JP2003518060A - 置換アシルヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法 - Google Patents

置換アシルヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法

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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物においてＴＮＦαのレベルを減少し、ホスホジエステラーゼを阻害するイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸。具体的な実施態様としては、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエートがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸(alkanohydroxamic ac
id)、この投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α等のサイトカインのレベ
ルまたは活性を減少する方法、およびこのような誘導体の薬剤組成物に関するも
のである。
【０００２】 発明の背景 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、特定の免疫刺激剤に応答して免疫系の細胞に
より一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、
炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血、悪疫質ならびに急性感染症、炎症性疾
患やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)
を引き起こす。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係
がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群[Tracey
et al., Nature 330, 662-664 (1987)及びHinshaw et al., Circ. Shock 30, 27
9-292 (1990)]；リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、悪液質[Dezube et al., Lan
cet, 335 (8690), 662 (1990)]、及び狼瘡が挙げられる。成人呼吸窮迫症候群（
ＡＲＤＳ）の患者からの肺呼吸中では、１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦ
α濃度が検出された[Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)]。組換
えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じ
た[Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)]。
【０００３】 ＴＮＦαは、関節炎等の、数多くの骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性
化されると、白血球が骨吸収を生じさせるであろう。ＴＮＦαは、このメカニズ
ムに寄与していると見られる。[Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986
)及びJohnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)]。ＴＮＦαは
また、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされ
ることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)で骨の吸収
を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。疾患との他の強固な関連とし
ては、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カ
ルシウム血症との関連がある[Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3−10 (1
990)]。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性同
種骨髄移植後の主な合併症と関連する[Holler et al., Blood, 75(4), 1011-101
6 (1990)]。
【０００４】 臨床治療としてのＴＮＦα−阻害の確認は、ＴＮＦα−抗体及び可溶性ＴＮＦ
αレセプターの治療のための使用によって示された。抗ＴＮＦαモノクローナル
抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された［
Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]。高レベルのＴＮＦα
は、クローン病と関連があり[von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 1
09(1), 129-135]、可溶性ＴＮＦαレセプターによる処置により臨床的な利益が
達成された。
【０００５】 大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候
群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患
者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルの上昇は、疾患の重篤度および急性マラ
リア発作の患者の余後と直接相関があった[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320
(24), 1586-1591 (1989)]。
【０００６】 ＴＮＦαはまた、慢性の肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役
割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全
の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいて
シリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した[Pignet et al.,
Nature, 344, 245-247 (1990)]。（血清における及び単離されたマクロファー
ジにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導され
た線維症の動物モデルで示された[Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 3
29-339 (1989)]。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファー
ジが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出し
ていることが見出された[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42
(1990)]。
【０００７】 ＴＦＮαはまた、再灌流後に起こる炎症性の応答である、再灌流傷害に関連し
ており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である[Vedder et al., PNAS 87, 2
643-2646 (1990)]。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝
血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上、抗凝血物質であるプロテイン
Ｃ経路の抑制ならびにトロンボモジュリンの発現のダウンレギュレーションなど
の、種々の凝血促進活性を有している[Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 126
9-1277 (1988)]。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下
に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショックなどの、様々な重要な疾患に
おける組織損傷のメディエイターとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を
有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着
分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子
のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である[Munro et al., Am. J. Pa
th. 135(1), 121-132 (1989)]。
【０００８】 ＴＮＦαがＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子
であることが報告された[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (
1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et a
l., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989
); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]。ＨＩＶの少な
くとも３つのタイプないし菌株（即ち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３
）が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感
染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球
へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−
２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染する。このウィル
スタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲
介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ
球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態
で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ
球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩ
Ｖタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、
ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生の防止(preve
ntion)または阻害(inhibition)等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感
染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【０００９】 単核細胞、マクロファージ、およびクッパーやグリア細胞等の関連細胞もまた
ＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルス
の複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する[R
osenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Im
munology, 57 (1989)]。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／ま
たはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示された[Poli et
al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]。したがって、サイトカ
インの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限
するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨ
ＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞
形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られ
た[Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340]。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制
が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における
抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１０】 Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜伏ＨＩＶのＡＩＤＳウィルスの複製は
、ＴＮＦαにより誘導されうる[Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)]。
ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見
出される遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることによ
り示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）
への結合を介してＨＩＶの複製を促進する[Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340
(1989)]。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの
上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの自発のＴＮＦαの産
生により示唆される[Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)]。Ｔ
ＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフ
ルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィル
スによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１１】 核因子κＢ（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcription
al activator)である(Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29)。ＮＦκＢは
、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以
