NO323515B1 - Substituerte acylhydroksamsyrer samt fremgangsmate for a redusere tnftalfa-nivaet - Google Patents

Substituerte acylhydroksamsyrer samt fremgangsmate for a redusere tnftalfa-nivaet Download PDF

Info

Publication number
NO323515B1
NO323515B1 NO20022936A NO20022936A NO323515B1 NO 323515 B1 NO323515 B1 NO 323515B1 NO 20022936 A NO20022936 A NO 20022936A NO 20022936 A NO20022936 A NO 20022936A NO 323515 B1 NO323515 B1 NO 323515B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxyphenyl
propanoylamino
isomer
dioxoisoindolin
ethoxy
Prior art date
Application number
NO20022936A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022936L (no
NO20022936D0 (no
Inventor
George W Muller
Hon-Wah Man
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of NO20022936D0 publication Critical patent/NO20022936D0/no
Publication of NO20022936L publication Critical patent/NO20022936L/no
Publication of NO323515B1 publication Critical patent/NO323515B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imido- og amidosubstituerte acylhydroksamsyrer, fremgangsmåten for å redusere nivåer eller aktiviteter av cytokiner som tumornekrose-faktor a i pattedyr ved administrering derav, samt farma-søytiske preparater av slike derivater.
Tumomekrosefaktor a, TNFCt, er et cytokin som frigis primært av celler i immunsystemene som respons til visse im-munostimulatorer. Administrert til dyr eller mennesker forårsaker den inflammasjon, feber, kardiovaskulære ef-fekter, hemorhage, koagulering, kakeksi samt akuttfase-responser tilsvarende de som ses under akutte infeksjoner, inflammatoriske sykdommer og sjokktilstander. Eksessiv eller ikke-regulerte TNFct-produksjon har vært implikert i et antall sykdomstilstander. Disse inkluderer endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom (Tracey et al., "Nature" 330, 662-664 {1987} og Hinshaw et al., "Cir. Shock" 30, 279-292 (1990)), reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, kakeksi (Dezube et al., "Lancet", 335
(8690), 662 (1990)), og lupus. TNFa-konsentrasjoner ut over 12.000 pg/ml er påvist i pulmonæraspirater fra Adult Respiratorisk Distress Syndrom (ARDS) pasienter (Millar, et al., "Lancet" 2(8665), 712-714 (1989)). Systemisk in-fusjon av rekombinant TNFCt resulterte i endringer som typisk ses ved ARDS (Ferrai-Baliviera, et al., "Arch. Surg.", 124(12), 1400-1405 (1989)). TNFOt synes å være involvert i et antall benresorpsjons-sykdommer, inkludert artritt. Aktivert ville leukocyttene gi benresorpsjon. TNFCt bidrar tilsynelatende til denne mekanisme (Bertolini et al., "Nature" 319, 516-518 (1986) og Johnson et al., "Endocrinology" 124(3). 1424-1427
(1989)). TNFCc er også vist å stimulere benresorpsjon og inhibere bendannelse in vitro og in vivo ved stimulering av osteoklastdannelse og aktivering kombinert med inhibering av osteoblastfunksjoner. En annen forbindelse med sykdom er assosiasjonen mellom produksjonen av TNFa av tumor- eller vertsvev og malignanassosiert hyperkalcemi ("Calci. Tissue Int." (US) 46(suppl), S3-10 (1990)). I poding-mot-vertsreaksjoner er økede serum TNFot-nivåer assosiert med en vesentlig komplikasjon etter akutt alloge-nisk benmargtransplantasjon (Holler et al., "Blood", 75(4), 1011-1016 (1990)).
Validering av TNFa-inhibering som en klinisk terapi, har vært påvist ved den terapeutiske anvendelse av TNFa-antistoffer og oppløselige TNFcc-reseptorer. TNFoc-bl okker ing med monoklonale anti-TNFa-antistoffer har vist seg å være fordelaktig ved reumatoid artritt (Elliot et al., "Int. J. Pharmac." 1995 17(2), 141-145). Høye nivåer av TNFa er assosiert med Chrons sykdom (von Dullemen, et al., "Gastroenterology", 1995, 109(1), 129-135) der behandling med oppløselig TNFa-reseptor ga kliniske fordeler.
Cerebral malaria er et letalt hyperakutt neurologisk syndrom assosiert med høye blodnivåer av TNFa og den alvor-ligste komplikasjon som opptrer hos malariapasienter. Eleverte nivåer av serum TNFa korrelerte direkte med al-voret av sykdommen og prognosene hos pasienter med akutte malariaangrep (Grau, et al., "N. Engl. J. Med." 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNFa spiller en rolle på området kroniske pulmonare inflammatoriske sykdommer. Ved avsetning av silikapar-tikler fører til silikose, en sykdom med progressiv respiratorisk svikt forårsaket av en fibrotisk reaksjon. Antistoffer mot TNFa blokkerte fullstendig den silikain-duserte lungefibrose hos mus (Pignet, et al., "Nature", 344, 245-247 (1990)). Høye nivåer av TNFa-produksjon (i serum og i isolerte makrofager) er påvist i dyremodeller av silika- og asbestindusert fibrose (Bissonnette, et al., "Inflammation" 13(3), 329-339 (1989)). Alveolære makrofager fra pulmonar sarkoidosepasienter er også funnet å spontant å frigi massive mengder TNFa sammenlignet med makrofager fra normale donorer (Baughman, et al., "J. Lab. Clin. Med." 115(1), 36-42 (1990)).
Forhøyede nivåer av TNFa er implisert i reperfusjonsska-de, den inflammatoriske respons som følger reperfusjon og er en hovedårsak til vevsskade etter blodstrømstap (Ved-der, et al., "PNAS" 87, 2643-2646 (1990)). TNFa endrer også egenskapene til endoteliale celler og har forskjellige prokoagulantaktiviteter, for eksempel å produsere en økning i vevfaktorprokoagulantaktiviteten, å dempe anti-koagulant protein C-veien og å regulere ned ekspresjonen av trombomodulin (Sherry, et al., "J. Cell. Biol." 107, 1269-1277 (1988)). TNFa har proinflammatoriske aktiviteter som sammen med dens tidlige produksjon (under de første trinn av et inflammatorisk evenement) gjør den til en sannsynlig mediator for en vevskade i flere betydelige lidelser inkludert, men ikke begrenset til myokardialt infarkt, slag og sirkulatorisk sjokk. TNFa-indusert eks-presjon av adhesjonsmolekyler (ICAM) eller endoteliale leukocyttadhesjonsmolekyler (ELAM) på endoteliale celler kan være spesielt viktig (Munro, et al., "Am. J. Path" 135{1), 121-132 (1989)).
Det er rapportert at TNFa er en potent aktivator for re-trovirusreplikasjon inkludert aktivering av HIV-1. (Duh, et al., "Proe. Nat. Acad. Sei." 86, 5974-5978 (1989); Poll, et al., "Proe. Nat. Acad. Sei." 87, 782-785 (1990); Monto, et al., "Blood" 79, 2670 (1990); Clouse, et al., "J. Immunol." 142, 431-438 (1989); Poll, et al., "AIDS Res. Hum. Retrovirus", 191-197 (1992)). I det minste tre typer eller stammer av HIV (dvs. HIV-1, HIV-2 og HIV-3) er identifisert. Som en konsekvens av HIV-infeksjon blir T-cellemediert immunitet forringet, og infekterte individer manifesterer alvorlige opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HIV-entring inn i T-lymfo-cyttene krever T-lymfocyttaktivering. Andre vimser som HIV-1, HIV-2 infekterer T-lymfocytter etter T-celle-aktivering. Denne virusproteinekspresjon og/eller replikasjon medieres eller opprettholdes av denne T-celle-aktivering. Når først en aktivert T-lymfocytt er infek-tert med HIV, må T-lymfocytten fortsette å opprettholdes i en aktivert tilstand for å tillate HIV-genekspresjon og/eller HIV-replikasjon. Cytokiner og spesielt THFa er implisert i aktivert T-cellemediert HIV-proteinekspresjon og/eller -virusreplikasjon ved å spille en rolle ved opprettholdelsen i T-lymfocyttaktivering. Derfor understøt-ter interferens cytokinaktivitet som prevensjon eller in-hiber ing av cytokinproduksjonen, og særlig TNFa, et HIV-infektert individ en begrensning av opprettholdelsen av T-lymfocytt forårsaket av HIV-infeksjon.
Monocytter, makrogater og relaterte celler som kupffer-og glialceller er også implisert i opprettholdelsen av HIV-infeksjonen. Disse celler er på samme måte som T-celler mål for viral replikasjon og viral replikasjon er avhengig av aktiveringstilstanden for cellene. (Rosenberg et al., "The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989).) Cytokiner som TNF a er påvist å aktivere HIV-replikasjon i monocytter og/eller makrofager (Poli, et al., "Proe. Nati. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)), derfor understøtter prevensjon eller in-hiber ing av cytokinproduksjon eller cytokinaktivitet en begrensning av HIV-progresjon for T-celler. Ytterligere studier har identifisert TNFa som en felles faktor ved aktivering av HIV in vitro og har gitt en klar virk-ningsmekanisme via et nukleært regulatorisk protein som finnes i cellecytoplasma (Osborn, et al., "PNAS" 86 2336-2340). Dette funn antyder at en reduksjon av TNFa-syntesen kan ha en antiviral effekt i HIV-infeksjoner ved å redusere transkripsjonen, og således virusproduksjonen.
AIDS viralreplikasjon av latent HIV T-celle og makro-faglinjer kan induseres av TNFa (Folks, et al., "PNAS" 86, 2365-2368 (1989)). En molekylær mekanisme for virus-indusert aktivitet antydes av evnen hos TNFa til å aktivere et genregulatorisk protein, NFKB, som finnes i cellecytoplasma, og som fremmer HIV-replikasjon ved å binde til en viral regulatorisk gensekvens (LTR) (Osborn, et al., "PNAS" 86, 2336-2340 (1989)). TNFa i AIDS-assosiert kakeksi antydes av eleverte serum TNFa og høye nivåer av spontan TNFa-produksjon i perifere blodmonocytter fra pasienter (Wright, et al., "J. Immunol. 141(1), 99-104
(1988)). TNFa har vært implisert i tallrike roller med andre virale infeksjoner som cytomegaliaviruset (CMV), influensaviruset, adenovirus, samt til herpesfamilien av virus av samme grupper som angitt ovenfor.
Den nukleære faktor kB, NFKB, er en pleiotropisk, trans-skripsjonen aktivator (Lenardo, et al., "Cell" 1989, 58, 227-29). NFKB har vært implisert som transkripsjonen aktivator i et antall sykdommer og inflammatoriske tilstander og antas å regulere cytokinnivået inkludert, men ikke begrenset til, TNFa og aktiv HIV-transkripsjon (Dbaibo, et al., "J. Biol. Chem." 1993, 17762-66; Duh, et al., "Proe. Nati. Acad. Sei." 1989, 86, 5974-78; Bachelerrie, et al., "Nature" 1991, 350, 709-12; Boswas, et al., "J. Acquired Immune Deficiency Syndrome" 1993, 6, 778-786; Suzuki, et al., "Biochem. And Biophys. Res. Comm." 1993, 193, 277-83; Suzuki, et al., "Biochem. And Biophys. Res Comm." 1992, 189, 1709-15; Suzuki, et al., "Biochem. Mol. Bio. Int." 1993, 31(4), 693-700; Shakhov, et al., "Proe. Nati. Acad. Sei." USA 1990, 171, 35-47; og Staal, et al., "Proe. Nati. Acad. Sei." USA 1990, 87, 9943-47). Således ville det være nyttig å inhibere NFieB-akt iver ing, nukleær translasjon eller binding for å regulere transkripsjonen av ett eller flere cytokingener og via denne modulering og andre mekanismer å være nyttig med henblikk på å inhibere et antall sykdomstilstander.
