TWI295925B

TWI295925B - Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels

Info

Publication number: TWI295925B
Application number: TW095124062A
Authority: TW
Inventors: Man Hon-Wah; W Muller George; Shaei Y Huang
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2008-04-21
Also published as: WO2001045702A1; NO323515B1; US6699899B1; US20040167174A1; KR20020073145A; EP1246620A1; KR20070086919A; US20080280967A1; JP2003518060A; AU2438901A; FI20021193A; NZ519638A; NO20071498L; MXPA02005840A; CA2394604A1; KR100831339B1; EP1246620A4; HK1050625A1; NO20022936D0; NO20022936L

Description

1295925 (Johnson，et al·)，内分泌學（ Endocrinology ) 124(3)，1424-1427 V (1989)]。TKFa亦在活體外及活體内皆被證實會刺激骨骼再吸收 -及抑制骨骼形成。此係經由造骨細胞形成的刺激及與造骨細胞作用之抑制合併的活化。其他與疾病的強制性聯結為因腫瘤或宿主組織引起的TNF a的產生及伴隨血鈣過多症的惡性間的關連， [Calci, Tissue Int. (US) 46 (Suppli.)9 S3-10 (1990)] 〇反應，伴隨著嚴重的同組織骨骼骨髓移植後的主要併發症的是增 ❿加的血清TNF α位準，[合勒，等(11〇版^上1.)，血液（31〇〇£〇,75(4)， 1011-1016(1990)] 〇 TNF α抑制做為臨床治療的確認已由使用TNF α抗體及可溶的TNFa攝取體的治療用證實。因同種細胞的抗丁層^抗體之 TNF α阻塞已顯示對風濕性關節炎有效[艾利歐，等(通说，过北)，國際醫藥期刊（Int· J.Pharmac·) 1995 17(2), 141-145]。TNFa 的高位準伴隨著克羅恩氏症[凡杜勒門，等(V〇n Dullemen et al·)，胃勝 ⑩學，1995 109(1)，129-135]以可溶TNFa攝取體治療進行的處理可得到臨床效用。大腦瘧疾為致命的超急性神經學上的併發症，其伴隨著 α的高血液位準，且大腦瘧疾為在癔疾病人上發生的最嚴重併發症。血清TNFa的高位準直接與受嚴重癍疾侵襲的病人的疾病嚴重性及預後相關連[葛勞，等(Graw，et al·)，北英格蘭藥學期刊（N.

Engl· J· Med·) 320(24),1586-1591 (1989)]。 1295925 TNFa在慢性肺炎症性疾病的領域扮演重要的角色，石夕粒子的>儿積導致石灰肺，其為一種因纖維性變的反應引起的漸進式呼吸裔官衰弱的疾病。在老鼠測試中，TNFa的抗體完全阻塞石夕誘

發的纖維症[比能，等(Pignet，et al )，自然，344, 245_247,（1990)]。TNF α產生的高位準（在血清及隔離的巨噬細胞）已在矽及石棉誘發的纖維症的動物模式中被證實[畢所能特，等(Biss〇rinette，et al.)，發炎（Inflammation) 13(3)，329_339(1989)]。與自正常捐血者得到的巨嗔細胞相較，自肺部肉瘤症病人得到的胞狀巨噬細胞已被發現自動釋出大量的™F α [波門，等(Baughman，et al·)，實驗臨床醫藥期刊（I Lab. Clin· Med·) 115(1)，36-42 (1990)]。 TNFa的高位準涉及於再灌注傷害，再灌注後的炎症性的反應，且為血液流失後的組織損害的主要原因[維得，等(Vedder, et al.)， PNAS 87, 2643-2646 (1990)]。™? α亦政變内皮細胞的性質且具各種凝血酶原活性，例如組織因子凝血酶原活性的增加、抑制抗凝集性c蛋白途徑及向下調整血栓的表現[雪莉，等(sharry，贫，址)，細胞生物期刊 CJ· Cell Biol·) 107, ι269-1277 (1988)]。q 具前發炎活性’其與早期製造（在炎症發生的起始階段期間）合併使其可能成為在許多重要的失調之組織損傷的介質，這些失調包括但不限於心肌梗塞、中風及循環性休克。轉分子的蘭心誘引表現，例如内皮細胞的細胞間黏著分子（ICAM)或内皮白血球黏著分子是特別重要的[莫羅，等et al·)，美國病理期刊（Am.】·

1295925 行的努力範麵_使㈣迪皮醇及翁皮f激素至多株抗 A#m,#(Beutlerj et aL)>^ (sdence) 234, 470-474 (1985) ; WO 92/11383]。血官新生’新血管發展及形成的演變，在許多一般病理學的生理學的轉上扮演重要的肖色。血管新生因獅定訊號反應而發生且涉及複__，此演騎徵為_血管新生成長訊號的是血管内皮細胞進行的基礎薄膜之滲透、内皮細胞向訊號來源移動、及後續的毛細管之增生與形成。在内皮細胞與先前存在的毛細官接觸並連接後，使得血液開始經由新形成的毛細管流動。對在某一尺寸下的腫瘤長大血管新生是必需的。抑制的影響主導内源的激活物及血管新生抑制劑間的自然發生的平衡[拉司丁尼亞，等(Rastineja(J，et al·，丨989,細胞（ 56:345-355)。在那些少見的例子，如血管新生在正常生理學的條件下發生’這些狀況如受傷洽療、組織再生、胚胎發展、及女性再生演變’血管新生被嚴格地調節且空間地及暫時地不被限制。在病理的血管新生情況下，例如特性固體腫瘤成長，這些調節控制會失效。未調節的血管新生變得病理的並維持許多贅瘤及非贅瘤疾病的進行，許多嚴重疾病由不正常的血管新生主導，包括固體腫瘤成長及轉移、關節炎、一些型式的眼睛不適、及乾癬[莫斯，等(Moses， et al.)，1991，生化技術（Biotech.) 9:630-634 ;佛克門，等(Folkman，et 12 1295925 al·)，1995,北英格蘭藥學期刊（Ν· Engl· J· Med.)，333:1757-1763 ; 歐爾貝克，等(Aubebath，et al.)，1985, J. Microvasc:Res. 29:401-411 ; 佛克門，1985,癌症研究進展（Advances in Cancer Reasearch·) eds· Klein and Weinhouse，學院出版（Academic Press)，紐钓，175-203 頁；貝司（Patz)，1982, Am· J· Opthalmol· 94:715-743 ;及佛克門，等，1983,科學（Science) 221:719-725]。在許多病理情況，血管新生的演變造成疾病狀態，例如，相當多的數據提出固體腫瘤的成長與血管新生有關[佛克門及克來斯本(Klagsbrun)，1987，科學 (Science) 235:442-447] 〇角膜、水晶體、及分隔帶的網狀組織的無血性之維持對視力及視覺生理是重要的。參照如由華特門,#(Waltman，et al)，1978,

血管新生發生時，的治療是不足的，且常發生眼盲。腫瘤成長扮演重要的角色。血管新生的抑制劑在限制此演變對基本疾病狀態的病理進展的促進及提供研究细的病狀有倾的方法箱具重要的治療 ^。例如，抑繼瘤a管新生的藥劑可在抑制娜代謝及固體厅生，泰勒，等(Tayl〇r，etaL；)，，自然 297:307(1982)]。魚 Γ際使用。佛克門，等，使用肝許多種化合物已被用來防止血管新生使用魚精蛋白以抑制血管新生[泰勒，等，自精蛋白的毒性限制其用作醫療甩途的實際 13

V 1295925 素及類固醇以控制血管新生，[佛克門，等，科學urns(1983)及美國專利號碼5,001，116及4,994,443]。類固醇如四氫皮質釀，缺乏 ••葡萄糖及無機類皮質激素活性，為血管新生抑制劑。干擾素卢亦為因同體異性脾臟細胞誘發的血管新生之有效抑制劑[西其，等 (Sidky，etal·)，癌症研究（CancerResearch) 47:5155-5161 (1987)]。結合干擾素-α的人體被報告為在肺部血管瘤的治療是成功的，肺部血官癆為一種血管新生誘發疾病[懷特，等，新英 •格蘭藥學期刊（NewEnglandJ.Med·) m.im-uooG9卿已被用來抑制血管新生的其他藥劑包括抗壞血酸醚及相關化

