NO20111536L - 2,6 dioksopiperidin samt farmasoytiske preparater som inneholder disse - Google Patents

2,6 dioksopiperidin samt farmasoytiske preparater som inneholder disse

Info

Publication number
NO20111536L
NO20111536L NO20111536A NO20111536A NO20111536L NO 20111536 L NO20111536 L NO 20111536L NO 20111536 A NO20111536 A NO 20111536A NO 20111536 A NO20111536 A NO 20111536A NO 20111536 L NO20111536 L NO 20111536L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
tnfa
alkyl
benzyloxycarbonyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO20111536A
Other languages
English (en)
Other versions
NO332271B1 (no
Inventor
George W Muller
Roger Shen-Chu Chen
David I Stirling
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20111536L publication Critical patent/NO20111536L/no
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of NO332271B1 publication Critical patent/NO332271B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

2,6-DIOKSOPIPERIDIN SAMT FARMASØYTISKE PREPARATER SOM INNEHOLDER DISSE
Den foreliggende oppfinnelse vedrører 2, 6-dioksopiperidin el-
ler R- og S-isomerer derav samt farmasøytiske preparater som inneholder disse. Oppfinnelsens forbindelser finner anvendel-
se i farmasøytiske preparater for å redusere nivåene for tu-
mor nekrose faktor a og å behandle inflammatoriske og autoimmune sykdommer hos pattedyr ved administrering av disse og farmasøytiske sammensetninger av slike derivater.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr.
19995751 som er rettet mot 2,6-dioksopiperidin med formelen:
Tumor nekrose faktor a, eller TNfa, er en cytokin som blir frigjort primært av enkjernete fagocytter som svar på et antall immunostimulatorer. Når administrert til dyr eller men nesker, forårsaker den inflammasjon, feber, kardiovaskulære effekter, blødning, koagulering og akutt faserespons lignende slike som blir observert under akutte infeksjoner og sjokk-tilstander. Usedvanlig stor eller ukontrollert TNfoc-produksjon er således innblandet i et antall av sykdomstilstander. Disse innbefatter endotoksemia og/eller toksisk syndrom {Tra-cey et al., Nature 330, 652-664 (1987) og Hinshaw et al., Circ. Shock 30. 279-292 (1990)}; cachexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} og "Adult Respiratory Dis-tress Syndrome' når TNfa konsentrasjon er i overskudd av 12,000 pg/ml har blitt påvist i pulmonart oppsuget materiale fra ARDS pasienter {Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1 989)}. Systemisk infusjon av rekombinant TNfa resulterer i forandringer som typisk ses i ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
TNfa synes å være involvert i skjelettresorpsjonssykdommer, inkludert arteritt. Aktivert vil leukocytter produsere skje-lettresorpsjon, en aktivitet til hvilken vitenskapelig materiale antyder at TNfa bidrar. {Bertolini et al.. Nature 319, 516-518 (1986) og Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989).}TNfa har også vist seg å stimulere skjelett-resorpsjon og hemme skjelettdannelse in vitro og in vivo ved stimulering av osteoclast dannelse og aktivering kombinert med hemming av osteoclast funksjon. Skjønt TNfa kan være involvert i flere skjelettresorpsjonssykdommer, inklusivt arteritt, den mest åpenbare link til sykdom er tilknytningen mel-lom produksjon av TNfa ved tumor eller vertsvev og ondartet-het i tilknytning til hyperkalsemi {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.). s.3-10 (1990)}. I graft versus host reaction er økede serum TNfa nivåer blitt forbundet med vesentlig komplikasjon etterfulgt av akutt allogenisk skjelettmargtransplan-tasjoner {Holler et al., Blood,75(4), 1011-1016 (1990)}.Cerebral malaria er et dødelig hyperakutt neurologisk syndrom forbundet med høye blodnivåer av TNfa og er den mest alvorlig komplikasjon som opptrer hos malaria pasienter. Nivåer av serum TNfa samsvarte direkte med sykdomsgraden og prognosen hos pasienter med akutt malaria angrep { Grau et al, N. Engl. J.
Med 320(24), 1586-1591 (1989)}.
Makrofagindusert angiogenesis er kjent å bli formidlet av TNfa. Leibovich et al. (Nature, 329, 630-632 (1987)} viste atTNfa forårsaker in vivo kapillar blodkardannelse i rottekor-nea og utviklingen av kylling-chorioallantoiske membraner ved meget små doser og antyder at TNfa forårsaker angiogenese ved inflammasjon, sårhelbredelse og tumor vekst. TNfa produksjon har også blitt forbundet med kreftlignende tilstander, spesielt induserte tumorer {Ching et al, Brit J. Cancer, (1955) 72, 339-343, og Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22. 166-242 (1985)} .
TNfa spiller også en rolle i området for kroniske pulmonare
inflammatoriske sykdommer. Avsetningen av silikapartikler le-der til silikose, en sykdom med gradvis tiltagende åndedrett-svikt forårsaket av en fibrotisk reaksjon. Antikropp til TNfa blokkerte fullstendig silikaforårsaket lungefibrose hos mus
{Pignet et al, Nature, 344:245-247 (1990)}. Høye nivåer av TNfa produksjon (i serumet og isolerte makrofager) har blitt vist i dyreforsøk av silika- og asbestpåvirket fibrose {Bis-sonnette et al. Inflammasjon 13(3), 329-339 (1989)}. Alveola-re makrofager fra pulmonare sarkomatøse pasienter har også blitt funnet spontant å frigi store mengder av TNfa sammen-lignet med makrofager fra normale donatorer {Baughman et al, J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNfa er også implisert i betennelsesreaksjonen som følger re-perfusjon, kallet reperfusjonsskade, og er en hovedårsak til vevskader etter blodtap {Vedder et al, PNAS 87, 2643-2646
(1990)}. TNfa endrer også verdiene av endotelceller og har forskjellige prokoagulerende aktiviteter, slik som å produsere en økning i vevsfaktor pro-koagulerende aktivitet og un-dertrykkelse av det antikoagulerende protein C-virkning så vel som nedregulering av ekspresjon av trombomodulin (Sherry et al, J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}.TNfa har proin-flammatoriske aktiviteter som sammen med tidligere produksjon
(under de begynnende stadier av et inflammatorisk forløp)
gjør den til en sannsynlig frembringer av vevsskader ved flere alvorlige sykdommer inkludert , men ikke begrenset til myokardiell infarkt, slag og sirkulasjonssjokk. Av spesiell viktighet kan være TNfa-indusert ekspresjon på adhesjonsmole-kyler, slik som intercellular adhesjonsmolekyl (ICAM) eller endotel leukocyttadhesjonsmolekyl (ELAM) på endotelceller {Munro et al.,Am. J. Path. 135( 1), 121-132 (1989)}.
TNfa-blokkering med monoklonale anti-TNfa antikropper har vist seg å være fordelaktig ved reumatisk arteritt (Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} og Crohn's sykdom {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Dessuten har det vært kjent at TNfa er en potent aktivator for retrovirusreplikasjon innbefattet aktivering av HIV-1.
{Duh et al., Proe. Nat. Acad. s. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proe. Nat. Acad. s. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197
(1992)}. AIDS forårsakes av infeksjon av T-lymfocytter med "Human Immunodeficiency Virus" (HIV). I det minste har tre Ytterligere studier har identifisert TNfa som en vanlig faktor ved aktivering av HIV in vitro og har fremskaffet en klar mekanisme for aktivering via et kjerneregulerende protein funnet i cytoplasma i celler (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Denne indikasjon tyder på at en reduksjon av TNfa-syntesen kan ha en antiviruseffekt ved HlV-infeksjoner, ved redusering av transkripsjon og således virusproduksjon.