Mange cellefunksjoner medieres av nivåer av adenosin 35'-cyklisk monofosfat (cAMP). Slike cellulære funksjo-ner kan bidra til inflammatoriske tilstander og sykdommer inkludert astma, inflammasjon og andre tilstander (Lowe and Cheng, "Drugs of the Future", 17(9), 799-807, 1992). Det er vist at en forhøyning i cAMP i inflammatoriske leukocytter inhiberer deres aktivering og den etterføl-gende frigivning av inflammatoriske mediatorer inkludert TNFa og NFKB. Økede nivåer av cAMP fører også til relaksering av den glatte luftveismuskel.
Den primære cellulære muskel for inaktivering av cAMP er nedbrytning av cAMP av en familie av isoenzymer som angis som sykliske nukleotidfosfodiestereaser (PDE) (Beavo and Reitsnyder, "Trends in Pharm.11, 150-155, 1990). Det er ti kjente medlemmer av familien av PDE'er. Det er godt dokumentert at inhiberingen av PDE type IV-(PDE 4-)enzymet er særlig effektivt både ved inhibering av inflammatorisk mediatorfrigivning og relaksering av den glatte luftveimuskel (Verghese, et al., "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 272(3), 1313-1320, 1995).
En reduksjon av TNFa-nivåene og/eller økning av cAMP-nivåene utgjør således en verdifull terapeutisk strategi for behandling av mange inflammatoriske, infeksiøse og immunologiske sykdommer samt malignantsykdommer. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til: septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk og sepsis syndrom, postiskemisk reperfusjonskade, malaria, mycobak-teriell infeksjon, meningitt, psoriasis og andre dermale sykdommer, kongestive hjertesvikt, fibrotisk sykdom, kakeksi, podingsawising, cancer, tumorvekst, uønsket angiogenese, autoimmunsykdom, opportunistiske infeksjoner i AIDS, reumatoid artritt, reumatoid spondolitt, osteoartritt, andre artrittiske tilstander, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, multippel sklerose, systemisk lupus erytrematose, ENL i leprosi, strålingsskade og hypertoksisk alveolær skade. Tidligere forsøk rettet mot suppresjon av virkningene av TNFa har rangert fra anvendelse av steroider som deksametason og prednisolon til bruken av både polyklonale og monoklonale antistoffer (Beutler, et al., "Science" 234, 470-474
(1985); WO 92/11383).
Angiogenese, prosessen ved utvikling og dannelse av nye blodkar, spiller en viktig rolle i tallrike normale og patologiske fysiologiske evenementer. Angiogenese inntrer som respons på spesifikke signaler og involverer en komp-leks prosess som karakteriseres ved infiltrering av den basale lamina på grunn av vaskulære endoteliale celler i respons på angiogenetiske vekstsignaler, migrering av de endoteliale celler mot signalkilder og etterfølgende pro-liferering og dannelse av kapillarrøret. Blodstrøm gjennom de nydannede kapillarer initieres etter at de endoteliale celler kommer i kontakt med og forbindes med en allerede eksisterende kapillar. Angiogenese kreves for tumorvekst ut over en viss størrelse.
Inhibitoriske innflytelser overveier i den naturlig opp-tredende balansen mellom endogeniske stimulatorer og inhibitorer av angiogenese (Rastinejad, et al., 1989, "Cell" 56:345-355). I de sjeldne tilfeller der neovaskularisering inntrer under normale fysiologiske tilstander som sårheling, organregenerering, embryonisk utvikling og female reproduktive prosesser, er angiogenese stringent regulert og spatialt og temporært avgrenset. Under tilstander med patologisk angiogenese, så vel som tilstander som karakteriserer fast tumorvekst, mangler disse regula-toriske kontroller.
Ikke-regulert angiogenese blir patologisk og understøtter progresjon av mange neoplastiske og ikke-neoplastiske sykdommer. Et antall alvorlige sykdommer domineres av anormal neovaskularisering, inkludert fast tumorvekst og metastaser, artritt, visse typer øyelidelser og psoriasis (Moses, et al., 1991, "Biotech." 9:630-634; Folkman et al., 1995, "N. Engl. J. Med.", 333-1757-1763; Auerbach, et al., 1985, "J. Microvasc. Res." 29:401-411; Folkman, 1985, "Advances in Cancer Research", red. Klein og Wein-house, Academic Press, New York, s. 175-203; Patz, 1982, "Am. J. Opthalmol." 94:715-743; og Folkman, et al., 1983, "Science" 221:719-725). I et antall patologiske tilstander bidrar angiogeneseprosessen til sykdomstilstanden. For eksempel antyder signifikante data at veksten av faste tumorer er avhengig av angiogenese (Folkman og Kags-brun, 1987, "Science" 235:442-447).
Opprettholdelsen av avaskulariteten i cornea, linse og trabekulærnettverket er avgjørende for synet så vel som for okkulær fysiologi, se for eksempel oversikter av Waltman, et al., 1978, "Am. J. Opthal." 85:704-710 og Gartner, et al., 1978, "Surv. Opthal." 22:291,312. Vanligvis er behandlingen av disse sykdommer, og særlig først når neovaskularisering har oppstått, uttilstrekke-lig og blindhet er ofte resultatet.
En inhibitor for angiogenese kunne ha en betydelig terapeutisk rolle ved å begrense bidragene ved denne prosess til patologisk progresjon av de underliggende sykdomstilstander så vel som å tilveiebringe verdifulle midler for å studere deres etiologi. For eksempel kunne midler som inhiberer tumorneovaskularisering spille en betydelig rolle ved å inhibere metastatisk og fast tumorvekst.
Flere typer forbindelser har vært benyttet for forhindre angiogenese. Taylor, et al., benyttet protamin for å inhibere angiogenese, (Taylor, et al, "Nature" 297:307
(1982)). Toksisiteten hos protamin begrenser den praktis-ke anvendelse som terapeutikum. Folkman, et al. benyttet heparin og steroider for å kontrollere angiogenese (Folkman, et al., "Science" 221:719 (1983) og US-patent 5,001,116 og 4,994,443). Steroider som tetrahydrokortisol og som mangler gluko- og mineralkortikoid aktivitet, er angiogeniske inhibitorer. Interferon-p er også en potent inhibitor for angiogenese indusert av allogeniske milt-celler (Sidky, et al., "Cancer Research" 47:5155-5161
(1987)). Human rekombinant interferon-a ble rapportert å være vellykket benyttet ved behandling av pulmonær he-mangiomatose, en angiogeneseindusert sykdom (White, et al., "New England J. Med." 320:1197-1200 (1989)).
Andre midler som har vært benyttet for inhibere angiogenese, inkluderer askorbinsyreetere og relaterte forbindelser (Japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 58-131978). Sulfa-tert polysakkarid DS 4152 viser også angiogenisk inhibering (Japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 63-119500). Et fungal-produkt, fumagillin, er et potent angiostatisk middel in vi tro. Forbindelsen er toksisk in vivo, men et syntetisk derivat, AGM 12470, har vært benyttet in vivo for å behandle kollagen II artritt. Fumagillin og o-substituerte fumagillinderivater er beskrevet i EP-patent 0325199A2 og 0357061A1.
I US 5,874,081 beskriver Parish bruken av monoklonale antistoffer for å inhibere angiogenese. I WO 92/12717 beskriver Brem et al. at visse tetrasykliner og særlig minosyklin, klortetrasyklin, demeklosyklin og lymesyklin er brukbare som inhibitorer for angiogenese. Brem et al. beskriver at minosyklin inhiberer angiogenese i en grad sammenlignbar med den kombinasjonsterapien av heparin og kortison ("Cancer Reserach", 51, 672-675, 15. januar 1991). Teicher et al. beskriver at tumorvekst reduseres og antallet metastaser reduseres når det antiangiogeniske middel minosyklin benyttes i forbindelse med cancerkjemo-terapi eller -stråleterapi ("Cancer Research", 52, 6702-6704, 1. desember 1992).
Makrofagindusert angiogenese er kjent for å bli stimulert av TNFCt. Leibovich et al. rapporterte at TNFa induserer in vivo kapillar bloddannelse i rottekornea og de utvik-lende kyllingchorioallantoriske kyllingmembraner ved me-get lave doser og antyder at TNFa er en kandidat for å indusere angiogenese i inflammasjon, sårheling og tumorvekst ("Nature", 329, 630-632 (1987)).
Alle de forskjellige celletyper i kroppen kan transforme-re til benigne eller malignante tumorceller. Det hyppigs-te tumorsetet er lungen fulgt av kolorektal, bryst, pro-stata, blære, pankreas og ovarie. Andre overveiende typer av cancer inkluderer leukemi, sentralnervesystemcancere, hjernecancer, melanoma, lymfoma, erytroleukemi, uterin-cancer, bencancer og hode- og halscancer.
Cancer blir i dag hovedsakelig behandlet med en eller en kombinasjon av tre typer av terapier: kirurgi, stråling og kjemoterapi. Kirurgi involverer massefjerning av sykt vev. Mens kirurgi enkelte ganger er effektiv med henblikk på å fjerne tumorer som er lokalisert på visse seter (f.eks. bryst, kolon og hud), kan kirurgi ikke benyttes ved behandling av tumorer som er lokalisert i andre områ-der (f.eks. ryggraden) eller ved behandling av dissemi-nerte neoplastiske tilstander (f.eks. leukemi). Kjemoterapi involverer oppbryting av cellereplikasjonen eller cellemetabolismen. Kjemoterapi benyttes som oftest ved behandling av leukemi så vel som bryst-, lunge- og tes-tikkelcancer.
Kjemoterapeutiske midler kalles ofte antineoplastiske midler. Alkyleringsmidlene antas å virke ved å alkylere og kryssbinde guanin og eventuelt andre baser i DNA og derved stanse celledeling. Typiske alkyleringsmidler inkluderer nitrogensenneper, etyleniminforbindelser, alkyl-sulfater, cisplatin og tallrike nitroureaer. En mangel ved disse forbindelser er at de ikke bare angriper malignante celler, men også andre celler som deler seg naturlig, som de i benmargen, huden, gastrointestinal mukose og fetalvev. Antimetabolitter er typisk reversible eller irreversible enzyminhibitorer eller forbindelser som ellers interfererer med replikasjon, translasjon eller transkripsjon av nukleinsyre. Således ville det være å foretrekke å finne mindre toksiske forbindelser for can-cerbehandling.
Matriksmetalloproteinase (MMP) inhibering har vært assosiert med diverse aktiviteter inkludert inhibering av TNF a (Mohler, et al., "Nature", 370, 218-220 (1994)) og inhiberingen av angiogenese. MMP'er er en familie av ut-skilte og membranbundne sinkendopeptidaser som spiller en nøkkelrolle i både fysiologisk og patologisk vevnedbry-ting (Yu, et al., "Drugs & Aging, 1997, (3): 229-244; Wojtowicz-Praga, et al., "Int. New Drugs", 16:61-75
(1997)). Disse enzymer er kapable til å bryte ned komponenter i den ekstracellulære rnatriks inkludert fibrillære. og ikke-fibrillære kollagener, fibronektin, laminin og membranglykoproteiner. Vanligvis er det en delikat balanse mellom celledeling, matrikssyntese, matriksnedbrytning (under kontroll av cytokiner), vekstfaktorer og celle-matriksinteraksjoner. Under patologiske tilstander kan imidlertid denne balanse forrykkes. Tilstander og sykdommer assosiert ved uønskede MMP-nivåer inkluderer, men er ikke begrenset til, tumormetastaseinvasjon og -vekst, angiogenese, reumatoid artritt, osteoartritt, osteopenia som osteoporose, periodontitt, gingivitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom og korneal epidermal eller gastrisk ulcerering.
