ES2324174T3 - Derivados de isoindolina farmaceuticamente activos. - Google Patents
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Abstract
El uso de una cantidad efectiva de un compuesto que es: (i) un compuesto sustancialmente puro diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula: ** ver fórmula** en la que los átomos de carbono señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de protonación, o bien (ii) un compuesto de fórmula: ** ver fórmula** en la que los átomos de carbono señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de protonación, como mezcla de dos o más isómeros cualquiera, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición en un mamífero, en donde la enfermedad o condición está asociada con una infección viral o se elige entre el grupo que consiste en septicemia, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome septicémico, lesión por reperfusión isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, rechazo de injertos, espondilitis reumatoide, osteoartritis, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, lesiones por radiaciones y lesión alveolar hiperóxica.
Description
Derivados de isoindolina farmacéuticamente
activos.
La presente invención se refiere a derivados de
isoindolina no polipeptídicos que reducen los niveles del factor
alfa de necrosis tumoral (TNF\alpha), para su uso en el
tratamiento de estados patológicos mediados por el mismo. Los
compuestos inhiben la angiogénesis y son útiles en el tratamiento
del cáncer y de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Por
ejemplo, los compuestos que inhiben selectivamente el TNF\alpha
son útiles en el tratamiento de la inflamación y para efectuar la
relajación de la musculatura lisa del aparato respiratorio con un
mínimo de efectos secundarios no deseados, p. ej. efectos
cardiovasculares o antiplaquetarios. La presente invención se
refiere también a métodos de tratamiento y a composiciones
farmacéuticas que utilizan tales compuestos.
El factor de necrosis tumoral \alpha, o
TNF\alpha, es una citocina que principalmente es liberada por
fagocitos mononucleares en respuesta varios inmunoestimuladores.
Cuando se administra a animales o a personas produce inflamación,
fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y
respuestas en fase aguda similares a las que se observan durante
infecciones agudas y estados de shock. Así pues, una producción
excesiva o descontrolada de TNF\alpha ha sido implicada en varias
condiciones patológicas. Entre estas se incluyen endotoxemia y/o
síndrome de shock tóxico {Tracey et al., Nature 330,
662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ.
Shock 30, 279-292 (1990)}; artritis reumatoide,
enfermedad de Crohn, IBD, caquexia {Dezube et al.,
Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Síndrome Disneico del
Adulto, en las que se han detectado concentraciones de TNF\alpha
por encima de 12.000 pg/mL en material pulmonar aspirado de
pacientes de ARDS {Millar et al., Lancet
2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión
sistémica de TNF\alpha recombinante tuvo también como resultado
cambios observados típicamente en ARDS
{Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg.
124(12), 1400-1405 (1989)}.
El TNF\alpha parece intervenir en enfermedades
de la resorción ósea, entre las que se incluye la artritis. Cuando
se activan, los leucocitos producen resorción ósea, una actividad
para la que los datos sugieren que contribuye el TNF\alpha.
{Bertolini et al., Nature 319, 516-518
(1986) y Johnson et al., Endocrinology 124(3),
1424-1427 (1989)}. También se ha demostrado que el
TNF\alpha estimula la resorción ósea y que inhibe la formación de
hueso in vitro e in vivo a través de la estimulación
de la formación y la activación de osteoblastos combinada con la
inhibición de la función osteoblástica. Aunque el TNF\alpha puede
estar implicado en muchas enfermedades de la resorción ósea, entre
las que se incluye la artritis, una relación más convincente con la
enfermedad es la asociación entre la producción de TNF\alpha por
tejidos tumorales o anfitriones y la hipercalcemia asociada a
malignidad {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.),
S3-10 (1990)}. En la reacción del injerto contra el
anfitrión, el aumento de los niveles de TNF\alpha en el suero ha
sido asociado con una complicación mayor después de trasplantes
alogénicos de médula ósea agudos {Holler et al.,
Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico
hiperagudo letal, asociado con niveles elevados de TNF\alpha en
sangre, y cuya complicación más grave se presenta en pacientes con
malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero se correlacionaron
directamente con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico en
pacientes con ataques agudos de malaria {Grau et al., N.
Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591
(1989)}.
La angiogénesis descontrolada es patológica y
supone la progresión de muchas enfermedades neoplásicas y no
neoplásicas, entre las que se incluyen el desarrollo y la metástasis
de tumores sólidos, artritis, algunos tipos de trastornos oculares,
y soriasis. Véase, p. ej., Moses et al., 1991,
Biotech. 9: 630-634; Folkman et al.,
1995, N. Engl. J. Med., 333: 1757-1763;
Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:
401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer
Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York,
pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol.
94: 715-743; Folkman et al., 1983,
Science 221: 719-725; y Folkman y Klagsbrun,
1987, Science 235: 442-447. Además, el
mantenimiento de la avascularidad de la córnea, el cristalino y la
red trabecular es crucial para la visión, así como la fisiología
ocular. Véanse, p. ej., la revisiones realizadas por Waltman et
al., 1978, Am. J. Ophthal. 85: 704-710 y
Gartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:
291-312.
Así pues, la angiogénesis se encuentra en varios
estados patológicos, metástasis tumorales y desarrollo anómalo por
células endoteliales. Los estados patológicos creados por la
angiogénesis descontrolada han sido agrupados como enfermedades
dependientes de la angiogénesis o asociadas a la angiogénesis. El
control de los procesos angiogénicos podría conducir a la
mitigación de estas condiciones.
Se ha encontrado que los componentes de la
angiogénesis relacionados con la proliferación, migración e invasión
de las células endoteliales vasculares está regulada en parte por
factores de crecimiento polipeptídicos. Las células endoteliales
expuestas a un medio que contiene factores de crecimiento adecuados
pueden ser inducidas a desencadenar algunas o todas las respuestas
angiogénicas. Los polipéptidos con actividad promotora del
crecimiento endotelial in vitro incluyen factores de
crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos, factores de
crecimiento transformantes \alpha y \beta, factor de
crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas, factor
estimulador de colonias de granulocitos,
interleucina-8, factor de crecimiento de
hepatocitos, proliferina, factor de crecimiento endotelial vascular
y factor de crecimiento placentario. Folkman et al., 1995, N.
Engl. J. Med., 333: 1757-1763.
Las influencias inhibidoras predominan en el
equilibrio natural entre los estimuladores y los inhibidores
endógenos de la angiogénesis. Rastinejad et al., 1989,
Cell 56:345-355. En aquellos casos en los que
se produce la neovascularización bajo condiciones fisiológicas
normales, tales como la cicatrización de heridas, la regeneración
de órganos, el desarrollo embrionario y los procesos reproductores
femeninos, la angiogénesis está regulada estrictamente y delimitada
espacial y temporalmente. Bajo las condiciones de angiogénesis
patológica, tales como las que caracterizan el crecimiento de
tumores sólidos, estos controles reguladores fallan.
