CN117964616A - 一种jak抑制剂类药物化合物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种JAK抑制剂类药物化合物的合成方法及其应用。本发明通过将结构如式(II)所示的化合物A在三氟乙酸作用下脱掉叔丁氧羰基，得到结构如式(III)所示的化合物B；将化合物B用钯炭催化氢化还原双键，得到三氟乙酸中间体(IV)；2,2‑二氟环丙基甲酸先与N,N’‑羰基二咪唑进行第一步反应，再加入三氟乙酸中间体(IV)进行第二步反应，得到JAK抑制剂类药物化合物。本发明提供的方法具有绿色经济、操作简单的优点，更适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物的化学合成技术领域，具体涉及一种JAK抑制剂类药物化合物的合成方法及其应用。
背景技术
如下所示的化合物(I)的化学名为N-(5-(2-(2,2-二氟环丙烷羰基)-2-氮螺环[3.5]壬-7-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，含有三唑并吡啶和氮杂螺环结构，能够选择性的抑制JAK激酶，具有治疗类风湿、特应性皮炎、斑秃等多种疾病的用途。
WO2020/038457中公开了化合物(I)的一种合成方法，共三步反应：脱氨基保护基、双键氢化还原、酸胺缩合，工艺路线如下：
上述工艺路线存在以下问题：(1)用盐酸脱掉叔丁氧羰基后，中间体为盐酸盐，溶解度差，第一步脱保护和第二步氢化步骤均无法通过精制去除杂质，后续步骤需要柱层析纯化；(2)第一步用盐酸脱保护，杂质大，增加了后续步骤精制压力；(3)酸胺缩合步骤，转化率低，杂质多，需要柱层析纯化。
因此，开发一种新的具有杂质少、收率高、不需要柱层析纯化的特点，操作更简单，更适合工业化大生产的化合物(I)的合成工艺路线是非常必要和有益的。
发明内容
针对以上技术现状，本发明的首要目的在于提供一种JAK抑制剂类药物化合物的合成方法。
本发明的另一目的在于提供上述JAK抑制剂类药物化合物的合成方法的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，工艺路线如下：
具体包括如下步骤：
(1)脱保护：将结构如式(II)所示的化合物A在三氟乙酸作用下脱掉叔丁氧羰基，得到结构如式(III)所示的化合物B；
(2)将结构如式(III)所示的化合物B用钯炭催化氢化还原双键，得到三氟乙酸中间体(IV)；
(3)2,2-二氟环丙基甲酸先与N,N’-羰基二咪唑进行第一步反应，再加入三氟乙酸中间体(IV)进行第二步反应，得到化合物(I)，即JAK抑制剂类药物化合物。
所述的化合物A可通过化合物合成公司定制，或是现有的方法合成，优选地通过如下方法制备得到：
(I)将7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺经有机锂试剂处理反应，制得化合物C’；
(II)将化合物C’经脱水制得结构如式(II)所示的化合物。
所述的7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和所述的N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的摩尔比为0.8～1.2：1计算；更优选的摩尔比为0.9～1.1：1；最优选的摩尔比为1：1。
步骤(I)中所述的有机锂试剂可以是常见有机锂试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、乙基锂、甲基锂和苯基锂中的至少一种；优选为正丁基锂、叔丁基锂和异丙基锂中的至少一种。
步骤(I)中所述的有机锂试剂的用量优选按有机锂试剂与所述的N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的摩尔比为1.5～2.3：1计算；更优选的摩尔比为1.8～2.1；最优选的摩尔比为1.9～2.0。
步骤(I)中所述的反应的温度优选为-65℃～-80℃；进一步优选为-65℃～-70℃、-70℃～-75℃、-75℃～-78℃或-78℃～-80℃。
步骤(I)中所述的有机锂试剂先与N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺反应0.5～3h，优选为0.5～2h，更优选1.5h；再加入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯反应1～6h，优选为1.5～6h。
步骤(II)中所述的脱水所用的脱水剂选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜和伯吉斯试剂中的至少一种；优选为盐酸、对甲苯磺酸和伯吉斯试剂中的至少一种。
所述的脱水的温度优选为65℃～115℃；更优选为65℃～75℃或105℃～115℃。
所述的脱水的时间优选为10～20h；更优选为12～18h。