AIDS virusreplikasjon av latent HIV i T-celle og makrofagre linjer kan påvirkes av TNfa (Folks efc al, PNAS 86, 2365-2368
(19 89)}. En molekylær mekanisme for viruspåvirkende aktivitet blir formodet av TNfa's evne til å aktivere et genregulerende protein (NFkB) funnet i cytoplasmaet til celler som aktiverer HIV-replikasjon ved binding til virusregulerende gensekvenser (LTR) {Osborn et al, PNAS 86, 2336-2340 (1989)). TNfa i AIDS-assosiert cachexia blir framkalt av forhøyet serum TNfa og
høye nivåer av spontan TNfa-produksjon i periferisk blodmono-cytter fra pasienter (Wright et al, J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)). TNfa er blitt innblandet ved forskjellige roller med andre virusinfeksjoner, slik som cytomegaliaviruset (CMV), influensaviruset, adenoidviruset og herpesvirusene av lignende grunner som de som er anført.
Kjernefaktoren kB (NFkB) er en pleiotropisk transkripsjonal aktivator (Lenardo, et al, Cell 1989, 58. 227-29). NFkBhar blitt innblandet som en transkripsjonal aktivator ved en rek-ke sykdommer og inflammatoriske tilstander og er antatt å re-gulere cytokine nivåer omfattende, men ikke begrenset til TNfa og kan også være en aktivator for HIV-transkripsjon (Dbaibo, et al, J Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al, Proe. Nati. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al. Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al, J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et. al, Biochem. Minskning av TNfa nivåer og/eller økning av camp nivåer ut-gjør således en verdifull terapeutisk strategi for behandling av mange inflammatoriske, infeksiøse, immunologiske eller ondartete sykdommer. Disse omfatter, men er ikke begrenset til septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk og sepsis syndrom, postischemisk reperfusjonsskade, malaria, mycobakteriell infeksjon, meningitt, psoriasis, konge-stiv hjertesvikt, fibrotisk sykdom, cachexia, transplanta-sjonsawisning, cancer, autoimmun sykdom, opportunistiske infeksjoner av AIDS, reumatisk arteritt, reumatisk spondy-litt, osteoartrititt, andre artrittiske tilstander, Crohn's sykdom, ulcerativ colitt, multippel sklerose, systemisk lupus erytromatosis, ENL i spedalskhet, bestrålningsskade og hype-roksisk alveolar skade. Tidligere bestrebelser ble ledet mot undertrykkelsen av virkningene av TNfa og har strukket seg fra anvendelsen av steroider slik som dexamethason og predni-solon, til anvendelse av både polyklonale og monoklonale antikropper {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/1 1383}.
Den foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at bestemte klasser av ikke-polypeptidforbindelser som mer fullstendig er beskrevet nedenfor, minsker nivåene av TNfa.
Som nevnt innledningsvis angår den foreliggende oppfinnelsen 2,6-dioksopiperidin eller R- og S-isomerer derav som karakteriseres ved at den er valgt fra gruppen bestående av
a) en forbindelse med formelen:
der
en av X og Y er C=0, og den andre av X og Y er C=0 eller CH2, én avR<1>, R2, R3 og R4 er -NHR<5>og de gjenværende av R<1>,R<2>,R<3>og R<4>er hydrogen;
R<5>er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller CO-R<7->CH{R<10>)NR<8>R<9;>
R<6>er alkyl med 1 til 8 karbonatomer, benzyl, klor eller fluor;
R7 er m-fenylen eller p-fenylen eller -(CrH2n>- I hvilke n har en Verdi av 0 til 4;
hver av Ra ogR<9>, uavhengig av den andre, er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer,
eller R<8>og R<9>danner til sammen tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller
-CH2CH2XCH2 r CH2- , hvori X er -0-, -S- eller —NH- ; R<10>er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller fenyl; og b) syreaddisjonssalter av disse forbindelser som inneholder et nitrogenatom som kan protoniseres.
Betegnelsen alkyl betyr en monovalent mettet forgrenet eller rettkjedet hydrokarbonkjede inneholdende fra 1 til 8 karbonatomer. Representative for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. Alkoksy referer seg til en alkylgruppe bundet til resten av molekylet gjennom et eteroksygenatom. Representative alkok-sygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. Foretrukne R<1>, R<2>, R<3>ogR<4>er klor, fluor, metyl eller metoksy.
Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også et farmasøy-tisk .preparat som karakteriseres ved at det omfatter forbindelser som nevnt ovenfor, eventuelt i kombinasjon med en bærer.
Forbindelsene i henhold til formel I blir anvendt, under overoppsyn av kvalifisert personell, til å hemme de uønskede virkninger av TNfa. Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt, alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler omfattende antibiotika, steroider, etc, til et pattedyr i behov av behandling.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også anvendes topikalsk ved behandling eller profylakse av topiske sykdomstilstander formidlet eller forverret av overdreven TNfa-produksjon, henholdsvis, slik som virusinfeksjoner, slike som de som er forårsaket av herpes-viruser, eller virus conjuktivitt, psoriasis, atopisk dermatitt, etc.
Forbindelsene kan også anvendes ved veterinær behandling av pattedyr foruten mennesker ved behov av forebygging eller hemming av TNfa-produksjon. TNfa-formidlende sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, hos pattedyr ink-luderer sykdomstilstander av den art som beskrevet ovenfor, men spesielt virusinfeksjoner. Eksempler omfatter katteimmun-sviktvirus, hesteinfeksiøs anaemiavirus, caprin arterittvi-rus, visnavirus, og maedi-virus, så vel som andre lentiviru-ser.
Forbindelsene kan fremstilles gjennom en startreaksjon av formaldehyd med et mellomprodukt med formelen:
i hvilken X og Y er som definert ovenfor;
hver avR1, R<2>, R<3>og R<*>, uavhengig av de andre, er halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller (ii) en av R1, R2, R<3>ogR<4>er ni tro eller beskyttet amin og gjenværende avR1, R<2>,R<3>og R<4>er hydrogen; og
R<6>er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, benzo, klor eller fluor.
Det resulterende N-hydroksymetylmellomprodukt med formel II blir deretter koblet med et karboksylsyrederivat med formel IV" ved anvendelse av fremgangsmåter som generelt er kjente:
i hvilke Hal er et reaktivt halogen slik som klor, brom eller jod.
Beskyttelsesgrupper som anvendt her, angir grupper som generelt ikke blir funnet i de terapeutiske sluttprodukter, men som innføres i et syntesetrinn for a beskytte grupper som el-lers kan bli endret i løpet av kjemiske manipulasjoner. I Slike beskyttelsesgrupper blir fjernet ved et senere syntesetrinn, og forbindelser som bærer slike beskyttelsesgrupper, er således av viktighet primært som kjemiske mellomprodukter (skjønt noen derivater også utviser biologisk aktivitet). Følgelig er den nøyaktige struktur av den beskyttende gruppe ikke kri-tisk. Talløse reaksjoner for dannelse og fjerning av slike beskyttelsesgrupper er beskrevet i et antall standardverker omfattende f. eks. "Pr-otective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York, 1973; Greene, Th. W. "Pro-fcecfcive Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, " The Peptides", vol. I, Schroder og Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "" Methoden der orga. nischen Chemie", Houben-Weyl, 4. utgave, vol.15/1, Georg Thieme Verlag, Stutt- gart 1974, hvilke beskrivelser er inkorporert her som referanse.
