TWI282788B

TWI282788B - Substituted acylhydroxamic acids and a method of reducing TNF-alpha levels

Info

Publication number: TWI282788B
Application number: TW089125922A
Authority: TW
Inventors: Hon-Wah Man; George W Muller; Shaei Y Huang
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2007-06-21
Also published as: WO2001045702A1; NO323515B1; US6699899B1; US20040167174A1; KR20020073145A; EP1246620A1; KR20070086919A; US20080280967A1; JP2003518060A; AU2438901A; FI20021193A; NZ519638A; NO20071498L; TWI295925B; MXPA02005840A; CA2394604A1; KR100831339B1; EP1246620A4; HK1050625A1; NO20022936D0

Description

1282788 九、發明說明：本發明係關於亞胺及_基取_氧職，經由此種化合物及其衍生物的醫護組合物之施藥減少哺乳動物中細胞介素如腫瘤壞死因子α之位準或活性的方法。腫瘤壞死因子-a (TNFq〇為一種細胞介素，其主要由自動免疫系統的細胞對某種自動免疫激發物有所反應而釋出。當施藥於動物或人類，它會引起發炎、發燒、心臟血管作用、出血、凝、、’口 '惡貝病、及類似於在急性感染、發炎疾病、及突發病狀態期間見到的急性反應。多出的或不規則的丁娜^產生已被發現與許多疾病情形相關連，這些疾病包括内毒金症及/或中毒性休克併發症[崔西等（Tracey，etal·)，自然（Nature) 330, 662-664(1987)及引孝等(Hinshaw，et al·，）Circ· Shock 30, 279-292(1990)]、風濕性關節 k知杳义疾病、惡質病[得如貝等(pezube，et al·)，蘭西 (Lancet)，335(8690)，662(1990)]、及狼瘡。超過 12,000微微克/毫升的TNFa濃度已在自成人體呼吸窘迫症候群（ARDS)病人的肺吐氣中被測得，[米勒等（Millar，et al·)，蘭西 2 (8665)，712-714 (1989)]。合併TNF α的系統注入造成在ARDS—般見到的改變[法賴-巴里非拉荨（Ferrau麵Baliviera，et al. )，Arch· Surg. 124(12) 1400_1405(1989)]。 TNFa顯得與許多骨骼再吸收疾病有關，包括關節炎。當被激活日守’白血球會產生骨路再吸收，顯然地，TNF α幫助此機構， [柏托里尼等(Bertolini，et al·)，自然 319,516-518 (1986)及強森等 5 1282788 (Johnson，et al·)，内分泌學（Endocrinology ) 124(3)，1424-1427 (1989)]。TNFα亦在活體外及活體内皆被證實會刺激骨骼再吸收及抑制骨骼形成。此係經由造骨細胞形成的刺激及與造骨細胞作用之抑制合併的活化。其他與疾病的強制性聯結為因腫瘤或宿主組織引起的TNF a的產生及伴隨血鈣過多症的惡性間的關連， [Calci，Tissue Int· (US) 46 (Suppli·)，S3-10 (1 反應，伴隨著嚴重的同組織骨骼骨髓移植後的主要併發症的是增加的血清丁>^(2位準，[合勒，等(11〇此1^&1.)，企液（31〇〇4)，75(4)， 1011-1016(1990)] 〇 TNF α抑制做為臨床治療的確認已由使用TNF α抗體及可溶的TNFa攝取體的治療用證實。因同種細胞的抗體之 TNFa阻塞已顯示對風濕性關節炎有效[艾利歐，等(Elli〇t，et aL)，國際醫藥期刊（Int· J· Pharmac·) 1995 17(2)，141-145]。TNFa 的高位準伴隨著克羅恩氏症[凡杜勒門，等(Von Dullemen et al·)，胃腸學，1995 109(1)，129_135]以可溶TNF α攝取體治療進行的處理可得到臨床效用。大腦瘧疾為致命的超急性神經學上的併發症，其伴隨著TNF α的高血液位準，且大腦癔疾為在瘧疾病人上發生的最嚴重併發症。血清TNFa的高位準直接與受嚴重癔疾侵襲的病人的疾病嚴重性及預後相關連[葛勞，等(Graw，et al·)，北英格蘭藥學期刊（N. Engl. J. Med.) 320(24)，1586-1591 (1989)]。 I2&2788 TNFa在慢性肺炎症性疾病的領域扮演重要的角色，矽粒子的沉積導致石灰肺，其為一種因纖維性變的反應引起的漸進式呼吸器官衰弱的疾病。在老鼠測試中，TNFa的抗體完全阻塞矽誘

發的纖維症[比能，等(Pignet，et al·)，自然，344, 245_247, (1990)]。TNF α產生的高位準（在血清及隔離的巨噬細胞）已在矽及石棉誘發的纖維症的動物模式中被證實[畢所能特，等(Bissorinette, et al·)，發炎（Inflammation) 13(3)，329-339(1989)]。與自正常捐血者得到的巨噇細胞相較，自肺部肉瘤症病人得到的胞狀巨噬細胞已被發現自動釋出大量的TNF α [波門，等(Baughman，et al·)，實驗臨床醫藥期刊（J· Lab· Clin· Med·) 115(1)，36-42 (1990)]。 TNFa的高位準涉及於再灌注傷害，再灌注後的炎症性的反應，且為血液流失後的組織損害的主要原因[維得，等(Vedder，过al·)， PNAS 87, 2643-2646 (199G)>TNF α亦改變内皮細胞的性質且具各種凝血轉原活性’例如、組織因子凝血酶原活性的增加、抑制抗凝集性c蛋白途徑及向下調整血栓的表現[雪莉，等(sh㈣，过，心，細

(J.CellBiol.) 107, 1269-1277(1988)] 〇 TNF ^舌! 生，其與早期製造（在炎症發生的起始階段期間）合併使其可械為在許多重要的失調之組織損傷的介質，這些失調包括但不限於峨聽、巾取_概錢。黏著分刊™Ρα·誘引表例如内皮細胞的細胞間黏著分子（ICAM)或内皮白血球黏著刀子是特職要·羅雜咖，et al.)期顏期刊㈤.j. 1282788

Path.) 135(1)，121-132(1989)]。已報導TNF α為包括HIV-1活化的反轉錄病毒複製的重要活化劑[達，等(Duh，et al·)，Proc· Nat· Acad· Sci· 86, 5974-5978 (1989); 波耳，等(Poll，et al·)，Proc· Nat· Acad· Sci· 87, 782-785(1990);莫托, 等(Monto, et al·)，血液（Blood) 79, 2670(1990);克勞司，等(Clouse, et al·)，自動免疫期刊（J· Immunol·) 142, 431_438 (1998);波耳，等AIDS Res· Hum· Retrovirus，191-197 (1992)]。至少三種型式或菌種的HIV (亦即HIV-；l、HIV-2及HIV-3 )，HIV感染的結果，T_細胞媒介的自動免疫性被損傷，且受感染的個體顯示嚴重的機會感染及/或不哥常的新生物。HIV要進入T-淋巴細胞需要T-淋巴細胞活化，在T-細胞激活後，其他病毒如HIV-1、HIV-2會感染丁_淋巴細胞。此病毋蛋白貝表現及/或被製由τ_細胞活化媒介或維持。一旦一個激活的Τ-淋巴細胞被HIV感染時，Τ_淋巴細胞必須持續維持在激活狀態以使HIV基因表現及/或HIV複製可進行。細胞介素，特別是ΤΝρ α以在維持Τ-淋巴細胞激活扮演重要的角色而包含於活化的&細胞媒介的HIV蛋白質表現及/或病毒複製。故，在HIV感染個體中細胞71素活性的干擾如細胞介素產生的預防或抑制，特別是 α，有助於限制因HIV感染而引起的τ-淋巴細胞之維持。單核白血球、巨嗟細胞、及相關細胞，如克布霍及神經膠質細胞亦包含於HIV感染的維護。這些細胞，如τ·細胞，為病毒複製的目標且病毒複製的位準依細胞激活狀態而定。[羅森柏格，等 1282788 (Rosenberg，et aL)，HIV感染之自動免疫病理學（The Immunopathogenesis of HIV Infection )，自動免疫學之進展 (Advances in Immunology )，57(1998)]。細胞介素，例如TNFa，已被證實會激活單核白血球及/或巨噬細胞HIV複製[波利，等(Poli， et al.)，Proc. Natl· Acad· Sci·，87, 782-784 (1990)]，故，預防或抑制細胞介素的產生或活性可幫助限制T-細胞的HIV惡化。其他的研究已證貫TNFa為活體外HIV激活的共通因素，且這些研究已提供經由細胞核調節蛋白的清楚的活化機構，此細胞核調節蛋白係在細胞細胞質發現的[歐斯本，等(Osborm，et al·)，PANS 86 2336-2340]。此證明建議了TNFa合成的減少，在HIV感染具抗病毒效用，此可由減少轉錄並進而減少病毒製造而達到。在丁_細胞及巨噬細胞線的AIDS病毒複製可由TNFa誘發[佛克’荨(Folk, et al·)，PANS 86 2365-2368 (1989)]。病毒誘發活性的分子機構由TNF α激活在細胞的細胞質發現之基因調節蛋白 (NFKB)的能力而決定，其會經由膠合至病毒調節基因定序 (LTR)而促進HIV複製[歐斯本，等，pANs 86 2336_234〇 (1989)]。 AIDS㈣TNF α伴隨著惡質病由自病人的週邊錢單核球的高血清及自發性製造的高位準所決定[萊特，等⑽椒故 al·)，自動免疫期刊（J· immunol)，141 ⑴,99-1〇4 (199明。已如同所注意的類似理由暗含於其他病毒感染的許多角色，這些病毒例如巨細胞病毒（CMV)、流雜感f病毒、腺病毒、及病 1282788 毒的皰療族。核因子NFKB為多效性轉錄激活物（里納多，等（Lenardo, et al.)，細胞（Cell) 1989, 58, 227_29)。在許多疾病及發炎狀態，NFKB 已被涉及做為轉錄激活物，且NFKB被認為可調節細胞介素位準，包括但不限於TNFa及激活的HIV轉錄[迪貝多，等(Dbaido, et al·), 生物化學期刊（j· Biol· Chem·) 1993, 17762-66;杜，等(Duh，etal·)， Proc· Acad· Sci· 1989,86,5974-78 ;貝奇拉利，等(Bachelarie，et al·)，自然（Nature)，1991，350, 709-12 ;波瓦斯，等(Boswas，et al·，)，後天自動免疫缺乏症候群期刊（J. Acquired Immune Deficiency Syndrome) 1993, 6, 778-786 ;蘇蘇奇，等(Suzuki，et al·)，生物化學與生物物理資源會議（Biochem· And Biophys. Res. Comm.) 1993, 193, 277-83 ;蘇蘇奇，等，生物化學與生物物理資源會議1992, 189, 1709-15，蘇蘇奇，等，國際生物化學分子生物（Bi〇chem. Mol Bio.

Int.) 1993, 31(4)，693-700，效胡，等(Shakhov，et al·)，Proc.Natl，Acad， Sci· USA 1990, 171，35-47 ;及司坦，等(staal，et al·)，Proc.Natl，Acad，

Sci· USA 1990, 87, 9943-47]。故此有助於抑制厕处激活、細胞核轉譯或膠合以調節細胞介素基因的轉錄，且經由此調節及其他機構有助於抑制眾多疾病狀態。許多細胞的功能由腺嘌呤3’，5，_環腺單磷酸（cAMP)調節，此種細胞功能有助於發炎情況及包括氣喘、發炎的疾病、及其他情況（羅及陳(Lowe and cheng)，未來的藥物(Drugs 〇f the也加代)，17(9)， ίο 1282788 799-807, 1992)。亦證實在發炎白血球中的cAMP的增加抑制它們的激活及包括TNFa及NFKB的發炎介質之後續釋出。cAMP的增加位準亦可造成平滑肌的鬆弛。 CAMP去激活的主要細胞機構為由同功族將cAMP打斷，同功稱為％狀核皆酸碟酸二脂酶（PDE)[比弗及瑞司尼得(Beavo andReitsnyder)，醫藥趨勢（Trends inPharm)，11，150-155, 1990]。 PDEs族已知有10個成員，已完整記載在文獻中的是pDE型式 (PDE4)酶的抑制在發炎介質釋出的抑制及平滑肌鬆弛的抑制是特別有效的[佛格哈思，等（Verghesse，etal·)，醫藥及實驗治療期刊 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) ? 272(3), 1313-1320, 1995] 〇減少TNFa位準及/或增加cAMP位準而建構了一個許多發炎的、傳染性的、自動免疫的、及惡性的疾病之治療的有價值之治療對策。這些疾病包括但不限於：敗血性休克、敗血症、内毒素性休克、血液動力休克及敗血症併發症、後局部貧血再灌注傷宝、癔疾、黴菌感染、腦膜炎、乾癣及其他皮膚疾病、充血性心衰竭、纖維性變疾病、惡質病、移植體排斥、癌症、腫瘤長大、不欲的血管新生、自動自動免疫疾病、AIDS機會感染、風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、其他關節炎情況、腸炎疾病、克羅辱、氏症、結腸潰瘍、多重硬化症、系統紅斑性狼瘡、麻瘋病的胍、放射線傷害、及過氧肺泡傷害。先前針對TNFa作用的抑制所進 1282788 行的努力範圍自類固醇的使用如迪皮醇及副腎皮質激素至多株广體及同種細胞的抗體[貝烏特樂，等(Beutler，et al)，科學 234, 470-474 (1985) ; WO 92/11383]。 a管新生’新血管發展及形成的演變，在許多—般病理學的生理學的事壯減重要的肖色。血料生因對特龍號反應而發生且涉及複雜的演變’此演變特徵為回應血管新生成長訊號的是血管内皮細胞進行的基礎薄膜之滲透、内皮細胞向訊號來^移動、及後續的毛細管之增生與形成。在内皮細胞與先前存在的毛細管接觸並連接後，使得血液開始經由新形成的毛細管流動。對在某一尺寸下的腫瘤長大血管新生是必需的。抑制的衫響主導内源的激活物及血管新生抑制劑間的自然發生的平衡[拉司丁尼亞，等(Rastinejad，et al，1989，細胞（Cdl) 56.345-355)。在那些少見的例子，如血管新生在正常生理學的條件下發生，這些狀況如受傷治療、組織再生、胚胎發展、及女性再生演變，血管新生被嚴格地調節且空間地及暫時地不被限制。在病理的血官新生情況下，例如特性固體腫瘤成長，這些調節控制會失效。未調節的血管新生變得病理的並維持許多贅瘤及非贅瘤疾病的進行，許多嚴重疾病由不正常的血管新生主導，包括固體腫瘤成長及轉移、關節炎、一些型式的眼睛不適、及乾癬[莫斯，等(M〇ses， etal.)，1991，生化技術（Biotech·) 9:630-634 ;佛克門，等(Folkman，et 12 幻 788 al·)，1995,北英格蘭藥學期刊（Ν· Engl· J· Med·) ,333:1757-1763 ; 歐爾貝克，等(Aubebath，et al.)，1985, J. Microvasc· Res. 29:401-411 ; 佛克門，1985,癌症研究進展（Advances in Cancer Reasearch.) eds. Klein and Weinhouse，學院出版（Academic Press)，紐約，175-203 頁；貝司（Patz)，1982, Am· J· Opthalmol· 94:715-743 ;及佛克門，等，1983,科學（Science) 221:719-725]。在許多病理情況，血管新生的演變造成疾病狀態，例如，相當多的數據提出固體腫瘤的成長與血管新生有關[佛克門及克來斯本(Klagsbrun)，1987，科學 (Science) 235:442_447]。角膜、水晶體、及分隔帶的網狀組織的無血性之維持對視力及視覺生理是重要的。參照如由華特門，等(Waltman，et al), 1978,

Am· J. Ophthal, 85:704-710及卡能，等(Cartner，et al), 1978, Surv

Ophthai，22:29^2所進行的研究。目前，這些疾病，特別是一旦血管新生發生時，的治療是不足的，且常發生眼盲。血管新生的抑侧在關此演變對基本疾病狀態的病理進展的促進及提供研究它們的病狀有價值的方法方面具重要的治療角色例如’抑制腫瘤血官新生的藥劑可在抑制新陳代謝及固體腫瘤成長扮演重要的角色。許多種化合物已觀麵止血管新生，泰麟取咖，心1) 使用魚精蛋_卩制血管新生_，等，自然班卿982)]。备精蛋白的纽關其用作肠_的實際制。佛克門，等，使聊 13 1282788 素及類固醇以控制血管新生，[佛克門，等，科學221:719(1983)及美國專利號碼5,001，116及4,994,443]。類固醇如四氩皮質醇，缺乏葡萄糖及無機類皮質激素活性，為血管新生抑制劑。干擾素冷亦為因同體異性脾臟細胞誘發的血管新生之有效抑制劑[西其，等 (Sidky，etal·)，癌症研究（Cancer Research) 47:5155-5161 (1987)]。結合干擾素-α的人體被報告為在肺部血管瘤的治療是成功的，肺部企管瘤為一種血管新生誘發疾病[懷特，等（white，etal )，新英格蘭藥學期刊（NewEnglandJ.Med.) 320:1197-1200(1989)]。已被用來抑制血管新生的其他藥劑包括抗壞血酸醚及相關化

合物[日本Kokai Tokko Koho號碼58_131978]。硫酸化多糖DS 4152亦顯示血管新生抑制作用[日本K〇kai T〇kk〇 K〇h〇號碼 63 119500]。一種密絲產品，煙曲霉素，為活體外的有效血管新生藥劑。化合物在活體内為有毒的，但一種合成衍生物，agm 12470，已用於活體内以治療膠原n關節炎。煙曲霉素及鄰取代煙曲每素衍生物發表於EPO出版物號碼〇325199A2&〇357〇61A1。在美國專利號碼5,874,081，派利許（Parish)指出使用同種 =胞的抗體以抑制血管新生。在w〇92/12717,布朗，等（跑，^·) 提出-些四環素類，特別是美滿黴素、氯四環素、去曱四環素及亞甲賴氨_環素做為血管新生的抑制劑是有⑽。布朗，等提出 ”肝素及腎上腺皮質素的合併治療的抑制作用相較，美滿黴素可 P制血g新生至某一程度[癌症研究（c肪敗 1282788 1，丨月15日，1991]。泰财（τ咖⑽.）指岭抗血管新生㈣丨减黴素與癌症化學療法或放魏療法合併使㈣，轉移的抗血讀⑽親少，t娜的抗岭新生_減少時，腫瘤成長減少且轉移數目減少[癌症研究Researd〇 52 6702-6704, 12月 1 日，1992]。，巨喧細胞誘發的血管新生已知由TOFa激勵，來布維克，等 (Leibo_Vleh，et al.)指出在相#_量下可碰老鼠角膜的活體内微血管形纽發展再接賴毛尿編並提出^^為在發炎、受傷恢復、及腫瘤成長的誘發血管新生的原因[自細㈣， 329, 630-632 (1987)]。曰、，所有身體的各種細胞型式可被轉變為良性或惡性腫瘤細胞，取r生腫瘤的位置為肺，接著為大腸、胸部、攝護腺、膀耽、胰臟，且_為㈣，其他普遍的癌症型式包括白血球過多症、中央神經系統癌症、腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅血球性白血病、子呂癌、骨癌、及頭與頸癌。目剷癌症主要以三種療法的一腫或三種組合進行治療··外科放射線、及化學療法。外科手術包括疾病組織的整體移除。僅管外科手術在移除位於某些區域（如在胸部、結腸、及皮膚）的腫瘤有時是有效的，但外科手術無法藉在其他區域（如脊椎）的腫瘤之處理，亦無法麟散佈的新生情況（如白*球過多症）之處理。化學療法為細胞複製或細胞新陳代謝的中斷，化學療法 15 1282788 最常用於白a球過多症、及胸部、肺、及畢丸癌的治療。化學療法藥劑一般稱為抗贅瘤藥劑。咸信烷化藥劑被認為由烷化及交聯結鳥糞驗及在DNA中的其他可能驗基、阻礙細胞分配而作用。典型的烧化藥劑包括含氮芬子、乙撐亞胺化合物、硫酸、元基目曰順始、及各種氮來源。這些化合物的缺點為它們不僅攻擊惡性細胞，亦攻擊自然分裂的其他細胞，例如骨髓、皮膚、胃腸黏膜、及胎兒組織的細胞。抗新陳代謝—般為可逆或不可逆的抑制劑，或用不同方法干擾核酸的複製、轉譯、或轉錄的化合籲物。故使用較少毒性的化合物用於癌症治療為較佳。 . 細胞間質蛋白質裂酶（MMP)抑制已伴隨許多包括聊“的抑制[莫勒，專(Mohler，et al·)，自然（Nature)，370, 218_220 (1994)] 及血管新生的抑制之行動。MMPs為秘密的及薄膜包圍的鋅肽鏈内斷酶族，其在生理的及病理的組織衰退皆扮演重要的角色[楊，等 (Yu，et al·)，藥品及老化（Dmgs & Aging)，199入⑶:229_244 ;伍脫威利-鋪拉葛，等(Wojtowicz_Praga, et aL)，國際新藥品（Int· New⑩

Drugs) ’ 16·61_75 (1997)]。這些酶會衰退細胞外基質，包括纖的及非原纖的勝原、纖維網狀蛋白、血清層連蛋白、及雌月元。平常，在細胞分裂、基質合成、基質衰退（於控制細胞介素下）、成長因子、及細胞基質間作用之間存在一個準讀的平衡，然而，在病理情況下此種平衡會被中斷。伴隨不欲的MMp位準的情形及疾病包括，但不限於：腫瘤轉移侵入及成長、血管新生、風濕性 16 1282788 關節炎、骨關節炎、骨質疾病如骨質疏鬆、牙周炎、齒齦炎、克羅恩氏症、腸發炎疾病、及角膜表皮或胃潰瘍。增加的MMP活性已在廣泛的癌症中被測得[丹尼斯，等①喊 etal·)，新藥品調查（lnvest· New Drugs)，15:175_185 (1987)]。如同 TNFa，咸彳§MMPs參與血管新生及腫瘤成長的侵入性演變。本發明係基於一個發現，此發現為於此處更詳細敘述的某些化合物種類可減少TNF α位準、增加cAMP位準、抑制磷酸二脂酶 (PDEs’特別是PDE4)、影響腫瘤、及影響血管新生。此處敘述的化合物可抑制細胞核*NF/cb的作用，因而在許多疾病的治療是有效的，這些疾病包括但不限於風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、其他關節炎情況、敗血性休克、敗血症、内毒素性休克、移植體抗宿主疾病、癆病、腸發炎疾病、克羅恩氏症、潰瘍性結腸炎、多重硬化症、系統紅斑性狼瘡、麻瘋病的ENL、癌症、HIV、AIDS、及AIDS的機會感染。TNFα及NF /cB位準受交互回饋迴路影響。如上所指出，本發明的化合物影響 TOTalNF/cB的位準，在此應用例的化合物抑制pde4。本發明特別關於 (a)下列分子式的化合物·· 17 1282788 l7