步骤(1)中所述的脱保护的具体操作如下：在有机溶剂A中，化合物A和三氟乙酸反应，得到化合物B；更优选的具体步骤如下：为将化合物A溶解于有机溶剂A中，将得到的溶液A的温度控制在20℃以下，加入三氟乙酸，反应；将得到的反应物的有机相浓缩，在浓缩产物中加入结晶溶剂进行搅拌，白色固体析出，过滤，干燥，得到化合物B。
所述的有机溶剂A优选为二氯甲烷。
所述的有机溶剂A是作为反应介质，不参与反应；其用量优选按其与化合物A＝8～12L：1kg配比计算；更优选按其与化合物A＝10L：1kg配比计算。
所述的三氟乙酸的用量优选为化合物A质量的2～6倍。
所述的溶液A的温度优选为0～20℃。
所述的反应的条件优选为于0～45℃反应0.5～4h；更优选为于15～40℃反应1～1.5h。
所述的浓缩的方式优选为减压浓缩。浓缩的目的是去除有机溶剂A。
所述的结晶溶剂优选为乙酸乙酯。
所述的结晶溶剂的用量优选按其与化合物A＝24～26L：1kg计算。
所述的搅拌的时间优选为1～2h；更优选为1.5h。
步骤(2)的具体步骤优选如下：在有机溶剂B中，氢气置换条件下，化合物B经钯炭催化进行氢化还原双键反应，得到三氟乙酸中间体(IV)；更优选如下：在有机溶剂B中，氢气置换条件下，化合物B经钯炭催化氢化还原双键，得到反应液过滤，洗涤滤饼，精制，抽滤，干燥，得到三氟乙酸中间体(IV)。
所述的有机溶剂B优选为甲醇。
所述的有机溶剂B是作为反应介质，不参与反应；其用量优选按其与化合物B＝10～50L：1kg配比计算；优选按其与化合物B＝15～45L：1kg配比计算。
所述的反应的条件优选如下：于20±5℃、氢气压力为1.0～3.0MPa搅拌反应；更优选为于20±5℃、氢气压力为1.1～2.0MPa搅拌反应。
所述的搅拌反应的时间优选为6～30h；更优选为8～24h；最优选为12～22h；进一步优选12h、14h、16h、18h、20h、22h。
所述的精制的溶剂优选为乙酸乙酯和甲醇混合物。
所述的干燥优选为真空干燥。
步骤(3)中所述的N,N’-羰基二咪唑的用量优选按其与2,2-二氟环丙羧酸的摩尔比为1.0～1.3：1配比计算；摩尔比优选为1.1～1.25：1，更优选1.15～1.22：1。
步骤(3)中所述的2,2-二氟环丙基甲酸的用量优选按其与三氟乙酸中间体(IV)的摩尔比为1.0～1.25配比计算；摩尔比优选为1.1～1.2。
步骤(3)中所述的第一步反应的时间为0.5～6h；优选为1～4h，更优选2h～4h。
步骤(3)中所述的第二步反应的时间为6～24h；优选为10～22h；更优选为12～20h，进一步优选12h、13h、15h、20h。
步骤(3)还包括如下步骤：第二步反应完全后加水淬灭反应，萃取，得到的有机相进行洗涤，干燥，过滤，得到的滤液浓缩后得到目标化合物(I)。
所述的萃取的溶剂优选乙酸乙酯。
所述的洗涤的溶剂优选为饱和食盐水。
所述的除水优选为用硫酸钠干燥。
上述JAK抑制剂类药物化合物的合成方法在制备JAK抑制剂类药物中的应用。
一种JAK抑制剂类药物化合物中间体，通过上述制备方法得到，结构如式(III)或式(IV)所示：
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明所用方法用三氟乙酸代替盐酸脱除叔丁氧羰基，生成的中间体(III)和(IV)为三氟乙酸盐，三氟乙酸盐的极性比盐酸盐小，中间体可用结晶法进行精制；用N,N’-羰基二咪唑代替三个试剂(碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和二异丙基乙胺)，原子经济性更高，更绿色；杂质少，不需要柱层析纯化，更适合工业化大生产。
附图说明
图1是化合物(I)的1HNMR谱图。
图2是化合物(I)的13CNMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用的结构如式(II)所示的中间体通过如下步骤制备得到：
(1)向反应釜中加入16.9kg四氢呋喃(THF)和0.96kg N-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(分子量281.1)，为反应液A。开启搅拌，将反应液A冷却至-70℃，然后用蠕动泵滴加正丁基锂溶液(2.19L，2.5M，溶剂为己烷)，接着在-70℃搅拌0.5h，得到反应液B。在-70℃下，再向反应液B中滴加含813g 7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(分子量239.3)的THF(8.5kg)溶液滴加完毕后，在-70℃下搅拌反应1.5小时，得到反应液C。反应完毕，向反应液C中加入24kg饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用入20kg水稀释反应体系，然后用乙酸乙酯(27kg)萃取，取有机相。有机相用水(30kg)洗涤，饱和食盐水(40kg)洗涤，用Na2SO4(4.8kg)干燥，过滤，浓缩得到1.23kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(分子量441.5)，收率81％，纯度97.9％。