En aminogruppe kan beskyttes som et amid ved anvendelse av en acylgruppe som selektivt kan fjernes under milde betingelser, spesielt benzyloksykarbonyl, formyl, eller en lavere alkanoyl gruppe som er forgrenet i 1- eller a-stillingen til karbonylgruppen, spesielt tertiær alkanoyl slik som pivaloyl, en lavere alkanoylgruppe som er substituert i a-stillingen til karbonylgruppen, for eksempel trifluoracetyl.
Koblingsmidler omfatter slike reagenser som disykloheksylkar-bodimid ogN,N'-karbonyldiimidazol.
Etter kobling, kan forbindelser med formel V omdannes til aminer på vanlig måte, som for eksempel med et amin i nærvær av natriumjodid.
Alternativt kan en forbindelse med formel III tillates å reagere med en beskyttet aminokarboksylsyre med formel IVA:
i hvilke Z er en beskyttet aminogruppe.
Etter denne koblingen fjernes aminobeskyttelsesgruppen Z.
I de foregående reaksjoner når én av Ri, R2, R3og R4er ni-tro, kan den omdannes til en aminogruppe ved katalytisk hyd-rer ing. Alternativt, dersom én av Ri, R2, R3og R4er beskyttet amin, kan beskyttelsesgruppen spaltes til å gi til-svarende forbindelse i hvilken én av Ri, R2, R3og R4er amin.
I tillegg til å tjene som mellomprodukter, er bestemte andre forbindelser med formel IIA selv biologisk aktive for å redusere nivåer av tumornekrosefaktor ol hos et pattedyr. Disse forbindelser er slike med formelen:
i hvilke:
én av X og Y er C=0, og den andre av X og Y er C=0eller CH2; (i) hver avR<1>.R<2>, R3 og R<4>, uavhengig av de andre, er halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, eller (ii) en av R<1>, R2, R3 ogR<4>er -NHR<5>, og den gjenværende av R<1>,R<2>,R<3>og R<4>er hydrogen;
R<5>er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller CO-R<7->CH(R10)NR<8>R<9>i hvilke hver av R<7>, R<8>, R<9>og R<10>er som definert
ovenfor; og
R6 er alkyl med 1 til 8 karbonatomer, benzo, klor, eller fluor .
Noen mellomprodukter med formel IIA er beskrevet i US-patent nr. 08/690,258 og 5,798,368, beskrivelsene av disse er inkorporert her som referanse. I tillegg er et alkyl-o-brommetyl-benzoat som er passende substituert med R<1>, R<2>, R<3>og R<4>sub-stituenter, blitt tillatt å reagere med et a-R<6->substituert a-aminoglutarimidsalt i nærvær av en syreakseptor slik som trietylamin for å oppnå forbindelser i hvilke én av X og Y er C=0, og den andre er CH2.
Forbindelser med formel IIA i hvilke X og Y begge er C=0, kan også fremstilles ved å tillate et pftalsyreanhydrid som er hensiktsmessig substituert med R<1>, R<2>, R<3>ogR<4>, å reagere med et a-R<6->substituert a-aminoglutarimidsalt i nærvær av eddiksyre og natriumacetat.
a-R<6->substituert a-aminoglutarimidsalt anvendt i de foregående reaksjoner, kan oppnås ved syklisering av et a-R<6->substituert glutamin i hvilket aminogruppen er beskyttet. Sykli-seringen kan bli utført for eksempel med N,N'-karbonyldiimidazol i nærvær av en syreakseptor slik som dimetylamino-pyridin. Etter fullføring av reaksjonen, kan beskyttelsesgruppen fjernes på en passende måte. Eksempelvis kan den, dersom beskyttelsesgruppen er en N-benzyloksykarbonylgruppe, fjernes ved katalytisk hydrering.
a-R<6->substituert glutamin kan i sin tur fremstilles ved behandling av et a-R<6->substituert glutaminsyreanhydrid, i hvilket aminogruppen er beskyttet med ammoniakk. Endelig kan den a-R<6->substituerte glutaminsyreanhydrid oppnåes fra den til-
svarende a-R<6->substituerte glutaminsyre med eddiksyreanhydrid.
Forbindelsene med formler I og IIB har et chiralt sentrum og kan forefinnes som optiske isomerer. Både racematene av disse isomerer og de individuelle isomerer så vel som diastereome-rene, når det forefinnes to chirale sentra, er innen rammen for foreliggende oppfinnelse. Racematene kan anvendes som slike eller kan separeres mekanisk i deres individuelle isomerer slik som ved hjelp av kromatografi ved anvendelse av en chiral absorbent. Alternativt kan de enkelte isomerer fremstilles i chiral form eller separeres kjemisk fra en blanding ved dannelse av salter med en chiral syre, slik som de individuelle enantiomerer av 10-kamfersulfonsyre, kamfersyre, ct-bromkamfersyre, metoksyeddiksyre, vinsyre, diacetylvinsyre, maleinsyre (eplesyre), pyrrolidon-5-karboksylsyre og lignende og så frigjøring av en eller begge av de oppløste baser, eventuelt gjenta prosessen, for å oppnå enten én eller begge vesentlig fri fra den andre, det vil si med en optisk renhet på >95 %.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også de fysiologiske akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene med formler I og IIB. Slike salter omfatter slike som er av-ledet fra organiske og uorganiske syrer slik som, uten begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, metaneulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, sit-ronsyre, eplesyre, maleinsyre, sorbinsyre, aconitinsyre, sa-licylsyre, ftalsyre, embonsyre, ønantsyre og lignende.
Orale doseringsformer omfatter tabletter, kapsler, dragéer, og lignende formet, sammentrykte farmasøytiske utformninger inneholdende fra 1 til 100 mg av medikamentet per enhetsdose.Isotoniske saltoppløsninger inneholdende fra 20 til 100 mg/ml kan anvendes for parenteral administrering som omfatter in-tramuskulær, intratekal, intravenøs og intra-arteriell ruti-ner ved administrering. Rektal administrering kan utføres ved bruk av suppositorer formulert fra konvensjonelle bærere slik som kakaosmør.
Farmasøytiske sammensetninger omfatter således én eller flere av forbindelsene med formel I og/eller IIB blandet med i det minste én farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient. Ved fremstilling av slike sammensetninger blir de aktive ingredienser vanligvis blandet med eller for-tynnet med en eksipient eller innelukket i en slik bærer som kan være i en form av en kapsel eller luktepose. Når eksi-pienten tjener som et fortynningsmiddel, kan det være et faststoff, semifaststoff, eller et materiale i væskeform som virker som en oppløsning, bærer, eller medium for den aktive ingrediens. Sammensetningen kan således være i form av tabletter, piller, pulver, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, myke og harde gelatinpiller, stikkpil-ler, sterile injiserbare oppløsninger og sterile pakkede pulver.Eksempler.på egnede eksipienter omfatter laktose, dekstrose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, gum aca-cia, kalsiumsilikat, mikrokrystallin cellulose, polyvinylpyr-rolidinon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Sammensetningene kan dessuten inneholde smøremidler slik som talkum, magnesiumstearat og mineralolje, fuktemidler, emulger-ings- og suspensjonsmidler, konserveringsmidler slik som metyl- og propylhydroksybenzoater, søtningsmidler eller smaksstoffer.