Se sabe que la angiogénesis inducida por
macrófagos está mediada por el TNF\alpha. Leibovich et al.
{Nature, 329, 630-632 (1987)} indicaron que
el TNF\alpha induce la formación in vivo de vasos
sanguíneos capilares en la córnea de la rata y el desarrollo de
membranas corioalantoicas en el pollo a dosis muy bajas, y sugieren
que el TNF\alpha es un candidato para inducir la angiogénesis en
la inflamación, curación de heridas y crecimiento de tumores.
La producción de TNF\alpha se ha asociado
también independientemente con condiciones cancerosas, en particular
tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer,
(1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal
Chemistry, 22, 166-242 (1985)}. Esté o no
implicada con la producción de TNF\alpha, la angiogénesis es
importante en la formación y la metástasis de tumores sólidos, y se
han encontrado factores angiogénicos asociados con varios tumores
sólidos tales como rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de
Ewing, neuroblastoma, y osteosarcoma. Los tumores en los que la
angiogénesis es importante incluyen tumores sólidos, y tumores
benignos tales como neuroma acústico, neurofibroma, tracoma y
granulomas pirogénicos. Independientemente de su acción en la
producción de TNF\alpha, la prevención de la angiogénesis podría
detener el crecimiento de estos tumores y el daño resultante para
el animal, debido a la presencia del tumor. La angiogénesis ha sido
asociada con tumores de transmisión hemática tales como leucemias y
varias enfermedades neoplásicas de la médula ósea agudas o
crónicas. En tales condiciones, tiene lugar la proliferación no
restringida de leucocitos, normalmente acompañada por anemia,
coagulación sanguínea alterada, y agrandamiento de los ganglios
linfáticos, el hígado y el bazo.
La angiogénesis también está implicada en la
metástasis tumoral. Así pues, la estimulación de la angiogénesis
tiene lugar en la vascularización del tumor, permitiendo que las
células tumorales entren en el torrente sanguíneo y circulen por
todo el cuerpo. Después de que las células tumorales han dejado el
sitio primario y se han depositado en el secundario, el sitio de la
metástasis, ha de tener lugar la angiogénesis antes de que el nuevo
tumor pueda crecer y expandirse.
Todos los diversos tipos de células del cuerpo
pueden transformarse en células tumorales benignas o malignas. El
sitio más frecuente para los tumores es el pulmón, seguido por la
región colorrectal, mama, próstata, vejiga, páncreas y después
ovarios. Otros tipos de cáncer prevalentes incluyen la leucemia,
cánceres del sistema nervioso central, incluyendo cáncer de
cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer de útero y cáncer
de cabeza y
cuello.
cuello.
El TNF\alpha juega también un papel en el área
de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La
deposición de partículas de sílice da lugar a la silicosis, una
enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una
reacción fibrótica. El anticuerpo contra el TNF\alpha bloqueó
completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones
{Pignet et al., Nature, 344: 245-247
(1990)}. Se han demostrado niveles elevados de producción de
TNF\alpha (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos
animales de fibrosis inducida por sílice y amianto {Bissonnette
et al., Inflammation 13(3),
329-339 (1989)}. También se ha encontrado que los
macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar liberan
espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha en comparación
con los macrófagos de donantes normales {Baughman et al.,
J. Lab. Clin. Med. 115(I), 36-42
(1990)}.
El TNF\alpha está también implicado en la
respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, llamada lesión
por reperfusión, y es una causa importante de daños a los tejidos
después de la pérdida de flujo sanguíneo {Vedder et al.,
PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNF\alpha
también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene
varias actividades pro-coagulantes, tales como la
producción de un aumento de la actividad
pro-coagulante del factor tisular y la supresión de
la ruta de la proteína C anticoagulante, así como la regulación a
la baja de la expresión de trombomodulina {Sherry et al.,
J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El
TNF\alpha tiene actividades pro-inflamatorias
que, junto con su producción temprana (durante el estadio inicial de
un evento inflamatorio) hace de él un probable mediador de la
lesión del tejido en varios trastornos importantes entre los que se
incluyen, pero sin limitarse a ellos, infarto de miocardio, el
ataque cerebral y el shock circulatorio. Puede ser de importancia
específica la expresión inducida por el TNF\alpha de moléculas de
adhesión, tales como la molécula de adhesión intercelular (ICAM:
intercellular adhesion molecule) o la molécula de adhesión de
leucocitos endoteliales (ELAM: endotelial leukocyte adhesion
molecule) en las células endoteliales {Munro et al., Am.
J Path. 135(I), 121-132 (1989)}.
El bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos
monoclonales anti-TNF\alpha ha mostrado ser
beneficioso en la artritis reumatoide {Elliot et al.,
Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}
y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al.,
Gastroenterology, 1995 109(I),
129-135}.
Además, ahora se sabe que el TNF\alpha es un
potente activador de la replicación de un retrovirus incluyendo la
activación del HIV-1. {Duh et al., Proc.
Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et
al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785
(1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse
et al., J. Immunol. 142, 431-438
(1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus,
191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de
los linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV:
Human Immunodeficiency Virus). Se han identificado al menos tres
tipos de cepas de HIV, que son HIV-1,
HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de
la infección con HIV, la inmunidad mediada por las células T se
altera y los individuos infectados manifiestan graves infecciones
oportunistas y/o neoplasias inusuales. La entrada del HIV en el
linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus,
tales como el HIV-1 y el HIV-2,
infectan los linfocitos T después de la activación de las células T
y la expresión y/o la replicación de la proteína en tales virus está
mediada o es mantenida por tal activación de las células T. Una vez
que un linfocito T activado es infectado con HIV, el linfocito T ha
de continuar siendo mantenido en un estado activado para permitir la
expresión génica del HIV y/o la replicación del HIV. Las citocinas,
específicamente el TNF\alpha, están implicadas en la expresión de
la proteína del HIV mediada por células T activadas y/o en la
replicación del virus por el desempeño de un papel en el
mantenimiento de la activación del linfocito T. Por consiguiente,
la interferencia con la actividad de la citocina, por ejemplo
mediante la prevención o la inhibición de la producción de citocina,
especialmente el TNF\alpha, en un individuo infectado por el HIV,
ayuda a limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la
infección por
HIV.
HIV.