将所得化合物进行检测，核磁和质谱数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6):10.99(s，1H)，7.66～7.56(m，2H)，7.26～7.24(d，1H)，5.60(s，1H)，3.74(m，2H)，3.49(m，2H)，2.79～2.77(m，2H)，2.10(m,1H)，1.94～1.91(m，2H)，1.71～1.68(m，2H)，1.49～1.38(m,11H),0.85～0.83(m，4H)；ESI m/s 442.3[M+H]+。
(2)向反应釜中加入32kg THF和2.4kg 7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，搅拌均匀，得到反应液D。再向反应液D中加入3.24kg伯吉斯试剂，升温至70℃，溶液变澄清，然后在70℃下搅拌12小时，得到的反应液E。将反应液E冷却至室温，向反应液E中加入12kg水稀释，再用乙酸乙酯(27kg)萃取，取有机相。有机相用水(24kg)洗涤，再用饱和食盐水10.6kg洗涤，无水硫酸钠(1.3kg)干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品加入到乙酸乙酯(4.5kg)中打浆纯化，抽滤，真空干燥得到1.97kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(即中间体(II))，收率82％。
将所得化合物进行检测，核磁和质谱数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6):10.99(s，1H)，7.60～7.57(m，2H)，7.04～7.02(m，1H)，6.8(s，1H)，3.69～3.61(m，4H)，2.68(m，2H)，2.51(m，2H)，2.06～1.99(m，1H)，1.92～1.89(m，2H)，1.39(s，9H)，0.85～0.82(m，4H)；ESI m/s 424.3[M+H]+。
实施例1：
第一步：
将16L二氯甲烷(DCM)和1.60kg中间体(II)依次加入反应釜，调节反应釜温度至15℃，将7.4kg三氟乙酸缓慢加入反应釜，15℃下搅拌反应1小时。停止反应，将有机相减压浓缩至黄色粘稠油状液体，向所得的残余物(即黄色粘稠油状液体)中加入40L乙酸乙酯，搅拌1.5小时，析出白色固体，过滤后真空干燥，得到1.50kg白色固体中间体(III)，收率为91％。
将所得化合物进行检测，核磁和质谱数据如下：
1HNMR(500MHz，DMSO-d6):11.04(s，1H)，8.99(s，2H)，7.64～7.59(m，2H)，7.06～-7.04(m，1H)，6.83(s，1H)，3.85～3.76(m，4H)，2.69(s，2H)，2.61(s，2H)，2.04～1.99(m，3H),0.85～0.83(m，4H)；ESI m/s 324.20[M+H]+，322.05[M-H]-。
第二步：
将1.50kg中间体(III)、22.5L甲醇和0.3Kg钯炭(钯含量10％)依次加入到高压釜中。氢气置换，反应体系于20±5℃，2MPa下搅拌反应12小时。停止反应，将反应液过滤，滤饼用甲醇(100L)洗涤，将滤液减压浓缩干，加入乙酸乙酯和甲醇混合物(乙酸乙酯/甲醇＝体积比20：1得到)溶剂精制，抽滤，取固体，真空干燥得到1.39kg类白色固体中间体(IV)，收率为92％。
将所得化合物进行检测，核磁和质谱数据如下：
1HNMR(500MHz，DMSO-d6):11.03(s，1H)，8.99(s，2H)，7.62～7.59(m，1H)，7.56～7.54(m，1H)，6.98～96(m，1H)，3.81(s，2H)，3.68(s，2H)，3.31～3.25(m，1H)，2.16～2.14(m，2H)，2.05～1.99(m，3H)，1.65～1.52(m，4H)，0.84～0.82(m，4H)；ESI m/s 326.20[M+H]+，324.15[M-H]-。
第三步：
将0.38kg 2,2-二氟环丙基甲酸(又名二氟环丙羧酸，CAS号107873-03-0)和19.5L四氢呋喃加入反应釜中，然后将0.52Kg N,N’-羰基二咪唑加入到反应釜中，25℃下搅拌反应2小时。再将1.30kg中间体(IV)(分子量439.44)加入到反应釜中，25℃下搅拌12小时。
停止反应，向反应釜中加入(20L)水，再加入40L乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩至干，得到1.2kg白色固体，为化合物(I)(分子量429.47)，收率为97％。核磁谱图见附图1和2。ESI m/s 431.25[M+H]+，428.20[M-H]-。
实施例2
第一步