Sammensetningene blir fortrinnsvis formulert i enhetsdose-ringsform, hvilket betyr fysisk diskrete enheter egnet som en enhetsdosering, eller en forutbestemt del av en enhetsdose som kan administreres i en enkel eller multippel doseringskur til humane subjekter og andre pattedyr. Hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet til å gi den ønskede terapeutiske effekt i en blanding med en egnet farmasøytisk eksipient. Sammensetningene kan formuleres slik at de fremskaffer en øyeblikkelig, vedvarende eller forsinket frigjøring av aktiv ingrediens etter administrering til pasi-enten ved anvendelse av prosedyrer som er velkjente for fag-mannen .
Særlig vedrører oppfinnelsen 2,6-dioksopiperidin kjennetegnet ved formelen:
en av X og Y er G=0, og den andre av X og Y er C=0 eller CH2,R<4>er -NHR<5>der R<5>er H eller C0CH2NR<8>R<9>, der R<8>og R<9>uavhengig av den andre er Ci_8alkyl,
R<6>er Ci_8alkyl; og
R- og S-isomerer derav; og
syreaddisjonssalter derav.
Foretrukket er en forbindelse som nevnt ovenfor ved at den er 3(3-aminoftalimid)-3-metyl-piperidin-2,6-dion i racemisk form eller R- eller S-isomerer derav eller syreaddisjonssalt derav.
En annen foretrukket forbindelse er kjennetegnet ved formelen
i racemisk form eller R- eller S-isomerer derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse er kjennetegnet ved formelen
i racemisk form eller R- eller S-isomerer derav.
Enda en foretrukket forbindelse er kjennetegnet ved formelen
i racemisk form eller R- eller S-isomerer derav. Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formelen
slik den er beskrevet ovenfor, eventuelt i kombinasjon med en bærer.
De følgende eksempler vil tjene til ytterligere å illustrere oppfinnelsen, men skal ikke oppfattes som en begrensning av oppfinnelsens ramme, hvilken ramme er definert av de etter-følgende patentkrav.
Eksempel 1
N- benzyloksykarbonyl- g- metyl- glutaminsyre
Til en omrørt oppløsning av of-metyl-D, L-glutaminsyre (10 g, 62 mmol) i 2 W natriumhydroksid (62 ml) ved 0-5 °C ble tilsatt benzyl klorformat (12,7 g, 74,4 mmol) under 30 min. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen om-rørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Under denne tiden ble pH-verdien holdt ved 11 ved tilsetning av 2 W natriumhydroksid (33 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med eter (60 ml). Det vandige sjikt ble kjølt i et isbad og deretter gjort surt med 4 N saltsyre (34 ml) til pH=l. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De forente etylacetatekstraktene ble vasket med salt-oppløsning (60 ml) og tørket (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga 15,2 g (83%) av N-benzyloksykarbonyl-a-metylglutaminsyre som en olje: ^ NMR (CDC13) d8,73(m, 5H) . 5,77(b, 1H) , 5,09(s, 2H) , 2,45-2,27{m, 4H), 2,0(s, 3H).
På samme måte ble det av a-e tyl-Df L-glutaminsyre og a-propyl-D,L-glutaminsyre oppnådd henholdsvis N-benzyloksykarbonyl-a-etylglutaminsyre og N-benzyloksykarbonyl-a-propylglutaminsyre.
Eksempel 2
N- benzyloksykarbonyl- g- metyl- glutaminanhydrid
En omrørt blanding av N-benzyloksykarbonyl-a-metyl-glutaminsyre (15 g, 51 mmol) og eddiksyreanhydrid (65 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i en tid av 3 0 min. Reaksjonsblandingen ble kjølt til værelsestemperatur og deretter konsentrert i vakuum for å gi N-benzylkarbonyl-cr-metylgluta-minanhydrid som en olje (15,7 g) som kan anvendes i neste re-aks jons tr inn uten ytterligere rensning:<1>H NMR (CDCl3)d 7,44-7,26 (m, 5H) , 5,32-5,30 (m, 2H) , 5,11
(s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
På en lignende måte ble det av N-benzyloksykarbonyl-a-etyl-glutaminsyre og N-benzyloksykarbonyl-a-propylglutaminsyre oppnådd henholdsvis N-benzylkarbonyl-a-etylglutaminanhydrid og N-benzylkarbonyl-a-propylglutaminanhydrid.
Eksempel 3
N- Benzyloksykarbonyl- g- metylisoglutamin
En omrørt oppløsning av N-benzylkarbonyl-a-metylglutamin-anhydrid (14,2 g, 51,5 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble kjølt i et isbad. Gassformet ammoniakk ble boblet inn i den kjølte oppløsningen under 2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 17 timer og deretter ekstrahert med vann (2 x 50ml). De kombinerte vandige ekstrakter ble kjølt i et isbad og gjort surt med 4 N saltsyre (32 ml) til pH 1. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 80 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med saltoppløsning (60 ml) og deretter tørket (MgS04) . Oppløsningsmidiet ble fjernet i vakuum og ga 11,5 g N-benzyl-
oksykarbonyl-a-amin-a-metylisoglutamin:
■""H NMR (CDCI3/ DMSO) d 7,35 (rn, 5H) , 7,01 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s,3H).
På en lignende måte ble det fra N-benzylkarbonyl-a-etyl-glutamanhydrid og N-benzylkarbonyl-a-propylglutaminanhydrid oppnådd henholdsvis N-benzyloksykarbonyl-a-amino-ot-etyl-isoglutamin og N-benzyloksykarbonyl-a-amin-ct-propyliso-glutamin.
Eksempel 4
N- Benzyloksykarbonyl- ot- amin- g- metylglutarimid
En omrørt blanding av N-benzyloksykarbonyl-cx-metylisoglutamin (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1' karbonyldiimidazol (2,80 g, 17,1 mmol), og 4-dimethylaminopyridin (0,05 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble oppslemmet i vann (50 ml) il time. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og de faste stoffer ble vasket med vann og lufttørket og ga 3,8 g av råprodukt som et hvitt fast stoff. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (metylenklorid:etylacetat 8:2) og ga 2,3 g (50%) N-benzyloksykarbonyl-a-amin-cf-metylglutarimid som et hvitt fast stoff: smp. 150.5-152.5°C;<l>H MR (CDCI3) d 8,21 (s, 1H) , 7,34 (s,5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H) , 1,54 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) d 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Waters Nova-Pak C18 kolonne, 4 mikron, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq), 7,56 min (100%);
Anal. kalkulasjon for CmHig^O^ C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Funnet: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
På en lignende måte ble det fra N-benzyloksykarbonyl-ct-amino-a-etylisoglutamin og N-benzyloksykarbonyl-a-amin-a-propyl-isoglutamin oppnådd henholdsvis N-benzyloksykarbonyl-a-amin-a-etylglutarimid og N-benzyloksykarbonyl-ot-amin-oi-propylglutarimid.
Eksempel 5
N- benzyloksykarbonyl- a- amino- ot- metylglutarimid N-benzyloksykarbonyl-a-amin-a-metylglutarimid (2,3 g, 8,3 mmol) ble oppløst i etanol (200 ml) ved mild oppvarming og den resulterende oppløsning tillatt å kjøle til værelsestemperatur. Til denne oppløsning ble tilsatt 4 N saltsyre (3 ml) fulgt av 10 % Pd/C (0.4 g)- Blandingen ble hydrert i et Parr-apparat under 50 psi hydrogen i 3 timer. Til blandingen ble tilsatt vann (50 ml) for å oppløse produktet. Denne blandingen ble filtrert gjennom et "Celite"-filter som ble vasket med vann (50 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi en fast rest. Det faste stoff ble suspendert i etanol (20 ml) i 30 min. Slammet ble filtrert og ga 1,38 g (93 %) a-amin-cx-metylglutarimid hydroklorid som et hvitt fast stoff:<1>H NMR (DMSO-ds) d 11,25 (s, 1H) , 8,92 (s, 3H) , 2,84-2,51 (rn, 2H) , 2,35-2,09 (m, 2H) , 1,53 (s. 3H); HPLC, Waters Nova-Pak C18kolonne, 4 mikron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq), 1,03 mm (94,6%).
Det ble på lignende måte fra N-benzyloksykarbonyl-a-amin-ot-etylglutarimid og N-benzyloksykarbonyl-a-amin~a-propyl glutarimid oppnådd henholdsvis a-amin-ct-ethylglutarimid-hydroklorid og a-amin-a-propylglutarimidhydroklorid.
Eksempel 6
3-( 3- nitroptalimid)- 3- metylpiperidin- 2, 6- dion En omrørt blanding av a-amino-a-metylglutarimidhydroklorid (1,2 g, 6,7 mmol), 3-nitroptalin anhydrid (1,3 g, 6,7 mmol) og natrium acetat (0,6 g, 7,4 mmol) i eddiksyre (30 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 6 timer. Blandingen ble deretter kjølt og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoff ble suspendert i vann (30 ml) og metylenklorid (30 ml) i 30 min. Suspensjonen ble filtrert, det faste stoff ble vasket med metylenklorid og tørket i vakuum (60 °C, <1 mm) og ga 1.44 g (68 %) av 3-(3-nitroptalimid)-3-metylpiperidin-2,6-dion som et offwhite fast stoff: smp. 265-266,5<C>C;<1>H NMR (DMSO-d6) d 11,05 (s, 1H) , 8,31 (dd, J=l,l og 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H) , 2,67-2,49 (m, 3H) , 2,08-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H) ;<13>NMR (DMSO-d6) d 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,4, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22 , 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Water Novot-Pak/Cia kolonne, 4 mikron, 1 ml/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq), 7,38 min (98 %).
Anal. kalkulasjon for Ci^HuN^: C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24. Funnet: C, 52,77; H, 32,9; N, 13,00.
Det ble på lignende måte fra a-amin-a-ethylglutarimidhydro-klorid og a-amin-a-propylglutarimidhydroklorid oppnådd henholdsvis 3-(3-nitroptalimid)-3-etylpiperidin-2,6-dion og 3-(3-nitrophthalimid)-3-propylpiperidin-2,6-dion,
Eksempel 7
3-( 3- Aminoftalimid)- 3- metyl- piperidin- 2, 6- dion 3-(3-nitrofthalimid)-3-methylpiperidin-2,6-dion (0,5 g, 1,57 mmol) ble oppløst i aceton (250 ml) med mild oppvarming og deretter tillatt å kjøle til værelsestemperatur. Til denne oppløsning ble tilsatt 10 %Pd/C (0,1 g) under nitrogen. Blandingen ble hydrert i et Parr-apparat ved 50 psi med hydrogen i 4 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom "Celite", og filteret ble vasket med aceton (50 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga et gult fast stoff. Det faste stoffet ble suspendert i etylacetat (10 ml) i 30 minutter. Slammet ble deretter filtrert og tørket (60 °C, < 1 mm) og ga 0,37 g (82 %) av 3-(3-aminoftalimido)-3-metylpiperidin-2,6-dion som et gult fast stoff: smp. 268-269 °C;<X>H NMR (DMSO-d6) d 10,98 (s, 1H) , 7,44 (dd, J=7,l og 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8 .4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H);<13>C NMR (DMSO-d6) d 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30,
■58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Water Nova-Pak/Ci8kolonne, 4 mikron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq), 5,62 min (99.18%).
Anal. kalkulasjon for Ci4H13N304 : C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Funnet: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
Det ble på en lignende måte fra 3-(3-nitroftalimido)-3-etyl-piperidin-2 , 6-dion og 3-(3-nitrof talimido)-3-propyIpiperidin-2,6-dion oppnådd henholdsvis 3-(3-amino-ftalimido)-3-etyl-piperidin-2, 6-dion og 3-(3-aminof talimido) -3-propyl-piperidin-2,6-dion.
Eksempel 8
Metyl- 2- brommetyl- 3- nitrobenzoat
En omrørt blanding av metyl 2-brommetyl-3-nitrobenzoat ( 17,6 g, 87,1 mmol) og n-bromravinimid (18,9 g, 105 mmol) i karbon-tetraklorid (243 ml) ble oppvarmet under mildt tilbakeløp med en 100 W lyskolbe plassert i en avstand-på 2 cm og strålende på reaksjonsblandingen over natten. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen kjølt til værelsestemperatur og filtrert.Filtratet ble vasket med vann (2 x 120 ml), saltoppløsning (120 ml) og tørket (MgS04) . Oppløsn ing smidlet ble fjernet i vakuum for å gi et gult fast stoff. Produktet ble renset ved "flash"-kromatografi (hexan:etylacetat 8:2) og ga 22 g (93 %) metyl-2-brommetyl-3-nitrobenzoat som et gult fast stoff: smp. 69-72 °C;<1>H NMR (CDCL3) d 8,13-8,09 (dd, J=l,36 og 7,86 Hz,lH), 7,98-7,93 (dd, J=l,32 og 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97Hz, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,0 (s, 3H) ;<13>C NMR (CDCI3) d 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC : Waters Nova-Pak CiBkolonne, 4 mikron, 1 ml/min,
240nm, 40/60 CH3CN/0,L % H3P04(ag), 8,2 min 99 %.
Analyt. kalkulasjon for C9H8N04Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br, 29,15. Funnet: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
Eksempel 9
3-( l- okso- 4- nitroisoindolin- l- yl)- 3- metylpiperidin- 2, 6- dion Til en omrørt blanding av a-amin-a-metylglutarimidhydroklorid (2,5 g. 14,0 mmol) og metyl-2-brommetyl-3-nitrobenzoat (3,87 g, 14,0 mmol i dimetylformamid (40 ml) ble tilsatt trietylamin (3,14g, 30,8 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 6 timer. Blandingen ble kjølt og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende
faststoff ble suspendert i vann (50 ml} og CH2CI2i 30 min. Slammet ble filtrert, det faste stoffet vasket med metylenklorid og tørket i vakuum (60 °C, <1 mm) for å gi 2,68 g (63 %) 3-(l-okso-4-nitroisoindolin-l-yI)-3-metylpiperidin-2,6-dion som et offwhite fast stoff: smp 233-235 °C;<X>H NMR (DMSO-d6) d 10,95 (s, 1H) , 8,49-8,46 (d, J=8,15 Hz, 1H), 8, 13-8,09 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t#J= 7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,35 og 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (S, 3H);<13>CNMR (DMSO-de) d 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48.69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC. Waters Nova-Pak Ci8kolonne, 4 mikron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq), 4,54 min 99,6 %.
Anal. kalkulasjon for C14H13N3O5: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Funnet: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Ved substituering av ekvivalente mengder av a-amino-a-etyl-glutarimid hydroklorid og a-amino-ot-propylglutarimid hydroklorid for oc-amino-Of-metylglutarimid hydroklorid, blir det oppnådd henholdsvis 3-(l-okso-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-etyl-piperidin-2,6-dion og 3-(l-okso-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
Eksempel 10
3-( l- 0kso- 4- aminoisoindolin- 1- yl)- 3- metylpiperidin- 2, 6- dion 3(l-okso-4-nitroisoindolin- 1-yl)-3-metylpiperidin-2,6-dion (l,0g, 3,3 mmol) ble oppløst i metanol (500 ml) med mild oppvarming og tillatt å kjøle til værelsestemperatur. Til denne oppløsning ble tilsatt 10 % Pd/C (0,3 g) under nitrogen.
3landingen ble hydrert i et Parr-apparat ved 50 psi hydrogen i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og celit-
ten ble vasket med metanol (50 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum til et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble suspendert i metylenklorid (2 0 ml) i 30 min. Slammet ble deretter filtrert, og det faste stoff tørket (60 °C, <1 mm) og ga 0,54 g (60 %) 3-(l-okso-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-metylpiperidin-2,6-dion som et hvitt fast stoff,
smp. 268-270 °C;<X>H NMR (DMS0-d6) d 10,85 (s, 1H) , 7,19-7,13 (t, J=7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41(s, 2H). 2,71-2,49 (m,3H), 1,9-1,8 (m,1H), 1.67 (s,3H);<13>C NMR (DMSO-dg) d 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125.62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; 1HPLC, Waters Nova-Pak/C 18 kolonne, 4 mikron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq) , l,5min. (99.6%);
Anal. kalk. for C14Hi5N303 : C, 61,53; H.5,53; N, 15,38. Funnet: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29.
På lignende måte ble det fra 3-(l -okso-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-etylpiperidin-2,6-dion og 3-(l-okso-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidn-2,6-dion oppnådd henholdsvis 3-(l-okso-4-aminisoindolin-l-yl)-3-etylpiperidin-2,6-dion og 3-(l-okso-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
Eksempel 11
Tabletter, hver inneholdende 50 mg l-okso-2-(2,6-diokso-3-metylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin, kan bli fremstilt på følgende måte:
Sammensetning ( for 1000 tabletter)
De faste ingredienser blir først tvunget gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Den aktive ingrediens, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvdelen av stivelsen blir deretter blandet. Den andre halvdelen av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann, og denne suspensjonen blir tilsatt til en kokende oppløsning polyetylenglykol i 100 ml vann. Den resulterende pasta blir tilsatt til de pulverformede substanser, og blandingen blir granulert, dersom nødvendig ved tilsetning av vann. Granulatet blir tørket over natten ved 35 °C, tvunget1 gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tabletter med diameter på omtrent 6 mm, hvilke tabletter er konkave på begge sider.
Eksempel 12
Tabletter, hver inneholdende 100 mg l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, kan fremstilles på følgen-de måte:
Sammensetning ( for 1000 tabletter)
Alle faste ingredienser blir først tvunget gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Den aktive ingrediens, laktose, magne-siumstearatog halvdelen av stivelsen blir deretter blandet. Den andre halvdelen av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann, og denne suspensjon blir tilsatt til lOOml kokende vann. Den resulterende pasta blir tilsatt til de pulverformede substansene, og blandingen blir granulert, dersom nødven-dig med tilsetting av vann. Granulatene blir tørket over natten ved 35 °C, tvunget gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tabletter med diameter på omtrent 6 mm, hvilke
tabletter er konkave på begge sider.
Eksempel 13
Tabletter for tygging, hver inneholdende 75 mg av 2-(2,6-diokso-3-metylpiperidin-3-yl)-4-aminopftalimid, kan fremstilles på følgende måte:
Sammensetning ( for 1000 tabletter)
Alle faste ingredienser blir først tvunget gjennom en sikt med 0,25 mm maskevidde. Mannitolen og laktosen blir blandet, granulert med tilsetning av gelatinoppløsning, tvunget gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørket ved 50 °C og igjen tvunget gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. 2-(2,6-diokso-3-metylpiperidin-3-yl)-4-aminftalimid, glysinet og sakkarinet blir omhyggelig blandet, mannitolen, laktosegranulatet, stea-rinsyren og talkumet blir tilsatt, og det hele blir blandet grundig og presset til tabletter med diameter på omtrent 10 mm, hvilke tabletter er konkave på begge sider og har et brekkespor på den øvre side.
Eksempel 14
Tabletter, hver inneholdende 10 mg 2-(2,6-dioksoetylpiper-idin-3-yl)-4-aminoftalimid, kan fremstilles på følgende måte:
Sammensetning ( for 1000 tabletter)
De faste ingrediensene blir først tvunget gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir den aktive imidingrediensen, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen straks blandet. Den andre halvdelen av stivelsen blir suspendert i 65 ml vann, og denne suspensjon blir tilsatt til en kokende oppløsning av polyetylenglykolen i 2 60 ml vann. Den resulterende pasta blir tilsatt til de pulverformede substansene, og det hele blir blandet og granulert, hvis nød-vendig med tilsetning av vann. Granulatet blir tørket over natten ved 35 °C, tvunget gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tabletter med diameter på omtrent 10 mm, hvilke tabletter er konkave på begge sider og har en knekke-spalte på den øvre siden.
Eksempel 15
Gelatin-tørrfylte kapsler, hver inneholdende 100 mg av 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetra-fluorisoindolin kan fremstilles på følgende måte:
Sammensetning ( for 1000 kapsler)
Natriumlaurylsulfatet blir siktet inn i l-okso-2-(2,6-diokso-3-metylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin gjennom en sikt med 0,2 mm maskevidde, og de to komponentene blir straks blandet i 10 minutter. Den mikrokrystalline cellulosen blir deretter tilsatt gjennom en sikt med 0,9 mm maskevidde, og det hele blir igjen straks blandet intensivt i 10 minutter. Til slutt blir magnesiumstearatet tilsatt gjennom en sikt med 0,8 mm maskevidde, og etter blanding i ytterligere 3 minutter, blir blandingen oppdelt i n porsjoner på 140 mg hver til størrelse 0 (forlenget) gelatin-tørrfylte kapsler.
Eksempel 16
En 0,2 % injeksjons- eller infusjonsoppløsning kan fremstilles, for eksempel på følgende måte: l-okso-2-(2,6-diokso-3-metylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetra-fluorisoindolin blir oppløst i 1000 ml vann og filtrert gjennom et mikrofilter. Bufferoppløsningen blir tilsatt, og det hele blir fylt opp med vann til 2500 ml. For å fremstille doser ingsenhetsf ormer , blir porsjoner på 1,0 eller 2,5 ml hver ført inn i glassampuller (hver inneholdende henholdsvis 2,0 eller 5,0 mg imid).

Claims (2)

1. 2,6-dioksopiperidin eller R- og S-isomerer derav, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående ava) en forbindelse med formelen:
der en av X og Y er C=0, og den andre av X og Y er C=0 eller CH2 , én av R-1", R <2> ,R<3> og R <4> er ^NHR<5> og de gjenværende av R <1> , R <2> ,R<3> og R <4> er hydrogen; R <5> er hydrogen,- alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller CO -R7-CH (R <10> ) NR <8> R <9;> R<6> er alkyl med 1 til 8 karbonatomer, benzyl, klor eller fluor; R <7> er m-fenylen eller p-fenylen eller -(Cn H2n )- I hvilke n har en Verdi av 0 til 4; hver av R <8> ogR<9> , uavhengig av den andre, er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer, ellerR<8> og R <9> danner til sammen tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller -CH2 CH2 XCH2 ,CH2 -, hvori X er -0-, -S- eller -NH-; R <10> er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller fenyl; og b) syreaddisjonssalter av disse forbindelser son inneholder et nitrogenatom som kan protoniseres.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter én forbindelse ifølge krav 1, eventuelt i kombinasjon med en bærer.
NO20111536A 1997-05-30 2011-11-08 2,6-dioksopiperidiner, anvendelse derav samt fremgangsmate for fremstilling av et medikament som inneholder en slik forbindelse NO332271B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
PCT/US1998/010886 WO1998054170A1 (en) 1997-05-30 1998-05-28 SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20111536L true NO20111536L (no) 2000-01-28
NO332271B1 NO332271B1 (no) 2012-08-13

Family

ID=21953674

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995751A NO322080B1 (no) 1997-05-30 1999-11-23 2,6-dioksopiperidiner samt farmasoytiske preparater som inneholder disse.
NO20061455A NO331367B1 (no) 1997-05-30 2006-03-30 1-okso-2-(2,6 dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin samt farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse
NO20092860A NO332270B1 (no) 1997-05-30 2009-08-18 Farmasoytisk sammensetning som omfatter 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin og en farmasoytisk akseptabel eksipiens, fortynningsmiddel eller baerer
NO20111536A NO332271B1 (no) 1997-05-30 2011-11-08 2,6-dioksopiperidiner, anvendelse derav samt fremgangsmate for fremstilling av et medikament som inneholder en slik forbindelse
NO2012004C NO2012004I2 (no) 1997-05-30 2012-03-06 l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin i racemisk form eller R-eller S-isomerer derav
NO20120330A NO333641B1 (no) 1997-05-30 2012-03-20 2,6-dioksopiperidinderivater samt farmasoytiske preparater som inneholder disse

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995751A NO322080B1 (no) 1997-05-30 1999-11-23 2,6-dioksopiperidiner samt farmasoytiske preparater som inneholder disse.
NO20061455A NO331367B1 (no) 1997-05-30 2006-03-30 1-okso-2-(2,6 dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin samt farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse
NO20092860A NO332270B1 (no) 1997-05-30 2009-08-18 Farmasoytisk sammensetning som omfatter 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin og en farmasoytisk akseptabel eksipiens, fortynningsmiddel eller baerer

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2012004C NO2012004I2 (no) 1997-05-30 2012-03-06 l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin i racemisk form eller R-eller S-isomerer derav
NO20120330A NO333641B1 (no) 1997-05-30 2012-03-20 2,6-dioksopiperidinderivater samt farmasoytiske preparater som inneholder disse

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6395754B1 (no)
EP (3) EP1486496B1 (no)
JP (2) JP4307567B2 (no)
KR (1) KR100526212B1 (no)
CN (3) CN1258293A (no)
AT (2) ATE401319T1 (no)
AU (1) AU741982B2 (no)
CA (2) CA2291218C (no)
CY (1) CY1108348T1 (no)
CZ (1) CZ299812B6 (no)
DE (2) DE69825994T2 (no)
DK (2) DK1486496T3 (no)
ES (3) ES2229497T3 (no)
FI (1) FI19992490A (no)
HK (1) HK1072248A1 (no)
HU (2) HU228769B1 (no)
MC (1) MC225A7 (no)
NO (6) NO322080B1 (no)
NZ (1) NZ501429A (no)
PL (1) PL193276B1 (no)
PT (2) PT984955E (no)
RU (1) RU2209207C2 (no)
SK (1) SK163099A3 (no)
TR (4) TR201005282T2 (no)
WO (1) WO1998054170A1 (no)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
PT1308444E (pt) * 1997-11-18 2006-08-31 Celgene Corp 2-( 2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il )- isoindolinas e a sua utilizacao para reduzir os niveis de tnf
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
AU771015B2 (en) 1999-03-18 2004-03-11 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
JP4242651B2 (ja) * 2000-11-30 2009-03-25 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
JP2005536189A (ja) * 2002-04-12 2005-12-02 セルジーン・コーポレーション 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
WO2003097052A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
ZA200503024B (en) * 2002-10-15 2006-11-29 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
KR20050057672A (ko) * 2002-10-24 2005-06-16 셀진 코포레이션 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 면역조절 화합물을포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
NZ564480A (en) 2002-11-06 2008-12-24 Celgene Corp Use of selective cytokine inhibitory drugs for the treatment of Behcet's disease
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
JP2006510617A (ja) * 2002-11-18 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション （＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
JP2007510670A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 セルジーン・コーポレーション サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
MXPA06011798A (es) * 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
BRPI0510110A (pt) * 2004-04-23 2007-09-25 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
CN1984657B (zh) * 2004-05-05 2010-12-15 细胞基因公司 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法
WO2006028964A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
AU2005302523A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
BRPI0518282A2 (pt) * 2004-11-23 2008-11-11 Celgene Corp uso de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um composto imunomodulatàrio
WO2006081251A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Celgene Corporation Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione
CN100383139C (zh) * 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
EP1901789A2 (en) * 2005-06-30 2008-03-26 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
PT2380887E (pt) * 2005-06-30 2013-09-18 Celgene Corp Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
EP1919500A2 (en) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
EP2301535B1 (en) 2005-09-01 2014-05-28 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
PE20070771A1 (es) 2005-10-13 2007-08-11 Anthrogenesis Corp Inmunomodulacion mediante el uso de celulas madres de la placenta
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
KR20080097190A (ko) 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
WO2008027542A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
RU2448101C2 (ru) * 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
DK2420497T3 (en) 2006-09-26 2016-03-07 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
EP2664341A3 (en) * 2006-10-06 2014-01-08 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
NZ597779A (en) 2007-02-12 2013-07-26 Anthrogenesis Corp Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
CN101688177A (zh) * 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
WO2009020590A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
WO2009042177A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
SI2203176T1 (sl) 2007-09-28 2015-04-30 Anthrogenesis Corporation Tumorska supresija z uporabo humanega perfuzata placente in intermediarnih naravnih celic ubijalk, pridobljenih iz humane placente
CA2710196A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
PE20140963A1 (es) 2008-10-29 2014-08-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
PT2411506T (pt) 2009-03-25 2019-03-19 Celularity Inc Supressão de tumores usando células assassinas naturais intermédias derivadas de placenta humana e compostos imunomoduladores
PT2391355T (pt) 2009-05-19 2017-02-21 Celgene Corp Formulações de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona
WO2010137547A1 (ja) 2009-05-25 2010-12-02 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
US8853175B2 (en) 2011-01-10 2014-10-07 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives and their use
MX2013010360A (es) 2011-03-11 2014-04-14 Celgene Corp Formas solidas sde 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-pi peridin-2,6-diona, y sus composiciones farmaceuticas y usos.
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
JP2014517915A (ja) 2011-04-18 2014-07-24 セルジーン コーポレイション 多発性骨髄腫治療のためのバイオマーカー
AU2012249491B2 (en) 2011-04-29 2016-12-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
AU2012262273B2 (en) 2011-06-01 2017-09-14 Celularity Inc. Treatment of pain using placental stem cells
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
SG11201400632YA (en) 2011-09-14 2014-04-28 Celgene Corp Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
EP3756650A1 (en) 2011-12-27 2020-12-30 Amgen (Europe) GmbH Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione
WO2013182662A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Vaccine
WO2014004990A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
ES2755748T3 (es) 2012-07-27 2020-04-23 Celgene Corp Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona
CA2878954C (en) 2012-08-09 2020-12-08 Benjamin M. Cohen Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
KR20150054962A (ko) 2012-09-10 2015-05-20 셀진 코포레이션 국소 진행성 유방암의 치료방법
US9540340B2 (en) 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
EP2953635A4 (en) 2013-02-05 2016-10-26 Anthrogenesis Corp NATURAL KILLER CELLS FROM PLAZENTA
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
US20140314752A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
RS64038B1 (sr) 2014-08-22 2023-04-28 Celgene Corp Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima
PT3643709T (pt) 2014-10-30 2021-12-20 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Derivado, intermediário, método de preparação, composição farmacêutica de isoindolina e utilização dos mesmos
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
ITUB20169994A1 (it) 2016-01-14 2017-07-14 Phf Sa Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori
WO2018102786A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
IL310031A (en) 2017-05-01 2024-03-01 Juno Therapeutics Inc A combination of cellular therapy and an immune modulatory compound
AU2018275894A1 (en) 2017-06-02 2019-12-12 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
CA3067602A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11623961B2 (en) 2017-11-01 2023-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
US11401336B2 (en) 2018-02-21 2022-08-02 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
KR20210018199A (ko) 2018-03-26 2021-02-17 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3846800A4 (en) 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
US20220008477A1 (en) 2018-11-08 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
WO2020102195A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
SG11202105084VA (en) 2018-11-16 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
EP3935050A4 (en) 2019-03-06 2023-01-04 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MEDICAL TREATMENT
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3378763D1 (en) * 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
CA1284647C (en) * 1986-12-25 1991-06-04 Kazuhiro Kubo Isoindolin-1-one derivative and anti-arrhythmic agent
US4808402A (en) * 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
DK24089D0 (da) * 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
ES2098505T3 (es) * 1991-04-17 1997-05-01 Gruenenthal Chemie Nuevos derivados de la talidomida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) * 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5795368A (en) * 1996-03-01 1998-08-18 O.I. Corporation Microtrap sample concentrator and methods of use
DE19613976C1 (de) * 1996-04-09 1997-11-20 Gruenenthal Gmbh Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP2070920B8 (en) * 1996-07-24 2011-04-27 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
DE69739181D1 (de) * 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
ES2253787T3 (es) * 1996-11-05 2006-06-01 The Children's Medical Center Corporation Composiciones para inhibicion de la angiogenesis que comprenden talidomida y un nsaid.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
DE60014603T2 (de) * 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
AU771015B2 (en) * 1999-03-18 2004-03-11 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
WO2001074362A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
JP4242651B2 (ja) 2000-11-30 2009-03-25 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
JP2005536189A (ja) 2002-04-12 2005-12-02 セルジーン・コーポレーション 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
WO2003097052A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
KR20050057672A (ko) 2002-10-24 2005-06-16 셀진 코포레이션 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 면역조절 화합물을포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
CA2504024A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN1913896B (zh) * 2003-12-02 2010-12-01 细胞基因公司 用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
MXPA06011798A (es) 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
BRPI0510110A (pt) 2004-04-23 2007-09-25 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
CN1984657B (zh) 2004-05-05 2010-12-15 细胞基因公司 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP4307567B2 (ja) 2009-08-05
AU7701298A (en) 1998-12-30
JP2009138009A (ja) 2009-06-25
WO1998054170A1 (en) 1998-12-03
EP0984955A1 (en) 2000-03-15
CN1258293A (zh) 2000-06-28
NO2012004I1 (no) 2012-03-19
DK0984955T3 (da) 2005-01-03
DE69839739D1 (de) 2008-08-28
NZ501429A (en) 2001-11-30
TR200801878T2 (tr) 2008-08-21
CZ427899A3 (cs) 2000-05-17
KR100526212B1 (ko) 2005-11-03
NO332271B1 (no) 2012-08-13
HU228769B1 (en) 2013-05-28
CN1911927A (zh) 2007-02-14
HU229578B1 (en) 2014-02-28
NO331367B1 (no) 2011-12-12
RU2209207C2 (ru) 2003-07-27
ES2309443T3 (es) 2008-12-16
NO20120330L (no) 2000-01-28
DE69825994D1 (de) 2004-10-07
EP1956017B1 (en) 2013-01-23
PL337124A1 (en) 2000-07-31
HUP0003217A3 (en) 2002-03-28
NO20061455L (no) 2000-01-28
ATE275139T1 (de) 2004-09-15
NO20092860L (no) 2000-01-28
FI19992490A (fi) 2000-01-27
SK163099A3 (en) 2000-06-12
ES2229497T3 (es) 2005-04-16
DE69825994T2 (de) 2005-09-29
CA2291218A1 (en) 1998-12-03
NO995751D0 (no) 1999-11-23
US7459466B2 (en) 2008-12-02
NO322080B1 (no) 2006-08-14
CN1680367A (zh) 2005-10-12
US6395754B1 (en) 2002-05-28
HUP0003217A2 (hu) 2001-06-28
PT1486496E (pt) 2008-07-30
NO332270B1 (no) 2012-08-13
NO333641B1 (no) 2013-07-29
HK1072248A1 (en) 2005-08-19
HUP9903929A3 (en) 2004-04-28
TR200000107T2 (tr) 2000-07-21
CA2669481C (en) 2011-10-04
TR200500299T2 (tr) 2005-06-21
TR201005282T2 (tr) 2011-06-21
KR20010013097A (ko) 2001-02-26
PL193276B1 (pl) 2007-01-31
EP1956017A1 (en) 2008-08-13
PT984955E (pt) 2005-01-31
US20050131024A1 (en) 2005-06-16
ES2403102T3 (es) 2013-05-14
CZ299812B6 (cs) 2008-12-03
JP2002501536A (ja) 2002-01-15
CA2291218C (en) 2009-10-13
EP1486496A1 (en) 2004-12-15
EP1486496B1 (en) 2008-07-16
US20020173658A1 (en) 2002-11-21
HUP9903929A2 (hu) 2000-05-29
DK1486496T3 (da) 2008-09-08
CA2669481A1 (en) 1998-12-03
NO2012004I2 (no) 2013-05-06
NO995751L (no) 2000-01-28
ATE401319T1 (de) 2008-08-15
MC225A7 (fr) 2006-03-07
AU741982B2 (en) 2001-12-13
CY1108348T1 (el) 2014-02-12
EP0984955B1 (en) 2004-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20111536L (no) 2,6 dioksopiperidin samt farmasoytiske preparater som inneholder disse
US7119106B2 (en) Pharmaceutical compositions of 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline
US7041680B2 (en) (R) and (S) isomers of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and 1-oxoisoindolines and methods of using the same
JP4065567B2 (ja) 置換２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）フタルイミド類及び―１―オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
NZ504650A (en) Non-polypeptide compounds that decrease the levels of TNF-alpha levels, increase cAMP levels and inhibit phosphodiesterase
NO323515B1 (no) Substituerte acylhydroksamsyrer samt fremgangsmate for a redusere tnftalfa-nivaet
NO318737B1 (no) Substituerte 2-(2,6-diokso-3-fluorpiperidin-3-yl)-isoindoliner og deres anvendelse for a redusere TNFa-nivaer
JP2015131863A (ja) 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees