CN106588903B - 利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法 - Google Patents

利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体公开了利伐沙班中间体杂质R6‑1、R6‑2、其制备方法以及分离方法。该制备方法以2,2'‑(2R,2'R)‑3,3'‑(4‑(3‑氧代吗啉)苯基氮烷二基)双(2‑羟基丙烷‑3,1‑二基)异吲哚‑1,3‑二酮(R5‑1)为起始原料，与N,N’‑羰基二咪唑反应，生成R6‑1、R6‑2的混合物，将该混合物通过制备色谱柱分离纯化即可得到高纯度的R6‑1、R6‑2。R6‑1、R6‑2可以作为利伐沙班中间体杂质检测的对照品，对于监控中间体的纯度进而控制终产品的纯度具有重要意义。

Description

利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及利伐沙班中间体的杂质、其制备方法以及分离纯化方法。
背景技术
利伐沙班是低分子量、口服给药的抗凝血药物。临床上用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，特别是预防和治疗深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄以及外周动脉闭塞性疾病等。
目前已有大量文献报道了利伐沙班的合成，如WO0147919公开了下述合成路线：
我们发现该路线工业化合成产率不高，产品纯度达不到要求，因此对合成路线以及合成方法中可能存在的影响产率的因素进行了研究。本发明人在研究中发现，原料R3、R4反应时会产生一种较高含量的杂质(以下称为R5-1’)，而原料R5在发生环合反应时会产生另外两个较高含量的杂质(以下称为R6-1’、R6-2’)，这三个中间体杂质较难去除，从而影响了中间体的纯度并进而影响终产品的纯度。并且发明人发现，通过常规的硅胶柱层析方法无法分离得到纯品R6-1’和R6-2’，从而给结构确证带来困难。
目前尚无关于化合物R6-1’和R6-2’以及其制备分离方法的任何报道，更未有作为分析对照使用的R6-1’和R6-2’标准品的制备和销售的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，对杂质R5-1’、R6-1’、R6-2’进行结构确证，并提供其制备方法制备高纯度的杂质对照品，进而对利伐沙班原料的合成工艺进行中间体纯度的监控。
具体地讲，本发明首先提供了中间体R5的杂质R5-1，其具有以下结构：
本发明通过以下制备方法合成了R5-1，通过比较R5-1的HPLC保留时间与合成R5时杂质R5-1’的保留时间，两者一致，可确认合成R5时出现的较高含量的杂质R5-1’即为式R5-1。所述制备方法如以下路线，将R3与R4在无水乙醇中反应，反应温度为60-80℃，R3与R4的投料量摩尔比为1：4.5～7。
另一方面，本发明提供了中间体R6的杂质R6-1、R6-2，分别具有如下结构：
本发明通过以下制备方法合成了R6-1、R6-2，并比较了R6-1、R6-2的HPLC保留时间与合成化合物R6时的杂质R6-1’、R6-2’的保留时间(详见附图1)，发现R6-1(保留时间为13.6min)与R6-1’(保留时间为14.1min)一致，R6-2(保留时间为16.2min)与R6-2’(保留时间16.9min)一致，从而确认了中间体R6合成过程中的两个杂质。该杂质系由R5中间体的杂质R5-1引入的，其与N，N-羰基二咪唑发生反应生成了R6-1、R6-2。
上述制备R6-1、R6-2的方法如下：
具体包括以下步骤：
1)将R5-1与N，N-羰基二咪唑反应，反应完全后减压脱除溶剂，得混合物粗品；
2)将步骤1)的粗品通过制备色谱法分离，分别得到R6-1洗脱液、R6-2洗脱液；
3)分别将R6-1洗脱液、R6-2洗脱液用二氯甲烷萃取，有机相干燥除水、过滤、蒸除
溶剂、冷冻干燥即得。
优选地，步骤1)中，反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯；反应温度为70～90℃；反应时间为：反应体系达温后保持5～60min；原料R5-1与N，N'-羰基二咪唑的投料摩尔比为1：4～9；反应溶剂的量为：反应溶剂的体积与R5-1的质量比例为60～80：1。
优选地，步骤2)中，所述的制备色谱法所采用条件为：
色谱柱：C18色谱柱(5X 25cm)；流动相：35％乙腈水溶液；流速：60mL/min；进样量：100mg；检测波长：250nm；分别收集保留时间为28min、32min处的峰相对应的洗脱液。其中保留时间28min对应产物为R6-1、保留时间为32min对应产物为R6-2。