合物[日本Kokai Tokko Koho號碼58-131978]。硫酸化多糖DS 4152亦顯示血管新生抑制作用[日本K〇kai T〇kk〇 K〇h〇號碼 63_119500]。一種密絲產品，煙曲霉素，為活體外的有效血管新生藥劑。化合物在活體内為有毒的，但一種合成衍生物，agm 12470，已用於活體内以治療膠原豇關節炎。煙曲霉素及鄰取代煙曲霉素衍生物發表於EPO出版物號碼0325199A2及0357061A1。在美國專利號碼5,874,081，派利許（Parish)指出使用同種細胞的抗體以抑制A管新生。在w〇92/12717，布朗^等浪叫过此）提出一些四環素類，特別是美滿黴素、氯四環素、去甲四環素及亞甲賴氨酸四環素做為血營新生的抑制劑是有用的。布朗，等提出與肝素及腎上腺皮質素的合併治療的抑制作用相較，美滿黴素可抑制血管新生至某一程度卜癌症研究（Cancer Research) 51， 1295925 4 ' · - 672-675, 15 a?1991] 〇 (Teicher, et al〇 ^ 生藥賴贿雜鱗銳或麟線躲讀制時，轉移、的抗血5新生藥劑減少，當轉移的抗血管新生藥劑減少時，腫瘤 • 成長減少且轉移數目減少[癌症研究（Cancer Research ) 52, 6702-6704, 12月 1 日，1992]。巨噬細胞誘發的血管新生已知由胃❹激勵，來布維克，等 (Leibo_Vich，et al·)指出在相當低劑量下^^ α可誘發老鼠角膜籲的活體内微血管形成及發展絲種絨毛尿囊膜並提出腳“為在發火、文傷恢復、及腫瘤成長的誘發血管新生的原因〖自然(Natoe)， 329, 630-632 (1987)] 〇所有錢的各種細細射轉變騎性或雜_細胞，最常發生腫瘤的位置為肺，接著為大腸、胸部、攝護腺、膀耽、胰臟，且而後物巢，其他普遍的癌症型式包括白血球過多症、中央神經系統癌症、腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅血球性白血病、 •子宮癌、骨癌、及頭與頸癌。目剷癌症主要以二種療法的一踵或三種組合進行治療··外科、放射、線、及化學療法。外科手術包括疾病組織的整體移除。僅官外科手術在移除位於某些區域（如在胸部、結腸、及皮膚）的軸麵是有效的，辦科輪無法用於在其倾域〈如脊椎）的腫瘤之處理，亦無法用於散佈的新生情況（如白血球過多症）之處理。化學療法為細胞複製或細胞新陳代謝的中斷，化學療去 15 1295925 最常用於白血球過多症、及胸部、肺、及睪丸癌的治療。化學療法藥劑一般稱為抗贅瘤藥劑。咸信烧化藥劑被認為由燒化及交聯結烏翼鹼及在DNA中的其他可能鹼基、阻礙細胞分配而作用。典型的烧化藥劑包括含氮芥子、乙撐亞胺化合物、硫酸烷基酯、順鉑、及各種氮來源。這些化合物的缺點為它們不僅攻擊惡性細胞，亦攻擊自然分裂的其他細胞，例如骨髓、皮膚、胃腸黏膜、及絲__胞。抗觀代謝—般為可逆或不可逆的抑制劑，或用不同方法干擾核酸的複製、轉譯、或轉錄的化合物。故使用較少毒性的化合物用於癌症治療為較佳。細關質蛋白質裂酶（MMP)抑制已伴隨許乡包括请㈣抑制[莫勒，等(Mohler，et al〇，自然(Natoe)，37〇, 218孤及t管新生的抑制之行動。MMPs為秘密的及薄膜包圍的鋅肽鏈内斷酶族’其在生理的及病理的組織衰退皆扮重要色楊一藥品及老化(Drugs&Agtagm 威利-鋪拉葛，等(WojtowiCZ-Praga，et al)，國際新藥品（恤.驗 Drugs) ’ 16.61-75 (1997)]。這些酶會衰退細胞外基質，包括原纖的及非原纖的膠原、纖維網狀蛋白、血清層連蛋白、及麵月元。平木’在細胞分裂、基質合成、基質衰退(於控制細胞介素下）、成長因子、及細胞基質間相之間存在_辨確的平衡，然而，在病理情況下此鮮衡會被巾斷。舰不欲的_位準的情形及疾病包括’但不限於：腫瘤轉移侵入及成長、血管新生、風濕性 16 1295925 關節炎、骨關節炎、骨質疾病如骨質疏鬆、牙周炎、齒銀炎、克羅恩氏症、腸發炎疾病、及角膜表皮或胃潰瘍。增加的MMP活性已在廣泛的癌症中被測得[丹尼斯，等(Denis， etal·)，新藥品調查（InvestNewDrugs)，15··μ TNFa，咸信MMPS參與血管新生及腫瘤成長的侵入性演變。本發明係基於一個發現，此發現為於此處更詳細敘述的某些化合物種類可減少TNFa位準、增加CAMP位準、抑制破酸二脂酶 (PDEs，特別是PDE4)、影響腫瘤、及影響血管新生。此處敘述的化合物可抑制細胞核中娜/^的作用，因而在許多疾病的治療是有效的，這些疾病包括但不限於風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、其他關節炎情況、敗血性休克、敗血症、内毒素性休克、移植體抗宿主疾病、癆病、腸發炎疾病、克羅恩氏症、潰瘍性結腸炎、多重硬化症、系統紅斑性狼瘡、麻瘋病的ENL、癌症、111¥、人108、及八108的機會感染。！^«及>^ /cB位準受交互回饋迴路影響。如上所指出，本發明的化合物影響 TNFa及NF/cB的位準，在此應用例的化合物抑制PDE4。本發明特別關於 ⑻下列分子式的化合物： 17 1295925

其中標示*的碳原子構成對掌中心， R4為氳或_(〇0)_圮2 ;

Rl及Rl2的每一個，彼此互不影響，皆為1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、ϋ比啶基甲基、，比啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或 cm (CH2)nl^ 個碳原子的絲、苯基、，基“比縣甲基“比錄、味唾基或咪唑基甲基、且n=0、1、2 ; R5為C=0、CH2、CH2-CO-、或 S02 ; R6及R7的每一個，彼此互不影響，皆為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、曱酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氣基、緩基、經基、氨基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的燒氧基、3至8個碳原子的環烷氧基、鹵基、多至18個碳原子的二環尸氧基、多至18個碳原子的三環烧氧基、μ茚滿氧基、節滿氧夷、 C4-Cr環亞烷基甲基、或C3_Cl(r亞烷基甲基；每一個R8、R9、R10、及R11，彼此互不影響，為 18 1295925 0)氩、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、曱酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、齒基、或

Ui) R8、R9、R1()、及RU的一個包含低級烷基的醯胺基，且其餘的118、119、111()、及尺11為氮，或 (iii) 氳’若R8及R9皆為苯並、喹琳、啥噁琳、苯並咪嗤、苯並 ’二噁茂、2-羥基苯並咪唑、甲二氧基、二烷氧基、或二烴基、或 (iv) 氫’若R10及R14皆為苯並、啥琳、喧噪琳、苯並咖坐、苯並二噁茂、2-羥基苯並咪唑、甲二氧基、二烷氧基、或二烴基、或 (V)氫，若R9及R10皆為苯並；且 (b)該化合物的酸加成鹽類，含可被質子化的氮原子之。標不-個*的碳原子構成對掌中心，所有旋光異構物為本發明 |的一部份。除非特别定義，本發明中的醯基及醯胺基的醯基 R (C 0)-的較佳R基為丨至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基 ^ t ^及R ’彼此互不影響，皆為氫、㈤個碳原子的燒基、苯基、、下基”比咬基甲基、吼錄、味唾基或咪嗤基甲基、且㈣小2。 “ 土為無支鏈的較佳’支鍵及/或環狀烧基型式亦可被使用。分子式I的子群可包括下列：具分子式㈣醯氧馳衍生

^ *tR4^4 ； R5^C=° ^ ^ A 19 1295925 • 的另一個，及R ’皆為苯並、曱二氧基、二氧代、二烧氧基。具分子式I的醯氧肟酸衍生物，其中R4為氫;乂為^^); R8及R9 為氫’且R及R皆為曱二氧基。具分子式工的醯氧月亏酸衍生物， /、中R、R、R、友R 1的一個或更多個，彼此互不影響，為氫、 1至10個碳原子的烷基、或丨至忉個碳原子的烷氧基。具分子式工個碳原子的烷基（亦即低級烷基），且其餘的R8、R9、r1g、及Rn .為氫，或(b)至少一個1至10個碳原子的烷氧基，且其餘的r8、r9、屋】10 R、及R11為氫。為本發明目的，醯胺基包括乙醯胺基。具分子式 I的酿氧刷贿生物^其為一個基本上為對掌地純⑽^異構物、 -個基本上域掌地純（3S) _異構物，或其混合物。具分子式Γ 的=氧職衍生物，其中_氫分子式Γ_氧職衍生物，其中R R、R、及R的每-個為氫、鹵基、㈤個碳原子的絲、 0 I , ^ t

R >R >R 烧基、ϋ比σ定基、或咪唾基。除非制域，名贼絲持碳原子的-舰和支鏈或直鏈碳氫化合物鏈，此種絲的代表物為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。燒好干一個炫基經由_氧原子鍵結至分子的其他部份，此種烧^的代 20 1295925 表物為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基。乙醯胺基（ace1ylamin〇)亦包括名 - 稱乙醯胺基(aeetamido)。甲二氧基有時可稱為二氧代。在分子式I : R8、R9、R1。、及Rii的每一個可為氫、齒基、1 至4個碳原子的烷基、或〗至4個碳原子的烷氧基。此外，R8、R9、 R、及R11的每一個為氨基、醯胺基、烧胺基、二烧胺基、或酿胺基、1至10個碳原子的烷基、丨至川個碳原子的烷氧基、或氫，且 •其餘的R8、R9、R1。、及Rn為氫。分子式工，亦可具r8、^ 及R11為氫。分子式I可為一個基本上為對掌地純(11)_異構物、一個基本上為對掌地純（S) _異構物，或其混合物。 -㈣藥組合物可包括某—⑽分子式獨醯氧賴街生才勿此衍生物基本上為對掌地純（R) ·異構物、一個基本上為對掌地純⑻_異構物，或其混合物，其量足以在單一或多重劑量 s新生、或與載體合併的哺乳動物的關節炎。一個醫藥組合物可包括某-量的分子式I，其為基本上為對掌地純（R) _異構物、個基本上為對掌地純⑻厂異構物，或其混合物，其量足以在單或夕重劑1控制下施藥以抑制不欲的基質金屬離子催化的蛋白酶及/或與載體合併的哺乳動物中的PDE#Q位準。本發明包括下列方法與其他合理的預期方法。一個減少或抑制哺乳動物中不欲的的位準的^ 21 1295925 • · 新生，化合物亦可用於抑制腫瘤成長。本發明亦糊_IMP姻彳化合物、其城物、及其在伴隨不欲的MMPs的產生或活性而有的疾病及不適的治療之用途。這些化合物y抑制相連接組織分裂，且在涉及組織分㈣情況之治療或預防是有效的。這些情況包括，但雜於，_轉移、侵入、及成長、風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疾病如骨質疏鬆、牙周炎、齒齦炎、及膜表皮腸發炎疾病、或胃潰瘍。 > 下列分子式相關如下’根據分子式m的化合物為分子式π的化合物之起始物質，分子的化合物為在反應&中分子式㈣化合物之祕物_纽分付τ (聊化合物。刀子式IV的化5物可谷易製備，在偶合劑存在下，由反應具分子式的紱酸：

與鹽酸胲或氧烧基胺鹽酸而得到，並。r5、r6、r7、、R9、R10、及R11定義如上。反應-般在如氮氣的惰性氣壓下，於如四氫咬喃、酉曰酉夂乙目日等彳也謂丨下進行，可使用常溫或高於常溫。當反應基本上完全反麟，-般可僅經由水的添加分離出產物。 24 1295925

可經由反應具分子式的氨基酸：的化合物敘述於美國專利號碼之為參考。簡言之，此種中間物

分子式ΠΙ 二醛、或芳族酸而製備，其中分子式皿中rm 與酐、乙酯醯亞胺為羥基、烷氧基、或保護基。此處所使用的保護基表示一般不在最後醫藥化合物存在，但在合成的某階段特意引人的基團，以保護可能因化學操作而變化的基團。此種保護基在合成的稍後階段被移除，且故具此種保護基的化合物是重要的，因其主要用作化學中間物(雖然一些衍生物亦展現生物活性）。於是保護基的精確結構並不是那麼具決定性的。許多形成及移除此種保護基的反應敘述於許多標準工作包括，例如π有機化學的保護基（Protective Groups in Organic Chemistry) ff，普立能(Plenum)出版公司，倫敦及紐約，1973 ;葛力内 (Greene)，Th· W·’’ 有機合成的保護基（pr〇tective Groups in Organic Synthesis) ”，威立（ Wiley)，紐約，1981 ;，，肽，，，第一冊，司洛得及陸凱（Schroder and Lubke),學院（Academic)出版公司，倫敦及紐約，1965 ; 現代有機化學（Methoden der Organischen 25

