DE60126324T2 - Pharmazeutisch wirksame isoindolinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Isoindolinderivate, die keine Polypeptide sind, die die Konzentrationen an Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) verringern und betrifft die Behandlung von Krankheitszuständen die dadurch vermittelt werden. Die Verbindungen inhibieren Angiogenese und sind bei der Behandlung von Krebs, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen nützlich. Beispielsweise sind die Verbindungen, die selektiv TNFα inhibieren, nützlich bei der Behandlung von Entzündung und zur Herbeiführung der Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege bei einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen, z.B. kardiovaskuläre oder Anti-Blutplättchen-Effekte. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Behandlungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen nutzen.
  • Tumornekrosefaktor α, oder TNFα, ist ein Zytokin, das vorwiegend von mononukleären Phagozyten als Reaktion auf eine Anzahl von Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn er an Tiere oder Menschen verabreicht wird, verursacht er Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Blutungen, Koagulation und Reaktionen der akuten Phase ähnlichen jenen, die bei akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Exzessive oder unregulierte Produktion von TNFα ist daher mit einer Anzahl an Erkrankungszuständen in Verbindung gebracht worden. Diese schließen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, IBD, Kachexie (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)) und das Atemnotsyndrom des Erwachsenen, wo TNFα-Konzentrationen über 12000 pg/mL in Lungenaspiraten von ARDS-Patienten beobachtet wurden (Miller et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)) mit ein. Systemische Infusion rekombinanten TNFαs resultierte ebenfalls in Veränderungen, die typischerweise bei ARDS beobachtet werden (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)).
  • TNFα scheint an Knochenresorptionskrankheiten einschließlich Arthritis beteiligt zu sein. Wenn Leukozyten aktiviert sind, werden sie Knochenresorption bewirken, eine Aktivität, zu der die Daten nahe legen, dass TNFα beiträgt (Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)). Für TNFα ist auch gezeigt worden, dass er Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung in vitro und in vivo durch Stimulation der Osteoblastenbildung und -aktivierung zusammen mit der Inhibition der Osteoblastenfunktion inhibiert. Obwohl TNFα an vielen Knochenresorptionserkrankungen einschließlich Arthritis beteiligt sein kann, ist der augenfälligste Krankheitsbezug der Zusammenhang zwischen der Herstellung von TNFα durch Tumor- oder Wirtsgewebe und der mit bösartigen Tumoren assoziierten Hyperkalzämie (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Ergänzungsband), 53-10 (1990)). Bei der Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion wurden erhöhte TNFα-Konzentrationen im Serum mit einer größeren Komplikation nach akuten allogenischen Knochenmarktransplantaten assoziiert (Holler et al., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)).
  • Zerebrale Malaria ist ein tödliches hyperakutes neurologisches Krankheitsbild, das mit hohen Blutkonzentrationen an TNFα assoziiert ist, und ist die ernsteste Komplikation, die in Malaria-Patienten auftritt. Die Serumkonzentrationen an TNFα korrelierten direkt mit der Schwere der Krankheit und der Prognose für Patienten mit akuten Malariaanfällen (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)).
  • Nicht-regulierte Angiogenese ist pathologisch und unterstützt das Fortschreiten vieler neoplastischer und nicht-neoplastischer Erkrankungen einschließlich des Wachstums fester Tumoren und von Metastasen, Arthritis, einiger Typen von Augenerkrankungen, und Psoriasis. Siehe z.B. Moses et al., 1991, Biotech. 9: 630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333: 1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29: 401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, Hrsg. Klein und Weinhouse, Academic Press, New York, Seiten 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94: 715-743; Folkman et al., 1983, Science 221: 719-725; und Folkman und Klagsbrun, 1987, Science 235: 442-447. Darüber hinaus ist die Beibehaltung der Avaskularität der Cornea, der Linse und des Trabekelwerks sowohl für die Sicht als auch für die Augenphysiologie wichtig. Siehe z.B. Übersichtsartikel von Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85: 704-710 und Gartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22: 291-312.
  • Angiogenese trifft man daher bei verschiedenen Erkrankungszuständen, Tumormetastasierung und anormalem Wachstum von Endothelzellen an. Die pathologischen Zustände, die von unregulierter Angiogenese hervorgerufen werden, sind als von Angiogenese abhängige oder Angiogenese assoziierte Erkrankungen gruppiert worden. Die Kontrolle über die Angiogeneseprozesse könnte zu einer Abmilderung dieser Zustände führen.
  • Für die Bestandteile der Angiogenese, die die Proliferation vaskulärer Endothelzellen, Wachstum und Invasion betreffen, wurde herausgefunden, dass sie zum Teil durch Polypeptidwachstumsfaktoren reguliert werden. Endothelzellen, die einem Medium ausgesetzt werden, das geeignete Wachstumsfaktoren enthält, können induziert werden, um einige oder alle der Angiogenese-Reaktionen zu induzieren. Polypeptide mit Endothelwachstums-fördernder Aktivität in vitro schließen saure und basische Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, transformierende Wachstumsfaktoren α und β, Blutplättchen-abgeleiteten Endothelzellwachstumsfaktor, Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor, Interleukin-8, Hepatozytenwachstumsfaktor, Proliferin, vaskulären Endothelwachstumsfaktor und Plazentawachstumsfaktor mit ein. Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333: 1757-1763.
  • Inhibitorische Einflüsse überwiegen im natürlich vorkommenden Gleichgewicht zwischen endogenen Stimulatoren und Inhibitoren der Angiogenese. Rastinejad et al., 1989, Cell 56: 345-355. In jenen Fällen, wo Neovaskularisierung unter normalen physiologischen Bedingungen auftritt, beispielsweise Wundheilung, Organerneuerung, Embryonalentwicklung und bei weiblichen Reproduktionsprozessen, ist die Angiogenese strikt reguliert und räumlich und zeitlich begrenzt. Unter Bedingungen pathologischer Angiogenese wie beispielsweise der, die das Wachstum fester Tumoren charakterisiert, versagen diese regulatorischen Kontrollen.
  • Von der durch Makrophagen-induzierten Angiogenese weiß man, dass sie durch TNFα vermittelt wird. Leibovich et al. (Nature, 329, 630-632 (1987)) zeigten, dass TNFα in vivo eine Kapillarblutgefäßbildung in der Cornea der Ratte und in corioalantoiden Membranen des sich entwickelnden Huhns bei sehr geringen Dosen induziert, und schlagen vor, dass TNFα ein Kandidat für die Induktion von Angiogenese bei Entzündung, Wundheilung und Tumorwachstum ist.