下に限定されるものではないが、ＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、Ｈ
ＩＶの転写を活性化すると考えられている[Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 19
93, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bach
elerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immu
ne Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Bio
phys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys.
Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 19
93, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171
, 35-47;及びStaal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47]
。したがって、ＮＦκＢの活性化、核の翻訳または結合を阻害してサイトカイン
遺伝子の転写を調節することは有益であり、この調節及び他のメカニズムを介し
て多くの病気の状態を阻害するのに使用できる。
【００１２】 多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベ
ルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(c
ondition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる(Lowe and Cheng, Drugs
of the Future, 17(9), 799-807, 1992)。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇
はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイター
の放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルの増加はまた、気道の
平滑筋の弛緩をも引き起こす。
【００１３】 ｃＡＭＰの不活性化に関する初期の細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホス
ホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソエンザイム群によるｃＡＭＰの分
解である[Beavo and Reitsnyder、Trends in Pharm.、11、150-155、1990]。Ｐ
ＤＥ群の１０種が知られている。ＰＤＥタイプ４（ＰＤＥ ４）酵素の阻害は炎
症性メディエイタ放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩に特に有効であることが認
められる[Verghese、et al.、Journal of Pharmacology and Experimental Ther
apeutics、272(3)、1313-1320、1995]。
【００１４】 したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、
多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ス
トラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗
血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショックや敗血症候群(sep
sis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マ
ラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬や他の皮膚疾患、うっ血性心不全
、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植拒絶反応、癌、腫瘍の成長、望まし
くない脈管形成、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節
炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、その他の関節炎、炎症性腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL i
n leprosy)、放射線損傷、および肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影
響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤
の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であっ
た[Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985)；ＷＯ ９２／１１３８３号
]。
【００１５】 新しい血管の発達及び形成のプロセスである、脈管形成は、数多くの正常な及
び病気の生理的な事象で重要な役割を果たす。脈管形成は、特定のシグナルに応
答して起こり、脈管形成成長シグナル(angiogenic growth signal)に応答した血
管内皮細胞による基底板の浸潤、シグナル源への内皮細胞の移動、ならびに次の
毛細管の増殖及び形成という特徴のある複合プロセスを含む。新たに形成された
毛細管での血液の流れは、内皮細胞が予め形成されていた毛細管と接触及び連結
した後に開始される。脈管形成は、特定の大きさを超える腫瘍の成長に必要であ
る。
【００１６】 阻害の影響は、脈管形成の内因性の刺激剤及び阻害剤間に天然に存在するバラ
ンスにおいて優位を占めるものである[Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-
355]。創傷治癒、器官の再生、胚の発育、及び女性生殖プロセス等の、血管新生
が正常な生理学的な条件下で起こる珍しい場合では、脈管形成は、厳しく調節さ
れ、空間的に及び時間的に限界が定められている。特徴的な充実性腫瘍成長等の
病的な脈管形成の条件下では、これらの調節制御はなされない。
【００１７】 調節されない脈管形成は、病気を起こさせ、多くの腫瘍性及び非腫瘍性疾患の
進行を持続する。数多くの重篤な病気が、充実性腫瘍の成長及び転移、関節炎、
ある型の眼の疾患、及び乾癬等の異常な血管新生によって支配される[Moses, et
al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman, et al., 1995, N. Engl. J. Med.,
333:1757-1763; Auerbach, et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; F
olkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Aca
demic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715
-743; 及び Folkman, et al., 1983, Science 221:719-725]。数多くの病的状態
では、脈管形成のプロセスが病気状態の原因となっている。例えば、有意なデー
タから、充実性腫瘍の成長が脈管形成に依存することが示唆される[Folkman and
Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447]。
【００１８】 角膜、水晶体、及び小柱網の無血管性の維持は、視力さらには眼の生理に重要
である。例えば、Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710及びGart
ner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312のレビューを参照。現在、特に
一旦血管新生が生じた後の、これらの病気の処置は不十分であり、失明してしま
うことが多い。
【００１９】 脈管形成の阻害剤は、根源的な病気の状態の病気の進行へのこのプロセスの寄
与を制限し、さらにはそれらの病因を研究する有益な手段を提供するという重要
な治療上の役割を有する。例えば、腫瘍の血管新生を阻害する物質は、転移性及
び充実性腫瘍の成長を阻害するのに重要な役割を果たしうる。
【００２０】 幾つかの種類の化合物が脈管形成を防止するのに使用されてきた。Taylor, et
al.は、脈管形成を阻害するのにプロタミンを使用した[Taylor, et al., Natur
e 297:307 (1982)]。プロタミンの毒性により治療剤としての実際の使用が制限
される。Folkman, et al.は、脈管形成を制御するのにヘパリン及びステロイド
を使用した[Folkman, et al., Science 221:719 (1983) 及び米国特許第５，０
０１，１１６号及び第４，９９４，４４３号]。グルコ及びミネラルコルチコイ
ド活性のない、テトラヒドロコルチゾール等の、ステロイドは、脈管形成阻害剤
である。インターフェロンβもまた、同種脾細胞によって誘導される脈管形成の
有効な阻害剤である[Sidky, et al., Cancer Research 47:5155-5161 (1987)]。
ヒトの組換えインターフェロンαは、脈管形成が誘導する病気である、肺の血管
腫症の処置に良好に使用されることが報告された[White, et al., New England
J. Med. 320:1197-1200 (1989)]。
【００２１】 脈管形成を阻害するのに使用される他の薬剤としては、アスコルビン酸エステ
ル及び関連化合物がある［特開昭５８−１３１９７８号］。硫酸化ポリサッカラ
イドＤＳ ４１５２はまた、脈管形成阻害を示す［特開昭６３−１１９５００号
］。真菌産物である、フマギリンは、インビトロにおける有効な脈管形成抑制剤
(angiostatic agent)である。この化合物は、インビボでは毒性があるが、合成
誘導体である、ＡＧＭ １２４７０は、コラーゲンＩＩ関節炎(collagen II art
hritis)を処置するのにインビボで使用されてきた。フマギリンは及びｏ−置換
フマギリン誘導体は、ＥＰＯ公報第０３２５１９９Ａ２号及び第０３５７０６１
Ａ１公報に開示されている。
【００２２】 米国特許第５，８７４，０８１号では、Parishは、脈管形成を阻害するモノク
ローナル抗体の使用を示唆している。ＷＯ ９２／１２７１７号では、Brem et
al.は、あるテトラサイクリン、特にミノサイクリン、クロルテトラサイクリン
、デメクロサイクリン及びリメサイクリンが脈管形成の阻害剤として有用である
ことを示唆する。Brem et al.は、ミノサイクリンがヘパリン及びコルチゾンの
組み合わせによる治療に匹敵するほど脈管形成を阻害することを示唆する[Cance
r Research, 51, 672-675, Jan. 15, 1991]。Teicher, et al.は、抗脈管形成剤
(anti-angiogenic agent)であるミノサイクリンを癌の化学療法または放射線療
法と組み合わせて使用して転移の抗脈管形成剤が減少する際に、腫瘍の成長が抑
制され、転移数が減少することを示唆する[Cancer Research, 52, 6702-6704, D
ec. 1, 1992]。
【００２３】 マクロファージ誘導型脈管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮ
Ｆαによって刺激されることが知られている。Leibovich, et al.は、ＴＮＦα
が非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボ
の(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを報告し、さらに、ＴＮＦαが炎症
、創傷治癒、及び腫瘍成長において脈管形成を誘導する候補であると示唆する[N
ature, 329, 630-632 (1987)]。
【００２４】 体のすべての様々な細胞型が良性または悪性の腫瘍細胞中に形質転換されうる
。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次に、結腸直腸、胸部、前立腺、膀胱、
膵臓さらに卵巣である。他の頻繁な型の癌としては、白血病、中枢神経系癌、脳
癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、骨癌、ならびに頭及び頚部の癌
が挙げられる。
【００２５】 癌は、現在、３種の治療法：外科手術、放射線、及び化学療法の一または組み
合わせでまず処置される。外科手術は、病変組織の大量の除去を含む。外科手術
は場合によっては特定の部位（例えば、胸部、結腸、及び皮膚に）位置する腫瘍
を除去するのに有効であるが、外科手術は、他の領域（例えば、脊椎）に位置す
る腫瘍の処置にまたは播種性腫瘍性状態(disseminated neoplastic conditions)
（例えば、白血病）の処置には使用できない。化学療法は、細胞の複製及び細胞
の代謝の破壊を含むものである。化学療法は、非常に頻繁に、白血病、さらには
胸部、肺、及び睾丸癌の処置に使用される。
【００２６】 化学療法剤は、しばしば、抗腫瘍剤とも称される。アルキル化剤は、ＤＮＡの
グアニン及び恐らく他の塩基をアルキル化および架橋して、細胞分裂を阻止する
ことによって作用すると考えられる。具体的なアルキル化剤としては、ナイトロ
ジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルフェート、シスプラチ
ン、及び様々なニトロソウレアが挙げられる。これらの化合物による欠点は、こ
れらが悪性細胞のみでなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜、及び胎児組織の細胞等の、
自然に分裂している他の細胞をも攻撃することである。代謝拮抗剤は、概して、
可逆性の若しくは不可逆性の酵素阻害剤、または核酸の複製、翻訳若しくは転写
を妨げる化合物である。ゆえに、癌の処置を目的とするより毒性の低い化合物を
見出すことが好ましい。
【００２７】 マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害はＴＮＦの阻害等の様々
な活性と関連していた[Mohler, et. al, Nature, 370, 218-220 (1994)]。ＭＭ
Ｐは、生理学的及び病理学的双方の組織の分解の鍵となる役割を果たす分泌され
膜結合する亜鉛エンドペプチダーゼ(zinc endopeptidase)のグループである[Yu,
et al., Drugs & Aging, 1997, (3):229-244; Wojtowicz-Praga, et al., Int.
New Drugs, 16:61-75 (1997)]。これらの酵素は、線維性及び非線維性コラーゲ
ン、フィブロネクチン、ラミニン、及び膜糖タンパク質などの、細胞外マトリッ
クスの成分を分解できる。通常、細胞分裂、マトリックスの合成、及び（サイト
カインの制御下での）マトリックスの分解、成長因子、ならびに細胞マトリック
スの相互作用の間には微妙なバランスが存在する。しかしながら、病気の状態で
は、このバランスは破壊されうる。望ましくないＭＭＰレベルに関連する症状及
び病気としては、以下に制限されるものではないが、腫瘍の転移、侵襲及び成長
、脈管形成、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症等のオステオペニア、
歯周炎、歯肉炎、クローン病、炎症性腸疾患、ならびに角膜表皮または胃の潰瘍
が挙げられる。
【００２８】 ＭＭＰ活性の上昇は、広範な癌において検出された[Denis, et al., Invest.
New Drugs, 15:175-185 (1987)]。ＴＮＦαを用いてなどで、ＭＭＰは、脈管形
成及び腫瘍転移の侵襲性プロセスにかかわりがあると考えられる。
【００２９】 詳細な説明 本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある化合物群がＴＮＦαのレベ
ルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、特に
ＰＤＥ ４）を阻害し、腫瘍に作用し、さらに脈管形成に作用するという知見に
基づくものである。
【００３０】 本明細書で記載される化合物は、核においてＮＦκＢの作用を阻害でき、ゆえ
に、以下に制限されないが、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節
炎、その他の関節炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対
宿主疾患、るいそう、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症
、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、癌、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ
、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の処置に有用である。ＴＮＦ
αおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedba
ck loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮ
ＦκＢの両者のレベルに影響を与える。本願における化合物は、ＰＤＥ ４を阻
害する。
【００３１】 特に、本発明は、（ａ）下記式：
【００３２】
【化３】
【００３３】 ただし、 式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し； Ｒ4は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12であり； Ｒ1及びＲ12のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フ
ェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメ
チル、またはＣＨＲ*（ＣＨ2）nＮＲ*Ｒ0であり、 この際、Ｒ*及びＲ0は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル
、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダ
ゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり； Ｒ5は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＯ−、またはＳＯ2であり； Ｒ6及びＲ7のそれぞれは、相互に独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキ
ル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、ハ
ロゲン、炭素原子数１８以下のビシクロアルキル、炭素原子数１８以下のトリシ
クロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ4−Ｃ6−シ
クロアルキリデンメチル、またはＣ3−Ｃ10−アルキリデンメチルであり； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、 （ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、
ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素
原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、ハロゲンである
、または （ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一が低級アルキルを有するアシルアミノで
あり、かつＲ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の残りが水素である、または （ｉｉｉ）Ｒ8及びＲ9が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、
ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール
、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素であ
る、または （ｉｖ）Ｒ10及びＲ11が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、
ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール
、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素であ
る、または （ｖ）Ｒ9及びＲ10が、一緒に結合して、ベンゾである際には水素である； の化合物；ならびに （ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む該化合物の酸付加塩 に関するものである。
【００３４】 ＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成する。双方の光学異性体が本発明
の一部である。特記しない限り、本発明におけるアシル及びアシルアミノにおけ
るアシルのＲ−（Ｃ＝Ｏ）−の好ましい基Ｒは、炭素原子数１〜６のアルキル、
フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリル
メチル、またはＣＨＲ*（ＣＨ2）nＮＲ*Ｒ0であり、この際、Ｒ*及びＲ0は、相
互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリ
ジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ
＝０、１、２である。アルキルは、分岐しないことが好ましい。分岐および／ま
たは環状アルキル形態もまた考えられる。
【００３５】 式Ｉのサブグループとしては、下記が挙げられる：Ｒ4が水素であり；Ｒ5がＣ
＝Ｏであり；Ｒ8が水素であり；およびＲ9及びＲ11の一方は水素でありかつＲ9
及びＲ11の他方は、Ｒ10と一緒に結合して、ベンゾ、メチレンジオキシ、ジオキ
ソ、またはジアルコキシである、式Ｉのアシルヒドロキサム酸誘導体。Ｒ4が水
素であり；Ｒ5がＣ＝Ｏであり；Ｒ8及びＲ9水素であり；およびＲ10及びＲ11は
、一緒に結合して、メチレンジオキシである、式Ｉのアシルヒドロキサム酸誘導
体。Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一以上が、相互に独立して、水素、炭素原子数
１〜１０のアルキル、または炭素原子数１〜１０のアルコキシである、式Ｉのア
シルヒドロキサム酸誘導体。Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が、（ａ）少なくとも一
が炭素原子数１〜１０のアルキル（即ち、低級アルキル）でありかつＲ8、Ｒ9、
Ｒ10、及びＲ11の残りが水素である、または（ｂ）少なくとも一が炭素原子数１
〜１０のアルコキシでありかつＲ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の残りが水素である、
式Ｉのアシルヒドロキサム酸誘導体。本発明の目的のためには、アシルアミノは
アセトアミドを包含する。実質的にキラル的に純粋な（３Ｒ）−異性体[substan
tially chirally pure (3R)-isomer]、実質的にキラル的に純粋な（３Ｓ）−異
性体[a substantially chirally pure (3S)-isomer]、またはそれらの混合物で
ある、式Ｉのアシルヒドロキサム酸誘導体。Ｒ4が水素である、式Ｉのアシルヒ
ドロキサム酸誘導体。Ｒ4が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12である、式Ｉのアシルヒドロキ
サム酸誘導体。Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれが、水素、ハロゲン、炭素
原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、式Ｉの
アシルヒドロキサム酸誘導体。Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一が、アミノ、アシ
ルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヒドロキシである、式Ｉ
のアシルヒドロキサム酸誘導体。Ｒ1が、炭素原子数１〜１０のアルキル、ピリ
ジル、またはイミダゾリルである、式Ｉのアシルヒドロキサム酸誘導体。
【００３６】 特記しない限り、アルキルということばは、１〜１０個の炭素原子を含む１価
の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表
例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル
性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなア
ルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙
げられる。また、アセチルアミノは、アセトアミドという名前を包含する。メチ
レンジオキシは、場合によっては、ジオキソと称する。
【００３７】 式Ｉにおいて、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれは、水素、ハロゲン、炭
素原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシであってもよ
い。または、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一が、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、またはアシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子
数１〜１０のアルコキシ、またはヒドロキシであり、かつＲ8、Ｒ9、Ｒ10、及び
Ｒ11の残りが水素である。式Ｉはまた、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が水素であって
もよい。式Ｉは、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体[substantially chi
rally pure (R)-isomer]、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体[substanti
ally chirally pure (S)-isomer]、またはそれらの混合物であってもよい。
【００３８】 薬剤組成物は、１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動物
においてＴＮＦαのレベルを減少する若しくは阻害するのに、または癌、望まし
くない脈管形成、若しくは関節炎を処置するのに十分な量の、実質的にキラル的
に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそ
れらの混合物である、式Ｉのアシルヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて
含みうる。薬剤組成物は、１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に
哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼおよび／またはＰＤＥ ４
の望ましくないレベルを阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（
Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合
物である、式Ｉを担体と組み合わせて含んでもよい。
【００３９】 本発明は、他の理にかなって予想される方法に加えて下記方法を包含するもの
である。有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル
的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、式Ｉのアシルヒドロ
キサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを有する、哺乳動物におけるＴＮＦα
の望ましくないレベルの減少または阻害方法。有効量の、実質的にキラル的に純
粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれら
の混合物である、式Ｉのアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与すること
を有する、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの望ましくない
レベルの減少または阻害方法。有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異
性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である
、式Ｉによって記載される化合物を哺乳動物に投与することを有する、以下に制
限されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性
腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、移植片対宿主疾患、喘息、成人呼
吸窮迫症候群、及び後天性免疫不全症候群からなる群より選ばれる疾患の哺乳動
物における処置方法。有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、式Ｉに
よって記載される化合物を哺乳動物に投与することを有する、哺乳動物における
癌の処置方法。有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的に
キラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、式Ｉによって
記載される化合物を哺乳動物に投与することを有する、哺乳動物における望まし
くない脈管形成の処置方法。また、有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）
−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物で
ある、式Ｉによって記載されるアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与す
ることを有する、哺乳動物におけるホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ４）の
減少または阻害方法もまた本発明に包含される。
【００４０】 式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない効果を阻
害するおよび／またはホスホジエステラーゼを阻害するおよび／または炎症およ
び／または脈管形成および／または癌を阻害するのに使用される。ホスホジエス
テラーゼタイプ４（ＰＤＥ ４またはＰＤＥ ＩＶ）は、本願における好ましい
実施態様である。本化合物は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗
生物質、ステロイド等の他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectall
y)、または非経口的に投与できる。
【００４１】 本発明の化合物はまた、炎症過剰なＴＮＦαの産生、過剰なＭＭＰが仲介する
またはにより悪化する、またはｃＡＭＰレベルの増加が有益であろう局所的な病
気の状態の処置または予防に局所的に使用されてもよい。例としては、ヘルペス
ウィルスによって引き起こされる感染症あるいはウィルス性結膜炎等のウィルス
による感染症、乾癬、アトピー性皮膚炎等の皮膚の状態などが挙げられる。
【００４２】 本化合物はまた、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)
する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置に使用できる。動物の治療
または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したよ
うな病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。例
としては、ネコ免疫不全ウィルス、ウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィル
ス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス、及びマエディウィルス(maedi
virus)、さらには他のレンチウィルスが挙げられる。
【００４３】 新しい血管の発達及び形成のプロセスである、脈管形成は、正常な及び病気の
双方の、数多くの生理的な事象で重要な役割を果たす。本化合物はまた、望まし
くない脈管形成を阻害するのに使用できる。本化合物はまた、腫瘍の成長を阻害
するのに使用されてもよい。
【００４４】 本発明または、ＭＭＰ阻害化合物、その組成物、ならびにＭＭＰの望ましくな
い生産または活性と関連する病気及び疾患の処置におけるこれらの使用に関する
ものである。これらの化合物は、結合組織の破断(breakdowm)を阻害でき、組織
の破断に関わる症状の処置または予防に有用である。これらとしては、以下に制
限されないが、腫瘍の転移、侵襲及び成長、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、
骨粗鬆症等のオステオペニア、歯周炎、歯肉炎、ならびに角膜表皮炎症性腸疾患
、または胃の潰瘍が挙げられる。
【００４５】 下記式は以下のように関連する。式ＩＩＩによる化合物は、式ＩＩの化合物の
出発材料である。式ＩＩの化合物は、式Ｉ（ｂ）の化合物を製造するための反応
ａにおける式ＩＶの化合物の出発材料である。
【００４６】 式ＩＶの化合物は、カップリング剤の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩また
はアルコキシアミン塩酸塩と、下記式：
【００４７】
【化４】
【００４８】 のカルボン酸を反応させることによって、容易に調製される。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、上記定義である。反応は、通常、窒素等の不活性
雰囲気下でテトラヒドロフラン、酢酸エチル等の不活性溶剤中で行なわれる。周
囲温度または周囲温度以上が使用できる。反応が実質的に完了したら、通常、生
成物は、単に水の添加によって容易に単離できる。
【００４９】 ここで中間体として使用される式ＩＩの化合物は、米国特許第５，６０５，９
１４号に記載され、この開示は参考により本明細書に引用される。簡単にいうと
、このような中間体は、下記式：
【００５０】
【化５】
【００５１】 ただし、Ｒ14は、ヒドロキシ、アルコキシ、または保護基である、のアミノ酸と
、無水物、Ｎ−カルベトキシイミド、ジアルデヒド、またはｏ−ブロモ芳香族酸
との反応によって調製できる。
【００５２】 本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られな
いが化学的な操作中に変換してしまうかもしれない基を保護するためにある合成
段階で故意に導入される基を意味する。このような保護基は、合成の遅い段階で
除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学
的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。した
がって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成
及び除去反応が、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum
Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in
Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schro
der and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der
organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Ve
rlag, Stuttgart 1974などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示
は参考により本明細書に取り入れられる。
【００５３】 前記反応では、触媒水素化または化学反応によってアミノ基に変換されるニト
ロ基を有するニトロ化合物が使用できる。または、保護アミノ基を脱保護して、
相当するアミノ化合物を得てもよい。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除
去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若
しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなど
の第３級アルカノイル、またはα位でカルボニル基に置換される低級アルカノイ
ル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００５４】 好ましい実施態様においては、上記で調製されるものなどのヒドロキサム酸は
、以下のようにして、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）または他の不活性溶剤中で
、酸無水物と反応できる。
【００５５】
【化６】
【００５６】 式中、反応ａは、ＣＨ3ＣＮにおける式（Ｒ1ＣＯ）2Ｏの無水物とのＩＶの反