Los monocitos, macrófagos y células
relacionadas, tales como las células de Kupffer y las células
gliales, han sido también implicados en el mantenimiento de la
infección por HIV. Estas células, como las células T, son dianas
para la replicación viral y el nivel de la replicación viral depende
del estado de activación de las células. {Rosenberg et al.,
The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in
Immunology, 57 (1989)}. Se ha indicado que las citocinas, tales
como el TNF\alpha, activan la replicación del HIV en los monocitos
y/o los macrófagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad.
Sci., 87, 782-784 (1990)}; por consiguiente, la
prevención o la inhibición de la producción o la actividad de la
citocina ayuda a limitar la progresión del HIV para las células T.
Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha como un factor
común en la activación del HIV in vitro y han proporcionado
un mecanismo de acción claro mediante una proteína reguladora
nuclear encontrada en el citoplasma de las células (Osbom, et
al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia
sugiere que una reducción de la síntesis de TNF\alpha puede tener
un efecto antiviral en la infecciones por HIV, reduciendo la
transcripción y por tanto la producción del virus.
La replicación viral del SIDA de HIV latente en
líneas de células T y macrófagos puede ser inducida por el
TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86,
2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para el
virus que induce actividad es sugerido por la facultad del
TNF\alpha para activar una proteína reguladora del gen
(NF\kappaB) encontrada en el citoplasma de las células, que
promueve la replicación del HIV a través de la unión a una
secuencia génica reguladora viral (LTR) {Osborn et al.,
PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en
la caquexia asociada al SIDA es sugerido por el elevado TNF\alpha
en suero y los altos niveles de producción espontánea de
TNF\alpha en monocitos de sangre periférica de los pacientes
{Wright et al., J. Immunol. 141(I),
99-104 (1988)}. El TNF\alpha ha sido implicado en
varios papeles con otras infecciones virales, tales como el virus
de la citomegalia (CMV), el virus de la influenza, adenovirus, y la
familia de virus herpes por razones similares a los anotados.
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un
activador transcripcional pleiotrópico (Lenardo, et al.,
Cell 1989, 58, 227-29). El NF\kappaB ha
sido implicado como activador transcripcional en una diversidad de
estados patológicos e inflamatorios, y se cree que regula niveles
de citocinas entre las que se incluye, pero sin limitarse al mismo,
el TNF\alpha, y también que es un activador de la transcripción
del HIV (Dbaibo, et al., J Biol. Chem. 1993,
17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et
al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas
et al., J Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6,
778-786; Suzuki et al., Biochem. And
Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki
et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189,
1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio.
Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171,
35-47; y Staal et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Así, la inhibición
de la unión del NF\kappaB puede regular la transcripción del o de
los genes de la citocina y, a través de esta modulación y otros
mecanismos, ser útil en la inhibición de una multitud de estados
patológicos. Los compuestos descritos en el presente texto pueden
inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y por tanto son
útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades,
incluyendo, pero sin limitarse a ellas, artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones
artríticas, cáncer, choque septicémico, sepsis, choque endotóxico,
enfermedad del injerto contra el anfitrión, consunción, enfermedad
de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa,
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra,
HIV, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA. Los niveles de
TNF\alpha y NF\kappaB están influenciados por un lazo de
retroalimentación recíproca. Como se indicó anteriormente, los
compuestos de la presente invención afectan a los niveles tanto de
TNF\alpha como de
NF\kappaB.
NF\kappaB.
La disminución de los niveles de TNF\alpha
constituye entonces una valiosa estrategia terapéutica para el
tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas,
inmunológicas o malignas. Estas incluyen, pero sin limitarse a
ellas, la septicemia, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico
y síndrome septicémico, lesión por reperfusión isquémica, malaria,
infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia
cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de
injertos, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, infecciones
oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad
de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso
sistémico, ENL en la lepra, lesiones por radiaciones y lesión
alveolar hiperóxica.
\newpage
La presente invención se refiere al uso de una
cantidad efectiva de un compuesto que es:
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, como mezcla de
dos o más isómeros
cualquiera,
en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o
condición en un mamífero, en el que la enfermedad o condición está
asociada con una infección viral o se elige entre el grupo que
consiste en septicemia, sepsis, choque endotóxico, choque
hemodinámico y síndrome septicémico, lesión por reperfusión
isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, rechazo
de injertos, espondilitis reumatoide, osteoartritis, colitis
ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en
la lepra, lesiones por radiaciones y lesión alveolar
hiperóxica.
La presente invención se refiere también a un
compuesto que es
(i) compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o
bien
\newpage
(ii) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, como mezcla de
dos o más isómeros
cualquiera,
para su uso en el tratamiento o la profilaxis de
una enfermedad o condición en un mamífero, en el que la enfermedad
o condición está asociada con una infección viral o se elige entre
el grupo que consiste en septicemia, sepsis, choque endotóxico,
choque hemodinámico y síndrome septicémico, lesión por reperfusión
isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, rechazo
de injertos, espondilitis reumatoide, osteoartritis, colitis
ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en
la lepra, lesiones por radiaciones y lesión alveolar hiperóxica.
La presente invención se refiere también al uso
de una cantidad efectiva de un compuesto que es:
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, como mezcla de
dos o más isómeros
cualquiera,
en la preparación de una composición
farmacéutica tópica para el tratamiento o la profilaxis de un estado
patológico tópico asociado con niveles no deseables de TNF\alpha,
en donde dicho estado patológico es soriasis o está asociado con
una infección vírica.
La presente invención se refiere también a un
compuesto que es:
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, como mezcla de
dos o más isómeros
cualquiera,
para su uso en el tratamiento o la profilaxis de
un estado patológico tópico asociado con niveles no deseables de
TNF\alpha, en donde dicho estado patológico es soriasis o está
asociado con una infección vírica.
La presente invención se refiere también a las
sales de adición de ácido de estos derivados de isoindolina que son
susceptibles de protonación. Tales sales incluyen aquellas que se
derivan de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin que sirva
de limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético,
ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido
salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico, y
similares.
También se describen compuestos de Fórmula I en
la que los átomos de carbono marcados con * constituyen centros de
quiralidad:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Fórmula
I:
X es -C(O)- o -CH_{2}-;
R^{1} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o
-NHR^{3};
R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, o halógeno; y
R^{3} es hidrógeno,
- \quad
- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
- \quad
- cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono,
- \quad
- fenilo, no sustituido o sustituido con halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
- \quad
- bencilo, no sustituido o sustituido con halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o -COR^{4} en donde
- \quad
- R^{4} es hidrógeno,
- \quad
- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,
- \quad
- cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono,
- \quad
- fenilo, no sustituido o sustituido con halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o
- \quad
- bencilo, no sustituido o sustituido con halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden prepararse por varios
métodos. Por ejemplo, se hace reaccionar una
piperidina-2,6-diona
3,5-disustituida adecuadamente protegida de Fórmula
II, con una
1,3-dihidroisobenzofuran-1,3-diona
4-sustituida de Fórmula III, para dar los
compuestos protegidos de Fórmula IA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la reacción precedente, R^{1} es como se
definió anteriormente, X es -CH_{2} -, R^{2'} es hidrógeno o
alquilo, y Z e Y son grupos protectores, como por ejemplo
benciloxicarbonilo y alcanoiloxi.
Cuando X es -CH_{2}-, se hace reaccionar una
piperidina-2,6-diona de Fórmula II
con benzoato de alquilo disustituido de Fórmula IIIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de las Fórmulas III y IIIA son
conocidos. Los compuestos de Fórmula II en la que R^{2'} es
hidrógeno pueden prepararse tratando una lactona protegida con amino
de ácido
2-amino-4-hidroxiglutárico
de Fórmula IIA con amoníaco en metanol, para dar la correspondiente
2-amino-4-hidroxi-4-carboxibutanamida
protegida de Fórmula IIB que después se somete a ciclización en
ácido acético:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{2'} es alquilo, puede ser
introducido tratando la lactona de Fórmula IIA con dos equivalentes
de una base fuerte, como por ejemplo n-butil litio,
para formar el dianión, y sometiendo después a alquilación, por
ejemplo con yoduro de metilo. Alternativamente, la lactona no
protegida IIC se convierte en el t-butil éster, que a su vez
se trata con benzaldehído para formar la amidina IID. El tratamiento
de la amidina con una base y un haluro de alquilo tiene por
resultado la alquilación del átomo de carbono \alpha en el
compuesto IIE, y el subsiguiente tratamiento con ácido segmenta
tanto el t-butil éster como la amidina, dando el producto
intermedio IIF, que puede después se reprotegido como el derivado
benciloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{2} es halógeno, como por ejemplo
fluoro, puede ser introducido tratando un compuesto de Fórmula IA o
IB con sodio bis(trimetilsilil)amida y
N-fluorobencenosulfonimida:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La eliminación del grupo protector Y puede
conseguirse mediante una hidrólisis apropiada; p. ej. tratamiento
con ácido p-toluenosulfónico para segmentar un grupo
alcanoiloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como es evidente de lo que antecede,
frecuentemente es ventajoso utilizar grupos protegidos que incluyen,
pero sin limitarse a ellos, grupos funcionales convertibles en el
grupo deseado. Los grupos protectores utilizados en la presente
invención denotan grupos que generalmente no se encuentran en los
compuestos terapéuticos finales, sino que son introducidos
intencionadamente en alguna etapa de la síntesis con el fin de
proteger grupos que de otra forma podrían ser alterados en el curso
de las manipulaciones químicas. Tales grupos protectores se
eliminan o se convierten en el grupo deseado en una etapa posterior
de la síntesis, y los compuestos que llevan tales grupos
protectores son por tanto de importancia principalmente como
productos químicos intermedios (aun cuando algunos derivados
muestran también actividad biológica). En consecuencia, la
estructura precisa del grupo protector no es crítica. Numerosas
reacciones para la formación y la eliminación de tales grupos
protectores se describen en varias obras estándar entre las que se
incluyen, por ejemplo, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; Greene, Th.
W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N. Y.,
1981; "The Peptides", Vol. I, Schröder and Lubke, Academic
Press, Londres y Nueva York, 1965; "Methoden der organischen
Chemie", Houben-Weyl, 4ª Edición, Vol. 15/I,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, cuyas descripciones se
incorporan al presente texto como referencia.
Un grupo amino puede entonces ser protegido como
una amida utilizando un grupo acilo que sea eliminable
selectivamente bajo condiciones suaves, especialmente formilo, un
grupo alcanoílo inferior que está ramificado en posición 1 o
\alpha respecto del grupo carbonilo, en particular alcanoílo
terciario tal como pivaloílo, o un grupo alcanoílo inferior que
está sustituido en posición \alpha respecto del grupo carbonilo,
como por ejemplo trifluoroacetilo.
Si un grupo carboxi requiere protección, puede
ser convertido en un éster que sea eliminable selectivamente bajo
condiciones suficientemente suaves para no romper la estructura
deseada de la molécula, especialmente un éster de alquilo inferior
de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y en
particular uno que esté ramificado en la posición 1 o \alpha, tal
como t-butilo; y tal éster de alquilo inferior
sustituido en la posición 1 o 2 con (i) alcoxi inferior, tal como,
por ejemplo, metoximetilo, 1-metoxietilo y
etoximetilo, (ii) alquiltio inferior, tal como, por ejemplo,
metiltiometilo y 1-etiltioetilo; (iii) halógeno, tal
como 2,2,2-tricloroetilo,
2-bromoetilo, y
2-yodoetoxicarbonilo; (iv) uno o dos grupos fenilo
cada uno de los cuales puede ser no sustituido o mono-, di- o
tri-sustituido, por ejemplo, con alquilo inferior
tal como terc-butilo, alcoxi inferior tal como
metoxi, hidroxi, halo tal como cloro, y nitro, tal como, por
ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, difenilmetilo,
di-(4-metoxifenil)metilo; o (v) aroílo, tal
como fenacilo. Un grupo carboxi puede también ser protegido en
forma de grupo sililo orgánico tal como trimetilsililetilo o
tri-(alquilo inferior) sililo, como por ejemplo
tri-metilsililoxicarbonilo.
Cuando R^{1} es amino, las reacciones
descritas en el presente texto pueden realizarse con productos
intermedios en los que R^{1} es un grupo nitro, siendo entonces
el grupo nitro reducido catalíticamente (hidrogenado) dando una
amina. De un modo similar cuando R^{1} es un derivado de un grupo
amino, tal como N-acilamino o
N-alquilamino, puede formarse a partir del
correspondiente compuesto amino no sustituido.
Los compuestos contienen dos centros de
quiralidad (señalados con * en las fórmulas) y por tanto pueden
existir como enantiómeros y diastereoisómeros. Los compuestos
pueden ser administrados sustancialmente como un isómero
quiralmente puro (S,S)-, (S,R)-, (R,R)- o (R,S)-, o como mezclas de
dos o más de estos isómeros, y todos están dentro del alcance de la
presente invención. Pueden usarse mezclas tal cual o pueden ser
separadas mecánicamente en sus isómeros individuales como por
ejemplo mediante cromatografía usando un absorbente quiral.
Alternativamente, los isómeros individuales pueden prepararse en
forma quiral o separarse químicamente de una mezcla formando sales
con un ácido quiral, o tener tal como los enantiómeros individuales
del ácido 10- canforsulfónico, ácido canfórico, ácido
bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido
diacetiltartárico, ácido málico, ácido
pirrolidona-5-carboxílico, y
similares, y después liberando una o ambas bases resueltas,
opcionalmente repitiendo el proceso, para obtener una de ellas o
las dos, sustancialmente libres de la otra; es decir, en una forma
que tiene una pureza óptica de más del 95%.
La inhibición del TNF\alpha y el NF\kappaB
por estos compuestos puede ser ensayada convenientemente usando
métodos conocidos en la técnica, p. ej. inmunoensayo enzimático,
radioinmunoensayo, inmunoelectroforesis, marcado de afinidad, etc.,
de los que son típicos los que siguen.
Las PBMC de donantes normales se obtienen
mediante centrifugación de Ficoll-Hipaque por
gradiente de densidad. Las células se cultivan en RPMI suplementado
con 10% de suero AB+, L-glutamina 2 mM, 100 U/mL de
penicilina y 100 mg/mL de estreptomicina.
Los compuestos de ensayo se disuelven en
dimetilsulfóxido (Sigma Chemical), se hacen más diluciones en RPMI
suplementado. La concentración final en dimetilsulfóxido en
presencia o en ausencia de fármaco en las suspensiones de PBMC es
0,25% en peso. Los compuestos de ensayo se analizan en diluciones
semilogarítmicas empezando por 50 mg/mL. Los compuestos de ensayo
se añaden a PBMC (10^{6} cells/mL) en placas de 96 pocillos, una
hora antes de la adición de LPS.
Las PBMC (10^{6} células/mL) en presencia o en
ausencia de compuesto de ensayo son estimuladas mediante
tratamiento con 1 mg/mL de LPS de Salmonella minnesota R595
(List Biological Labs, Campbell, CA). Después se incuban las
células a 37ºC durante 18 a 20 horas. Los sobrenadantes se recogen y
se analizan en ellos inmediatamente los niveles de TNF\alpha, o
se guardan congelados a -70ºC (durante no más de 4 días) hasta su
análisis.
La concentración de TNF\alpha en el
sobrenadante se determina mediante kits de ELISA de
TNF\alpha humano (ENDOGEN, Boston, Mass.) de acuerdo con las
instrucciones del fabricante.
Los compuestos pueden ser usados, bajo la
supervisión de profesionales cualificados, para inhibir los efectos
indeseables del TNF\alpha y el NF\kappaB. Los compuestos pueden
ser administrados por vía oral, rectal o parenteral, solos o en
combinación con otros agentes terapéuticos entre los que se incluyen
antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero en necesidad de
tratamiento. Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos,
cápsulas, grageas y formas farmacéuticas prensadas de forma similar.
Pueden usarse soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a
100 miligramos/mililitro para administración parenteral, incluyendo
las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e
intraarterial. La administración rectal puede realizarse mediante
el empleo de supositorios formulados a partir de vehículos
convencionales tales como la manteca de cacao.
Los regímenes de dosificación han de ser
valorados para la indicación en particular, la edad, el peso, y el
estado físico general del paciente, y la respuesta deseada, pero
generalmente las dosis serán de aproximadamente 1 a aproximadamente
1000 miligramos/día según se necesite, en administración diaria
simple o múltiple. En general, puede copiarse un régimen de
tratamiento inicial de uno que se sabe que es eficaz para interferir
la actividad del TNF\alpha para otros estados patológicos
mediados por TNF\alpha por los compuestos de la presente
invención. Los individuos tratados serán revisados regularmente en
relación con el número de células T y la relación T4/T8, y/o
medidas de viremia tales como los niveles de transcriptasa inversa o
proteínas víricas, y/o en cuanto a la progresión de problemas
asociados con una enfermedad mediada por citocina, tal como
caquexia o degeneración muscular. Si no se observan efectos después
de un régimen normal de tratamiento, se aumenta la cantidad de
agente de interferencia de la actividad de citocina, p. ej. en un
cincuenta por ciento a la semana.
Los compuestos pueden también ser usados
tópicamente en el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos
tópicos mediados o exacerbados por una producción excesiva de
TNF\alpha, tales como infecciones virales, por ejemplo las
causadas por los virus herpes o conjuntivitis viral, soriasis, otros
trastornos y enfermedades cutáneas, etc. Los compuestos pueden
también ser usados en el tratamiento veterinario de mamíferos
distintos de las personas, en necesidad de prevención o inhibición
de la producción de TNF\alpha. Las enfermedades mediadas por
TNF\alpha para tratamiento, terapéuticamente o profilácticamente,
en animales incluyen estados patológicos tales como los señalados
anteriormente, pero en particular las infecciones virales. Los
ejemplos incluyen el virus de la inmunodeficiencia felina, virus de
la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus
visna, y virus maedi, así como otros
lentivirus.
lentivirus.
En el presente texto se describen varios métodos
de tratamiento entre los que se incluye el método de reducir o
inhibir los niveles indeseables de TNF\alpha, el método de reducir
o inhibir los niveles indeseables de metaloproteinasas de matriz,
el método de tratamiento de la angiogénesis indeseable, el método de
tratamiento del cáncer, el método de tratamiento de la enfermedad
inflamatoria, el método de tratamiento de la enfermedad
autoinmunitaria, el método de tratamiento de la artritis, el método
de tratamiento de la artritis reumatoide, el método de tratamiento
de la enfermedad intestinal inflamatoria, el método de tratamiento
de la enfermedad de Crohn, el método de tratamiento de úlceras
aftosas, el método de tratamiento de la caquexia, el método de
tratamiento de la enfermedad del injerto contra el anfitrión, el
método de tratamiento del asma, el método de tratamiento del
síndrome disneico del adulto, y el método de tratamiento del
síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, administrando a un
mamífero una cantidad efectiva de un isómero (R) o (S)
sustancialmente puro quiralmente, de un compuesto de Fórmula I o
una mezcla de esos isómeros. Aunque estos métodos pueden solaparse,
también pueden diferir en términos de método de administración,
nivel de dosis, régimen de dosificación (tal como dosis únicas o
múltiples), y agentes terapéuticos administrados al mismo
tiempo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una dosis farmacéuticamente
efectiva de un compuesto que es
\newpage
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto que es susceptible de
protonación, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto que es susceptible de
protonación, como mezcla de dos o más isómeros cualquiera, y al
menos un excipiente o diluyente aceptable
farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
tipificadas por formas de dosificación oral que incluyen
comprimidos, cápsulas, grageas y formas farmacéuticas prensadas con
una forma similar, que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por dosis
unitaria. Pueden formularse mezclas que contienen de 20 a 100 mg/mL
para administración parenteral, que incluye las vías de
administración intramuscular, intratecal, intravenosa e
intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante
el empleo de supositorios formulados a partir de vehículos
convencionales tales como la manteca de cacao.