  • Die TNFα-Produktion wurde auch unabhängig mit krebsartigen Zuständen in Verbindung gebracht, insbesondere mit induzierten Tumoren (Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, und Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)). Ob sie nun mit der TNFα-Produktion zusammenhängt oder nicht, tritt Angiogenese bei der Bildung fester Tumore und bei Metastasierung auf und man hat für angiogene Faktoren herausgefunden, dass sie mit verschiedenen festen Tumoren wie Rhabdomyosarkomen, Retinoblastom, Ewing-Sarkom, Neuroblastom und Osteosarkom assoziiert sind. Tumore, bei denen Angiogenese wichtig ist, schließen feste Tumore und gutartige Tumore wie Akkustikusgeschwulst, Neurofibrom, Trachom- und pyogene Granulome mit ein. Unabhängig von ihrer Wirkung auf die TNFα-Produktion könnte die Verhinderung der Angiogenese das Wachstum dieser Tumore und des resultierenden Schadens für das Tier aufgrund des Vorliegens des Tumors aufhalten. Angiogenese ist mit aus dem Blut stammenden Tumoren wie Leukämien und verschiedenen akuten oder chronischen neoplastischen Erkrankungen des Knochenmarks in Verbindung gebracht worden. Bei solchen Zuständen tritt die unbeschränkte Proliferation weißer Blutzellen auf, die üblicherweise von Anämie, gestörter Blutgerinnung und Vergrößerung der Lymphknoten, der Leber und der Milz begleitet wird.
  • Angiogenese ist auch an der Tumormetastasierung beteiligt. Daher tritt Angiogenesestimulierung bei der Vaskularisierung des Tumors auf, was den Tumorzellen gestattet, in den Blutstrom einzudringen und durch den gesamten Körper zu zirkulieren. Nachdem die Tumorzellen die Primärstelle verlassen haben und sich an der sekundären Metastasierungsstelle festgesetzt haben, muss Angiogenese eintreten, bevor der neue Tumor wachsen und sich ausdehnen kann.
  • Jeder der verschiedenen Zelltypen des Körpers kann in gutartige oder bösartige Tumorzellen transformiert werden. Die häufigste Tumorstelle ist die Lunge gefolgt von Kolorektum, Brust, Prostata, Blase, Pankreas und den Eierstöcken. Andere vorherrschende Krebstypen schließen Leukämie, Krebse des zentralen Nervensystems einschließlich Gehirnkrebs, Melanom, Lymphom, Erythroleukämien, Uteruskrebs und Krebs von Kopf und Nacken mit ein.
  • TNFα spielt ebenfalls eine Rolle auf dem Gebiet chronischer pulmonaler Entzündungserkrankungen. Die Ablagerung von Silica-Partikeln führt zu Silikose, einer Erkrankung fortschreitenden Atemwegsversagens, das durch eine fibrotische Reaktion verursacht wird. Ein Antikörper gegen TNFα blockierte vollständig die Silica-induzierte Lungenfibrose in Mäusen {Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)}. In Tiermodellen für Silica- und Asbest-induzierte Fibrose wurden hohe Niveaus der TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) gezeigt {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Für alveoläre Makrophagen von Patienten mit pulmonaler Sarkoidose wurde ebenfalls gefunden, dass sie im Vergleich mit Makrophagen von normalen Spendern spontan große Mengen von TNFα freisetzen {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
  • TNFα wird auch mit der Entzündungsreaktion, die einer Reperfusion folgt, Reperfusions-Verletzung genannt, in Verbindung gebracht und ist ein Hauptgrund für Gewebeschaden nach einem Aussetzen des Blutflusses {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFα verändert auch die Eigenschaften von Endothelzellen und besitzt verschiedene pro-koagulatorische Wirkungen, beispielsweise indem es die Gewebefaktor vermittelte pro-koagulatorische Aktivität erhöht und den anti-koagulatorischen Protein C-Reaktionsweg supprimiert und die Expression von Thrombomodulin herunterreguliert {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα besitzt entzündungsfördernde Wirkungen, die ihn zusammen mit seiner frühen Produktion (während des Anfangsstadiums eines Entzündungsereignisses) zu einem wahrscheinlichen Mediator von Gewebeverletzung bei mehreren wichtigen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock, machen. Von spezifischer Wichtigkeit kann die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen, wie dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) oder dem endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekül (ELAM) auf Endothelzellen sein {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
  • Von der TNFα-Blockierung mit monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpern wurde gezeigt, dass sie bei rheumatoider Arthritis {Elliot et al., Int. J. Pharmac., 1995, 17 (2), 141-145} und Morbus Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995, 109 (1), 129-135} vorteilhaft ist.
  • Darüber hinaus ist jetzt bekannt, dass TNFα ein starker Aktivator der Retrovirusreplikation ist, einschließlich der Aktivierung von HIV-1 {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV). Wenigstens drei Typen oder Stämme von HIV wurden identifiziert, d.h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Konsequenz einer HIV-Infektion ist die T-Zell-vermittelte Immunität gestört, und infizierte Individuen weisen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen auf. Der HIV-Eintritt in den T-Lymphozyt benötigt eine T-Lymphozytenaktivierung. Andere Viren, wie HIV-1, HIV-2, infizieren T-Lymphozyten nach T-Zellaktivierung und solch eine Virusproteinexpression und/oder -replikation wird von solch einer T-Zellaktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Wenn ein aktivierter T-Lymphozyt einmal mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt ständig in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um die Genexpression von HIV und/oder die HIV-Replikation zu erlauben. Zytokine, insbesondere TNFα, werden mit einer von aktivierten T-Zellen vermittelten Proteinexpression von HIV und/oder Virusreplikation in Verbindung gebracht, indem sie eine Rolle in der Aufrechterhaltung der T-Lymphozytenaktivierung spielen. Daher unterstützt die Störung einer Zytokinaktivität, beispielsweise durch Verhinderung oder Inhibierung der Zytokinproduktion, insbesondere von TNFα, in einem HIV-infizierten Individuum die Beschränkung der Aufrechterhaltung des T-Lymphozyten, die durch eine HIV-Infektion verursacht wird.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden auch mit der Aufrechterhaltung einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Diese Zellen sind, wie T-Zellen, Ziele der viralen Replikation, und das Niveau der viralen Replikation ist von dem Aktivierungsstatus der Zellen abhängig {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Von Zytokinen, wie TNFα, wurde gezeigt, dass sie HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}; daher unterstützt die Verhinderung oder Inhibierung der Zytokinproduktion oder -aktivität das Aufhalten der HIV-Progression bei T-Zellen. Zusätzliche Untersuchungen haben TNFα als gemeinsamen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert und einen klaren Wirkungsmechanismus über ein nukleäres regulatorisches Protein bereitgestellt, das im Zytoplasma von Zellen gefunden wird (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Dieser Beweis legt nahe, dass eine Reduktion der TNFα-Synthese eine antivirale Wirkung bei HIV-Infektionen haben kann, indem die Transkription und damit die Virusproduktion reduziert wird.
  • AIDS-virale Replikation von latentem HIV in T-Zell- und Makrophagen-Linien kann durch TNFα induziert werden {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Ein molekularer Mechanismus für die Virus-induzierende Aktivität wird von der Fähigkeit von TNFα, ein genregulatorisches Protein (NFκB) zu aktivieren, das im Cytoplasma von Zellen gefunden wird und das die HIV-Replikation durch Bindung an eine virale regulatorische Gensequenz (LTR) fördert, nahe gelegt {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFα in AIDS-assoziierter Kachexie wird durch erhöhte TNFα-Konzentrationen im Serum und hohe Niveaus von spontaner TNFα-Produktion in peripheren Blutmonozyten von Patienten nahe gelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. TNFα wurde aus ähnlichen Gründen, wie den oben dargelegten, mit verschiedenen Rollen in anderen viralen Infektionen in Verbindung gebracht, beispielsweise dem Cytomegalievirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und der Herpesviren-Familie.
  • Der nukleäre Faktor κB (NFκB) ist ein pleiotroper Translcriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFκB wurde als ein Transkriptionsaktivator mit einer Vielzahl von Erkrankungen und Entzündungszuständen in Verbindung gebracht, und man denkt, dass er Cytokinkonzentrationen reguliert, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, TNFα, und dass er auch ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Daher kann die Inhibierung der NFκB-Bindung die Transkription von Cytokingenen/eines Cytokingens regulieren und durch diese Modulation und andere Mechanismen für die Inhibierung einer Vielfalt von Erkrankungszuständen nützlich sein. Die hierin beschriebenen Verbindungen können die Wirkung von NFκB im Zellkern inhibieren und sind daher für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen nützlich, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, anderen arthritischen Zuständen, Krebs, septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, Transplantatabstoßungserkrankung, Auszehrung, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistischen Infektionen bei AIDS, sind aber nicht darauf beschränkt. TNFα- und NFκB-Konzentrationen werden durch eine reziproke Rückkopplungsschleife beeinflusst. Wie oben bemerkt, beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Konzentrationen von sowohl TNFα als auch NFκB.
  • Das Absenken der Konzentrationen an TNFα stellt daher wertvolle therapeutische Strategien für die Behandlung von vielen entzündlichen, infektiösen, immunologischen oder bösartigen Erkrankungen dar. Diese beinhalten septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock und das Sepsis-Syndrom, post-ischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffizienz, fibrotische Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankung, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschaden und hyperoxische alveoläre Verletzung, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Teubert et al. in Arch. Pharm. Med. Chem. 331, 7-12 (1998) offenbaren 5' substituierte Thalidomidanaloga als Modulatoren von TNF-α. Meyring et al. in Elektrophoresis 2000, 21, 3270-3279 beschreiben eine Untersuchung der stereoselektiven in vitro-Biotransformation von Thalidomid unter Verwendung eines dualen Zyklodextrinsystems in der Kapillarelektrophorese. WO99/47512 offenbart 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)isoindolinderivate, ihre Zubereitung und Verwendung als Inhibitoren von Entzündungs-Zytokinen. WO/46258 offenbart substituierte 2-(2,6-Dioxo-3-fluorpiperidin-3-yl)-isoindoline und ihre Verwendung, um TNF-α-Konzentrationen zu reduzieren. US 5635517 offenbart ein Verfahren zur Reduzierung der TNF-α-Konzentrationen durch Amino-substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo und 1,3-Dioxoisoindoline.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in welcher die Kohlenstoffatome, welche mit * bezeichnet sind, die Chiralitätszentren darstellen:
    Figure 00080001
  • In Formel I
    ist X -C(O)- oder -CH2-;
    ist R1 Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -NHR3;
    ist R2 Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen; und
    ist R3 Wasserstoff,
    Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, nicht substituiert oder substituiert mit Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Benzyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    2-furylmethyl, 2-thienylmethyl; oder
    -COR4, wobei
    R4 Wasserstoff,
    Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, nicht substituiert oder substituiert mit Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
    Benzyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Furyl, Thienyl und Pyrrolyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Säureadditionssalze derjenigen Isoindolinderivate, die für eine Protonierung empfänglich sind. Solche Salze schließen jene ein, die von organischen und anorganischen Säuren wie, ohne Beschränkung, Salzsäure, Hydrobromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Önantsäure und dergleichen abgeleitet sind.
  • Die Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren zubereitet werden. Zum Beispiel wird einem geeignet-geschützten 3,5-disubstituierten Piperidin-2,6-dion der Formel II erlaubt, mit einem 4-substituierten 1,3-Dihydroisobenzofuran-1,3-dion der Formel III zu reagieren, um die geschützten Verbindungen der Formel IA zu ergeben:
    Figure 00100001
  • In der vorhergehenden Reaktion ist R1 wie oben definiert, X ist -CH2-, R2' ist Wasserstoff oder Alkyl, und Z und Y sind Schutzgruppen, wie zum Beispiel Benzyloxicarbonyl und Alkanoyloxy.
  • Wenn X -CH2- ist, wird einem Piperidin-2,6-dion der Formel I erlaubt, mit disubstituiertem Alkylbenzoat der Formel IIIA zu reagieren:
    Figure 00100002
  • Verbindungen der Formel III und IIIA sind bekannt. Verbindungen der Formel II, in welchen R2' Wasserstoff ist, können durch Behandlung eines Amino-geschützten Laktons von 2-Amino-4-hydroxyglutarsäure der Formel IIA mit Ammonium in Methanol zubereitet werden, um das korrespondierende geschützte 2-Amino-4-hydroxy-4-carboxybutanamid der Formel IIB zu erhalten, welches dann einer Zyklisierung in Essigsäure unterworfen wird:
    Figure 00100003
  • Wenn R2' Alkyl ist, kann es durch Behandlung des Laktons der Formel IIA mit zwei Äquivalenten einer starken Base, wie zum Beispiel n-Butyllithium, eingeführt werden, um das Dianion zu formen, und dann durch Alkylierung, wie zum Beispiel mit Methyliodid. Alternativ wird das ungeschützte Lacton IIC zu dem t.-Butylester umgewandelt, welcher wiederum mit Benzaldehyd behandelt wird, um das Amidin IID zu formen. Behandlung des Amidin mit Base und einem Alkylhalid resultiert in der Alkylierung des α-Kohlenstoffatoms in der Verbindung IIE, und eine nachfolgende Behandlung mit Säure spaltet sowohl den t.-Butylester, als auch das Amidin, was das Intermediat IIF ergibt, welches dann erneut geschützt werden kann als das Benzyloxycarbonylderivat.
  • Figure 00110001
  • Wenn R2 Halogen ist, wie zum Beispiel Fluor, kann es durch Behandlung einer Verbindung der Formel IA oder IB mit Natrium bis(Trimethylsilyl)amid und N-fluorbenzolsulfonimid eingeführt werden:
    Figure 00120001
  • Entfernung der Schutzgruppe Y kann durch geeignete Hydrolyse erreicht werden; zum Beispiel Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure, um eine Alkanoyloxygruppe zu spalten.