本发明人在实验过程中尝试了多种方法以获得高纯度的R6-1和R6-2。本发明人采用常规的方法，在制备得到混合物粗品后对其进行硅胶柱层析，结果发现产物极易发生降解，经过多次硅胶柱层析均无法得到目标产物。在经过大量的实验摸索后，本发明人确定了上述制备色谱法的色谱条件，成功制备了R6-1、R6-2目标产物。
发明人对通过制备色谱得到的洗脱液的后处理方式作了进一步考察，结果如下表所示：
该试验结果表明，采用方式1的后处理即二氯甲烷萃取、干燥、过滤、将溶剂蒸干得到的R6-2不稳定，即使在冰箱中放置3天后其化学纯度也会显著降低；而采用方式2的后处理即在蒸除溶剂后再进行冷冻干燥得到的R6-2稳定性增加，在冰箱中放置3天后纯度不会降低。
所述冷冻干燥的具体条件为：预冻温度控制在-70～-60℃，保温2～4小时，抽真空，升温至-35℃，保温3～5小时，再升温至-15℃，保温3～5小时，继续升温至25℃，保温6～8小时，即得纯品R6-1、R6-2。升温速度优选为10℃/min。抽真空保持真空度在30Pa以下。
另一方面，本发明提供了化合物R6-1、R6-2的HPLC检测方法，具体如下：
仪器设备：高效液相色谱仪，色谱柱：Inertsil ODS-3(5μm，4.6*150mm)色谱条件：流动相A：水，流动相B：乙腈，检测波长：250nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min；进样量：20μL，梯度洗脱，洗脱梯度程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 75 25
3 75 25
20 45 55
25 75 25
30 75 25
样品溶液配置：50％乙腈溶液做溶剂，分别配置成含R6-1、R6-2化合物0.4mg/mL的样品溶液。
本发明还提供了一种组合物，包含化合物R6和杂质R6-1、R6-2，其中，R6-1、R6-2的含量分别低于1％，更优选低于0.5％。
本发明的有益效果：本发明成功制备并分离了利伐沙班中间体R6合成过程中形成的杂质R6-1、R6-2，对其结构进行了确证，制备方法操作简单、反应时间短、化学纯度符合要求。制备得到的R6-1、R6-2可作为杂质对照品对中间体R6的纯度进行检测和控制，从而提高由式R6化合物制备的利伐沙班终产品的质量可控性，有重要的实用价值。
附图说明
图1：制备R6时产物的HPLC图谱
图2：实施例2产物R6-1的HPLC图谱
图3：实施例2产物R6-2的HPLC图谱
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
实施例1：杂质R5-1的制备
向反应瓶内投入17.5g化合物R3、88.0g化合物R4、500mL无水乙醇，开启油浴加热，搅拌升温至回流，待溶清后继续反应36h，HPLC监控反应进程，反应完毕后，降温至室温，静置过夜，过滤，收集滤液，蒸干，得到黄色固体34.3g。
将上述杂质R5-1粗品，投入反应瓶，向内投入240mL 95％乙醇，搅拌升温至回流，搅拌10min，趁热过滤，滤得淡黄色固体，烘干，得杂质R5-1：27.8g，收率51％，HPLC纯度98.3％。MS:[M+H]+＝599.2。
实施例2：杂质R6-1、R6-2的制备及纯化
向反应瓶中依次投入0.5g原料R5-1、40mL甲苯、0.6g N,N’-羰基二咪唑，氮气保护下搅拌快速升温至70℃，反应5min，取样，TLC监控(薄层条件：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，R5-1基本反应完全。降温，反应液50℃下减压脱除溶剂，得淡黄色固体1.2g。
通过制备色谱法分离：
色谱柱：C18色谱柱(5X 25cm)；检测波长：250nm；流速：60mL/min；
取上述淡黄色固体100mg溶于20mL 50％乙腈溶液中作为进样液，进样，35％乙腈洗脱，分别收集含杂质R6-1和杂质R6-2洗脱液，用等量体积二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥除水，过滤，脱除溶剂，分别得到R6-1、R6-2的浓缩物，再分别将其冷冻干燥，得40mg R6-2，HPLC纯度92％；16mg R6-1，HPLC纯度96％。冷冻干燥的条件为：预冻温度控制在-70℃，保温2小时，抽真空，升温至-35℃，保温5小时，再升温至-15℃，保温3小时，继续升温至25℃，保温8小时，即得纯品R6-1、R6-2，升温速度为10℃/min，真空度保持在30Pa以下。