応である。Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6〜Ｒ11は、上記定義である。２種の主反応産物（
Ａ）及び（Ｂ）の混合物が得られる。第一の反応産物（Ａ）は、Ｒ4が水素であ
る。第二の反応産物（Ｂ）は、Ｒ4が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12である。Ｒ12は、上記
定義である。反応産物（Ａ）及び（Ｂ）は、カラムクロマトグラフィーによって
精製できる。また、未精製物をヘキサン中で数回スラリー化することによって、
純粋な反応産物（Ａ）が得られる。Ｒ12がＲ1と同じでない、反応産物（Ｂ）は
、所望のＲ12基を含む酸無水物との（Ａ）の処理から調製できる。式Ｉ（ｂ）は
式Ｉであるまたは式Ｉのサブグループであってもよい。
【００５７】 式Ｉの化合物は、少なくとも１のキラル中心（「＊」で表わされる）を有し、
ゆえに光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ体及び個々の
異性体自体の双方、さらには２つのキラル中心が存在するジアステレオマーは、
本発明の概念に含まれる。ラセミ体は、そのまま使用されてまたはキラル吸収剤
(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体
に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調
製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟
脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸
、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異
性体などの、キラル酸または塩基との塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方
または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって、混合物か
ら化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度を
有する形態で、一方または両方を得てもよい。キラル塩基もまたこのプロセスで
使用できる。
【００５８】 式Ｉ（ｃ）は、式Ｉのサブグループである。式Ｉ（ｃ）は、（ａ）下記式：
【００５９】
【化７】
【００６０】 ただし、 式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し； Ｒ4は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12であり； Ｒ1及びＲ12のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フ
ェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメ
チル、またはＣＨＲ*（ＣＨ2）nＮＲ*Ｒ0であり、 この際、Ｒ*及びＲ0は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル
、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダ
ゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり； Ｒ5は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＯ−、またはＳＯ2であり； Ｒ6及びＲ7のそれぞれは、相互に独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキ
ル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、ハ
ロゲン、炭素原子数１８以下のビシクロアルキル、炭素原子数１８以下のトリシ
クロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ4−Ｃ6−シ
クロアルキリデンメチル、またはＣ3−Ｃ10−アルキリデンメチルであり； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、 （ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、
ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素
原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、ハロゲンである
、または （ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一が低級アルキルを有するアシルアミノで
あり、かつＲ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の残りが水素である、または （ｉｉｉ）Ｒ8及びＲ9が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、
ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール
、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素であ
る、または （ｉｖ）Ｒ10及びＲ11が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、
ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール
、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素であ
る、または （ｖ）Ｒ9及びＲ10が、一緒に結合して、ベンゾである際には水素である； を有するアシルヒドロキサム酸誘導体；ならびに （ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む該化合物の酸付加塩 を表わすものである。
【００６１】 本発明はまた、式Ｉの化合物の製薬上許容できる非毒性の酸付加塩(acid addi
tion salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるもの
ではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニッ
ト酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント
酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００６２】 経口投与形態としては、１単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの
薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compr
essed pharmaceutical form)がある。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食
塩水を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内の投与経路などの腸管外投与に使用し
てもよい。直腸内投与は、カカオバター等の公知の担体から配合された坐剤を使
用することによって行なうことができる。
【００６３】 ゆえに、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物または反応ａの生成物の化合物
、ならびに少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み
合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分を、一般的
に、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくはサシェ
(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として
機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質
として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本
組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、
軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(pac
kaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース
、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカ
シアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリジノン、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなど
が挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑
剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl-
and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んで
いてもよい。
【００６４】 本組成物は、好ましくは剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与(uni
tary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニッ
トが適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効
果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動
物に１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary
dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法
を用いることによって患者への投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延し
て放出されるように配合されてもよい。
【００６５】 ＬＰＳで刺激されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＮＦαの阻害
は、下記のようにして行なわれる。ＴＮＦαに関する酸素結合イムノソルベント
検定法が公知のとおり行なわれる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠
心によって正常なドナーから単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ
Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍ（１ミリリットル当たりの単位）ペニシリン、及
び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。
薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemical)製）中に溶解し
、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩ（既知の培地）で行なう。ＰＢＭＣ懸濁液
における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０
．２５ｗｔ％である。薬剤は、１００μＭで出発して半−対数または対数希釈(h
alf-log or log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９
６穴プレートでＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。薬剤の存在または不
存在下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５
９５(Salmonella minnesota R595)（リスト バイオロジカル ラブス(List Bio
logical Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ １μ
ｇ／ｍＬまたは１００ｎｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞
を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦα
レベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し
続ける。上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα
ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製
）によって測定する。
【００６６】 また、ホスホジエステラーゼタイプ４（ＰＤＥ ４）の阻害は、公知のモデル
で測定できる。例えば、ヒル及びミッチェル(Hill and Mitchell)の方法の修飾
を用いて、Ｕ９３７細胞（ヒトの前単核細胞系）を、１×１０6細胞／ｍＬまで
生育させ、遠心によって収集する。１×１０9細胞の細胞ペレットをリン酸緩衝
生理食塩水で洗浄した後、後で精製するために−７０℃で凍結するあるいは即座
に冷均質用緩衝液(homogenization buffer)（２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ
７．１、３ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ 塩化マグネシウム、０．
１ｍＭ エチレングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−４酢酸（ＥＧＴＡ）、１μＭ フェニルメタンスルホニルフルオリ
ド（ＰＭＳＦ）、及び１μｇ／ｍＬ ロイペプチン）中で溶解する。細胞をダウ
ンスホモジナイザー(Dounce homogenizer)で２０ストロークで均質化し、細胞質
ゾル画分を含む上清を遠心によって得る。次に、上清を均質用緩衝液で平衡化さ
れたセファクリルＳ−２００カラム(Sephacryl S-200 column)にのせる。未精製
のホスホジエステラーゼタイプ４酵素を約０．５ｍＬ／分の速度で均質用緩衝液
中に溶出させて、画分をロリプラム(rolipram)を用いてホスホジエステラーゼ活
性について検定する。ＰＤＥ ４活性を含む画分（ロリプラム(rolipram)感受性
）を溜め、後で使用するために分取する(aliquot)。
【００６７】 ホスホジエステラーゼ検定は、ヒル及びミッチェル(Hill and Mitchell)[Hill
and Mitchell, Faseb J., 8, A217 (1994)]によって記載される方法に基づいて
行なわれる。検定は、様々な濃度の有益な化合物、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、
ｐＨ７．５、５ｍＭ 塩化マグネシウム及びうち１％が3Ｈ ｃＡＭＰである１
μＭのｃＡＭＰを含む全容積１００μｌ中で行なわれる。反応液を３０℃で３０
分間インキュベートした後、２分間煮沸することによって終了させる。これらの
実験に使用されるＰＤＥ ４を含む抽出物の量は、反応が直線の範囲内にはいり
、全基質の１５％未満を消費するように予め決められる。反応終了後、サンプル
を４℃に冷蔵した後、１０μｌの１０ｍｇ／ｍＬ ヘビ毒で３０℃で１５分間処
理する。さらに、未使用の基質を、２００μｌの第４級アンモニウムイオン交換
樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、バイラッド(BioRad)製）を１５分間添加することによって
除去する。続いて、サンプルを３０００ｒｐｍで５分間回転し、５０μｌの水相
を計測用に採取する。各データポイントを２連で行ない、活性をコントロールの
割合（％）として表わす。さらに、化合物のＩＣ50を３回の独立した実験の最小
値の用量反応曲線から求める。
【００６８】 代表的な例としては、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキ
ラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物が挙げられ、この際、異
性体は、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エ
トキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート；（３−
（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（１，３−ジオキソ
イソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プ
ロパノイルアミノ）ペンタノエート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン
−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミ
ノ）ベンゾエート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテ
ート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）
アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチ
ル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテ
ート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１
，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；
（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチ
ル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテ
ート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５
−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）
アセテート；−Ｎ−アセチル−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイル
アミノ）アセテート；Ｎ−アセチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−
イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−［５−（アセチルアミノ）−１
，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（１，３−ジオキソベン
ゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシ
フェニル）−３−フタルイミド−プロパノイルアミノ）ピリジン−３−カルボキ
シレート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン
−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロ
パノイルアミノ）アセテート；（Ｎ−アセチル−３−［４−（アセチルアミノ）
−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；または（３−
（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−
２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートである。下記実施例によって本発明
をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものでは
なく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
【００６９】 実施例１ （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート 無水アセトニトリル（１７０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソイソイン
ドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンヒ
ドロキサム酸（５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び無水プロピオン酸（３．９３ｇ、
３０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、窒素下で室温で攪拌した。真空中で溶剤
を除去して油を得た。次に、この油をエーテル（２５ｍＬ）中で攪拌した。得ら
れた懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄することによって、白色固体として（３−
（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエートを得た（２．８ｇ、４２
％）：融点、１８１．０〜１８３．５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J = 7
.5 Hz, 3H, CH2CH3), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OCH2CH3), 2.39 (q, J = 7.4
Hz, 2H, CH2), 3.12-3.35 (m, 2H, CH2), 3.97 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 5.6
7 (t, J = 7.7 Hz, 1H, CH), 6.90 (s, 2H, Ar), 7.02 (s, 1H, Ar), 7.83-7.86
(m, 4H, Ar), 11.87 (br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 8.2, 14.1, 23.