其中標示*的碳原子構成對掌中心， R4為氫或-(〇=〇)-R12 ; R及R12的每一個，彼此互不影響，皆為丨至6個碳原子的烷基、苯基、节基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或，其中R*及rg，彼此互不影響，皆為氫、出個奴原子的絲、苯基、？基、啊基甲基、贼基、_唾基或口米唾基甲基、且n=〇、1、2 ; R5為〇〇、ch2、ch2_co_、或 S02 ; R6及R7的每一個，彼此互不影響，皆為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、曱酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、3至8個碳原子的環烷氧基、齒基、多至18個碳原子的二環烷氧基、多至18個碳原子的三環烷氧基、μ節滿氧基、2_節滿氧義 CrCr環亞烷基甲基、或CrCl〇_亞烷基甲基；每一個R8、R9、R1G、及R11，彼此互不影響，為 18 1282788 (i) 鼠、硝基、乳基、二氣曱基、乙醋基、曱醋基、丙醋基、乙醯基、胺曱醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、鹵基、或 (ii) R8、R9、R1G、及R11的一個包含低級烷基的醯胺基，且其餘的 118、119、1110、及1111為氫，或 (iii) 氳’若R8及R9皆為苯並、啥淋、啥噪琳、苯並味唾、苯並二噁茂、2-經基苯並咪唑、曱二氧基、二烷氧基、或二烴基、或 (iv) 氫’右R10及R14皆為苯並、α奎琳、啥σ惡琳、苯並味唆、苯並二噁茂、2_羥基苯並咪唑、曱二氧基、二烷氧基、或二烴基、或 (ν)氫，若R9及R10皆為苯並；且 (b)該化合物的酸加成鹽類，含可被質子化的氮原子之。標示一個*的碳原子構成對掌中心，所有旋光異構物為本發明的一部份。除非特別定義，本發明中的醯基及醯胺基的醯基 MC=0)_的較佳R基為㈤個碳原子的烧基、苯基、节基、吼啶基甲基、吼咬基、味嗤基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R〇，其中 R及R ’彼此互不影響，皆為氫、個碳原子的絲、苯基、节基、咖定基甲基吻定基、咪絲或啦坐基甲基、且㈣小2。垸基為無支鍵的較佳，域及/或微絲狀柯被使用。分子式1的子群可包括下列：具分子式I的驢氧職衍生物其中R為氫，R5為〇〇 ; R8為氫；且R9及Rll的一個為氣且R9 19 1282788 及R11的另—個，及Rl〇，皆絲並、甲二氧基、二氧代、二烧氧基。具分子式I的醯氧肟酸衍生物，其中R4為氬；115為(>〇 ; R8及R9 為氫，且R及R皆為甲二氧基。具分子式工的氧月亏酸衍生物，八中R、R、r1g、及Rii的—個或更多個，彼此互不影響，為氮、 1至1〇個碳原子的絲、或丨錢個碳原子敝氧基。具分子式T 的酿氧職衍生物，其中R8、R9、R1G、及R11為⑻至少—個個石厌原子的烷基（亦即低級烷基），且其餘的r8、r9、r1g、及Rii 為〇虱，或(b)至少一個個碳原子的烧減，且其餘的r8、r9、 R狀為氫。為本發明目的，酸胺基包括乙酿胺基。具分子式 I的醯氧肪酸街生物，其為一個基本上為對掌地純（3R>異構物、 -個基本上為對掌地純（3S) _異構物，或其混合物。具分子式工的=氧__生物，其中R4為氫分子式I的醯氧職衍生物，其中R R R、及R的每一個為氫、齒基、㈤個碳原子的烷基、 ^至個碳原子的烧氧基。具分子式氧職触物，其中 R^R9、R1G、及Rii的每_個為氨基、酿胺基、炫胺基、二烧胺基、或氫。具分子式I _氧職衍生物，其中以⑴峨碳原子的烷基、σ比啶基、或咪唑基。除非特別定義’名觀基表示糾至⑼固碳原子的一價飽和支鏈或直鏈碳氫化合物鏈，此種絲的代表物⑽基、乙基、丙基、 …丙基了基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。炫氧基表示一個炫基經由_氧原子_錄子的其他赌，此魏氧基的代 20 1282788 表物為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基。乙醯胺基（acetylamino)亦包括名稱乙胺基。甲二氧基有時可稱為二氧代。在分子式I ·· R8、R9、Ri〇、及Rii的每一個可為氫、鹵基、j 至4個碳原子的烷基、或丨至4個碳原子的烷氧基。此外，R8、r9、 Rl0、及R11的每一個為氨基、醯胺基、烷胺基、二烷胺基、或醯胺基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、或氫，且其餘的R8、R9、r1g、及Rn為氳。分子式Z，亦可具R8、R9、Rl0、及R11為氫。分子式I可為一個基本上為對掌地純（R) _異構物、一個基本上為對掌地純（S)-異構物，或其混合物。一個醫藥組合物可包括某一量的分子式〗的醯氧肟酸衍生物此衍生物基本上為對掌地純（R) _異構物、一個基本上為對掌地純（S) ·異構物，或其混合物，其量足以在單一或多重劑量控制下施藥以減少或抑制TNFa的位準或以治療癌症、不欲的血笞新生、或與載體合併的哺乳動物的關節炎。一個醫藥組合物可包括某一畺的分子式I，其為基本上為對掌地純（R) _異構物、一個基本上為對掌地純（S) _異構物，或其混合物，其量足以在單-或多重劑量控制下施藥以抑制不欲的基質金屬離子催化的蛋白轉及/或與載體合併的哺乳動物中的PDE4的位準。本發明包括下列方法與其他合理的預期方法。—個減少或抑制哺乳動物林欲的TNF㈣轉的方法，其包含施以哺乳動物 21 1282788 -個有效量的具-種分子式^ _氧職衍生物，此衍生物為基本上為對掌地純⑻-異構物、一個基本上為對掌地純⑻異構物或〃 α物個減少或抑制哺乳動物巾不欲的基質金屬 $子催化的蛋_的鱗財法，其包含施以哺乳動物一個有效量的具-種分子式I _氧職触物，此触物為基本上為對掌地純（R) 異構物、一個基本上為對掌地純⑻·異構物，或其混合物…個治療存在於哺乳動物_病的方法，此疾病由發炎疾病、自動自動免疫疾病、關節炎、風濕性關節炎、腸炎疾病、克羅恩氏症、結腸潰瘍、惡質病、移植體抗宿主疾病、氣喘、成人呼吸窘迫麵群、及後天自動免疫缺乏症候群所域的族群中遥出’但不限於上述疾病，此方法包括施以哺乳動物一個有效量的一種由分子式I敘述的化合物，此化合物基本上為對掌地純（R) -異構物、一個基本上為對掌地純（s) _異構物，或其混合物。一個治療於哺乳動物中癌症的方法，其包括施以哺乳動物一個有效量的一種由分子式I敘述的化合物，此化合物基本上為對掌地純 (R)-異構物、一個基本上為對掌地純（s) ·異構物，或其混合物。一個治療於哺乳動物的不欲的血管新生的方法，其包括施以哺乳動物一個有效量的一種由分子式I敘述的化合物，此化合物基本上為對掌地純（R)-異構物、一個基本上為對掌地純（S) _ 異構物，或其混合物。亦包括於本發明的是一個減少或抑制乳動物中磷酸二脂酶型式IV (PDE4)的方法，其包含施以哺乳動物— 22 1282788 個有效量的一種由分子式i敘述的醯氧肟酸衍生物，此衍生物為基本上為對掌地純（R)-異構物、一個基本上為對掌地純（S) _ 異構物，或其混合物。在合格專家的監督下使用分子式〗的化合物，以抑制不欲的 TNF α的作用及/或抑制磷酸二脂酶，及/或抑制發炎及/或血管新生及/或癌症。磷酸二脂酶型式4 (PDE4或PDEIV)的抑制為本應用中的較佳具體實施例。化合物可以口服、直腸、或腸胃外施藥，可單獨或與其他包含抗生素、_料的醫療藥劑合併使用，以施於需要治療的哺乳動物。本發明化合物亦可局部祕由發炎過量的聊“產生、過量的MMPs、或增㈣eAMP轉會有加乘作_地方·介或加劇的局部疾病狀態的治療或獅…些實例包括病毒感染，例如由皰療病毒或赫結合駭’或如乾癬或異錄皮膚炎等皮膚情況所引起的病毒感染。 /需要TNFa產生的預防或抑制時，化合物亦可非人類的哺乳動物之獸醫治療。在哺乳動物要治療或預防處理的·“媒介的疾病包括如上所指出的疾病狀態，但特別為病毒感染。實例包括描科自動免疫缺乏症病毒、馬的㈣性貧血病毒、山羊關節炎病毒、威司奈病毒、及梅迪病毒、及其他慢病毒。血管新生，新血管發展及形成的演變，在許多包括正常及病理的生理事件扮要的純。化合物亦可用於抑财欲的血管 23 1282788 新生，化合物亦可用於抑制腫瘤成長。本發明亦相關於MMP-抑制化合物、其組成物、及其在伴隨不欲的MMPs的產生或活性而有的疾病及不適的治療之用途。這此化合物可抑制相連接組織分裂，且在涉及組織分裂的情況之治療或預防是有效的。這些情況包括，但不限於，腫瘤轉移、侵入、及成長、風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疾病如骨質疏鬆、牙周炎、齒齦炎、及膜表皮腸發炎疾病、或胃潰瘍。下列分子式相關如下，根據分子式皿的化合物為分子式11的化合物之起始物質，分子式Π的化合物為在反應a中分子式贝的化合物之起始物質以產生分子式I (b)的化合物。分子式IV的化合物可容易製備，在偶合劑存在下，由反應具分子式的叛酸：

分子式Π 與鹽酸胲或乳烧基胺鹽酸而得到，並。R5、R6、p7、p8、R9、rIO、及R11定義如上。反應一般在如氮氣的惰性氣壓下，於如四氮咬喃、醋酸乙酯等惰性賴下進行，可使財溫或高於常溫。當反應基本上完全反應時，一般可僅經由水的添加分離出產物。 24 1282788 :=間物的分子式_化合物敘述於美國專利號碼 ’ ’ 讀物。敝，此種中間物可經由反應具分子式的氨基酸：

分子式ΠΙ 與酐、乙S旨醯亞胺、謂、或芳魏而製備，其中分子式瓜中r14 為羥基、烷氧基、或保護基。此處所使用的保護絲示—般不在最後醫藥化合物存在，但在合成的雜段特意引人的基15，以保護可能因化學操作而變化的基團。此種保護基在合成的稍後階段被移除，且故具此種保護基的化合物是重要的，因其主要用作化學中間物（雖然一些衍生物亦展現生物活性）。於是保護基的精確結構並不是那麼具決定性的。許多形成及移除此種保護基的反應敘述於許多標準工作包括’例如π有機化學的保護基（Protective Groups in Organic Chemistry) ”，普立能(Plenum)出版公司，倫敦及紐約，1973 ;葛力内 (Greene)，Th. W.n 有機合成的保護基（Protective Groups in Organic Synthesis) ’’，威立（Wiley)，紐約，1981 肽’’，第一冊，司洛得及陸凱（Schroder and Lubke)，學院（Academic)出版公司，倫敦及紐約，1965 ; ”現代有機化學（Methoden der Organischen 25 1282788

Chemie) ”，胡本-威爾（H〇uben_Weyl)，第4版，第⑽期，^吕

ThiemeVerlag，如吨姐1974，其所揭示的併入本文做為參考。在任何的上敍射，可使用·化合物，且魏由觸媒氯化反應或化學反應轉化為氨基。此外，一個被保護的氨基可被去保護以形成相對應氨基化合物。—個氨基可被保義做具驢基的酿胺，其在溫和條件下可被選擇性地移除，特別是节氧絲、甲醯、或低級烷基，這些的每一個支鏈於羰基的一個丨_或“位置，特別是如二甲基乙醯的第三院基、取代於幾基的⑽置的低級烧馨基，例如三氟乙醯。在-較佳具體實施例中，以上述方法製備的氧月亏酸可在乙 (CH3CN)或其他惰性溶劑存在ητ，與酸野發生如^反應：

其中反應a為在CH^CN存在下，IV與分子式(ric〇)2〇的酐發生的反應，R1、R4、R5、及R6至R11定義如上，得到兩個主要反應產物（A) 及（B)。第一個反應產物（A)具R4為氫，第二個反應產物（b) 具R4為_(O0)-R12 ’ R12定義如上。反應產物（A)及（B)可以柱型色層分析法純化，粗產品可於己烷中製成漿液數次以提供純反 26 1282788 應產物（A) 〇R触1不同的反應產物⑻可由含所雜。基的酸肝處理⑷而製備。分子式{⑼可為分子式了或分子式工的

分子式I的化合物擁有至少一個對掌甲心（以表示）且习以旋光異構物存在，這賴構物的⑷職物及_異構物本身及:匕們為一個對掌中心時的非對映異構物，上述各項皆在，月關内。（外）雜物可叫本身使用及可被機械分離為、、匕們的個顺構物，其方法為經由使㈣掌吸收劑的色層分析 …另外侧異構物可與對掌的酸或鹼形賴類的方式以對掌 $式或自㊆合物化學分離而製備，例如轉腦雜、掉腦酸、編Λ、甲軋基醋酸、酒石酸、二乙醯酒石酸、絲丁二酸、、及其類似物的個別對映異構物，且而後釋出一 2解的驗基或：個議，選擇性地重覆此方法，以得到其中的^ 一组基本上硝—個；卿，為峨光純度观的1式。對掌驗柯胁此方法。

可為分子式1的子基團’分子式1⑹表示〜具S子式的醒氧雜衍生物：

分子式I (c) 27 1282788 其中標示*的碳原子構成對掌中心， R4為氫或-(C=o)-R12; R1及R12的每一個，彼此互不影響，皆為1至6個碳原子的烷基、苯基、ΐ基、π比啶基甲基、σ比啶基、咪唑基、咪唑基曱基、或 CHR*(CH2)nNR*R〇其中R及RG ’彼此互不影響，為氫、丨至6個碳原子的烷基、苯基、节基、吼啶基甲基、吼啶基、味唑基或咪唑基曱基，且η=〇、 φ 1、2 ; " R5 為 00、CH2、CH2-CO-、或 S02 ; R及R7的每一個，彼此互不影響，皆為硝基、氰基、三氟曱基、乙酯基、曱酯基、丙酯基、乙醯基、胺曱醯基、乙醯氧基、叛基、髮基、氨基、1至6個碳原子的烧基、1至6個碳原子的烧氧基、3至8個碳原子的環烷氧基、鹵基、多至18個碳原子的二環烷氧基、多至18個碳原子的三環烷氧基、；μ茚滿氧基、孓茚滿氧基、鲁 C4-C8-環亞烷基甲基、或C3-C10_亞烷基甲基；每一個R8、R9、r1g、及R11，彼此互不影響，為 (i)氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、曱酯基、丙酿基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、烷胺基、二烧胺基、醯胺基、1至10個碳原子的烧基、1至10個碳原子的燒氧基、鹵基、或 28 ^282788 (11)R、R、R1G、&R11的一個為包含低級烧基的醯胺基，且其餘的以^^及妒為氫，* (出）氫，若R8及R9皆為苯並、喹啉、喹噪啉、苯並味唑、苯並二嚼茂、2-經基苯並麵、甲二氧基、二烧氧基、或二煙基、或、（iv)氫若R及R f為苯並、啥琳、啥口惡琳、苯並味峻、苯並-噪茂、2-經基苯並味唾、甲二氧基、二烧氧基、或二煙基、或 (V)氫，若R9及R10皆為苯並；且 (b)該化合物的酸加成鹽類，其含可被質子化的氮原子之。籲本發明亦關於具分子式工的化合物之生理可接受非毒性酸添加鹽類’此種鹽類包括衍生自有機及無機酸衍生的鹽類例如，而. 不限制，氩氯酸、氫舰、磷酸、硫酸、甲續酸、醋酸、酒石酸、丙醇酸、丁二酸、檸檬酸、順式丁烯二酸、山梨酸、丙稀三魏、鄰經基苯酸、苯二酸、氯演酸'庚酸、及其類似物。 · a 口服配方型式包括每單位藥劑含自⑴⑻毫克藥物的鍵劑、膠囊、糖衣丸、及類似形狀的、壓縮的醫藥形式。可使用含自2〇籲至100毫克/毫升的等滲鹽水做為腸胃外施藥，其包含肌肉内的、胞囊内的、靜脈内的及動脈内的施藥路徑。經由使用由傳崎體如椰子油所配方的坐藥，可使直腸施藥生效。故而醫護組合物包括-或更多具分子式工的化合物或反應& 中產物的化合物並伴隨著至少一個醫藥可接受載體、稀釋劑或賦形劑。在製備此種組合物時，活性成份—般與賦形娜合或由騎 29 1282788 =釋:置於可為膠囊或小袋的形式的載體内。當賦形劑用做使^伽了為固體、半固體、或液體物質，其用作活性成份的 '、_、或媒介。故組合物可為錠劑、藥丸、粉末、數種藥物料的_、懸浮液、乳化液、溶液、糖漿、軟及硬膠雜、、坐藥無囷可主射溶液及無菌包裝粉末。合適的賦形劑實例包括 Λ、，右走糖蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、殿粉、阿拉伯樹膠、矽酸舞、微晶纖維素、聚乙婦鱗_、聚乙稀轉細、纖維素、水、㈣、及甲基纖維素，配柯糾包含潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂及礦物油，_劑，乳化及懸浮劑，防腐劑如甲基及羥基苯酸丙酯，甜味劑或調味劑。、、且口物最好以單位藥細妓，表示適用於人類物體或其他哺乳動物的單位劑量的物理分開單位，或於單—或多重劑量控制中要被施藥的單位缝或單位懸的預先決定比例，每—個單位包括經計异可與合適的醫藥賦糊—起產生所欲醫藥效用的活性物質預先決定量。組合物可被配方以在施藥於病人後提供立即、持續或延伸性物質之釋出，其方法為以本技藝熟知方法施用。在LPS激發的人類週邊單核球（pBMCS)的TNFq抑制可如下述進行。TNFa的酶連結的自動免疫吸著劑驗定法（EUSA)可以傳統方式進行。PBMCs由Ficoll-Hypaque密度離心自正常給予體隔離。細胞培養於補充有10% AB+血清、2毫莫耳濃度^谷醯胺、 100U/毫升（單位每毫升）盤尼西林、及100毫克/毫升鏈黴素的 1282788 藥物》谷解於二甲亞颯（西格瑪化學（sigma Chemical)) 及進一步的稀釋在補充的RPMI (—個皆知的媒介）進行。在有藥物或無藥物存在的PBMC懸浮液中最終二曱亞砜濃度為〇25重量 %，藥物以由100微莫耳濃度的半對數或對數稀釋開始驗定，於加入LPS前一小時，將藥物加至16well plate PBMC ( 1 〇6細胞/毫升），有藥物或無藥物存在的PBMCs(l〇6細胞/毫升）由得自沙莫内拉明尼蘇達（Salmonrllaminnesota) R595 (李思特生物實驗室，康貝爾，加州（List Biological Labs，Campbell，CA) ) 1微克/毫升或 1〇〇 _ 毫微克/毫升的LPS處理而被激發，而後細胞於3rt培育18-2〇小 _ 時。得到上層清液並馬上分析TNFa位準或保持冷凍於-70°C (不超過4天）直到被分析。根據製造商指示，在上層清液的丁·“濃度由人類TNFaELISA組（因多基（ENDOGEN)，波士頓，麻州）決定。石粦酸二脂酶型式4 (PDE4)的抑制亦可以傳統方法決定，例如，使用希爾（Hill)及米契爾（Mitcheli)方法的改良，U93^ 籲胞（人類週邊早核球線）成長至lxl〇6細胞/毫升並由離心收集。 lxlO9細胞的細胞粒在磷酸鹽緩衝鹽水洗，而後於_7〇。〇冷凍以進行之後的純化或馬上置於冷均化緩衝液（20毫莫耳濃度Tris-HCl， ρΗ7·1 ’ 3毫莫耳濃度2-疏基，1毫莫耳濃度氯化鎂、（u毫莫耳濃度乙二醇-雙(冷氨基乙驗）_Ν，Ν，Ν’,Ν’_四醋酸（EGTA)、1微莫耳濃度苯基曱基磺醯氟（PMSF)、及1微克/毫升亮肽素）。細胞 31 1282788 在但司（D〇unce)均化器以20個動程被均化，且液以離心得到含胞泡貝的邛份的上層清，而後將上層清液置於有均勻緩衝液平衡的西發可力歐（Sephacryl) S_2〇〇柱。粗磷酸二脂酶型式4於均勻緩衝液中以約〇·5毫升/分鐘的速度沖洗，且此部份使用⑺丨中瓜❿分析磷酸二脂酶活性，將含PDE4活性（對r〇lipram敏感）的部份放在一起並分液準備之後使用。填酸二脂酶型式4 (PDE4)的抑制亦可以傳統方法決定，例如’使用希爾（Hill)及米契爾（Mitchell)方法的改良，U937細胞（人類週邊單核球線）成長至1χ1〇6細胞/毫升並由離心收集。 1x109細胞的細胞粒在磷酸鹽緩衝鹽水洗，而後於-70°C冷凍以進行之後的純化或馬上置於冷均化緩衝液（20毫莫耳濃度Tris-HCl， PH7·1 ’ 3毫莫耳濃度2_巯基，1毫莫耳濃度氯化鎂、〇·ΐ毫莫耳濃度乙二醇Κ /5-氨基乙醚）》^凡：^，，；^，-四醋酸（£0丁八）、1微莫耳濃度苯基甲基磺醯氟（PMSF)、及丨微克/毫升亮肽素）。細胞在但司（Dounce)均化器以2〇個動程被均化，且液以離心得到含胞泡質的部份的上層清，而後將上層清液置於有均勻緩衝液平衡的西發可力歐（Sephacryl) S-200柱。粗磷酸二脂酶型式4於均勻緩衝液中以約0.5¾升/分鐘的速度沖洗，且此部份使分析鱗酸二脂酶活性，將含PDE4活性（對rolipram敏感）的部份放在一起並分液準備之後使用。代表性實例包括一個基本上為對掌地純（3R)-異構物、一個 32 1282788 基本上為對掌地純（3S)-異構物，或其混合物，其中異構物為（3_ (1，3_二氧代異吲哚滿_2_基）-3- (3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸醋；（3- (1，3-二氧代異°弓卜朵滿-2-基）_3· (3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙蕴胺基）醋酸酯；（3_ (1，3_二氧代異ϋ弓卜朵滿_2-基） (3_乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）戊酸酯；（3- (1，3-二氧代異°弓卜朵滿_2-基）-3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙醯胺基）苯酸酉旨； (3- (3-環戊氧基-4-曱氧苯基）_3- (1-氧代異吲哚滿_2_基）丙醯胺基）醋酸酯；（3-[4_ (乙醯胺基）-1，3-二氧代異吲π朵滿_2_基]-3-(3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯；（3_ (3_乙氧基-4· 曱氧苯基）-3- (4-曱基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯，（3- (3-乙氧基-4-曱氧基-苯基）_3_ (5-甲基-1，3_二氧代異吲哚滿-2_基）丙醯胺基）醋酸酯；（3- (3-環戊氧基_4_曱氧苯基） _3_ (4-曱基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙酿胺基）醋酸酯；θα壞戊氧基-4-甲氧苯基）各（5-曱基-1，3_二氧代異吲哚滿-2-基) 丙醯胺基）醋酸酯；Ν-乙醯基_3_ (3-乙氧基-4-甲氧苯基）-3- (5-甲基_1，3-二氧代異吲哚滿基）丙醯胺基）醋酸酯；Ν-乙醯基4 (3_環戊氧基·4_甲氧苯基）-3_(4-曱基·1，3_二氧代異吲哚滿-2-基) 丙醯胺基）醋酸酯；（3_[5-(乙醯胺基）-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基]_3_ (3_乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯；（3- U，3-二氧代苯並间異吲哚滿-2-基）-3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙基-胺基）醋酸醋；（3_ (3-乙氧基-4-曱氧苯基）-3-酞醯亞胺基-丙基- 33 1282788 胺基）如定_3·敫酸醋；（3_[4_(乙醯胺基)_以工氧代異吩朵滿冬土] 3 (3環戊氧基-4-甲氧本基）丙酿胺基）醋酸酉旨；（n_乙醯基 3 [4 (乙酉&♦基)_ ι，3_一氧代異σ引噪滿-2_基]_3_(3-環戊氧基冬曱氧苯基）丙醯胺基)醋酸酯；或（3-(3-乙氧基斗甲氧苯基）各（1-氧代異吲哚滿-2-基）丙基-胺基）醋酸酯。下列實例用做進一步典型化本發明的實質，但不應用以做為本發明範圍限制，本發明範圍只由申請專利範圍限制。實例1 (3-(1，3-二氧代異，朵滿_2_基)_3分乙氧基冰曱氧苯基）丙醯胺基) 丙酸酉旨個3_(1，3_ 一氧代異叫卜朵滿_2·基)_3_(3-乙氧基冰甲氧苯基) 丙烧氧躬'酸（5.8公克’ 15宅莫耳）及丙酸酐（3.93公克，3〇·2毫莫耳）於無水乙腈（170毫升）的溶液在氮氣下於室溫攪拌過夜。溶劑於真空移除形成油，而後將油於乙醚（25毫升）中攪拌，所得懸浮液被過濾並以乙醚洗以得到白色固體(3-(1，3_二氧代異吲哚滿 -2-基)-3-(3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯（2·8公克，42 % ):溶點，181.0-183.5。(：； ^nSHVtiUDMSC^) 51.01 (t，J=7_5 Hz, 3H，CH2CH3)，1 ·31 (t，J=6.9 Hz，3H，OCH2CH3)，2·39 ( q，J=7.4 Hz，2H，（¾) ’ 3·12-3·35 (m，2H，CH2)，3.72 (s，3H，CH3)，3·97 (q，J=7.4 Hz，2H，CH2)，5·67 (t，J=7.7 Hz，1H，CH )，6·90 ( s，2H， Ar) ’7.02(s，lH，Ar)，7.83-7.86(m，4H，Ar)，11.87(brs，lH，NH); 34 1282788 13CNMR(DMSO-d6) (5 8.2, 14.1，23.7, 33.4, 49.3, 54.9, 63.2, 111·3, 111.7, 118.9, 122.6, 130.5, 130.7, 134.6, 147.2, 148·1，166.1，167.1， 171·1 ;對C23H24N2〇^析計算：c，62.72 ; Η，5·49 ; Ν，6.36，發現： C，62.62 ; Η，5·50 ; Ν，6·18。實例2 (3_ (1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）·3_ (3-乙氧基_4-曱氧苯基）丙醯胺基）醋酸醋由實例1步驟自3_ (1，3_二氧代異吲哚滿-2-基）-3- (3-乙氧基 4-甲氧苯基）丙烷氧肟酸（〇.5公克，1.3毫莫耳）及丙酸酐（0.27 公克，2.6毫莫耳）於無水乙腈（2〇毫升）製備的（3- (1，3-二氧代異吲哚滿_2-基）-3- (3-乙氧基-4_曱氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產品為白色固體（〇·25公克，45% ):溶點，180.0-182.0t：; 4 NMR ( DMSO-d6 ) (Π ·31 (t，J=6.7 Ηζ，3Η，CH3)，2.07 ( s，3Η， CH3)，3.10-3.26 (m，2H，CH2)，3·72 (s，3H，OCH3)，4.00 (q， J=6.4Hz，2H，OCH2)，5.67(t，J=7.7Hz，1H，CH)，6.89(s，2H，Ar)， 7.02(s，lH，Ar)，7.82-7.85 (m，4H，Ar)，11.86 (brs，lH，NH); 13CNMR (DMS(M6) 6 8.2, 14.6, 17.9, 33.9, 49.8, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1，119.4, 123.1，ΐ3〇·9, 131·2, 134.5, 147.7, 148.5, 166·5, 167·6, 168·1 ;對C22H22N2〇7分析計算：c，61.97 ; H，5·20 ; N，6·57，發現： C，62.01 ; Η，5·26 ; Ν，6.43。實例3 35 1282788 (3- (1，3-一氧代異。弓卜朵滿_2_基）·3_ (3_乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）戊酸酉旨由實例1所敘述步驟自3- (1，3_二氧代異啊滿·2·基）·3· (3· 乙氧基_4_甲氧苯基）丙燒氧臟㈤公克，％毫莫耳）及戍酸針 (〇·97公克，5.2毫莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的（3· (1，3· 二氧代異’朵滿-2-基）乙氧基冰曱氧苯基）義胺基）戊酸酯。所得產品為白色固體（0·45公克，37% )··溶點，2〇〇〇··5 C ’ HNMR(DMSO-d6) 50.83 (t，J=7.3Hz，3H，CH3)，L25-1.33 φ (m，2H，CH2)，1·31 (t，J=6.8Hz，3H，CH3)，1·33-1·48 (m，2H， CH2) ’ 2·36 (t，：=7.2 Ηζ，2Η，CH3)，3·10_3·20 (m，2Η，CH2)， 3.72 ( s，3H，CH3)，4·02 ( q，J=6.4 Hz，2H，OCH2)，5·67 (t，J=7.6 Hz，1H，CH)，6.89-7.01 (m，3H，Ar)，7.85 (s，4H，Ar)，11.86 (s51H5NH) ；13CNMR(DMSO-d6) 5 13.4? 14.6, 21.3? 26.3? 3〇Λ 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.2, 119·4, 123.1，130.9, 131.2, 134.5, 147·7， 148.5，166·6，167.6，170.8 ;對C25H28N2〇7分析計算：c，64.09 ; H， φ 6·02 ; N，5·98，發現·· C，63.89 ; H，6·04 ; N，5.81。實例4 (3_ (1，3-二氧代異脅朵滿-2-基）_3_ (3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）苯酸酯由實例1所敘述的步驟自（3- (1，3_二氧代異吲哚滿-2-基）_3_ (3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙院氧肪酸（1〇公克，2·6毫莫耳）及苯 36 1282788 羰基苯曱酸i旨（ι·18公克，5·2毫莫耳）於無水乙腈⑼毫升）製備的Ο- (1，3_二氧代異啊滿_2_基）各π乙氧基冬甲氧苯基）丙醯胺基）苯酸酿。所得產品為白色固體（〇7〇公克，％找广 196e0"198-°c ；1HNMR(DMS0-d6) 5 1.33 (t? J=6.6 Hz? 3H? CH3) ’ 3·31_3·46 (m，2H，CH2)，3.74 (s，3H，OCH3)，4·03 (q， J 6.4 Hz9 2H? OCH2) . 5J2 (t? J=7.5 Hz? 1H9 CH) ^ 6.94-7.07 (m5 3H，Ar) ’ 7.50-8.00 (m，9H Ar)，122〇(s lHNH) ;13cnmr (DMSO d6) ^55.5, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4? 123·2? 126.6? 129.0, 129Λ 131.0, 131.2, 134.3, 134.6? 147.7, 148.6, 163.8, 167.0, 167.6 ；對C27H24N2(V>析計算：c，65 42; H，5 1〇; N, 5 61，發現：c，& 1〇 ; H，4·90 ; N，5.49。實例5 (3_ (3·環戊氧基_4_曱氧苯基）各（l氧代異吲哚滿·2基）丙醯胺基）醋酸酯由一般步驟Α自3- (3-環戊氧基-4-甲氧苯基）-3- (1-氧代異吲哚滿-2_基）丙烷氧肟酸（2·86公克，7·〇毫莫耳）及醋酸酐（1.42 公克，14.0毫莫耳）於無水乙腈（11〇毫升）製備的環戊氧基-4-甲氧苯基）-3-(1-氧代異°弓卜朵滿-2-基）丙醯胺基）醋酸醋。所得產品為白色固體（0·79公克，27% ):溶點，：i66.(M68.5°C ; WNMlKDMSa^) (Π·50_1·82(ιη，8H，C5H8)，2.09( s，3H，CH3)， 3.04(d，J=7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，〇CH3)，4.17(d，J=17.4 37 1282788

Hz，1H，CHH)，4·60 (d，J=17.4 Hz, 1H，CHH)，4.69-4.75 (m，1H， OCH)，5.67(t，J=7.8 Hz，1H，CH)，6.83-6.93(m，3H，Ar)，7.45-7.70 (m，4H，Ar)，11.86(s，lH，NH) ;13CNMR(DMSO-d6) (517.9, 23.5, 32.1，34.6, 51·0, 55·5, 79·5, 112.2, 113.9, 119.1，122.8, 123.4, 127.8, 131·3, 131·6, 132·2, 141.7, 146.9, 149.1，166.6, 167.0, 168.3 ; 對C25H28N206分析計算：C，65.06 ; Η, 6·33 ; Ν，6.07，發現：C，65.3 ; Η, 6·46 ; Ν，5·85。實例6 (3_[4-(乙醯胺基）-1,3_二氧代異吲哚滿-2-基]-3- (3-乙氧基_4· 甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1所步驟自Ν-[2-[2-(Ν-羥胺甲醯基)小（3-乙氧基·4_曱氧苯基）乙基]_1，3_二氧代異吲哚滿-2-基]乙酿胺（〇·8公克，ι·8毫莫耳）及醋酸酐（0·37公克，3.6亳莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的（3-[4-(乙醯胺基）-1，3-二氧代異吲哚滿_2雀]_3_ (3_乙氧基 _4_甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯。產物被分離為白色固體（〇.55

公克，62.8% ):溶點，279.0_280.0°C ; WNMR (DMSO-d6) 6 1 ·31 (t，J=6.9 Hz，3H，CH3)，2·07 ( s5 3H，CH3)，2· 19 ( s，3H，CH3)， 3.15-3.26 (m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.97(q，J=6.4Hz， 2H，OCH2)，5·64 (t，J=7.7 Hz，1H，CH )，6.90-6.99 ( m，3H，Ar )， 7·56 (d，J=7.3 Hz，1H，Ar)，7.78 (t，J=7.7 Hz，1H，Ar)，8·45 (d， J=8.0Hz，1H，Ar)，9.71(s，lH，NH)，11.86(s，1H，NH) ; 13CNMR 38 1282788 (DMS0-d6) 5 14.7, 17.9, 24.2, 33.8, 49·7, 55·5, 63·8, 11·8, 118.0, 119.4, 135.8, 136.4, 147·8, 166·6, 167.2, 168.2, 169.3 ;對C24H25N308 分析計算：C，59·62 ; Η，5·21 ; Ν，8·69，發現·· C，59.44 ; Η，5.08 ; Ν，8·50 〇實例7 (3- (3_乙氧基_4-曱氧本基）-3- (4-曱基_1，3_二氧代異π弓卜朵滿·2· 基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1步驟自3- ( 3-乙氧基-4-甲氧苯基）_3<4-甲氧-ΐ，3-二氧代異朵滿-2-基）丙烧氧月亏酸（ι·〇公克，2.6毫莫耳）及醋酸酐(o n 公克，5.2毫莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的（3- (3·乙氧基-4-曱氧苯基）-3- (4_曱基_1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯。產物被分離為白色固體（0.5公克，53.2% ):溶點，ΐ24.(Μ26β0 t： ; iHNMR (DMSO-d6) 51.31 (t，J=6.8Hz，3Η，CH3)，2·07 (s， 3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.15-3.35 (m，2H，CH2)，3·72 (s, 3H，OCH3)，4.00 ( q，J=6.4 Hz，2H，OCH2)，5·65 (t，J=7.7 Hz， 1H，NCH)，6.85-7.02(m，3H，Ar)，7.61-7.70(m，3H，Ar)，11.85 (s，lH，NH) ; 13CNMR (DMSO_d6) (Π4.6, 16.9, 17.9, 33.8, 49.6, 55·4, 63·7, 111·8, 112·2, 119.4, 120.7, 127·8, 13U，131·6, 134.0, 136.6, 137.3, 147·7, 148·5, 166.6, 167.5, 168·1，168·2 ;對c23H24N207 分析計算：C，62.72 ; Η，5·49 ; Ν，6·36，發現：C，62.79 ; Η，5.35 ; Ν, 6·26 〇 39 128278s 實例8 (3、（3-乙氧基-4-曱氧苯基）-3_ (5-曱基-1，3·二氧代異吲哚滿_2_ 基）丙醯胺基）醋酸酯由類似於實例1的步驟自3- ( 3-乙氧基斗曱氧苯基）_3-(5_甲氣 -1，3·二氧代異吲哚滿-2_基）丙烷氧肟酸（0.90公克，2.4亳莫耳）及醋酸酐（〇·48公克，4·7毫莫耳）於無水乙腈（27毫升）製備的 (3- (3-乙氧基-4-甲氧笨基）-3- (5-曱基-1，3-二氧代異吲嘴滿々基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（0.30公克，3〇·〇% ) · 溶點，145.0_147.0°C ; iHNMRCDMSO^) 61.31 (t，J=6.9 ΗΖ，3Η CH3)’ 2.07 ( s，3Η，CH3 )，2.48 ( s，3Η，CH3 )，3·20_3·36 ( m，2li CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，j=6.4 Hz，2H，OCH2)，565 (t，】=7·2Ηζ，1H，CH) ’ 6.89-7.00 (m，3H，Ar)，7.62-7.76 (m，3h

Ar)，11.84(s，1H，NH) ; 13CNMR(DMSO-d6) 514.6, 17.9,21 3 33.9, 49·7, 55·4, 63·7, 111·8, 112.1，119·3, 128·6, 13U，131·6, 134 9 145·5, 147.7, 148.5, 166.6, 167·6, 167.7, 168·1 ;對C23H24N2〇7分析計算：C，61·50 ; Η，5·36 ; Ν，6·07，發現：Q 61·52 ; Η，5·46 ; Ν，6·21。實例9 (3-(3·環戊氧基_4-甲氧苯基）_Μ‘曱基]，二氧代異吩朵滿4 基）丙醯胺基）醋酸酯由類似於實例1的步驟自3_ (3_環戊氧基_‘甲氧苯基）_3_(. 甲氧-1，3_—氧代異吲哚滿-2-基）丙烧氧肪酸（15公克，3·4毫莫耳） 40 1282788 及醋酸酐（0.7公克，6.8毫莫耳）於無水乙腈（45毫升）製備的（3-(3-環戊氧基-4-曱氧苯基）-3- (4-曱基-1，3_二氧代異11弓卜朵滿-2-基) 丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（〇·61公克，43.3% ): 溶點，150.0-152.0°C ; ^NMR (DMS0-d6) d 1.55-1.89 (m，8Η， C5H8)，2.08 (s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.22-3.36 (m，2H， CH2)，3.71 (s，3H，OCH3)，4.50-4.74 (m，1H，OCH) ^ 5.65 (t，J=7.5Hz，lH，CH)，6.89-7.02 (m，3H，Ar)，7·58·7·70(πι，3Η， Ar)，11.86(s，lH，NH) ;13CNMR(DMSO-d6) (Π7·0, 17.9,23.5, 32.1，33.9, 49.6, 55.5, 79·6, 112.1，114·0, 119.4, 120.7, 127.8, 13U， 131.6, 134·0, 136·6, 137.3, 146.7, 149.2, 166.6, 167.5, 168·1，168·3;對 C26H28N2〇7分析計算：C，64.25 ; Η，5.82 ; Ν，5.75，發現：C，64.13 ; Η, 5·72 ; Ν，5.55。實例10 (3- (3-環戊氧基-4-曱氧苯基）-3- (5-曱基-1，3-二氧代異°弓卜朵滿-2_ 基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3- ( 3-環戊氧基-4-甲氧苯基）-3-(5-甲氧-1，3_ 二氧代異吲哚滿-2-基）丙烷氧肟酸（1.0公克，2.3毫莫耳）及醋酸酐（0.47公克，4·6毫莫耳）於無水乙腈（30毫升）製備的（3- (3-環戊氧基-4-甲氧苯基）-3- (5_曱基-1，3-二氧代異0弓卜朵滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（0.53公克，48.5% ):溶點，98·0· 101.0°C ; 4 NMR( DMSO-d6 ) 51 ·50-1.95 ( m，8Η，C5H8)， 41 1282788 2.07(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，3.10-3.26(m，2H，CH2)， 3.70 (s，3H，OCH3)，4.60-4.80 (m，lH，OCH)，5.64(t，J=7.7Hz， 1H，CH)，6.88-7.01 (m，3H，Ar)，7.61-7.76 (m，3H，Ar)，11.86 (s，lH，NH) ;13CNMR(DMSO-d6) (Π7·9,21·3,23.5,32·1，33·9, 49·8, 55·5, 79.5, 112.1, 113.9, 119.4, 123.0, 123·5, 128·6, 131·0, 131·6, 134.9, 145.5, 146·7, 149.1，166.6, 167.6, 167.7, 168.1 ;對C26H28N207 分析計算：C，64·68 ; Η，5·90 ; Ν, 5.80，發現：C, 64.47 ; Η，5·81 ; Ν，5.62。實例11 (Ν·乙醢基·3_ (3-乙氧基·4_曱氧苯基）_3_ (5_曱基_1，3·二氧代異 °弓卜朵滿-2-基）丙驢胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3· (3_乙氧基冰曱氧苯基）-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙烷氧肟酸（〇·9公克，2·3毫莫耳）及醋酸酐（〇·48公克，4.7毫莫耳）於無水乙腈（27毫升）製備的（Ν-乙醯基-3- (3•乙氧基斗曱氧苯基）-3- (5-曱基-1，3-二氧代異吲哚滿 -2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（〇.〇6公克，6% ): 溶點，128.0_129.5°C ; iHNMRXDMSO-i^) 61.30 (t，J=6.8Hz，3H， CH3)，2·26 ( s，3H，CH3)，2·28 ( s，3H，CH3)，2·50 ( s，3H，CH3)， 3.55-4.15(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J=6.8Hz， 2H，OCH2)，5.67(t，J=3.3Hz，lH，CH)，6.89-7.00 (m，3H，Ar)， 7.62-7.76 (m，3H，Ar) ;13CNMR(DMSO_d6) (Π4·6，17·9,21·3, 42 1282788 33.9, 49·7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1，119.3, 128.6, 131.1, 131.6, 134.9, 145.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.5, 167.6, 167.7, 168·1 ;對C25H26N208 分析計算：C，62·23 ; Η，5·43 ; Ν，5·8卜發現：C，61·83 ; Η，5·33 ; Ν, 5.53 〇實例12 (Ν-乙醯基-3- (3_環戊氧基_4-曱氧苯基）·3· (4·曱基_1，3_二氧代異朵滿-2_基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3- ( 3-環戊氧基-4-甲氧苯基）-3-(4-曱基-1，3-二氧代異吲哚滿-2_基）丙烷氧肟酸（L5公克，3.4毫莫耳）及醋酸酐（0.7公克，6·8毫莫耳）於無水乙腈（45毫升）製備的（N-乙醯基_3_ (3-環戊氧基-4-曱氧苯基）_3_ (4-曱基_1，3_二氧代異吲哚滿 -2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（〇·21公克，12·8 % ):溶點，120·0·122·0°(： ; bNMiUDMSO-c^) (Π.50-1.90 (m， 8H，C5H8)，2·28 ( s，3H，CH3)，2.29 ( s，3H，CH3)，2·61 ( s，3H， CH3)，3.71 (s，3H，OCH3)，3.50-4.10 (m，2H，CH2)，4.604.70 (m，1H，OCH)，5.67 (t，Τ=8·9 Hz，1H，CH)，6.80-7.10 (m，3H， Ar)，7·50-7·75 (m，3H，Ar) ; 13CNMR (DMSO-d6) 6 17.0, 17.7, 23.5, 23.6, 23.7, 32·1，49·0, 55.5, 79.6, 112.2, 113.9, 119.3, 120.8, 127.6, 13U，131.5, 134·2, 136·8,，137.4, 146.8, 149.2, 167.6, 167.7, 168.3 ;對C28H30N2O8分析計算：C，64.36 ; H，5·79 ; N，5·36，發現： C，64·40 ; Η，5·73 ; Ν，5·04。 43 1282788 實例13 (3-[5-(乙醯胺基氧代異獅滿_2舟吩乙氧基冰甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯

氧苯基)乙基]_ U_二氧代異啊滿_5_基乙軸（α75公克，17毫莫耳）及醋酸酐（0.21公克，2.0毫莫耳）於無製備的(3-[5-(乙醯胺基)-1,3-二氧代異，朵滿_2 於無水乙腈（28毫升）滿_2_基]-3-(3-乙氧基_4_ 甲氧苯基）丙醯胺基)醋酸s旨。所得產物為白色随（議公克， 73% ):溶點 ’ 178t：(分解）；hNMR (DMSO_d6) δ 131 (t? J=7.0Hz，3H，CH3)，2.07( s，3H，CH3)，2.12( s，3H，CH3)，3·19 (dd，J=7.1，15 Hz，1H，C HH)，3·23·3·43 (m，1H，C HH)，3.72 (s，3H，CH3)，3.98 ( q，J=7.0 Hz，2H，OCH2)，5.63 (t，J=8.5Hz， 1H，CH)，6.89(s，2H，Ar)，7.00(s，lH，Ar)，7·77_7·86(πι，2Η， Ar)，8·17 (d，J=l.l Hz，1H，Ar)，10.56 (br s，lH，NH)，11·85 (brs，lH，NH) ;13CNMR(DMSO-d6) (Π4.6, 17.9,24.2, 33.9, 49.8, 55·4, 63·7, 111.7, 112·1，112·6, 119.3, 123.2, 124·3，124.8, 131.1， 132.7, 144.8, 147.7, 148.5, 166.6, 167.2, 167.4, 168.1，169.3 ;對 C24H25N308分析計算：C，59·62 ; Η，5.21 ; Ν, 8·69，發現：C，59.34 ; Η，5·30 ; Ν，8·58 〇實例14 (3-(1，3-二氧代苯並[e]異吲哚滿-2-基)-3_(3-乙氧基斗曱氧苯基) 44 1282788 丙基-胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3-(1,3-二氧代苯並[e]異吲哚滿_2_基)_3_(3_ 乙氧基_4_甲氧苯基）丙烧氧（1·〇公克，2·3毫莫耳）及醋酸肝 (〇·50毫升，5.3毫莫耳）於無水乙腈（30毫升）製備的(^义二氧代苯並[e]異吲哚滿-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙基·胺基) 醋酸酯。所得產物為黃色固體（135毫克，12%產率）：溶點，18〇 C (分解）；4 NMR ( DMSO-d6) 5 1.30 (t，J=6.9 Hz，3H，CH3)， 2.04(s，3H，CH3)，3.24(dd，J=7.0，15.1Hz，lH，CHH)，34〇(dd， J=8.8，15.1Hz，1H，CHH)，3.71(s，3H，CH3)，4.09(0=^ Hz， 2H，CH2)，5.72(U=8.3Hz，lH，NCH)，6·89-6·99(ηι，2Η，Α〇， 7.06(s，lH，Ar)，7.72-7.89(m，3H，Ar)，8.17(d，J=8Hz，lH，Ar)， 8·40 (d，J=8.3 Hz，1H，Ar)，8.79 (d，J=8.2 Hz，1H，Ar)，11.90 (brs，lH，NH) ; 13CNMR (DMSOd6) (Π4.65, 17.87, 34.07, 43.73, 55.43, 63.71，111.78, 112.20, 118.37, 119.38, 123.80, 126.22，127.09, 128/79，129.12，129.81，130.74，131.11，135.43，136.16，147.22, 148.52, 166.58, 168.05, 168.81 ;對C26H24N207分析計算：C，65.54 ; H，5·08 ; N，5·88，發現：c，65.40 ; H，5·27 ; N，5.76。實例15 (3_ (3_乙氧基斗曱氧苯基）各酜醯亞胺基_丙醯胺基）σ比啶-3_羧酸酯由類似於實例1的步驟自3-(3-乙氧基-4_甲氧苯基)各酞醯亞胺 45 1282788 基-N-羥基丙酸醯胺（768毫克，2·0毫莫耳）、三乙胺（〇·7毫升， 5.0毫莫耳）及菸醯氯鹽酸（391毫克，2.2毫莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的（3_ (3-乙氧基-4-甲氧苯基）_3_酞醯亞胺基_丙醯胺基）吼啶-3-羧酸酯。所得產物為白色固體（25〇毫克，26%產率）：溶點，156.0-158.0C ; iHNMRXDMSO-dJ 51.32(t，J=6.9Hz，3H, CH3) ’ 3·28-3·45 ( m，2H，CH2 )，3.73 ( s，3H，CH3)，4·00 ( q，风9 Hz，2H，CH2) ’ 5.71 (t，j=7.5Hz，1H，NCH)，6.92-6.93(m，2H，Ar)， 7·05 (br S，1H，Ar)，7·59 (dd，J=4.8, 7·9 Hz，1H，Ar)，7·82·7·90 # (m，4H，Ar) ’ 8.28-8.32 (m，iH，Ar)，8.86-8.88 (m，lH，Ar)， 9.06-9.07(m，lH，Ar)，i2.32(brs，lH，丽）；13CNMR(DMSO-d6) 5 14.66, 33.87, 49.77, 55.45, 63.74, 111.83, 112.24, 119.45, 122.96， 123.17 ’ 124.16, 130.97, 131.22，134.60，137.17，147.75，148.63， 149.97, 154.56, 162.92, 167·04, 167.64;對C26H23N3O7+0.17H^^ 計算：C，63·40 ; H，4·78 ; N，8.53 ; Η20,〇·62，發現·· C, 63·05 ; H， 4·64 ; Ν，8·20 ; Η2〇,〇·62。鲁實例16 (3-[4-(乙醯胺基)-1，3_二氧代異吲哚滿-2_基]_3_(3_環戊氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自Ν·[2-[2- (Ν-經胺甲醯基）小(3·環戊氧基-4-曱氧苯基)乙基] 1，3-二氧代異，朵滿_5_基]乙醯胺（1·3公克，27 笔莫耳）’醋酸酐（0.51毫升，5.4毫莫耳）於無水乙猜（45毫升） 46 1282788 製備的㈣·㈣絲)_uc氧储，购基帅·環戍氧基 -4-甲氧苯基）））丙醯胺基）醋酸§旨。所得產物為黃色固體⑼ 毫克’ 7%產率）：溶點，97.〇_9吹；七缝(DMS〇_d6)占 1.55-1.85 (m,8H,C5H8) ^ 2.07 (s, 3H, CH3) >2.19(8,3Η CH3) ^ 3.18-3.37(m,2H,CH2) 0.71 (s, 3H, CH3) * 4.74 (m, iH, OCH) > 5.64(U=7/7Hz，1H，NCH)，6.91(brs52H5 Ar)，7.00(s，1H，Ar)， 7.56 (d，】=7·2 Hz，1H，Ar)，7.77 (t，>8·0Ηζ，1H，Ar)，8.40-8.47 (m，1H，Ar)，9·71 (brs，lH，NH，Ar)，11·86 (brs，lH,NH) ; 13C φ NMR (DMSO-d6) 5 17.9, 23.5, 24·2, 32.1，33·8, 49.7, 55.5, 79.6， 112·1，114·0, 116·2, 117·9, 119.4，125.8, 130.8, 131.4, 135.8, 136·1, 146.7, 149.2, 166.5, 167.1，168.1，169.2 ;對C27H29N3〇8分析計算： C，61.94 ; Η，5·58 ; Ν，8·03，發現：C，61.59 ; Η，5·48 ; N，7·88。實例17 ' (Ν-乙醯基-3-[4-(乙醯胺基)_ 1，3_二氧代異吲哚滿-2_基]-3_(3_環戊氧基-4-甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自Ν-[2_[2- (Ν_羥胺曱醯基）_1-(3_環戊氧基斗曱氧苯基)乙基]_ 1，3_二氧代異弓卜朵滿-4_基]乙酿胺（ι·3公克，2·7 毫莫耳）及醋酸酐（0·51毫升，5·4毫莫耳）於無水乙腈（45毫升）製備的(Ν_乙酿基-3-[4_ (乙醢胺基）_ 1，3-二氧代異σ引ϋ朵滿_2_基]_3_ (3_環戊氧基-4-甲氧苯基）丙醯胺基)醋酸酯。所得產物為黃色固

體（240毫克，33% 產率）：溶點，93.0-95.0°C "HNMlUDMSadJ 47 1282788 5 1.55-1.85(m，8H，C5H8)，2.19(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)， 2.30 (s，3H，CH3)，3.71 ( s，3H，CH3)，4.25-4.80 ( m，2H，CH2)， 4·74 (m，1H，OCH)，5.68 (dd，戶2.8, 7·7Ηζ，1H，NCH)，6.91 (br s，2H，Ar)，7.00 (s，lH，Ar)，7.54-7.57 (m，lH，Ar)，7.78 (t， J=7.6Hz，1H，Ar)，8.42_8.47(m，1H，Ar)，9.”（brs，2H，NH，Ar); 13CNMR (DMSO-d6) 5 17.8, 23.6, 24.4, 32.0, 32.1，49.0, 55.6, 79.6, 112.1，114·2, 116·5, 117.6, 118.1，126.0, 130.8, 131.3, 135·8, 136.3, 146.8, 149.2, 167.1，167·6, 168.1，168.5, 169.1，169.2 ;對C29H31N309 分析計算：C，61.59 ; Η，5·52 ; Ν，7·43，發現：C，61.59 ; H，5·46 ; N，7·46 〇實例18 (3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）-3- (1-氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3_(3_乙氧基斗甲氧苯基)-3_(1_氧代異吲哚滿 •2-基）丙烧氧月亏酸（5〇〇毫克，us毫莫耳）及醋酸酐（〇·26毫升， 1·8毫莫耳）於無水乙腈（20毫升）製備的（3- (3_乙氧基_‘曱氧苯基）_3_ (1-氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體的（480亳克，86% ):溶點，i3L5-134.0°C ; WNMR (DMSO-d6) 6 1 ·29 (t，J=6.9 Hz, 3H，CH3)，2·09 ( s，3H，CH3)， 3·04 ( d，J=7.8 Hz，2H，CH2)，3.73 ( s，3H，CH3)，3.97-4.04 ( m， 2H，CH2)，4.14(d，J=17.5Hz，lH，NCHH)，4.58(d，J=17.5Hz， 48 1282788 ih，NCHH)，5.73(U=7.8hz, 1H，NCH)，6 85 695(叫犯，Ar)， 7.44-7.70(m，4H,A〇 ’ ，贿）；13cNMR(DMs〇d6) 川.64，17.89,34.62,46.37,51·02,55.43,63.73，^8^^ 119.14, 122.79, 123.36, 127.79, l3l^ 131 ^ ?〇> 147.88, 148.46, 166.58, 166.89, l68 3〇 •川，對c22h24n206分析計算：c， 64.07 ; H，5·87 ; N，6·79，發現：c 6 V 63·96，H，5.87 ; N，6·58。實例19 每-粒含5〇毫克（3-似二氣代異吩朵滿_2_基）！（3 基冰甲氧苯基）丙醢胺基）崎自旨的旋劑以下列方式製備：粗成物 —(1000粒錠劑） &

甲氧苯基）丙I (3_ ( 1，3_二氧代異脅朵滿_2_基）(3_乙氧爲斗胺基）丙酸酯乳糖............ 麥澱粉......... 聚乙二醇6000 滑石............ 硬脂酸鎂....... 脫礦水··........ 50·0公克 “ .......50.7公克 …7·5公克 ........5.0公克 ........5·〇公克 ........^公克 ........其餘先將固體成份強制通過0.6毫米薛目寬度的筛網，再混合活性成份、乳糖、滑石、硬職鎂及-半_，另—半概^於毫升的水，且將此懸浮液加入於100亳升水的聚乙二醇沸騰溶液。 49 1282788 將所得漿糊加至粉狀的底纽混合物被製粒，若需要則加入水。顆粒於坑乾燥過夜，強制通過u亳米_目寬度的篩網且壓縮以形成約6毫米直徑且兩侧皆為凹下的錠劑。實例20 片每一粒含100毫克（3_ (1，3_二氧代異口引口朵滿1基）；（3乙氧基-4·甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸§旨的錠劑以下列方式製備：組成物(1000粒錠劑） (3- (1,3-二氧代異吲哚滿_2_基) 胺基）........................... -3- (3_乙氧基-4-甲氧苯基）丙醯 ••100.0 公克 ...............ΐ〇〇·〇公克 ...............47.0公克 3·〇公克 ................................. 殿· · · ......................... 硬脂酸鎂先將所有固體成份強制通過G·6亳米篩目寬度_網，再混合活性成份、乳糖、硬脂酸鎂及一半澱粉，另一半澱粉懸浮於4〇毫升的水’且將此懸浮液加至100毫升的沸水中。將所得漿糊加至粉狀物吳且混合物被製粒，若需要則加入水。顆粒於35。〇乾燥過夜，強制通過1.2¾米篩目覓度的篩網且壓縮以形成約6毫米直徑且兩侧皆為凹下的錠劑。實例21 每一粒含75毫克（3- (1，3_二氧代異吲哚滿-2-基）-3- (3•乙氧基_4-曱氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯的咬嚼錠劑可以下列方式製備： 50 12^2788 li座& (1000粒錠劑） (3_ (1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）_3_ (3_乙氧基冬甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯...............................公克甘露糖 ......................................................公克乳糖...........................................................公克滑石… 甘氨酸 21.0公克 …12.5公克硬脂酸 10.0公克糖精 1.5公克

其餘 5%凝膠溶液先將所有固體成份強制通過0.25毫米篩目寬度的篩網，混合甘露糖醇及乳糖，加入凝膠溶液以製粒，強制通過2毫米篩目寬度的篩網，於50°C乾燥，及再一次強制通過1.7毫米篩目寬度的篩網。心k合（3_ ( 1，3-—氧代異°引嗓滿_2_基）_3_ (3-乙氧基_4_曱氧笨義) 丙醯胺基）丙酸酯，甘氨酸及糖精，加入甘露糖醇、

w孔糖顆粒、硬脂酸及滑石，且澈底混合全部成份並壓縮以形成約1〇毫米直/ 且兩側皆為凹下及在上側具裂縫溝的錠劑。 & 實例22 每一粒含10毫克（3- (1,3-二氧代異吲哚滿_2_基）j , (3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯的錠劑可以下列方式制備組成物(1000粒疑劑） 51 1282788 木滿-2-基）_3_ (3·乙氧基_4_曱氧苯基）丙醯胺基）.............. ^ ....................公克 .......................... τ小、 ..................................328.5公克 ......................... 6000....................... I7·5公克聚乙二醇 .......................公克 ··•♦參•参•參······...參餐 ^ ...................................25.0公克硬脂酸鎂................ 、 ...................................公克取> 礦水.................... ^ ..................................其餘 _體成份強制通·6毫米篩目寬度的篩網，再完全混合活性古知祕π石、硬脂酸鎂及一半澱粉，另一半殿粉懸浮於& 毫升的水，且將此财液加人於施毫升水的聚乙二醇轉溶液。將所得_加至粉狀物纽混合全部成份及製粒，若需要則加入水。顆粒於35 C乾燥過夜，強制通過1>2毫米篩目寬度的筛網且壓縮以形成約1G毫米直徑且兩側皆為凹下及在上側具裂刻痕的的鍵劑0 實例23 每一粒含100毫克（3- (1,3-二氧代異吲哚滿1基）_3_ (3_乙氧基曱氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯的凝膠乾填充膠囊可以下列方式製備：起成邀（1000粒膠囊） (3_ (1，3-二氧代異吲哚滿-2·基）-3- (3-乙氧基冰曱氧苯基）丙酿 52 1282788 胺基）丙酸酯.............................公克 30.0公克 2·〇公克微結晶纖維月桂硫酸鈉硬脂酸鎂................................................公克

月桂硫酸鈉e經由0.2毫米篩目寬度的篩網進入（3_ (1，3-二氧代異 ’朵滿-2-基）·3· (3-乙氧基_4_f氧苯基）丙醯胺基）丙酸醋，且完全混合此二鐵份1〇分鐘。*後將微結晶纖雜姚9毫米筛目寬度的_加人’且再-次完全混合全部成份ω分鐘。最後硬脂酸鎂經由0.8毫米篩目寬度的_加入且進一步混合3分鐘後，將混合物引入每部份為140宅克的尺寸0(加長的）的凝膠乾填充膠囊。實例24 0.2%的注射或灌輸溶液可以如下列方式製備： (3- (1，3-二氧代異〇引噪滿1基）各（3_乙氧基冰甲氧苯基）丙胺基）丙酸酯...........................5.0公克氯化納................. 磷酸緩衝溶液pH 7.4 ·22·5公克 300.0公克

2,500·0 毫升脫礦水至 (3 (1,3-一氧代異^㈣滿·2_基）_3_(3_乙氧基_4•曱氧苯基）丙酸胺基）丙酸S旨溶於誦亳升水中並經由微孔過翁過遽，加入緩衝溶液並财將整雜積加至測毫升。絲備單鋪量形式，每部份為1.0或2.5毫升溶液被引入玻璃針藥管（每一個分別含2〇 53 1282788 或5·0毫克亞胺）。實例25 (3_ (4_乙醯胺基-1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）各（3-乙氧基冰甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯由實例1使用的步驟自3-(4-乙醯胺基_1，3_二氧代異。弓卜朵滿-2-基)-3-(3-乙氧基-4-曱氧苯基)丙烧-氧肪酸（^公克，2·26毫莫耳）及丙酸酐（0·59公克’ 4.53毫莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的（3-(4-乙醯胺基-1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）_3_ (3_乙氧基氺曱氧苯基丙醯胺基）丙酸酯。所得產物為白色固體（0.96公克，87% ) ·· 溶點，147-149Χ： ; !H NMR (DMSO-d6) (Π1·86 (s，lH)，9.70 (s，lH)，8·43 (d，J=8.4Hz，1H)，7.77 (t，J=7/7Hz，1H)，7·55 (t，JN7.3Hz，1H) ’ 7·00_6·91 (m，3H)，5·65 (t，j=7.5Hz，1H)， 4.01(q，J=6.49Hz，2H) ’3.72(s，3H)，3,34_3 24 (m，2H)，2·38 (q，J=7.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.31(t，J=：7〇Hz，3H)，ι·〇2 (t，J=7.4 Hz, 3H) ; 13CNMR(DMSO-d6) (Π71.63, 169.19, 168.15, 167.09, 166.59, 148.61，147/74, 136·40, ΐ38·73, 13141，i3〇8〇, 125/75, 119.38, 117.95, 116.62, 112.24, 111.79, 63 77, 5 5 45, 49 62, 33.75, 24.25, 24.19，14·66·8·68 ;對。25氏7%〇8分析叶算·· c 60 36 ; H，5.47 ; N，8.45，發現：C，60.26 ; Η，5·45 ; N，8 39。實例26 (3- (4-乙醯胺基-1，3-二氧代異叫卜朵滿-2-基）(3-乙氧基-4-曱 54 1282788 氧笨基）丙醯胺基）丁酸酯由實例1使用的步驟自3-(4-乙醯胺基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基)_3<3_乙氧基_木曱氧苯基)丙烷氧肟酸（1公克，2·26毫莫耳）及丁酸酐（0.72公克，4·53毫莫耳）於無水乙腈（30毫升）製備的（3_ (4-乙醯胺基_1，3_二氧代異吲哚滿_2_基）各（3-乙氧基_4_曱氧苯基）丙醯胺基）丁酸酯。所得產物為白色固體（0.93公克，80% ): 溶點，l〇5_107°C ; !H NMR (DMSO-d6) 611.84 (s，lH)，9.69 (s，lH)，8.42(d，J=7.5Hz，lH)，7.77(t，J=7.6Hz，lH)，7·55 (t，J=7.2Hz，lH)，6.99-6.91(m，3H)，5.64(t，J=7.5Hz，lH)，《〇〇(q，J=7.0Hz，2H)，3.72 (s，3H)，3.31-3.24 (m，2H)，2·35 (t，J=7.2Hz，2H)，2J8(s，3H)，1.51(m，2H)，1·31(ζ>7·〇 Hz，3H )，0·86 (t，J=7.4 Hz，3H ) ; 13C NMR (DMSO-d6) 6 no·%， 169.18，168.09，166.60，148.60，147.73，136.40，135.74，131.42, 130.80, 125.75, 119.36, 117.96, 116.63, 112.22, 111/79, 63.70, 55·46, 49.61，33.79, 32.56, 24.19, 17.80, 14.66, 13.14 ;對〇26托9%〇8分析計算·· C，61.05 ; Η，5·71 ; Ν，8·21，發現：c，60.95 ; Η，5·73 ; Ν，7.97。實例27 (3_ (4-乙醯胺基-1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）_3_ (3_乙氧基_4_曱氧苯基）丙醯胺基）苯酸酯由實例1使用的步驟自3-(4-乙醯胺基dj·二氧代異吲嗓滿_2_ 基)-3-(3_乙氧基-4_曱氧苯基)丙烧_氧肟酸（1〇公克，2.26亳莫耳） 55 1282788 及苯酸酐（1.02公克，4.52毫莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的 (3- (4-乙醯胺基_1，3_二氧代異吲哚滿-2-基）_3_ (3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）苯酸酯。所得產物為白色固體（1·〇5公克，55 % ):溶點，15〇-152°C ; ^NMR (DMSad6) 512.19 (s，lH)， 9.71(s，lH)，8.44(d，J=8.4Hz，lH)，7.96-7.52(m，7H)，7·04-6·91 (m，3H)，5.70( t，J=7.5Hz，lH)，4.03( q，j=6.9Hz，2H)，3.74 (s，3H)，3.44-3.28 (m，2H)，2.19 (s，3H)，1.32 (t，J=6.9Hz， 3H);13CNMR(DMSO-d6)5 169.20, 168.17, 167.13, 166.93, 163.87, 148.62, 147.75, 136.42, 135/76, 134.31，131.44, 130.79, 129.38, 129.05, 126.60, 125.80, 119.39, 118.00, 116·67, 112.24, 111.81，63.77, 55.47，49.60，33.77，24.20, 14.67，對C29H27N3〇8 分析計算·· c， 63·85 ; H，4·99 ; N，7·70，發現：C，63.86 ; H，4·98 ; N，7·45。實例28 〇- (4-乙醯胺基_1，3_二氧代異吲哚滿_2_基）_3_ (3-乙氧基_4甲氧苯基）丙醯胺基）異丁酸酯由實例1使用的步驟自3-(4-乙醯胺基-υ-二氧代異叫卜朵滿_2_ 基)-3-(3_乙氧基-4-曱氧苯基)丙烷氧肟酸（ΐ·〇公克，2.26毫莫耳）及異丁酸酐（0.72公克，4·52毫莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）紫備的（3· (4-乙醯胺基-1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）-3- (3_乙氣美冰甲氧苯基）丙醯胺基）異丁酸酯。所得產物為白色固體（丨〇2公克， 87% ):溶點，104-106°C ; iHNMMDMSO^) 511·84 (s 1Η)， 56 1282788 9·70 (s,lH)，8·42 (d, J=8.4Hz，1Η)，7·77 (t，J=7.5 Hz, 1H)， 7.56(d，J=7.2Hz，1H)，7·99-6·91(πι，3Η)，5.64( t，J=7.5Hz，1H)， 4.00 (q，J=7.0 Hz，2H )，3·72 (s，3H )，3·33-3·25 ( m, 2H )，2.68-2.62 (m，lH)，2.19(s，3H)，1.31 (t，J=7.0Hz，3H)，1.15-1.04 (m，6H) ; 13CNMR(DMSO-d6) (Π74.10, 169·18, 168.11，167.06, 166.66，148.60，147.72，136.40，135.73，131.40，130.80，125.77, 119.36, 117·96, 116.62, 112.24, 111.79, 63·75, 55·45, 49.54, 33.78, 31.20, 24.17, 18.58, 14·54 ;對C26H29N3CV>析計算：C，61.05 ; Η, 5·71 ; Ν，8·21，發現：C，60.97 ; Η，5·83 ; Ν，7·96。 57

Claims

1282788 十、申請專利範圍：公告本

種基本上對掌性地純(以)_或_基本上對掌性地純(s)_之異構物或其光學混合物之喊職衍生物，其由下賴組成的族群選出 (a)具下列分子式的化合物：

其中標示*的碳原子構成對掌中心， R4為氫或-(00>R12 ; R1及R12的每一個，彼此互不影響，皆為丨至6個碳原子的烧基、苯基、定基 R5 為 00、CH2 ; R及R ’彼此獨立’為1至6個碳原子的垸氧基、3至8個鲁碳原子的環烷氧基；以及每一個R8、R9、R〗0、及R〗i，彼此獨立，為氫、1至10個碳原子的烷基、包含丨至6個碳原子的烷基的醯胺基或若R10及R11皆為苯並，則圮及义9為氫；或該化合物的酸加成鹽類，其含可被質子化的氮原子。 58 1282788 2·根據申請專利範圍第1項的酸氧職衍生物，其中r8、r9、 R10、及r11皆為氫。 3·根據申請專利範圍第1項的醯氧職衍生物，其中R8、R9、 R 、及尺的其中之一為包含1至6個碳原子的烷基的醯胺基，且其餘的R8、R9、Rl〇、及Rll為氮。根據申明專利範圍第丨項的酿氧厢酸衍生物，其中R8、Μ、 10 ^ tcl 〇 11 至》其中之一為1至10個碳原子的烧基，且其餘的 R8、R9、r1g、&rii 為氳。 5·根據申請專利範圍第1項的酿氧職衍生物，其中R4為氫。 6·根據申請專利範圍第1項祕氧誠衍生物，其中R、 _((>0)_Rl2，且其中Rl2為1至6個碳原子的烷基。根據申明專利範圍第1項的醯氧蔣酸衍生物，其中R6為曱氧基，且其中R7為乙氧基或環戊氧基。 •根據申睛專利範

第5項的酿氧蔣酸衍生物，其中r8、r9、 R、及R11其中之一為·JCOR，其中縣阳個礙原子的烧基’且其餘的R8、R9、Rio、及Rn為氫。根據申w專利範圍第丨項的酿氧聘酸衍生物，其為—基本上為對掌地純(R)-異構物。根據申w專利範圍第丨項的酿氧__生物，其為—基本上為對掌地純(S)-異構物。 U·根據申請專利範圍第i項的醯氧職衍生物，其為—消旋混 59 1282788 合物。 12·根據申請專利範圍第i項的醯氧肟酸衍生物，其中該化合物由一個基本上為對掌地純（R) _異構物、一個基本上為對掌地純（S)-異構物’或其混合物所組成的族群選出，其中異構物為（3· ( 1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）各(3-乙氧基冰甲氧苯基）丙胺基）丙酸酯；（3- (1，3-二氧代異吲哚滿_2-基）各（3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙胺基）醋酸酯；（3_ (ι，3_二氧代異吲哚滿-2-基）-3· (3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙胺基)戊酸酯；（3- (1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）_3_ (3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙胺基）苯酸酯；（3- (3-環戊氧基-4-甲氧苯基）_3_ (1-氧代異吲哚滿-2-基）丙胺基）醋酸醋;（3-[4-(乙醯胺基）-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基]-3· (3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙胺基）醋酸酯；（3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）各（4-曱基-1，3-一氧代異。引°朵滿-2-基）丙胺基）醋酸S旨，（3· (3-乙氧基-4_ 曱氧苯基）-3_ (5-曱基-1,3-二氧代異吲哚滿_2_基）丙胺基）醋酸酉旨；（3_ (3_環戊氧基-4-甲氧苯基）-3_ (4-甲基-1，3_二氧代異吲哚滿-2-基）丙胺基）醋酸酯；（3- (3-環戊氧基-4-曱氧苯基）-3- (5-曱基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙胺基）醋酸醋；N-乙醯基-3- (3-乙氧基4-曱氧苯基）-3- ( 5·甲基-1，3· 二氧代異吲哚滿-2-基）丙胺基）醋酸酯；Ν·乙醯基各（3-環戊氧基-4-曱氧苯基）-3- (4-甲基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基） 1282788 丙胺基）醋酸酯；（3-[5_ (乙醯胺基）-1,3-二氧代異吲哚滿 •2_基]-3_ ( 3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙胺基)醋酸酯；（3- (1，3_ 二氧代笨並[e]異吲哚滿_2_基）_3_ (3_乙氧基_4_甲氧苯基）丙基·胺基）醋酸酯;(3_ (3_乙氧基冬甲氧苯基)-3-酞醯亞胺基-丙胺基）吡啶各羧酸酯；(3-[4-(乙醯胺基)-1,3-二氧代異°弓卜朵滿_2_基]|(3_環戊氧基冰甲氧苯基）丙胺基)醋酸醋； (N_乙酿基各[4-(乙醯胺基）-1，3-二氧代異吲哚滿_2-基]_3_ (3_環戍氧基+甲氧笨基）丙胺基）醋酸醋；或（3- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)一3_ 氧代異吲哚滿_2_基）丙胺基）醋酸酯。 13. —種用以抑制哺乳動物中不欲的TNF “位準的醫藥組合物，其包括施以根據申請專利範圍第丨項的一種醯氧肟酸衍生物的有效里’此種衍生物為一個基本上為對掌地純⑻_異構物個基本上為對掌地純⑻異構物，或其混合物。 14. -種用以抑㈣絲物林欲的基f金雜子催化的蛋白酶位準的西藥組合物，其包括施以根據申請專利範圍第1項的一種醯氧職魅物的有效量，此觀生物為—個基本上為對掌地純（R) _異構物、一個基本上為對掌地純⑻-里構物，或其混会铷。々苒 61