En la preparación de las composiciones
farmacéuticas, normalmente los ingredientes activos se mezclan con
un diluyente, o se diluyen mediante un excipiente, o se introducen
dentro de un vehículo de este tipo que puede estar en forma de
cápsula o bolsita. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede
ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como
vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así pues,
las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
cápsulas de gelatina dura o blanda, supositorios, soluciones
inyectables estériles y polvos empaquetados estériles. Los ejemplos
de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato cálcico, celulosa
microcristalina, polivinilopirrolidinona, polivinilopirrolidona,
celulosa, agua, jarabe y metil celulosa, las formulaciones pueden
incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco,
estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales como
metil- y propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes o agentes
saborizantes.
Las composiciones se formulan preferentemente en
formas de dosificación unitaria, que suponen unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitaria, o una fracción
predeterminada de una dosis unitaria a administrar, en régimen de
dosis única o múltiple, a sujetos humanos y a otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las
composiciones pueden ser formuladas para que proporcionen una
liberación del ingrediente activo inmediata, mantenida o retardada
después de su administración al paciente, empleando procedimientos
bien conocidos en la técnica.
Los ejemplos que siguen servirán para tipificar
mejor la naturaleza de esta invención, pero no deben considerarse
como una limitación del alcance de la misma, alcance que se define
tan solo por medio de las reivindicaciones anexas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Una mezcla de
2,6-dioxo-3-benciloxicarboniloamino-5-acetoxipiperidina
(9 g, 28,2 mmoles) (U. Teubert et al, Arch. Pharm. Pharm.
Med. Chem. (1998) 7-12) y Pd/C (10%, 0,9 g) en
ácido acético (90 mL) se agita bajo hidrógeno (3,45 a 4,15 bares)
durante 3 horas. La suspensión se filtra a través de una lecho de
Celite y se lava con ácido acético. Se añade al filtrado anhídrido
3-metilftálico (4,56 g, 28,2 mmoles) y esta mezcla
se calienta a reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina
bajo vacío para dar
3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina,
que puede purificarse más intensamente mediante cromatografía en
columna.
Una solución de
3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1 g, 3,5 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,33
g, 1,8 mmoles) en metanol (10 mL) se calienta a reflujo durante 5
horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar
2-(5-hidroxi-2,6-dioxopiperid-3-il)-4-metilisoindolin-1,3-diona.
El producto puede purificarse más intensamente mediante
cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una mezcla de
2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-nitro-isoindol-1,3-diona
(10,0 g, 33 mmoles) en ácido acético (200 mL) se añadió bromo (3
mL, 59 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a
reflujo durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el sólido amarillo resultante se filtró. El sólido se
agitó en una mezcla de acetona y hexano (1:1, 500 mL) durante 30
min. La suspensión se filtró para dar
2-(5-bromo-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-nitro-isoindol-1,3-diona
en forma de un sólido blanquecino (6,8 m, 54% de rendimiento). Una
mezcla de
2-(5-bromo-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-nitro-isoindol-1,3-diona
(6,0 g, 16 mmoles) y acetato sódico (2,1 g, 26 mmoles) en DMF (60
mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. El disolvente se
eliminó bajo vacío para dar un sólido. El sólido se suspendió en
tampón de pH 6 (60 mL) y bisulfito sódico (1,5 g) durante 5 h, se
filtró y se lavó con agua (100 mL) y después se suspendió en una
mezcla de acetona y hexano (1:1, 100 mL). La suspensión se filtró y
se lavó con hexano (50 mL) para dar acetato de
5-(1,3-dioxo-4-nitro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2,6-dioxo-piperidin-3-ilo
en forma de un sólido blanquecino (3,7 g, 65% de rendimiento).
Una mezcla de
5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2,6-dioxo-piperidin-3-il
éster de ácido acético (3,4 g, 9,4 mmoles) y Pd/C (340 mg, 10%) en
metanol (340 mL) se agitó bajo hidrógeno en un aparato Pan Shaker
durante 21 h. La suspensión se filtró a través de un lecho de
Celite®, se lavó con metanol (100 mL) y con acetona (250 mL). Los
filtrados reunidos se evaporaron bajo vacío para dar un sólido. El
sólido se suspendió en metanol (30 mL) durante 2 h, se filtró y el
sólido se lavó con metanol para dar acetato de cis
5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2,6-dioxo-piperidin-3-ilo
en forma de un sólido amarillo (2,0 g, 64% de rendimiento); p. de
f. 220-223ºC.
Una mezcla de
5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-
isoindol-2-il)-2,6-dioxo-piperidin-3-il
éster de ácido acético (1,5 g, 4,5 mmoles) y ácido
p-toluenosulfónico (0,46 g, 2,4 mmoles) en metanol
(50 mL) se calentó a reflujo durante 22 h. La suspensión se filtró
y se lavó con metanol (2 x 30 mL) para dar
4-amino-2-(5-hidroxi-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
en forma de un sólido amarillo (1,0 g, 79% de rendimiento); p. de
f. 285-287ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
Una solución de
2,6-dioxo-3-benciloxicarboniloamino-5-acetoxipiperidina
(9 g, 28,2 mmoles) y Pd/C (10%, 0,9 g) en ácido acético (90 mL) se
agita bajo hidrógeno (3,45 a 4,15 bares) durante 3 horas. La
suspensión se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con
acético ácido, y después se elimina el disolvente bajo vacío. El
residuo, trietil-amina (2,9 g, 28 mmoles), y
2-bromometil-3-nitrobenzoato
de metilo (7,7 g, 28,2 mmoles) en dimetilformamida (100 mL) se
calienta a 80ºC durante 18 horas. El disolvente se elimina bajo
vacío para dar
3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxi-piperidina
que puede purificarse más intensamente mediante cromatografía en
columna.