7, 33.4, 49.3, 54.9, 63.2, 111.3, 111.7, 118.9, 122.6, 130.5, 130.7, 134
.6, 147.2, 148.1, 166.1, 167.1, 171.1；Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ7に関して算出された
分析値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．３６。実測値：Ｃ，６２．６
２；Ｈ，５．５０；Ｎ，６．１８。
【００７０】 実施例２ （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテートを、無水アセトニト
リル（２０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンヒドロキサム酸（０．
５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から実施
例１の方法によって調製した。生成物が白色固体として得られた（０．２５ｇ、
４５％）：融点、１８０．０〜１８２．０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J
= 6.7 Hz, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 3.10-3.26 (m, 2H, CH2), 3.72 (s,
3H, OCH3), 4.00 (q, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H, CH)
, 6.89 (s, 2H, Ar), 7.02 (s, 1H, Ar), 7.82-7.85 (m, 4H, Ar), 11.86 (br s
, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.6, 17.9, 33.9, 49.8, 55.4, 63.7, 111
.8, 112.1, 119.4, 123.1, 130.9, 131.2, 134.5, 147.7, 148.5, 166.5, 167.6
, 168.1；Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ7に関して算出された分析値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５
．２０；Ｎ，６．５７。実測値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．４３
。
【００７１】 実施例３ （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ペンタノエート （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ペンタノエートを、無水アセト
ニトリル（３０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンヒドロキサム酸（
１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び無水ペンタン酸（０．９７ｇ、５．２ｍｍｏｌ
）から実施例１に記載されるのと同様にして調製した。生成物が白色固体として
得られた（０．４５ｇ、３７％）：融点、２００．０〜２０１．５℃；1H NMR (
DMSO-d6) δ 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.25-1.33 (m, 2H, CH2), 1.31
(t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.33-1.48 (m, 2H, CH2), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2
H, CH3), 3.10-3.20 (m, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 6.4 Hz,
2H, OCH2), 5.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 6.89-7.01 (m, 3H, Ar), 7.85 (s
, 4H, Ar), 11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4, 14.6, 21.3, 26
.3, 30.4, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 123.1, 130.9, 131.2, 13
4.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 170.8；Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ7に関して算出された
分析値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，６．０２；Ｎ，５．９８。実測値：Ｃ，６３．８
９；Ｈ，６．０４；Ｎ，５．８１。
【００７２】 実施例４ （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ベンゾエート （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ベンゾエートを、無水アセトニ
トリル（３０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル
）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンヒドロキサム酸（１
．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びフェニルカルボニルベンゾエート(phenyl carbon
yl benzoate)（１．１８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から実施例１に記載されるのと同
様にして調製した。生成物が白色固体として得られた（０．７０ｇ、５５．１％
）：融点、１９６．０〜１９８．０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 6.6
Hz, 3H, CH3), 3.31-3.46 (m, 2H, CH2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 4.03 (q, J =
6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 6.94-7.07 (m, 3H, Ar),
7.50-8.00 (m, 9H, Ar), 12.20 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.5, 63
.7, 111.8, 112.2, 119.4, 123.2, 126.6, 129.0, 129.4, 131.0, 131.2, 134.3
, 134.6, 147.7, 148.6, 163.8, 167.0, 167.6；Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ7に関して算出さ
れた分析値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，５．１０；Ｎ，５．６１。実測値：Ｃ，６５
．１０；Ｈ，４．９０；Ｎ，５．４９。
【００７３】 実施例５ （３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オ
キソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート （３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オ
キソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートを、無水アセ
トニトリル（１１０ｍＬ）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパンヒドロ
キサム酸（２．８６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．４２ｇ、１４．０
ｍｍｏｌ）から一般的な方法Ａによって調製した。生成物が白色固体として得ら
れた（０．７９ｇ、２７％）：融点、１６６．０〜１６８．５℃；1H NMR (DMSO
-d6) δ 1.50-1.82 (m, 8H, C5H8), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.04 (d, J = 7.9 Hz,
2H, CH2), 3.71 (s, 3H, OCH3), 4.17 (d, J = 17.4 Hz, 1H, CHH), ), 4.60 (
d, J = 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.69-4.75 (m, 1H, OCH), 5.67 (t, J = 7.8 Hz, 1
H, CH), 6.83-6.93 (m, 3H, Ar), 7.45-7.70 (m, 4H, Ar), 11.86 (s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-d6) δ 17.9, 23.5, 32.1, 34.6, 51.0, 55.5, 79.5, 112.2,
113.9, 119.1, 122.8, 123.4, 127.8, 131.3, 131.6, 132.2, 141.7, 146.9, 14
9.1, 166.6, 167.0, 168.3；Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６
５．０６；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．０７。実測値：Ｃ，６５．３；Ｈ，６．２６
；Ｎ，５．８５。
【００７４】 実施例６ （３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセ
テート （３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセ
テートを、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）におけるＮ−［２−［２−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル
］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］アセトアミド（０．８ｇ、１
．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から実施例１の方
法によって調製した。生成物が白色固体として単離された（０．５５ｇ、６２．
８％）：融点、２７９．０〜２８０．０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J =
6.9 Hz, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 3.15-3.26 (m, 2
H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.97 (q, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.64 (t, J
= 7.7 Hz, 1H, CH), 6.90-6.99 (m, 3H, Ar), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar),
7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 9.71 (s, 1H,
NH), 11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.7, 17,9, 24.2, 33.8, 4
9.7, 55.5, 63.8, 11.8, 118.0, 119.4, 135.8, 136.4, 147.8, 166.6, 167.2,
168.2, 169.3；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ8に関して算出された分析値：Ｃ５９．６２；Ｈ，
５．２１；Ｎ，８．６９。実測値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，５．０８；Ｎ，８．５
０。
【００７５】 実施例７ （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートを、無
水アセトニトリル（３０ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロ
パンヒドロキサム酸（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．５３ｇ、
５．２ｍｍｏｌ）から実施例１の方法によって調製した。生成物が白色固体とし
て単離された（０．５ｇ、５３．２％）：融点、１２４．０〜１２６．０℃；1H
NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.61
(s, 3H, CH3), 3.15-3.35 (m, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.00 (q, J =
6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCH), 6.85-7.02 (m, 3H, Ar),
7.61-7.70 (m, 3H, Ar), 11.85 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.6, 1
6.9, 17.9, 33.8, 49.6, 55.4, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 120.7, 127.8, 13
1.1, 131.6, 134,0, 136.6, 137.3, 147.7, 148.5, 166.6, 167.5, 168.1, 168.
2；Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ7に関して算出された分析値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，５．４９
；Ｎ，６．３６。実測値：Ｃ，６２．７９；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．２６。
【００７６】 実施例８ （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートを、無
水アセトニトリル（２７ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロ
パンヒドロキサム酸（０．９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．４８ｇ
、４．７ｍｍｏｌ）から実施例１と同様にして調製した。生成物が白色固体とし
て得られた（０．３０ｇ、３０．０％）：融点、１４５．０〜１４７．０℃；1H
NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.48
(s, 3H, CH3), 3.20-3.36 (m, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.00 (q, J =
6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 6.89-7.00 (m, 3H, Ar),
7.62-7.76 (m, 3H, Ar), 11.84 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.6, 17
.9,21.3, 33.9, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.3, 128.6, 131.1, 131.