将60L二氯甲烷，6.0kg中间体(II)依次加入反应釜，将反应釜温度控制在15℃，将28.0kg三氟乙酸缓慢加入反应釜，40℃下搅拌反应1小时。停止反应，将有机相减压浓缩至黄色粘稠油状液体，向所得的残余物中加入150L乙酸乙酯，搅拌1.5小时，析出白色固体，过滤后真空干燥，得到5.8kg白色固体中间体(III)，收率为94％。
第二步：
将2.8kg中间体(III)、126L甲醇、0.56kg钯炭(钯含量10％)依次加入到高压釜中。氢气置换，反应体系于20±5℃，1.1MPa下搅拌22小时。停止反应，将反应液过滤，滤饼用甲醇(42L)洗涤，将有机相减压浓缩干，加入乙酸乙酯和甲醇混合物溶剂(体积比20：1)精制，抽滤，真空干燥得到2.6kg类白色固体中间体(IV)，收率为92％。
第三步：
将1.6kg 2,2-二氟环丙羧酸和75L四氢呋喃加入反应釜中，然后将2.2kg N,N’-羰基二咪唑加入到反应釜中，25℃下搅拌4小时。再将5.0kg中间体(IV)加入到反应釜中，25℃下搅拌20小时。
停止反应，向反应釜中加入(77L)水，再加入154L乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩至干，得到4.83kg化合物(I)白色固体，收率为99％。
实施例3
第一步：
将40L二氯甲烷，4.0kg中间体(II)依次加入反应釜，将反应釜温度控制在20℃，将8.0kg三氟乙酸缓慢加入反应釜，30℃下搅拌1.5小时。停止反应，将有机相减压浓缩至黄色粘稠油状液体，向所得的残余物中加入100L乙酸乙酯，搅拌1.5小时，析出白色固体，过滤后真空干燥，得到3.76kg白色固体中间体(III)，收率为91％。
第二步：
将3.5kg中间体(III)、70L甲醇、0.7kg钯炭(钯含量10％)依次加入到高压釜中。氢气置换，反应体系于20±5℃、1.5MPa下搅拌18小时。停止反应，将反应液过滤，滤饼用甲醇(53L)洗涤，将有机相减压浓缩干，加入乙酸乙酯和甲醇混合物溶剂(体积比20：1得到)精制，抽滤，真空干燥得到3.3kg类白色固体中间体(IV)，收率为94％。
第三步：
将0.83kg 2,2-二氟环丙羧酸和45L四氢呋喃加入反应釜中，然后将1.22kg N,N’-羰基二咪唑加入到反应釜中，25℃下搅拌3小时。再将3.0kg中间体(IV)加入到反应釜中，25℃下搅拌15小时。
停止反应，向反应釜中加入(46L)水，再加入90L乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩至干，得到2.81kg化合物(I)白色固体，收率为96％。
实施例4
第一步
将25L二氯甲烷，2.5kg中间体(II)依次加入反应釜，将反应釜温度控制在0～5℃，将15.0kg三氟乙酸缓慢加入反应釜，30℃下搅拌1.5小时。停止反应，将有机相减压浓缩至黄色粘稠油状液体，向所得的残余物中加入63L乙酸乙酯，搅拌1.5小时，析出白色固体，过滤后真空干燥，得到2.38kg白色固体中间体(III)，收率为92％。
第二步：
将2.2kg中间体(III)、66L甲醇、0.44kg钯炭(钯含量10％)依次加入到高压釜中。氢气置换，反应体系于20±5℃、1.8MPa下搅拌16小时。停止反应，将反应液过滤，滤饼用甲醇(66L)洗涤，将有机相减压浓缩干，加入乙酸乙酯和甲醇混合物(体积比20：1)溶剂精制，抽滤，真空干燥得到2.05kg类白色固体中间体(IV)，收率为93％。
第三步：
将0.61kg 2,2-二氟环丙羧酸和45L四氢呋喃加入反应釜中，然后将0.92kg N,N’-羰基二咪唑加入到反应釜中，25℃下搅拌2小时。再将2.0kg中间体(IV)加入到反应釜中，25℃下搅拌13小时。
停止反应，向反应釜中加入(30L)水，再加入60L乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩至干，得到1.90Kg化合物(I)白色固体，收率为97％。
实施例5酸和缩合剂优化实施例，
参照实施例1工艺方法，第一步和第三步对酸种类和缩合剂种类进行对比试验，并观察其效果，具体结果表1和表2。
表1中间体(II)脱叔丁氧羰基所用酸种类的效果对比表
备注：与实施例1的区别仅在于第一步中酸的种类不同。
表2中间体(IV)与2,2-二氟环丙基甲酸所用缩合剂的效果对比表
备注：*两个反应时间，2,2-二氟环丙基甲酸先与N,N’-羰基二咪唑反应2h，加入中间体(IV)后再反应12h。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于工艺路线如下：
具体包括如下步骤：
(1)脱保护：将结构如式(II)所示的化合物A在三氟乙酸作用下脱掉叔丁氧羰基，得到结构如式(III)所示的化合物B；
(2)将结构如式(III)所示的化合物B用钯炭催化氢化还原双键，得到三氟乙酸中间体(IV)；
(3)2,2-二氟环丙基甲酸先与N,N’-羰基二咪唑进行第一步反应，再加入三氟乙酸中间体(IV)进行第二步反应，得到化合物(I)，即JAK抑制剂类药物化合物。
2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
所述的化合物A通过如下方法制备得到：
(I)将7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺经有机锂试剂处理反应，制得化合物C’；
(II)将化合物C’脱水，制得结构如式(II)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
所述的7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和所述的N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的摩尔比为0.8～1.2：1计算；
步骤(I)中所述的有机锂试剂为正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、乙基锂、甲基锂和苯基锂中的至少一种；
步骤(I)中所述的有机锂试剂的用量按有机锂试剂与所述的N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的摩尔比为1.5～2.3：1计算；
步骤(I)中所述的反应的温度为-65℃～-80℃；
步骤(I)中所述的有机锂试剂先与N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺反应0.5～3h；再加入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯反应1～6h；
步骤(II)中所述的脱水所用的脱水剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜和伯吉斯试剂中的至少一种；
所述的脱水的温度为65℃～115℃；
所述的脱水的时间为10～20h。
4.根据权利要求1所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的脱保护的具体操作如下：在有机溶剂A中，化合物A和三氟乙酸反应，得到化合物B；
步骤(2)的具体步骤如下：在有机溶剂B中，氢气置换条件下，化合物B经钯炭催化进行氢化还原双键反应，得到三氟乙酸中间体(IV)。
5.根据权利要求4所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的脱保护的具体操作如下：将化合物A溶解于有机溶剂A中，将得到的溶液A的温度控制在20℃以下，加入三氟乙酸，反应；将得到的反应物的有机相浓缩，在浓缩产物中加入结晶溶剂进行搅拌，白色固体析出，过滤，干燥，得到化合物B；
步骤(2)的具体步骤如下：在有机溶剂B中，氢气置换条件下，化合物B经钯炭催化氢化还原双键，得到反应液过滤，洗涤滤饼，精制，抽滤，干燥，得到三氟乙酸中间体(IV)；
所述的有机溶剂A为二氯甲烷；
所述的结晶溶剂为乙酸乙酯；
所述的有机溶剂B为甲醇；
所述的精制的溶剂为乙酸乙酯和甲醇混合物。
6.根据权利要求4所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
所述的三氟乙酸的用量为化合物A质量的2～6倍；
所述的结晶溶剂的用量按其与化合物A＝24～26L：1kg计算；
所述的N,N’-羰基二咪唑的用量按其与2,2-二氟环丙羧酸的摩尔比为1.0～1.3：1配比计算；
所述的2,2-二氟环丙基甲酸的用量按其与三氟乙酸中间体(IV)的摩尔比为1.0～1.25配比计算。
7.根据权利要求4所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中：
所述的溶液A的温度为0～20℃；
所述的反应的条件为于0～45℃反应0.5～4h；
所述的浓缩的方式为减压浓缩；
所述的搅拌的时间为1～2h；
步骤(2)中
所述的反应的条件如下：于20±5℃、氢气压力为1.0～3.0MPa搅拌反应；
所述的搅拌反应的时间为6～30h；
步骤(3)中：
所述的第一步反应的时间为0.5～6h；
所述的第二步反应的时间为6～24h。
8.根据权利要求1～7任一项所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(3)还包括如下步骤：第二步反应完全后加水淬灭反应，萃取，得到的有机相进行洗涤，干燥，过滤，得到的滤液浓缩后得到目标化合物(I)。
9.根据权利要求8所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
所述的萃取的溶剂乙酸乙酯；
所述的洗涤的溶剂为饱和食盐水；
所述的除水是用硫酸钠干燥。
10.权利要求1～9任一项所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法在制备JAK抑制剂类药物中的应用。
11.一种JAK抑制剂类药物化合物中间体，其特征在于：通过上述制备方法得到，结构如式(III)或式(IV)所示：
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