Una solución of
3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(0,96 g, 3,5 mmoles) ácido p-toluenosulfónico (0,33
g, 1,8 mmoles) en metanol (10 mL) se calienta a reflujo durante 5
horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar
4-nitro-2-(5-hidroxi-2,6-dioxopiperid-3-il)isoindolin-1-ona,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
Una solución de
3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(0,9 g, 3,1 mmoles) y Pd/C (10%, 0,1 g) en metanol (100 mL) se
agita bajo hidrógeno (3,45 a 4,15 bares) durante 3 horas. La
suspensión se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con
metanol para dar
3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(0,96 g, 3,5 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico
(0,33 g, 1,8 mmoles) en metanol (10 mL) se calienta a reflujo
durante 5 horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar
4-amino-2-(5-hidroxi-2,6-dioxopiperid-3-il)isoindolin-1-ona,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Una solución agitada de
3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1 g, 3,5 mmoles) y cloruro de benzoílo (0,5 g, 3,5 mmoles) en
tetrahidrofurano (15 mL) se calienta a reflujo durante 1 hora. El
disolvente se elimina bajo vacío para dar
3-[1,3-dioxo-4-benzoilaminoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-[1,3-dioxo-4-benzamidoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1,36 g, 3,5 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico
(0,33 g, 1,8 mmoles) en metanol (20 mL) se calienta a reflujo
durante 5 horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar
3-[1,3-dioxo-4-benzamidoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-hidroxi
piperidina que se purifica más intensamente mediante cromatografía
en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
Una solución de
3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1 g, 3,5 mmoles) y cloruro de 2-furonilo (0,46 g,
3,5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se calienta a reflujo
durante 1 hora. El disolvente se elimina bajo vacío para dar
3-[4-(2-furil-carbonilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-
5-acetoxipiperidina, que se purifica más
intensamente mediante cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-[4-(2-furilcarbonilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1,33 g, 3,5 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico
(0,33 g, 1,8 mmoles) en metanol (20 mL) se calienta a reflujo
durante 5 horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar
3-[4-(2-furilcarbonilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-hidroxipiperidina,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
Una solución de
3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1 g, 3,5 mmoles) y cloruro de metoxiacetilo (0,38 g, 3,5 mmoles)
en tetrahidrofurano (20 mL) se calienta a reflujo durante 1 hora. El
disolvente se elimina bajo vacío para dar
3-[4-(2-metoxiacetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-[4-metoxiacetilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1,26 g, 3,5
mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,33 g, 1,8 mmoles) en metanol (20 mL) se calienta a reflujo durante 5 horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar 3-[4-metoxiacetilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-hidroxipiperidina que se purifica más intensamente mediante cromatografía en columna.
mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,33 g, 1,8 mmoles) en metanol (20 mL) se calienta a reflujo durante 5 horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar 3-[4-metoxiacetilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-2,6-dioxo-5-hidroxipiperidina que se purifica más intensamente mediante cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
Una solución de
3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-5-hidroxipiperidina-2,6-diona
(0,82 g, 3,0 mmoles) y 2-furaldehído (0,34 g, 3,5
mmoles) en acético ácido (10 mL) se calienta a reflujo durante 4
horas. A la mezcla se añade borohidruro sódico (130 mg, 3,5 mmoles)
a temperatura ambiente y esta mezcla se mantiene durante 18 horas.
La mezcla se elabora para dar
3-(4-fur-2-ilmetilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-5-hidroxipiperidina-2,6-diona,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
Una solución de
3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-5-hidroxipiperidina-2,6-diona
(0,82 g, 3,0 mmoles) y 2-furaldehído (0,34 g, 3,5
mmoles) en ácido acético (10 mL) se calienta a reflujo durante 4
horas. A la mezcla se añade borohidruro sódico (130 mg, 3,5 mmoles)
a temperatura ambiente y esta mezcla se mantiene durante 18 horas.
La mezcla se elabora para dar
3-(4-fur-2-ilmetilamino-1-oxoisoindolin-2-il)-5-hidroxipiperidina-2,6-diona
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
A una suspensión agitada de
3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(2,5 g, 7,75 mmoles) y bicarbonato de
di-terc-butilo (1,86 g, 8,52 mmoles)
en 1,4-dioxano (30 mL) se añade DMAP (100 mg) a
temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se elimina bajo vacío para dar
1-terc-butoxicarbonilo-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en columna
o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
1-terc-butoxicarbonil-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(2,0 g, 4,3 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se añade
bis(trimetilsilil)amida sódica (4,3 mL, 4,3 mmol, 1,0
M) en tetrahidrofurano a -78ºC. Al cabo de 10 a 30 minutos, se añade
a la mezcla N-fluorobencenosulfonimida (1,1 g, 4,3
mmoles). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y el
disolvente se elimina bajo vacío. El residuo se agita con acetato
de etilo (10 mL) y ácido clorhídrico (10 mL, 1N) durante 1 hora, se
separa la capa orgánica, y el disolvente se elimina bajo vacío para
dar
3-fluoro-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\newpage
Una solución de
3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fluoro-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1 g, 2,9 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,28
g, 1,5 mmoles) en metanol (10 mL) se calienta a reflujo durante 5 h.
El disolvente se elimina bajo vacío para dar
4-nitro-2-(3-fluoro-5-hidroxi-2,6-dioxopiperid-3-il)isoindolin-1,3-diona,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
Una solución de
3-fluoro-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1,0 g, 2,6 mmoles) y Pd/C (10%, 0,1 g) en metanol (100 mL) se
agita bajo hidrógeno (3,45 a 4,15 bares) durante 3 horas. La
suspensión se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con
metanol para dar
3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fluoro-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fluoro-2,6-dioxo-5-acetoxipiperidina
(1 g, 2,9 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,28
g, 1,5 mmoles) en metanol (10 mL) se calienta a reflujo durante 5 h.
El disolvente se elimina bajo vacío para dar
4-amino-2-(3-fluoro-5-hidroxi-2,6-dioxopiperid-3-il)isoindolin-1,3-diona,
que se purifica más intensamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Pueden prepararse comprimidos, cada uno de los
cuales contiene 50 mg de
2-(2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1,3-diona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Constituyentes (para 1000
comprimidos)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primero
a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Después se
mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de
magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se
suspende en 40 mL de agua, y esta suspensión se añade a una solución
hirviendo del polietilenglicol en 100 mL de agua. La pasta
resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se
granula, si es necesario con adición de agua. El granulado se seca
durante la noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz de 1,2
mm de anchura de malla y se prensa formando comprimidos de
aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos en ambos
lados.