6, 134.9, 145.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 167.7, 168.1；Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ 7 に関して算出された分析値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，５．３６；Ｎ，６．０７。
実測値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．２１。
【００７７】 実施例９ （３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メ
チル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセ
テート （３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メ
チル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセ
テートを、無水アセトニトリル（４５ｍＬ）における３−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソイ
ンドリン−２−イル）プロパンヒドロキサム酸（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及
び無水酢酸（０．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から実施例１と同様にして調製した。
生成物が白色固体として得られた（０．６１ｇ、４３．３％）：融点、１５０．
０〜１５２．０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.89 (m, 8H, C5H8), 2.08 (s,
3H, CH3), 2.61 (s, 3H, CH3), 3.22-3.36 (m, 2H, CH2), 3.71 (s, 3H, OCH3),
4.50-4.74 (m, 1H, OCH), 5.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 6.89-7.02 (m, 3H,
Ar), 7.58-7.70 (m, 3H, Ar), 11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 17
.0, 17.9, 23.5, 32.1, 33.9, 49.6, 55.5, 79.6, 112.1, 114.0, 119.4, 120.7
, 127.8, 131.1, 131.6, 134.0, 136.6, 137.3, 146.7, 149.2, 166.6, 167.5,
168.1, 168.3；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ7に関して算出された分析値：Ｃ，６４．２５；Ｈ
，５．８２；Ｎ，５．７５。実測値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，５．７２；Ｎ，５．
５５。
【００７８】 実施例１０ （３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メ
チル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセ
テート （３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メ
チル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセ
テートを、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）における３−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソイ
ンドリン−２−イル）プロパンヒドロキサム酸（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及
び無水酢酸（０．４７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）から実施例１の方法によって調製し
た。生成物が白色固体として得られた（０．５３ｇ、４８．５％）：融点、９８
．０〜１０１．０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.95 (m, 8H, C5H8), 2.07 (s
, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 3.10-3.26 (m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, OCH3 ), 4.60-4.80 (m, 1H, OCH), 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H, CH), 6.88-7.01 (m, 3
H, Ar), 7.61-7.76 (m, 3H, Ar), 11.86 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ
17.9, 21.3, 23.5, 32.1, 33.9, 49.8, 55.5, 79.5, 112.1, 113.9, 119.4, 123
.0, 123.5, 128.6, 131.0, 131.6, 134.9, 145.5, 146.7, 149.1, 166.6, 167.6
, 167.7, 168.1；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ7に関して算出された分析値：Ｃ，６４．６８；
Ｈ，５．９０；Ｎ，５．８０。実測値：Ｃ，６４．４７；Ｈ，５．８１；Ｎ，５
．６２。
【００７９】 実施例１１ （Ｎ−アセチル−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−
メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）ア
セテート （Ｎ−アセチル−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−
メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）ア
セテートを、無水アセトニトリル（２７ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４
−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−
２−イル）プロパンヒドロキサム酸（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸
（０．４８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から実施例１の方法によって調製した。生成物
が白色固体として得られた（０．０６ｇ、６％）：融点、１２８．０〜１２９．
５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH 3 ), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 3.55-4.15 (m, 2H, CH2), 3.72 (
s, 3H, OCH3), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H, OCH2), 5.67 (t, J = 3.3 Hz, 1H, C
H), 6.89-7.00 (m, 3H, Ar), 7.62-7.76 (m, 3H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ
14.6, 17.9, 21.3, 33.9, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.3, 128.6, 13
1.1, 131.6, 134.9, 145.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 167.7, 168.1；Ｃ25 Ｈ26Ｎ2Ｏ8に関して算出された分析値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．４３；Ｎ，５
．８１。実測値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，５．３３；Ｎ，５．５３。
【００８０】 実施例１２ （Ｎ−アセチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイ
ルアミノ）アセテート （Ｎ−アセチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイ
ルアミノ）アセテートを、無水アセトニトリル（４５ｍＬ）における３−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−
ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンヒドロキサム酸（１．５ｇ、３．
４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に
よって調製した。生成物が白色固体として得られた（０．２１ｇ、１２．８％）
：融点、１２０．０〜１２２．０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.90 (m, 8H,
C5H8), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.61 (s, 3H, CH3), 3.71 (s,
3H, OCH3), 3.50-4.10 (m, 2H, CH2), 4.60-4.70 (m, 1H, OCH), 5.67 (t, J =
8.9 Hz, 1H, CH), 6.80-7.10 (m, 3H, Ar), 7.50-7.75 (m, 3H, Ar); 13C NMR
(DMSO-d6) δ 17.0, 17.7, 23.5, 23.6, 23.7, 32.1, 49.0, 55.5, 79.6, 112.
2, 113.9, 119.3, 120.8, 127.6, 131.1, 131.5, 134.2, 136.8, 137.4, 146.8,
149.2, 167.6, 167.7, 168.3；Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ8に関して算出された分析値：Ｃ
，６４．３６；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．３６。実測値：Ｃ，６４．４０；Ｈ，５
．７３；Ｎ，５．０４。
【００８１】 実施例１３ （３−［５−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセ
テート （３−［５−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセ
テートを、無水アセトニトリル（２８ｍＬ）におけるＮ−［２−［２−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル
］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］アセトアミド（０．７５ｇ、
１．７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から実施例１の
方法によって調製した。生成物が白色固体として得られた（０．６０ｇ、７３％
）：融点、１７８℃（分解(decomp.)）；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7.
0 Hz, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 3.19 (dd, J = 7.1,
15 Hz, 1H, CHH), 3.23-3.43 (m, 1H, CHH), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.98 (q, J
= 7.0 Hz, 2H, CH2), 5.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H, CH), 6.89 (s, 2H, Ar), 7.00
(s, 1H, Ar), 7.77-7.86 (m, 2H, Ar), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H, Ar), 10.56
(br s, 1H, NH), 11.85 (br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.6, 17.9,
24.2, 33.9, 49.8, 55.4, 63.7, 111.7, 112.1, 112.6, 119.3, 123.2, 124.3,
124.8, 131.1, 132.7, 144.8, 147.7, 148.5, 166.5, 167.2, 167.4, 168.1, 1
69.3；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ8に関して算出された分析値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．２
１；Ｎ，８．６９。実測値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．５８。
【００８２】 実施例１４ （３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート （３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテートを、ア
セトニトリル（３０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソイ
ンドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン
ヒドロキサム酸（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５０ｍＬ、５．
３ｍｍｏｌ）から実施例１の方法によって調製した。生成物が黄色固体として得
られた（１３５ｍｇ、１２％収率）：融点、１８０℃（分解(decomp)）；1H NMR
(DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3), 3.24 (dd
, J = 7.0, 15.1 Hz, 1H, CHH), 3.40 (dd, J = 8.8, 15.1 Hz, 1H, CHH), 3.71
(s, 3H, CH3), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 5.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H, N
CH), 6.89-6.99 (m, 2H, Ar), 7.06 (s, 1H, Ar), 7.72-7.89 (m, 3H, Ar), 8.1
7 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.79 (d, J = 8.2
Hz, 1H, Ar), 11.90 (brs, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.65, 17.87, 34
.07, 43.73, 55.43, 63.71, 111.78, 112.20, 118.37, 119.38, 123.80, 126.22
, 127.09, 128.79, 129.12, 129.81, 130.74, 131.11, 135.43, 136.16, 147.22
, 148.52, 166.58, 168.05, 168.81；Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ7に関して算出された分析値
：Ｃ，６５．５４；Ｈ，５．０８；Ｎ，５．８８。実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ
，５．２７；Ｎ，５．７６。
【００８３】 実施例１５ （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−プロパ
ノイルアミノ）ピリジン−３−カルボキシレート （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−プロパ
ノイルアミノ）ピリジン−３−カルボキシレートを、無水アセトニトリル（３０
ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミ
ド−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド（７６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及びノコチノイルクロライド塩酸塩
(nicotinoyl chloride hydrochloride)（３９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から実
施例１と同様にして調製した。生成物が白色固体として単離された（２５０ｍｇ
、２６％収率）：融点、１５６．０〜１５８．０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32
(t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.28-3.45 (m, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, CH3), 4.
00 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.93 (m
, 2H, Ar), 7.05 (br s, 1H, Ar), 7.59 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.82
-7.90 (m, 4H, Ar), 8.28-8.32 (m, 1H, Ar), 8.86-8.88 (m, 1H, Ar), 9.06-9.
07 (m, 1H, Ar), 12.32 (br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.66, 33.87
, 49.77, 55.45, 63.74, 111.83, 112.24, 119.45, 122.96, 123.17, 124.16, 1
30.97, 131.22, 134.60, 137.17, 147.75, 148.63, 149.97, 154.56, 162.92, 1
67.04, 167.64；Ｃ26Ｈ23Ｎ3Ｏ7＋０．１７Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ
，６３．４０；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．５３；Ｈ2Ｏ，０．６２。実測値：Ｃ，
６３．０５；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．２０；Ｈ2Ｏ，０．６２。
【００８４】 実施例１６ （３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイル
アミノ）アセテート （３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイル
アミノ）アセテートを、アセトニトリル（４５ｍＬ）におけるＮ−［２−［２−
（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］アセト
アミド（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５１ｍＬ、５．４ｍｍｏ
ｌ）から実施例１の方法によって調製した。生成物が黄色固体として得られた（
９５ｍｇ、７％収率）：融点、９７．０〜９９．５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 1.