V 1295925

Chemie) (Houben-Weyl) , f 15/1^? 〇eorg

Thieme Verlag，S_期rt 1974，其所揭示的併入本文做為參考。 Λ 在任何的上述反應中，可使甩硝基化合物，且硝基由觸媒氳化反應或化學反應轉化為氦基。此外，一個被保護的氨基可被去保護以形成相對應氨基化合物。一個氨基可被保護用做具醯基的醯胺，其在溫和條件下可被選擇性地移除，特別是苄氧羰基、甲醯、或低級烷基，這些的每一個支鏈於羰基的一個丨-或^位置，特鲁別疋如二甲基乙醯的第三烷基、取代於羰基的α位置的低級烷基’例如三說乙酿。在一較佳具體實施例中，以上述方法製備的氡肟酸可在乙 (CHsCN)或其他惰性溶劑存在下，與酸酐發生如下反應：

分子式1(b)

分子式IV 其中反應a為在CI^CN存在下，IV與分子式(ric〇)2q的酐發生的反應’ R、R、R5、及R6至R1)定義如上，得到兩個主要反應產物（A) 及（B)。第一個反應產物(a)具以4為氫，第二個反應產物(B) 具R為-(C=0)_R12 ’ R12定義如上。反應產物（a)及⑻可以柱型色層分析法純化，粗產品可於己烷中製成漿液數次以提供純反 26 1295925 應產物⑷。，料同的反應產物⑻可由含所欲酸_理（A)而製備。分子式j (b)可為分子式工或分子式工的 …子基團。分子式I的北合物擁有至少一個對掌中心（以"*，，表示y且可、光::構物存在’這些異構物的（外〕消旋物及個別異構物本身及虽它們為二個對掌中心時的非對映異構物，上述各項皆在發明耗圍内。(外）消旋物可以其本身使用及可被機械分離為匕們的個顺構物，其方法為經由使麟掌吸收劑的色層分析卜、個別異構物可與董子掌的酸或驗形成鹽類的方式以對掌咯細_5_賴、及細婦_別_異獅，且而後釋出一驗基或二個皆釋出，選擇性地重覆此方法，以得到其中 _ A或者且基本上不含另一個；亦即，為以具旋光純度>95% ^觀。對核村崎財法。、 r刀子式1 (C)可為分子式I的子基團，分子式I (c)表示 a)具分子式的醯氧肟酸衍生物：

27 1295925 其中標示*的碳原子構成對掌中心， R4為氫或-(〇0)_R12 ; R1及R12的每一個，彼此互不影響，皆為丨至6個碳原子的烧基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或 CHR*(CH2)nNR*R0 其中R*及RG，彼此互不影響，為氳、丨至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吼啶基甲基、吼啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且炉〇、 1、2 ; R5 為 00、CH2、CH2_CO_、或 S02 ; R6及R7的每一個，彼此互不影響，皆為硝基、氰基、三氟甲基、乙S曰基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙酸氧基、羧基、經基、氨基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氣基、3至8個碳原子的環烷氧基、鹵基、多至18個碳原子的二環燒氧基、多至18個碳原子的三環烷氧基、;μ茚滿氧基、孓茚滿氧基、 C4_C8_環亞烷基甲基、或C3_C10_亞烷基甲基；每一個R8、R9、R10、及Rii，彼此互不影響，為 (1)氫、硝基、氰基、三氟曱基、乙酯基、曱酯基、丙醋基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、燒胺基、一垸胺基、醯胺基、1至1〇個碳原子的烷基、個碳原子的燒氧基、鹵基、或 28 1295925 (11) R、R9、Rla、及R11的一個為包含低級炫基的醯胺基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫，或 (iii) 氳’若R及R皆為苯並、喹淋、喹噁啦、苯並咪唑、苯並二噁茂、2-羥基苯並咪唑、甲二氧基、二烷氧基、或二烴基、或 (iv) 氫，若!1及尺皆為苯並、嘻琳、喧喔琳、苯並味唾、苯並二口惡茂、2-經基苯並味嗤、甲二氧基、二貌氧基、或二煙基、或 (v) 氫，若R9及R10皆為苯並；且 (b)該化合物的酸加成鹽類，其含可被質子化的氮原子之。本發明亦關於具分子式I的化合物之生理可接受非毒性酸添加鹽類’此種鹽類包括竹生自有機及無機酸衍生的鹽類例如，而不限制’虱氯酸、虱溴酸、填酸、硫酸、曱石黃酸、醋酸、酒石酸、丙醇酸、丁二酸、擰檬酸、順式丁烯二酸、山梨酸、丙烯三羧酸、鄰羥基苯酸、苯二酸、氯溴酸、庚酸、及其類似物。口服配方型式包括每單位藥劑含自丨至丨⑻毫克藥物的錠劑、膠囊、糖衣丸、及類似形狀的、壓縮的瞥藥形式。可使用含自2〇至100毫克/毫升的等滲鹽水做為腸胃外施藥，其包含肌肉内的、胞囊内的、靜脈内的及動脈内的施藥路徑。經由使用由傳統載體如椰子油所配方的坐藥，可使直腸施藥生效。故而醫護組合物包括一或更多具分子式J的化合物或反應^ 中產物的化合物並伴隨著至少一個醫藥可接受載體、稀釋劑或賦形劑。在製備此種組合物時，活性成份一般與賦形劑混合或由職 29 1295925 RPMI。藥物溶解於二甲亞砜（西格瑪化學(sigma Chemical)) 及進一步的稀釋在補充的RPMi (一個皆知的媒介）進行。在有藥 -物或無藥物存在的PBMC懸浮液中最終二甲亞砜濃度為〇25重量 /ί ’藥物以由100微莫耳濃度的半對數或對數稀釋開始驗定，於加入1^前一小時，將藥物加至16_11?1*1>]8]^(：：(1〇6細胞/毫升），有藥物或無藥物存在的PBMCs( 1〇6細胞/毫升）由得自沙莫内拉明尼蘇達（Salmomilaminnesota) R595 (李思特生物實驗室，康貝 ⑩ 爾’加州（ListBiologicalLabs，Campbell，CA) ) 1 微克/毫升或 1〇〇毫微克/毫升的LPS處理而被激發，而後細胞於37。〇培育18-20小時。得到上層清液並馬上分析TNFa位準或保持冷凍於_7(Γ(：(不超過4天）直到被分析。根據製造商指示，在上層清液的1^ j濃度由人類TNFaELISA組（因多基（ENDOGEN)，波士頓，麻州) 決定。磷酸二脂酶型式4 (PDE4)的抑制亦可以傳統方法決定，例如’使用希爾（Hill)及米契爾（Mitchell)方法的改良，U937細胞（人類週邊單核球線）成長至IxlO6細胞/毫升並由離心收集。 lxlO9細胞的細胞粒在碳酸鹽鍰衝鹽水洗，而後於-7〇。〇冷凍以進行之後的純化或馬上置於冷均化缓衝液（2〇毫莫耳濃度Tris-HCl， ρΗ7·1，3¾莫耳濃度2-疏基，1¾莫耳濃度氯化鎮、〇·ΐ毫莫耳濃度乙二醇_雙_ ( /5_氨基乙醚）_]^凡1^^’_四醋酸（£0丁八)、1微莫耳濃度苯基甲基磺醯氟（PMSF)、及1微克/毫升亮肽素）。細胞 31 1295925 在但司(Dounce)均化器以20個動程被均化，且液以離心得到含胞泡質的部份的上層清，而後將上層清液置於有均勻緩衝液平衡的西發可力歐（Sephacryl) S-200柱。粗磷酸二脂酶型式4於均勻緩衝液中以约0·5毫升/分鐘的速度沖洗，且此部份使用rolipram分析石4@文—脂酶活性，將含pde4活性（對r〇lipram敏感）的部份放在一起並分液準備之後使用。磷酸二脂酶型式4 (PDE4)的抑制亦可以傳統方法決定，例 f如’使用希爾（Hill)及米契爾（]^1^11)方法的改良，1；937細胞（人類週邊單核球線）成長至1χ1〇6細胞/毫升並由離心收集。 IxlO9細胞的細胞粒在磷酸鹽緩衝鹽水洗，而後於·7〇〇c冷凍以進行之後的純化或馬上置於冷均化缓衝液（20毫莫耳濃度Tris-HCl，阳7·1 ’ 3毫莫耳濃度2-巯基，1毫莫耳濃度氯化鎂、0J毫莫耳濃度乙二醇U氨基乙醚）-N，N，N，，N，-四醋酸（EGTA)、1微莫耳濃度苯基甲基磺醯氟(PMSF)、及1微克/毫升亮肽素）。細胞 \ 在但司（Dounce)均化器以2〇個動程被均化，且液以離心得到含胞泡質的部份的上層清，而後將上層清液置於有均勻緩衝液平衡的西發可力歐（Sephacryl) S-200柱。粗磷酸二脂酶型式4於均勻缓衝液中以約〇·5宅升/分鐘的速度沖洗，且此部份使用⑺邱瓜❿分析鱗酸二脂酶活性，將含PDE4活性（對rolipram敏感）的部份放在一起並分液準備之後使用。代表性實例包括一個基本上為對掌地純（3R)-異構物、一個 32 1295925 基本上為對掌地純(3S)-異構物，或其混合物，其中異構物為（3_ (1，3_二氧代異吲哚滿_2_基）各(3-乙氧基斗甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸醋；(3- (1，3-二乳代異11引嗓滿-2-基）-3- (3-乙氧基_4 甲氣本基）丙酸胺基）醋酸酉旨，（3- (1，3-二氧代異σ引π朵滿-2-基） •3- (3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基)戊酸酯；（3- (1，3-二氧代異°引哚滿-2-基)-3- (3-乙氧基冰曱氧苯基）丙醯胺基）苯酸酉旨； (3_ (3-環戊氧基斗甲氧苯基）各（μ氧代異吲哚滿_2_基)丙酿 . 胺基）醋酸酯；（3_[4_ (乙醯胺基）-1，3_二氧代異吲哚滿_2_基>3_ (1乙氧基-4-甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯；（3- (3-乙氧基_4_ 甲氣本基）_3_ (4-甲基-1,3-二氧代異°引°朵滿-2-基）丙醯胺基）醋酉夂酉曰’（3- (3-乙氧基斗曱氧基-苯基）-3- (5-曱基-1，3-二氧代異 ’引嗓滿_2_基）丙醯胺基）醋酸酯；（3- (3-環戊氧基斗甲氧苯基） _3_ (4-曱基_1，3_二氧代異吲哚滿_2_基）丙醯胺基)醋酸酯；（3_ 灸（3‘環戊氧基_4-曱氧苯基）各（5-甲基-1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）丙酿胺基)醋酸酯;Ν-乙醯基各（3-乙氧基-4-甲氧苯基）_3_ (5_ 甲基-1，3_二氧代異吲哚滿冬基）丙醯胺基）醋酸酯；凡乙醯基各 (3’戊氧基斗甲氧苯基）_3_ ( 4-甲基-1，3-二氧代異吲哚滿_2_基) 內酿胺基）醋酸酯；（3-[孓（乙醯胺基）-1，3-二氧代異吲哚滿_2_ 基]_3_ (3_乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯；（3- (1}二氧代苯並[e]異吲哚滿-2-基）-3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙基_胺基）酷酸酯；(3_ (3_乙氧基-4_曱氧苯基>-3-酞醯亞胺基_丙基_ 33 1295925 .' · r , 胺基）吡啶-3-羧酸酯;(3-[4-(乙醯胺基)_1，3-二氧代異吲哚滿_2_ 基環戊氧基斗甲氧苯基)丙醯胺基)醋酸酯；廣乙醯基 _3_[4-(乙醯_胺基二氧代異吲哚滿么基]-3-(3-環戊氧基斗甲氧苯基）丙醯胺基)醋酸酯；或（3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）_3_ (1ββ 氧代異吲哚滿-2-基）丙基-胺基）醋酸酯。下列實例用做進一步典型化本發明的實質，但不應甩以做為本發明範圍限制，本發明範圍只由申請專利範圍限制。 . 實例1 (3_(1，3-_氧代異吲哚滿1基)各(3_乙氧基冰甲氧苯基)丙酸胺基) 丙酸酯一個3-(1，3-二氧代異吲嗓滿冬基)_3_(3_乙氧基斗甲氧苯基) 丙烷氧肟酸（5.8公克，15毫莫耳）及丙酸酐（3 93公克，3〇·2毫莫耳）於無水乙腈（170¾升）的溶液在氮氣下於室溫攪拌過夜。溶劑於真空移除形成油，而後將油於乙醚（25毫升）中攪拌，所得 .懸浮?夜被過濾、並以乙崎洗以得到白色固體氧 -2-^)-3-(3-6 mim y42 % ) ^ ^ 18L0-183.5°G ； 1HNMR (DMSO-d6) (5 L01 (t? J=7.5

Hz5 3H9 CH2CH3) ^ 1.31 (t5 J-6.9 Hzv3H5 OCH2CH3) ^ 2.39(q? J=7.4 Hz，況，CH2) ’ 3·12_3·35 (m，2H，CH2)，3·72 ( s, 3H, CH。，3·97 (q9 J=7.4Hz?2H,CH2) 5 5.67 (t? J=7.7 Hz5 1H9 CH) ^6.90(s92H9 Ar) ^ 7.02(s?lH? Ar) ^ 7.83-7.86(m? 4¾ Ar) ^ 11.87(br s9lH5NH)； 34 1295925 13CNMR(DMSO-d6) 14.1, 23.7, 33A, 493, 54.9, 63.2, 111.3, 111.7, 118,9, 122.6, 13〇.5? 130.7? 134.6, 147.2? 148.1, 166.1, 167.1, 17U ;對C23H24N2〇7分析計算：c，62.72 ; H，5·49 ; N，6·36，發現： C，62.62;H，5.50;N，6.18。實例2 (K1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）-3- (3-乙氧基斗甲氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1步驟自3- (ΐ，3-二氧代異吲哚滿冬基)各(3-乙氡基 4-曱氧苯基)丙烷氧肟酸(〇.5公克，ι·3毫莫耳)及丙酸酐（0.27 公克，2·6毫莫耳）於無水乙腈（20毫升）製備的（3- (1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）-3'(3_乙氧基-4-曱氧苯基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產品為白色固體（〇·25公克，45% ):溶點，180.〇-182.0°C ; ^NMR (〇MSO-d6) 1.31 (t? J=6.7Hz9 3¾ CH3) ^ 2.07 (s9 3H, CH3) ’ 3·10_3·26 (m，2^0¾)，3.72 ( s，3H，OCH3)，4.00 ( q， J=6.4 Hz9 2¾ 0GH2) , 5.67(t? J=7.7 Hz? 1¾ GH) v6.89( s?2H? Ar ) ^ 7.02 (s?1H9 Ar) ^ 7.82-7.85 (m?4H? Ar) - 11.86 (br s?lH,NH)； 13CNMR (DMSO-d6) (5 8.2,14.6,17.9, 33.9V49.8, 55.4V63.7；111.8, 112.1, 119·4, 123·1，130 9, 131·2, 134·5, 147·?，148 5, 166 5, 167 6, 168.1 ;對C22H22N2〇7分析計算：c，61·97 ; H，5·20 ; N，6.57，發現： C，62·01 ; Η，5·26 ; N，6.43 〇實例3 35 1295925 * . (3· (1，3-一氧代異’朵滿，2去）；（3-乙氧基甲氧苯基胺基）戊酸酯由實例1所敘述步驟自3- (1，3_二氧代異吲哚滿冬基乙氧基-4-甲氧苯基）丙烷氧肟酸（1〇公克，2 6毫莫耳）及戊酸酐 (〇·97公克’ 5.2宅莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的二氧代異吲哚滿-2-基)-3- (3-乙氧基-4-甲氡苯基）丙醯胺基）戍酸醋。所得產品為白色固體（〇 45公克，37% ):溶點，200·0-201·5 ^ C J lHNMR (DMSG-d6 ) 50.83 ( t/J=73Hz^^ (m，2H，CH2)，1 ·31 (t5 J=6.8 Hz，3H，CH3)，1 ·33-1 ·48 ( m，2H, CH2) ^ 2.36 (t? J=7.2 Hz? 2H9 CH3) ^ 3.10-3.20 (m5 2H5 CH2) v 3.72 ( s，3H，0¾ )，4·02 ( q，J=6.4 Hz, 2¾ OCH2 )，5.67 (t，J=7.6

Hz? 1HVCH) 5 6.89-7.01 (m9 3H5Ar) ； 7.85 (s?4H9 Ar) ^ 11.86 (s?lH?NH) ； 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4, 14.6/21.3, 26.3,30.4, 49.7,55.4,63.7, 111.8? 112.2, 119.4, 123.1? 130.9/131.2, 134.5? 147.7,

I

’ 148.5, 166.6, 167.6, 170L 6·02 ; N，5·98，發現：c，63.89 ; H，6.04 ; N，5.81。實例4 (3-(1，3_一氧代異巧卜朵滿-2-基）_3_ (3-乙氧基_4-曱氧苯基）丙醯胺基）苯酸酯由實例1所敘述的步驟自（3- (1，3-二氧代異吲哚滿_2-基）-3-(3-乙氧基_4_甲氧笨基）丙烷氧肟酸（L〇公克，2 6毫莫耳）及苯 36 1295925 幾基苯甲酸酉旨（1.18公克，5‘2毫莫耳)於無水乙猜（3〇毫升）製備的（3- (1，3-二氧代異，朵滿_2-基）-3- (3·乙氧基冰甲氧苯基）丙醯胺基）本酸酯。所得產品為白色固體（〇·7〇公克，^ 1% ) · 溶點，196.0_198.0°C ; /HNmGDMSOW) (Π·33 (t，J=6.6取 CH3) v3.31-3.46 (m?2H?CH2) J 3.74 (s, 3¾ OCH3) , 4.03 (q> J=6.4 Hz；2H? 00¾) ^ 5.72 (t? J=7.5 Hz? 1¾ CH) ^ 6.94-7.07 (m9

3H，Ar)，7.50-8.00 (m，9H，Ar)，12.20 (s51H，NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) 555.5, 637； 111.8, 1123.2, 126.6, 129A 129·4, 13L0, 131.2, 134.3, 134.6, 147.7, 148.6, 163.8, 167.0, 167.6 ; 對C27H24N207分析計算：c，65.42; H，5·10; N，5·61，發現:C，65.10 ; H，4·90 ; N，5.49 〇實例5 (3_ (3-環戊氧基_4_甲氧苯基）-3V(1-氧代異吲哚滿-2-基)丙醯胺基）醋酸酯由一般步驟A自3- (3-環戊氧基4-甲氧苯基）-3- ( 1-氧代異吲哚滿-2-基）丙烷氧肟酸（2.86公克，7.0毫莫耳）及醋酸酐（L42 公克，14·0毫莫耳）於無水乙腈（110毫升）製備的（3_ (3-環戊氧基冬甲氧苯基）_3_ (扣氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產品為白色固體（〇·79公克，27% ):溶點，166.0-168.5°C ·， iHNMRXDMSO-dG) 5 1.50-1.82(m，8H，C5H8)，2.〇9(s，3H，CH3)， 3·04 ( d，J=7.9 Hz，2¾ CH2)，3·71 ( s，3H，OCH3)，4·17 ( d，J=17.4 37 1295925

Hz, 1¾ CHH) > 4 6〇 (d? Hz, 1¾ CHH) ^ 4.69-4.75 (m? lH? OCH) ^ 5.67(t? J-7#8 Hz? 1H? CH) ^6.83.6.93(m/3H/Ar)^ 7 (巩4氏心)，11.86(s，1H，顺）；13CNm(DMSO-d6) &17‘9, 23.5, 32.1, 34.6, 5l.〇5 55.5, 79.5, 112.2, 113.9, 119.1, 122.8, 123.4, 127.8, 131.3, 131^ 132.2,141.7, 146.9, 149.1, 166.6, 167,0, 168.3 ；對C25H28N2(V>析計算:c，65·06 ; H，6·33 ; N，6 〇7，發現:c，65·3 ; H，6·46 ; N，5.85。 ’ 實例6 (3-[4-(乙醯胺基）二氧代異吲哚滿-2_基]_3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙酿胺基）酿酸酯由實例1所步驟自N-[2-[2-(N-羥胺甲醯基)_1_( 3-乙氧基-4-曱氧苯基）乙基]-1,3-二氧代異脅朵滿-2-基1乙醯胺（0.8公克，1·8毫莫耳）及醋酸酐（0.37公克，3.6毫莫耳)於無水乙腈(30毫井）製備的（3_[4_ (乙醯胺基）-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基]_3- (3_乙氧基 | -4-曱氧苯基）丙醯胺基)醋酸酯。產物被分離為白色固體（0.55

公克，62.8% ):溶點，279.0-280.0°C PHNMR (DMSO_d6) d 1.31 (t? J=6.9Hz?3H, CH3) ^ 2.07(sv3H? CH3) V2.19(s9 3H, CH3) v 3.15-3.26 (m，2H，CH2)，3.72 (s，3H，OCH3)，3.97 (q，J=6.4 Hz, 2H，OCH2)，5·64 (t，>7·7 Ηζ，1¾ CH)，6.90-6.99 (m，3H，Ar)， 7.56 (d5 J=7.3 Hz? lH?Ar) j 7.78 (tvJ=7.7 Hz, lHr Ar) ^ 8.45 (d9 J=8.0Hz51H? Ar) - 9-71 ( s51H?NH) ^ 11.86(s91H?NH) ；13CNMR 38 1295925 (DMS0-d6) (514.7, 17.95 24.2V33.8, 49.7? 55.5, 63.8, 11.8, 118.0, 119.4, 135.8, 136.4, 147.8, 166.6, 167.2, 168.2, 169^ 分析計算：C，59.62 ; Η，5·21; Ν，8.69，發現·· C，59.44 ; H，5.08 ; Ν，8·50。實例' (3- (3-乙氧基-4-曱氧苯基）-3- (4-曱基-1，3-一氧代異σ弓卜朵滿·2_ 基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1步驟自3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）-3-(4-曱氧-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙烷氧肟_ 1.0公克，2.6毫莫耳）及醋酸酐(〇·53 公克，5.2毫莫耳）於無水乙腈(30毫升）製備的（3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）-3- (4-甲基_1，3_二氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯。產物被分離為白色固體（0.5公克，53.2% ):溶點，124.0-126.0 °C ； JHNMR (DMSO-d6) ά 1.31 (t9 J=6.8Hz5 3Hr CH3) ^ 2.07 (s? 3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3) ,3.15-3.35 (m，2H，CH2)，3.72 (s，3H，OCH3)，4.00 ( q，J=6.4 Hz，2H，OCH2 )，5·65 (t，J=7.7 Hz， 1H,NCH)，6.85-7.02 (m，3H，Ar)，7.61-7.70 (m，3H，Ar)，11.85 (s，lH，NH) ; 13CNMR(DMSO-d6) 514.6, 16·9, 17·9,33·8,49·6, 55Λ 63.7, 111.8/1122/119Λ 120131.1, 131.6, 134.0, 136·6, 137·3, 147.7, 148·5, 166.6, 167.5, 168.1，168·2 ;對C23H24N207 分析計算：C，62.72 ; H，5·49 ; N，6.36，發現：C，62·79 ; H，5·35 ; Ν，6·26 〇 39 1295925 ♦ 實例8 (3 (3乙氧基斗甲氧苯基）_3_ $甲基二氧代異吲哚滿冬基）丙酿胺基）醋:酸酯 _似於實例1的步驟自3办乙氧基|甲氧苯基)各(54 1>二氧代異叫丨嗓滿_2_基）丙烷氧肟酸（0.90公克，2.4毫莫耳) 及醋酸酐（0·48公克，4·7毫莫耳）於無水乙腈（27毫升）製備的 (3- (3-乙氧基4-曱氧苯基）(5_甲基二氧代異吲哚滿·2-馨基）丙酸胺基)醋酸醋。所得產物為白色固體（〇.3〇公克，3〇〇% ): 溶點，145.0-147.0°C ; /HNMRCDMSO-dG)谷L3^ CH3 ) ^ 2.07 ( s5 3H5 CH3) ^ 2.48 ( s9 3H? CH3) v 3-20-3.36 (m? 2¾ CH2 ) 5 3.72 ( s? 3H5 OCH3) v4.00 ( q? J=6.4 Hz? 2¾ OCH2 ) ^ 5.65 (t，J-7.2Hz，1H，CH) ’ 6.89-7.00 (m5 3H，Ar)，7·62·7·76 (m，3H， Ar) ^ 11.84(s,1H5NH) ； 13C NMR ( DMSO-d6 ) 5 33.9, 49.7, 55Λ 63.7, 111.8, 112J/11935128.6/l31^ 131.6, 134.9,

• I45·5, I47·7, I48·5, 166·Μ67·6, I67·7, 16W 算：C，61·50 ; Η，5·36 ; N，6.07，發現:C，61.52 ; H，5·46 ; N，6.21。實例9 (3- (3-環戊氧基-4-曱氣苯基）-3- (4_甲基-1，3_二氣代異ϋ弓卜朵滿_2-基）丙醯胺基）醋酸酯由類似於實例1的步驟自3_ (3-環戊氧基·4-甲氧苯基）_3_(4_ 曱氧-1，3-二氧代異吲11 朵滿-2-基)丙燒氧月亏酸（15公克，3.4毫莫耳） 1295925 及醋酸酐（0·7公克，6·8毫莫耳）於無水乙腈(45毫升）製備的（3-(3-環戊氧基-4_甲氧苯基）各（4_甲基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙酸胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（〇.61公克，43.3% ): 溶點，l5〇.0-152.0°C ; Nim (DMSO-d6) 51·55_1·收 C5H8) ^ 2.08 (s9 3H? CH3) -2.61 (s?3H?CH3) -3.22-336 (m? 2¾ CH2) 5 3.71 (s? 3H5 〇CH3) v 4.59.4^4 (m5 ih；QCH) -5.65 (t，J=7.5 Hz，1H，CH)，6.89-7.02 (m，3H，Ar)，7.58-7.70 (m，3H， _ Ar)，11.86 (s，lH，簡）；13CNMR (DMSO_d6) 5 17·0, 17·9, 23·5, 32.1, 33.9, 49A 55^ 79^ 112α；^ Π 120.7, 127.8, 131.1, 131.6, 134.0, 136·6, 137.3, 146·7, 149.2, 166.6, 167·5，16Μ C26H28N207分析計算：c5 64·25 ; Η, 5·82 ; Ν，5·75，發現：C，64.13 ; Η，5·72 ; Ν，5·55。實例10 (3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）各（5-甲基·1，3-二氧代異吲哚滿-2- • 基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3- (3-環戊氧基-4-曱氧苯基) -3-(5-甲氧-1，3-二氧代異σ引σ朵滿-2-基)丙烧氧膀酸（L〇公克，2·3毫莫耳）及醋酸 • 酐（〇·47公克，4·6毫莫耳）於無水乙腈（30毫升）製備的（3- (3-環戊氧基冰曱氧苯基）-3- (5-甲基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（0.53公克，48.5% ):溶點，98.(M01.0°C ; bNMRCDMSO^) (η·50-1·95(ιη，8Η，C5H8)， 41 1295925 2.07 (s，3¾ CH3)，2.50 (s5 3¾ CH3)，3·10_3·26 (m，2H，CH2)， ‘ 3·70 (s，3H，OCH3)，4·60-4·80 (m，1H，0CH)，5·64 (t，J=7.7Hz， ' 1H，CH)，6.88-7.01 (m，3H，Ar)，7.61-7.76 (m，3H，Ar)，11.86 (s，lH，NH) ;13CNMR (DMSad6) (Π7‘9,21·3,23·5,32.1，33·9, 49.8, 55.5, 79·5, 112.1，113.9, 119.4,123.0, 123.5, 128·6, 131.0, 13L6, 134.9, 145.5, 146.7, 149.1, 166·6, 167.6, 167.7, 168·1 ;對C26H28N207 分析計算：C，64,68 ; Η，5·90 ; Ν，5·80，發現·· C，64·47 ; Η，5·81 ; • Ν9 5.62 〇實例11 (Ν-乙酿基-3- (3_乙氧基-4-甲乳苯基）_3- (5-曱基_1，3-二氧代異 ,吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯由貫例1的步驟自3- ( 3-乙氧基-4-甲乳苯基）-3-(5-曱基-1，3_ 二氧代異吲哚滿-2-基）丙烷氧肟酸（0.9公克，2.3毫莫耳）及醋酸酐（0.48公克，4·7毫莫耳）於無水乙腈（27毫升）製備的（N-乙酿基_3_ (3-乙氧基-4-甲氧苯基）-3- ( 5_甲基-1，3-二氣代異°弓卜朵滿 -2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（0·06公克，6% ): 溶點，128.0-129.5°C ;^HNMiUDMSadS) (Π·3〇α J=6.8Hz，3H， CH3)，2·26 ( s，3H，CH3)，2·28 ( s，3H，CH3)，2·50 ( s，3H，CH3)， 3.55-4.15(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J=6.8Hz， 2H，OCH2)，5.67 (t，J=3.3Hz，1H，CH)，6·89-7·00 (m5 3¾ Ar)， 7·62-7·76 (m,3H，Ar) ;13CNMR (DMSOd6) (Π4·6, 17.9, 21.3, 42 1295925 33.9, 49·7, 55·4, 63·7, 11L8, 112.1，119.3, 128.6, 131.1, 131.6, 134·9, _ 145.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.5, 167.6, 167.7, 168·1 ;對C25H26N208 • 分析計算·· C，62.23 ; Η，5·43 ; Ν，5·81，發現：C，61·83 ; Η，5·33 ; Ν，5·53 〇實例12 (Ν-乙醯基_3- ( 3-環戊氧基_4-甲氧苯基）-3- ( 4-曱基_1，3-二氧代異1^卜朵滿-2-基）丙酿胺基）醋酸S旨鲁由實例1的步驟自3-(3-環戍氧基-4-甲氧苯基）-3-(4_曱基_1，3~ 二氧代異吲哚滿-2-基)丙烷氧肟酸（1.5公克，3.4毫莫耳）及醋酸酐（0.7公克，6.8毫莫耳）於無水乙腈（45毫升）製備的（N-乙醯基-3- (3-環戍氧基-4_曱氧苯基）-3- (4-甲基·1，3-二氧代異°引σ朵滿 -2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體（0·21公克，12.8 % ):溶點，120.0-122.0°C ;^HNMRXDMSO-dG) (Π.50-1.90 (m， 8H，C5H8)，228 ( s，3H，CH3)，2.29 ( s，3H，CH3)，2·61 ( s，3H， ⑩ CH3)，3.71 (s,3H，OCH3)，3.50-4.10 (m，2H，CH2)，4.60-4/70 (m，1H，OCH)，5·67 (t，J=8.9 Hz，1H，CH)，6·80·7·10 (m，3H， Ar) ，7·50-7·75 (m，3¾ Ar) ; 13CNMR (DMSO-d6) 517.0,17/7, 23·5, 23·6, 23·7, 32·1，49·0, 55·5, 79·6, 112·2, 113·9, 119·3, 120·8, 127·6, 131.1，131·5, 134·2, 136.8,，137·4, 146.8, 149·2, 167·6, 167·7, 168·3 ;對C28H30N2O8分析計算·· C，64·36 ; Η, 5·79 ; Ν，5·36，發現： C，64.40 ; Η，5·73 ; Ν，5·04。 43 1295925 實例13 (3-[5_(乙醯胺基)-1，3_二氧代異叫卜朵滿_2南_3分苯基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自N-|>[2- (N_羥胺甲醯基）_1-(3_乙氧基冰曱氧苯基)乙基] 1 >二氧代異，引嗓滿士基乙酿胺（0.75公克，j j毫莫耳）及醋酸酐（0.21公克，2·〇毫莫耳）於無水乙腈（28毫升）製備的(3-[Η乙醯胺基)-1，3-二氧代異^引口朵滿_2-基]^ ^ 甲氧笨基)丙酿胺基)醋酸酉旨。所得產物為白色固體(_公克， 73% ):溶點，178 C (分解)；iHNm (DMS〇-d6)占ι·31 (V J=7.0Hz9 3¾ CH3) - 2.07 (s? 3H? CH3) ^ 2.12 (s? 3¾ CH3) ^ 3.19 (dd，J=7.1，15 Hz，m，C HH)，3·23_3·43 (m，m，c hH)，3J2 (s，3H，CH3)，3.98 (q，J=7.0 Hz，2H，OCH2)，5.63 ( t，J=8‘5Hz， 1H，CH)，6.89(s，2H，Ar)，7O0(s，m，Ar)，7.77-7.86 (m，2H， Ar) ^ 8.17 (d5 J=l；l Hz? lHv Ar) - 10.56 (br srlH?NH) -11.85 (br s?lH?NH) ； 13CNMR(DMSO-d6> 24.2, 33.9,49.8, 55Λ 63.7, 11L7? 112.1, 112.6, 119.3, 123.2, 124.3^ 124.8, 131.1, 132.7, 144·8, 147·7, 148·5, 166·6, 167·2, 167·4, 168.1，169·3 ;對 C24H25N308分析計算·· c，59.62 ; Η，5.21 ; Ν，8·69，發現:C，59·34 ; Η，5·30 ; Ν，8·58。實例14 (3-(1，3-一乳代苯並[g]異tr引σ朵滿-2-基)-3_(3-乙乳基-4-曱乳本基) 44 1295925 丙基-胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3_(1，3_二氧代苯並间異,引,朵滿冬基)_3_(3_ 乙氧基4-甲氧苯基）丙烷氧肟酸（1〇公克，2·3毫莫耳)及醋酸酐 (〇·50毫升，5.3毫莫耳）於無水乙腈(30毫升）製備的(3β<1,3_: 氧代苯並[e]異吲哚滿-2-基)-3-(3-乙氧基_4_甲氧苯基)丙基_胺基) 醋酸酯。所得產物為黃色固體(135毫克，12%產率）:溶點，18〇 °° (分解）；士腿（DMSO-d6) 5 1.30 (t，J=6‘9 HZ，3H, ra I 2-04(s?3H9cH3) ,324(dd,J=7A15.1HzJ^^ J=8.8515.1 Hz? 1H? CHH) ^ 3.71 (s? 3HVCH3) V4.09 (qvJ=7.l Hz5 2H? CH2) ^ 5J2 (t? J=8.3Hz? 1HvNCH) ^ 6.89-6.99 (m9 2H? Ar)； 7.〇6(s? 1¾ Ar) 5 7J2.7.89(m? 3H?^ ^ 8.17(d5 J=8 HZ? lH；Ar)， 8-40 (4 1-83¾ , iL9〇 (brsJH?NH) ; 13CNMR (DM 5 14.65, 17.87, 34.07, 43.73? 55·43, 63·71，111.78, 112.20,118.37,119.38, 123.80, 126.22，127 09 128.79, 129J2, 129.81, 130.74, 131.11, 135.43, 136.16, 147.22, 148.52, 166.58, 168.05, 168.81 ;對C26H24N2CV>析計算：C, 65J4 ; H，5.08 ; n，5.88 ,發現：C，65·40 ; H，5·27 ; N，5.76。實例15 (3 (3乙氣基冰甲氧苯基）各g太酿亞胺基_丙酿胺基）吼咬各羧酸酯由類似於實例1的步驟自3_(3_乙氧基_4_曱氧苯基)各酞醯亞胺 45 1295925 基經基丙酸醯胺（768毫克，2·0毫莫耳）、三乙胺（〇·7毫升， 5·〇毫莫耳）及菸醯氯鹽酸（391毫克，2.2毫莫耳)於無水乙腈（3〇晕升)製備的（3· (3-乙氧基-4-曱氧苯基)-3-g太醯亞胺基-丙酿胺基）nb啶-3-羧酸酯。所得產物為白色固體（250毫克，26%產率):

溶點，156.0-158.0cC ; iHNMRCDMSO-dJ 61.32(t，J=6 9Hz53H 5 GH3) . 3.28-3.45 (m? 2H5 CH2) ^ 3.73 ( s? 3¾ GH3) -4.00 (q? J-6 9 Hz? 2¾ CH2)^ 5J1 (t5 J=7,5Hz? 1H5NCH) ^ 6.92-6.93(m9 2H；A^ • 7.05 (br s?lH? Ar) v 7.59 (dd9 J=4.8? 7.9 Hz5 1¾ Ar) v 7.82-7.9〇 (mv4H5 Ar) - ^ 8.86-8.88 (m5 lH9 Ar), 9.06_9.07(m，1H，Ar)，12.32(br s，lH，丽）；13CNMR(DMSO-d6) 514.66, 33·87, 49·77, 55.45, 63.74, 111·83, 112.24, 119.45, 122.96, 123.17 vl24J6/ 130.97, 13122, 134.60, 137.17/ 147.75, 148.63 ， 149·97, 154.56,162.92, 167.04, 167.64 ;對C必計算：C，63.40 ; Η，4·78 ; Ν，8·53 ; Η2Ο,0·62，發現：匕6^^ • 4·64 ; Ν，8·20 ; Η2Ο,0·62 〇實例16 (3-[4-(乙醯胺基)-1，3-二氧代異吲哚滿冬基]各(3-環戊氧基斗甲氧苯基)丙酿胺基）醋酸酯由貫例1的步驟自Ν-[2-[2-(Ν-經胺甲醯基）4-(3-環戊氧基-4-曱氧苯基)乙基；1，3_二氧代異，引嗓滿_5_基1乙醯胺（L；3公克，π 毫莫耳），醋酸酐（0.51毫升，5.4毫莫耳）於無水乙腈（45毫升） 46 1295925 % 製備的(3_[4·(乙醯胺基)-1，3-二氧代異吲哚滿4基]_3_ ( 3_環戊氧基 _4_曱氧苯基）丙醯胺基）醋酸醋。所得產物為黃色固體（95毫克， 7% 產率）：溶點，97.0-99.5°〇；1：«^^ (〇]\^〇-(16) (51.55-1.85 (m，8H，C5H8) ’ 2.07 (s，3H，CH3) ’ 2.19 (s，3H，CH3)，3 18-3 37

(m，2H，CH2)，3·71 (s, 3Ij』_H3)，4.74 (m，1Η，〇CH)，5·64 (t? J-7.7 Hz? 1H? NGH) ^ 6.91 (br s,2H9 Ar ) > 7.00 ( s? lHr Ar ) ^ 7.56 (d9 J=7.2Hz? 1¾ Ar) ^ 7.77 (t； J=8.0Hz, 1¾ Ar) ^ 8.40-8.47 # (m5 1H9 Ar) ; 9.71 (br svlH?NH?Ar) ^ 11.86 (brs5lH5NH) ； 13C NMR (DMSO-d6^^ 517.9? 23.5? 24.29 32.1, 33.8, 49.7? 55.5? 79^ 112.1, 114.0, 116.2, 117.9, 119.4 vl25.89 130-8, 131.4? 135.8? 136 19 146.7, 149.2? 166,5, 167.1? 168.1, 169.2 ； #C27H29N3〇8^^t|^ ： C，6L94 ; H，5·58 ; N，8.03 ,發現：C，61·59 ; H，5.48 ; N，7·88。實例17 (N-乙酸基-3-[4-(乙醯胺基)_ 1，3-二氧代異叫卜朵滿_2_基]_3_(3_環戊 ❿ 氧基-4-曱氧苯基）丙酿胺基）酸酯由實例1的步驟自N-[2_[2- (N-羥胺曱醯基）_1-(3_環戍氧基_4_ 甲乳本基)乙基]-1，3_—乳代異u弓卜朵滿-4-基]乙酿胺（ι·3公克，2 7 毫莫耳）及醋酸酐（0.51毫升，5·4毫莫耳）於無水乙腈（45毫升）製備的(Ν-乙Si&基-3-[4-(乙酿胺基）-1,3-二氧代異ϋ弓卜朵滿j基]_3_ (3_環戊氧基-4-曱氧苯基）¾醯胺基)醋酸醋。所得產物為黃色固

體（240毫克，33% 產率):溶點，93.0-95.0°C ;IhnMRCDMSOO 47 1295925 (H.55-1.85 (m，8¾ C5H8)，2.19 ( s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)， 2.30( s5 3H，CH3)，3.71(s，3R α%1ι3·^4.25_4.80(：m，2H，CH2)， .' 4J4 (m?lH5 OCH) - 5.68 (dd5J=^ V6.91 (br ， s，2H，Ar)，7·00 (s，lH'Ar)，7.54-7.57 (m，lH，Ar)，7.78 (t， J=7.6 Hz51¾ Ar) ^ 8.42-8.47(m? 1H9 Ar) ^ 9.71 (br s? 2H? NH ?Ar)； 13C NMR (DMSO-d6) 6 17.8, 23.6, 24.4, 32·0, 32.1，49.0, 55.6, 79.6, 112.1, 114.2, 116.5, 117.6, 118.1, 126.0, 130.8, 131.3? 135.8, 136.3, _ 146‘8, 149.2, 167.1，167·6, 168.1，湖分析計算:C，6L59 ; H，5·52 ; N，7.43，發現:C，61.59 ; H，5·46 ; Ν，7·46〇實例18 (3- (3-乙氧基-4-曱氧苯基）-3- (1-氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯由實例1的步驟自3-(3_乙氧基_4_甲氧苯基)_3-(l-氧代異吲哚滿鲁 _2_基)丙烷氧肟酸（5〇0毫克，I·35毫莫耳）及醋酸酐C0.26毫升， 1.8毫莫耳）於無水乙腈（20毫升）製備的（3_〈3-乙氧基-4_甲氧笨基）-3- (1-氧代異吲哚滿-2-基）丙醯胺基）醋酸酯。所得產物為白色固體的（480毫克，86% ):溶點，131 5-134.0°C ; iHNMR (DMSO-d6) (5 1.29 (t9 J=6.9 Hz, 3H? CH3) ^ 2.09 (s? 3H? CH3) v 3.04 (d5 J=7.8Hz92H? CH2) ^ 3.73 ( s? 3H? CH3 ) ^ 3.97-4.04 (m? 2H?CH2) v 4.14 (d9 J=17.5 Hz5 1H?NCHH) ； 4.58 (d9 J=17.5 Hzv 48 1295925 lH，NCra)，5.73(t，J=7.8HZ，m，NCH)，6.85-6‘95(m，3H，Ar)， 7·44·7·70 (m，4H，Ar) ’ 11·85 (s，lH，丽）；13CNMr (DMSO-d6) (514.64, 17.89, 34.62, 4637? 51.02/55.43； 63 111.86/^1^ 119.14, 122.79, 123.36, 127.79v 131.29, 131.59, 132.17, 14L70? 147.88, 148.46,166.58, 166.89,168.30 ;對C22H24N206分析計算乂^ 64.07 ; H，5·87 ; N, 6.79，發現：C，63.96 ; Ή, 5·87 ; N，6·58。實例19 馨每一粒含5〇毫克（3_ ( 1，3_二氧代異,11 朵滿基）各(3_乙氧基冰曱氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯的錠劑以下列方式製備：組成物（1000敘錠劑） (3- (1，3_二氧代異吲哚滿么基）-3- (3-乙氧基冰甲氧苯基)丙醯胺基）丙酸酯…………···········…·5(λ0公克乳糖……·.......................···········……······…....50.7公克麥殿粉… .......········.·“·.......—…·· QS7,5公克春聚乙二醇6000….·5·0公克滑石···…·"·“·····........·······"····…····…...-.5.0 公克硬脂酸鎂··.......······“·········…………··….....1.8公克脫礦水 .........·········…………··········其餘先將固體成份強制通過0.6毫米篩目寬度的篩網，再混合活性成份、乳糖、滑石、硬脂酸鎂及一半激粉，另一半殿粉懸浮於4〇毫升的水，且將此懸浮液加入於1〇〇毫升水的聚乙二醇沸騰溶液。 49 1295925 將所得漿糊加至粉狀的底質且混合物被製粒，若需要則加入水。形成約6毫米直徑且兩侧皆為凹下的錠劑。實例20 每一粒含100毫克（3- cu_二氧代異吲哚滿_2_基）_3_ (3_6 氧基-4-曱氧笨基）丙胺基）兩酸酯的錠劑以下列方式製備：組成物（1000教錄劑） (3-(1，3_二氧代異辦滿_2_基）_3_ (3_乙氧基冰甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯……………············ioao公克乳糖--------…··………·················… 1λα …···……·10〇·〇公克麥澱粉…….....47 0公克硬脂酸鎂·•…···········................ …···…·…·3·〇公克先將所有固體成份強制通過α6亳米篩目寬度的_，再混人活性水，且將此懸浮液加臟毫升的彿水中。將所得馳加至粉狀物質且混合物被製粒，若需要則加入水。於卩。弘顆粒於35 C乾燥過夜，強制通過1.2毫米篩目寬度的篩網且壓缩r & 比法形成約6毫米直徑且兩侧皆為凹下的錠劑。

只丨：Π厶JL 每一粒含75毫克（3_ 〇,3·二氧代.__2·基）_3_ (3_乙基冰曱氧苯基）丙醯胺基）丙酸酉旨的咬_何以下列方細 50 1295925 ll連應（1000粒錠劑） (3- (1，3-二氧代異^弓卜朵滿-2-基）'3- (3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯……··· ··· ···…………75.0公克甘露糖 230.0公克乳糖滑石 …150.0公克公克

甘氨酸….·……...·….··...12.5公克硬脂酸….·….……·……..10.0公克糖精 ……·1·5公克 5%凝膠溶液…·…·……···.....·····“·"·"·····______其餘先將所有_雜強綱職25絲_統_網，齡甘露糖醇及乳糖’加人_溶_餘，強繼過2絲_目寬度的筛網’於5叱乾燥，及再-次強制通過1>7毫米篩目寬度的筛網。小心混合（3- (1，3-二氧代異吩朵滿-2·基）_3_ ( 3_乙氧基-4_ $氧苯美) 丙醯胺基）丙酸酯，甘氨酸及糖精，加入甘露糖醇、乳糖顆才硬脂酸及滑石’且澈底混合全部成份並壓縮以形成約古^ 且兩側皆為凹下及在上侧具裂缝溝的錠劑。實例22 4基）、3 h 3-(3-乙氧下列方式製備: 每一粒含10毫克（3- (1，3-二氧代異吲哚滿基斗甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯的錠劑可以組成物(1000粒錠劑） 1295925 (3- (1，3-二氧代異巧丨哚滿-2_基）_3_ 胺基）丙酸酯 (3_乙氧基-4-甲氧苯基）丙醯 10.0公克乳糖·············· ·· 玉米殿粉"...... 6000…·........···· 滑石 ……公克 …········· 17.5公克聚乙二醇 5.〇公克 25.0公克 •••••4.0 公克 ••“·其餘篩網，再完全混合活性 ’另一半殿粉懸浮於65 硬脂酸鎂脫礦水·· .....〜········.··〜〜··.·......... 先將固體成如強制通過〇·6毫米篩目寬度的成份、乳糖、滑石、硬脂酸鎂及一半澱粉毫升的水，藉祕雜加人於施紐水㈣乙二醇職溶液。將所得漿齡絲_質且混合全部絲及製粒，若需要則加入水。顆粒於35°C乾燥過夜，強制通過12毫米筛目寬度的筛網且麗縮以形成約10缝直徑且兩侧皆為凹下及在上侧具裂刻痕的的鍵實例23 每一粒含100毫克（3_ (1，3_二氧代異吲哚滿_2-基）-3· (3_乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯的凝膠乾填充膠囊可以下列方式製備： 1〇〇〇粒膠囊） (3- (1，3_二氧代異’朵滿_2_基）_3_飞3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯 52 1295925 胺基）丙酸酯·—· 微結晶纖維…········ 月桂硫酸納…········ 硬脂酸鎂·……······· "•••••••100.0 公克 ··········……·…·3〇·〇公克 .....…··………2.0公克 ·············………8 〇公克月桂硫酸納e經由0.2亳米篩目寬度的_進入（3_⑴-二氧代異凡王此σ此-個成㈣分鐘。喊將微結晶纖維經由⑽毫米篩目 I度的fM加人’且再—次完全混合全部成份分鐘。最後硬脂酸鎂經飢8絲篩目寬度㈣網加人且進—步混合3分鐘後，將混口物引入每扎為140¾克的尺寸〇(加長的）的凝膠乾填充膠囊。實例24 0.2%的注射或灌輸溶液可以如下列方式製備： (3·⑴-工氧代異啊滿絲）_3_ &乙氧基▲甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯.................…·5 0公克氯化納…...·······..·.·‘·...···.··.·....................22.5 公克磷酸緩衝溶液PH7.4...…....................300.0 公克脫礦水至....."....··...2,500.0 (3- ( 1，3-二氧代異f朵滿_2_基）_3_ (3_乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸醋溶於1_毫升水中並經由微孔過遽器過遽，加入| 衝溶液並以水將整體體積加至·毫升。為製備單位劑量形式，每一部份為1.0或2.5毫升溶液被引入玻璃針藥管(每一個分別含 53 1295925 或5·〇毫克亞胺)。實例25 (3- (4•乙醯胺基_1，3_二氧代異吲哚滿基）各（孓乙氧基_4_甲氧苯基）丙醯胺基）丙酸酯由實例1使用的步驟自3-(4-乙醯胺基-i，3-二氧代異吲哚滿_2_ 基)_3_(3_乙氧基冰甲氧苯基)丙烧_氧肟酸（丨公克，2·%毫莫耳)及丙酸酐（0.59公克，4.53毫莫耳)於無水乙腈（30毫升）製備的（3_ (4-乙醯胺基-1，3-二氧代異吲哚滿1基）_3_ (3-乙氧基冰甲氧苯基丙醯胺基）丙酸酯。所得產物為白色固體（〇·96公克，87% ): 溶點，147-149°C ; NMR (DMSO-d6) (Η 1.86 (s，lH)，9·70 (s51H) ^ 8.43 (4 J=8.4Hz9 1Η) 5 7.77 (t5 J=7.7 Hz, 1H) ^7.55 (t，J=7.3 Hz, 1H) ’ 7.00-6.91 (m，3H)，5.65 (t，J=7 5 Hz，1H)， 4.01 (qvJ=6.49Hz9 2H)，3.72 (s? 3H) ^ 3.34^3.24 (m, 2H) ^ 238 (q? J=7*5 Hz? 2H) ^ 2.19 ( s?3H) > 1.31 (t5 J^7 〇 Hz? 3^) , i.〇2 (t^7.4Hz?3H) ^13CNMR(DMSO^) dl7l^ 167.09, 166.59, 148.61? 147.74, 136.40, 138.73? 131.41, 125.75, 11938,117.95,11^ 33·75, 24·25, 24·19, 14·66.8·68 ;對。迅外％分折計算：c，6〇% ; Η, 5·47 ; Ν，8·45，發現：C，60·26 ; Η，5·45 · Ά，8.39 〇實例26 (3· (4·乙醯胺基_1，3_二氧代異啦滿_2_基）、3_ (^乙氧基冰甲 54 ,295925 氣笨基）丙醯胺基）丁酸酯由實例1使用的步驟自3-(4_乙醯胺基-L3-二氧代異吲哚滿-2-基)、H3-乙氧基+曱氧苯基)丙烧氧月亏酸（秘克，226毫莫耳）及丁酸酐（0·72公克，4·53毫莫耳）於無水乙腈（3〇毫升）製備的(3_ (‘乙醯胺基_1，3_二氧代異吲哚滿_2_基）_3_ (3—乙氧基_4_甲氧苯土）丙醯月女基）丁酸酉曰。戶斤传產物為白色固體（Ο·%公克，8〇% ): 溶點，105-107^ ;NMR (DMSOA) dll.84 ⑷ ® ( s?lH) ^ 8.42 (d? J=7.5 Hz? 1H) ^ 7.77 (t? J=7.6 Hz, 1H) ^ 7.55 1H) ^ 6.99-6.91 (m? 3H) . 5^4 (tr j=7.5 Hz? 1H) ^ 4-°〇 (q5 J-7.0 Hz? 2H) > 3.72 (s5 3H) ^ 3.31^3.24 (m5 2H) ^ 2.35 (^t? J-7.2 Hz? 2H )^2.18 ( s? 3H ) - 1.51 (^=7..34^,211)， ^31(^1=7.011^ 3H> 0.86( t? J=7.4 Hz? 3H);13C NMR(DMSO-d6 ) ^170.95; 169^8, 166.60, 148.6〇? 147.73^ 136.40, 135.74, 131.42, 130.80, 125.75,119.36, 117.96, 116.63, 112.22,111.79, 63,70, ♦ 55.46, 49·61，33.79, 32.56, 24.19, 17.80, 分析計算：C，61‘05 ; H，5·71 ; N，8.21，發現：c，6〇 95 ; H，5·73 ; N? 7.97 〇實例27 (3- (4•乙醯胺基-1，3-二氧代異°引《朵滿-2-基）各（3_乙氧基4'甲氧苯基）丙醯胺基）苯酸酯由實例1使用的步驟自3-(4-乙醯胺基义^工氧代異σ引哚滿一2- 55 1295925 基)_3<3_乙氧基冬甲氧苯基)丙烷_氧肟酸（1·〇公克，2.26毫莫耳）及笨酸酐（1·〇2公克，4.52毫莫耳)於無水乙腈（3〇毫升）製備的 (3'(‘乙酷胺基_1，3-二氧代異吲鳴滿-2-基）各（3-乙氧基冬曱軋本基）丙醯胺基）苯酸S旨。所得產物為白色固體公克，55 〇/° ):溶點，150-152°C ; ^NMR (DMSO-d6) (Π2.19 (s，m)， 9-7V(s51H) ^ 8.44(d? J=8.4Hz? 1H) 5 7,96-7.52(m5 7H) ^7.04-6.91 (m53H) r5-70 (t5 J=7,5 Hz? 1H) V4O3 (q? J=6.9 Hz? 2H) ^ 3.74 ^ <S^3H) v 3^328 (m? 2H) - 132 (t5 J^ 3H), 13c ]sg^viR(DMSG 169.20, 168J7V167.13? 166.93,163.87, 148·62，147.75，136.42，135·76，134.31，131.44，13〇·79，129 38 129·〇55 126.60, 125.80,11939?118Ό0? 116.67, 112.24, 111 815 63.77 55·47, 49·60, 33.77, 24.20, 14·67 ;對C29h满 63·85 ; η，4·99 ; Ν，7·70，發現：C，63.86 ; Η，4·98 ; Ν，7·45。實例28 (3- (孓乙醯胺基-1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）；（3-乙氧基斗甲氧苯基）丙醯胺基)異丁酸酯由實例1使甩的步驟自3-(4-乙醯胺基义^二氧代異吲哚滿_2_ 基分乙氧基甲氧苯基)丙烷氧肟酸（丨.0公克，I%毫莫耳) 及異丁_ (G.72公克，4.52毫莫耳）於無水乙腈⑼毫升）製備的（3- (4-乙醯胺基-1,3-二氧代異吲哚滿_2_基）_3_ (3_乙氧基_4_ 甲氧本基）丙醯胺基)異丁酸酯。所得產物為白色固體（1.02公克， 56 .1295925 87% ) ··溶點，104-106°C ; iHNMlUDMSOcU 51L84(s，lH)， 9·70 (s，lH) ，8·42 (d，J-8.4Hz, 1H) ，7.77 (t，J=7.5 Hz，1H)， • 7.56( d，J=7.2Hz，1H)，7.99-6.91 ( m，3H)，5.64(t，J=7.5 Hz, 1H)， 4.00(q，J=7.0 Hz，2H)，3/72(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，2.68-2.62 (m，m)，2.19 (s，3H)，1.31 (t，J=7.0Hz，3H)，L15-1.04 (m，6H) ; 13CNMR( DMSOd6) (5 174· 10, 169.18, 168.11，167·06, 166·66，148·60，147.72，136*40，135.73，131.40，130.80，125·77, 籲 119·36, 117.96, 116‘62, 112·24, 111.79, 63·75, 55·45, 49·54, 33.78, 31.20, 24.17，18.58, 14.54 ;對C26H29N308分析計算：C，61.05 ; Η， 5·71 ; Ν，8·21，發現：C，60.97 ; Η，5·83 ; Ν，7·96。 57

