MXPA00008645A - Derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindol, su preparacion y su uso como inhibidores de citocinas inflamatorias - Google Patents

Abstract

1-Oxo- y 1, 3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina de la fórmula (I) en la cual y es oxígeno o H2, uno de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, el otro de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbomoilo y;R3 es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y el método de reducir niveles del factor a de necrosis tumoral y otras citocinas inflamatorias en un mamífero a través de una administración de tales derivados y composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados.

Description

DERIVADOS DE 2- (2 , 6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL) ISOINDOL , SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CITOCINAS INFLAMATORIAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reclama el beneficie7 de a _ Solicitud-.

Provisional Norteamericana No. 60/078,180 presentada el 3/16/98 titulada 1-Ox.o- y 1 , 3-Dioxoisoindolinas _y Método de Niveles de Citocina Inflamatoria Reducida, incorporada en la presente por referencia en esta solicitud. El factor-a de neexosis tumoral, o TNFa, es una citocina que está principalmente liberada por fagocitos mononucleares en respuesta a un número de, inmunoestimuladores . Esto es una clave . de _ citocina„ proinflamatoria en la cascada de inflamación que provoca la producción y/o liberación de otras citocinas y agentes. Cuando se administra a animales o humanos, esto provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y fase aguda que responde similar a aquellas vistas durante las infecciones agudas y estados de choque. La producción TNFa excesiva o no regulada de esta manera ha sido implicada en un número de condiciones de en_£ermedad... Estoa incluyen endotoxemia y/o síndrome de ataque tóxico {Tracey et al . , Na ture 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al . , Circ . Shock 30, 279-292 (1990)}; cachexia {Dezube et al . , Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Síndrome de Sufrimiento Respiratorio Adulto (ARDS) en donde la concentración de TNFa en exceso de 12,000 pg/mL ha sido detectada en aspiraciones pulmonares de pacientes ARDS {Millard et al . , Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de recombinante TNFa también resultó en los cambios típicamente vistos en ARDS {Ferrai-Baliviera et al . , Arch . Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}. TNFa parece estar involucrada en las enfermedades de resorción de hueso, incluso artritis. Cuando se activan, los leucocitos producirán resorción de hueso, una actividad a" la cual los datos sugieren la contribución de TNFa. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al . , Endocr±nology 124(3), 1424-1427 (1989)}. TNFa también ha sido mostrado para mostrar la resorción de hueso e inhibir la formación de hueso in vi tro e in vivo a través de la estimulación de osteoclasto y la activación combinada con la inhibición de la función osteoblasto. Aunque TNFa puede estar involucrado en muchas enfermedades de resorción de hueso, incluyendo artritis, la unión más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFa mediante el tumor o tejidos de alojamiento y la hipercalcemia asociada con malignidad. {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. En el Tejido contra la Reacción de Alojamiento, los niveles TNFa de suero incrementado ha sido asociado con mayor complicación seguida por los trasplantes de médula espinal alogénicos agudos {Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}. ' La malaria cerebral es un síndrome neurológico " hiperagudo Letal asociado con altos niveles de sangre de TNFa y la complicación más severa ocurre en los pacientes de malaria. Los niveles de TNFa de suero correlacionados directamente con la severidad de la enfermedad y la prognosis- en pacientes con ataques de malaria aguda {Grau et al . , Engl . J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}. La angiogénesis de acrófago inducido es conocido_ para ser mediada por TNFa. Leibovich et al . { Na t ure, 329, 630-632 (1987)} mostró TNFa inducido in vivo de formación de vaso sanguineo capilar- in vivo en la cornea de la rata y el desarrollo de membranas corioalantoicas de pollo en muy bajas dosis y sugiere que el TNFa es un candidato por inducir angiogénesis en inflamación, reparación de herida, y crecimiento de tumor. La producción de TNFa también ha sido asociada con condiciones cancerosas, particularmente tumores inducidos {Ching et al . , Bri t . J. Cáncer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemis try, 22, 166-2-42 (1985) } . El TNFa también juega un papel en el área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de .partículas de silice conduce a silicosis, una enfermedad de falla respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. El anticuerpo para TNFa completamente bloquea la fibrosis de pulmón inducida de silice en ratón- {Pignet et al . ,. Na ture, 344, 245-247 (1990)}. Los altos niveles de producción de TNFa (en el suero y en macrófagos aislados) han sido demostrados en modelos animales de silice y asbestos de fibrosis inducida {Bissonnette et al . , Inflama tion 13(3), 329-339 (1989)}. Los acrófago alveolares de los pacientes con sarcoidosis pulmonar han también sido encontrados para espontáneamente liberar las cantidades masivas de TNFa cuando se comparó con los macrófago de los donadores normales {Baughman et al . , J. Lab . Clin . Med. 115(1), 36-42 (1990)}. El TNFa también es implicado en la respuesta inflamatoria la cual sigue la reperfusión, llamada lesión de reperfusión, y es una causa mayor de daño de tejido después de la pérdida de flujo de sangre {Vedder et al , PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFa también altera las propiedades de células endoteliales y tiene varias actividades procoagulantes, tales como producir un incremento en la actividad procoagulante del factor de tejido y la supresión de la trayectoria de proteina C anticoagulante asi como también regular la caida de la expresión de trombomodulina {Sherry et al . , J. Cell Biol . 