R6-1：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.13(s,1H,CH),7.48～7.9(m,8H,ArH),7.46(s,1H,CH),7.13～7.15(d,2H,ArH),7.03(s,1H,CH),6.84～6.85(d,2H,ArH),5.486～5.493(m,1H,OH),5.093～5.103(m,1H,CH),4.179～4.189(d,2H,CH2),4.108～4.149(m,2H,CH2),3.976～4.026(m,1H,CH),3.957～3.967(m,2H,CH2),3.881～3.943(m,2H,CH2),3.564～3.697(m,6H,CH2)；MS:[M+H]+＝693.2
R6-2：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.10(s,2H,CH),7.85～7.89(m,8H,ArH),7.44(s,2H,CH),7.16～7.18(d,2H,ArH),7.06(s,1H,CH),6.947～6.965(d,2H,ArH),5.398～5.403(d,2H,CH),4.18(s,2H,CH2),4.07～4.11(t,2H,CH2),4.03(m,1H,CH),4.072～4.102(t,2H,CH2),4.028～4.034(m,2H,CH2),3.86～3.98(m,6H,CH2)；MS:[M+H]+＝787.2。
实施例3：杂质R6-1、R6-2的制备及纯化
向反应瓶中依次投入0.5g原料R5-1、30mL N，N-二甲基甲酰胺、1.2g N,N’-羰基二咪唑，氮气保护下搅拌快速升温至90℃，反应30min。降温，反应液50℃下减压脱除溶剂，得淡黄色固体1.9g。
通过制备色谱法分离：
色谱柱：C18色谱柱(5X 25cm)；检测波长：250nm；流速：60mL/min；
取上述淡黄色固体100mg溶于20mL 50％乙腈溶液中作为进样液，进样，35％乙腈洗脱，分别收集含杂质R6-1和杂质R6-2洗脱液，用等量体积二氯甲烷萃取，有机相干燥除水，过滤，脱除溶剂，分别得到R6-1、R6-2的浓缩物，再将其冷冻干燥，得50mg R6-2，HPLC纯度92％；13mg R6-1，纯度96％。冷冻干燥的条件为：预冻温度控制在-60℃，保温4小时，抽真空，升温至-35℃，保温5小时，再升温至-15℃，保温3小时，继续升温至25℃，保温6小时，即得纯品R6-1、R6-2。升温速度为10℃/min，抽真空保持真空度在30Pa以下。
实施例4：杂质R6-1、R6-2的制备及纯化
向反应瓶中依次投入0.5g原料R5-1、30mL甲苯、1.2g N,N’-羰基二咪唑，氮气保护下搅拌快速升温至70℃，反应10min，取样，TLC监控，R5-1基本反应完全。降温，反应液50℃下减压脱除溶剂，得淡黄色固体1.7g。
通过制备色谱法分离：
色谱柱：C18色谱柱(5X 25cm)；检测波长：250nm；流速：60mL/min；
取上述淡黄色固体100mg溶于20mL 50％乙腈溶液中作为进样液，进样，35％乙腈洗脱，分别收集含杂质R6-1和杂质R6-2洗脱液，用等量体积二氯甲烷萃取，有机相干燥除水，过滤，脱除溶剂，分别得到R6-1、R6-2的浓缩物，再将其冷冻干燥，得43mg R6-2，HPLC纯度92％；16mg R6-1，纯度96％。冷冻干燥的条件为：预冻温度控制在-60℃，保温4小时，抽真空，升温至-35℃，保温3小时，再升温至-15℃，保温5小时，继续升温至25℃，保温6小时，即得纯品R6-1、R6-2。升温速度为10℃/min。抽真空保持真空度在30Pa以下。

Claims (4)

1.制备式R6-1及R6-2化合物的方法，其特征在于，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
1)将R5-1与N，N-羰基二咪唑反应，反应完全后减压脱除溶剂，得混合物粗品；
2)将步骤1)的粗品通过制备色谱法分离，分别得到R6-1洗脱液、R6-2洗脱液；
3)分别将R6-1洗脱液、R6-2洗脱液用二氯甲烷萃取，有机相干燥除水、过滤、蒸除溶剂、冷冻干燥即得；
所述制备色谱法所采用条件为：C18色谱柱，5×25cm；流动相：35％乙腈水溶液；流速：60mL/min；进样量：100mg；检测波长：250nm；分别收集保留时间为28min、32min处的峰相对应的洗脱液；
所述冷冻干燥的条件为：预冻温度控制在-70～-60℃，保温2～4小时，抽真空，升温至-35℃，保温3～5小时，再升温至-15℃，保温3～5小时，继续升温至25℃，保温6～8小时，即得纯品R6-1、R6-2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R5-1由以下方法合成：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；反应温度为70～90℃；反应时间为：反应体系达温后保持5～60min。
