DE69434895T2 - Imide als Inhibitoren von TNF alpha - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen, die die Produktion von TNFα verhindern bzw. inhibieren bzw. reduzieren.
  • Bei TNFα bzw. dem Tumornekrosefaktor α handelt es sich um ein Cytokin, das vor allem durch mononukleäre Phagozyten als Reaktion auf das Immunsystem stimulierende Substanzen freigesetzt wird. Bei der Verabreichung an Tiere bzw. Menschen kann TNFα zu Entzündungen, Fieber, Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem, Blutungen, Blutgerinnseln und Akute-Phase-Reaktionen ähnlich denen, die man bei akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet, führen.
  • Eine übermäßige bzw. ungesteuerte Produktion von TNFα wird für eine Reihe von Krankheitszuständen verantwortlich gemacht. Hierzu zählen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}, Kachexie {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} und Schocklunge (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS), wobei in Lungenaspiraten von ARDS-Patienten TNFα-Konzentrationen von über 12 000 pg/ml nachgewiesen wurden {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Eine systemische Infusion von rekombinantem TNFα führte ebenfalls zu Veränderungen, die man typischerweise bei ARDS beobachtet {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
  • TNFα scheint auch an Knochenresorptionserkrankungen einschließlich Arthritis beteiligt zu sein. Hier wurde gefunden, dass Leukozyten bei Aktivierung Knochenresorption verursachen, wobei die vorliegenden Daten nahelegen, dass TNFα zu dieser Aktivität beiträgt {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Es wurde gezeigt, dass TNFα in vitro und in vivo die Knochenresorption stimuliert und die Knochen bildung hemmt, indem es die Osteoklastenbildung und -aktivierung stimuliert und gleichzeitig die Osteoblastenfunktion inhibiert. TNFα ist möglicherweise an vielen Knochenresorptionserkrankungen einschließlich Arthritis beteiligt; der stärkste Zusammenhang mit Krankheiten ist jedoch die Assoziation zwischen der Produktion von TNFα durch Tumor- oder Wirtsgewebe und mit Malignität assoziierter Hypercalcämie {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), 53-10 (1990)}. Bei Graftversus-Host-Reaktionen wurden erhöhte Serumkonzentrationen von TNFα mit schweren Komplikationen nach akuten allogenen Knochenmarktransplantationen in Verbindung gebracht {Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
  • Bei zerebraler Malaria handelt es sich um ein mit hohen Blutkonzentrationen an TNFα assoziertes lethales, hyperakutes neurologisches Syndrom, das bei Malariapatienten die ernsteste auftretende Komplikation ist. Die Konzentrationen an TNFα im Serum korrelieren direkt mit dem Schweregrad der Krankheit und der Prognose bei Patienten mit akuten Malariaanfällen {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
  • TNFα spielt weiterhin eine Rolle auf dem Gebiet der chronischen entzündlichen Lungenkrankheit. Die Ablagerung von Siliziumdioxidpartikeln führt zu Silikose, einer durch eine fibrotische Reaktion verursachten Krankheit, bei der es zu einem fortschreitenden Versagen des Atemsystems kommt. In Mäusen konnte durch Antikörper gegen TNFα die siliciumdioxid-induzierte Lungenfibrose vollständig blockiert werden {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. In Tiermodellen der siliciumdioxid- und asbestinduzierten Fibrose konnte eine TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) auf hohem Niveau nachgewiesen werden {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Weiterhin wurde gefunden, dass, verglichen mit Makrophagen von normalen Spendern, aus den Alveolen von Patienten mit pulmonaler Sarkoidose stammende Makrophagen spontan massive Mengen an TNFα freisetzen {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
  • TNFα wird auch mit der entzündlichen Reaktion auf eine Reperfusion (Reperfusionsverletzung), bei der es sich um einen der Hauptgründe für die Gewebeschädigung nach Verlust der Blutversorgung handelt, in Verbindung gebracht {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. Darüber hinaus ändert TNFα die Eigenschaften von Endothelzellen und hat verschiedene gerinnungsfördernde Wirkungen, wie das Herbeiführen einer Zunahme der gerinnungsfördernden Aktivität von Gewebefaktoren und die Unterdrückung des antikoagulativen Protein-C-Pfades sowie die Herunterregulierung der Expression von Thrombomodulin {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα hat entzündungsfördernde Wirkungen, aufgrund derer der Faktor, zusammen mit seiner frühen Produktion (während des Anfangsstadiums eines entzündlichen Ereignisses) ein wahrscheinlicher Mediator von Gewebeverletzungen bei mehreren wichtigen Störungen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Herzinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock ist. Die durch TNFα induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen wie dem intrazellulären Adhäsionsmolekül (Intercellular Adhesion Molecule, ICAM) oder dem Endothel-Leukozyten-Adhäsionsmolekül (Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule, ELAM) auf Endothelzellen kann von spezieller Bedeutung sein {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