\newpage
Ejemplo de Referencia
13
Pueden prepararse comprimidos, cada uno de los
cuales contiene 100 mg de
2-(2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1-ona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Constituyentes (para 1000
comprimidos)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar
primero a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Después
se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato
de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se
suspende en 40 mL de agua, y esta suspensión se añade a 100 mL de
agua hirviendo. La pasta resultante se añade a las sustancias
pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con adición
de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar
a través de un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se prensa
formando comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son
cóncavos en ambos lados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
Pueden prepararse comprimidos para masticar,
cada uno de los cuales contiene 75 mg de
2-(2,6-dioxo-3-hidroxi-5-metil-piperidin-5-il)-4-metil-isoindolin-1,3-diona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición (para 1000 comprimidos)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar
primero a través de un tamiz de 0,25 mm de anchura de malla. El
manitol y la lactosa se mezclan, se granulan con la adición de
solución de gelatina, se hacen pasar a través de un tamiz de 2 mm
de anchura de malla, se secan a 50ºC y se hacen pasar de nuevo a
través de un tamiz de 1,7 mm de anchura de malla. La
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida,
la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente, se añaden el
granulado de manitol y de lactosa, el ácido esteárico y el talco, y
el conjunto de mezcla intensamente y se prensa para formar
comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro, que son cóncavos
en ambos lados y tienen una muesca de rotura en el lado
superior.
\newpage
Ejemplo de Referencia
15
Pueden prepararse comprimidos, cada uno de los
cuales contiene 10 mg de
2-(2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1-ona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición (para 1000 comprimidos)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primero
a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Después se
mezclan íntimamente el ingrediente activo de imida, la lactosa, el
talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra
mitad del almidón se suspende en 65 mL de agua, y esta suspensión se
añade a una solución hirviendo del polietilenglicol en 260 de agua.
La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y el
conjunto se mezcla y se granula, si es necesario con adición de
agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar a
través de un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se prensa
formando comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son
cóncavos en ambos lados y tienen una muesca de rotura en el lado
superior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
16
Pueden prepararse cápsulas de gelatina
rellenadas en seco, cada uno de las cuales contiene 100 mg de
2-(2,6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1-ona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición (para 1000 comprimidos)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El lauril sulfato sódico se tamiza en la
2-(2,6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1-ona
a través de un tamiz de 0,2 mm de anchura de malla, y los dos
componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. Después se
añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de
anchura de malla y el conjunto se mezcla íntimamente de nuevo
durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de magnesio a
través de un tamiz de 0,8 mm de anchura y, después de mezclar
durante otros 3 minutos, la mezcla se introduce en porciones de 140
mg cada una, en cápsulas de gelatina rellenadas en seco de tamaño 0
(alargadas).
\newpage
Ejemplo de Referencia
17
Puede prepararse una solución al 0,2% para
inyección o infusión, por ejemplo, de la manera que sigue:
Se disuelve hidrocloruro de
2-(2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1-ona
en 1000 mL de agua y se filtra por un microfiltro. Se añade la
solución tampón y el conjunto se lleva a 2500 mL con agua. Para
preparar formas unitarias de dosificación, se introducen porciones
de 1,0 ó 2,5 mL cada una en ampollas de vidrio (cada una de las
cuales contiene respectivamente 2,0 o 5,0 mg de imida).
Claims (11)
1. El uso de una cantidad efectiva de un
compuesto que es:
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, como mezcla de dos o más isómeros
cualquiera,
en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o
condición en un mamífero, en donde la enfermedad o condición está
asociada con una infección viral o se elige entre el grupo que
consiste en septicemia, sepsis, choque endotóxico, choque
hemodinámico y síndrome septicémico, lesión por reperfusión
isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, rechazo
de injertos, espondilitis reumatoide, osteoartritis, colitis
ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en
la lepra, lesiones por radiaciones y lesión alveolar
hiperóxica.
2. Un compuesto que es
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, como mezcla de dos o más isómeros
cualquiera,
para su uso en el tratamiento o la profilaxis de
una enfermedad o condición en un mamífero, en donde la enfermedad o
condición está asociada con una infección viral o se elige entre el
grupo que consiste en septicemia, sepsis, choque endotóxico, choque
hemodinámico y síndrome septicémico, lesión por reperfusión
isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, rechazo
de injertos, espondilitis reumatoide, osteoartritis, colitis
ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en
la lepra, lesiones por radiaciones y lesión alveolar hiperóxica.
3. El uso según la reivindicación 1ª o el
compuesto según la reivindicación 2ª, en donde el mamífero es un
animal y la infección vírica es una infección por un virus elegido
entre el grupo que consiste en virus de la inmunosuficiencia
felina, virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis
caprina, virus visna y virus maedi.
4. El uso de una cantidad efectiva de un
compuesto que es:
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, como mezcla de dos o más isómeros
cualquiera,
en la preparación de una composición
farmacéutica tópica para el tratamiento o la profilaxis de un estado
patológico tópico asociado con niveles no deseables de TNF\alpha,
en donde dicho estado patológico es soriasis o está asociado a una
infección vírica.
5. Un compuesto que es:
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, como mezcla de dos o más isómeros
cualquiera,
para su uso en el tratamiento o la profilaxis de
un estado patológico tópico asociado con niveles no deseables de
TNF\alpha, en donde dicho estado patológico es soriasis o está
asociado a una infección vírica.
6. El uso o el compuesto según la reivindicación
4ª o 5ª, en donde dicho estado patológico asociado con una
infección vírica es herpes o conjuntivitis vírica.
7. Una composición farmacéutica que comprende
una dosis farmacéuticamente efectiva de un compuesto que es:
(i) un compuesto sustancialmente puro
diaestereoméricamente y enantioméricamente, de fórmula:
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, o
bien
(ii) un compuesto de fórmula:
en la que los átomos de carbono
señalados con * constituyen centros de quiralidad, o una sal de
adición de ácido de dicho compuesto, que es susceptible de
protonación, como mezcla de dos o más isómeros
cualquiera,
y al menos un excipiente o diluyente aceptable
farmacéuticamente.
8. El uso, el compuesto o la composición según
cualquiera de la reivindicaciones precedentes, en donde el
compuesto usado es el compuesto (i) en el que la configuración del
carbono C-3 es (S) y la configuración del carbono
C-5 es (S).
9. El uso, el compuesto o la composición según
una cualquiera de la reivindicaciones 1ª a 7ª, en donde el
compuesto usado es el compuesto (i) en el que la configuración del
carbono C-3 es (S) y la configuración del carbono
C-5 es (R).
10. El uso, el compuesto o la composición según
una cualquiera de la reivindicaciones 1ª a 7ª, en donde el
compuesto usado es el compuesto (i) en el que la configuración del
carbono C-3 es (R) y la configuración del carbono
C-5 es (S).
11. El uso, el compuesto o la composición según
una cualquiera de la reivindicaciones 1ª a 7ª, en donde el
compuesto usado es el compuesto (i) en el que la configuración del
carbono C-3 es (R) y la configuración del carbono
C-5 es (R).
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2007
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