Øket MMP-aktivitet er detektert i et vidt spekter av can-cere (Denis, et al., "Invest. New Drugs", 15: 175-185
(1987)). På samme måte som ved TNFa, antas MMP'er å være involvert i den invasive prosess av angiogenese og tumor-metastase.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelse at visse klasser av forbindelser som er mer detaljert beskrevet her, reduserer nivåene av TNFa, øker cAMP-nivåene, inhiberer fosfodiesteraser (PDE'er og særlig PDE 4), påvirker tumorer og påvirker angiogenese.
Forbindelsene som her beskrives, kan inhibere virkningen av NFKB i nukleus og er således brukbar ved behandling av et antall sykdommer inkludert, men ikke begrenset til reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt andre artrittiske tilstander, septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, poding-mot-vertsykdom, spill, inflammatorisk tarmsykdom, Chrons sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, systemisk lupus erytrematose, ENL i leprosy, cancer, HIV, AIDS og opportunistiske infeksjoner i AIDS. TNFa- og NFKB-nivåene påvirkes av en resiprok feedbacksløyfe. Som angitt ovenfor, påvirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen nivåene både av TNFa og NFKB. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer PDE4.
Særlig angår foreliggende oppfinnelse
(a) forbindelser med formel:
der
karbonatomet angitt <*> utgjør et kiralitetssenter,
R<4> er hydrogen eller -(C=0)-R<12>;
hver av R<1> og R2, uavhengig av hverandre, er Ci-g-alkyl, fenyl, benzyl, pyridylmetyl, imidazolyl, imidazolylmetyl eller CHR<*> (CH2)nNR<*>R°,
der R<*> og R°, uavhengig av hverandre, er hydrogen, Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl, pyridylmetyl, pyridyl, imidazolyl eller imidazolylmetyl og n = 0, 1, 2;
R<5> er C=0, CH2, CH2-CO- eller S02;
hver R<6> og R7, uavhengig av den andre, er ni tro, cyano, trifluormetyl, karbetoksy, karbometoksy, karbopropoksy, acetyl, karbamoyl, acetoksy, karboksy, hydroksy, amino, Ci-6-alkyl/ Ci-e-alkoksy, C3-8-cykloalkoksy, halo,
bicykloalkyl med opptil 18 karbonatomer, tricykloalkoksy med opp til 18 karbonatomer, 1-indanyloksy, 2-indanyloksy, C4_e-cykloalkylidenmetyl eller C3_io-alkylidenmetyl;
hver av R<8>, R<9>, R<10> og R11 uavhengig av de andre er (i) hydrogen, nitro, cyano, trifluormetyl, karbetoksy, karbometoksy, karbopropoksy, acetyl, karbamoyl, acetoksy, karboksy, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, Ci-10-alkyl, Ci-10-alkoksy, halo, eller
(ii) en av R<8>, R<9>, R<10> og R<11> er acylamino omfattende en lavere alkyl og de gjenværende av R<8>, R<9>, R<10> og R<1>1 er hydrogen, eller (iii) hydrogen hvis R<8> og R<9> sammen er benzo, kinolin, kinoksalin, benzimidazol, benzodioksol, 2-hydroksy-benzimidazol, metylendioksy, dialkoksy eller dialkyl, eller (iv) hydrogen hvis R10og R11 tatt sammen er benzo, kinolin, kinoksalin, benzimidazol, benzodioksol, 2-hydroksybenzimidazol, metylendioksy, dialkoksy eller dialkyl, eller
(v) hydrogen hvis R<9>, R<10> sammen er benzo; og
(b) syreaddisjonssaltene av forbindelsene som inneholder et nitrogenatom i stand til protonisering.
Karbonatomet angitt med <*> angir et kiralitetssenter. Begge optiske isomerer er en del av oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er den foretrukne R-gruppe i R-(C=0)- i acyl og acyl i acylamino ifølge oppfinnelsen alkyl med 1-6 karbonatomer, fenyl, benzyl, pyridylmetyl, pyridy1, imidazolyl, imidazolylmetyl, eller CHR* (CH2)nNR*R0, hvori R<*> og R° uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_6-alkyl, fenyl, benzyl, pyridylmetyl, pyridyl, imidazolyl eller imidazolylmetyl, og n = 0, 12. Alkyl er fortrinnsvis ikke forgrenet. Forgrenede og/eller sykliske alkylformer er også omfattet.
Subgrupper med formel 1 kan inkludere de følgende: Acylhydroksamsyrederivater i formel I, der R<4> er hydrogen; R<5> er C=0; R<8> er hydrogen, og en av R<9> og R<11> er hydrogen, og den andre av R<9> og R<11> sammen med R<10> er benzo, metylendioksy, diokso eller dialkoksy. Acylhydroksamsyrederivatet i formel I der R4 er hydrogen; R<5> er C=0; R<8> og R<9> er hydrogen; og R10 og R1<1> sammen er metylendioksy.
Acylhydroksamsyrederivatet i formel I, der en eller flere av R<8>, R9, R10 og R1<1> uavhengig av de andre er hydrogen, Ci-
lo-alkyl eller Ci-io-alkoksy.
Acylhydroksamsyrederivatet i formel I, der R8, R9, R10 og R<11> er (a) minst en Ci-io-alkyl (for eksempel lavere alkyl) , idet resten av R<8>, R<9>, R10 og R1<1> er hydrogen; eller (b) minst en Ci-m-alkoksy, mens resten av R<8>, R<9>, R10 og R1<1> er hydrogen.
For oppfinnelsens formål inkluderer acylamino også acetamido.
Acylhydroksamsyrederivatet i formel I er en i det vesentlige kiral ren (3R)-isomer, i det vesentlige kiral (3S)-isomer eller en blanding derav. Acylhydroksamsyrederivatet i formel I der R<4> er hydrogen. Acylhydroksamsyrederivatet i formel I der R<4> er hydrogen. Acylhydroksamsyrederivatet i formel I der hver av R<8>, R<9>, R<10> eller R<11> er hydrogen, halo, Ci-4-alkyl eller C1-4-alkoksy.
Acylhydroksamsyrederivatet i formel I der en av R<8>, R<9>, R<10 >eller R<11> er amino, acylamino, alkylamino, dialkylamino eller hydroksy.
Et acylhydroksamsyrederivat i formel I der R<1> er Ci_io-alkyl, pyridyl eller imidazolyl.
Hvis ikke annet er sagt, angir uttrykket alkyl en enver-dig, mettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede inneholdende 1-10 karbonatomer. Representative for slike al-kylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl. Alkoksy henviser til en alkylgruppe som er bundet til resten av molekylet via et eteroksygenatom. Representative for slike alkoksygrup-per er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, og tert-butyoksy. Acetylamino inkluderer også navnet acetamido. Metylendioksy kan noen ganger kalles diokso.
I formel I kan hver av R<8>, R9, R10 og R1<1> være hydrogen, halo, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksy. Alternativt er en av R<8>, R9, R10 og R1<1> amino, alkylamino, dialkylamino eller acylamino, Ci-10-alkyl, Ci_i<>-alkoksy eller hydroksy, og resten av R<8>, R9, R10 og R1<1> er hydrogen. Formel I kan også ha R<8>, R<9>, R<1>0 og R1<1> som hydrogen. Formel I kan være en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav.
Et farmasøytisk preparat kan inneholde en mengde av et acylhydroksamsyrederivat med formel I, hvilket derivat er et i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav, tilstrekkelig til ved administrering i et enkelt eller multippelt doseregime å redusere eller inhibere nivåene av TNFa, eller å behandle cancer, uønsket angiogenese eller artritt hos pattedyr i kombinasjon med en bærer. Et farmasøytisk preparat kan inneholde en mengde av formel I som er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav, tilstrekkelig til ved administrering i et enkelt eller multippelt doseregime å inhibere uønskede nivåer av matriksmetallproteinaser og/eller PDE4 i pattedyr i kombinasjon med en bærer.
Oppfinnelsen inkluderer de følgende metoder sammen med andre rimelig forventede metoder. En metode for å redusere eller inhibere uønskede nivåer av TNFa i et pattedyr omfatter administrering av en effektiv mengde av et acylhydroksamsyrederivat med formel I, hvilket derivat er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav. En metode for å redusere eller inhibere uønskede nivåer av matriksmetallproteinaser i et pattedyr som omfatter administrering av en effektiv mengde av et acylhydroksamsyrederivat med formel I, hvilket derivat er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav. En metode for behandling i et pattedyr av en sykdom som valgt fra gruppen bestående av, men ikke begrenset til, inflammatorisk sykdom, autoimmunsykdom, artritt, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Chrons sykdom, aftøse ulcere, kakeksi, poding-mot-vertsykdom, astma, adult respiratorisk distressyndrom (ARDS) og ervervet immundefekt syndrom som omfatter administrering dertil av en effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet med formel I, hvilken forbindelse er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav. En metode for behandling av cancer hos pattedyr omfatter administrering dertil av en effektiv mengde forbindelse som beskrevet i formel I, hvilken forbindelse er i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav. En metode for behandling av uønsket angiogenese i pattedyr omfatter administrering dertil av en effektiv mengde av en forbindelse beskrevet med formel I, hvilken forbindelse er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav. Også inkludert i oppfinnelsen er en metode for å redusere eller inhibere fosfodiesteraser IV (PDE4), i pattedyr som omfatter administrering dertil av en effektiv mengde av et acylhydroksamsyrederivat som beskrevet i formel I, hvilket derivat er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav..
Forbindelsene med formel I benyttes, under overvåking av kvalifiserte profesjonelle, til å inhibere de uønskede virkninger av TNFa og/eller inhibere fosfodiesteraser, og/eller inhibere inflammasjon og eller angiogenese og/eller cancer. Inhibering av fosfodiesteraser type 4 (PDE4 eller PDE IV) er den foretrukne utførelsesform av foreliggende søknad. Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt, alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler inkludert antibiotika, steroider osv. til pattedyr som trenger behandling.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes topisk med behandling eller profylakse av topiske sykdomstilstander som medieres eller forverres av inflammasjon, ekssesivt TNFa-produksjon, eksessive MMP'er eller der økende cAMP-nivåer vil være nyttige. Noen eksempler inkluderer virale infeksjoner som de som forårsakes av herpes-viruser eller viral konjunktivitt, eller dermale tilstander som psoriasis eller atopisk dermatitt osv.
Forbindelsene kan også benyttes i veterinærbehandling av pattedyr forskjellig fra mennesker og som trenger prevensjon eller inhibering av TNF a-produksjon. TNFa-medierte sykdommer for terapeutisk eller profylaktisk behandling i dyr inkluderer sykdommer som de som er angitt ovenfor, men særlig virale infeksjoner. Eksempler inkluderer immundefekt virus hos katt, infeksiøst anemivirus hos hest, artrittvirus hos geit, visnavirus og mædivirus så vel som andre lentiviruser.
Angiogenese, prosessen med utvikling og dannels.e av nye blodkar, spiller en vesentlig rolle i tallrike fysiologiske evenementer, både normale og patologiske. Forbindelsene kan også benyttes for å inhibere uønsket angiogenese. Forbindelsene kan også benyttes for å inhibere tumorvekst.
Oppfinnelsen angår også MMP-inhiberende forbindelser, preparater derav og anvendelse derav ved behandling av sykdom og lidelser assosiert med uønsket produksjon eller aktivitet av MMP'er. Disse forbindelser er i stand til å inhibere konnektiv vevnedbrytning og er brukbare ved terapi eller prevensjon av tilstander som involverer vevnedbrytning. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, tumormetastaser, invasjon, og vekst, reumatoid artritt, osteoartritt, osteopeniaer som osteoporose, periodontitt, gingivitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom og korneal epidermal og gastrisk ulcerering.
De følgende formler er relatert som følger. Forbindelsene ifølge formel III er utgangsmateriale for forbindelsene med formel II. Forbindelsen for formel II er utgangsmateriale for forbindelsene med formel IV i reaksjon a for å gi forbindelsene med formel I(b).