55-1.85 (m, 8H, C5H8), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 3.18-3.37 (
m, 2H, CH2), 4.74 (m, 1H, OCH), 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCH), 6.91 (br
s, 2H, Ar), 7.00 (s, 1H, Ar), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.77 (t, J =
8.0 Hz, 1H, Ar), 8.40-8.47 (m, 1H, Ar), 9.71 (br s, 1H, NH, Ar), 11.86
(brs, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 17.9, 23.5, 24.2, 32.1, 33.8, 49.7,
55.5, 79.6, 112.1, 114.0, 116.2, 117.9, 119.4, 125.8, 130.8, 131.4, 135
.8, 136.1, 146.7, 149.2, 166.5, 167.1, 168.1, 169.2；Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ8に関
して算出された分析値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．０３。実測値
：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５，４８；Ｎ，７．８８。
【００８５】 実施例１７ （Ｎ−アセチル−３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソイン
ドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）プロパノイルアミノ）アセテート （Ｎ−アセチル−３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソイン
ドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）プロパノイルアミノ）アセテートを、アセトニトリル（４５ｍＬ）におけるＮ
−［２−［２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−１−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４
−イル］アセトアミド（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５１ｍＬ
、５．４ｍｍｏｌ）から実施例１の方法によって調製した。生成物が黄色固体と
して得られた（２４０ｍｇ、３３％収率）：融点、９３．０〜９５．０℃；1H N
MR (DMSO-d6) δ 1.55-1.85 (m, 8H, C5H8), 2.19 (s, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H,
CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 3.55-4.25 (m, 2H, CH2), 4.74 (m, 1H, OCH), 5.6
8 (dd, J = 2.8, 7.7 Hz, 1H, NCH), 6.91 (br s, 2H, Ar), 7.00 (s, 1H, Ar),
7.54-7.57 (m, 1H, Ar), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.42-8.47 (m, 1H,
Ar), 9.71 (br s, 2H, NH, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 17.8, 23.6, 24.4, 32
.0, 32.1, 49.0, 55.6, 79.6, 112.1, 114.2, 116.5, 117.6, 118.1, 126.0, 13
0.8, 131.3, 135.8, 136.3, 146.8, 149.2, 167.1, 167.6, 168.1, 168.5, 169.
1, 169.2；Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ9に関して算出された分析値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５
．５２；Ｎ，７．４３。実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５，４６；Ｎ，７．４６
。
【００８６】 実施例１８ （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソイン
ドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート （３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソイン
ドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートを、無水アセトニトリル（
２０ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−
オキソイソインドリン−２−イル）プロパンヒドロキサム酸（５００ｍｇ、１．
３５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）から実施例１の
方法によって調製した。生成物が白色固体として得られた（４８０ｍｇ、８６％
）：融点、１３１．５〜１３４．０℃；1H NMR (DMSO-d6); δ 1.29 (t, J = 6.
9 Hz, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 3.73 (
s, 3H, CH3), 3.97-4.04 (m, 2H, CH2), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH), 4.
58 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH), 5.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.85-6.95
(m, 3H, Ar), 7.44-7.70 (m, 4H, Ar), 11.85 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6 ) δ 14.64, 17.89, 34.62, 46.37, 51.02, 55.43, 63.73, 111.86, 112.13, 11
9.14, 122.79, 123.36, 127.79, 131.29, 131.59, 132.17, 141.70, 147.88, 14
8.46, 166.58, 166.89, 168.30；Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ
，６４．０７；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．７９。実測値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，５
．８７；Ｎ，６．５８。
【００８７】 実施例１９ 各々５０ｍｇの（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−
（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート
を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００８８】
【表１】
【００８９】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプン
の半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を
１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られ
たペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。
この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、
圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９０】 実施例２０ 各々１００ｍｇの（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３
−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエー
トを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９１】
【表２】
【００９２】 すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を
混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍ
Ｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を
加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッ
シュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤
を形成する。
【００９３】 実施例２１ 各々７５ｍｇの（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−
（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート
を含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【００９４】
【表３】
【００９５】 すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)
。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒
して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッ
シュ幅の篩に再度強制的に通す。（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）
プロパノエート、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラ
クトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮
して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形
成する。
【００９６】 実施例２２ 各々１０ｍｇの（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−
（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート
を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９７】
【表４】
【００９８】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活
性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの
半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液
を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得ら
れたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造
粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的
に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１
０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９９】 実施例２３ 各々１００ｍｇの（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３
−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエー
トを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のよう
にして調製できる：
【０１００】
【表５】
【０１０１】 ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して（３−（１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフ
ェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート中に篩入れ、これらの２成分を１
０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を
通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネ
シウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混
合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated
) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１０２】 実施例２４ ０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１０３】
【表６】
【０１０４】 （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエートを１０００ｍＬ
の水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で
２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１
．０または２．５ｍＬ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．
０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【０１０５】 実施例２５ （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパネ
ート （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパネ
ートを、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）における３−（４−アセチルアミノ−
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）プロパンヒドロキサム酸（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、無水プロ
ピオン酸（０．５９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）から実施例１で使用された方法によ
って調製した。生成物が白色固体として得られた（０．９６ｇ、８７％）：融点
、１４７−１４９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.4
3 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H
), 7.00-6.91 (m, 3H), 5.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
, 3.72 (s, 3H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H
), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6)
δ 171.63, 169.19, 168.15, 167.09, 166.59, 148.61, 147.74, 136.40, 138.
73, 131.41, 130.80, 125.75, 119.38, 117.95, 116.62, 112.24, 111.79, 63.7
7, 55.45, 49.62, 33.75, 24.25, 24.19, 14.66.8.68；Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ8に関して
算出された分析値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．４５。実測値：Ｃ
，６０．２６；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．３９。
【０１０６】 実施例２６ （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ブタノエ
ート （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ブタノエ
ートを、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）における３−（４−アセチルアミノ−
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）プロパンヒドロキサム酸（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、無水
酪酸（０．７２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）から実施例１で使用された方法によって
調製した。生成物が白色固体として得られた（０．９３ｇ、８０％）：融点、１
０５〜１０７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.42 (d
, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6
.99-6.91 (m, 3H), 5.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.
72 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1
.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz,
3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.95, 169.18, 168.09, 166.60, 148.60, 147.73
, 136.40, 135.74, 131.42, 130.80, 125.75, 119.36, 117.96, 116.63, 112.22
, 111.79, 63.70, 55.46, 49.61, 33.79, 32.56, 24.19, 17.80, 14.66, 13.14
；Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ8に関して算出された分析値：Ｃ，６１．０５：Ｈ，５．７１；
Ｎ，８．２１。実測値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，５．７３；Ｎ，７．９７。
【０１０７】 実施例２７ （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ベンゾエ
ート （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ベンゾエ
ートを、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）における３−（４−アセチルアミノ−
１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）プロパンヒドロキサム酸（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、無水
安息香酸（１．０２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）から実施例１で使用された方法によ
って調製した。生成物が白色固体として得られた（１．０５ｇ、５５％）：融点
、１５０〜１５２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.4
4 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.52 (m, 7H), 7.04-6.91 (m, 3H), 5.70 (t, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.44-3.28 (m, 2H)
, 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 169.20, 1
68.17, 167.13, 166.93, 163.87, 148.62, 147.75, 136.42, 135.76, 134.31, 1
31.44, 130.79, 129.38, 129.05, 126.60, 125.80, 119.39, 118.00, 116.67, 1
12.24, 111.81, 63.77, 55.47, 49.60, 33.77, 24.20, 14.67；Ｃ29Ｈ27Ｎ3Ｏ8
に関して算出された分析値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，４．９９；Ｎ，７．７０。実
測値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．４５。
【０１０８】 実施例２８ （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）イソブタ
ノエート （３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）イソブタ
ノエートを、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）における３−（４−アセチルアミ
ノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−
メトキシフェニル）プロパンヒドロキサム酸（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、
無水イソ酪酸（０．７２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）から実施例１で使用された方法
によって調製した。生成物が白色固体として得られた（１．０２ｇ、８７％）：
融点、１０４〜１０６℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.70 (s, 1H),
8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz
, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 5.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 3.72 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.19 (s, 3H),
1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15-1.04 (m, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 174.10
, 169.18, 168.11, 167.06, 166.66, 148.60, 147.72, 136.40, 135.73, 131.40
, 130.80, 125.77, 119.36, 117.96, 116.62, 112.24, 111.79, 63.75, 55.45,
49.54, 33.78, 31.20, 24.17, 18.58, 14.54；Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ8に関して算出され
た分析値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．２１。実測値：Ｃ，６０．
９７；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．９６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 209/66 209/66 401/12 401/12 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒャング，シャエイ，ワイ． アメリカ合衆国，ニュージャージー州 08861，パース アンボイ，ダリー コー ト 81 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC12 DD07 EE01 4C086 AA01 AA03 BC10 BC11 GA07 GA08 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC55 4C204 CB04 DB01 EB01 FB28 GB02

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）下記式： 【化１】 ただし、 式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し； Ｒ4は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12であり； Ｒ1及びＲ12のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フ
    ェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメ
    チル、またはＣＨＲ*（ＣＨ2）nＮＲ*Ｒ0であり、 この際、Ｒ*及びＲ0は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル
    、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダ
    ゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり； Ｒ5は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＯ−、またはＳＯ2であり； Ｒ6及びＲ7のそれぞれは、相互に独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
    ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキ
    ル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、ハ
    ロゲン、炭素原子数１８以下のビシクロアルキル、炭素原子数１８以下のトリシ
    クロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ4−Ｃ6−シ
    クロアルキリデンメチル、またはＣ3−Ｃ10−アルキリデンメチルであり； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、 （ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメト
    キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、
    ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素
    原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、ハロゲンである
    、または （ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一が低級アルキルを有するアシルアミノで
    あり、かつＲ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の残りが水素である、または （ｉｉｉ）Ｒ8及びＲ9が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、
    ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール
    、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素であ
    る、または （ｉｖ）Ｒ10及びＲ11が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、
    ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール
    、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素であ
    る、または （ｖ）Ｒ9及びＲ10が、一緒に結合して、ベンゾである際には水素である； の化合物；ならびに （ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む該化合物の酸付加塩 からなる群より選ばれるアシルヒドロキサム酸誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれが、水素、ハロゲン、
    炭素原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、請
    求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一が、アミノ、アルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ、またはアシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭
    素原子数１〜１０のアルコキシ、またはヒドロキシであり、かつＲ8、Ｒ9、Ｒ10 、及びＲ11の残りが水素である、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体
    。
  4. 【請求項４】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が水素である、請求項１に記載の
    アシルヒドロキサム酸誘導体。
  5. 【請求項５】 下記式： 【化２】 ただし、 式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し； Ｒ4は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12であり； Ｒ1及びＲ12のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フ
    ェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、イミダゾリル、イミダゾイルメ
    チル、またはＣＨＲ*（ＣＨ2）nＮＲ*Ｒ0であり、 この際、Ｒ*及びＲ0は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル
    、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダ
    ゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり； Ｒ5は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ6及びＲ7のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜８のアルコキシ、炭
    素原子数３〜６のシクロアルコキシ；Ｃ4−Ｃ6−シクロアルキリデンメチル、Ｃ 2 −Ｃ10−アルキリデンメチル、Ｃ6−Ｃ18−ビシクロアルコキシ、Ｃ6−Ｃ18−
    トリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、または２−インダニルオキシで
    あり；ならびに Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれは、相互に独立して、水素、ニトロ、シア
    ノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、
    アセチル、ハロゲン、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０
    のアルキル、及び炭素原子数１〜１０のアルコキシである、請求項１に記載のア
    シルヒドロキサム酸誘導体。
  6. 【請求項６】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11のそれぞれが、相互に独立して、
    水素、炭素原子数１〜４のアルキル、ハロゲン、または炭素原子数１〜４のアル
    コキシである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  7. 【請求項７】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一が、アシルアミノ、アミノ、
    ヒドロキシ、炭素原子数１〜１０のアルキルであり、かつＲ8、Ｒ9、Ｒ10、及び
    Ｒ11の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  8. 【請求項８】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が、 （ａ）少なくとも一が炭素原子数１〜１０のアルキルでありかつＲ8、Ｒ9、Ｒ10 、及びＲ11の残りが水素である、または （ｂ）少なくとも一が炭素原子数１〜１０のアルコキシでありかつＲ8、Ｒ9、Ｒ 10 、及びＲ11の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導
    体。
  9. 【請求項９】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が水素である、請求項５に記載の
    アシルヒドロキサム酸誘導体。
  10. 【請求項１０】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の一がアシルアミノでありかつ
    Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロ
    キサム酸誘導体。
  11. 【請求項１１】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11の二が水素でありかつＲ8、Ｒ9 、Ｒ10、及びＲ11の残りが、相互に独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル、
    炭素原子数１〜１０のアルコキシ、アミノ、またはアシルアミノである、請求項
    ５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4が水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム
    酸誘導体。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12であり、この際、Ｒ12が炭素原
    子数１〜６の低級アルキルである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導
    体。
  14. 【請求項１４】 Ｒ4が水素であり； Ｒ5がＣ＝Ｏであり； Ｒ8が水素であり；および Ｒ9及びＲ11の一方は水素でありかつＲ9及びＲ11の他方は、Ｒ10と一緒に結合し
    て、ベンゾである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  15. 【請求項１５】 Ｒ4が水素であり； Ｒ5がＣ＝Ｏであり； Ｒ8及びＲ9が水素であり；および Ｒ10及びＲ11は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはジアルコキシルであ
    る、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  16. 【請求項１６】 Ｒ7がメトキシであり；および Ｒ6がエトキシ、シクロペントキシ、またはイソプロポキシである、請求項５に
    記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  17. 【請求項１７】 Ｒ6及びＲ7が、相互に独立して、炭素原子数１〜１０のア
    ルコキシ、シクロアルコキシ、またはビシクロアルコキシである、請求項５に記
    載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  18. 【請求項１８】 実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラ
    ル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の
    アシルヒドロキサム酸誘導体。
  19. 【請求項１９】 １回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳
    動物におけるＴＮＦαのレベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質
    的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性
    体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導
    体を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】 １回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳
    動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ及びＰＤＥ ４の少なくとも一
    の望ましくないレベルを阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（
    Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合
    物である、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて
    含む薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    １に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを有する、哺
    乳動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの阻害方法。
  22. 【請求項２２】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    １に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの望ましくないレベルの阻害方
    法。
  23. 【請求項２３】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    １に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患及び自己免疫疾
    患からなる群より選ばれる疾患の哺乳動物における処置方法。
  24. 【請求項２４】 該疾患は、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、ク
    ローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、移植片対宿主疾患、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、
    アトピー性皮膚炎、狼瘡、成人呼吸窮迫症候群、及び後天性免疫不全症候群の群
    より選ばれる少なくとも一種である、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    １に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の処置
    方法。
  26. 【請求項２６】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    １に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における望ましく
    ない脈管形成の処置方法。
  27. 【請求項２７】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    １に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物におけるホスホジエステラーゼタイプ４またはＰＤＥ ４の阻害方法。
  28. 【請求項２８】 該化合物は、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、
    実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物からなる群よ
    り選択され、この際、異性体は、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２
    −イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）
    プロパノエート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−
    （３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（
    ３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４
    −メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ペンタノエート；（３−（１，３−
    ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
    ニル）プロパノイルアミノ）ベンゾエート；（３−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロ
    パノイルアミノ）アセテート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオ
    キソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル
    ）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
    ニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロ
    パノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）
    −３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイ
    ルアミノ）アセテート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
    ニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロ
    パノイルアミノ）アセテート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
    シフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル
    ）プロパノイルアミノ）アセテート；−Ｎ−アセチル−３−（３−エトキシ−４
    −メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−
    ２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；Ｎ−アセチル−３−（３−シクロ
    ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキ
    ソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−［５−
    （アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３
    −エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−
    （１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−３−（３−エト
    キシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−
    エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−プロパノイルアミノ）
    ピリジン−３−カルボキシレート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−
    ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−
    メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（Ｎ−アセチル−３−［
    ４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−
    （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ア
    セテート；または（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−
    オキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートである、請
    求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
  29. 【請求項２９】 実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラ
    ル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項５に記載の
    アシルヒドロキサム酸誘導体。
  30. 【請求項３０】 １回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳
    動物におけるＴＮＦαのレベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質
    的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性
    体、またはそれらの混合物である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導
    体を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
  31. 【請求項３１】 １回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳
    動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはＰＤＥ ４の望ましくな
    いレベルを阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体
    、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請
    求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて含む薬剤組成
    物。
  32. 【請求項３２】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    ５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害方法。
  33. 【請求項３３】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    ５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの望ましくないレベルの阻害方
    法。
  34. 【請求項３４】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    ５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患及び自己免疫疾
    患からなる群より選ばれる疾患の哺乳動物における処置方法。
  35. 【請求項３５】 該疾患は、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、ク
    ローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、移植片対宿主疾患、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、
    アトピー性皮膚炎、狼瘡、成人呼吸窮迫症候群、及び後天性免疫不全症候群の群
    より選ばれる少なくとも一種である、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    ５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の処置
    方法。
  37. 【請求項３７】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    ５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における望ましく
    ない脈管形成の処置方法。
  38. 【請求項３８】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    ５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物におけるホスホジエステラーゼタイプ４の望ましくないレベルの阻害方法。
  39. 【請求項３９】 有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
    質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
    ５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
    動物における皮膚疾患の処置方法。
  40. 【請求項４０】 アシルが、カルボニル及び炭素原子数１〜６のアルキル、
    フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリル
    メチル、またはＣＨＲ*（ＣＨ2）nＮＲ*Ｒ0を含み、この際、Ｒ*及びＲ0は、相
    互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリ
    ジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ
    ＝０、１、２である、請求項１０に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
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