CN105777573B - N‑香豆酰多巴胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了N‑香豆酰多巴胺的制备方法，将反应物多巴胺氢溴酸盐、对羟基肉桂酸甲酯和碱加入到四口圆底烧瓶中，再加入溶剂，搅拌，薄层色谱检测反应结束；在反应溶液中加入水分层，然后再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无机相用稀盐酸洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浆状物；向上述浆状物中加入石油醚，加热回流，冷却、静置，将上层溶液倒出，再向浆状物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，干燥，得类白色固体产品，经核磁鉴定，所得产品为N‑香豆酰多巴胺。在本发明的N‑香豆酰多巴胺的合成方法中，直接一步合成得到最终产物，大大减少合成步数，从而使得生产成本大大降低。而且正因为合成步数的减少，所以也同时方便了反应的后处理工作，降低了纯化难度。

Description

N-香豆酰多巴胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种N-香豆酰多巴胺的制备方法。

背景技术

N-香豆酰多巴胺（N-Coumaroyldopamine)，别名咖啡酸多巴胺，其化学名为N-（3,4-二羟基苯乙基）-3-（4-羟基苯基）丙烯酰胺（(e)-n-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenaMide），CAS登记号为：103188-46-1。N-香豆酰多巴胺分子量299.3, 熔点204-206℃。N-香豆酰多巴胺是一种保健品添加剂，也是一种重要的医药中间体。

目前采用的合成技术手段:

1)采用乙酰基保护的4-羟基肉桂酸与多巴胺盐酸盐通过混合酸酐发反应，再通过无机碱脱除乙酰基即可获得N-香豆酰多巴胺。[Inhibition of in Vitor Prostaglandinand Leukotriene Biosyntheses by Cinnamoy-β-phenethylamine and N-AcyldopamineDerivatives, Chen-Fang Tseng, Satoshi Iwakami, Akihiro Mikajiri, Chem. Pharm.Bull, 40(2)396-400(1992)].此方法收率低，难于纯化，需要过柱，很难工业生产。

2)使用保护基保护多巴胺的酚羟基，再用酚羟基保护的多巴胺与对羟基肉桂酸在脱水剂作用下缩合成带保护基的中间体，在用碱脱保护得到最终产物N-香豆酰多巴胺。[一种N-香豆酰多巴胺的合成方法，李志强，王伸勇，王晓俊，胡隽凯，CN103044279A]。这种方法的步骤较多，成本较高。

因此，急需一种改进的技术来解决现有技术中所存在的这一问题。

发明内容

为解决原来合成N-香豆酰多巴胺路线长、收率低、难于纯化、成本高、不适合工业化等难点，本发明提供一种收率高，成本低，适应大规模生产的一种N-香豆酰多巴胺的生产方法。

本发明采用的技术方案是：

N-香豆酰多巴胺的制备方法，包括以下步骤：

a、将反应物多巴胺氢溴酸盐、对羟基肉桂酸甲酯和碱按摩尔比1-1.1:1:1-1.1加入到四口圆底烧瓶中，再加入溶剂，体系使用氮气保护，反应内温升至120-180℃，搅拌10-12小时，薄层色谱检测反应结束；

b、在反应溶液中加入水分层，然后再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无机相用稀盐酸洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浆状物；

c、向上述浆状物中加入石油醚，加热回流，冷却、静置，将上层溶液倒出，再向浆状物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，干燥，得类白色固体产品，经核磁鉴定，所得产品为N-香豆酰多巴胺。

进一步的，所述多巴胺氢溴酸盐、对羟基肉桂酸甲酯、碱之间的摩尔比为1.1 : 1: 1.1。

进一步的，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，所述有机碱为醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或咪唑。优选碱为碳酸氢钠。

进一步的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氮甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种。优选溶剂为氮甲基吡咯烷酮。本发明的化学反应式，如下：

本发明的有益效果是：相对于现有技术，在本发明的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，直接一步合成得到最终产物，大大减少合成步数，从而使得生产成本大大降低。而且正因为合成步数的减少，所以也同时方便了反应的后处理工作，降低了纯化难度。

附图说明

图1为N-香豆酰多巴胺的纯品液相色谱图。

图2为N-香豆酰多巴胺的纯品液相核磁谱图。

具体实施方式

为了加深对本发明的理解，下面对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的保护范围的限定。

对比例1：

14.2 克多巴胺氢溴酸盐，9.0 克对羟基肉桂酸甲酯，5.1克碳酸氢钠，50 毫升N,N-二甲基乙酰胺，加入到100 mL的四口圆底烧瓶中，体系使用氮气保护，内温升至160摄氏度搅拌12小时，TLC检测反应结束。HPLC检测反应体系较杂，没有达到设计目的。加入水200mL，加乙酸乙酯 100 mL X 3萃取。有机相用饱和食盐水100 mL X 2洗涤，1N稀盐酸100 mLX 2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浆状物30.0克。此浆状物重结晶纯化得不到纯品N-香豆酰多巴胺。过柱纯化得到白色固体6克。经核磁鉴定，所得产品为N-香豆酰多巴胺。此方法无法达到设计目标，需要过柱纯化，而且收率没有大量提高。