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa tiene actividades proinflamatorias que "junto con su producción anterior (durante la fase inicial de un evento inflamatorio) hace de un mediador probable de herida de tejido en diversos desordenes importantes que incluyen pero no se limitan a, infarto al miocardio, ataque y espasmo- circulatorio. La importancia especifica puede ser la expresión TNFa inducido de moléculas de adhesión, tales como la molécula de adhesión intracelular (ICAM) o la molécula de ? adhesión de leucocito endotelial (ELAM) en células endoteliales {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121- 132 p.989) } . El bloqueo de TNFa con los anticuerpos anti-TNFa monoclonales han sido mostrados para ser benéficos en la artritis reumatoide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. Los altos niveles de TNFa son asociados con > la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135} y el beneficio clínico ha sido logrado con el tratamiento de anticuerpo TNFa. 15 Sin embargo, ahora se sabe que el TNFa es un activador potente de replicación de retrovirus que incluye la activación de V H-1. { Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sel. 86, 5974-5978 (1989); Poli et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782- 785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Inmuno 1. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El AIDS resulta de la infección de linfocitos T con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . Por lo menos tres tipos o cepas de VIH han sido identificadas, es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia^ de la infección de VIH, la inmunidad mediada por la célula T es impartida y los individuos infectados manifiestan severas infecciones oportunistas y/o neoplasmas inusuales. El VIH entra dentro del linfocito T que requiere de la activación de linfocito T. Otros virus, tales como VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos T después de la activación de célula y tal expresión de proteina de virus y/o la replicación es mediada o mantenida por tal activación de célula T. Una vez que un linfocito T activado es infectado con VIH, el linfocito T debe continuar siendo mantenido en un estado activado para permitir la expresión de VIH y/o la replicación de VIH. Las citocinas, específicamente TNFa, se implican en células activadas T mediadas de la expresión de proteina de VIH y/o la replicación de virus en el juego de un rol en el mantenimiento de la activación del linfocito T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de citocina tal como mediante la prevención o inhibición de la producción de citocina, notablemente TNFa, en un individuo infectado de VIH auxilia en la limitación de mantenimiento del linfocito T provocado por la infección de VIH. Los monocitos, macrófagos, y células relacionadas, tales como células kupffer y glial, también han sido implicadas en el mantenimiento de la infección de VIH. Estas células, similares a las células T, son objetivos para la replicación viral y el nivel de replicación viral es dependiente en el estado de activación de las células.

{Rosenberg et al . , the Immunopa thogenesís sf VIH Infection , Advances in Immunology, 57 (1989)}.. Las citocinas, tales como TNFa, han sido mostradas para activar la replicación de VIH ? en monocitos y/o macrófagos {Poli et al . , Proc . Na ti . Acad.

Sci . 87, 782-784 (1990)}, por lo tanto, la prevención o inhibición de la producción de la citocina o la actividad ayuda en la limitación de la progresión del VIH para las células T. Los estudios adicionales han identificado el TNFa como un factor común en la activación de VIH in vitro y ha proporcionado un mecanismo claro de activación mediante una 1 proteina reguladora nuclear encontrada en el citoplasma de las células (Osborn, et al . , PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción de síntesis J?NFa pueda tener un efecto antiviral en las infecciones de VIH, reduciendo la transcripción y asi la producción de virus- - La replicación viral de AIDS de VIH latente en la célula T y lineas macrófagas pueden ser inducidas por TNFa {Folks et al . , PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad de inducción de virus se sugiere por la capacidad de TNFa para activar una proteina reguladora de gen (NFKB) encontrada en el citoplasma de las células con la replicación de VIH promotora a través de la unión a una secuencia, de gen regulador viral (LTR) {Osborn et al . , PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNFa en caquexia asociada de AIDS se sugiere por el TNFa de suero elevado y los niveles elevados de la producción de TNFa espontánea en monocitos : sanguíneos periféricos de pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. El TNFa ha sido implicado en varios roles con otras infecciones virales, "tales como el virus de citomegalia (CMV) , virus de influenza, adenovirus, y la familia de herpes de los virus por razones similares como aquéllas observadas. El factor nuclear KB (NFKB) es un activador transcriptor pleiotrópico (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29) . El NFKB ha sido implicado como uní: activador transcripcional en una variedad de enfermedad y estados inflamatorios y se pensó regular los niveles de citocina que incluyen pero no se limitan a TNFa y también a ser un activador de transcripción de VIH (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc U Nati. ?cad. Sci. ~ 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991/ 350, 709-12; _el Boswas et al., J. Acquired Immune, Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem". Ánd Biophys . Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov ei al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1990,- 171, 35-47; y Staal et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47) . Dé esta manera, la inhibición de NFKB unida puede regular la transcripción del gen o los genes de citocina y a través de _esta modulación y otros mecanismos ser útil en la inhibición de una multitud de estados de enfermedad. Los compuestos descritos en la presente pueden inhibir la acción de NFKB en los núcleos y de f esta manera son útiles en el tratamiento de una variedad de 5 enfermedades que incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteo-artritis, otras condiciones artríticas, choque séptico, septis, choque endotóxico, tejido contra enfermedad huésped, emaciación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritrematoso sistémico, ENL en lepra, VIH, SIDA, en " infecciones oportunistas en AIDS. El TNFa y niveles de NFKB son influenciados por un bucle de retroalimentación recíproco. Como se observó en lo 'anterior, los compuestos de la presente invención afectan los niveles de TNFa y NFKB. 15 Diversas funciones celulares son mediadas por niveles de adenosina de monofosfato 3 ', 5 ' -cíclica (cAMP) . Tales funciones celulares pueden contribuir a condiciones inflamatorias y enfermedades que incluyen asma, inflamación, y otras condiciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Fu ture, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación del cAMP en leucocitos inflamatorios inhiben su activación y la liberación subsecuente de mediadores inflamatorios, incluyendo TNFa y NFKB. Los niveles incrementados de cAMP también conducen a la relajación .de músculo liso aerobio. El control de fosfodiesterasas de nivel de c?MP a -través de hidrólisis e inhibidores de fosfodiesterarsas han sido mostrados en niveles cAMP incrementados. ~ ~~ Los niveles de TNFa disminuidos y/o niveles cAMP disminuidos así constituye una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Esto incluye pero no se restringe a choque séptico, .sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, herida de reperfusión pos-isquémica, malaria, infección micobacterial, meningitis, psoriasis, falla del corazón congestivo, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo al injero, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en AIDS, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, ~ otras condiciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritrematoso sistémico, ENL en lepra, daño de radiación, y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos anteriores dirigidos a la supresión de los efectos de TNFa han variado desde la utilización de-esteroides tales como dexametasona y prednisolona al uso de tanto anticuerpos policlonales como monoclonales {Beutler et al . , Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. La presente invención se basa en el descubrimiento que ciertas clases de compuestos no polipéptidos más ampliamente descritos en la presente disminuye los niveles de TNFa, incrementa los niveles de cAMP, e inhibe las citocinas inflamatorias. La presente invención de esta forma se relaciona a 1-oxo- y 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxop?peridin-3-il) isoindolinas sustituidas en la posición 4 del anillo de isaindolina y opcionalmente además sustituido en la posición 3 del anillo 2, 6-dioxopiperidina, el método para reducir los niveles del factor a de necrosis tumoral y otras citocinas inflamatorias en un mamífero a través de la administración de tales derivados, y composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados . En particular, la invención pertenece a • (a) un 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolina de la fórmula: en la cual Y es oxígeno o H2, un primero de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, el segundo -de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y (jb) las sales de adición acidas de 2-(2,6-? dioxopiperidin-3-il) -isoindolinas qué contienen un átomo de nitrógeno- capaz de ser protonado. A menos que se defina de otra manera, el término alquilo denota una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada univalente saturada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, representativa de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- ' butilo, y ter-butilo. El alcoxi se refiere a un—grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno eter-eal. Representativos de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y tert-butoxi. El halo incluye bromo, cloro, flúor, y yodo. Los compuestos de la Fórmula I son utilizados, bajo la supervisión de profesionales calificados, para inhibir los efectos no deseados de TNFa y otras citocinas inflamatorias que incluyen las interleucinas IL-1, IL-6, e IL-12. Los compuestos pueden ser administrados oral, rectal, o parenteralmente, solo o en combinación con otros agentes terapéuticos que incluyen agentes antibióticos, esteroides, quimioterapéuticos, etc., a un mamífero con necesidad de tratamiento; por ejemplo, en el tratamiento de cánceres, artritis reumatoide, enfermedad del intestino inflamatoria, " distrofia muscular, enfermedad de Crohn, etc. Los compuestos de la presente invención también ? pueden ser utilizados tópicamente en el tratamiento o profilaxis de los estados de enfermedad mediados o exacerbados por producción de TNFa excesiva, respectivamente, tales infecciones virales, tal como aquéllos provocados por el virus del herpes, o conjuntivitis viral, psoriasis, dermatitis atópica, etc. 10 Los compuestos también pueden ser utilizados en el ' tratamiento veterinario de mamíferos diferentes a los humanos en necesidad de prevención de inhibición de la producción de TNFa. Las enfermedades mediadas por TNFa para el tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen los estados de enfermedad tales como aquéllos observados en lo anterior, pero en particular en las infecciones virales. Los ejemplos incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de anemia de infección equina, virus de artritis caprina, visnavirus, y maedivirus, así como también otros lentivirus.