Claims

1295925 十、申請專利範圍：

1· 一種基本上對掌性地純(R)_或一基本上對掌性地純(s)_之異構物或其混合物之醯氧肟酸衍生物，其由下列所組成的族群選出 (a)具下列分子式的化合物：

其中標示*的碳原子構成對掌中心， R4 為氫或-(OO)-R12 ; R及R的每一個，彼此獨立，皆為一到六個碳原子的烧基、苯基、吼啶基、π比啶基曱基、咪唑基、咪唑基曱基、或 CHR*(CH2)nNR*R〇，其中R及R0 ’彼此獨立，皆為氫、1至6個碳原子的烷基、苯基、节基、吡啶基曱基、咪唑基或咪唑基曱基、且 n=0、1、2 ; R5 為 CH2-CO-; R6及R7，彼此獨立，為丨至6個碳原子的烷氧基、3至8個碳原子的環烷氧基；每一個R8、R9、R10、&Rii，彼此獨立’為氣、1至1Q個 58 1295925 碳原子的醢胺基、1至10個碳原子的烧氧基、鹵基、1至1〇個碳原子的烷基；以及 (b)該化合物的酸加成鹽類，其含可被質子化的氮原子。 2·如申請專利範圍第1項所述的醯氧肟酸衍生物，其中R1 2 3、R4、 R1G、及R11皆為氫、鹵基或1至4個碳原子的烷基。 3·如申請專利範圍第1項所述的醯氧肟酸衍生物，其中r3、r4、 R1G、及R11的其中之一為丨至4個碳原子的烷基，其餘的圮、 ^、^^、及妒為氫。 4·如申請專利範圍第1項所述的醯氧肟酸衍生物，其中R3、r4、及R的其中之一為1至10個碳原子的酿胺基。 5·如申凊專利範圍第1項所述的醯氧肟酸衍生物，其中r3、r4、 R、及R"的其中之一為1至10個碳原子的醯胺基，且其餘的 &3、1^、111()、及1^為氳。 59 1 ·如申印專利範圍第1項所述的醯氧两酸衍生物，其中r3、r4、 2 R10、及R11的其中二個為氫，且其餘的r8、r9、RlG、及R11 彼此獨立為1至1〇個碳原子的烧基、以卿碳原子的烷氧基或1至10個碳原子的醯胺基。 3 如申明專利1巳圍第1項所述的轉職衍生物，其中R4為氫。 8.如申請專2利範_項所述的醯氧職衍生物，其中· () 且其中Rl2為1至6個碳原子的烧基。 4 ·如申請專利軸第1項所述的醯氧賊衍生物，其中該化合 1295925 物由一個基本上為對掌地純⑻·異構物、-個基本上為對掌地純⑻_異構物，或其混合物所纟域的鱗選出，其異構物為： ^ (3- (1,3-二氧代異，弓卜朵滿&基）+ (3_乙氧基冰甲氧苯基) 丙胺基）丙酸酯； (3- (1，3-二氧代異吲哚滿_2_基）(3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙胺基）醋酸酯； (3- (1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）-3_ (3-乙氧基-4-曱氧苯基）丙胺基）戊酸酯； (3- (1，3-二氧代異吲哚滿-2·基）_3- (3-乙氧基_4_甲氧苯基）丙胺基）苯酸酯； (3- (3-環戊氧基-4-曱氧苯基）-3- (1_氧代異吲哚滿-2-基）丙胺基）醋酸酯； (3-[4-(乙醯胺基）-1,3-二氧代異吲哚滿_2_基]-3_ (3-乙氧基 -4-曱氧苯基）丙胺基）醋酸酯； (3- (3-乙氧基-4-曱氧苯基）-3- (4_曱基-1，3_二氧代異。弓卜朵滿-2-基）丙胺基）醋酸酯； (3- (3-乙氧基-4·曱氧苯基）-3_ (5-甲基-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙胺基）醋酸酯； (3_ (3-環戊氧基-4-甲氧苯基）_3_ (4-甲基-1，3-二氧代異吲 °朵滿-2_基）丙胺基）醋酸酉旨， 1295925 (3- (3-環戊氧基斗甲氧苯基）各（5-甲基-1，3-二氧代異吲 ϋ朵滿-2-基）丙胺基）酷酸酯； Ν-乙醯基_3_ (3-乙氧基冰曱氧苯基）-3- (5_甲基_1，3_二氧代異°弓卜朵滿-2-基）丙胺基）醋酸醋； Ν-乙醯基-3- (3_環戊氧基_4·曱氧苯基）-3- (4_甲基-1,3-二氧代異吲哚滿-2-基）丙胺基）醋酸酯； (3-[5-(乙醯胺基）_1，3-二氧代異吲哚滿-2_基]·3_ (3_乙氧基 -4-甲氧苯基）丙胺基）醋酸醋； (3- (3-乙氧基-4-甲氧苯基）_3_酜醯亞胺基丙胺基）吡啶各羧酸酯； (3-[4-(乙醯胺基)-1，3-二氧代異吲哚滿-2-基]-3- (3-環戊氧基 -4-甲氧苯基）丙胺基)醋酸醋； (Ν-乙醯基-3-[4·(乙醯胺基）-1，3·二氧代異吲哚滿_2-基]各 (3-環戊氧基-4-甲氧苯基）丙胺基）醋酸酯；或 (3- (3-乙氧基-4_甲氧基苯基）(μ氧代異吲哚滿_2_基）丙胺基）醋酸酉旨。 10. —種（3- (1，3-二氧代苯並[e]異吲哚滿_2_基）_3_ (3_乙氧基 4_曱氧苯基）丙基胺基）醋酸s旨的基本上對掌性地純⑻_ 或基本上對掌性地純⑻-或其混合物的醯氧聘酸衍生物。 11. -種包括如中請專利範圍第i錢項任—項所__ 生物的醫藥組成物，其與一載體合併且量足以在單一或夕重 61 1295925 ‘ 劑量控制下施藥以降低或抑制哺乳動物中的TNFa位準。 -種用以治療哺乳動物的炎性或自體免疫疾病的醫藥組成、物’該醫藥組成物包括如申請專利範圍第丨㈣項任一項所述的醯氧肟酸衍生物以及一載體。 I3·如申明專利㈣第以項所述的醫藥組成物，其中該疾病為選 2下列疾病組成群組的至少其中之—··關節炎、風濕性關修 _炎、腸炎疾病、克羅恩氏症、口瘡、惡質病、移植體抗宿主疾病、氣喘、C0PD、乾癬、過敏性皮膚炎、狼瘡、成人體呼吸君迫症候群以及後天免疫缺乏症候群。 14·一種用以治療哺乳動物的癌症的醫藥組成物，該醫藥级成物包括如申請專利範圍第1至_任-項所述_氧_衍生物以及一載體。 15·—種用以治療哺乳動物的皮膚病的醫藥組成物，該醫藥組成 _ 物包括如申請專利範圍第@1〇項任一項所述的酿氧職衍生物以及一載體。種如申請專利範圍第項任一項所述的酸氧砖酸 =作為製造用於抑制哺乳動物中的TNFa位準的藥劑的用 l7:==利，1至1〇項任一項所述的·酸衍生 -、IXe用於治療哺乳動物發炎的藥劑的用途。 62