实施例1：

14.2 克多巴胺氢溴酸盐，9.0 克对羟基肉桂酸甲酯，5.1克碳酸氢钠，50 mL氮甲基吡咯烷酮加入到100 mL的四口圆底烧瓶中，体系使用氮气保护，内温升至160摄氏度搅拌12小时，TLC检测反应结束。加入水200 mL，加乙酸乙酯 100 mL X 3萃取。有机相用饱和食盐水100 mL X 2洗涤，1N稀盐酸100 mL X 2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浆状物28.0克。

向此浆状物中加入20 mL石油醚，并加入2 mL乙酸乙酯，加热回流30分钟。冷却、静置，将上层溶液倒出，再向浆状物中加入10 mL无水乙醇，搅拌30分钟，过滤，干燥，得类白色固体产品10.2克。经核磁鉴定，所得产品为N-香豆酰多巴胺。此方法可以达到设计目标，无需过柱可以得到产物纯品，产率提高至67%。

实施例2

50.0 克多巴胺氢溴酸盐，34.5 克对羟基肉桂酸甲酯，17.9克碳酸氢钠，100 mL氮甲基吡咯烷酮加入到250 mL的四口圆底烧瓶中，体系使用氮气保护，反应内温升至160℃搅拌12小时，薄层色谱检测反应结束；在反应溶液中加入水500 mL分层，再加乙酸乙酯 300mL萃取3次，有机相用饱和食盐水500 mL洗涤2次，1N稀盐酸500 mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浆状物52.0克；

向此浆状物中加入50 mL石油醚，并加入5 mL乙酸乙酯，加热回流30分钟，冷却、静置，将上层溶液倒出，再向浆状物中加入15 mL无水乙醇，搅拌30分钟，过滤，干燥，得类白色固体产品33克。经核磁鉴定，所得产品为N-香豆酰多巴胺。

实施例3

100.0 克多巴胺氢溴酸盐，69.1 克对羟基肉桂酸甲酯，35.8克碳酸氢钠，200 mL氮甲基吡咯烷酮加入到500 mL的四口圆底烧瓶中，体系使用氮气保护，反应内温升至160℃搅拌12小时，薄层色谱检测反应结束，在反应溶液中加入水1000 mL分层，加乙酸乙酯 500mL萃取3次，有机相用饱和食盐水1000 mL洗涤2次，1N稀盐酸1000 mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浆状物95.0克；

向此浆状物中加入500 mL石油醚，加热回流30分钟，冷却、静置，将上层溶液倒出，再向浆状物中加入50 mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤，干燥，得类白色固体产品64克。经核磁鉴定，所得产品为N-香豆酰多巴胺。

附图1为N-香豆酰多巴胺的纯品液相色谱图。附图2为N-香豆酰多巴胺的纯品液相核磁谱图。

本发明采用多巴胺盐、对羟基肉桂酸甲酯与碳酸氢钠（碱性）在溶剂条件下，温度为140-180℃的情况下反应，反应所得产品直接用石油醚洗涤之后，再使用乙酸乙酯处理成固体，后处理条件范围：反应结束后，加入水和乙酸乙酯分层，有机相旋干得到粗产品之后，用石油醚洗涤之后抽出石油醚还是油状物，加入乙酸乙酯重结晶之后油状物成为固体。该反应使用底物及很少量的溶剂，大大减少成本，很好的提高了反应收率，易于操作，利于工业化。

本发明解决了原来合成N-香豆酰多巴胺路线长、收率低、难于纯化、成本高、不适合工业化等难点。该反应使用底物及很少量的溶剂，大大减少成本，很好的提高了反应收率，易于操作，利于工业化。

Claims (2)

1.N-香豆酰多巴胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、将反应物多巴胺氢溴酸盐、对羟基肉桂酸甲酯和碱按摩尔比1-1.1 : 1 : 1-1.1加入到四口圆底烧瓶中，再加入溶剂，体系使用氮气保护，反应内温升至120-180℃，搅拌10-12小时，薄层色谱检测反应结束；

b、在反应溶液中加入水分层，然后再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无机相用稀盐酸洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浆状物；

c、向上述浆状物中加入石油醚，加热回流，冷却、静置，将上层溶液倒出，再向浆状物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，干燥，得类白色固体产品，经核磁鉴定，所得产品为N-香豆酰多巴胺；

所述碱为碳酸氢钠；

所述溶剂为氮甲基吡咯烷酮。

2.根据权利要求1所述的N-香豆酰多巴胺的制备方法，其特征在于：所述多巴胺氢溴酸盐、对羟基肉桂酸甲酯、碱之间的摩尔比为1.1 : 1 : 1.1。