4.一种检测式R6所示化合物中杂质R6-1、R6-2的HPLC方法，其特征在于，检测条件如下：
仪器设备：高效液相色谱仪，色谱柱：Inertsil ODS-3，5μm，4.6*150mm；色谱条件：流动相A：水，流动相B：乙腈，检测波长：250nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min；进样量：20μL，梯度洗脱，洗脱梯度程序如下：
其中，R6、R6-1、R6-2具有如下所示结构：
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107941936B (zh) * 2017-11-17 2020-06-16 重庆华邦制药有限公司 分离测定利伐沙班及其杂质的方法及应用
CN111393428B (zh) * 2020-03-27 2022-03-15 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班杂质的制备方法
CN111675705A (zh) * 2020-08-11 2020-09-18 北京鑫开元医药科技有限公司 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1333746A (zh) * 1998-12-09 2002-01-30 拉卓拉药物公司 用作包含氨基甲酸酯键的模版的分子台架
CN104016975A (zh) * 2014-06-27 2014-09-03 深圳翰宇药业股份有限公司 利伐沙班的制备方法
WO2015175750A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 The Methodist Hospital System Multivalent ligands targeting vegfr
CN105651871A (zh) * 2015-12-18 2016-06-08 重庆植恩药业有限公司 一种利伐沙班及有关物质的测定方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104931595B (zh) * 2014-03-20 2019-01-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种用高效液相色谱法测定利伐沙班中间体含量的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1333746A (zh) * 1998-12-09 2002-01-30 拉卓拉药物公司 用作包含氨基甲酸酯键的模版的分子台架
WO2015175750A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 The Methodist Hospital System Multivalent ligands targeting vegfr
CN104016975A (zh) * 2014-06-27 2014-09-03 深圳翰宇药业股份有限公司 利伐沙班的制备方法
CN105651871A (zh) * 2015-12-18 2016-06-08 重庆植恩药业有限公司 一种利伐沙班及有关物质的测定方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Multivalency of Non-Peptide Integrin αVβ3 Antagonist Slows Tumor Growth;Yoo-Shin Kim，等;《Molecular Pharmaceutics》;20130820;第10卷;第3603-3611页 *
Synthesis of 2,2"-((2R,2"R)-((4-(3-oxomorpholino)phenyl) azanediyl)bis(2-hydroxypropane-3,1-diyl))bis(isoindoline-1,3-dione) [Compound C];Anon.;《IP.com Journal》;20131201;第13卷(第12B期);第1-3页 *
利伐沙班合成路线图解;王海燕，等;《中国药物化学杂志》;20120630;第22卷(第3期);第249-252页 *

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