Los compuestos de la Fórmula I son fácilmente preparados a través de un número de rutas . En una primera modalidad, un anhídrido o lactona se deja reaccionar con un 3-amino-2, 6-dioxo-piperidina: En las reacciones anteriores, cada una--de R1, R2, R3, y Y son como se definió en lo anterior. La 3-amino-2, 6-dioxopiperidina puede obtenerse a partir del anhídrido del ácido glutámico correspondiente a través de una amidación convencional o a partir de la ciclización de derivados de glutamina apropiada. Los compuestos en los cuales Y es H2 alternativamente puede obtenerse de un benzoato disustituido intermedio de acuerdo a las siguientes reacciones : en donde R es CHO o CH2Br en presencia de un aceptor de ácido tal como dimetilaminopiridina o trietilamina . Los intermediarios de benzoato disustituido son conocidos o pueden ser obtenidos a través de procesos convencionales. Por ejemplo, un alquiléster inferior de un ácido 3, 6-disustituido orto-toluico es brominado con N-bromosuccinimida bajo la influencia de luz para producir el alquilbenzoato inferior de 2- (bromometil) -3, 6-disustituido . Alternativamente, un dialdehido se deja reaccionar con cloruro de 2, 6-dioxopiperidin-3-amonio para obtener los compuestos de la Fórmula I en los cuales Y es H2 : Finalmente , un dialdehido se dej a reaccionar con glutamina y el ácido 2- ( l-oxo-isoindolin-2-il ) glutárico resultante entonces se ciclizó de un l-oxo-2 ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -isoindolina de 4 , 7 -disustituido de la Fórmula I en el cual Y es H2 : El átomo de carbono al cual R3_ está unido en los compuestos de la Fórmula I constituyen un centro de quiralidad, por lo que da como resultado los isómeros ópticos : Tanto los racematos de estos isómeros como los isómeros individuales de los mismos, así como también los diastereómeros cuando un segundo centro quiral está presente, está dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden ser utilizados como tales o pueden ser separados en sus isómeros individuales mecánicamente como por cromatografía utilizando un absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros individuales pueden ser preparados en forma quiral o separados químicamente de una mezcla mediante formación de sales con un ácido quiral o-base, tal como los enantiómeros individuales del ácido 10-alcanforsulfónico, ácido alcanfórico, ácido a-bromoalcanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidon-5-carboxílico, y similares, y entonces liberar una o ambas de las bases resueltas, opcionalmente repitiendo el proceso, de tal forma que se obtiene cualquiera o ambos sustancialmente libres del otro; es decir, en una forma que tiene una pureza óptica de >95%. La presente invención también pertenece a las sales de adición del ácido no tóxico fisiológicamente aceptable del compuesto de la Fórmula I qué contiene un grupo capaz de ser protonado; por ejemplo, amino. Tales sales incluyen aquellos derivados de los ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido mutanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maléico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico, y similares. Los compuestos particularmente preferidos incluyen 1 , 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-etilisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4-metilisoindolina, 1 , 3-dioxo-2- (2, 6-dioxoopiperidin-3-?l) -4,7-dimetilisoindalina, l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-metilpiper?din-3-il) -4-etilisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4-metilisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-metílpiperidin-3-il) -7-etilisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-metílpiperidin-3-il) -7-metilisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-propilisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -4-cloroisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-carbamoilisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -4 -metoxiisoindolina, l-oxo-2- (2 , 6-dioxoopiperidin-3-il ) -4 , 7-dimetilisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxoopiperídin-3-il7-4-metíl-7-etilisoindolina, y l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4 , 7-dietoxiisoindolina . De éstos, 1 , 3-dioxo-2- (2 , 6-d?oxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4 ,7-dimetilisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-metilisoindolina, y l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4, 7-dimetilisoindolina son particularmente preferidos . Las formas de dosis orales incluyen tabletas, cápsulas, grageas, y formas farmacéuticas comprimidas, configuradas en forma similar que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de dosis.' Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/mL pueden ser utilizadas para la administración parenteral la cual incluye vías de administración- intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial . La administración rectal puede efectuarse a través del uso de supositorios formulados a partir de portadores convencionales tal como manteca de cacao. Las composiciones farmacéuticas de esta forma comprenden uno o más compuestos dé la Fórmula I asociados con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. En la preparación _ de tales composiciones, los • ingredientes activos son usualmente mezclados con o diluidos por un excipiente o encerrados dentro de un portador que pueda estar en. la— forma de una cápsula o saquito. Cuando el excipiente sirve como un díluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles. Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa, las formulaciones pueden adicionalmente incluir agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservadores tales como metil- y propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes y agentes saborizantes. Las composiciones preferiblemente son formuladas en forma de unidad de dosis, significando unidades físicamente discretas adecuadas como una dosis unitaria, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria para ser administrada en un régimen de dosis sencilla o múltiple para seres humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado jµnto con un excipiente farmacéutico adecuado. La composición puede ser formulada de tal forma que proporcione una liberación inmediata, sostenida o ^retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica. Los ensayos inmunoabsorbentes de enzima unida de TNFa pueden ser realizados en una forma convencional. PBMC se aisla de los donadores normales por centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque . Las células se cultivan en RPMI suplementado con suero AB+ al 10%, L-glutamina, 100 U/mL de penicilina y 100 mg/mL de estreptomicina. Los fármacos están disueltos en dimetilsulfóxido (Sigma Chemical) y otras dilusiones adicionales se hacen en RPMI suplementado. La concentración de dimetilsulfóxido final en la presencia o ausencia de fármaco en la suspensión PBMC es 0.25% en peso. Los fármacos se prueban en diluciones de medio trozo-iniciando en 50 mg/mL. Los fármacos se agregan a PBMC (106 células/mL) en 96 placas de pozos una hora antes de la adición de LPS. PBMC (106 células/mL) en presencia o ausencia de fármacos son estimulados por el tratamiento con 1 mg/mL de LPS de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) . Las células entonces se incubaron a 37°C durante 18-20 horas. Los sobrenadantes se cosecharon y analizaron inmediatamente por niveles de TNFa o mantuvieron congelados a -70°C (por no más de 4 días) hasta ser analizados. La concentración de TNFa en el sobrenadante se -determinó por el equipo ELISA de TNFa humano (ENDOGEN, Boston, MA) de acuerdo a las direcciones del fabricante. .Los siguientes ejemplos servirán además para tipificar la naturaleza de esta invención "excepto que ns deberán ser construidos como una limitación en el alcance de la misma, cuyo alcance es definido solamente por las reivindicaciones anexas. EJEMPLO 1 2- (2 , 6-Dioxopiperid.-3-il) -4-met±liso±ndolin-l , 3-diona Una solución agitada de anhídrido 3-metilftálico (2.96 g, 18.2 mmoles), ácido clorhídrico de 3-aminopiperidina2, 6-diona (3.00 g, 18.2 mmoles) y acetato de sodio (1.57 g, 19.1 mmoles) en ácido acético (30 mL) se calentaron a reflujo durante 23 horas. El solvente se removió in va cuo para dar un sólido el cual se agitó con agua (40 mL) durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua (30 mL) , y entonces se calentó con carbón decolorizado (1 g) en acetona. (2 L) a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite para dar una solución transparente. El solvente se filtró, se removió in vacuo para dar 2- (2, 6-dioxopiperid-3-il) -4-metilisoindolina-1, 3-diona como un sólido blanco (4.08 g, rendimiento al 82%) - p.f. 290.0-292.0 °C; 1ti RMN (DMSO-d6) ; 5 2.03-2.09 (m, 1H, CHH) , 2.50-2.60 (m, 2H, CH2) , 2.63 (s, 3H, CH3) , 2.83-2.95 (m, IH, CHE), 5.13 (dd, J = 5.4,12.3 Hz, IH, NCÍ0 , 7.65-7.79 ( , 3H, Ar) , 11.13 (s amplio, IH, ) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 17.04, 21.99, 30.93, 48.76, 121.05, 127.89, 131.63, 134.37, 136.91, 137.61, 167.04, 167.8*3, 169.87, 172.74; Análisis Calculado para C?4H?2N204 C, 61.76; H, "4.44;" N, 10.29. Encontrado: C, 61.68; H, 4.37; N, 10.17. EJEMPLO 2 Sustituyendo cantidades equivalentes de anhídrido de 3-etilftálico, anhídrido de 3-fluoroftálico, anhídrido de 3-cloroftálico, anhídrido de 3-carbamoilftálico, y anhídrido de 3-metoxiftálico en el procedimiento del Ejemplo 1, se obtienen respectivamente 1, 3-dioxo-2- (2, 6-díoxopiperidin-3-il) -4-etilisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) - 4-fluoroisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiper?din-3-il) -4-cloroisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) 4-carbamoilisoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperi-din-3-il) -4-metoxiisoindolina, respectivamente obtenidos. EJEMPLO 3 Sustituyendo cantidades equivalentes de ácido clorhídrico de 3-amino-3-metilpiperidina2, 6-diona para ácido clorhídrico de 3-aminopiperidina2 , 6-diona en el procedimiento del— Ejemplo 1, se obtuvo 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxa-3-metilpiperidin-3-il) -4-metilisoindolina . EJEMPLO 4 l-Oxo-2- (2 , 6-dioxop±perid±n-3-il) -4-metilisoindolina Una mezcla de 16.25 g de cloruro de 2,6-dioxopiperidin-3-amonio, y 30.1 g de 2-bromometil-3-metilbenzoato de metilo, y 12.5 g de trietilamina en 100 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante horas. La mezcla entonces se concentró in vacuo y el residuo se mezcló con cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de regreso con cloruro de. metileno. Las soluciones de cloruro de metileno combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in va cuo para dar l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiper?dm-3-il) -4-metílisoindolina . En una forma similar l-oxo-2- (2 , 6-dioxopi?eridin-3-il) -4 , 7-dimet?lisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3--il) -4-etilisoindolina, y l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metoxiisoindolina se obtuvieron sustituyendo cantidades equivalentes de 2-bromometil-3, 6-dimetilbenzoato de metilo, 2-bromometil-3-etilbenzoato de metilo, y 2-bromometil-3-metsxibenzoato de metilo, respectivamente, para 2-bromometil-3-metilbenzoato de metilo. EJEMPLO 5 2- (2 , 6-Dioxopiperidxn-3-il) -4 , 7-dimetilisoindolina-l , 3-diona Se preparó 2- (2, 6-Dioxopiperid-3-il) -4 , 7-dimetilisoindolina-1, 3-diona mediante el procedimiento del Ejemplo I de anhídrido de 3, 6-dimetilftálico (220 mg, 1.25 mmoles), ácido clorhídrico de 3-aminopiperidin-2 , 6-diona (204 mg, 1.24 mmoles) y acetato de sodio (110 mg, 1.34 mmoles) en ácido acético (10 mL) . El producto es un sólido blanco (200 mg, rendimiento al 56%): p.f. 263.0-265.0 ^C; :H RMN (DMSO-"" d6) d 2.01-2.07 (m, 1H, CHH) , 2.50-2.89 (m, 9H, CH3, CHH, CH2 ) , 5.10 (dd, J = 5.1, 12.4 Hz, 1H, NCH) , 7.52 (s, 2H, Ar) , 11.12 (s amplio, 1H, Níf) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 16.82, 22.02, 30.97, 48.59, 128.01, 135.04, 136.58, 167.68, 169.98, 172.8"3. EJEMPLO 6 2- (2 , 6-Dioxo (3-p±pendil) ) -4-etilisoindolina-l , 3-diona Se preparó 2- (2 , 6-Dioxo ( 3-piperidil ) ) -4-etilisoindolina-1, 3-diona por el procedimiento del Ejemplo 1 de anhídrido 3-etilftálico (0.860 g, 4.89 mmoles), ácido clorhídrico de 3-aminopiperidin-2 , 6-diona (0.803 g, 4.88 mmoles) y acetato de -sodio (0.420 g, 5.12 mmoles) en ácido acético (10 mL) . El producto fue un sólido blanco (1.06 g, rendimiento al 76%); p.f. 235.0-236.5 °C"; 1ñ RMN (DMSO-d6) d 1.22 (t, J=1 . 4 Hz, 3H, CE3) , 2.04-2.10 (m, 1H, CHE), 2.47-2.63 (m, 2H, CHZ ) , 2.83-2.98 (m, l'H, CHE), 3.07 (c, J=l .5 Hz, 2H, CE2) , 5.13 (dd, «J=5.4, 12.5 Hz, IH, NCE) , 7.70-7.82 (m, 3H, Ar) , 11.13 (s amplio, 1H, NiT) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 14.84, 21.95, 23.69, 30.90, 48.77, 121.09, 127.26, 131.76, 134.63, 135.39, 143.87, 166.9~9, 167.58, 169.85, 172.72"; Análisis Calculado para C15H?4N204 : C, 62.93; H, 4.93; N, 9.797 Encontrado: C, 62.74; H, 4.84; N, 9.54. EJEMPLO 7 4-Metoxi-2- (2 , 6— ioxo (3-piperidil) ) isoindolina-1 , 3—diona. Se preparó 4-Metoxi-2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) isoindolina-1, 3-diona por el procedimiento del Ejemplo 1 de anhídrido 3-metoxiftálico (1.0 g, 5.6 mmoles) {Rao. A.V.R. et al, Indian Chem. 1981, 20 (B) , 248}, ácido clorhídrico de 3-aminopiperidin-2 , 6-diona (0.92 g, 5.6 mmoles) y acetato de sodio (0.48 g, 6.0 mmoles) en ácido acético (20 mL) . El producto fue un sólido blanco (0.44 g, rendimiento al 27%); p.f. 281.5-282.5 °C; XH RMN (DMS0-d6) d 2.00-2.O8 (m, 1H, CHE), 2.56-2.62 (m, 2H, CE2) , 2.82-2.91 (m, 1H, CHE), 3.97 (s, 3H, CE3) , 5.08 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H, NCH) , 7.46 (d, J=l . 2 Hz, 1H, Ar) , 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H, Ar) , 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar) , 11.10 (s amplio, 1H, NH) ; 13C RMN (DMSO-de) d 21.97, 30.92, 48.73, 56.33, 115.24, 116.11," 119.01, 133.19, 137.15, 156.49, 165.37, 166.84, 169.94, 172.79; Análisis Calculado para C?4H12N205: C, 58.33; H, 4.20; N, 9.72. Encontrado: C, 58.23; H, 3.90; N, 9.53. EJEMPLO 8 4-Dimetilamino-2- (2 , 6-dxoxo (3-pxperxdxl) ) isoindolxna-1 , 3- d±ona Se preparó 4-Dimetilamino-2- (2, 6-dioxo (3-pipendil) ') iso-indolina-1, 3-diona por el procedimiento del Ejemplo 1 a partir de anhídrido 3-dimetilaminoftálico (1.34 g, 7.0 mmoles). El ácido clorhídrico de 3-aminopiperidin-2, 6-diona (1.15 g, 7.0 rnmol) y acetato de sodio (0.60 g, 7.3 mmoles) en ácido acético (20 mL) . El producto fue un sólido amarillo (1.59 g, rendimiento al 75%); p . f~.~ 214.5-216.5 "~ °C; XH RMN (DMSO-d6) d 1.98-2.09 (m, 1H, CHE), 2.49-2.62 (m, 2H, CH2) , 2.81-2.95 (m, 1H, CHE), 3.04 (s, 6H, CE3) , 5.08 (dd, J=5.5, 12.7 Hz, 1H, NCE), 7.23 (d, J=6.6 Hz, 1H, Ar) , 7.26 (d, =8.1 Hz, 1H, Ar) , 7.63 (dd, .7=6.9, 8.6 Hz, 1H, Ar), 11.09 (br s, 1H, NE) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 22.10, 30.96, 42.95, 48.77, 1.12.99, 113.41, 122.59, 133.90, 135.22, 149.88", 166.29, 167.13, 170.06, 172.83; Análisis "Calculado para C15H?5N304: C, 59.80; H, 5.02; N, 13.95. Encontrado: C, 59.60; H, 4.94; N, 13.80. EJEMPLO 9 2- (2 , 6-Dxoxo (3-pxpendxl) ) -4-cloroxsoxndolina-l , 3-dxona Se preparó 2- (2, 6-Dioxo (3-piperid?l) -4-cloroisoindolina-1, 3-diona por el procedimiento del Ejemplo 1 de anhídrido 3-cloroftálico (0.40 g, 2.2 mmoles), ácido clorhídrico de 3-aminopiperidin-2 , 6-diona (0.36 g, 2.2 mmoles) y acetato de sodio (0.19 g, 2.4 mmoles) en ácido acético (10 mL) . El producto fue un sólido blanco (0.44 g, rendimiento al 69%); p.f. 290.0-291.5 °C; XH RMN (DMSO-d6) d. 2.05-2.11 (m, 1H, CHE), 2.49-2.64 (m, 2H, CH2) , 2.64-2.92 (m, 1H, CHE), 5.17 (dd, J=5.2, 12.7 Hz, 1H, NCE), 7.86-7.94 (m, 3H,Ar), 11.17 (s amplio, 1H, NH) ; 13C RMN (DMSO-d5) 621.83, 30.91, 49.12, 122.41, 126.94, 129.84, 133.52, 136.11, 136.39, 164.77, 165.76, 169.73, 172.17; Análisis Calculado para C13H9N2O4CI: C, 53.35; H, 3.10; N, 9.57; Cl, 12.11. Encontrado:"" C, 53.37;- H, 2.94, N, 9.30, Cl, 11.97. EJEMPLO 10 4-Metxl-2- (2 , 6-dxoxo-3-metxl- (3-pxperxdxl) ) xsoxndolxna-1 , 3- diona Se preparó 4-Metil-2- (2, 6-dioxo-3-metil- (3-piperidil )) iso-indolina-1, 3-diona por el procedimiento del Ejemplo 1 de anhídrido 3-metilftálico (0.27 g, 1.7 mmoles), ácido clorhídrico de 3-amino-3-metilpiperidin-2, 6-diona (0.30 g, 1.7 mmoles) y acetato de sodio (0.15 g, 1.8 mmoles) en ácido acético (10 mL) . El producto fue un sólido blanco (0.13 g, rendimiento al 27%); p.f. 248.0-250.0 °C; 1ñ RMN (DMSO-de) d 1.89 (s, 3H, CE3) , 2.01-2.08 (m, 1H, CHE), 2.49-2.70 (m, 3H, CHE, CE2) , 2.55 (s, 3H, CE3) , 7.62 -7.74 (m, 3H, Ar), 10.99 (s amplio, 1H, NH) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 17.0, 21.0, 28.6, 29.1, 58.6, 120.7, 127.5, 131.5, 134.2, 136.87 137.2, 167.7, 168.6, 172.1, 172.3; Análisis Calculado para C?5H14N204 + 0.3 H20: C, 61.77; H, 5.05; N, 9.60. Encontrado: C, 62.05; H, 4.94; N, 9.20. EJEMPLO 11 Las tabletas, cada una contiene 50 mg de l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metil-isoindolina, puede ser preparada de la siguiente manera: Constituyentes (por 1000 tabletas) l-oxo-2- (2, 6-dioxo-piperidin- 3-il) -4-metil-isoindolina 50.0 g lactosa 50.7 g almidón de maíz 7.5 g polietilenglicol 6000 5.0 g talco 5.0 g estearato de magnesio 1.8 g agua desmineralizada q.s. Los ingredientes sólidos fueron primero "forzados a través del tamiz de malla ancha • de 0.6 mm. El ingrediente activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad de almidón entonces se mezclaron. La otra mitad del almidón se suspendió en 40 ml de agua y esta suspensión se agregó a una i solución hirviendo de polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. )) El granulado se secó durante la noche a 35°C, se fuerza a 5 través de un tamiz de 1.2 mm de malla ancha y se comprimió para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavas en ambos lados. EJEMPLO 12 Las cápsulas de gelatina secas llenas, cada una 10 contiene 100 mg de 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -4-' metilisoindolina, pueden ser preparadas de la siguiente manera : Composición (para 1000 cápsulas) 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo- piperidin-3-il) -4-metil- isoindolina : 100.0 g celulosa microcristalina 30.0 g laurilsulfato sódico 2.0 g estearato de magnesio 8.0 g El laurilsulfato sódico se tamizó en l,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina a través de un 15 tamiz de malla ancha de 0.2 mm y dos componentes se mezclaron íntimamente durante 10 minutos. La celulosa microcristalina se agregó entonces a través de un tamiz de malla ancha de 0.9 mm y el total se mezcló íntimamente de nuevo durante 10 >.

Claims (27)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado del grupo caracterizado porque consiste de ( a ) un 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolina de la fórmula:
1. I. en el cual Y es oxígeno o R2, • uno de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, el otro de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y (£>) las sales de adición acidas 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolinas las cuales contiene un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es oxígeno.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es H2.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 son hidrógeno.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es metilo, etilo, cloro, o metoxi.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R? son metilo y R1 es hidrógeno.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxop?peridin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-etilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin- 3-il) -4-etilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ( S) -1 , 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4, 7-dimetilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin- 3-ÜJ-4, 7-dimetilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4-metil-isoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -1 , 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4 , 7-dimetilisoindolina, pura sustancialmente quiral, (R) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4 , 7-dimetilis.oindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S ) -l-axo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S ) -l-oxo-2- (2, 6-dioxopipe-ridin-3-il) -4-etilisoindolina pura sustancialmente quiral," (R) -l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) ~- sustancialmente quiral, (R) -1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin- 3-il) -4, 7-dimetilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas. )
10. 10. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3- metilpiperidin-3-il) -4-metil-isoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas. 0 _
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -1, 3-dioxo- 2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4 , 7-dimetilisoindolina, pura sustancialmente quiral, (R) -1 , 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3- metilpiperidin-3-il) -4 , 7-dimetilis.oindolina pura 5 sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -l-oxo-2- (2 , 6- dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4- 0 metilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas .
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S ) -l-oxo-2- (2 , 6- dioxopipe-ridin-3-il) -4-etilisoindolina pura sustancialmente 5 quiral, (R) -l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) — etilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas .
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4, 7-dimetilisoindolina . pura' sustancialmente quiral, (R) -l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ~4 , 7-dimetilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -l-oxo-2- (2 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4-metilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4 , 7-dimetilisoindolina pura sustancialmente quiral, (R) -l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il) -4, 7-dimetilisoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas.
17. 17. Un método para reducir niveles indeseables de citocinas inflamatorias en un mamífero caracterizado porque comprende la administración del mismo en una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación- 1.
18. 18. La composición farmacéutica "caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de conformidad-con la reivindicación 1, que es suficiente en la administración en un régimen de dosis sencillo o múltiple para reducir niveles de citocinas inflamatorias en un mamífero en combinación con un portador.
19. 19. El método para tratar nflamación en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del mismo de conformidad con la reivindicación. 1.
20. 20. El método para tratar enfermedades .autoinmunes en un mamífero caracterizado porque comprende la administración del mismo en una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. El método para tratar en. un mamífero una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de artritis, artritis reumatoide, enfermedad del hígado inflamatoria, enfermedad de Crohn, úlceras aftousas, caquexia, enfermedad de alojamiento contra tejido, asma, síndrome de angustia respiratoria en el adulto y síndrome de inmunodeficiencia adquirida caracterizado porque comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la-reivindicación 1. __
22. 22. El método para tratar cáncer en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
23. 23. El método para tratar angioqénesis indeseable en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
24. 24. El método para reducir o inhibir niveles indeseables de TNFa en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
25. 25. El método para tratar la enfermedad inflamatoria en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -isómero de una 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolina pura sustancialmente quiral, un (R) -isómero de una 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolina pura sustancialmente quiral, o mezclas de las mismas .
27. 27. El método para reducir o inhibir niveles indeseados de IL-1 en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. .