Forbindelsene med formel IV fremstilles lett ved omsetning av en karboksylsyre med formelen:
med hydroksylaminhydroklorid eller et alkoksyaminhydro-klorid i nærvær av et koblingsmiddel. R<5>, R<6>, R<7>, R8, R<9>, R10 og R1<1> er som angitt ovenfor. Reaksjonen gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofu-ran, etylacetat osv. under en inert atmosfære som nitro-
gen. Det kan benyttes temperaturer som eller over omgi-velsestemperaturene. Når reaksjonen i det vesentlige er fullstendig, kan produktene generelt isoleres lett ganske enkelt ved tilsetning av vann. Forbindelsene med formel II som her benyttes som mellomprodukter, er beskrevet i US 5,605,914 og det henvises dit når det gjelder detal-jer. Kort sagt kan slike mellomprodukter fremstilles ved omsetning av en aminosyre med formelen:
der R<14> er hydroksy, alkoksy eller en beskyttende gruppe med et anhydrid, et N-karbetoksyimid, et dialdehyd eller en o-bromaromatisk syre.
Beskyttende gruppe som her benyttes, angir grupper som generelt ikke finnes i den endelige terapeutiske forbindelse, men som med hensikt innføres på et visst trinn i syntesen for å beskytte grupper som ellers kunne endres i løpet av de kjemiske manipuleringer. Slike beskyttende grupper fjernes på et senere trinn i syntesen, og forbindelser som bærer slike grupper, er således av betydning primært som kjemiske mellomprodukter (selv om enkelte derivater også viser biologisk aktivitet). I henhold til dette er den nøyaktige struktur av den beskyttende gruppe ikke kritisk. Tallrike reaksjoner for dannelse og fjerning av slike beskyttende grupper er beskrevet i et antall standardverk som for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry"., Plenum Press, London og New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", vol. I, Schrøder og Lubke, Academic Press, London og New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. utg., vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1874, hvilke beskrivelser er herved inkorporert som referanse.
I hvilken som helst av de foregående reaksjoner kan en nitroforbindelse benyttes der nitrogruppen omdannes til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering eller kjemisk reaksjon. Alternativt kan en beskyttet aminogruppe bli avbeskyttet når det gjelder den korresponderende amino-forbindelse. En aminogruppe kan beskyttes som et amid ved bruk av en acylgruppe som selektivt kan fjernes under milde betingelser, særlig benzyloksykarbonyl, formyl eller en lavere aIkanoylgruppe, hver av hvilke er forgrenet i en 1- eller en a-posisjon til karbonylgruppen, særlig tertiært alkanoyl som pivaloyl, en lavere alkanoylgruppe som er substituert i a-posisjon til karbonylgruppen, for eksempel trifluoracetyl.
I en foretrukket utførelsesform kan hydroksamsyrer som de som fremstilles ovenfor, omsettes med. syreanhydrider i acetonitril (CH3CN) eller andre inerte oppløsningsmidler som følger:
der reaksjon a er en reaksjon mellom IV og et anhydrid med formel {R^OhO i CH3CN. R<1>, R<4>, R<5> og R6 til R<11> er som angitt ovenfor. En blanding av to hovedreaksjonspro-dukter (A) og (B) kan oppstå. Det første reaksjonsprodukt (A) har R<4> som hydrogen. Det andre reaksjonsprodukt (B) har R4 som -{C=0)-R<12>, der R<12> er som definert ovenfor. Re-aks jonsproduktene (A) og (B) kan renses ved kolonnekroma-tografi. Råproduktet kan også slammes opp i heksan flere ganger for å gi rent reaksjonsprodukt (A). Reaksjonsprodukt (B) , der R<12> ikke er den samme som R<1>, kan fremstilles ved behandling av (A) med et syreanhydrid inneholdende den ønskede R<12->gruppe. Formel I{b) er formel I eller kan være en subgruppe av formel I.
Forbindelsene med formel I har minst et kiralitetssenter {angitt med "<*>") og kan således eksistere som optiske isomerer. Begge racemater av disse isomerer og de individuelle isomerer i seg selv, så vel som diastereomerer når det er to kirale senter, ligger innenfor rammen av oppfinnelsen. Racernatene kan benyttes som sådanne eller kan separeres i de individuelle isomerer mekanisk ved kroma-tografi ved bruk av en kiral absorbent. Alternativt kan de individuelle isomerer fremstilles i kiral form eller separeres kjemisk fra en blanding ved dannelse av salter med kiral syre eller base, for eksempel de individuelle enantiomerer av 10-kamforsulfonsyre, kamforsyre, a-brom-kamfersyre, metoksyeddiksyre, vinsyre, diacetylvinsyre, eplesyre, pyrrolidon-5-karboksylsyre og lignende, og så befri en eller begge av de oppløste baser, eventuelt ved å gjenta prosessen for å oppnå enten en eller begge i det veselige frie fra den andre, dvs. i en form som har en optisk renhet >95%. Kirale baser kan også benyttes for denne prosess.
Formel I(c) er en subgruppe av formel I. Formel I(c) re-presenterer
(a) et acylhydroksamsyrederivat med formel:
der
karbonatomet angitt <*> utgjør et kiralitetssenter,
R<4> er hydrogen eller -(C=0)-R<12>;
hver av R<1> og R13, uavhengig av hverandre, er d-6-alkyl, fenyl, benzyl, pyridylmetyl, pyridyl, imidazolyl, imidazolylmetyl eller CHR* (CH2)nNR*R°
der R<*> og R°, uavhengig av hverandre, er hydrogen, Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl, pyridylmetyl, pyridyl, imidazolyl eller imidazolylmetyl, og n = 0, 1, 2;
R<5> er C=0, CH2, CH2-CO- eller S02;
hver R<6> og R<7>, uavhengig av den andre, er nitro, cyano, trifluormetyl, karbetoksy, karbometoksy, karbopropoksy, acetyl, karbamoyl, acetoksy, karboksy, hydroksy, amino, Ci_6-alkyl, Ci-e-alkoksy, C3_8-cykloalkoksy, halo,
bicykloalkyl med opptil 18 karbonatomer, tricykloalkoksy med opp til 18 karbonatomer, 1-indanyloksy, 2-indanyloksy, Ci-s-cykloalkylidenmetyl eller C3-io-alkylidenmetyl;
hver av R<8>, R9, R10 og R1<1> uavhengig av de andre er (i) hydrogen, nitro, cyano, trifluormetyl, karbetoksy, karbometoksy, karbopropoksy, acetyl, karbamoyl, acetoksy, karboksy, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, Ci-io-alkyl, Ci-io-alkoksy, halo, eller
(ii) en av R<8>, R9, R10 og R1<1> er acylamino omfattende en lavere alkyl, og de gjenværende av R<8>, R<9>, R10 og R1<1> er hydrogen, eller (iii) hydrogen hvis R<8> og R<9> sammen er benzo, kinolin, kinoksalin, benzimidazol, benzodioksol, 2-hydroksy-benzimidazol, metylendioksy, dialkoksy eller dialkyl, eller (iv) hydrogen hvis R<10> og R<11> sammen er benzo, kinolin, kinoksalin, benzimidazol, benzodioksol, 2-hydroksy-benzimidazol, metylendioksy, dialkoksy eller dialkyl eller
(v) hydrogen hvis R<9>, R10 sammen er benzo; og
(b) syreaddisjonssaltene av forbindelsene som inneholder et nitrogenatom i stand til protonisering.
Oppfinnelsen angår også de fysiologisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter med forbindelsen med formel I. Slike salter inkluderer de som avledes fra organiske eller uorganiske syrer som, uten begrensning, hydroklor-syrer, hydrobrom-, fosfor-, svovel-, metansulfon-, ed dik-, vin-, melke-, rav-, sitron-, eple-, malein-, sor-bin-, akonitt-, salisyl, ftal-, embon-, enantinsyre og lignende.
Orale doseringsformer inkluderer tabletter, kapsler og
dragéer og tilsvarende formgitte, pressede farmasøytiske formler inneholdende fra 1 til 100 mg medikament per enhetsdose. Isotoniske saltoppløsninger inneholdende fra 20 til 100 mg/ml kan benyttes for parenteral administrering inkludert intramuskulær, intratekal, intravenøs og intra-arterielle administreringsveier. Rektal administrering kan gjennomføres via bruk av suppositorier som er formu-lert fra konvensjonelle bærere som kakaosmør.
Farmasøytiske preparater omfatter således en eller flere forbindelser med formlene I eller forbindelser av produktet i reaksjon a assosiert med minst en farmasøytisk ak-septabel bærer, diluent eller eksipient. Ved fremstilling av slike preparater ble de aktive bestanddeler vanligvis blandet med eller fortynnet med en eksipient, eller inne-lukket i en slik bærer som kan være i form av en kapsel eller pose. Når eksipiensen tjener som diluent, kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som vir-ker som bærer, vehikkel eller medium for den aktive bestanddel. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, eliksirer, suspensjoner, emul-sjoner, oppløsninger, siruper, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt pakkede pulvere. Eksempler på egnede eksi-pienter er laktose, dekstrose, sukkrose, sorbitol, mannitol, stivelse, akasiegummi, kalsiumsilikat, mikrokrystal-linsk cellulose, polyvinylpyrrolidinon, polyvinyl-pyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose, og formuleringene kan i tillegg inkludere smøremidler som talkum, magnesiumstearat og mineralolje, fuktemidler, emulgerings- og suspensjonsmidler, preserveringsmidler som metyl- og propylhydroksybenzoater, søtningsmidler og luktestoffer.
Preparatene formuleres fortrinnsvis til enhetsdoseform, noe som betyr fysikalsk diskrete enheter som er egnet som enhetsdosering, eller en på forhånd bestemt brøkdel av en enhetsdose for administrering i et enkelt- eller multip-peldoseregime til menneskelige individer og andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en på.forhånd bestemt mengde av aktivt materiale, beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med et egnet farma-søytisk drøyemiddel. Preparatene kan formuleres for å gi en umiddelbar, en opprettholdt eller forsinket frigivning av aktivbestanddel etter administrering til pasienten ved å benytte i og for seg kjente prosedyrer.
TNFa-inhibering i LPS-stimulerte, mononukleære, humanpe-rifere blodceller, PBMOer, kan gjennomføres som beskrevet nedenfor. Enzymbundne immunosorbentanalyser, ELISA, for TNFa kan gjennomføres på konvensjonelle måter. PBMCer isoleres fra normaldonorer ved Ficoll-Hypaque densitetssentrifugering. Cellene dyrkes i RPMI supplert med 10% AB+-serum, 2 mM glutamin, 100 U/ml {enheter pr. ml) penicillin og 100 mg/ml streptomycin. Medikamenter oppløses i dimetylsulfoksid {Sigma Chemical), og ytterligere fortynninger gjennomføres i supplert RPMI, et vel-kjent medium. De endelige dimetylsulfoksidkonsentrasjoner i nærvær eller fravær av medikament i PBMC-suspensjonene er 0,25 vektprosent. Medikamenter analyseres som halvlogg eller logg-fortynninger som begynner ved 100 uM. Medikamenter settes til PBMC (10<6> celler/ml) i 96-brønners pla-ter 1 time før tilsetting av LPS. PBMCer {IO<6> celler/ml) i nærvær eller fravær av medikamenter stimuleres ved behandling av 1 ug/ml eller 100 ng/ml LPS fra Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Celler inkuberes ved 37 °C i 18-20 timer. Supernatanter høs-tes og analyseres umiddelbart på TNFa-nivåer eller holdes dypfryst ved -70 °C (i ikke mer enn 4 dager) inntil analyse. Konsentrasjonen av TNFCt i supernatanten bestemmes ved human TNFa ELISA-kit (ENDOGEN, Boston, MA) i henhold til produsentens retningslinj er.