  • Darüber hinaus ist mittlerweile bekannt, dass es sich bei TNFα um einen wirksamen Aktivator der Replikation von Retroviren einschließlich der Aktivierung von HIV-1 handelt {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS ist das Ergebnis der Infektion von T-Lymphozyten mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Wenigstens drei Arten bzw. Stämme von HIV sind identifiziert worden, d.h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird die durch T-Zellen vermittelte Immunität gestört, und bei infizierten Individuen kommt es zu schweren opportunistischen Infektionen und/oder ungewöhnlichen Neoplasmen. Für den Eintritt des HIV in die T-Lymphozyte ist eine Aktivierung der T-Lymphozyte erforderlich. Andere Viren wie HIV-1 und HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach einer T-Zellen-Aktivierung, und eine solche Virusproteinexpression und/oder -replikation wird durch eine solche T-Zellen-Aktivierung vermittelt bzw. aufrechterhalten. Ist eine aktivierte T-Lymphozyte erst einmal mit HIV infiziert, so muss die T-Lymphozyte weiterhin in einem aktivierten Zustand gehalten werden, damit eine HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation möglich ist. Man nimmt an, dass Cytokine, insbesondere TNFα, an einer durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt sind, indem sie bei der Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten-Aktivierung eine Rolle spielen. Eine Störung der Cytokinaktivität wie z. B. durch Verhindern oder Inhibieren der Produktion von Cytokinen, vor allem TNFα, bei einem mit HIV infizierten Individuum trägt daher dazu bei, die durch die HIV-Infektion verursachte Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten-Aktivierung zu begrenzen.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden ebenfalls mit der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Diese Zellen sind wie die T-Zellen Ziele für die virale Replikation, und das Ausmaß der viralen Replikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Es wurde gezeigt, dass Cytokine wie TNFα die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}; eine Prävention bzw. Inhibierung der Cytokinproduktion oder -Aktivierung trägt daher dazu bei, das Fortschreiten von HIV aufzuhalten, wie oben für T-Zellen angegeben. In weiteren Untersuchungen wurde TNFα als gemeinsamer Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert, wobei ein eindeutiger Wirkungsmechanismus über ein im Cytoplasma von Zellen anzutreffendes nukleäres Regulationsprotein gefunden wurde (Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340). Diese Befunde legen nahe, dass eine Reduktion der TNFα-Synthese bei HIV-Infektionen eine antivirale Wirkung haben könnte, indem die Transkription und somit die Virusproduktion eingeschränkt wird.
  • Bei AIDS lässt sich die virale Replikation von latentem HIV in T-Zellen- und Makrophagenzellinien durch TNFα induzieren {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Auf einen molekularen Mechanismus für die virusinduzierende Aktivität deutet die Fähigkeit von TNFα zur Aktivierung eines im Cytoplasma von Zellen gefundenen genregulierenden Proteins (NFκB), das die HIV-Replikation über die Bindung an eine Regulationsgensequenz des Virus (LTR) fördert, hin {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFα bei mit AIDS assoziierter Kachexie wird durch erhöhte Konzentrationen von TNFα im Serum und ein hohes Ausmaß der spontanen Produktion von TNFα in den Monozyten aus peripherem Blut von Patienten nahegelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}.
  • TNFα wurde mit anderen Virusinfektionen wie dem Cytomegalievirus (CMV), dem Grippevirus, dem Adenovirus und der Herpes-Familie von Viren in Zusammenhang gebracht, aus ähnlichen Gründen wie den angegebenen.
  • Man nimmt daher an, dass es sich bei der Prävention bzw. Inhibierung der Produktion bzw. Wirkung von TNFα um eine wirksame therapeutische Strategie bei vielen ent zündlichen, infektiösen, immunologischen oder malignen Krankheiten handelt. Diese schließen septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock und Sepsis-Syndrom, postischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, dekompensierte Herzinsuffizienz, Fibrose, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankung, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Leiden, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythrematodes, ENL bei Lepra, Strahlenschaden und hyperoxische Alveolarverletzung ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. In der Vergangenheit wurden für die Unterdrückung der Wirkungen von TNFα Steroide wie Dexamethason und Prednisolon sowie polyklonale und monoklonale Antikörper eingesetzt (Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
  • Bei dem nukleären Faktor κB (NFκB) handelt es sich um einen pleiotropischen Transkriptionsaktivator (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29), der mit verschiedenen Krankheiten und entzündlichen Zuständen in Zusammenhang gebracht worden ist. Man nimmt an, dass NFκB die Cytokinkonzentrationen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, der von TNFα reguliert und dass es sich bei ihm auch um einen Aktivator der HIV-Transkription handelt (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., 1990, 171, 35-47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Durch die Inhibierung der NFκB-Bindung lässt sich somit die Transkription von Cytokingen(en) steuern, und diese Modulierung und andere Mechanismen eignen sich zur Inhibierung einer Vielzahl von Krankheitszuständen. Die in dem vorliegenden Patent beanspruchten Verbindungen sind dazu in der Lage, die Wirkung von NFκB im Zellkern zu inhibieren, und sie eignen sich somit für die Behandlung verschiedener Krankheiten einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, anderen arthritischen Leiden, septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, Graft-versus-Host-Krankheit, Auszehrung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythrematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistischen Infektionen bei AIDS.
  • Die TNFα- und NFκB-Spiegel beeinflussen sich durch eine gegenseitige Rückkopplungsschlaufe. Wie oben angegeben beeinflussen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl die TNFα- als auch die NFκB-Spiegel. Gegenwärtig ist jedoch noch nicht bekannt, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Spiegel von TNFα, NFκB bzw. sowohl TNFα als auch NFκB regulieren.
  • V. Günzler et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 36 (II), Nr. 7 (1986) offenbaren Hydrolyseprodukte von Thalidomid und deren immunologische Wirkung.
  • A. U. De und D. Pal, Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 66, Nr. 2, 1977, Seiten 232-234 beschreiben die Synthese und Untersuchung bestimmter Glutarimidanaloga.
  • Xu et al. beschreiben die Synthese und die Antitumorwirkung einiger Glutaminderivate (Chemical Abstracts, Band 118, Nr. 1, Seite 901, 1993).
  • Jönsson et., Acta Pharm. Suecica 9, 431-446 (1972) beschreiben die Synthese und die teratogene Wirkung einiger Phthalimidderivate in Kaninchen.
  • Abo-Sier et al., Pharmazie 32, H. 3 (1977), Seiten 149-150 beschreiben die Synthese und Untersuchung von 3,4,5-Trimethoxybenzylderivaten bestimmter Aminosäuren. In WO 92/14455 wird die Synthese und Untersuchung von 2,6-Dioxopiperidinderivaten beschrieben.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass eine hier ausführlicher beschriebene Klasse von Nicht-Polypeptid-Imiden die Wirkung von TNFα zu inhibieren scheint.
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
    Figure 00080001
    in welcher Z
    Figure 00080002
    ist, wobei bedeutet:
    R1 den zweiwertigen Rest von (i) 3,4 Pyridin, (ii) Pyrrolidin, (iii) Imidazol, (iv) Naphthalin, (v) Thiophen oder (vi) ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkan mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl oder Phenyl substituiert mit Nitro, Cyan, Trifluorme thyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, wobei die zweiwertigen Bindungen des besagten Restes sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings befinden;
    R2 -CO- oder -SO2;
    R3 (i) Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (ii) Pyridyl, (iii) Pyrrolyl, (iv) Imidazolyl, (v) Naphthyl, (vi) Thienyl, (vii) Quinolyl, (viii) Furyl, oder (ix) Indolyl;
    R4 Alanyl, Arginyl, Glycyl, Phenylglycyl, Histidyl, Leucyl, Isoleucyl, Lysyl, Methionyl, Prolyl, Sarcosyl, Seryl, Homoseryl, Threonyl, Thyronyl, Tyrosyl, Valyl, Benzimidol-2-yl, Benzoxazol-2-yl oder Phenylcarbamoyl, und
    n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat, und wobei die Verbindung weiterhin wie in den Ansprüchen definiert ist.
  • Insbesondere betrifft eine erste bevorzugte Unterklasse Verbindungen der Formel:
    Figure 00090001
    wobei bedeutet:
    R1 den zweiwertigen Rest von (i) 3,4 Pyridin, (ii) Pyrrolidin, (iii) Imidazol, (iv) Naphthalin, (v) Thiophen oder (vi) ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkan mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl oder Phenyl substituiert mit Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, wobei die zweiwertigen Bindungen des besagten Restes sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings befinden;
    R2 -CO- oder -SO2; und
    n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IA schließen die Verbindungen ein, in denen R1 für einen zweiwertigen Rest von Pyridin, Naphthalin oder Imidazol steht, R2 für -CO- steht und n für 2 steht.
  • Eine zweite bevorzugte Unterklasse betrifft Verbindungen der Formel:
    Figure 00100001
    wobei bedeutet:
    R3 (i) Phenyl, substituiert mit Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, (ii) Pyridyl, (iii) Pyrrolyl, (iv) Imidazolyl, (v) Naphthyl, (vi) Thienyl, (vii) Quinolyl, (viii) Furyl, oder (ix) Indolyl; und
    n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IB sind die Verbindungen, in denen R3 für Trifluormethylphenyl, Cyanophenyl, Methoxyphenyl, Fluorphenyl oder Furyl steht und n für 2 steht.
  • Eine dritte bevorzugte Unterklasse betrifft Verbindungen der Formel:
    Figure 00110001
    wobei bedeutet:
    R4 Alanyl, Arginyl, Glycyl, Phenylglycyl, Histidyl, Leucyl, Isoleucyl, Lysyl, Methionyl, Prolyl, Sarcosyl, Seryl, Homoseryl, Threonyl, Thyronyl, Tyrosyl, Valyl, Benzimidol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Phenylsulfonyl, Methylphenylsulfonyl, oder Phenylcarbamoyl, und
    n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IC sind die Verbindungen, in denen R4 für Phenylsulfonyl oder 2-Amino-3-phenylpropanoyl steht und n für 2 steht.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der Krankheiten, wie beansprucht.
  • Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die Folgenden ein: 2-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)-4-azaisoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)benzo[e]isoindolin-1,3-dion; 5-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-4,6-dion; 3-(Trifluormethylphenylcarboxamido)piperidin-2,6-dion; 3-(Cyanophe nylcarboxamido)piperidin-2,6-dion; 3-(Methoxyphenylcarboxamido)-piperidin-2,6-dion; 3-(3-Pyridylcarboxamido)piperidin-2,6-dion; 3-(2-Furylcarboxamido)piperidin-2,6-dion; 3-Phenylsulfonamidopiperidin-2,6-dion; 3-(2-Amino-3-phenylpropanamido)piperidin-2,6-dion; 3-Phenylcarboxamidopiperidin-2,6-dion; 3-Phthalimidoimidazolin-2,5-dion.
  • Der Ausdruck Alkyl bezeichnet, so wie er hier verwendet wird, eine univalente gesättigte verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffkette. Wenn nicht anders angegeben, können solche Ketten 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl und dergleichen. Ist die Alkylgruppe durch den Ausdruck "niederes" näher definiert, so enthält sie 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der gleiche Kohlenstoffgehalt gilt für die Stammbezeichnung "Alkan" und davon abgeleitete Ausdrücke wie "Alkoxy".
  • Die Verbindungen lassen sich zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung, unter Anweisung qualifizierten Personals, der unerwünschten Wirkungen von TNFα verwenden. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln einschließlich Antibiotika, Steroiden etc. einem einer Behandlung bedürftigen Säugetier verabreicht werden. Zu den oralen Dosierungsformen zählen Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen. Für die parenterale Verabreichung, die die intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und intraarteriellen Verabreichungswege einschließt, können isotone Kochsalzlösungen mit 20-100 mg/ml verwendet werden. Eine rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von mit herkömmlichen Trägern wie Kakaobutter formulierten Zäpfchen bewerkstelligt werden.
  • Die Dosierungsprotokolle müssen der jeweiligen Indikation, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des Patienten und der gewünschten Reaktion angepasst werden; im Allgemeinen werden die Dosen jedoch von etwa 10 bis etwa 500 mg/Tag betragen, verabreicht je nach Bedarf einmal oder mehrmals täglich. Im Allgemeinen kann man als Behandlungsprotokoll zunächst ein Protokoll übernehmen, von dem bekannt ist, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei anderen durch TNFα vermittelten Krankheitszuständen die Wirkung von TNFα wirksam stören. Behandelte Individuen werden regelmäßig auf die Anzahl von T-Zellen und T4/T8-Verhältnisse und/oder Virämieindikatoren wie die Konzentrationen von reverser Transkriptase oder viralen Proteinen und/oder das Fortschreiten von durch Cytokine vermittelten Krankheiten, die mit Problemen wie Kachexie oder Muskelabbau assoziiert sind, geprüft. Wird bei dem normalen Behandlungsprotokoll keine Wirkung beobachtet, so erhöht man die Menge an verabreichtem, die Cytokinwirkung störendem Mittel, z. B. um fünfzig Prozent pro Woche.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auch zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen, die durch eine übermäßige TNFα-Produktion vermittelt bzw. verschlimmert werden, wie z. B. viralen Infektionen, beispielsweise denen durch die Herpesviren verursachten oder viraler Konjuktivitis, usw. verwenden.
  • Die Verbindungen lassen sich auch zur Herstellung eines Medikaments zur veterinärischen Behandlung von Säugetieren, bei denen es sich nicht um Menschen handelt, und bei denen der Bedarf einer Prävention oder Inhibierung der TNFα-Produktion besteht, verwenden. Zu den für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung geeigneten, durch TNFα vermittelten Krankheiten in Tieren zählen Krankheitszustände wie die oben aufgeführten, und insbesondere virale Infektionen. Beispiele schließen das Katzen-Immundefizienz-Virus, das infektiöse Anämievirus des Pferdes, das Arthritisvirus der Ziege, das Visnavirus und das Maedivirus, sowie andere Lentivieren ein.
  • Bestimmte dieser Verbindungen weisen ein Chiralitätszentrum auf und können als optische Isomere vorliegen. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfasst sowohl die Racemate dieser Isomere als auch die einzelnen Isomere selbst sowie, wenn zwei Chiralitätszentren vorhanden sind, die Diastereomere. Die Racemate können als solche verwendet werden oder mechanisch, beispielsweise chromatographisch unter Verwendung einer chiralen stationären Phase, in ihre einzelnen Isomere getrennt werden. Alternativ dazu kann man die einzelnen Isomere in chiraler Form darstellen oder aus einer Mischung chemisch trennen, indem man Salze mit einer chiralen Säure wie den individuellen Enantiomeren von 10-Camphersulfonsäure, Camphersäure, alpha-Bromcamphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen bildet und dann eine oder beide der racematgespaltenen Basen freisetzt und das Verfahren gegebenenfalls wiederholt, so dass man entweder einen oder beide Isomere im Wesentlichen frei vom anderen erhält, d. h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von > 95%.
  • Die Verbindungen lassen sich unter Anwendung von allgemein für die Herstellung von Imiden bekannten Verfahren darstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft jedoch auch eine Verbesserung der Darstellung der Endprodukte, wie unten ausführlicher diskutiert.
  • Somit werden ein N-Alkoxycarbonylimid und ein Amin in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat im Wesentlichen wie von Shealy et al., Chem. & Ind., (1965) 1030-1031), und Shealy et al., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968) unter Bildung des N-substituierten Imids reagieren gelassen. Alternativ dazu kann man ein cyclisches Säureanhydrid mit einem entsprechenden Amin zu einem Imid umsetzen. Ein cyclisches Imid lässt sich auch bilden, indem man eine Lösung eines entsprechend substituierten Dicarbonsäuremonoamids in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit N,N'-Carbonyldiimidazol unter Rückfluss erhitzt. Im Gegensatz zu Verfahren aus dem Stand der Technik, die Ausbeuten von weniger als 50% liefern, erhält man bei dieser Umsetzung Ausbeuten von über 60%, in einigen Fällen von mehr als 90%. Diese Reaktion hat darüber hinaus eine breitere Anwendbarkeit, da sie sich nicht nur für die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignet, sondern auch für die Herstellung von bekannten Verbindungen wie Thalidomid.
  • Die Prävention bzw. Inhibierung der Produktion von TNFα durch diese Verbindungen lässt sich einfach mit Anti-TNFα-Antikörpern untersuchen. So behandelt man beispielsweise Platten (Nunc Immunoplates, Roskilde, DK) bei 4°C 12 bis 14 Stunden lang mit 5 μg/ml aufgereinigten Kaninchen-anti-TNFα-Antikörpern. Die Platten werden dann bei 25°C zwei Stunden lang mit PBS/0,05% Tween, das 5 mg/ml BSA enthält, geblockt. Nach dem Waschen werden 100 μl der zu bestimmenden Verbindungen sowie Kontrollverbindungen zugegeben, und die Platten werden 12 bis 14 Stunden lang bei 4°C inkubiert. Die Platten werden gewaschen und einem Assay mit einem Konjugat von Peroxidase (Meerrettich) und monoklonalen Maus-anti-TNFα-Antikörpern unterzogen, und die Farbe wird mit o-Phenylendiamin in Phosphate-Citrat-Puffer mit 0,012% Wasserstoffperoxid entwickelt und bei 492 nm abgelesen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur eingehenderen Erläuterung der vorliegenden Erfindung, sollten jedoch nicht als deren Umfang einschränkend ausgelegt werden, wobei der Umfang ausschließlich durch die beigefügten Ansprüche definiert wird.
  • BEISPIEL 1
  • Eine gerührte Suspension von (S)-Glutamin (14,6 g, 100 mmol) und 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid (14,9 g, 100 mmol) in 100 ml Essigsäure wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, wodurch sich ein Feststoff bildet. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen, was 7,11 g (26%) 2-(1,3-Dioxo-4-azaisoindolin-2-yl)glutaraminsäure liefert. Das Produkt lässt sich durch Aufschlämmen in 700 ml Ethanol bei Rückfluss, Abkühlen, Filtrieren und Trocknen weiter aufreinigen, wodurch man ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 222-226°C erhält; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (br s, 1 H, COOH), 9,04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4,9 Hz, Pyr), 8,37 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz, Pyr), 7,85 (dd, 1 H, J = 4,9, 7,8 Hz, Pyr), 7,20 (s, 1_H, CONH2), 6,73 (s, 1 H, CONH2), 4,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 4,8 Hz, CHN), 2,55-1,90 (m, 4 H, CH2CH2); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9, 131,7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0.
  • Verwendet man Asparagin anstelle von Glutamin, so erhält man 2-(1,3-Dioxo-4-azaisoindolin-2-yl)-malonaminsäure.
  • Ersetzt man in der obigen Vorschrift das 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid durch entsprechende Mengen an 2,3-Naphthalindicarbonsäureanhydrid bzw. 4,5-Imidazoldicarbonsäureanhydrid, so erhält man 2-(1,3-Dioxobenzo[e]isoindolin-2-yl)glutaraminsäure beziehungsweise 2-(4,6-Dioxopyrrolo[3,4-d]imidazol-5-yl)glutaraminsäure.
  • BEISPIEL 2
  • Eine gerührte Suspension von 1,39 g (5,01 mmol) 2-(1,3-Dioxo-4-azaisoindolin-2-yl)glutaraminsäure (siehe Beispiel 1), N,N'-Carbonyldiimidazol (0,890 g, 5,49 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,005 g, 0,04 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran wird 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsaufschlämmung wird abgekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert und mit einem Minimum an Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält 2-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)-4-azaisoindolin-1,3-dion (0,859 g, 66%) als ein weißes Pulver. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1 H, NHCO), 9,04 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, Pyr), 8,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, Pyr), 7,86 (dd, 1 H, J = 5,0, 7,7 Hz, Pyr), 5,25 (dd, 1 H, J = 15,3, 13 Hz, 1 H, CHCO), 3,05-2,75 (m, 1 H, CH2CO), 2,75 (m, 2 H, CH2CO, CH2), 2,20-2,00 (m, 1 H, CH2CO, CH2); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2, 126,9, 49,0, 30,8, 21,8, Anal. berechnet für C12H9N3O4, Theoretisch 55,60, 3,50, 16,21, Gefunden 55,50, 3,53, 16,11.
  • Verwendet man in der obigen Vorschrift 2-(1,3-Dioxo-4-azaisoindolin-2-yl)malonaminsäure, so erhält man 2-(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyl)-4-azaisoindolin-1,3-dion.
  • Verwendet man in der obigen Vorschrift entsprechende Mengen an 2-(1,3-Dioxobenzo[e]isoindolin-2-yl)glutaraminsäure bzw. 2-(4,6-Dioxopyrrolo[3,4-d]imidazol-5-yl)glutaraminsäure, so erhält man 2-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)benzo[e]isoindolin-1,3-dion beziehungsweise 5-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-4,6-dion.
  • BEISPIEL 3
  • Eine Lösung von L-Glutamin (2,92 g, 20,0 mmol) und Natriumhydroxid (20 mmol) in Wasser wird zu einer gerührten Lösung von Phenylisocyanat (2,4 g, 2,2 ml, 20 mmol) in Acetonitril (40 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 45 Stunden lang gerührt und zum Entfernen des Acetonitrils teilweise eingeengt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester gewaschen (2 × jeweils 25 ml). Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird mit 4 N Salzsäure auf 1-2 eingestellt. Die Aufschlämmung der Reaktionsmischung wird filtriert und der Feststoff wird gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,70 g N-Phenyl-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff (89%) als ein weißes Pulver erhält.
  • Indem man in der obigen Vorschrift das Phenylisocyanat durch 4-Trifluormethylphenylisocyanat, 3-Cyanophenylisocyanat, 2-Methoxyphenylisocyanat, Fur-2-ylisocyanat bzw. Pyrid-3-ylisocyanat ersetzt, erhält man N-(4-Trifluormethylphenyl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff, N-(3-Cyanophenyl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff, N-(2-Methoxyphenyl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff, N-(Fur-2-yl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff beziehungsweise N-(Pyrid-3-yl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff.
  • BEISPIEL 4
  • N-Phenyl-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff (2,00 g, 7,54 mmol) wird mit Carbonyldiimidazol (1,24 g, 7,95 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gemischt und 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand wird in Wasser (25 ml) aufgeschlämmt. Die auf diese Weise erhaltene Aufschlämmung wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 0,63 g 3-Phenylcarboxamidopiperidin-2,6-dion, das alternativ auch als N-Phenyl-N'-(2-glutarimid)harnstoff bezeichnet werden kann, als weißes flockiges Pulver erhält. Nach Stehenlassen wird das Filtrat abermals filtriert, wodurch man weitere 0,70 g an Material erhält. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H, CONHCO), 7,6-7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH), 6,83 (s, 1 H, NHCH), 4,26 (t, 1 H, CHCO), 2,4-1,8 (m, 4 H, CH2CH2); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7, 29,8, 27,2, Anal. berechnet für C12H13N3O3, Theoretisch: C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99, Gefunden: C, 58,12; H, 5,17; N, 17,02.
  • Indem man in der obigen Vorschrift den N-Phenyl-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff durch N-(4-Trifluormethylphenyl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff, N-(3-Cyanophenyl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff, N-(2-Methoxyphenyl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff, N-(Fur-2-yl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff bzw. N-(Pyrid-3-yl)-N'-(4-carboxybutyramid)harnstoff ersetzt, erhält man 3-(4-Trifluormethylphenylcarboxamido)piperidin-2,6-dion, 3-(3-Cyanophenylcarboxamido)piperidin-2,6-dion, 3-(2-Methoxyphenylcarboxamido)piperidin-2,6-dion, 3-(Fur-2-ylcarboxamido)piperidin-2,6-dion beziehungsweise 3-(Pyrid-3-ylcarboxamido)piperidin-2,6-dion.
  • BEISPIEL 5
  • Eine gerührte Mischung von N-Phthaloyl-L-glutamin (48,0 g, 174 mmol), Carbonyldiimidazol (30,43 g, 188 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,105 g, 0,861 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) wird 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsaufschlämmung wird filtriert und der Feststoff wird mit Methylenchlorid (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wird an der Luft getrocknet und dann im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 40,40 g (90%) Thalidomid als weißes Pulver erhält. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1 H, NH), 8,05-7,80 (br s, 4 H, Ar), 5,18 (dd, 1 H, J = 12, 5 Hz, CHCO), 3,05-2,85 (m, 1 H, CH2CO), 2,70-2,45 (m, 2 H, CH2CH2), 2,15-2,00 (M, 1 H, CH2). 13C-NMR (DMSO-d6) δ 172,8, 169,8, 167,1, 134,9, 131,2, 123,4, 49,0, 30,9, 22,0.
  • BEISPIEL 6
  • Eine gerührte Suspension von (S)-Glutamin (14,6 g, 100 ml) und Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid (14,9 g, 100 mmol) in 100 ml Essigsäure wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird abkühlen gelassen. Der Feststoff, der sich beim Abkühlen bildet, wird abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen und getrocknet, wodurch man 7,11 g (26%) an Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird in 700 ml Ethanol unter Rückfluss aufgeschlämmt, die Suspension wird abgekühlt und die Aufschlämmung wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,10 g (23%) N-Chinolinylglutamin, das alternativ auch als 2-(1,3-Dioxo-4-azaisoindol-2-yl)-3-carbamoylpropionsäure bezeichnet werden kann, als ein weißes Pulver erhält. Schmp. 222-226°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (br s, 1 H, COOH), 9,04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4,9 Hz, Pyr), 8,37 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz, Pyr), 7,85 (dd, 1 H, J = 4,9, 7,8 Hz, Pyr), 7,20 (s, 1 H, CONH2), 6,73 (s, 1 H, CONH2), 4,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 4,8 Hz, CHN), 2,55-1,90 (m, 4 H, CH2CH2); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9, 131,7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0.
  • BEISPIEL 7
  • Eine gerührte Suspension von N-Chinolinylglutamin (1,39 g, 5,01 mmol), Carbonyldiimidazol (0,890 g, 5,49 mmol), und N,N-dimethylpyridin (0,005 g, 0,04 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran wird 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsaufschlämmung filtriert und der Feststoff mit einer minimalen Menge an Tetrahydrofuran gewaschen, wodurch man nach dem Trocknen 0,859 g (66%) N-Chinolinylglutarimid, das alternativ auch als 3-(1,3-Dioxo-4-azaisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidin bezeichnet werden kann, als ein weißes Pulver erhält: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1 H, NHCO), 9,04 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, Pyr), 8,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, Pyr), 7,86 (dd, 1 H, J = 5,0, 7,7 Hz, Pyr), 5,25 (dd, 1 H, J = 15,3, 13 Hz, 1 H, CHCO), 3,05-2,75 (m, 1 H, CH2CO), 2,75 (m, 2 H, CH2CO, CH2), 2,20-2,00 (m, 1 H, CH2CO, CH2); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2, 126,9, 49,0, 30,8, 21,8, Anal. berechnet für C12H9N3O4, Theoretisch 55,60, 3,50, 16,21, Gefunden 55,50, 3,53, 16,11.
  • BEISPIEL 8
  • Eine Lösung von Phenylisocyanat (2,2 ml, 2,4 g, 20 mmol) in Acetonitril (40 ml) wird zu einer Lösung von L-Glutamin (2,92 g, 20,0 mmol) und Natriumhydroxid (20 mmol) in Wasser (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 45 Stunden lang gerührt, zum Entfernen des Acetonitrils teilweise eingeengt und mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 4 N Salzsäure auf 1-2 eingestellt, die auf diese Weise erhaltene dickflüssige Aufschlämmung wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 4,70 g (89% Ausbeute) an 2-(N-Phenylureido)-4-carbamoylbuttersäure als ein weißes Pulver erhält.
  • 2-(N-Phenylureido)-4-carbamoylbuttersäure (2,00 g, 7,54 mmol) und Carbonyldiimidazol (1,24 g, 7,95 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) werden 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand wird in Wasser (25 ml) aufgeschlämmt, die Aufschlämmung wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 0,63 g an N-Phenyl-N'-(1,6-dioxopiperidin-2-yl)harnstoff erhält. Nach Stehenlassen erhält man durch Filtrieren des Filtrats 0,70 g (38%) an Produkt als ein weißes flockiges Pulver: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H, CONHCO), 7,6-7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH), 6,83 (s, 1 H, NHCH), 4,26 (t, 1 H, CHCO), 2,4-1,8 (m, 4 H, CH2CH2); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7, 29,8, 27,2, Anal. berechnet für C12H13N3O3, Theoretisch: C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99, Gefunden: C, 58,12; H, 5,17; N, 17,02.
  • BEISPIEL 9
  • Tabletten, die jeweils 50 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Imid-Wirkstoff 50,0 Gramm
    Lactose 50,7 Gramm
    Weizenstärke 7,5 Gramm
    Polyethylenglykol 6000 5,0 Gramm
    Talkum 5,0 Gramm
    Magnesiumstearat 1,8 Gramm
    Vollentsalztes Wasser q.s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 Milliliter Wasser gegeben. Die so erhaltene Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und die Mischung wird granuliert, falls erforderlich unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm komprimiert.
  • BEISPIEL 10
  • Tabletten, die jeweils 100 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Imid-Wirkstoff 100,0 Gramm
    Lactose 100,0 Gramm
    Weizenstärke 47,0 Gramm
    Magnesiumstearat 3,0 Gramm
  • Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der Wirkstoff, die Lactose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 Milliliter kochendem Wasser gegeben. Die so erhaltene Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und die Mischung wird granuliert, falls erforderlich unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm komprimiert.
  • BEISPIEL 11
  • Kautabletten, die jeweils 75 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Imid-Wirkstoff 75,0 Gramm
    Mannit 230,0 Gramm
    Lactose 150,0 Gramm
    Talkum 21,0 Gramm
    Glycin 12,5 Gramm
    Stearinsäure 10,0 Gramm
    Saccharin 1,5 Gramm
    5%ige Gelatinelösung q.s.
  • Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, unter Zugabe von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm gedrückt, bei 50°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 mm gedrückt. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum werden zugesetzt und das Ganze wird gründlich gemischt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm, die auf der Oberseite eine Bruchrille aufweisen, komprimiert.
  • BEISPIEL 12
  • Tabletten, die jeweils 10 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Imid-Wirkstoff 10,0 Gramm
    Lactose 328,5 Gramm
    Maisstärke 17,5 Gramm
    Polyethylenglykol 6000 5,0 Gramm
    Talkum 25,0 Gramm
    Magnesiumstearat 4,0 Gramm
    Vollentsalztes Wasser q.s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 Milliliter Wasser gegeben. Die so erhaltene Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, falls erforderlich unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm, die auf der Oberseite eine Bruchrille aufweisen, komprimiert.
  • BEISPIEL 13
  • Trocken gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Imid-Wirkstoff 100,0 Gramm
    Mikrokristalline Cellulose 30,0 Gramm
    Natriumlaurylsulfat 2,0 Gramm
    Magnesiumstearat 8,0 Gramm
  • Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm in den Wirkstoff gesiebt, und die beiden Komponenten werden 10 Minuten lang innig gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugegeben, und das Ganze wird wiederum 10 Minuten lang innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm zugegeben, und die Mischung wird nach weiteren 3 Minuten Mischen in Portionen von 140 Milligramm jeweils in trockenfüllbare Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) gegeben.
  • BEISPIEL 14
  • Eine 0,2%ige Injektions- oder Infusionslösung lässt sich beispielsweise auf die folgende Weise herstellen:
    Imid-Wirkstoff 5,0 Gramm
    Natriumchlorid 22,5 Gramm
    Phosphatpuffer, pH 7,4 300,0 Gramm
    Vollentsalztes Wasser ad 2500 ml
  • Der Wirkstoff wird in 1000 ml Wasser gelöst und über einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird zugegeben, und das Ganze wird mit Wasser auf 2500 Milliliter aufgefüllt. Zur Herstellung von Dosierungseinheitsformen werden jeweils Portionen von 1,0 oder 2,5 Milliliter in Glasampullen gegeben (die dann jeweils 2,0 bzw. 5,0 Milligramm Imid enthalten).

Claims (26)

  1. Verbindung mit folgender Formel:
    Figure 00270001
    in welcher Z
    Figure 00270002
    ist, wobei bedeutet: R1 den zweiwertigen Rest von (i) 3,4 Pyridin, (ii) Pyrrolidin, (iii) Imidazol, (iv) Naphthalin, (v) Thiophen oder (vi) ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkan mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl oder Phenyl substituiert mit Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, wobei die zweiwertigen Bindungen des besagten Restes sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings befinden; R2 -CO- oder -SO2; R3 (i) Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder (ii) Pyridyl, (iii) Pyrrolyl, (iv) Imidazolyl, (v) Naphthyl, (vi) Thienyl, (vii) Quinolyl, (viii) Furyl, oder (ix) Indolyl; R4 Alanyl, Arginyl, Glycyl, Phenylglycyl, Histidyl, Leucyl, Isoleucyl, Lysyl, Methionyl, Prolyl, Sarcosyl, Seryl, Homoseryl, Threonyl, Thyronyl, Tyrosyl, Valyl, Benzimidol-2-yl, Benzoxazol-2-yl oder Phenylcarbamoyl, n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat, und vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht ist: a)
    Figure 00280001
    oder b)
    Figure 00280002
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit folgender Formel:
    Figure 00280003
    R1 den zweiwertigen Rest von (i) 3,4 Pyridin, (ii) Pyrrolidin, (iii) Imidazol, (iv) Naphthalin, (v) Thiophen oder (vi) ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkan mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, wobei die zweiwertigen Bindungen des besagten Restes sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings befinden; R2 -CO- oder -SO2; und n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 ein zweiwertiger Rest des Pyridins und R2 -CO- ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 ein zweiwertiger Rest des Naphthalins 5 und R2 -CO- ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 ein zweiwertiger Rest des Imidazols und R2 -CO- ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, welche 2-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)-4-azaisoindolin-1,3-dion ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 2, welche 2-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)benzo[e]isoindolin-1,3-dion ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 2, welche 5-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-4,6-dion ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 mit folgender Formel:
    Figure 00300001
    wobei bedeutet: R3 (i) Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, (ii) Pyridyl, (iii) Pyrrolyl, (iv) Imidazolyl, (v) Naphthyl, (vi) Thienyl, (vii) Quinolyl, (viii) Furyl, oder (ix) Indolyl; und n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat.
  10. Verbindung 5 nach Anspruch 9, wobei R3 Pyridyl ist.
  11. Verbindung 5 nach Anspruch 9, wobei R3 Trifluormethylphenyl ist.
  12. Verbindung 5 nach Anspruch 9, wobei R3 Cyanphenyl ist.
  13. Verbindung 5 nach Anspruch 9, wobei R3 Methoxyphenyl ist.
  14. Verbindung 5 nach Anspruch 9, wobei R3 Furyl ist.
  15. Verbindung 5 nach Anspruch 9, welche 3-(Trifluormethylphenyl-carboxamido)piperidin-2,6-dion ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 9, welche 3-(Cyanphenylcarboxamido)piperidin-2,6-dion ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 9, welche 3-(Methoxyphenyl-carboxamido)piperidin-2,6-dion ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 9, welche 3-(3-Pyridylcarboxamido)piperidin-2,6-dion ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 9, welche 3-(2-Furyl-carboxamido)piperidin-2,6-dion ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1 mit folgender Formel:
    Figure 00310001
    wobei bedeutet: R4 Alanyl, Arginyl, Glycyl, Phenylglycyl, Histidyl, Leucyl, Isoleucyl, Lysyl, Methionyl, Prolyl, Sarcosyl, Seryl, Homoseryl, Threonyl, Thyronyl, Tyrosyl, Valyl, Benzimidol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Phenylsulfonyl, Methylphenylsulfonyl, oder Phenylcarbamoyl, und n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat,
  21. Verbindung nach Anspruch 20, welche 3-(2-Amino-3-phenyl-propanamido)piperidin-2-6-dion ist.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung bei der Therapie.
  23. Verwendung einer Verbindung mit folgender Formel:
    Figure 00320001
    wobei Z ist
    Figure 00320002
    wobei bedeutet: R1 den zweiwertigen Rest von (i) 3,4 Pyridin, (ii) Pyrrolidin, (iii) Imidazol, (iv) Naphthalin, (v) Thiophen oder (vi) ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkan mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl oder Phenyl substituiert mit Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, wobei die zweiwertigen Bindungen des besagten Restes sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings befinden; R2 -CO- oder -SO2; R3 (i) Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder (ii) Pyridyl, (iii) Pyrrolyl, (iv) Imidazolyl, (v) Naphthyl, (vi) Thienyl, (vii) Quinolyl, (viii) Furyl, oder (ix) Indolyl; R4 Alanyl, Arginyl, Glycyl, Phenylglycyl, Histidyl, Leucyl, Isoleucyl, Lysyl, Methionyl, Prolyl, Sarcosyl, Seryl, Homoseryl, Threonyl, Thyronyl, Tyrosyl, Valyl, Benzimidol-2-yl, Benzoxazol-2-yl oder Phenylsulfonyl, und n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat; oder eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von: septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, hämodynamischem Schock und Sepsissyndrom, postischämischer Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterieller Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestiver Herzinsuffizienz, fibrotischer Erkrankung, Cachexia, Abstoßung von Implantaten, Krebs, Autoimmunerkrankungen, opportunistischen Infektionen bei AIDS, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Crohnscher Krankheit, ulcerativer Colitis, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythrematosis, 10 ENL bei Lepra, Schädigung durch Strahlung und hyperoxischer Alveolarverletzung.
  24. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 23 beschrieben, in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der viralen Konjunktivitis oder viraler Infektionen, die verursacht werden durch: Herpesviren, Katzen-Immundefizienz-Virus, infektiöser Anämievirus des Pferdes, Arthritisvirus der Ziege, Visnavirus, Meadivirus, und für die Behandlung viraler Infektionen, die verursacht werden durch: Cytomegaliavirus, Influenzavirus und Adenovirus.
  25. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 23 beschrieben, in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von AIDS und HIV.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, die bei einer einzigen oder mehrfachen Dosierung wirksam ist, TNFα zu inhibieren.
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