  • Figure 00120002
  • Wie es von dem Vorhergehenden ersichtlich wird, ist es oft vorteilhaft, geschützte Gruppen zu verwenden, einschließlich, aber nicht limitiert auf funktionelle Gruppen, welche zu der erwünschten Gruppe umgesetzt werden können. Schutzgruppen, die hierin verwendet werden, bezeichnen Gruppen, die im Allgemeinen sich nicht in den therapeutischen Endverbindungen finden, die aber mit Absicht an einer Stelle der Synthese eingeführt werden, um Gruppen zu schützen, die ansonsten im Verlaufe der chemischen Manipulationen verändert werden könnten. Solche Schutzgruppen werden zu einem späteren Zeitpunkt der Synthese entfernt oder werden zur erwünschten Gruppe umgesetzt und Verbindungen, die solche Schutzgruppen tragen sind daher vor allem als chemische Intermediate von Bedeutung (obwohl einige Derivate ebenfalls biologische Wirkung aufweisen). Dementsprechend ist die exakte Struktur der Schutzgruppe nicht kritisch. Zahlreiche Reaktionen für die Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen sind in einer Anzahl an Standardwerken einschließlich beispielsweise „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; Greene, Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; „The Peptides", Band 1, Schröder und Lubke, Academic Press, London und New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben, wobei deren Offenbarungen hierin als Referenz eingebaut sind.
  • Eine Aminogruppe kann als ein Amid unter Verwendung einer Acylgruppe geschützt werden, die selektiv unter milden Bedingungen entfernbar ist, insbesondere Formyl, eine niedrigere Alkanoylgruppe, die an der 1- oder α-Position zur Carbonylgruppe verzweigt ist, insbesondere tertiäre Alkanoyle wie Pivaloyl oder eine Niederalkanoylgruppe, die an der α-Position zur Carbonylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise Trifluoracetyl.
  • Sollte eine Carboxygruppe geschützt werden müssen, kann sie zu einem Ester umgesetzt werden, der selektiv unter ausreichend milden Bedingungen entfernbar ist, um nicht die gewünschte Struktur des Moleküls zu zerstören, insbesondere zu einem Niederalkylester von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Methyl oder Ethyl und insbesondere zu einem, der an der 1- oder α-Position verzweigt ist wie t-Butyl; und zu solch Niederalkylestern, die an der 1- oder 2-Position mit (i) Niederalkoxy wie beispielsweise Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, und Ethoxymethyl, (ii) Niederalkylthio wie beispielsweise Methylthiomethyl und 1-Ethylthioethyl; (iii) zu Halogen wie 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, und 2-Iodethoxycarbonyl; (iv) mit ein oder zwei Phenylgruppen, von denen jede unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstitiuiert sein kann mit beispielsweise Niederalkyl wie Tert.-butyl, Niederalkoxy wie Methoxy, Hydroxy, Halo wie Chlor, und Nitro wie beispielsweise Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Di-(4-methoxyphenyl)-methyl; oder (v) mit Aryl wie Phenacyl substituiert sind. Eine Carboxygruppe kann auch in Form einer organischen Silylgruppe wie Trimethylsilylethyl oder Tri-Niederalkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyloxycarbonyl, geschützt werden.
  • Wenn R1 Amino ist, können die hierin beschriebenen Reaktionen mit Intermediaten durchgeführt werden, in welchen R1 eine Nitrogruppe ist, wobei die Nitrogruppe dann katalytisch zu einem Amin reduziert (hydriert) wird. Auf ähnliche Weise kann, wenn R1 ein Derivat einer Aminogruppe, wie N-acylamino oder N-alkylamino, ist, es aus der korrespondierenden unsubstituierten Aminoverbindung geformt werden.
  • Die Verbindungen enthalten zwei Chiralitätszentren (bezeichend durch * in Formel I), und deshalb können sie als Enantiomere und Diastereoisomere vorliegen. Die Verbindungen können als ein im Wesentlichen chiral-reines (S,S)-, (S,R)-, (R;R)-, oder (R,S)-Isomer oder als Gemische von zwei oder mehreren dieser Isomere verabreicht werden, und alle sind in dem Bereich der vorliegenden Erfindung. Gemische können als solche verwendet werden oder können in ihre individuellen Isomere mechanisch wie mittels Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens aufgetrennt werden. Alternativ können die individuellen Isomere in chiraler Form zubereitet werden oder chemisch abgetrennt werden von einem Gemisch durch Bildung von Salzen mit einer chiralen Säure, oder man erhält sie als individuelle Enantiomere von 10-Kamphersulfonsäure, Kamphersäure, Bromkamphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-Carbonsäure und dergleichen und setzt dann eine oder beide der erhaltenen Basen frei, gegebenenfalls unter Wiederholung des Prozesses, um entweder eine oder beide im Wesentlichen frei von der anderen, d.h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von >95%, zu erhalten.
  • Eine erste bevorzugte Untergruppe sind solche Verbindungen der Formel I, in welchen R2 Wasserstoff, Methyl, oder Fluor, insbesondere Wasserstoff; ist.
  • Eine zweite bevorzugte Untergruppe sind solche Verbindungen der Formel I, in welchen R1 Amino ist.
  • Eine dritte bevorzugte Untergruppe sind solche Verbindungen der Formel I, in welchen R1 Methyl ist.
  • Eine vierte bevorzugte Untergruppe sind solche Verbindungen der Formel I, in welchen X -C(O)- ist.
  • Eine fünfte bevorzugte Untergruppe sind solche Verbindungen der Formel I, in welchen X -CH2- ist.
  • Eine weitere bevorzugte Untergruppe sind solche Verbindungen der Formel I, in welchen R2 Wasserstoff, Methyl, oder Fluor, insbesondere Wasserstoff, ist, R1 Methyl, Amino, Alkylamino, oder Acylamino ist, und X -C(O)- oder -CH2- ist.
  • Inhibition von TNF-α und NFκB durch diese Verbindungen kann in geeigneter Weise unter Verwendung von Verfahren, welche im Stand der Technik: bekannt sind, untersucht werden, zum Beispiel durch Enzymimmunoassay, Radioimmunoassay, Immunoelektrophorese, Affinitätsmarkierung, etc., von welchen die Folgenden typisch sind.
  • Repräsentative Verbindungen schließen ein 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-(N-benzylamino)isoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-(N-benzylamino)isoindolin-1-on; 2-(2,6,Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-acetamidoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-acetamidoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-methylaminoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-methylaminoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-(N-benzylamino)isoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-(N-benzylamino)isoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-acetamidoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-acetamidoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-methylaminoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-methylaminoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methylpiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-N-benzylamino)isoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-(N-benzylamino)isoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-acteamidoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-acetamidoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-methylaminoisoindolin-1-on; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-methylaminoisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1-on; und 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion.
  • PBMC von normalen Spendern werden mittels Ficoll-Hypaque-Dichtezentrifugation erhalten. Die Zellen werden in RPMI ergänzt mit 10% AB+Serum, 2 mM L-Glutamin, 100 U/mL Penicillin und 100 mg/mL Streptomycin kultiviert.
  • Die Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (Sigma Chemical) aufgelöst, weitere Verdünnungen werden in ergänztem RPMI durchgeführt. Die Dimethylsulfoxidendkonzentration in An- oder Abwesenheit des Wirkstoffs in den PBMC-Suspensionen liegt bei 0,25 Gewichtsprozent. Die Testverbindungen werden in halblogarithmischen Verdünnungen ausgehend von 50 mg/mL getestet. Die Testverbindungen werden zu PBMC (106 Zellen/mL) in 96 Lochplatten eine Stunde vor Zusatz von LPS zugegeben.
  • PBMC (106 Zellen/mL) in An- oder Abwesenheit der Testverbindung werden durch Behandlung mit 1 mg/mL LPS aus Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) stimuliert. Die Zellen werden dann bei 37°C für 18-20 Stunden inkubiert. Die Überstände werden geerntet und sofort auf TNFα-Konzentrationen getestet oder bis zum Test bei -70°C (für nicht mehr als 4 Tage) gefroren gelagert.
  • Die TNFα-Konzentration des Überstands wird mittels ELISA-Kits für menschliches TNFα (ENDOGEN, Boston, MA) gemäß den Angaben des Herstellers bestimmt.
  • Die Verbindungen können unter Aufsicht qualifizierten Fachpersonals verwendet werden, um unerwünschte Auswirkungen von TNFα und NFκB zu inhibieren. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen einschließlich Antibiotika, Steroiden, etc., an ein Säugetier, das der Behandlung bedarf, verabreicht werden. Orale Dosierungsformen schließen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen mit ein. Isotone Salinelösungen, die 20-100 mg/mL enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden, was intramuskuläre, intratekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichungswege mit einschließt. Die rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die mit konventionellen Trägern wie Kakaobutter formuliert sind, bewirkt werden.
  • Die Verabreichungschemata müssen für die bestimmte Indikation, das Alter, Gewicht und dem allgemeinen körperlichen Zustand des Patienten, und die erwünschte Reaktion titriert werden, die Dosen werden aber im Allgemeinen zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg/Tag, wie für die einmalige oder mehrmalige Verabreichung am Tag benötigt, liegen. Im Allgemeinen kann ein anfängliches Behandlungsschema übernommen werden, von dem bekannt ist, dass es bei der Störung der TNFα-Aktivität für andere TNFα-vermittelte Erkrankungszustände aufgrund der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam ist. Die behandelten Individuen werden regelmäßig auf ihre T-Zellzahl und T4/T8-Verhältnisse und/oder Messungen der Virämie wie Konzentrationen an reverser Transkriptase oder viralen Proteinen, und/oder auf Progression von mit einer Zytokin-vermittelten Erkrankungen assoziierten Problemen, wie Kachexie oder Muskeldegeneration überprüft. Wenn keine Wirkung infolge des normalen Verabreichungsschemas beobachtet wird, dann wird die Menge des verabreichten mit der Zytokinaktivität interferrierenden Wirkstoffs angehoben, z.B. um 50% die Woche.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch für die Behandlung oder Prophylaxe von topischen Erkrankungszuständen verwendet werden, die von einer übermäßigen TNFα-Produktion herrühren oder dadurch verschlimmert werden, wie virale Infektionen, beispielsweise jene, die durch Herpesviren verursacht werden, oder virale Konjunktivitis, Psoriasis, andere Hautfunktionsstörungen und -Erkrankungen etc. Die Verbindungen können auch verwendet werden bei der Zubereitung eines Medikaments für die veterinärmedizinische Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen, die der Prävention oder Inhibition der TNFα-Produktion bedürfen. Therapeutisch oder prophylaktisch zu behandelnde TNFα-vermittelte Erkrankungen in Tieren schließen Erkrankungszustände wie jene oben festgehaltenen mit ein, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele schließen den Immundefizienzvirus der Katzen, das infektiöse Anämievirus des Schweins, das Arthritisvirus der Ziege, das Visna-Virus, und Maedivirus, sowie andere Lentiviren mit ein.
  • Die Erfindung schließt daher die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Anmeldung bei der Zubereitung eines Medikaments für verschiedene Verfahren der Behandlung, einschließlich des Verfahrens der Reduzierung oder Inhibierung unerwünschter TNFα-Konzentrationen, des Verfahrens der Reduzierung oder Inhibierung unerwünschter Konzentrationen an Matrixmetalloproteinasen, des Verfahrens der Behandlung unerwünschter Angiogenese, des Verfahrens der Behandlung von Krebs, des Verfahrens der Behandlung entzündlicher Erkrankung, des Verfahrens der Behandlung von Autoimmunerkrankung, des Verfahrens der Behandlung von Arthritis, des Verfahrens der Behandlung von rheumatoider Arthritis, des Verfahrens der Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, des Verfahrens der Behandlung von Morbus Crohn, des Verfahrens der Behandlung von aphtösen Geschwüren, des Verfahrens der Behandlung von Kachexie, des Verfahrens der Behandlung von Transplantatgegen-Empfänger-Erkrankung, des Verfahrens der Behandlung von Asthma, des Verfahrens der Behandlung des Atemnotsyndroms des Erwachsenen und des Verfahrens der Behandlung des erworbenen Immundefektsyndroms, durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines im Wesentlichen chiral-reinen (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung der Formel I oder eines Gemischs jener Isomere an ein Säugetier mit ein. Während diese Verfahren überlappen können, können sie sich auch hinsichtlich des Verabreichungsverfahrens, der Dosierungskonzentration, des Dosierungsschemas, beispielsweise einzelne oder mehrfache Dosen, und gleichzeitig verabreichten therapeutischen Wirkstoffen unterscheiden.
  • Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit ein, in denen (i) eine Menge eines im Wesentlichen chiral-reinen (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung der Formel I oder ein Gemisch jener Isomere, das/die nach Verabreichung in Einzel- oder Mehrfachdosierungsschemata pharmazeutisch wirksam ist/sind, mit (ii) einem verträglichen Träger kombiniert wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen können nach den oralen Dosierungsformen klassifiziert werden, die Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen, die von 1 bis 100 mg an Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten, einschließen. Gemische, die von 20 bis 100 mg/mL enthalten, können für die parenterale Verabreichung, die die intramuskulären, intratekalen, intravenösen und intraarteriellen Verabreichungswege einschließt, formuliert werden. Die rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die mit herkömmlichen Trägern wie Kakaobutter formuliert wurden, bewirkt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen werden eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten umfassen. Bei der Zubereitung solcher Zusammensetzungen werden die aktiven Inhaltsstoffe üblicherweise mit einem Exzipienten gemischt oder durch ihn verdünnt oder innerhalb eines solchen Trägers, der die Form einer Kapsel oder Sachees haben kann, eingeschlossen. Wenn der Exzipient als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff wirkt. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, weichen und harten Gelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Beispiele geeigneter Exzipienten schließen Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannitol, Stärke, Gummiarabicum, Kalziumsilicat, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidinon, Polyvinylpyrrolidon, Zellulose, Wasser, Sirup und Methylzellulose ein, die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel wie Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl, Benetzungsmittel, emuligierende und suspendierende Wirkstoffe, Konservierungsstoffe wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe oder Aromastoffe einschließen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosisform formuliert, das heißt, körperlich getrennte Einheiten, die als Einheitsdosis geeignet sind, oder ein vorbestimmter Anteil an einer Einheitsdosis, der in einem Einzel- oder Mehrfachdosierungsschema an menschliche Patienten und andere Säugetiere verabreicht werden soll, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material, das berechnet wurde, um den gewünschten therapeutischen Effekt hervorzubringen, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten enthält. Die Zusammensetzungen können durch Einsatz von Prozessen, die im Stand der Technik bekannt sind, so formuliert sein, dass sie eine sofortige, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils nach Verabreichung an den Patienten zur Verfügung stellen.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Natur dieser Erfindung näher zu klassifizieren, sollten aber nicht als Beschränkung deren Umfangs ausgelegt werden, ein Umfang der allein durch die angehängten Ansprüche definiert ist.
  • Beispiel 1
  • 2-(5-Hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion
  • A. 3-4-Methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin
  • Ein Gemisch von 2,6-Dioxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-acetoxypiperidin (9 g, 28,2 mmol) (U. Teubert et al, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (1998) 7-12) und Pd/C (10%, 0,9 g) in Essigsäure (90 mL) wird unter Wasserstoff (50-60 psi) für 3 Stunden geschüttelt. Die Suspension wird durch ein Kieselgurkissen gefiltert und mit Essigsäure gewaschen. Zu dem Filtrat wird 3-Methylphthalsäureanhydrid (4,56 g, 28,2 mmol) zugegeben, und dieses Gemisch wird unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, was 3-(4-Methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin ergibt, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt werden kann.
  • B. 2-(5-Hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion
  • Eine Lösung von 3-(4-Methyl-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (1 g, 3,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,33 g, 1,8 mmol) in Methanol (10 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 2-(5-Hydroxy-2,6- dioxypiperid-3-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion zu ergeben. Das Produkt kann weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt werden.
  • Beispiel 2
  • 4-Amino-2-(5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • A. 5-(1,3-dioxo-4-nitro-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl Acetat
  • Zu einem Gemisch von 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-4-nitro-isoindol-1,3-dion (10,0 g, 33 mmol) in Essigsäure (200 mL) wurde Brom (3 mL, 59 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 2 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der resultierende gelbe Feststoff wurde gefiltert. Der Feststoff wurde in Aceton/Hexan (1:1 500 mL) für 30 Minuten gerührt. Die Suspension wurde gefiltert, um 2-(5-Brom-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-4-nitro-isoindol-1,3-dion als einen cremefarbigen Feststoff zu ergeben (6,8 g, 54% Ausbeute). Ein Gemisch von 2-(5-Brom-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-4-nitro-isoindol-1,3-dion (6,0 g, 16 mmol) und Natriumacetat (2,1 g, 26 mmol) in DMF (60 mL) wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in einem pH6-Puffer (60 mL) und Natriumbisulfid (1,5 g) für 6 Stunden aufgeschlämmt, gefiltert und mit Wasser (100 mL) gewaschen und dann in Aceton/Hexan (1:1, 100 mL) aufgeschlämmt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Hexan (50 mL) gewaschen, um 5-(1,3-Dioxo-4-nitro-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl Acetat als einen cremefarbigen Feststoff (3,7 g, 65% Ausbeute) zu ergeben.
  • B. cis 5-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl Acetat
  • Ein Gemisch von Essigsäure 5-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl Ester (3,4 g, 9,4 mmol) und Pd/C (340 mg, 10%) in Methanol (340 mL) wurde unter Wasserstoff in einem Parr-Schüttler für 21 Stunden geschüttelt. Die Suspension wurde durch ein CELITE®-Kissen gefiltert, wurde mit Methanol (100 mL) und mit Aceton (250 mL) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in vacuo evaporiert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Methanol (30 mL) für 2 Stunden aufgeschlämmt, gefiltert und der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen, um cis 5-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl Acetat als einen gelben Feststoff (2,0 g, 64% Ausbeute) zu ergeben: Schmelzpunkt, 220-223°C.
  • C. 4-Amino-2-(5-hydroxy-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion
  • Zu einem Gemisch von Essigsäure 5-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl Ester (1,5 g, 4,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,46 g, 2,4 mmol) in Methanol (50 mL) wurde unter Rückfluss 22 Stunden erhitzt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Methanol (2 × 30 mL) gewaschen, um 4-Amino-2-(5-hydroxy-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-isoindol-1,3-dion als einen gelben Feststoff (1,0 g, 79% Ausbeute) zu ergeben: Schmelzpunkt, 285-287°C.
  • Beispiel 3 (Intermediat)
  • 4-Nitro-2-(5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1-on
  • A. 3-(4-Nitro-1-oxoisolindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin
  • Eine Lösung von 2,6-Dioxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-acetoxypiperidin (9 g, 28,2 mmol) und Pd/C (10%, 0,9 g) in Essigsäure (90 mL) wird unter Wasserstoff (50-60 psi) für 3 Stunden geschüttelt. Die Suspension wird durch ein Kieselgurkissen gefiltert und mit Essigsäure gewaschen, und das Lösungsmittel wird dann in vacuo entfernt. Der Rückstand, Triethyl-Amin (2,9 g, 28 mmol) und Methyl 2-Brommethyl-3-nitrobenzoat (7,7 g, 28,2 mmol) in Dimethylformamid (100 mL), wurden auf 80°C für 18 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-(4-Nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt werden kann.
  • B. 4-Nitro-2-(5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1-on
  • Eine Lösung von 3-(4-Nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (0,96 g, 3,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,33 g, 1,8 mmol) in Methanol (10 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 4-Nitro-2-(5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1-on zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 4
  • 4-Amino-2-(5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1-on
  • A. 3-(Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin
  • Eine Lösung von 3-(4-Nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (0,9 g, 3,1 mmol) und Pd/C (10%, 0,1 g) in Methanol (100 mL) wird unter Wasserstoff (50-60 psi) für 3 Stunden geschüttelt. Die Suspension wird durch ein Kieselgurkissen gefiltert und mit Methanol gewaschen, um 3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • B. 4-Amino-2-(5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1-on
  • Eine Lösung von 3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (0,96 g, 3,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,33 g, 1,8 mmol) in Methanol (10 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 4-Amino-2-(5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1-on zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 5
  • 3-[1,3-Dioxo-4-benzamidoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin
  • A. 3-[1,3-Dioxo-4-benzamidoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin
  • Eine gerührte Lösung von 3-(4-Amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin (1 g, 3,5 mmol) und Benzoylchlorid (0,5 g, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (15 mL) wird unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-[1,3-Dioxo-4-Benzoylaminoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • B. 3-[1,3-Dioxo-4-benzamidoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin
  • Eine Lösung von 3-[1,3-Dioxo-4-benzamidoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin (1,36 g, 3,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,33 g, 1,8 mmol) in Methanol (20 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-[1,3-Dioxo-4-benzamidoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 6
  • 3-[4-(2-Furylcarbonylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin
  • A. 3-[4-(2-Furylcarbonylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin
  • Eine Lösung von 3-(4-Amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (1 g, 3,5 mmol) und 2-Furonylchlorid (0,46 g, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 mL) wird unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-[4-(2-Furylcarbonylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • B. 3-[4-(2-Furylcarbonylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxy-piperidin
  • Eine Lösung von 3-[4-(2-Furylcarbonylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (1,33 g, 3,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,33 g, 1,8 mmol) in Methanol (20 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-[4-(2-Furylcarbonylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 7
  • 3-[4-Methoxyacetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin
  • A. 3-[4-Methoxyacetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin
  • Eine Lösung von 3-(4-Amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (1 g, 3,5 mmol) und Methoxyacetylchlorid (0,38 g, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 mL) wird unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-[4-(2-Methoxyacetylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • B. 3-[4-Methoxyacetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin
  • Eine Lösung von 3-[4-Methoxyacetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (1,26 g, 3,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,33 g, 1,8 mmol) in Methanol (20 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-[4-Methoxyacetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-2,6-dioxo-5-hydroxypiperidin zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 8
  • 3-(4-Fur-2-ylmethylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidin-2,6-dion
  • Eine Lösung von 3-(4-Amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidin-2,6-dion (0,82 g, 3,0 mmol) und 2-Furaldehyd (0,34 g, 3,5 mmol) in Essigsäure (10 mL) wird unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Zu dem Gemisch wird Natriumborhydrid (130 mg, 3,5 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben, und dieses Gemisch wird für 18 Stunden beibehalten. Das Gemisch wird verarbeitet, um 3-(4-Fur-2-ylmethylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidin-2,6-dion zu ergeben, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 9
  • 3-(4-Fur-2-ylmethylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidin-2,6-dion
  • Eine Lösung von 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidin-2,6-dion (0,82 g, 3,0 mmol) und 2-Furaldehyd (0,34 g, 3,5 mmol) in Essigsäure (10 mL) wird unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Zu dem Gemisch wird Natriumborhydrid (130 mg, 3,5 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und für 18 Stunden so gehalten. Das Gemisch wird verarbeitet, um 3-(4-Fur-2-ylmethylamino-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidin-2,6-dion zu erhalten, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 10 (Intermediat)
  • 4-Nitro-2-(3-fluor-5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • A. 1-Tert-butoxycarbonyl-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-(4-Nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (2,5 g, 7,75 mmol) und Di-tert-butyl-dicarbonat (1,86 g, 8,52 mmol) in 1,4-Dioxan (30 mL) wird DMAP (100 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 1-Tert-butoxycarbonyl-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin zu erhalten, welches weiter durch Säulenchromatographie oder Rekristallisierung aufgereinigt wird.
  • A. 3-Fluor-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Tert-butoxycarbonyl]-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (2,0 g, 4,3 mmol) in Tetrahydrofuran (20 mL) wird Natrium bis(trimethylsilyl)amid (4,3 mL, 4,3 mmol, 1,0 M) in Tetrahydrofuran bei -78°C zugegeben. Nach 10-30 Minuten wird N-fluorbenzolsulfonimid (1,1 g, 4,3 mmol) zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur angewärmt, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (10 mL) und Salzsäure (10 mL, 1 N) für 1 Stunde gerührt, die organische Phase wird getrennt, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 3-Fluor-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin zu erhalten, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • B. 4-Nitro-2-(3-fluor-5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • Eine Lösung von 3-(4-Nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-fluor-2,6-dioxo-5-acetoxy-piperidin (1 g, 2,9 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,28 g, 1,5 mmol) in Methanol (10 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 4-Nitro-2-(3- fluor-5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion zu erhalten, welches weiter durch Säulenchromatograhie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 11
  • 4-Amino-2-(3-fluor-5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • A. 3-(4-Amino-1,3-dioxoiioindolin-2-yl)-3-fluor-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin
  • Eine Lösung von 3-Fluor-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (1,0 g, 2,6 mmol) und Pd/C (10%, 0,1 g) in Methanol (100 mL) wird unter Wasserstoff (50-60 psi) für 3 Stunden geschüttelt. Die Suspension wird durch ein Kieselgurkissen gefiltert und mit Methanol gewaschen, um 3-(4-Amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-fluor-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin zu erhalten, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • B. 4-Amino-2-(3-fluor-5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • Eine Lösung von 3-(4-Amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-fluor-2,6-dioxo-5-acetoxypiperidin (1 g, 2,9 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,28 g, 1,5 mmol) in Methanol (10 mL) wird unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 4-Amino-2-(3-fluor-5-hydroxy-2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion zu erhalten, welches weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt wird.
  • Beispiel 12
  • Tabletten, welche alle 50 mg von 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxpiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1,3-dion enthalten, können in der folgenden Art und Weise zubereitet werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Figure 00250001
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der aktive Inhaltsstoff, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 mL Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 100 mL Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Substanzen zugegeben, und das Gemisch wird granuliert, falls notwendig mit der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und so komprimiert, dass Tabletten von etwa 6 mm Durchmesser geformt werden, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 13
  • Tabletten, welche alle 100 mg von 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-methylaminoisoindolin-1-on enthalten, können in der folgenden Art und Weise zubereitet werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Figure 00260001
  • Alle festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit der Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der aktive Inhaltsstoff, die Laktose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 mL Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 mL kochendem Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Substanzen zugegeben, und das Gemisch wird granuliert, falls notwendig mit der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und so komprimiert, dass Tabletten von etwa 6 mm Durchmesser geformt werden, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 14
  • Kautabletten, welche alle 75 mg von 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxy-5-methyl-piperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion enthalten, können in der folgenden Art und Weise zubereitet werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
    Figure 00270001
  • Alle festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm gedrückt. Das Mannitol und die Laktose werden gemischt, mit der Zugabe von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit der Maschenweite von 2 mm gedrückt, bei 50°C getrocknet und wieder durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 mm gedrückt. 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-N-hydroxy-3-phthalimidopropionamid, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannitol, das Laktosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden zugegeben, und das Ganze wird gründlich gemischt und so komprimiert, dass Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser geformt werden, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Brechfurche auf der oberen Seite haben.
  • Beispiel 15
  • Tabletten, welche alle 10 mg 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-amino-isoindolin-1-on enthalten, können auf folgende Art und Weise zubereitet werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
    Figure 00270002
    Figure 00280001
  • Die festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Dann werden der aktive Imidinhaltsstoff, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke ganz genau gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 mL Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 260 mL Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Substanzen zugegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, falls notwendig mit der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und so komprimiert, dass Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser geformt werden, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Brechkerbe auf der oberen Seite haben.
  • Beispiel 16
  • Trockengefüllte Gelatine-Kapseln, welche alle 100 mg von 2-(2,6-dioxo-3-hydroxy-5-fluorpiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-on enthalten, können auf folgende Art und Weise zubereitet werden: Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)
    Figure 00280002
  • Das Natriumlaurylsulfat wird in das 2-(2,6-dioxo-3-hydroxy-5-fluor-piperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-on durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm gesiebt, und die beiden Komponenten werden ganz genau für 10 Minuten gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugegeben, und das Ganze wird wieder ganz genau für 10 Minuten gemischt. Am Ende wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Weite von 0,8 mm zugegeben, und nach dem Mischen für weitere 3 Minuten wird das Gemisch in Portionen zu jeweils 140 mg in trockengefüllte Gelatine-Kapseln der Größe 0 (elongiert) eingefüllt.
  • Beispiel 17
  • Eine 0,2%-ige Injektions- oder Infusionslösung kann zum Beispiel in der folgenden Art und Weise zubereitet werden:
    Figure 00290001
  • 2-(2,6-Dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-amino-isoindolin-1-on Hydrochlorid wird in 1000 mL Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter gefiltert. Die Pufferlösung wird zugegeben, und das Ganze wird auf 2500 mL mit Wasser aufgefüllt. Um Dosiseinheitsformen zuzubereiten, werden Portionen von jeweils 1,0 oder 2,5 mL in Glasampullen eingeführt (jede enthält 2,0 bzw. 5,0 mg Imid).

Claims (30)

  1. Eine im Wesentlichen diastereomer und enantiomer reine Verbindung, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus (a) einem Isoindolin der Formel:
    Figure 00300001
    wobei: die Kohlenstoffatome, die mit * markiert sind, Chiralitätszentren darstellen; X -C(O)- oder -CH2- ist; R1 Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -NHR3 ist; R2 Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; und R3 ist: Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, nicht substituiert oder substituiert mit Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl; oder -COR4, wobei R4 ist: Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, nicht substituiert oder substituiert mit Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl, nicht substituiert oder substituiert mit Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino oder Alkylamino von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl und (b) den Säure-Additionssalzen des Isoindolins, das für eine Protonierung empfänglich ist.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Isoindolinderivat R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, wobei R2 Wasserstoff ist.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei das Isoindolinderivat R1 Amino ist.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, wobei das Isoindolinderivat X -C(O) ist.
  6. Eine Verbindung nach Anspruch 4, wobei das Isoindolinderivat X -CH2- ist.
  7. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei das Isoindolinderivat R1 Methyl ist.
  8. Eine Verbindung nach Anspruch 2, wobei das Isoindolinderivat X -C(O)- ist.
  9. Eine Verbindung nach Anspruch 2, wobei das Isoindolinderivat X -CH2- ist.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese 2-(2,6-dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1,3-dion ist.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese 2-(2,6-dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-on ist.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese 2-(2,6-dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1,3-dion ist.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese 2-(2,6-dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-methylisoindolin-1-on ist.
  14. Eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei diese ein im Wesentlichen chiral reines (S,S)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (S,R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (R,R)-Isomer, ein im Wesentlichen chiral reines (R,S)-Isomer oder ein Gemisch von zwei oder mehreren der (S,S)-, (S,R)-, (R,R)- und (R,S)-Isomeren ist.
  15. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in der Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung oder Inhibierung unerwünschter Konzentrationen an TNFα in einem Säugetier.
  16. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit in einem Säugetier, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus einer Entzündungskrankheit, Autoimmunkrankheit, Arthritis, rheumatische Arthritis, Darmentzündungskrankheit, Morbus Crohn, aphtöse Geschwüre, Kachexie, Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit, Asthma, respiratorisches Leidenssyndrom des Erwachsenen (ARDS) und AIDS besteht.
  17. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in einem Säugetier.
  18. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung unerwünschter Angiogenese in einem Säugetier.
  19. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (i) eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die nach Verabreichung in einer einfachen oder mehrfachen Dosiskur pharmazeutisch wirksam ist und (ii) einen pharmazeutisch geeigneten Träger dafür umfasst.
  20. Die Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung in Kombination mit einem therapeutischen Wirkstoff verwendet wird.
  21. Die Verwendung nach Anspruch 20, wobei der therapeutische Wirkstoff ein Steroid, ein Antibiotikum oder ein Anti-Neoplasie-Wirkstoff ist.
  22. Eine im Wesentlichen diastereomer und enantiomer reine Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Konfiguration des C-3-Kohlenstoffes (S) ist, und die Konfiguration des C-5-Kohlenstoffes (S) ist.
  23. Eine im Wesentlichen diastereomer und enantiomer reine Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Konfiguration des C-3-Kohlenstoffes (S) ist, und die Konfiguration des C-5-Kohlenstoffes (R) ist.
  24. Eine im Wesentlichen diastereomer und enantiomer reine Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Konfiguration des C-3-Kohlenstoffes (R) ist, und die Konfiguration des C-5-Kohlenstoffes (R) ist.
  25. Eine im Wesentlichen diastereomer und enantiomer reine Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Konfiguration des C-3-Kohlenstoffes (R) ist, und die Konfiguration des C-5-Kohlenstoffes (S) ist.
  26. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 22, 23, 24 oder 25 in der Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung oder Inhibierung unerwünschter Konzentrationen an TNFα in einem Säugetier.
  27. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 22, 23, 24 oder 25 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit in einem Säugetier, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Entzündungskrankheit, Autoimmunkrankheit, Arthritis, rheumatische Arthritis, Darmentzündungskrankheit, Morbus Crohn, aphtöse Geschwüre, Kachexie, Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit, Asthma, respiratorisches Leidenssyndrom des Erwachsenen (ARDS) und AIDS besteht.
  28. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 22, 23, 24 oder 25 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in einem Säugetier.
  29. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 22, 23, 24 oder 25 in der Bereitstellung eines Medikaments zur Behandlung einer unerwünschten Angiogenese in einem Säugetier.
  30. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (i) eine Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 22, 23, 24 oder 25, die nach Verabreichung in einer einfachen oder mehrfachen Dosiskur pharmazeutisch wirksam ist und (ii) einen pharmazeutisch geeigneten Träger dafür umfasst.
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