Inhibering av fosfodiesterase type 4 (PDE 4) kan også bestemmes i konvensjonelle modeller. For eksempel kan man benytte en modifikasjon av metoden ifølge Hill og Mitchell, der U937-celler (en human promonocytisk cellelin-je) dyrkes til 1 x IO<6> celler/ml og samles ved sentrifugering. En cellepellet på 1 x IO<9> celler vaskes i fosfat-bufret saltoppløsning og fryses så ved -70 °C for senere rensing eller umiddelbart lysering i kald nomogeniser-ingsbuffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-merkapto-etanol, 1 mM magnesiumklorid, 0,1 mM etylenglykol-bis-(p-aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre (EGTA), 1 uM fe-nylmetylsulfonylfluorid (PMSF) og 1 ug/ml leupeptin). Cellene homogeniseres med 20 slag i en Dounce homogeni-sør, og supernatanten inneholdende den cytosoliske frak-sjon oppnås ved sentrifugering. Supernatanten fylles så på en Sefacryl S-200 kolonne som er ekvilibrert i en ho-mogeniser ingsbuf fer . Råfosfodiesterase type 4 enzymet elueres i homogeniseringsbuffer i en hastighet på rundt 0,5 ml/min, og fraksjoner analyseres på fosfodiesterase-aktivitet ved bruk av rolipram. Fraksjoner inneholdende PDE 4 aktivitet (rolipram-sensitiv) slås sammen og alik-voteres for senere bruk.
Fosfodiesteraseanalyse gjennomføres basert på prosedyrer som beskrevet av Hill og Mitchell (Hill og Mitchell, Fa-seb J., 8, A217 (1994)). Analysen gjennomføres i et to-talvolum på 100 ul inneholdende forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen av interesse, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM magnesiumklorid og 1 uM cAMP, hvorav 1 % er <3>H cAMP. Reaksjonsblandingen inkuberes ved 30 °C i 30 minutter og termineres så ved koking i 2 minutter. Mengden PDE 4-holdig ekstrakt som benyttes for disse forsøk, bestemmes på forhånd, slik at disse reaksjonene ligger innenfor det lineære området og forbruker mindre enn 15 % av det totale substrat. Etter ferdig reaksjon avkjøles prøvene til 4 °C og behandles så med 10 ul 10 mg/ml slangegift i 15 minutter ved 30 °C. Ikke benyttet substrat fjernes så ved tilsetting av 200 ul kvaternær ammoniumionebyttehar-piks (AG1-X8, BioRad) i 15 minutter. Prøver spinnes så ved 3000 omdr./min i 5 minutter og 50 ul av den vandige fase tas for telling. Hvert datapunkt gjennomføres i dup-likat, og aktiviteten uttrykkes som prosentandel av kontroll. ICso-verdiene for forbindelsene bestemmes deretter fra doseresponskurvene for et minimum på 3 uavhengige forsøk.
Representative eksempler inkluderer en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav, der isomeren er: (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino)-propan; (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino)-acetat; (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino)-pentanoat; (3-(l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-feny1)propanoylamino)-benzoat; (3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(l-oksoindolin-2-yl)propanoylamino)-acetat; {3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanoylamino)acetat; (3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; (3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; (3-(3-cyklopentyoksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; (3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; -N-acetyl-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; -N-acetyl-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanoylamino)acetat; (3-[5-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-etoksyfenyl)-propanoylamino)acetat; (3-(1,3-dioksobenzo[e]isoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-met-oksyfenyl)propanoyl-amino)acetat;
(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-ftalaimidopropanoyl-amino) pyridin-3-karboksylat ;
(3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)acetat; (N-acetyl-3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)propanoyl-amino) acetat; eller
(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(l-oksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat.
De følgende forsøk skal ytterligere beskrive arten av oppfinnelsen, men skal ikke ses som begrensende på dens ramme som kun er definert av de vedlagte krav.
EKSEMPEL 1
( 3-( 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl)- 3-( 3- etoksy- 4- metoksy-fenyl) propanoylamino)- propanoat
En blanding av (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanhydroksamsyre (5,8 g, 15 mmol) og propionsyreanhydrid (3,93 g, 30,2 mmol) i 170 ml vannfri acetonitril ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Fjerning av oppløsningsmiddelet under vakuum ga en olje. Oljen ble så omrørt i 25 ml eter. Den resulterende suspensjon ble så filtrert og vasket med eter for å gi (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)-propanoat som et hvitt fast stoff (2,8 g, 42 %): Smp: 181,0-183,5 °C;
<X>H NMR (DMSO-ds) 5 1,01 (t, J=7m5 Hz, 3H, CH2CH3) , 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 2,39 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2) , 3,12-3,35 (m, 2H, CH2) , 3,97 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2) , 5,67 (t, J=7,7 Hz, 1H, CH), 6,90 (s, 2H, Ar), 7,02 (s, 1H, Ar), 7,83-7,86 (rn, 4H, Ar), 11,87 (br s, 1H, NH);
<13>C NMR (DMSO-d6) 8,2, 14,1 23,7, 33,4, 49,3, 54,9, 63,2, 111,3, 111,7, 118,9, 122,6, 130,5, 130,7, 134,6, 147,2, 148,1, 166,1, 167,1, 171,1;
Analyse for C23H24N207:
Beregnet: C, 62,72; H, 5,49; N, 6,36.
Funnet: C, 62,62; H, 5,50; N, 6,18.
EKSEMPEL 2
( 3-( 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl)- 3-( 3- etoksy- 4- metoksy-fenyl) propanoylamino) acetat
(3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino) ble fremstilt ved prosedyren i ek-
sempel 1 fra (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanhydroksaminsyre (0,5 g, 1,3 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,27 g, 2,6 mmol) i 20 m 1 vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,25 g, 45 %).
Smp: 180,0-182,0 °C;
<l>H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, J=6,7 Hz, 3H, CH3) , 2,07 (s, 3H, CH3), 3,10-3,26 (m, 2H, CH2) , 3,72 (s, 2H, OCH3) , 4,00 (q, J=6,4 Hz, 2H, OCH2) , 5,67 (t, J=7,7 Hz, 1H, CH), 6,89 (s, 2H, Ar), 7,02 (s, lH, Ar), 7,82-7,85 (m, 4H, Ar), II, 86 (br s, 1H, NH);
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 14,6, 17,9, 33,9, 49,8, 55,4, 63,7, III, 8, 112,1, 119,4, 123,1, 130,9, 131,2, 134,5, 147,7, 148,5, 166,5, 167,6, 168,1;
Analyse for C22H22N207:
Beregnet: C, 61,97; H, 5,20; N, 6,57.
Funnet: C, 62,01; H, 5,26; N, 6,43.
EKSEMPEL 3
( 3-( 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl)- 3-( 3- etoksy- 4- metoksy-fenyl) propanoylamino)- pentanoat
(3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino)pentanoat ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 fra 3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanhydroksaminsyre (1,0 g, 2,6 mmol) og pentansyreanhydrid (0,97 g, 5,2 mmol) i 30 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,45 g, 37 %): Smp: 200,0-201,5 °C;
<1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,83 (t, J=7,3 Hz, 3H, CH3) , 1,25-1,31 (rn, 2H, CH2), 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH3) , 1,33-1,48 (m, 2H, CH2) , 2,36 (t, J=7,2 Hz, 2H, CH3), 3,10-3,20 (m,
2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3) , 4,02 {q, J=6,4 Hz, 2H, OCH2) , 5,67 (t, J=7,6 Hz, 1H, CH), 6,89-7,01 (m, 3H, Ar), 7,85 (s, 4H, Ar), 11,86 (S, 1H, NH) ;
<13>C NMR (DMSO-dg) 5 13,4, 14,6, 21,3, 26,3, 30,4, 49,7, 55,4, 63,7, 111,8, 112,2, 119,4, 123,1, 130,9, 131,2, 134,5, 147,7, 148,5, 166,6, 167,6, 170,8;
Analyse for C25H2eN207:
Beregnet: C, 64,09; H, 6,02; N, 5,98.
Funnet: C, 63,89; H, 6,04; N, 5,81.
EKSEMPEL 4
( 3- ( 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl) - 3- ( 3- etoksy- 4- metoksy-fenyl) propanoylamino)- benzoat
(3-{1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino)benzoat ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 fra 3-{1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanhydroksaminsyre {1,0 g, 2,6 mmol) og fenylkarbonylbenzoat {1,18 g, 5,2 mmol) i 30 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff {0,70 g, 55,1 %): Smp: 196,0-198,0 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) 5 1,33 (t, J=6,6 Hz, 3H, CH3) , 3,31-3,46 (m, 2H, CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3) , 4,03 (q, J=6,4 Hz, 2H, OCH2) , 5,72 (t, J=7,5 Hz, lH, CH), 6,94-7,07 (m, 3H, Ar), 7,50-8,00 (m, 9H, Ar), 12,20 (s, 1H, NH);
<13>C NMR (DMSO-d6) 5 55,5, 63,7, 111,8,0 112,2, 119,4, 123,2, 126,6, 129,0, 129,4, 131,0, 131,2, 134,3, 134,6, 147,7, 148,6, 163,8, 167,0, 167,6;
Analyse for C27H24N207:
Beregnet: C, 65,42; H, 5,10; N, 5,61.
Funnet: C, 65,10; H, 4,90; N, 5,49.
EKSEMPEL 5
( 3-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- 3-( l- oksoindolin- 2-yl) propanoylamino)- acetat
(3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(l-oksoindolin-l-yDpro<p>ano<y>lamino) acetat ble fremstilt ved den generelle prosedyre A fra 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-{l-oksoisoindolin-2-yl)propanhydroksaminsyre (2,86 g, 7,0 mmol) og eddilsyreanhydrid (1,42 g, 14,0 mmol) i 110 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,79 g, 27 %): Smp: 166,0-168,5 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) 5 1,50-1,82 (m, 8H, C5H8) , 2,09 (s, 3H, CH3), 3,04 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2) , 3,71 (s, 3H, OCH3) , 4,17 (d, J=17,4 Hz, 1H, CHH), 4,60 (d, J=17,4 Hz, 1H, CHH), 4,69-4,75 (m, lH, OCH), 5,67 (t, J=7,8 Hz, 1H, CH), 6,83-6,93 (m, 3H, Ar), 7,45-7,70 (m, 4H, Ar), 11,86 (s, 1H, NH) ;
<13>C NMR (DMSO-de) 8 17,9, 23,5, 32,1, 34,6, 51,0, 55,5, 79,5, 112,2, 113,9, 119,1, 122,8, 123,4, 127,8, 131,3, 131,6, 132,2, 141,7, 146,9, 149,1, 166,6, 167,0, 168,3; Analyse for C25H28N2O6:
Beregnet: C, 65,06; H, 6,33; N, 6,07.
Funnet: C, 65,3; H, 6,26; N, 5,85.
EKSEMPEL 6
( 3-[ 4-( acetylamino)- 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl]- 3-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- propanoylamino) acetat (3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyefnyl)-propanoylamino)acetat ble fremstilt ved prosedyren i eksempel 1 fra N-[2-[2-(N-hydroksy-karbamoyl)-1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)etyl]-1,3-diokso-
isoindolin-4-yl]acetamid (0,8 g, 1,8 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,37 g, 3,6 mmol) i 30 ml vannfri acetonitril. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (0,55 g, 62,8 %): Smp: 279,0-280,0 °C;
<1>H NMR (DMSO-d6) 5 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,07 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 3,15-3,26 (m, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (q, J=6,4 Hz, 2H, OCH2) , 5,64 (t, J=7,7 Hz, 1H, CH), 6,90-6,99 (m, 3H, Ar), 7,56 (d, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,78 (t, K=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,45 (d, J=8,0 Hz, 1H, Ar), 9,71 (s, 1H, NH), 11,86 (s, 1H, NH);
<13>C NMR <DMSO-d6) 5 14,7, 17,9, 24,2, 33,8, 49,7, 55,5, 63,8, 11,8, 118,0, 119,4, 135,8, 136,4, 147,8, 166,6, 167,2, 168,2, 169,3;
Analyse for C24H25N3O8:
Beregnet: C, 59,62; H, 5,21; N, 8,69.
Funnet: C, 59,44; H, 5,08; N, 8,50.
EKSEMPEL 7
( 3-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 3-( 4- metyl- l, 3- dioksoisoindolin- 2- yl) propanoyl- amino) acetat
(3-(3-etoksy-4-metoksyefenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2 -yl) propanoyl-amino) acetat ble fremstilt ved prosedyren ifølge eksempel 1 fra 3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanhyd-roksamidsyre (1,0 g, 2,6 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,53 g, 5,2 mmol) i 30 ml vannfri acetonitril. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (0,5 g, 53,2 %): Smp: 124,0-126,0 °C;
<1>H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH3) , 2,07 (s, 3H, CH3), 2,61 (S, 3H, CH3), 3,15-3,35 <m, 2H, CH2) , 3,72 (S, 3H, OCH3), 4,00 (q, J=6,4 Hz, 2H, OCH2) , 5,65 (t,
J=7,7 Hz, 1H, NCH) , 6,85-7,02 (m, 3H, Ar), 7,61-7,70 (m, 3H, Ar), 11,85 (S, 1H, NH) ;
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 14,6, 16,9, 17,9, 33,8, 49,6, 55,4, 63,7, 111,8, 112,2, 119,4, 120,7, 127,8, 131,1, 131,6, 134,0, 136,6, 137,3, 147,7, 148,5, 166,6, 167,5, 168,1, 168,2;
Analyse for C23H24N2O7:
Beregnet: C, 62,72; H, 5,49; N, 6,36.
Funnet: C, 62,79; H, 5,35; N, 6,26.
EKSEMPEL 8
( 3-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 3-( 5- metyl- l, 3- dioksoisoindolin- 2- yl) propanoyl- amino) acetat
(3-(3-etoksy-4-metoksyefenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanoyl-amino)acetat ble fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanhydroksaminsyre (0,90 g, 2,4 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,48 g, 4,7 mmol) i 27 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,30 g, 30,0 %): Smp: 145,0-147,0 °C;
<l>H NMR (DMSO-d6) 8 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,07 (s, 3H, CH3), 2,48 (s, 3H, CH3) , 3,20-3,36 (rn, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, OCH3), 4,00 (q, J=6,4 Hz, 2H, OCH2) , 5,65 (t, J=7,2 Hz, 1H, CH), 6,89-7,00 (m, 3H, Ar), 7,62-7,76 (m, 3H, Ar), 11,84 (s, 1H, NH);
<13>C NMR <DMSO-d6) 8 14,6, 17,9, 33,8, 49,7, 55,4, 63,7, 111,8, 112,1, 119,3, 128,6, 131,1, 131,6, 134,9, 145,5, 147,7, 148,5, 166,6, 167,6, 167,7, 168,1;
Analyse for C23H24N2(>7:
Beregnet: C, 61,50; H, 5,36; N, 6,07.
Funnet: C, 61,52; H, 5,46; N, 6,21.
EKSEMPEL 9
( 3-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l,3-di-oksoisoi ndolin- 2- yl) propanoylamino) acetat
(3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyefnyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanoylamino)acetat ble fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3-(3-cyklopentyloksy-4.-met-oksyfenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanhydroksaminsyre (1,5 g, 3,4 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,7 g, 6,8 mmol) i 45 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,61 g, 43,3 %): Smp: 150,0-152,0 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 1,55-1,89 (m, 8H, C5H8) , 2,08 (s, 3H,
CH3), 2,61 (s, 3H, CH3), 3,22-3,36 (m, 2H, CH2) , 3,71 (s, 3H, OCH3), 4,50-4,74 (m, 1H, OCH), 5,65 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 6,89-7,02 (m, 3H, Ar), 7,58-7,70 (m, 3H, Ar), 11,86 (S, 1H, NH);
<13>C NMR (DMSO-dg) 8 17,0, 17,9, 23,5, 32,1, 33,9, 49,6, 55,5, 79,6, 112,1, 114,0, 119,4, 120,7, 127,8, 131,1, 131,6, 134,0, 136,6, 137,3, 146,7, 149,2, 166,6, 167,5, 168,1, 168,3;
Analyse for C26H28N2O7:
Beregnet: C, 61,25; H, 5,82; N, 5,75.
Funnet: C, 64,13; H, 5,72; N, 5,55.
EKSEMPEL 10
( 3-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- 3-( 5- metyl- l, 3- dioksoisoindolin- 2- yl) propanoylamino) acetat (3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyefnyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanoylamino)acetat ble fremstilt ved prosedyren i eksempel 1 fra 3-{3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)pro-
panhydroksaminsyre (1,0 g, 2,3 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,47 g, 4,6 mmol) i 30 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,53 g, 48,5 %): Smp: 98,0-101,0 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 1,50-1,95 (m, 8H, C5H8) , 2,07 (s, 3H, CH3) , 2,50 (s, 3H, CH3), 3,10-3,26 (m, 2H, CH2) , 3,70 (s, 3H, OCH3) , 4,60-4,80 (m, 1H, OCH), 5,64 (t, J=7,7 Hz, 1H, CH), 6,88-7,01 (m, 3H, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 11,86 (S, 1H, NH);
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 17,9, 21,3, 23,5, 32,1, 33,9, 49,8, 55,5, 79,5, 112,1, 113,9, 119,4, 123,0, 123,5, 128,6, 131,0, 131,6, 134,9, 145,5, 146,7, 149,1, 166,6, 167,6, 167,7, 168,1;
Analyse for C26H28N2O7:
Beregnet: C, 64,68; H, 5,90; N, 5,80.
Funnet: C, 64,47; H, 5,81; N, 5,62.
EKSEMPEL 11
( N- acetyl- 3-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 3-( 5- metyl- l, 3- dioksoisoindolin- 2 - yl) propanoylamino) acetat (N-acetyl-3-(3-etoksy-4-metoksyefenyl)-3-{5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2 -yl )propanoylamino)acetat ble fremstilt ved prosedyren ifølge eksempel 1 fra 3-(3-etoksy-4-met-oksyf enyl) -3- (5-metyl-l3-dioksoisoindolin-2-yl)propanhydroksaminsyre (0,9 g, 2,3 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,48 g, 4,7 mmol) i 27 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,06 g, 6 %): Smp: 128,0-129,5 °C;
<*>H NMR (DMSO-de) 8 1,30 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH3) , 2,26 (s, 3H, CH3), 2,28 (s, 2H, CH3) , 2,50 (s, 3H, CH3) , 3,55-4,15 (m, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (q, J=6,8 Hz, 2H, OCH2), 5,67 (t, J=3,3 Hz, 1H, CH), 6,89-7,00 (m, 3H, Ar),
7,62-7,76 (m, 3H, Ar);
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 14,6, 17,9, 21,3, 33,9, 49,7, 55,4, 63,7, 111,8, 112,1, 119,3, 128,6, 131,1, 131,6, 134,9, 145,5, 147,7, 148,5, 166,6, 167,6, 167,7, 168,1;
Analyse for C2sH26N208:
Beregnet: C, 62,23; H, 5,43; N, 5,81.
Funnet: C, 61,83; H, 5,33; N, 5,53.
EKSEMPEL 12
( N- acetyl- 3-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- 3-( 4-metyl- l, 3- dioksoisoi ndolin- 2- yl) propanoy1am ino) acetat (N-acetyl-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyefny1)-3 - (4-metyl-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanoylamino)acetat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2 -yl) propanhydroksaminsyre (1,5 g, 3,4 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,7 g, 6,8 mmol) i 45 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,21 g, 12,8 %): Smp: 120,0-122,0 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) S 1,50-1,90 (m, 8H, C5H8) , 2,28 (s, 3H, CH3) , 2,29 (s, 3H, CH3), 2,61 (s, 3H, CH3) , 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,50-4,10 (m, 2H, CHa) , 4,60-4,70 (m, 1H, OCH), 5,67 (t, J=8,9 Hz, 1H, CH), 6,80-7,10 (m, 3H, Ar), 7,50-7,75 (rn, 3H, Ar);
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 17,0, 17,7, 23,5, 23,6, 23,7, 32,1, 49,0, 55,5, 79,6, 112,2, 113,9, 119,3, 120,8, 127,6, 131,1, 131,5, 134,2, 136,8, 137,4, 146,8, 149,2, 167,6, 167,7, 168,3;
Analyse for C28H3oN208:
Beregnet: C, 64,36; H, 5,79; N, 5,36.
Funnet: C, 64,40; H, 5,73; N, 5,04.
EKSEMPEL 13
( 3-[ 5-( acetylamino)- 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl]-3-(3-etoksy- 4- metoksyfenyl) propanoylamino) acetat
(3-[5-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyefnyl)propanoylamino)acetat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra N-[2-[2-(N-hydroksy-karbamoyl)-1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)etyl]-1,3-dioksoisoindolin-5-yl]acetamid (0,75 g, 1,7 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,21 g, 2,0 mmol) i 28 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,60 g, 73 %) : Smp: 178 °C (dekomp);
<*>H NMR (DMSO-de) 5 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3) ; 2,07 (s, 3H, CH3), 2,12 (s, 3H, CH3) , 3,19 (dd, J=7,l Hz, 15 Hz, 1H, CHH), 3,23-3,43 (m, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3) , 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2) , 5,63 (t, J=8,5 Hz, lH, CH), 6,89 (s, 2H, Ar), 7,00 (s, 1H, Ar), 7,77-7,86 (m, 2H, Ar), 8,17 (d, J=l,l Hz, 1H, Ar), 10,56 (br s, 1H, NH), 11,85 (br s, 1H, NH) ;
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 14,6, 17,9, 24,2, 33,9, 49,8, 55,4, 63,7, 111,7, 112,1, 112,6, 119,3, 123,2, 124,3, 124,8, 131,1, 132,7, 144,8, 147,7, 148,5, 166,5, 167,2, 167,4, 168,1, 169,3;
Analyse for C24H25N30s:
Beregnet: C, 59,62; H, 5,21; N, 8,69.
Funnet: C, 59,34; H, 5,30; N, 8,58.
EKSEMPEL 14
( 3-( 1, 3- dioksobenzo[ e] isoindolin- 2- yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl) propanoyl- amino) acetat
{3-(1,3-dioksobenzo[e]isoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-met-oksyf enyl) propanoylamino) acetat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra 3-(1,3-dioksobenzo[e]isoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanhydroksaminsyre {1,0 g, 2,3 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,50 ml, 5,3 mmol) i 30 ml vannfri acetonitril. Produktet ble oppnådd som et gult fast stoff (135 mg, 12 % utbytte): Smp: 180 °C (dekomp);
<X>H NMR (DMSO-d6) 8 1,30 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,04 (s, 3H, CH3), 3,24 (dd, J=7,0, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,40 (dd, J=8,8, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,71 (s, 3H, CH3) , 4,09 (q, J=7,l Hz, 2H, CH2), 5,72 (t, J=8,3 Hz, 1H, NCH), 6,89-6,99 (m, 2H, Ar), 7,06 (s, 1H, Ar), 7,72-7,89 (rn, 3H, Ar), 8,17 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 8,40 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 8,79 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 11,90 (brs, 1H, NH);
<13>C NMR (DMSO-de) 8 14,65, 17,87, 34,07, 43,73, 55,43, 63,71, 111,78, 112,20, 118,37, 119,38, 123,80, 126,22 ,127,09, 128,79, 129,12, 129,81, 130,74, 131,11, 135,43, 136,16, 147,22, 148,52, 166,58, 168,05, 168,81;
Analyse for C26H24N2O7:
Beregnet: C, 65,54; H, 5,08; N, 5,88.
Funnet: C, 65,40; H, 5,27; N, 5,76.
EKSEMPEL 15
( 3-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 3- ftalimidopropanoyl-amino) pyridin- 3- karboksylat
(3-(3-etoksy-4-metoksyefenyl)-3-ftalimidopropanoyl-amino)pyridin-3-karboksylat ble fremstilt analogt med ek-
sempel 1 fra 3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-ftralimido-N-hydroksypropionamid (768 mg, 2,0 mmol), trietylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) og nikotinoylkloridhydroklorid (391 mg, 2,2 mmol) i 30 ml vannfri acetonitril. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (250 mg, 26 % utbytte): Smp: 156,0-158,0 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) 5 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 3,28-3,45 (m, 2H, CH2) , 3,73 (s, 3H, CH3), 4,00 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,71 (t, J=7,5 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,93 (m, 2H, Ar), 7,05 (s, 1H, Ar), 7,59 (dd, J=4,8, 7,9 Hz, lH, Ar), 7,82-7,90 (m, 4H, Ar), 8,28-8,32 (m, 1H, Ar), 8,86-8,88 (m, 1H, Ar), 9,06-9,07 (m, lH, Ar), 12,32 (brs, 1H( NH);
<13>C NMR (DMSO-d6) 6 14,66, 33,87, 49,77, 55,45, 63,74, 111,83, 112,24, 119,45, 122,96, 123,17, 124,16, 130,97, 131,22, 134,60, 137,17, 147,75, 148,63, 149,97, 154,56, 162,92, 167,04, 167,64;
Analyse for C26H23N307 + 0,17 H20:
Beregnet: C, 63,40; H, 4,78; N, 8,53; H20, 0,62. Funnet: C, 63,05; H, 4,64; N, 8,20; H20, 0,62. EKSEMPEL 16 ( 3-[ 4-( acetylamino)- 1, 3- dioksoisoindolin- 2- ylI- 3-( 3-cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl) propanoylamino) acetat (3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksobenzoisoindolin-2-yl]-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyefenyl)propanoylamino)acetat ble fremstilt ifølge prosedyren i Eksempel 1 fra N-[2-[2-(N-hydroksykarbamoyl)-1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-etyl]-1,3-dioksoisoindolin-4-yl]acetamid (1,3 g, 2,7 mmol), eddiksyreanhydrid (0,51 ml, 5,4 mmol) i 45 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et gult fast stoff (95 mg, 7 % utbytte): Smp: 97,0-99,5 °C;
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 1,55-1,85 (m, 8H, C5H8) , 2,07 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 2H, CH3), 3,18-3,37 (m, 2H, CH2) , 4,74 (m, 1H, OCH), 5,64 (t, J=7,7 Hz, 1H, NCH), 6,91 (br S, 2H, Ar), 7,00 (s, 1H, Ar), 7,56 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,77 (t, J=8,0 Hz, 1H, Ar), 8,40-8,47 (m, 1H, Ar), 9,71 (br s, 1H, NH, Ar), 11,86 (brs, 1H, NH) ;
<13>C NMR (DMSO-de) 6 17,9, 23,5, 24,2, 32,1, 33,8, 49,7, 55,5, 79,6, 112,1, 114,0, 116,2, 117,9, 119,4, 125,8, 130,8, 131,4, 135,8, 136,1, 146,7, 149,2, 166,5, 167,1, 168,1, 169,2;
Analyse for C27H29N308:
Beregnet: C, 61,94; H, 5,58; N, 8,03.
Funnet: C, 61,59; H, 5,48; N, 7,88.
EKSEMPEL 17
( N- acetyl- 3-{ 4-( acetylamino)- 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl]-3-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl) propanoylamino) acetat
(N-acetyl-3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksobenzoisoindolin-2-yl]-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyefenyl)propanoylamino)-acetat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra
N-[2-[2-(N-hydroksykarbamoyl)-1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etyl]-1,3-di6ksoisoindolin-4-yl]acetamid (1,3 g, 2,7 mmol), eddiksyreanhydrid (0,51 ml, 5,4 mmol) i 45 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et gult fast stoff (240 mg, 33 % utbytte): Smp: 93,0-95,0 °C;
<X>H NMR (DMSO-dc) 6 1,55-1,85 (m, 8H, C5H8) , 2,19 (s, 3H, CH3), 2,28 (s, 3H, CH3), 2,30 (s, 3H, CH3) , 3,55-4,25 (m, 2H, CH2) , 4,74 (m, 1H, OCH), 5,68 (dd, J=2,8, 7,7 Hz, 1H, NCH), 6,91 (br s, 2H, Ar), 7,00 (s, 1H, Ar), 7,54-7,57 (m, 1H, Ar). 7,78 (t, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 8,42-8,47 (m, 1H, Ar), 9,71 (br s, 1H, NH, Ar);
<13>C NMR (DMSO-ds) 5 17,8, 23,6, 24,4, 32,0, 32,1, 49,0, 55,6, 79,6, 112,1, 114,2, 116,5, 117,6, 118,1, 126,0, 130,8, 131,3, 135,8, 136,3, 146,8, 149,2, 167,, 167,6, 168,1, 168,5, 169,1, 169,2;
Analyse for C29H31N3O9:
Beregnet: C, 61,59; H, 5,52; N, 7,43.
Funnet: C, 61,59; H, 5,46; N, 7,46.
EKSEMPEL 18
( 3-( 3- etoksy- 4- metylfenyl)- 3-( l- oksoisoindolin- 2- yl) pro-panoylamino) acetat
(3-(3-etoksy-4-metylfenyl)-3-(1-oksoisoindolin-2-yl)pro-panoylamino) acetat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra (3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(1-oksoisoindolin-2-yl)propanhydroksaminsyre (500 mg, 1,35 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,26 ml, 1,8 mmol) i 20 ml vannfritt acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (480 mg, 86 %): Smp: 131,5-134,0 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) 5 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,09 (s, 3H, CH3), 3,04 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH2) , 3,73 (s, 3H, CH3) , 3,97-4,04 (m, 2H, CH2) , 4,14 (d, J=17,5 Hz, 1H, NCHH), 4,58 (d, J=17,5 Hz, 1H, NCHH), 5,73 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH), 6,85-6,95 (m, 3H, Ar), 7,44-7,70 (m, 4H, Ar), 11,85 (s, 1H, NH);
<13>C NMR (DMSO-d6) 5 14,64, 17,89, 34,62, 46,37, 51,02, 55,43, 63,73, 111,86, 112,13, 119,14, 122,79, 123,36, 127,79, 131,29, 131,59, 132,17, 114,70, 147,88, 148,46, 166,58, 166,89, 168,30;
Analyse for C22H24N206:
Beregnet: C, 64,07; H, 5,87; N, 6,79.
Funnet: C, 63,96; H, 5,87; N, 6,58.
EKSEMPEL 19
Tabletter, hver inneholdende 50 mg {3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)-propanoat, ble fremstilt på følgende måte:
Bestanddeler { for 1000 tabletter)
De faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,6 mm maskevidde. Den aktive bestanddel, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandes deretter. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjonen settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffer og blandingen granuleres, hvis nødvendig under tilsetting av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C og tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses for å danne tabletter med ca. 6 mm diameter og som er konkav på begge sider.
EKSEMPEL 20
Tabletter, hver inneholdende 100 mg {3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)-propanoat, ble fremstilt på følgende måte:
Bestanddeler ( for 1000 tabletter)
Alle de faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,6 mm maskevidde. Den aktive bestanddel, laktose, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandes deretter. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjonen settes til 100 ml kokende vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffer og blandingen granuleres, hvis nødvendig under tilsetting av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C og tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses for å danne tabletter med ca. 6 mm diameter og som er konkav på begge sider.
EKSEMPEL 21
Tabletter for tygging, hver inneholdende 75 mg (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propan-oylamino ) propanoat , ble fremstilt på følgende måte:
Bestanddeler ( for 1000 tabletter)
Alle de faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,25 mm maskevidde. Mannitolen og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, tvinges gjennom en sikt på 2 mm maskevidde og tørkes ved 50 °C og tvinges så nok en gang gjennom en sikt med maskevidde 1,7 mm. (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino)propanoat, glyein og sakkarin blandes omhyggelig, mannitol, laktosegranulatet, stearinsyren og talkumen tilsettes, og det hele blandes grundig og presses til tabletter med ca. 10 mm diameter og som er konkave på begge sider og med en bruddspor på oversiden.
EKSEMPEL 22
Tabletter, hver inneholdende 10 mg (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyf en<y>Dpropan-oylamino)propanoat, ble fremstilt på følgende måte:
Bestanddeler { for 1000 tabletter)
De faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes den aktive imid-bestanddel, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen grundig. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 65 ml vann og denne suspensjonen settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffer og det hele blandes og granuleres, hvis nødvendig under tilsetting av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C og tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses for å danne tabletter med ca. 10 mm diameter og som er konkave på begge sider og har en bruddspor på oversiden.
EKSEMPEL 23
Tørrfylte geiatinkapsler, hver inneholdende 100 mg (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanoylamino)propanoat, ble fremstilt på følgende måte:
Bestanddeler ( for 1000 tabletter)
Natriumlaurylsulfat siktes inn i (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)-propanoat gjennom en sikt med maskevidde 0,2 mm og de to komponenter blandes grundig i 10 minutter. Den mikrokrys-tallinske cellulose tilsettes så gjennom en sikt med maskevidde 0,9 mm og det hele blandes igjen i 10 minutter. Til slutt settes magnesiumstearatet til gjennom en sikt med maskevidde 0,8 mm og etter blanding i ytterligere 3 minutter innføres blandingen i porsjoner på 140 mg hver i langstrakte størrelse 0 tørrfyll gelatinkapsler.
EKSEMPEL 24
En 0,2 % injeksjons- eller infusjonsoppløsning kan for eksempel fremstilles på følgende måte:
(3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)propanoylamino)propanoat oppløses i 1000 ml vann og filtreres gjennom et mikrofilter. Bufferoppløsningen tilsettes og det hele bringes til 2500 ml med vann. For å preparere enhetsdoseformer innføres porsjoner på 1,0 eller 2,5 ml i glassampuller, hver inneholdende henholdsvis 2,0 eller 5,0 mg imid. EKSEMPEL 25 ( 3-( 4- acetylamino- 1, 3- dioksoisoindolin- 2- yl)- 3-( 3- etoksy-4- metoksyfenyl)- propanoylamino) propanat (3-(4-acetylamino-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanoylamino)propanat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra (3-(4-acetylamino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanhydroks-aminsyre (lg, 2,26 mmol) og propionsyreanhydrid (0,59 g, 4,53 mmol) i 30 ml vannfritt acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,96 g, 87 %) : Smp: 147-149 °C;
<*>H NMR (DMSO-de) 8 11,86 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 8,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,3 Hz,
1H) , 7,00-6,91 (ia, 3H) , 5,65 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 4,01 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,34-3,24 (m, 2H), 2,38 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3H);
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 171,63, 169,19, 168,15, 167,09, 166,59, 148,61, 147,74, 136,40, 138,73, 131,41, 130,80, 125,75, 119,38, 117,95, 116,62, 112,24, 111,79, 63,77, 55,45, 49,62, 33,75, 24,25, 24,19, 14,66, 8,68;
Analyse for C25H27N3O8:
Beregnet: C, 60,36; H, 5,47; N, 8,45.
Funnet: C, 60,26; H, 5,45; N, 8,39.
EKSEMPEL 26
( 3-( 4- acetylamino- l, 3- dioksoisoindolin- 2- yl)- 3-( 3- etoksy-4- metoksyfenyl)- propanoylamino) butanoat
(3-(4-acetylamino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanoylamino)butanoat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra (3-(4-acetylamino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanhydroksaminsyre (lg, 2,26 mmol) og smørsyreanhydrid (0,72 g, 4,53 mmol) i 30 ml vannfritt acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,93 g, 80 %) : Smp: 105-107 °C;
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 11,84 (s, lH) , 9,69 (S, 1H) , 8,42 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 3H), 5,64 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 2H), 2,35 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,51 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H);
<13>C NMR (DMSO-d6) 5 170,95, 169,18, 168,09, 166,60, 148,60, 147,73, 136,40, 135,74, 131,42, 130,80, 125,75, 119,36,
117,96, 116,63, 112,22, 111,79, 63,70, 55,46, 49,61, 33,79, 32,56, 24,19, 17,80, 14,66, 13,14;
Analyse for C26H29N3O8:
Beregnet: C, 61,05; H, 5,71; N, 8,21.
Funnet: C, 60,95; H, 5,73; N, 7,97.
EKSEMPEL 27
( 3-( 4- acetylamino- l, 3- dioksoisoindolin- 2- yl)-3-(3-etoksy-4- metoksyfenyl)- propanoylamino) benzoat
(3-(4-acetylamino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)benzoat ble fremstilt iføl-ge prosedyren i eksempel 1 fra (3-(4-acetylamino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanhydroksaminsyre (1 g, 2,26 mmol) og benzosyreanhydrid (1,02 g, 4,52 mmol) i 30 ml vannfritt acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (1,05 g, 55 %) : Smp: 150-152 °C;
<X>H NMR (DMSO-d6) 8 12,19 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 8,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,96-7,52 (m, 7H), 7,04-6,91 (m, 3H), 5,70 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,44-3,28 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,02 (t, J-7,4 Hz, 3H);
<13>C NMR (DMSO-d6) 8 169,20, 168,17, 167,13, 166,93, 163,87, 148,62, 147,75, 136,42, 135,76, 134,31, 131,44, 130,79, 129,38, 129,05, 126,60, 125,80, 119,39, 118,00, 116,67, 112,24, 111,81, 63,77, 55,47, 49,60, 33,77, 24,20, 14,67; Analyse for C29H27N3O8:
Beregnet: C, 63,85; H, 4,99; N, 7,70.
Funnet: C, 63,86; H, 4,98; N, 7,45.
EKSEMPEL 28
( 3-( 4- acetylamino- l, 3- dioksoisoindolin- 2- yl)- 3-( 3- etoksy-4- metoksyfenyl)- propanoylamino) isobutanoat
(3-(4-acetylamino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanoylamino)isobutanoat ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 fra (3-(4-acetylamino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propan hydroksaminsyre (lg, 2,26 mmol) og isosmørsyreanhydrid (0,72 g, 4,52 mmol) i 30 ml vannfritt acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (1,02 g, 87 %) : Smp: 104-106 °C;
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 11,84 (s, lH) , 9,70 (s, lH) , 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 3H), 5,64 (t, J=7,5 Hz, lH), 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,33-3,25 (rn, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,15-1,04 (m, 6H);
<13>C NMR (DMSO-d6) o 174,10, 169,18, 168,11 ,167,06, 166,66, 148,60, 147,72, 1369,40, 135,73, 131,40, 130,80, 125,77, 119,36, 117,96, 116,62, 112,24, 111,79, 63,75, 55,45, 49,54, 33,78, 31,20, 24,17, 18,58, 14,54;
Analyse for C26H29N3O8:
Beregnet: C, 61,05; H, 5,71; N, 8,21.
Funnet: C, 60,97; H, 5,83; N, 7,96.

Claims (14)

1. En forbindelse med formel (1} eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at karbonatomet angitt <*> utgjør et kiralitetssenter, R<4> er hydrogen eller -(C=0)-R<12>; hver av R<1> og R<12>, uavhengig av hverandre, er Ci-6-alkyl; R<5> er C=0; hver av R6 og R<7>, uavhengig av den andre, er Ci-6-alkoksy eller C3-8-cykloalkoksy; hver av R<8>, R<9>, R10 og R1<1> uavhengig av de andre er (i) hydrogen, Ci-e-acylamino eller Ci_io-alkyl, eller (ii) en av R<8>, R<9>, R10 og R1<1> er Ci-e-acylamino, og de gjenværende av R<8>, R<9>, R10 og R1<1> er hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R8, R9, R10 og R11 er Ci_6-acylamino eller Ci_io-alkyl, og resten av R<8>, R<9>, R10 og R1<1> er halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R8, R5, R10 og R11 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formlene
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, der isomeren er {3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfeny1)propanoylamino)-propanoat; (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)-acetat; {3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)-pentanoat; (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)-benzoat; (3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(1-oksoindolin-2-yl)propanoylamino)-acetat; (3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanoylamino)acetat; (3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l, 3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; (3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; (3-(3-cyklopentyoksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; (3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; -N-acetyl-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-propanoylamino)acetat; -N-acetyl-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-1,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanoylamino)acetat; (3-[5-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanoylamino)acetat; (3-(1,3-dioksobenzo[e]isoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanoyl-amino)acetat; (3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-ftalimidopropanoyl-amino)pyridin-3-karboksylat; (3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-{3-cyklopenty1oksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)acetat; (N-acetyl-3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)propanoylamino)acetat; eller (3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(1-oksoisoindolin-2-yl)propanoylamino)acetat.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en mengde av forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, tilstrekkelig til ved administrering i et enkelt eller multippelt doseregime å redusere eller inhibere nivåer av TNFCt hos et pattedyr eller i kombinasjon med-en bærer.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, tilstrekkelig til ved administrering i et enkelt eller multippelt doseregime å inhibere uønskede nivåer av minst en av matriksmetallopro-teinaser eller PDE 4 hos pattedyr i kombinasjon med en bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for inhibering av uønskede nivåer av TKF-Ct i pattedyr.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for inhibering av uønskede matriksmetal-loproteinaser i pattedyr.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for behandling av inflammatorisk sykdom og autoimmun sykdom, særlig artritt, rheumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Krohn"s sykdom, aftøse ulsere, kakeksi, poding-mot-vertsykdom, astma, COPD, psoriasis, atopisk dermatitt, lupus, adult respiratorisk distress syndrom og ervervet immun defektsyndrom, i pattedyr.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for behandling av cancer i pattedyr.
13. Anvendelse av et acylhydroksamsyrederivat ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for behandling av uønsket angiogenese i pattedyr.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for inhibering av fosfodiesteraser type IV eller PDE 4 i pattedyr.
NO20022936A 1999-12-21 2002-06-18 Substituerte acylhydroksamsyrer samt fremgangsmate for a redusere tnftalfa-nivaet NO323515B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/468,529 US6699899B1 (en) 1999-12-21 1999-12-21 Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
PCT/US2000/034455 WO2001045702A1 (en) 1999-12-21 2000-12-19 SUBSTITUTED ACYLHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022936D0 NO20022936D0 (no) 2002-06-18
NO20022936L NO20022936L (no) 2002-08-14
NO323515B1 true NO323515B1 (no) 2007-06-04

Family

ID=23860180

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022936A NO323515B1 (no) 1999-12-21 2002-06-18 Substituerte acylhydroksamsyrer samt fremgangsmate for a redusere tnftalfa-nivaet
NO20071498A NO20071498L (no) 1999-12-21 2007-03-21 Substituerte acylhydroksamsyrer samt fremgangsmate for a redusere TNFa-nivaet

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071498A NO20071498L (no) 1999-12-21 2007-03-21 Substituerte acylhydroksamsyrer samt fremgangsmate for a redusere TNFa-nivaet

Country Status (14)

Country Link
US (3) US6699899B1 (no)
EP (1) EP1246620A4 (no)
JP (1) JP2003518060A (no)
KR (2) KR100831339B1 (no)
CN (1) CN1413109A (no)
AU (1) AU782634B2 (no)
CA (1) CA2394604A1 (no)
FI (1) FI20021193A (no)
HK (1) HK1050625A1 (no)
MX (1) MXPA02005840A (no)
NO (2) NO323515B1 (no)
NZ (1) NZ519638A (no)
TW (2) TWI295925B (no)
WO (1) WO2001045702A1 (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
EP0918746B1 (en) * 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
NZ570777A (en) * 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
JP2006510606A (ja) * 2002-10-15 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
MXPA05004780A (es) 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
CA2505003A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
NZ540547A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Use of compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide for inhibiting TNF-alpha production
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
CA2511843C (en) * 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
CA2518513C (en) * 2003-03-12 2014-05-20 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
AU2004220457A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
AU2005230682B2 (en) * 2004-04-05 2010-10-21 Merck Hdac Research, Llc Histone deacetylase inhibitor prodrugs
WO2005110085A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
WO2006050057A2 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
WO2007134169A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
CA2590903A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Celgene Corporation Compositions comprising pde4 modulators and their use for the treatment or prevention of airway inflammation
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
KR100608487B1 (ko) * 2006-05-08 2006-08-02 (주)거산기계 웨어 임펙트 플레이트가 장착된 외벽 함몰형 로터
US8796330B2 (en) * 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
JP2010513326A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 メシルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害薬及びそのプロドラッグ
TWI519508B (zh) * 2007-06-12 2016-02-01 Achaogen Inc 抗菌劑
WO2009110947A2 (en) * 2007-12-19 2009-09-11 Alba Therapeutics Corporation Compositions and methods for inhibiting cytokine production
BRPI0802255A2 (pt) * 2008-06-17 2010-03-16 Sespo Ind E Com Ltda composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatos
CN101654427B (zh) * 2008-08-19 2012-12-05 信谊药厂 抗凝化合物、组合物及其用途
PE20151143A1 (es) 2009-02-10 2015-08-07 Celgene Corp Metodos para utilizar y composiciones que comprenden moduladores pde4 para tratamiento, prevencion y control de tuberculosis
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
BR112012032217A2 (pt) 2010-06-15 2016-10-25 Celgene Corp métodos de predição de se um paciente será responsivo a um tratamento para psoríase, para monitorar a resposta de paciente a um tratamento para psoríase e para monitorar a aceitação do paciente por um protocolo de tratamento com droga para psoríase
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
CN105294533A (zh) * 2015-12-02 2016-02-03 宋彤云 一种治疗骨病的药物组合物

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
SE434638B (sv) 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
JPH01153658A (ja) * 1987-12-08 1989-06-15 E R Squibb & Sons Inc ヘテロ含有置換基を有するフェニルヒドロキサム酸類
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
JPH0881443A (ja) * 1994-09-12 1996-03-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 細胞外マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH0967331A (ja) * 1995-06-21 1997-03-11 Takeda Chem Ind Ltd 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、その製造法および剤
AU711755B2 (en) 1995-07-26 1999-10-21 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
EP0871439B1 (en) 1996-01-02 2004-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
EP0918746B1 (en) 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
CN1265590A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
EP1030851B1 (en) * 1997-11-12 2005-01-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
AU2004220457A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
AU2438901A (en) 2001-07-03
FI20021193A (fi) 2002-07-31
TW200727895A (en) 2007-08-01
US7345062B2 (en) 2008-03-18
US6699899B1 (en) 2004-03-02
HK1050625A1 (zh) 2003-07-04
MXPA02005840A (es) 2005-09-08
EP1246620A4 (en) 2003-06-18
CA2394604A1 (en) 2001-06-28
US20080280967A1 (en) 2008-11-13
TWI295925B (en) 2008-04-21
WO2001045702A1 (en) 2001-06-28
KR20070086919A (ko) 2007-08-27
NO20071498L (no) 2002-08-14
KR20020073145A (ko) 2002-09-19
CN1413109A (zh) 2003-04-23
KR100831339B1 (ko) 2008-05-22
NZ519638A (en) 2003-09-26
AU782634B2 (en) 2005-08-18
NO20022936L (no) 2002-08-14
TWI282788B (en) 2007-06-21
NO20022936D0 (no) 2002-06-18
JP2003518060A (ja) 2003-06-03
US20040167174A1 (en) 2004-08-26
EP1246620A1 (en) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6699899B1 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6656964B2 (en) Method of inhibiting phosphodiesterases with substituted alkanohydroxamic acids
US6326388B1 (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US5955476A (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
NO20120330L (no) 2,6 dioksopiperidin derivater samt farmasoytiske preparater som inneholder disse
EP1308444B1 (en) Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha Levels
AU2002320734B2 (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels
KR100614216B1 (ko) 치환된 알카노하이드록삼산을 유효성분으로 함유하는약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees