FI114984B - Menetelmä talidomidin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä talidomidin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114984B
FI114984B FI956362A FI956362A FI114984B FI 114984 B FI114984 B FI 114984B FI 956362 A FI956362 A FI 956362A FI 956362 A FI956362 A FI 956362A FI 114984 B FI114984 B FI 114984B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dmso
nmr
mmol
phthalimido
acid
Prior art date
Application number
FI956362A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI956362A (fi
FI956362A0 (fi
Inventor
George W Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22205623&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI114984(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of FI956362A0 publication Critical patent/FI956362A0/fi
Publication of FI956362A publication Critical patent/FI956362A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114984B publication Critical patent/FI114984B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

114984
MENETELMÄ TALIDOMIDIN VALMISTAMISEKSI
Esillä oleva keksintö liittyy menetelmään talidomidin valmistamiseksi.
TNFa, tai tuumorin nekroositekijä a, on syto-5 kiini, jota vapautuu pääasiallisesti mononukleaaristen fagosyyttien toimesta erilaisten immunostimulaattorei-den aiheuttaman vasteen yhteydessä. Kun sitä annetaan eläimille tai ihmisille, se aiheuttaa tulehdusreaktiota (inflammaatio), kuumetta, sydänverisuonivaikutuk-10 siä, verenvuotoa, koagulaatiota ja sellaisia akuutin vaiheen vasteita, jotka muistuttavat akuuttien infektioiden ja shokkitilojen aikana havaittuja vasteita.
Monien sairaustilojen yhteydessä on havaittu liiallista tai säännöstelemätöntä TNFa-tuottoa. Näihin 15 kuuluu endotoksemia ja/tai toksinen shokkisyndrooma {Tracey et ai., Nature 330, 662 - 664 (1987) ja
Hinshaw et ai., Circ. Shock 30, 279 - 292 (1990)}; "kuihtuminen" (cachexia) {Dezube et ai., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; ja ARDS-oireyhtymä (Adult Respi- 20 ratory Distress Syndrome), jossa ARDS-potilaista saaduissa keuhkoaspiraattinäytteissä on todettu 12 000 . pg/ml ylittäviä TNFa-pitoisuuksia (Millar et ai., Lan- ’ cet 2^(8665), 712 - 714 (1989)}. Myös rekombinantti- TNFa:n systeemisestä infuusiosta on seurannut muutok-·' 25 siä, joita tavataan tyypillisesti ARDS-oireyhtymässä {Ferrai-Baliviera et ai., Arch. Surg. 124 (12) , 1400 - 1405 (1989)}.
:T: TNFa näyttää olevan mukana luun resorp- tiotaudeissa mukaan lukien artriitti, jonka aktivoitu-,3 0 essa leukosyyttien on todettu tuottavan luuta resor- ,*··, boivaa aktiivisuutta, ja tulokset viittaavat siihen, T että TNFa:llä on myötävaikutusta tähän aktiivisuuteen.
* {Bertolini et ai., Nature 319, 516 - 518 (1986) ja
Johnson et ai., Endocrinology 124 (3) , 1424 - 1427 ;·' 35 (1989)}. On päätelty, että TNFa stimuloi luun resorp- \ . tiota ja estää luun muodostumista in vitro ja in vivo » S t 114984 2 stimuloimalla osteoklastien muodostumista ja aktivaatiota sekä tämän lisäksi estämällä osteoblastien toimintaa. Vaikka TNFa on luultavasti mukana monissa luun resorptiotaudeissa mukaan lukien artriitti, niin sen 5 ja sairauden välisenä vakuuttavimpana kytkentänä voidaan pitää tuumorin tai isäntäkudoksen TNFa:n tuoton ja hyperkalsemiaan liittyvän maligniteetin välistä yhteyttä {Calsi. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), s. 3 - 10 (1990)}. Akuutteja allogeenisia luuydinsiirtoja 10 seuraavassa graft-versus-host -reaktiossa pääasiallisen komplikaation yhteydessä on tavattu kohonneita seerumin TNFa-tasoja. {Holler er ai., Blood, 75(4), 1011 - 1016 (1990)}.
Aivomalaria on letaali hyperakuutti neurolo-15 ginen oireyhtymä, johon liittyy korkeita veren TNFa- tasoja ja joka on kaikkein vakavin malariapotilaassa ilmenevä komplikaatio. Seerumin TNFa-tasot korreloivat suoraan taudin vakavuuden ja taudin ennusteen kanssa potilailla, joilla oli akuutteja malariakohtauksia 20 {Grau et ai., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586 - 1591 (1989) } .
TNFa on myös osallisena keuhkojen kroonisissa inflammatorisissa taudeissa. Kvartsipartikkeleiden *, |, ϊ kertymisestä seuraa kivipölykeuhko (silicosis), joka ! ' : 25 on fibroottisen reaktion aiheuttama progressiivinen ; hengityselinten toiminnanvajaussairaus. TNFa: lie koh- : distettu vasta-aine esti hiirissä täysin kvartsin in- , ‘, dusoiman keuhkofibroosin (Pignet et ai., Nature, 344 : 245 - 247 (1990)}. Suuria TNFa-tuottotasoja (seerumis- 30 sa ja eristetyissä makrofageissa) on osoitettu eläin-malleissa, joissa fibroosi on indusoitu kvartsilla ja ’··* asbestilla {Bissonnette et ai., Inflammation 13 (3) , · 329 - 339 (1989)}. Keuhkosarkoidoosipotilaista saatu- jen alveolaarimakrof agien on havaittu vapauttavan i t · ,,* 35 spontaanisti suuria määriä TNFa:aa verrattuna normaa- • " liluovuttajista saatuihin makrofageihin {Baugham et :.’’i ai., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36 - 42 (1990)}.
114984 3 TNFa on mukana myös inflammatorisessa vasteessa, joka seuraa reperfuusiota ja jota kutsutaan reperfuusiovaurioksi, ja se on kudosvaurion pääasiallinen aiheuttaja verihukan jälkeen (Vedder et ai., 5 PNAS 8_7, 2643 - 2646 (1990)}. TNFa muuttaa myös endo- teelisolujen ominaisuuksia ja sillä on erilaisia pro-koagulanttiaktiivisuuksia, kuten että se lisää kudos-tekijän pro-koagulanttiaktiivisuutta ja suppressoi antikoagulanttiproteiinin C reittiä sekä säätelee alas 10 trombomoduliinin ilmentymistä {Sherry et ai., J. Cell Biol. 107, 1269 - 1277 (1988)}. TNFarllä on pro-inflammatorisia aktiivisuuksia, jotka aktiivisuudet yhdessä sen varhaisen tuoton (inflammatorisen tapahtuman alkuvaiheen aikana) kanssa viittaavat siihen, että 15 se on kudosvaurioiden todennäköinen välittäjä useissa merkittävissä häiriöissä mukaan lukien, näihin millään tavoin rajoittumatta, sydänlihaksen infarkti, halvaus ja verenkiertoshokki. Erityistä merkitystä voi olla adheesiomolekyylien, kuten solujen välisten ad-20 heesiomolekyylien (intercellular adhesion molecule, ICAM) tai endoteelisten leukosyyttiadheesiomolekyylien (endothelial leukocyte adhesion molecule, ELAM) TNFa-” indusoidulla ilmentymisellä endoteelisoluissa {Munro :.i,: et ai., Am. J. Path. 135 (1), 121 - 132 (1989)}.
j ’ l 25 Lisäksi, nyt tiedetään, että TNFa on tehokas : retrovirusreplikaation aktivaattori HIV- 1-aktivaatio | :1 2. mukaan lukien. {Duh et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974 - 5978 (1989); Poli et ai., Proc. Nat. Acad. Sei.
87, 782 - 785 (1990); Monto et ai., Blood 79 2670 , 30 (1990); Clouse et ai., J. Immunol. 142, 431 - 438 *;;; (1989); Poll et ai., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191 - '•y’ 197 (1992)}. AIDS seuraa T-lymfosyyttien infektoitumi- ·1· sesta ihmisen immuunikatoviruksella (HIV) . HIV- tyyppejä tai -kantoja on tunnistettu ainakin kolme, 35 so. HIV-1, HIV-2 ja HIV-3. HIV-infektion seurauksena » · t ’1 T-soluvälitteinen immuniteetti heikkenee ja infektoi-
• I I
2 ’· tuneissa yksilöissä ilmenee vakavia opportunistisia 114984 4 infektioita ja/tai epätavallista kasvaimien muodostumista (neoplasms). HIV:n pääsy T-lymfosyyttiin vaatii T-lymfosyyttiaktivaation. Eräät virukset, kuten HIV-1, HIV-2, infektoivat T-lymfosyyttejä T-soluaktivaation 5 jälkeen ja T-soluaktivaatio välittää tai pitää yllä virusproteiinin ilmentymistä ja/tai replikaatiota. Kun aktivoitunut T-lymfosyytti on infektoitunut HIV:llä, T-lymfosyytin täytyy pysyä aktivoituneessa tilassa HIV-geenin ilmentymisen ja/tai HIV-replikaation mah-10 dollistamiseksi. Sytokiinit, erityisesti TNFa, ovat mukana aktivoituneen T-solun välittämässä HIV-proteiinin ilmentymisessä ja/tai virusreplikaatiossa pitämällä yllä T-lymfosyyttiaktivaatiota. Siten syto-kiiniaktiivisuuden häiritseminen, kuten HIV:llä infek-15 toituneen yksilön sytokiinituoton, erityisesti TNFa-tuoton, ehkäiseminen tai estäminen, auttaa rajoittamaan HIV-infektion aiheuttamaa T-lymfosyytin ylläpitoa .
Myös monosyyttien, makrofagien ja vastaavien 20 solujen, kuten kupfferin solujen ja gliasolujen, on todettu olevan mukana HIV-infektion ylläpidossa. T-, , solujen tapaan myös nämä solut ovat virusreplikaation ’· : kohteita ja virusreplikaatiotaso riippuu mainittujen solujen aktivaatiotilasta. {Rosenberg et ai.. The Im-; V 25 munopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immuno- ’ \ ‘ logy, 57 (1989)}. Sytokiinien, kuten TNFoc:n, on osoi- • tettu aktivoivan HIV-replikaatiota monosyyteissä ;’j'. ja/tai makrofageissa {Poli et ai., Proc. Natl. Acad.
Sei., 87, 782 - 784 (1990)}, siten sytokiinituoton tai 30 aktiivisuuden ehkäisy tai esto auttaa rajoittamaan edellä T-solujen yhteydessä esitettyä HIV:n etenemis- *;· tä. Lisätutkimuksissa TNFa on tunnistettu yhteiseksi tekijäksi HIV-aktivaatiossa in vitro ja sille on esi- tetty selvä toimintamekanismi, joka välittyy solujen 35 sytoplasmasta löydetyn tuman säätelyproteiinin (a nu- » » »
\ , clear regulatory protein) kautta (Osborn et ai., PNAS
• * · ’’ ’* £6 2336 - 2340) . Nämä tulokset viittaavat siihen, että 114984 5 TNFa-synteesin vähentäminen voi vaikuttaa antiviraali-sesti HIV-infektioihin vähentäen transkriptiota ja siten virustuotantoa.
Latentin HIV:n AIDS-virusreplikaatiota voi-5 daan indusoida T-solu- ja makrofagilinjoissa TNFa:11a {Folks et ai., PNAS 86 2365 - 2368 (1989)}. Virusta indusoivan aktiivisuuden molekulaarisen mekanismin ehdotetaan perustuvan TNFa:n kykyyn aktivoida erästä geenin säätelyproteiinia (NFKB), joka on löydetty so-10 lujen sytoplasmasta ja joka edistää HIV-replikaatiota sitoutumalla viruksen säätelygeenisekvenssiin (LTR) {Osborn et ai., PNAS 86 2336 - 2340 (1989)}. AIDS: iin liittyvässä "kuihtumisessa" TNFOCraan viittaa potilaiden seerumin kohonnut TNFa ja perifeerisissä veren 15 monosyyteissä esiintyvät spontaanin TNFa-tuoton korkeat tasot {Wright et ai., J. Immunol. 141(1) 99 - 104 (1988) } .
TNFa:11a on todettu erilaisia rooleja muiden virusinfektioiden, kuten sytomegaliavirus- (CMV), in-| 20 fluenssavirus-, adenovirus- ja herpesperheen virusin fektioiden, yhteydessä edellä esitetyistä syistä johtuen .
\ i TNFa: n tuoton tai toiminnan ehkäisystä tai estosta ennustetaan tulevan tehokas terapeuttinen : * : 25 strategia monille inflammatorisille, infektoiville, ; immunologisille tai pahanlaatuisille taudeille. Täl- : laisiin tauteihin kuuluu verenmyrkytysshokki, sepsis, endotoksinen shokki, hemodynaaminen shokki ja sep- • · · sisoireyhtymä, iskemian jälkeinen reperfuusiovaurio, , 30 malaria, mykobakteeri-infektio, aivokalvontulehdus, *··* psoriasis, sydämen vajaatoiminta, fibroottinen tauti, • · "kuihtuminen", siirrännäisen hylkiminen, syöpä, au-··· toimmuunitauti, opportunistiset infektiot AIDS:ssa, ,··*. nivelreuma, selkärankareuma, luu-niveltulehdus, muut 35 artriittiset tilat, Crohnin tauti, haavainen paksun- • · • ** suolentulehdus, multippeli skleroosi, systeeminen lu- ·.**: pus erytrematoosi, ENL leprassa, säteilyvaurio ja hy- 114984 6 peroksinen alveolivaurio, näihin rajoittumatta. TNFcun vaikutusten suppressointiin kohdistuneet yritykset ovat vaihdelleet steroidien, kuten deksametasonin ja prednisolonin, käytöstä polyklonaalisten ja monoklo-5 naalisten vasta-aineiden käyttöön {Beutler et ai., Science 234 470 - 474 (1985); julkaisu WO 92/11 383}.
Ydintekijä (nuclear factor) kB (NFKB) on pleiotrooppinen transkriptionaalinen aktivaattori (Le-nardo et ai., Cell 1989, 58, 227 - 29). NFKB on mukana 10 transkriptionaalisena aktivaattorina monissa taudeissa ja inflammatorisissa tiloissa ja sen uskotaan säätelevän sytokiinien, joihin kuuluu TNFa tähän rajoittumatta, tasoja ja olevan myös HIV-transkription aktivaattori (Dbaibo et ai., J. Biol. Chem. 1993, 17762 - 66; 15 Duh et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974 -78; Bachelerie et ai., Nature 1991, 350, 709 - 12;
Boswas et ai., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778 - 786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1993, 193, 277 - 83; Suzuki et al., 20 Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709 - 15; Suzuki et al. , Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693 - 700; Shakov et al., 1990, 171, 35 - 47; ja Staal *. ‘ : et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943 - 47) . Siten NFKB-sitoutumisen esto voi säädellä syto-: 25 kiinigeenin(geenien) transkriptiota ja tähän moduloin- : tiin ja muihin mekanismeihin perustuen se voi olla I I * • käyttökelpoinen monien sairaustilojen estossa. Esillä • * I · olevassa patenttihakemuksessa kuvatut yhdisteet voivat • · · estää NFKB:n toimintaa tumassa ja siten ne ovat käyt-, 30 tökelpoisia erilaisten tautien hoidossa, kuten nivel- 1 I » reuman, selkärankareuman, luu-niveltulehduksen, muiden artriittisten tilojen, septisen shokin, septiksen, :Y: endotoksisen shokin, graft-versus-host-taudin, "kuih- tumisen", Crohnin taudin, haavaisen paksunsuolentuleh- »* · 35 duksen, multippeli skleroosin, systeemisen lupus eryt- * · » ’·’ rematoosin, ENL: n leprassa, HIV:n, AIDS:n ja AIDS:n yhteydessä esiintyvien opportunististen infektioiden 114984 7 hoidossa, näihin rajoittumatta.
TNFa- ja NFKB-tasoihin vaikuttaa käänteinen feedback-säätely (a reciprocal feedback loop). Kuten edellä on esitetty, esillä olevassa keksinnössä kuva-5 tut yhdisteet vaikuttavat sekä TNFa- että NFKB-tasoihin. Tällä hetkellä ei kuitenkaan tiedetä, kuinka yhdisteet säätelevät TNFa:n, NFKB:n tai molempien tasoja.
Eräällä tässä yhteydessä yksityiskohtaisemmin 10 kuvatulla ei-polypeptidi-imidien luokalla esiintyy TNFa:n toimintaa estävää vaikutusta.
Tällaisia ovat yhdisteet, joilla on kaava:
O O
Il K
15 Z-CH-C-NH-C I.
^-(CnH2n)-^ jossa Z on ,n 0 0 1 II . Il 4 R1-C-N-, RJ-C-NH-, or R’- . I-R2-1 : jossa Γ : 25 R1 on (i) 3,4-pyridiinin, (ii) pyrrolidiinin, ; ; ; (iii) imiditsolin, (iv) naftaleenin, (v) tiofeenin tai (vi) suoraketjuisen tai haaroittuneen, 2-6 hiiliato-mia käsittävän alkaanin, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylillä tai fenyylillä, joka on sub-. 30 stituoitu nitrolla, syaanilla, trifluorimetyylillä, ;;; karbetoksilla, karbometoksilla, karbopropoksilla, ase- ’·“* tyylillä, karbamyylillä, asetoksilla, karboksilla, hydroksilla, aminolla, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkyylillä, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkoksilla 35 tai halogeenilla; kaksiarvoinen jäännös, jolloin mai- • · · ‘ nitun jäännöksen kaksiarvoiset sidokset ovat visinaa- ’ ‘ lisissä rengashiiliatomeissa; 114984 8 R2 on -CO- tai -S02-; R3 on (i) fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, 5 karbetoksista, karbometoksista, karbopropoksista, ase- tyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, (ii) pyridyyli, (iii) pyrrolyyli, 10 (iv) imidatsolyyli, (v) naftyyli, (vi) tienyyli, (vii) kinolyyli, (viii) furyyli tai (ix) indolyyli; R4 on alanyyli, arginyyli, glysyyli, fenyyli-glysyyli, histidyyli, leusyyli, isoleusyyli, lysyyli, metionyyli, prolyyli, sarkosyyli, seryyli, homoseryy-15 li, treonyyli, tyronyyli, tyrosyyli, valyyli, bentsi-midol-2-yyli, bentsoksatso-2-yyli, fenyylisulfonyyli, metyylitenyylisulfonyyli tai fenyylikarbamoyyli; ja n on 1, 2 tai 3.
Yhdisteiden, joilla on kaava I, ensimmäiseen 20 alaluokkaan kuuluu yhdisteet, joilla on kaava: O 0 0 :·'··: , li ii n : ;·. R1-C-N-CH-C-NH-C IA.
··* ; 25 I-R2-1 I-(CnH2n)-1 • · » • ( * • » » jossa R1 on (i) 3,4-pyridiinin, (ii) pyrrolidiinin, ' (iii) imiditsolin, (iv) naftaleenin, (v) tiofeenin tai 30 (vi) suoraketjuisen tai haaroittuneen, 2-6 hiiliato- *··· mia käsittävän alkaanin, joka on substituoimaton tai > * · '...* substituoitu fenyylillä tai fenyylillä, joka on sub- * * · stituoitu nitrolla, syaanilla, trifluorimetyylillä, • · « · .···, karbetoksilla, karbometoksilla, karbopropoksilla, ase- 35 tyylillä, karbamyylillä, asetoksilla, karboksilla, ' " hydroksilla, aminolla, 1- 4 hiiliatomia käsittävällä ·."·· alkyylillä, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkoksilla 114984 9 tai halogeenilla; kaksiarvoinen tähde, jolloin mainitun tähteen kaksiarvoiset sidokset ovat visinaalisissa rengashiiliatomeissa; R2 on -CO- tai-S02-; ja n on 1, 2 tai 3 .
5 Edullisiin kaavan IA mukaisiin yhdisteisiin kuuluu yhdisteet, joissa R1 on pyridiinin, naftaleenin tai imidatsolin kaksiarvoinen jäännös, R2 on -CO- ja n on 2.
Yhdisteiden, joilla on kaava I, toiseen ala-10 luokkaan kuuluu yhdisteet, joilla on kaava: 0 0 0
7 II II II
R3-c-NH-CH-C-NH-C IB.
15 ^-(CnH2n)- jossa R3 on (i) fenyyli, joka on substituoitu nit-20 rolla, syaanilla, trifluorimetyylillä, karbetoksilla, karbometoksilla, karbopropoksilla, asetyylillä, karba-, , moyylillä, asetoksilla, karboksilla, hydroksilla, ami- • nolla, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkyylillä, 1 - '·**’ 4 hiiliatomia käsittävällä alkoksilla tai halogeenil- : V 25 la, (ii) pyridyyli, (iii) pyrrolyyli, (iv) imidatso- •. *. · lyyli, (v) naftyyli, (vi) tienyyli, (vii) kinolyyli, : : : (viii) furyyli tai (ix) indolyyli; ja n on 1, 2 tai 3.
Kaavan IB mukaisista yhdisteistä edullisia 30 ovat yhdisteet, joissa R3 on trifluorimetyylifenyyli, ’·” syaanif enyyli, metoksif enyyli, f luorif enyyli tai fu ryyli ja n on 2.
Yhdisteiden, joilla on kaava I, kolmanteen ‘>it: alaluokkaan kuuluu yhdisteet, joilla on kaava: t * ‘ * * 114984 10 o o
4 II II
R4-NH-CH-C-NH-C IC.
5 ^-(CnH2n)-^ jossa R4 on alanyyli, arginyyli, glysyyli, fenyyligly-syyli, histidyyli, leusyyli, isoleusyyli, lysyyli, metionyyli, prolyyli, sarkosyyli, seryyli, homoseryy-10 li, treonyyli, tyronyyli, tyrosyyli, valyyli, bentsi-midol-2-yyli, bentsoksatsol-2-yyli, fenyylisulfonyyli, metyylifenyylisulfonyyli tai fenyylikarbamoyyli ja n on 1, 2 tai 3.
Kaavan IC mukaisista yhdisteistä edullisia 15 ovat yhdisteet, joissa R4 on f enyylisulf onyyli tai 2-amino-3-fenyylipropanoyyli ja n on 2.
Edelleen tuodaan esiin yhdisteet, joilla on kaava:
O O
20 I II
R5-C-N-CH-(CnH2n)-c-R II.
UJ ie • * * * » jossa : ' : 25 R5 on (i) o-fenyleeni, joka on substituoima- : ; ; ton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ku- .* kin valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaanis- ta, trif luorimetyylistä, karbetoksista, karbome toksista, karbopropoksista, asetyylistä, karbamoyylistä, . 30 asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, tai (ii) ·;· pyridiinin, pyrrol idiinin, imiditsolin, naftaleenin • « * ♦ tai tiofeenin kaksiarvoinen jäännös, jolloin kaksiar- * « » 35 voiset sidokset ovat visinaalisissa rengashiiliato- • · ** meissä; R6 on -CO-, -CH2- tai -S02-; 114984 11 R7 on (i) vety, jos R6 on -S02-, (ii) suora-ketjuinen, haaroittunut tai syklinen alkyyli, jossa on 1-12 hiiliatomia, (iii) pyridyyli, (iv) fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla 5 substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, karbetoksista, karbometoksista, karbopropoksista, ase-tyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-10 hiiliatomia käsittävästä 10 alkyylistä, 1-10 hiiliatomia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, (v) 1-4 hiiliatomia käsittävä al kyyli, (vi) bentsyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka valitaan ryhmästä, johon kuuluu nitro, syaani, trifluorimetyy-15 li, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, karbamoyyli, asetoksi, karboksi, hydroksi, amino, 1 -4 hiiliatomia käsittävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkoksi tai halogeeni, (vii) naftyyli, (viii) bentsyylioksi tai (ix) imidatsol-4-yylimetyyli ,-20 R12 on -OH, 1-12 hiiliatomia käsittävä alk oksi tai R8' /
-N
Γ1 : 25 \ g, • ; R9 : n on 0, 1, 2 tai 3; R8' on vety tai 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyli; ja 30 R9' on vety, 1-4 hiiliatomia käsittävä al- kyyli, -COR10 tai -S02R10, jossa R10 on vety, 1-4 hii- ’···" liatomia käsittävä alkyyli tai fenyyli.
··· Kaavan II mukaisten yhdisteiden ensimmäiseen alaryhmään kuuluu yhdisteet, joilla on kaava: • · »
« I
* 1 1 » · • · 114984 12 2 OR8 o5_l ϊ / ® -c-N-<PH-(=nH2n)-c-N IIA.
5 *7 jossa R5 on (i) o-fenyleeni, joka on substituoima-ton tai substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaa-10 nista, trifluorimetyylistä, karbetoksista, karbometok- sista, karbopropoksista, asetyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, tai (ii) 15 pyridiinin, pyrrolidiinin, imiditsolin, naftaleenin tai tiofeenin kaksiarvoinen jäännös, jolloin kaksiarvoiset sidokset ovat visinaalisissa rengashiiliato-meissa; R6 on -CO-, -CHa- tai -S02-; 20 R7 on (i) vety, jos R6 on -S02-, (ii) suora- ketjuinen, haaroittunut tai syklinen alkyyli, jossa on 1-12 hiiliatomia, (iii) pyridyyli, (iv) fenyyli tai '· ' fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan • 25 riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, : : : karbetoksista, karbometoksista, karbopropoksista, ase- • ;* tyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-10 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-10 hiiliatomia käsittävästä alkoksista 30 tai halogeenista, (v) 1-4 hiiliatomia käsittävä al- ;;; kyyli, (vi) bentsyyli, joka on subst ituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka valitaan ryhmästä, johon kuuluu nitro, syaani, trifluorimetyy-li, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, 35 karbamoyyli, asetoksi, karboksi, hydroksi, amino, 1 - , 4 hiiliatomia käsittävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia ’· ’· käsittävä alkoksi tai halogeeni, (vii) naftyyli, 114984 13 (viii) bentsyylioksi tai (ix) imidatsol-4-yylimetyyli; n on 0, 1, 2 tai 3; R8 on vety tai 1 - 4 hiiliatomia käsittävä alkyyli; ja R9 on vety, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyli, -COR10 tai -S02R10, jossa 5 R10 on vety, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyli tai fenyyli.
Kaavan IIA mukaisista yhdisteistä edullisia ovat yhdisteet, joissa R5 on o-fenyleeni, R6 on -C0-; R7 on fenyyli, substituoitu fenyyli tai pyridyyli; n 10 on 0 tai 1 ja R8 ja R9 on kumpikin vety.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden toiseen alaluokkaan kuuluu yhdisteet, joilla on kaava:
0 O
. Il I
15 R5-C-N-CH-(CnH2n)-c-OH HB· -RS-1 l? jossa R5 on (i) o-fenyleeni, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin 20 valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, karbetoksista, karbometoksista, karbopropoksista, asetyylistä, karbamoyylistä, asetok-·. sista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-4 hii- liatomia käsittävästä alkyylistä, 1-4 hiiliatomia : ' : 25 käsittävästä alkoksista tai halogeenista, tai (ii) pyridiinin, pyrrolidiinin, imiditsolin, naftaleenin f tai tiofeenin kaksiarvoinen jäänns, jolloin kaksiar- voiset sidokset ovat visinaalisissa rengashiiliato-meissa; 30 R6 on -CO-, -CH2- tai -S02; R7 on (i) vety, jos R6 on -S02-, (ii) suora-ketjuinen, haaroittunut tai syklinen alkyyli, jossa on •:1 1-12 hiiliatomia, (iii) pyridyyli, (iv) fenyyli tai fenyyli, joka on subsitutoitu yhdellä tai useammalla 35 substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan • · t ' riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, » · » ’· karbetoksista, karbometoksista, karbopropoksista, ase- 114984 14 tyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-10 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-10 hiiliaotmia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, (v) 1-4 hiiliatomia käsittävä al- 5 kyyli, (vi) bentsyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka valitaan ryhmästä, johon kuuluu nitro, syaani, trifluorimetyy-li, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, karbamoyyli, asetoksi, karboksi, hydroksi, amino, 1 -10 4 hiiliatomia käsittävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkoksi tai halogeeni, (vii) naftyyli, (viii) bentsyylioksi tai (ix) imidatsol-4-yylimetyyli; ja n on 0, 1, 2 tai 3.
15 Kaavan IIB mukaisista yhdisteistä edullisia ovat yhdisteet, joissa R5 on o-fenyleeni, R6 on -CO-; R7 on fenyyli, substituoitu fenyyli tai pyridyyli ja n on 0 tai 1.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden kolmanteen 20 alaluokkaan kuuluu yhdisteet, joilla on kaava:
O O
5 11 » 12 ·· : R5-C-N-CH-(CnH2n)-C-Ri2 IIC.
UJ
; · 25 jossa :R5 on (i) o-fenyleeni, joka on substituoima-ton tai substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, karbetoksista, karbometok-30 sista, karbopropoksista, asetyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-4 hiiliatomia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, tai (ii) • : pyridiinin, pyrrolidiinin, imiditsolin, naftaleenin 35 tai tiofeenin kaksiarvoinen jäännös, jolloin kaksiar-, voiset sidokset ovat visinaalisissa reangashiiliato- * : meissä; 114984 15 R6 on -CO-, -CH2- tai -S02-; R7 on (i) vety, jos R6 on -S02-, (ii) suora-ketjuinen, haaroittunut tai syklinen alkyyli, jossa on 1-12 hiiliatomia, (iii) pyridyyli, (iv) fenyyli tai 5 fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, karbetoksista, karbometoksista, karbopropoksista, ase-tyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, 10 hydroksista, aminosta, 1-10 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-10 hiiliatomia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, (v) 1-4 hiiliatomia käsittävä al kyyli, (vi) bentsyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka valitaan 15 ryhmästä, johon kuuluu nitro, syaani, trifluorimetyy-li, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, karbamoyyli, asetoksi, karboksi, hydroksi, amino, 1 -4 hiiliatomia käsittävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkoksi tai halogeeni, (vii) naftyyli, 20 (viii) bentsyylioksi tai (ix) imidatsol-4-yylimetyyli; R12 on -OH tai 1-12 hiiliatomia käsittävä alkoksi; ja *: n on 0, 1, 2 tai 3 .
; Kaavan IIC mukaisista yhdisteistä edullisia : : 25 ovat yhdisteet, joissa R5 on o-fenyleeni tai aminolla substituoitu o-fenyleeni; R6 on -CO-; R7 on fenyyli, ; . substituoitu fenyyli tai pyridyyli; R12 on metoksi ja n , ·, on 0 tai 1.
Edelleen tuodaan esiin yhdisteet, joilla on 30 kaava: 0 H2N-CH-(CnH2n)-C-R12 m R7 35 jossa “ R7 on (i) suoraketjuinen, haaroittunut tai ’· syklinen alkyyli, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, (ii) 114984 16 pyridyyli, (iii) fenyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joista kukin valitaan toisistaan riippumatta nitrosta, syaanista, trifluorimetyylistä, karbetoksista, karbometok-5 sista, karbopropoksista, asetyylistä, karbamoyylistä, asetoksista, karboksista, hydroksista, aminosta, 1 - 10 hiiliatomia käsittävästä alkyylistä, 1-10 hiiliatomia käsittävästä alkoksista tai halogeenista, (iv) bentsyyli, joka on substituoimaton tai substitu-10 oitu yhdestä kolmeen substituentilla, jotka valitaan ryhmästä, johon kuuluu nitro, syaani, trifluorimetyy-li, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, karbamoyyli, asetoksi, karboksi, hydroksi, amino, 1 -4 hiiliatomia käsittävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia 15 käsittävä alkoksi tai halogeeni, (v) naftyyli, (vi) bentsyylioksi tai (vii) imidatsol-4-yylimetyyli; R12 on -OH, 1-12 hiiliatomia käsittävä alkoksi, -O-CH2-pyridyyli , -O-bentsyyli, tai 20 R8 ' /
-N
\ 9, : R9 V jossa * ’ - 25 n on 0, 1, 2 tai 3; R8' on vety tai 1-10 hiiliatomia käsittävä ; : alkyyli; ja 'J R9' on vety, 1-10 hiiliatomia käsittävä alkyyli, -CH2-pyridyyli, bentsyyli, -COR10 tai -S02R1Q, 30 jossa R10 on vety, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyli tai fenyyli.
; Yhdisteisiin kuuluu 2-(2,6-diokso-3-piperidi- (i*|' nyyli) -4-atsaisoindoliini-1,3-dioni; 2-(2,6-diokso-3- piperidinyyli)-bentso[e]isoindoliini-1,3-dioni; 5- 35 (2,6-diokso-3-piperidinyyli)pyrrolo[3,4-d]imidatsoli- , . 4,6-dioni; 3-(trifluorimetyylifenyylikarboksamido)pi- ‘ · peridiini-2,6-dioni; 3-(syaanifenyylikarboksamido)pi- 114984 17 peridiini-2,6-dioni; 3-(metoksifenyylikarboksamido)pi- peridiini-2,6-dioni; 3-(3-pyridyylikarboksamido)pi- peridiini-2,6-dioni; 3-(2-furyylikarboksamido)pi- peridiini-2,6-dioni; 3-fenyylisulfonamidopiperidiini-5 2,6-dioni; 3-(2-amino-3-fenyylipropanamido)piperi- diini-2,6-dioni; 2-ftalimido-2-fenyyliasetamidi; 3-ftalimido-3 -fenyylipropanamidi, 2-ftalimido-3 -fenyyli- propanamidi; 2-ftalimido-3-(4-hydroksi)fenyylipropanamidi ; 3-ftalimido-3-fenyylipropionihappo; 2-ftal-10 imido-2-(4-hydroksifenyyli)etikkahappo; 2-ftalimido-2-fenyylietikkahappo; 2-ftalimido-2-(4-fluorifenyy li) etikkahappo; 2-ftalimido-2-(2-fluorifenyyli)etikkahappo; 2-ftalimido-2-(4-fluorifenyyli)asetamidi; 2-ftalimido-3-fenyylipropionihappo; 2 -ftalimido-4- 15 metyyylipentaanihappo; 3-fenyylikarboksamidopiperi- diini-2,6-dioni; 2-ftalimidoasetamidi; 3-ftalimido- propanamidi; 3-ftalimidoimidatsoliini-2,5-dioni; 3- fenyylikarboksamidopropanamidi; 2-ftalimido-3-karbamo- yylipropionihappo; 2-(1,3-diokso-4-atsaisoindolinyy-20 li)-3-karbamoyylipropionihappo; 3-(1,3-diokso-4- atsaisoindolinyyli)piperidiini-2,6-dioni; 2-(1,3-diok-so-4-atsaisoindolinyyli)asetamidi; 3-ftalimido-3- : karbamoyylipropionihappo; 4-ftalimidobutyramidi; 4- ftalimidobutyyrihappo; metyyli-3-ftalimido-3-(4-metok-• 25 sifenyyli)propionaatti; etyyli-3-ftalimido-3-(4-metok- : sifenyyli)propionaatti; metyyli-3-ftalimido-3-fenyy- lipropionaatti; ja propyyli-3-ftalimido-3-(4-metoksi-: fenyyli)propionaatti; 2-(l'-oksoisoindoliini)-2-fenyy- lietaanihappo; 2-(1'-oksoisoindoliini)-2-fenyyliaset-30 amidi; 3-fenyyli-2-(1'-oksoisoindoliini)propaanihappo; 3-fenyyli-2-(1'-oksoisoindoliini)propionamidi; 3-fe- ;· nyyli-3-(1'-oksoisoindoliini)propaanihappo; 3-fenyyli- 3-(1'-oksoisoindoliini)propanamidi; 3- (4 ' -metoksife- :nyyli)-3-(1'-oksoisoindoliini)propaanihappo; 3- (4 * - ..] 35 metoksif enyyli)-3-(1' -okso-isoindoliini) propionamidi ; , 3-(3',4'-dimetoksifenyyli)-3-(1'-oskoisoindoliini)pro- • ” paanihappo; 3-(3',4'-dimetoksifenyyli)-3-(1'-oksoiso- 114984 18 indoliini)propionamidi; 3-(3' , 4'-dietoksifenyyli)-3- (11-oksoisoindoliini)propionihappo; 3-(3',4'-dietoksifenyyli) -3-ftalimidopropionamidi; 3-ftalimido-3- (4'- propoksifenyyli)propionihappo; 3-ftalimido-3-(4'-pro- 5 poksifenyyli)propionamidi; etyyli-3-amino-3-(3'-pyri- dyyli)propionaatin hydrokloridi; etyyli-3-ftalimido-3-(3'-pyridyyli)propionaatti; 3-ftalimido-3-(3',4'-dime-toksifenyyli)propionihappo; 3-ftalimido-3-(3',4'-dime-toksifenyyli)propionamidi; etyyli-3-amino-3-(3',4'-di-10 metoksifenyyli)propionaatti; etyyli-3-ftalimido-3- (3' , 4'-dimetoksifenyyli)propionaatti; 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propioniamyyliamidi; 3-ftal imido-3- (3',4'-dimetoksifenyyli)propionibentsyyliamidi ; 3-ftalimido-3-(3',4’-diemtoksifenyyli)propioni- 15 etyyliamidi; 3-ftalimido-3-(41-etoksifenyyli)propioni- happo; 3-ftalimido-3-(4'-etoksifenyyli)propionamidi; 3-(cis-heksahydroftalimido)-3-fenyylipropionihappo; 3-(cis-heksahydroftalimido)-3-fenyylipropionamidi; 3- (4- metyyliftalimido)-3-fenyylipropionihappo; 3-(cis-5- 20 norboneeni-endo-2,3-dikarboksyyli-imidi)-3-fenyylipropionihappo; 3-(2,3,4,5-tetraklooriftalimido)-3-(4'-metoksif enyyli ) propaanihappo; 3-(4'-nitroftalimido)-3-(4 1-metoksif enyyli) propionihappo; 3 - f talimido-3 - (2 1- naftyyli)propionihappo; 3-ftalimido-3-(2'-naftyy- 25 li)propionamidi; metyyli-3 - (1,3-diokso-5-atsaisoindol- : 2-yyli)-3-(31,4'-dimetoksifenyyli)propionaatti; 3- ftalimido-3-(4 ' -bentsyylioksi-3 1 -metoksifenyyli)pro- .. pionihappo; 3-ftalimido-3-(41-bentsyylioksi-31-metok- I · sifenyyli)propionamidi; 3-ftalimido-3-(41-butoksi-3'- , 30 metoksifenyyli)propionihappo; 3-ftalimido-3-(4'-butok- I · ;;; si-3 1 -metoksifenyyli) propionamidi; 2-(3,4,5,6-tetra- '-··* kloorif talimido)-2-fenyylietikkahappo; 2-(4',5'-di- ·;· kloorif talimido)-2-fenyylietikkahappo; 2-fenyyli-2- lilt (3'-nitroftalimido)etikkahappo; 3-(4'-metoksifenyyli)-35 3-(3 ' -nitroftalimido) propionihappo; 3-(4 1,5 '-dikloori- • ” ftalimido)-3-(4'-metoksifenyyli)propionihappo; 3-pyri-
* * I
*· '·* diinimetyyli-3-ftalimido-3-(3 ' , 4 ' -dimetoksifenyy- 114984 19 li)propionaatti; N-3-metyylipyridyyli-3-ftalimido-3- (3',41 -dimetoksifenyyli)propionamidi; 3-ftalimido-3- (3',41-dikloorifenyyli)propionamidi; metyyli-3-amino- 3 -(31,4'-dimetoksifenyyli)propionaatin hydrokloridi; 5 metyyli-3-ftalimido-3-(31,4'-dimetoksifenyyli)propionaatti ; metyyli-(S)-N-bentsyyli-N-(R)-a-metyylibent-syyli-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propionaatti; metyyli- (S)- 3-amino-3- (3 1,4 '-dimetoksifenyyli)propionaatin hydrokloridi; metyyli-(S)-3-ftalimido-3-(31,4'-dime-10 toksifenyyli)propionaatti; metyyli-(R)-3-(N-bentsyyli-N-(S)-a-metyylibentsyyliamino)-3-(3',41-dimetoksifenyyli) propionaatti; metyyli-(R)-3-amino-3-(3 ' ,4 ' - dimetoksifenyyli)propionaatin hydrokloridi; metyyli-(3R)-3-ftalimido-3-(3 ' , 4 1-dimetoksifenyyli)propio-15 naatti.
Tässä yhteydessä termillä alkyyli tarkoitetaan yksiarvoista tyydyttynyttä haaroittunutta tai suoraa hiilivetyketjua. Ellei toisin mainita tällaiset ketjut sisältävät 1-18 hiiliatomia. Esimerkkejä täl-20 laisista alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyy-li, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, • # *· tert-pentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, oktyy- ·.·.· li, nonyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyyli, tridekyy- j * ' 25 li, tetradekyyli, pentadekyyli, heksadekyyli, heptade- : ; kyyli, oktadekyyli ja vastaavat. Määriteltäessä "alem- • ; pi" alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia. Sama hii- , lisisältö soveltuu kantatermiin "aikaani" ja johdan- naistermeihin, kuten "alkoksiin".
30 Yhdisteitä voidaan käyttää koulutetun henki lökunnan valvonnassa estämään TNF0t:n ei-toivottuja vaikutuksia. Yhdisteitä voidaan antaa hoitoa tarvitse-;· valle nisäkkäälle oraalisesti, rektaalisesti tai pa- renteraalisesti, yksin tai yhdessä toisten terapeut-35 tisten aineiden kanssa, joihin kuuluu antibiootit, , steroidit jne. Oraalisiin antomuotoihin kuuluu table- ’* tit, kapselit, lääkerakeet ja vastaavat muotoillut, 20 puristetut farmaseuttiset muodot. Isotonisia suolaliuoksia, jotka sisältävät 20 - 100 mg/1, voidaan käyttää parenteraaliseen antoon, joka käsittää intramuskulaa-risen, intratrakeaalisen, intravenoosisen ja intra-5 arteriaalisen antoreitin. Rektaalinen anto voidaan toteuttaa käyttämällä peräpuikkoja, jotka on formuloitu konventionaalisista kantajista, kuten kaakaorasvas-ta.
Annosmäärät täytyy titrata erityisen käyttö-10 tarkoituksen, potilaan iän, painon ja yleisen fysikaalisen tilan sekä halutun vasteen mukaan, mutta yleisesti annokset ovat n. 10 - 500 mg/päivä tarpeen mukaan, annettuna yhdellä kertaa tai useasti päivässä. Yleisesti, hoito voidaan aloittaa käyttäen sellaista 15 edellä mainituilla yhdisteillä toteutettavaa hoitomallia, jonka tiedetään häiritsevän tehokkaasti TNFa-aktiivisuutta jonkin toisen TNFa-välitteisen tautitilan yhteydessä. On tarkkailtava säännöllisesti hoitoa saavien potilaiden T-solujen lukumäärää ja T4/T8-20 suhteita ja/tai viremian astetta, kuten käänteistran-skriptaasin tai virusproteiinien tasoja, ja/tai "kuihtumiseen" tai lihaksen degeneroitumiseen yhteydessä t : olevan sytokiinivälitteisen taudin etenemistä. Mikäli ' normaalista hoitomallista ei seuraa mitään vaikutusta, • · 25 niin annettavan sytokiiniaktiivisuutta häiritsevän : : : aineen määrää lisätään esim. viisikymmentä prosenttia •· viikkoa kohti.
Edellä mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää myös topikaalisesti sellaisten topikaalisten tautiti-30 lojen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joissa välittävänä tai vast, pahentavana tekijänä toimii liiallinen TNFa-;·’ tuotto ja joita ovat esimerkiksi virusinfektiot kuten r herpesvirusten aiheuttamat infektiot tai viraaliset ;sidekalvontulehdukset.
35 Edellä mainittuja yhdisteitä voidaan edelleen *, , käyttää muiden nisäkkäiden kuin ihmisten eläinlääkin- nälliseen hoitoon, kun tällaiset nisäkkäät tarvitsevat 114984 21 TNFa- tuoton ehkäisyä tai estoa. Eläinten TNFOC-välitteisiin tauteihin, joita voidaan hoitaa terapeuttisesti tai ennaltaehkäisevästi, kuuluu esim. edellä mainitut tautitilat sekä erityisesti virusinfektiot.
5 Esimerkkeinä mainittakoon kissan immuunikatovirus, hevosen infektoiva anemiavirus, vuohieläimen artriit-tivirus, visnavirus ja maedivirus sekä muut lentivi-rukset.
Eräät edellä mainitut yhdisteet sisältävät 10 kiraliakeskuksia ja ne voivat esiintyä optisina isomeereinä. Tässä tuodaan esiin sekä näiden isomeerien rasemaatit että itse yksittäiset isomeerit, kuin myös diasteromeerit, kun kiraliakeskuksia on kaksi. Rase-maatteja voidaan käyttää sellaisenaan tai yksittäiset 15 isomeerit voidaan erottaa niistä mekaanisesti, kuten kromatografisesti käyttäen kiraalista absorbenttia. Vaihtoehtoisesti, yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa kiraalisessa muodossa tai ne voidaan erottaa kemiallisesti seoksesta muodostamalla suoloja kiraa-20 listen happojen kanssa, kuten 10-kamferisulfonihapon, kamferihapon, alfa-bromikamferihapon, metoksietikkaha-, pon, viinihapon, diasetyyliviinihapon, omenahapon, pyrrolidoni-5-karboksyylihapon ja vastaavien yksittäisten enantiomeerien kanssa, ja sitten vapauttamalla ; 25 yksi tai molemmat erottuneet emäkset, ja mahdollisesti : toistaa menetelmä toisen tai molempien saamiseksi : ; oleellisesti puhtaana toisesta; so. muodossa, jonka » optinen puhtaus on > 95 %.
Yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen mene-30 telmiä, jotka tunnetaan yleisesti imidien valmistuksen yhteydestä. Kuitenkin, lopputuotteiden muodostamista ;· voidaan parantaa kuten alla selostetaan yksityiskoti- taisemmin.
. .1 N-alkoksikarbonyyli-imidin ja amiinin anne- . j 35 taan siten reagoida emäksen, kuten natriumkarbonaatin » · » \ . tai natriumbikarbonaatin, läsnä ollessa oleellisesti * » ‘ Shealy et al.'in, julkaisussa, Chem. & Ind., (1965) 114984 22 1030 - 1031), ja Shealy et ai.'in, julkaisussa, J.
Pharm. Sei. 57, 757 - 764 (1968), kuvaamalla tavalla N-substituoidun imidin saamiseksi. Vaihtoehtoisesti, syklisen happoanhydridin voidaan antaa reagoida asian-5 mukaisen amiinin kanssa imidin muodostamiseksi. Syklisen imidin muodostus voidaan toteuttaa myös refluksoi-malla liuosta, jossa on asianmukaisesti substituoitua dikarboksyylihapon monoamidia vedettömässä tetrahydro-furaanissa, N,N 1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa. Vas-10 takkaisesti tekniikan tason mukaisille menetelmille, joilla on tuotettu alle 50 %:n saantoja, keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan yli 60 %:n saantoja ja eräissä tapauksissa yli 90 %:n saantoja. Menetelmää voidaan myös soveltaa laajemmin ja se on käyttökelpoi-15 nen ei ainoastaan edellä mainittujen yhdisteiden val mistuksessa, vaan myös tunnettujen yhdisteiden, kuten talidomidin, valmistuksessa.
Keksintö tuo esiin parannetun menetelmän talidomidin valmistamiseksi, jossa menetelmässä N-20 ftaloyyliglutamiini tai N-ftaloyyliisoglutamiini syk- listetään käyttäen N,N'-karbonyylidi-imidatsolia, jossa mainittua N-ftaloyyliglutamiinia tai N-ftaloyyli- isoglutamiinia ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolia kuu- / '· mennetaan refluksoituvassa vedettömässä tetrahydrofu- 25 raanissa. Menetelmässä refluksointivaihe suoritetaan : edullisesti emäksen läsnäollessa.
Edellä mainittujen yhdisteiden TNFa-tuottoa » ehkäisevä tai estävä vaikutus voidaan sopivasti määrittää käyttäen anti-TNFoc-vasta-aineita. Esimerkiksi, 30 levyjä (Nunc Immunoplates, Roskilde, DK) käsitellään 5 μg/ml:lla puhdistettua kaniinin anti-TNFa-vasta- ·. aineita, 4 °C:ssa 12 - 14 tunnin ajan. Levyjä sitten · blokataan 2 tunnin ajan, 25 °C:ssa, PBS/0,05 % Tween - * * « * liuoksella, joka sisältää 5 mg/1 BSArta. Pesun jälkeen 35 lisätään 100 μΐ tutkittavia aineita ja kontrolleja ja • " levyjä inkuboidaan 4 °C:ssa 12 - 14 tunnin ajan. Levyt pestään ja ne määritetään käyttäen peroksidaasin (pi- 114984 23 parjuuri) ja hiiren anti-TNFOC -monoklonaalisten vasta-aineiden konjugaattia, jolloin väri kehitetään käyttäen o-fenyleenidiamiinia fosfaatti-sitraatti puskurissa, joka sisältää 0,012 % vetyperoksidia, lu-5 keminen suoritetaan aallonpituudessa 492 nm.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selostamaan edelleen esillä olevan keksinnön luonnetta rajoittamatta millään tavoin keksinnön suojapiiriä, joka määritellään vain oheisissa vaatimuksissa.
10
Esimerkki 1
Sekoitettua suspensiota, jossa on (S) -glutamiinia (14,6 g, 100 mmol) ja 2,3- pyridiinikarboksyylihapon anhydridiä (14,9 g, 100 15 mmol) 100 ml:ssa etikkahappoa, kuumennetaan ja refluk- soidaan 1 tunnin ajan. Reaktioliuos jäähdytetään, jolloin muodostuu kiintoainetta. Kiintoaine poistetaan suodattamalla ja pestään etikkahapolla, jolloin saadaan 7,11 g (26 %) 2-(1,3-diokso-4-atsaisoindolin-2- 20 yyli)glutaramiinihappoa. Tuotetta voidaan puhdistaa edelleen liettämällä se 700 ml:aan refluksoituvaa etanolia, jäähdyttämällä, suodattamlla ja kuivaamalla, · jolloin saadaan valkoista jauhetta, jonka sulamispiste on 222 - 226 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (leveä s, 1H, 25 COOH) , 9,04 (dd, 1H, J= 1,2, 4,9 Hz, pyr) , 8,37 (dd, • i ; ;·. 1H, J= 1,2, 7,8 Hz, pyr), 7,85 (dd, 1H, J= 4,9, 7,8 : Hz, pyr), 7,20 (s, 1_H, C0NH2) , 6,73 (s, 1H, C0NH2) , "j·! 4,83 (dd, 1H, J= 10,2, 4,8 Hz, CHN) , 2,55 - 1,90 (m, 4H, CH2CH2) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 1173,22, 170,21, 165,8, 30 165,7, 155,4, 150,9, 131,7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,o.
• « ··· Asparagiinin käyttö glutamiinin tilalla tuot- in» taa 2- (1,3- diokso-4-atsaisoindolin-2- yyli)malonamii-35 nihappoa.
* 1 » » • · 114984 24
Korvaamalla edellä esitetyssä menetelmässä 2 / 3-pyridiinidikarboksyylihapon anhydridi ekvivalenteilla määrillä 2,3-naftaleenidikarboksyylihapon an-hydridiä ja 4,5-imidatsolidikarboksyylihapon anhydri-5 diä saadaan vastaavasti 2 -(1,3-dioksobentso[e]iso-indolin-2-yyli)glutaramiinihappoa ja 2 -(4,6-diokso-pyrrolo[3,4-d]imidatsol-5-yyli)glutaramiinihappoa.
Esimerkki 2 10 Sekoitettua suspensiota, joka sisältää 1,39 g 5,01 mmol, 2-(1,3-diokso-4-atsaisoindolin-2-yyli)glutaramiinihappoa (ks. esimerkki 1), N,N1-karbonyylidi-imidatsolia (0,890 g, 5,49 mmol) 20 ml:ssa tetrahydro-furaania, refluksoidaan 15 tunnin ajan. Reaktioliete 15 jäähdytetään ja kiintoaine poistetaan suodattamalla ja sitä pestään minimimäärällä tetrahydrofuraania. 2- (2,6-diokso-3-piperidinyyli)-4-atsaisondoliini-l,3-dioni (0,859 g, 66 %) otetaan talteen valkoisena jauheena. 1H-NMR (DMSO-de) δ 11,18 (s, 1H, NHCO) , 9,04 (d, 20 1H, J= 5,0 Hz, pyr) , 8,39 (d, 1H, J= 7,7 Hz, pyr) , 7,86 (dd, 1H, J= 5,0, 7,7 Hz, pyr), 5,25 (dd, 1H, J= 15,3, 13 Hz, 1H, CHCO) , 3,05 - 2,75 (m, 2H, CH2CO) ’· · 2,75 (m, 2H, CH2CO, CH2) , 2,20 - 2,00 (m, 1H, CH2CO, CH2) ; 13C-NMR (DMSO-de) δ 172,6, 169,6, 165,4, 155,3, • ’.·1 25 150,8, 131,7, 128,2, 126,9, 49,0, 30,8, 21,8. Laskettu : : analyysi Ci2H9N304: lie. Teoreettinen: 55,60, 3,50, : : ; 16,21. Havaittu: 55,50, 3,53, 16,11.
Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä 2-30 (1,3-diokso-4-atsaisoindolin-2-yyli)malonamiinihappoa i saadaan 2-(2,5-diokso-3-pyrrolidinyyli)-4-atsaisoindo- liini-1,3-dionia.
Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä ' 35 ekvivalentit määrät 2-(1,3-dioksobentso[e]isoindolin- 2-yyli)glutaramiinihappoa ja 2-(4,6-dioksopyrrolo[3,4- i d]imidatsol-5-yyli)glutaramiinihappoa saadaan vastaa- 25 114984 vasti 2-(2,6-diokso-3-piperidinyyli)bentso[e]isoindo-liini-1,3-dionia ja 5-(2,6-diokso-3-piperidinyy-li)pyrrolo[3,4-d]imidatsoli-4,6-dionia.
5 Esimerkki 3
Liuos, jossa on L-glutamiinia (2,92 g, 20,0 mmol) ja natriumhydroksidia (20 ml) vedessä, lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on fenyyli-isosyanaattia (2,4 g, 2,2 ml, 20 mmol) asetonitriilissä (40 ml).
10 Reaktioseosta sekoitetaan 45 tunnin ajan ja se konsentroidaan osittain asetonitriilin poistamiseksi. Reaktioseosta pestään etyyliasetaatilla (2 x aina 25 ml) Reaktioseoksen pH säädetään arvoon 1-2 käyttäen 4 N suolahappoa. Reaktioseosliete suodatetaan ja kiin-15 toainetta pestään sekä kuivataan, jolloin saadaan 4,70 g N-fenyyli-N'-(4-karboksibutyramidi)ureaa (89 %) valkoisena jauheena.
Korvaamalla edellä esitetyssä menetelmässä 20 fenyyli-isosyanaatti 4-trifluorimetyylifenyyli-isosya naatilla, 3-syaanifenyyli-isosyanaatilla, 2-metoksi-fenyyli-isosyanaatilla, fur-2-yyli-isosyanaatilla ja • · pyrid-3-yyli-isosyanaatilla saadaan vastaavasti N-(4-v,· trifluorimetyylifenyyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)ure- • 25 aa, N-(3-syaanifenyyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)ure- : : aa, N-(2-metoksifenyyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)ure- ; aa, N-(fur-2-yyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)ureaa ja N-(pyrid-3-yyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)ureaa.
30 Esimerkki 4 N-fenyyli-N'-(4-karboksibutyramidi)ureaa (2,00 g, 7,54 mmol), joka on seostettu karbonyyli-imidatsolin (1,24 g, 7,95 mmol) kanssa tetrahydrofu-raanissa (30 ml), kuumennetaan ja refluksoidaan 16 35 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan ja jäännös . lietetään veteen (25 ml) . Saatu liete suodatetaan ja • · » ’· · kiintoainetta pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, 114984 26 jolloin saadaan valkoisena höyteisenä jauheena 63 g 3-fenyylikarboksamidopiperidiini-2,6-dionia, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä N-fenyyli-N'-(2-glutarimidi)ureaksi. Seisotuksen jälkeen suodos suoda-5 tetaan uudelleen, jolloin materiaalia saadaan lisää 0,70 g. aH-NMR (DMSO-de) δ 8,51 (s, 1H, CONHCO), 7,6 -7,2 (m, 6H, Ar, ArNH) , 6,83 (s, 1H, NHCH) , 4,26 (t, 1_H, CHCO) , 2,4 - 1,8 (m, 4H, CH2CH2) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7, 10 29,8, 27,2. Laskettu analyysi Ci2Hi3N303:lie. Teoreetti nen: C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99. Havaittu: C, 58,12; H, 5,17; N, 17,02.
Korvaamalla edellä esitetyssä menetelmässä N-15 fenyyli-N'-(4-karboksibutyramidi)urea N-(4-trifluori- metyylifenyyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)urealla, N-(3-syaanifenyyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)urealla, N-(2-metoksifenyyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)urealla, N-(fur-2-yyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)urealla ja N-20 (pyrid-3-yyli)-N'-(4-karboksibutyramidi)urealla saa daan vastaavasti 3-(4-trifluorimetyylifenyylikar-boksamido)piperidiini-2,6-dionia, 3 -(3-syaanifenyyli-·.’*· karboksamido) piperidiini-2,6-dionia, 3-(2-metoksife- : j : nyylikarboksamido)piperidiini-2,6-dionia, 3-(fur-2-yy- 25 likarboksamido)piperidiini-2,6-dionia ja 3-(pyrid-3- _· yylikarboksamido) piperidiini-2,6-dionia .
·’.* Esimerkki 5 i t · ' * «
Sekoitettuun seokseen, jossa on fenyyligly-30 siiniä (3,0 g, 20 mmol) ja natriumkarbonaattia (2,23 * s · * g, 21 mmol) 450 ml:ssa vettä, lisätään N- ...* karbetoksiftalimidiä (4,38 g, 20 mmol). Kun on kulunut ··· 45 minuuttia, reaktioliete suodatetaan. Suodosta se- koitetaan ja sen pH säädetään arvoon 1-2 käyttäen 4 35 N suolahappoa. Yhden tunnin kuluttua saatu liete suodatetaan ja kiintoainetta pestään vedellä. Kiintoaine . ! kuivataan in vacuo (60 °C, < lmm) , jolloin saadaan 114984 27 valkoisena jauheena 2,88 g (51 %) 2-ftalimido-2-fenyylietikkahappoa, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä N-ftaloyylifenyyliglysiiniksi.
5 Käytettäessä tämän esimerkin menetelmässä fenyyliglysiinin tilalla β-fenyyli-β-alaniinia, a-fenyyli-fi-alaniinia, histidiiniä ja tyrosiinia saadaan vastaavasti 3-ftalimido-3-fenyylipropionihappoa, 2- ftalimido-3-fenyylipropionihappoa, 2-ftalimido-3-imi- 10 datsolyylipropionihappoa ja 2-ftalimido-3-(4-hydroksi-fenyyli) propionihappoa.
Esimerkki 6
Sekoitettuun seokseen, jossa on 2-ftalimido-15 2-fenyylietikkahappoa (2,50 g, 8,89 mmol) tetrahydro- furaanissa (50 ml) , lisätään karbonyylidi-imidatsolia (1,50 g, 9,25 mmol) ja muutama kide 4- dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktio sitten kuumennetaan 50 °C:seen 45 minuutin ajaksi. Kun reaktioseos on 20 jäähtynyt huoneenlämpötilaan, joukkoon lisätään ruiskun kautta 1 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia. Reaktiota sekoitetaan 1 tunnin ajan, sitten se laimen- • · netaan 50 ml :11a vettä ja konsentroidaan osittain pää-\i,' osan tetrahydrof uraanista poistamiseksi. Saatu liete | 1 .1 25 suodatetaan ja kiintoainetta pestään runsailla vesi- : määrillä. Kiintoaine kuivataan in vacuo (60 °C, < • lmm) , jolloin saadaan harmaanvalkoisena jauheena 1,9 g (76 %) 2-ftalimido-2-fenyyliasetamidia, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä N-ftaloyylifenyyliglysina- 30 midiksi: sp. 218 - 220 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,00 - ·;;; 7,75 (m, 4H, Ar) , 7,61 (leveä S, 1H, C0NH2) , 7,55 -
’·;·1 7,20 (m, 6H, Ar, CONH2) , 5,82 (s, 1H, CHC02) ; 13C-NMR
i1 (DMSO-d6) δ 168,2, 167,1, 135,6, 134,5, 131,4, 129,4, • 1 1 » 127,9, 127,7, 123,1, 56,3. Analyysi (C16H12N203) . C, H, :·! 35 N1 • »·
1 I
• » ♦ 114984 28 Käytettäessä tämän esimerkin menetelmässä 2-ftalimido-2-fenyylietikkahapon tilalla 3-ftalimido-3-f enyylipropionihappoa, 2 -ftaiimido-3 -fenyylipropioni- happoa, 2-ftalimido-3-imidatsolyylipropionihappoa ja 5 2 - ftalimido-3-(4-hydroksifenyyli)propionihappoa saa daan vastaavasti 3-ftalimido-3-fenyylipropanamidia, 2-ftalimido-3-fenyylipropanamidia, 2-ftalimido-3-imidat-solyylipropanamidia ja 2-ftalimido-3-(4-hydroksi)fe-nyylipropanamidia.
10
Esimerkki 7
Sekoitettuun seokseen, jossa on β-alaniinia (4,45 g, 50,0 mmol) ja natriumkarbonaattia (5,35 g, 50,5 mmol) 100 ml:ssa vettä, lisätään N-15 karbetoksiftalimidiä (10,95 g, 50,0 mmol). Kun on kulunut 1,5 tuntia, reaktioliete suodatetaan. Suodosta sekoitetaan ja sen pH säädetään arvoon 1-2 käyttäen 4 N suolahappoa. Kun on kulunut 15 minuuttia, saatu liete suodatetaan ja kiintoainetta pestään vedellä.
20 Kiintoaine kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan valkoisena jauheena 6,96 g (64 %) N-ftaloyyli-β-alaniinia, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä 3-* '·' f talimidopropionihapoksi .
• t • 25 Esimerkki 8 : ; : Sekoitettuun liuokseen, jossa on N-ftaloyyli- • β-alaniinia (2,19 g, 10,0 mmol) tetrahydrofuraanissa (25 ml), lisätään karbonyylidi-imidatsolia (1,62 g, 10,0 mmol) sekä muutama kide 4-N,N-dimetyyli-30 aminopyridiiniä ja sitten 15 ml tetrahydrofuraania.
t
Reaktio sitten kuumennetaan 40 - 45 °C:seen 1 tunnik-;*’ si. Kun reaktioseos on jäähtynyt huoneenlämpötilaan, t niin joukkoon lisätään ruiskun kautta 1 ml konsentroi- :"*‘: tua ammoniumhydroksidia. Reaktiota sekoitetaan 20 mi- 35 nuutin ajan, saatu liete suodatetaan ja kiintoainetta • · I · · *, , pestään tetrahydrofuraanilla. Kiintoaine kuivataan in 1 vacuo (60 °C, < 1 mm) , jolloin saadaan valkoisena jau- 114984 29 heena 1,72 g (79 %) N-ftaloyyli-S-alaniiniamidia, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä 3-ftalimidopropana-midiksi: sp. 252 - 253 °C; XH-NMR (DMSO-d6) δ 8,00 - 7,70 (m, 4 H, Ar) , 7,45 (leveä s, 1 H) , CONH2) , 6,89 5 (leveä s, 1H, CONH2) , 3,78 (t, 2H, J= 7 Hz, CH2C0) , 2,43 (t, 2H, CH2) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,5, 167,6, 134,2, 131,6, 122,9, 34,1, 33,5, Laskettu analyysi
CxiH10N2O3 : lie. Teoreettinen: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84. Havaittu: C. 60,49; H, 4,59; N, 12,82.
10
Esimerkki 9
Sekoitettuun liuokseen, jossa on glysiiniami-din hydrokloridia (2,20 g, 20,0 mmol) ja natriumkarbonaattia (2,54 g, 24 mmol) 25 ml:ssa vettä, lisätään N-15 karbetoksiftalimidiä (4,38 g, 20,0 mmol). Saatua suspensiota sekoitetaan 1,5 tunnin ajan ja sitten se suodatetaan, jolloin saadaan 3,22 g (79 %) raakatuotetta valkoisena jauheena. Raakatuote lietetään 200 ml:aan refluksoituvaa etanolia. Saatu suspensio jäähdytetään 20 huoneenlämpötilaan, suodatetaan ja saatu kiintoaine kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jolloin saadaan 2,65 g (65 %) N-ftaloyyliglysiiniamidia valkoisena jauheena: sp. 199 - 201 °C; XH-NMR (DMSO-d6) δ 8,00 - : 7,8 (m, 4H, Ar) , 7,70 (leveä s, 1H, C0NH2) , 7,26 (le- * 25 veä s, 1H, C0NH2) , 4,16 (s, 2H, CH2) ; 13C-NMR (DMS0-d6) : δ 167,8, 167,5, 134,4, 131,7, 123,1, 39,9. Laskettu ; analyysi CiiH10N2O3 : lie. Teoreettinen: C, 60,55; H, « > » 4,62; N, 12,84. Havaittu: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.
30 Esimerkki 10
Sekoitettuun liuokseen, jossa on L-glutamiinia (43,8 g, 300 mmol) ja natriumkarbonaattia (33,4 g, 315 mmol) 750 ml:ssa vettä, lisätään nopeasti N-karbetoksiftalimidiä [65,8 (97 %:isesti puhdasta, 35 67,8 g), 300 mmol] kiinteässä muodossa. Tunnin kulut tua reaktioseos suodatetaan reagoimattoman N-karbetoksiftalimidin poistamiseksi. Sekoitetun suodok- 114984 30 sen pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 3-4. Seokseen sitten saatetaan N-ftaloyyli-L-glutamiinin ymppi-kiteitä ja pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 1-2. Saatua lietettä sekoitetaan 1 tunnin ajan. Liete suo-5 datetaan ja kiintoainetta pestään runsailla vesimäärillä. Kiintoaine kuivataan ilmassa ja sitten in vacuo (60 °C, < 1 mm) yön yli, jolloin saadaan valkoisena jauheena 49,07 g (59 %) N-ftaloyyli-L-glutamiinia, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä 2-ftalimido-10 glutaramiinihapoksi.
Esimerkki 11
Sekoitettu seos, jossa on N-ftaloyyli-L-glutamiinia (48,0 g, 174 mmol), karbonyyli-imidatsolia 15 (30,43 g, 188 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,105 g, 0,861 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanis-sa (300 ml), kuumennetaan refluksoitumaan 16 tunnin ajaksi. Reaktioliete suodatetaan ja kiintoainetta pestään metyleenikloridilla (200 ml). Kiintoaine kuiva-20 taan ilmassa ja sitten in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan 40,40 g (90 %) talidomidia valkoisena jauheena. 1H-NMR (DMS0-d6) δ 11,16 (s, 1H, NH) , 8,05 - i 7,80 (leveä s, 4H, Ar) , 5,18 (dd, 1H, J= 12, 5 Hz, CHCO), 3,05 - 2,85 (m, 1H, CH2C0), 2,70 - 2,45 (m, 2H, : 25 CH2CH2) , 2,15 - 2,00 (M, 1H, CH2) . 13C-NMR (DMS0-d6) δ 172,8, 169,8, 167,1, 134,9, 131,2, 123,4, 49,0, 30,9, 22,0.
Esimerkki 12 30 Sekoitettua suspensiota, jossa on (S)- glutamiinia (14,6 g, 100 ml) ja pyridiini-2,3-dikarboksyylihapon anhydridiä (14,9 g, 100 mmol) 100 *;· ml:ssa etikkahappoa, kuumennetaan refluksoiden 1 tun- nin ajan. Saadun liuoksen annetaan jäähtyä. Kiintoai-35 ne, jota muodostuu jäähdytyksessä, suodatetaan ja sitä f pestään etikkahapolla ja kuivataan, jolloin saadaan * * 7,11 g (26 %) raakatuotetta. Raakatuote lietetään 700 114984 31 ml:aan refluksoituvaa etanolia, suspensio jäähdytetään ja liete kerätään suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan valkoisena jauheena 6,10 g (23 %) N- kinolinyyliglutamiinia, joka voidaan vaihtoehtoisesti 5 nimetä 2-(1,3-diokso-4-atsaisoindol-2-yyli)-3-karbamo-yylipropionihapoksi: sp. 222 - 226 °C; ^-NMR (DMS0-d6) δ 13,25 (leveä s, 1H, COOH), 9,04 (dd, 1H, J= 1,2, 4,9 Hz, pyr) , 8,37 (dd, 1H, J= 1,2, 7,8 Hz, pyr) , 7,85 (dd, 1H, J= 4,9, 7,8 Hz, pyr), 7,20 (s, 1H, CONH2) , 10 6,73 (s, 1H, CONH2) , 4,83 (dd, 1H, J= 10,2, 4,8 Hz, CHN) , 2,55 - 1,90 (m, 4H, CH2CH2) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9, 131,7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0.
15 Esimerkki 13
Sekoitettua suspensiota, jossa on N-kinolinyyliglutamiinia (1,39 g, 5,01 mmol), karbonyy-lidi-imidatsolia (0,890 g, 5,49 mmol) ja N,N-dimetyylipyridiiniä (0,005 g, 0,04 mmol) 20 ml:ssa 20 tetrahydrofuraania, kuumennetaan refluksointilämpöti- lassa 15 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen reak-tioliete suodatetaan ja kiintoainetta pestään minimi-· määrällä tetrahydrofuraania, jolloin kuivauksen jäl- : : keen saadaan valkoisena jauheena 0,859 g (66 %) N- ·'* : 25 kinolinyyliglutarimidiä, joka voidaan vaihtoehtoisesti . nimetä 3-(1,3-diokso-4-atsaisoindol-2-yyli)-2,6- dioksopiperidiiniksi: ^-NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H, ^ NHCO) , 9,04 (d, 1H, J= 5,0 Hz, pyr), 8,39 (d, 1H, J= 7,7 Hz, pyr), 7,86 (dd, 1H, J= 5,0, 7,7 Hz, pyr), 5,25 30 (dd, 1H, J= 15,3, 13 Hz, 1H, CHCO) , 3,05 - 2,75 (m, 1H, CH2CO) , 2,75 (m, 2H, CH2CO, CH2) , 2,20 - 2,00 (m, : 1H, CH2CO, CH2) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 172,6, 169,6, h 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2, 126,9, 49,0, 30,8, 21,8. Laskettu analyysi Ci2H9N304 : lie. teoreettinen: 35 55,60, 3,50, 16,21. Havaittu: 55,50, 3,54, 16,11.
114984 32
Esimerkki 14
Sekoitettuun seokseen, jossa on fenyyligly-siiniä (3,0 g, 20 mmol) ja natriumkarbonaattia (2,23 g, 21,mmol) 450 ml:ssa vettä, lisätään N-kar-5 betoksiftalimidiä (4,38 g, 20 mmol). Kun on kulunut 45 minuuttia, reaktioliete suodatetaan. Suodosta sekoitetaan ja sen pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 1 - 2. Tunnin kuluttua saatu liete suodatetaan ja kiintoainetta pestään vedellä. Kiintoaine kuivataan in vacuo 10 (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan 2,88 g (51 %) 2- ftalimidofenyylietikkahappoa valkoisena jauheena.
Käyttämällä (R) fenyyliglysiiniä saadaan (R)-2-ftalimidofenyylietikkahappoa valkoisena jauheena: 15 sp. 175 - 177 °C; ^-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 5 12,50 (leveä s, 1H) , 7,95 - 7,85 (m, 4H) , 7,55 - 7,28 (m, 5H) , 6,04 (s, 1H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 168,9, 166,9, 135,0, 134,9, 131,0, 129,1, 128,1, 127,9, 123,5, 56,1. Laskettu analyysi Ci6HnN04:Ile. Teoreettinen: C, 68,32; 20 H, 3,94; N, 4,98. Havaittu: C, 68,32; H, 3,85; N, 4,95.
,* Vastaavasti, lähtemällä (S)-fenyyliglysii- • ’,· nistä saadaan (S)-2-f talimidof enyylietikkahappoa val- j ' : 25 koisena jauheena: sp. 180 - 184 °C; ^-NMR (DMSO-d6, ; 250 MHz) δ 12,5 (leveä s, 1H) , 7,95 - 7,85 (m, 4H) , # i : 7,55 - 7,28 (m, 5H) , 6,04 (s, 1H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ .'·!·.* 168,9, 166,9, 135,0, 134,9, 130,9, 129,1, 128,1, • t · 127,9, 123,5, 55,1. Laskettu analyysi Ci6HnN04: lie.
30 Teoreettinen: C, 68,32; H, 3,94; N, 4,98. Havaittu: C, ·;;; 68,14; H, 3,87; N, 4,96.
• ♦ * # t · < ·;· Esimerkki 15
I I | I
Sekoitettuun liuokseen, jossa on N- • · » 35 ftaloyylifenyyliglysiiniä (2,50 g, 8,89 mmol) tetra- • * • ” hydrofuraanissa (50 ml), lisätään karbonyylidi- * · > *. .* imidatsolia (1,50 g, 9,25 mmol) ja muutama kide 4-N,N- 114984 33 dimetyyliamidopyridiiniä. Reaktioseos kuumennetaan sitten 50 °C:seen 45 minuutin ajaksi. Kun reaktioseos on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, joukkoon lisätään ruiskun kautta 1 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia.
5 Reaktiota sekoitetaan 1 tunnin ajan, sitten se laimennetaan 50 ml:lla vettä ja konsentroidaan osittain pääosan tetrahydrofuraanista poistamiseksi. Saatu liete suodatettiin ja kiintoainetta pestiin runsailla vesimäärillä. Kiintoaine kuivattiin in vacuo (60 °C, < 1 10 mm), jolloin saatiin 1,9 g (76 %) 2-ftalimido-2- fenyyliasetamidia harmaanvalkoisena jauheena: sp. 218 - 220 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,00 - 7,75 (m, 4H, Ar) , 7,61 (leveä S, 1H, CONH2) , 7,55 - 7,20 (m, 6H, Ar, C0NH2) , 5,82 (s, 1H, CHC02) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 168,2, 15 167,1, 135,6, 134,5, 131,4, 129,4, 127,9, 127,7, 123,1, 56,3.
Esimerkki 16
Sekoitettuun seokseen, jossa on β-alaniinia 20 (4,45 g, 50,0 mmol) ja natriumkarbonaattia (5,35 g, 50,5 mmol) 100 ml:ssa vettä, lisätään N-karbetoksiftalimidiä (10,95 g, 50,0 mmol). Kun on ku- * ‘I lunut 1,5 tuntia, reaktioliete suodatetaan. Suodosta 'ί sekoitetaan ja sen pH säädetään 4 N suolahapolla ar- 25 voon 1 - 2. Kun on kulunut 15 minuuttia, saatu liete ”, suodatetaan ja kiintoainetta pestään vedellä. Kiinto aine kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saa-daan valkoisena jauheena 6,96 g (64 %) N-ftaloyyli-β-alaniinia, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä 3-30 ftalimido-3-fenyylipropionhapoksi.
* · > ;.* Esimerkki 17 *· Sekoitettuun liuokseen, jossa on N-ftaloyyli- > ' I t β-alaniinia (2,19 g, 10,0 mmol) tetrahydrofuraanissa 35 (25 ml), lisätään karbonyylidi-imidiatsolia (1,62 g, > “ 10,0 mmol) ja muutama kide 4-N,N-dimetyy- . ί liaminopyridiiniä, ja sitten 15 ml tetrahydrofuraania.
114984 34
Seosta kuumennetaan 40 - 45 °:ssa 1 tunnin ajan. Kun reaktioseos on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, joukkoon lisätään ruiskun kautta 1 ml konsentroitua ammo-niumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuutin 5 ajan, saatu liete suodatetaan ja kiintoainetta pestään tetrahydrofuraanilla. Kiintoaine kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jolloin saadaan valkoisena jauheena 1,72 g (79 %) N -ftaloyyli-β-alaniiniamidia, joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä 3-ftalimido- 10 propionihapoksi: sp. 252 - 253 °C; ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,00 - 7,70 (m, 4H, Ar) , 7,45 (leveä s, 1H, CONH2) , 6,89 (leveä s, 1H, CONH2) , 3,78 (t, 2H, J= 7 Hz, CH2C0) , 2,43 (t, 2H, CH2) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,5, 167,6, 134,2, 131,6, 122,9, 34,1, 33,5. Laskettu ana- 15 lyysi CiaHxoN203: lie. Teoreettinen: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84. Havaittu: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.
Esimerkki 18
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli glysinami-20 din hydrokloridia (2,20 g, 20,0 mmol) ja natriumkarbonaattia (2,54 g, 24 mmol) 25 ml:ssa vettä, lisätään N-karbetoksiftalimidiä (4,38 g, 20,0 mmol). Saatua sus- • · *· ! pensiota sekoitetaan 1,5 tunnin ajan ja sitten se suo- ·,,,· datetaan saaden 3,22 g (79 %) raakatuotetta valkoisena • * 4 • ‘ 25 jauheena. Raakatuote lietetään 200 ml: aan refluksoitu- : vaa etanolia ja huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jäl- • i'; keen saatu suspensio suodatetaan ja kiintoaine kuiva- taan in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jolloin saadaan valkoisena jauheena 2,65 g (65 %) N-ftaloyyliglysinamidia, , 30 joka voidaan vaihtoehtoisesti nimetä ftalimidoasetami- > I · diksi: sp. 199 - 201 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,00 - 7,8 ·;·: (m, 4H, Ar) , 7,70 (leveä s, 1H, C0NH2) , 7,26 (leveä s, ·!· 1H, C0NH2) , 4,16 (s, 2H, CH2) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ ► * i 167,8, 167,5, 134,4, 131,7, 123,1, 39,9. Laskettu ana-,* 35 lyysi CnHi0N2O3: lie. Teoreettinen: C, 60,55; H, 4,62; ” N, 12,84. Havaittu: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.
114984 35
Esimerkki 19
Etenemällä muuten esimerkissä 7 esitetyn menetelmän mukaisesti, mutta käyttämällä evivalentti määrä 4-aminobutyyrihappoa, saadaan 4- 5 ftalimidobutyyrihappoa valkoisena jauheena, 67 %:n saannolla: sp. 108 - 111 °C; ^-NMR (DMS0-d6) δ 12,10 (s, 1H) , 7,92 - 7,75 (m, 4H, Ar) , 3,62 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,29 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,90 - 1,76 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 173,8, 167,9, 134,2, 131,6, 122,9, 10 36,8, 30,9, 23,3.
Esimerkki 20
Etenemällä muuten esimerkissä 15 esitetyn menetelmän mukaisesti, mutta käyttämällä ekvivalentti 15 määrä 4-ftalimidobutyyrihappoa, saadaan 4-ftalimido- butyramidia valkoisena jauheena, 23 %:n saannolla: sp.
159,5 - 161,5 °C; ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,0 - 7,7 (m, 4H,
Ar) , 3,58 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 2,09 (t, 2H) , 1,92 - 1,70 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 173,3, 167,9, 134,2, 20 131,6, 122,9, 37,1, 32,3, 23,9.
Esimerkki 21 ·’,’·· Etenemällä muuten esimerkissä 18 esitetyn : menetelmän mukaisesti, mutta käyttämällä N- : 25 karbetoksiftalimidiä ja (S)-fenyylialaniiniamidin hyd- ,·. rokloridia, saadaan (S)-2-ftalimido-3-fenyylipropion- amidia, joka voidaan uudelleenkiteyttää etanolista
saaden valkoisia kiteitä: sp. 211 - 215 °C; 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 7,92 (s, 5H, Ph), 7,72, 7,33 (2s, 2H, ), 7,2 30 - 7,0 (m, 4H, Ar), 4,92 (dd, 1H, J= 12, 4,5 Hz), 3,52 (dd, 1H, J= 4,3, 13,9), 3,35 (dd, 1H, J= 12, 13,9); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 169,6, 167,4, 137,7, 134,3, 131,2, 128,5, 128,1, 126,3, 122,9, 54,2, 33,7.
» 35 Esimerkki 22 “ Sekoitettuun liuokseen, jossa on d,l- , ; fenyylialaniinia (4,17 g, 25,0 mmol) ja natriumkarbo- 114984 36 naattia (2,78 g, 26,25 mmol) 50 ml:ssa vettä, lisätään N-karbetoksiftalimidiä (5,65 g, 25,0 mmol). Saatua lietettä sekoitetaan 1,5 tunnin ajan ja sitten se suodatetaan. Sekoitetun suodoksen pH säädetään 4 N suola-5 haplla arvoon 1-2. Kun on kulunut 20 minuuttia, saatu suodos suodatetaan uudelleen ja kiintoainetta pestään vedellä. Kiintoaine kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan 5,44 g (74 %) 2-ftalimido-3-fenyylipropionihappoa valkoisena jauheena: sp. 165 - 10 169 °C; 1H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 12,5 (leveä s, 1H) , 7,84 (s, 4H) , 7,23 - 7,06 (m, 5H) , 5,13 (dd, 1H, J= 5,0), 3,26 - 3,05 (m, 2H) ; 13C-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 170.0, 167,0, 137,2, 134,8, 130,6, 128,6, 128,2, 126,5, 123,3, 52,8, 33,8. Laskettu analyysi 15 C17H13NO4: lie. Teoreettinen: C, 69,15; H, 4,44; N, 4,74.
Havaittu: C, 69,07; H, 4,34; N, 4,78.
Esimerkki 23
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-ftalimido-20 3-fenyylipropionihappoa (2,95 g, 10,0 mmol) tetrahyd-rofuraanissa (25 ml), lisätään karbonyylidi-imidatsolia (1,62 g, 10,0 mmol) ja muutama kide 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä, ja sitten 15 ml tetrahydro-: : ; furaania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilas- • 25 sa 45 minuutin ajan ja sitten joukkoon lisätään 1 ml . ,·, konsentroitua ammoniumhydroksidia. Kun on kulunut 10 ; minuuttia, reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a vettä, saatu liete konsentroidaan osittain tetrahydrofuraanin e » * ‘ poistamiseksi ja suodatetaan. Kiintoainetta pestään 30 vedellä ja se kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jol- ·: loin saadaan 2,46 g (84 %) 2-ftalimido-3- ·...· f enyylipropionamidia valkoisena jauheena: sp. 224 226 °C; 3H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,79 (s, 4H, Ar) , !···. 7,71 (leveä s, 1H, CONH2) , 7,32 (leveä s, 1H, C0NH2) , 35 7,20 - 7,02 (m, 5H, Ar) , 5,06 - 4,98 (m, 1H) , 3,56 - ί " 3,25 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 169,6, 168.0, 137,1, 134,3, 131,2, 129,5, 128,1, 126,3, 114984 37 122.9, 54,2, 33,7. Laskettu analyysi C17H14N2O3: lie.
Teoreettinen: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52. Havaittu: C, 69,37; H, 4,73; N, 9,43.
5 Esimerkki 24
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 4-fluorifenyyliglysiiniä (3,38 g, 20,0 mmol) ja natrium-karbonaattia 450 ml:ssa vesi:asetonitriilin 2:1-seoksessa, lisätään N-karbetoksiftalimidiä (4,38 g, 20 10 mmol). Tunnin kuluttua reaktioseos konsentroidaan osittain asetonitriilin poistamiseksi. Saatu liete suodatetaan ja sekoitetun suodoksen pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 1 - 2, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan vielä 30 minuttiia ja sitten seos suodate-15 taan. Kiintoaine kuivataan ilmassa ja sitten in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan 4,55 g (76 %) 2- ftalimido-2-(4 - fluorifenyyli)etikkahappoa valkoisena jauheena: sp. 180 - 183 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,10 - 7,80 (m, 4H) , 7,65 - 7,45 (m, 4H) , 7,3 - 7,10 20 (t, 2H) , 6,10 (s, 1H) ; 13C-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 168.9, 166,9, 163,6, 159,7, 135,0, 131,4, 131,3 (m), 130.9, 123,5, 115,0, 114,7, 54,4. Laskettu analyysi • Ci6HioN04F : lie. Teoreettinen: C, 64,22; H, 3,37; N, 4,68. Havaittu: C, 64,13; H, 3,33; N, 4,63.
25
Vastaavasti, lähtemällä 2-fluorifenyyli-glysiinistä saadaan 2-ftalimidio-2-(2-fluorifenyy- i li)etikkahappoa valkoisena kiintoaineena: sp. 174,5 - 180,5 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,8 (leveä s, 1H) , 7,65 -30 7,15 (m, 4H) , 6,18 (s, 1H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 168,1, d1 166,8, 162,1, 158,2, 135,0, 130,9, 130,8, 130,5, 130,4, 124,1, 123,6, 121,8, 121,6, 115,3, 114,9, 48,9.
Laskettu analyysi C16H10NO4F: lie. Teoreettinen: C, !···. 64,22; H, 3,37; N, 4,68. Havaittu: C, 63,93; H, 3,27; T 35 N, 4,68.
f « · I · k 114984 38
Esimerkki 25
Valmistamalla vastaavasti esimerkissä 23 esitetyn menetelmän mukaisesti, mutta lähtemällä 2-ftalimido-2-(4 - fluorifenyyli)etikkahaposta, karbonyy-5 lidi-imidatsolista, 4-N,N-dimetyyliaminopyridiinistä ja konsentroidusta ammoniumhydroksidistä, saadaan 2-ftalimido-2-(4-fluorifenyyli)asetamidia, joka voidaan uudelleenkiteyttää tetrahydrofuraanista, jolloin saadaan 0,76 g (51 %) tuotetta valkoisina kiteinä: sp.
10 180 - 183 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,00 - 7.55 (m, 4H) , 7,64 (s, 1H) , 7,60 - 7,40 (m, 3H) , 7,25 - 7,05 (m, 2H) , 5,83 (s, 1H) . Laskettu analyysi Ci6HiiN203F: lie.
Teoreettinen: C, 64,43; H, 3,72; N, 9,39. Havaittu: C, 64,16; H, 3,62; N, 9,18.
15
Vastaavasti lähtemällä 2-ftalimido-2-(2-fluorifenyyli )etikkahaposta, saadaan 2-ftalimido-2-(2-fluorifenyyli)asetamidia pieninä valkoisina kiteinä: sp. 197 - 201 °C; ^-NMR (DMS0-d6) δ 8,05 - 7,75 (m, 20 5H) , 7,65 - 7,05 (m, 5H) , 6,06 (s, 1H) ; 13C-NMR (DMSO- d6) δ 167,4, 166,9, 162,2, 158,3, 134,6, 131,3, 131,2, 131.1, 130,2, 130,0, 123,9, 123,8, 123,2, 122,4, 115.1, 114,8, 49,9.
• • » · i > « * » · 25 Esimerkki 26 • · 1 , . Sekoitettuun liuokseen, jossa on d,l- leusiinia (3,31 g, 25,0 mmol) ja natriumkarbonaattia ‘ / (2,78 g, 26,25 mmol) 50 ml:ssa vettä, lisätään N- karboetoksiftalimidiä (5,65 g, 25,0 mmol). Huoneenläm-30 pötilassa 1 tunnin kuluttua reaktioliete suodatetaan, suodosta sekoitetaan ja pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 1-2. Seosta sekoitetaan yön yli, saatu liete suodatetaan ja kiintoainetta pestään vedellä sekä kui-vataan in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan 5,32 35 g (81 %) 2-ftalimido-4-metyylipentaanihappoa valkoise-j ’·· na jauheena: sp. 134 - 137 °C; ^-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 12,50 (leveä s, 1H) , 8,00 - 7,80 (m, 4H) , 4,79 114984 39 (dd, 1H, J= 4,3), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,94- 1,77 (m, 1H) , 1,51 - 1,34 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H, J= 4,4), 0,86 (d, 3H, J= 4,5); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,8, 167,4, 134,8, 131,1, 123,3, 50,2, 36,7, 24,6, 23,0, 20,8.
5 Laskettu analyysi C14H15NO4: lie. Teoreettinen: C, 64,36; H, 5,74; N, 5,36. Havaittu: C, 64,18; H, 5,73; N, 5,98.
Esimerkki 27 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-ftalimido- 4-metyylipentaanihappoa (1,32 g, 5,0 mmol) tetrahydro-furaanissa (25 ml) , lisätään karbonyylidi-imidatsolia (0,81 g, 5,0 mmol) ja muutama kide 4-N,N- dimetyyliaminopyridiiniä, ja sitten 15 ml tetrahydro-15 furaania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan, jonka jälkeen joukkoon lisätään 1 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia. Kun on kulunut 10 minuuttia, reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a vettä.
Saatu liete konsentroidaan osittain tetrahydrofuraanin 20 poistamiseksi ja suodatetaan. Kiintoainetta pestään vedellä ja se kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan 1,16 g (89 %) 2-ftalimido-4-metyyli- pentanamidia valkoisena jauheena: sp. 173 - 176 °C; ^-NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ 7,95 - 7,79 (m, 4H, Ar) , 7,61 i 25 (leveä s, 1H, C0NH2) , 7,22 (leveä s, 1H, C0NH2) , 4,73 - : 4,60 (m, 1H) , 2,30 - 2,10 (m, 1H) , 1,95 - 1,80 (m, : 1H) , 1,45 - 1,25 (m, 1H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 170,4, « · I · 167,7, 134,4, 131,5, 123,1, 51,3, 36,4, 24,7, 23,2, 20,6. Laskettu analyysi 0ι4Η16Ν203: lie. Teoreettinen: C, 30 64,60; H, 6,20; N, 10,76. Havaittu: C, 64,63; H, 6,11; ;;; n, 10,70.
• ·
Esimerkki 28
• » I · . -Il I I I
Sekoitettuun liuokseen, jossa on histidiiniä 35 (3,17 g, 20,0 mmol) ja natriumkarbonaattia (2,23 g, 21 • I · . mmol) 50 1:ssa vettä, lisätään N-karbetoksiftalimidiä ’* ’ (4,52 g, 20,0 mmol). Kun on kulunut 1,5 tuntia, reak- 114984 40 tioliete suodatetaan. Suodosta sekoitetaan ja pH sovitetaan 4 N suolahapolla arvoon 1-2. Saatu liete suodatetaan ja kiintoainetta pestään vedellä ja kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saadaan 3,65 g (64 5 %) 2-ftalimido-3-(imidatsol-4-yyli)propionihappoa valkoisena jauheena: sp. 280 - 285 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (leveä s, 1H) , 7,90 - 7,60 (m, 6H) , 6,80 (s, 1H) , 4,94 (t, 1H, J= 7,8), 3,36 (d, 2H, J= 7,8). 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,1, 167,1, 134,8, 134,6, 10 133,2, 131,1, 123,2, 116,3, 52,4, 25,8. Laskettu analyysi C14H11N3O4: lie. Teoreettinen: C, 58,95; H, 3,89; N, 14,73. Havaittu: C, 58,80; H, 3,88; N, 14,66.
Esimerkki 29 15 Sekoitettuun seokseen, jossa on 3-amino-3-(4- metoksifenyyli)propionihappoa (1,95 g, 10,0 mmol) ja natriumkarbonaattia (1,11 g, 10,5 mmol) 200 ml.-ssa asetonitriili:veden 1:1-seoksessa, lisätään N-karbetoksiftalimidiä (2,26 g, 10,0 mmol). Tunnin ku-20 luttua reaktioliete suodatetaan. Suodos konsentroidaan asetonitriilin poistamiseksi ja pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 1 - 2 ja sekoitetaan yön yli. Saatu ♦ , ·; liete suodatetaan ja kiintoainetta pestään vedellä.
: j : Kiintoaine kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jolloin 25 saadaan 2,82 g (87 %) 3-ftalimido-3-(4-metoksif enyy- . li)propionihappoa valkoisena jauheena: sp. 160 - 164 °C; 1H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 12,5 (leveä S, 1H) , [·].[ 7,95 - 7,80 (m, 4H) , 7,36 (d, 2H, J= 8,7), 6,92 (d, ' ’ 2H, J= 8,4 Hz), 5,18 - 5,10 (m, 1H) , 3,70 - 3,15 (m, 30 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,7, 167,6, 158,6, 134,6, 131,0, 130,8, 128,3, 123,1, 113,9, 55,0, 49,6, 34,9.
*...· Laskettu analyysi Ci8H15N05: lie. Teoreettinen: C, 66,46; H, 4,63; N, 4,31. Havaittu: C, 66,25; H, 4,65; N, !". 4,28.
35
! I
: " Vastaavasti lähtemällä 3-amino-3-(3-metoksi- .** fenyyli) propionihaposta saadaan 3-f talimido-3-(3-me- 114984 41 toksifenyyli)propionihappoa valkoisina kiteinä: sp.
Ill - 115°C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (leveä s, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 4H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,02 - 6,85 (ra, 3H) , 5,70 - 5,60 (m, 1H) , 3,77 - 3,67 (s, 5 3H) , 3,56 - 3,15 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,6, 167,6, 159,2, 140,4, 134,7, 131,0, 129,7, 123,2, 119,0, 112,9, 112,7, 54,9, 50,0, 35,8.
Vastaavasti lähtemällä 3-amino-3-(2-metoksi-10 fenyyli)propionihaposta saadaan 3-ftalimido-3-(2-me-toksifenyyli)propionihappoa valkoisena jauheena: sp.
163 - 168 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (leveä s, 1H), 7,95 - 7,80 (m, 4H), 7,45 - 6,90 (m, 4H), 6,05 - 5,92 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,55 - 3,05 (m, 2H) ; 13C- 15 NMR (DMS0-d6) δ 171,7, 167,5, 156,1, 134,5, 131,0, 128,9, 127,3, 126,1, 123,0, 120,1, 111,0, 55,5, 45,3, 35,1.
Esimerkki 30 20 Etenemällä esimerkissä 27 esitetyn menetelmän mukaisesti käyttäen 3-ftalimido-3-(4-metoksifenyyli ) propionihappoa saadaan 3-ftalimido-3-(4-metoksi- * * f enyyli) propionamidia valkoisena jauheena: sp. 183 - 188 °C; 3H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 7,90 - 7,75 (m, 4H, 25 Ar) , 7,58 (leveä s, 1H, CONH2) , 7,38 (d, 2H, J= 8,6), ; 6,91 (d, 3H, J= 8,6), 5,73 (t, 1H, J= 7,8), 3,23 (d, : ·. 8,6), 6,91 (d, 3H, J= 8,6), 5,73 (t, 1H, J= 7,8), 3,23 (d, 2H, J= 7,9); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,2, 167,6, * > · 158,5, 134,5, 131,3, 131,2, 128,4, 123,0, 113,7, 55,0, , 30 49,9, 36,8. Laskettu analyysi C18Hi6N204: lie. Teoreetti- . » · nen: C, 66,66; H, 4,97; N, 8,64. Havaittu: C, 66,27; H, 5,04; N, 8,40.
» »
I I I I
Esimerkki 31 • · — 35 Sekoitettuun seokseen, jossa on 3-amino-3-(4- I · \ " syaani f enyyli) propionihappoa (3,80 g, 20,0 mmol) ja • » » *· "· natriumkarbonaattia (2,23 g, 21 mmol) 100 ml: ssa vet- 114984 42 tä, lisätään N-karbetoksiftalimidiä (4,52 g, 20,0 mmol). Kun on kulunut 2 tuntia, raktioliete suodatetaan ja sekoitetun suodoksen pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 1-2. Saatua geeliä uutetaan etyyliase-5 taatilla (3 x 30 ml) . Uutos kuivataan magnesiumklori-dilla ja konsentroidaan in vacuo. Raakatuote uudel-leenkiteytetään 10 %:isesta asetonitriilivesiliuoksesta ja sitten 20 %: isesta metanolivesiliuoksesta. Tuote kuivataan in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jolloin saadaan 10 1,5 g (23 %) 3-ftalimido-3-(4-syaanifenyyli)propioni-
happoa valkoisena jauheena: sp. 134 - 137 °C; 1H-NMR
(DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (leveä s, 1H) , 7,95 - 7,56 (m, 8H) , .5,76 (t, 1H, J= 7,7), 3,57 - 3,15 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,5, 167,6, 144,2, 134,8, 132,6, 15 131,1, 128,1, 123,3, 118,5, 49,7, 35,5.
Vastaavasti, lähtemällä 3-amino-3-(3-syaani-fenyyli)propionihaposta saadaan 3-ftalimido-3-(3-syaa-nifenyyli)propionihappoa valkoisena jauheena: sp. 172 20 - 175 °C; XH-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (leveä s, 1H), 8,05 - 7,51 (m, 8H), 5,82 - 5,70 (m, 1H), 3,63 -3,20 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,5, 167,6, 140,3, · 134,6, 132,0, 131,5, 131,2, 130,7, 129,8, 123,22, : 118,5, 111,6, 49,3, 35,6.
i *: 25 • *. Esimerkki 32 t · ——_ : *. Etenemällä esimerkissä 27 esitetyn menetelmän • » mukaisesti käyttäen 3-ftalimido-3-(4-syaanifenyy- ' » li)propionihappoa saadaan 3-ftalimido-3-(4-syaani-
30 fenyyli)propionamidia valkoisena jauheena: XH-NMR
·’ (DMS0-d6, 250 MHz) δ 8,05 - 7,50 (m, 9H) , 6,97 (s, 1H) ,
- 5,87 - 5,72 (m, 1H) , 3,44 - 3,12 (m, 2H) ; 13C-NMR
(DMSO-d6) δ 170,8, 167,6, 144,6, 134,6, 132,4, 131,1, 127,9, 123,2, 118,5, 110,3, 49,8, 36,4.
35 * ♦ : ’* Vastaavasti lähtemällä 3-ftalimido-3-(3- ·. · syaanif enyyli) propionihaposta (1,60 g, 5,0 mmol) saa- 114984 43 daan 3-ftalimido-3-(3-syaanifenyyli)propionamidia valkoisena jauheena: sp. 217 - 220 °C; ^-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,05 - 7,40 (m, 9H) , 6,99 (leveä s, 1H) , 5,90 - 5,75 (m, 1H) , 3,50 - 3,10 (m, 2H) ; 13C-NMR 5 (DMSO-de) δ 171,0, 167,7, 140,8, 134,6, 132,2, 131,5, 131,4, 130,8, 129,9, 123,2, 118,7, 111,5, 49,7, 36,7.
Esimerkki 33
Sekoitettuun liuokseen, jossa on fenyyli-10 isosyanaattia (2,2 ml, 2,4 g, 20 mmol) asetonitriilis-sä (40 ml) , lisätään liuos, jossa on L-glutamiinia (2,92 g, 20,0 mmol) ja natriumhydroksidia (20 mmol) vedessä (20 ml) . Reaktioseosta sekoitetaan 45 tunnin ajan, se konsentroidaan osittain asetonitriilin pois-15 tamiseksi ja pestään etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Vesipitoisen kerroksen pH säädetään 4 N suolahapolla arvoon 1-2, saatu paksu liete suodatetaan, kiintoainetta pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 4,70 g (89 %) saanto 2-(N-fenyyliuriedo)-4- 20 karbamoyylibutyyrihappoa valkoisena jauheena.
2-(N-fenyyliuriedo)-4- karbamoyylibutyyrihappoa (2,00 g, 7,54 mmol) ja karbo-**’ nyylidi-imidatsolia (1,24 g, 7,95 mmol) tetrahydrofu- ; ·’ 25 raanissa (30 ml) kuumennetaan refluksoiden 16 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan ja jäännös lietetään * | veteen (25 ml) , liete suodatetaan ja kiintoainetta ; pestään vedellä, jonka jälkeen se kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 0,63 g N-fenyyli-N'-(1,6-diokso-30 piperidin-2-yyli) ureaa. Sekoituksen ja suodoksen suo-·, datuksen jälkeen saadaan 0,70 g (38 %) tuotetta val- i‘ koisena höyteisenä jauheena: 1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,51 ..!!* (s, 1H, CONHCO) , 7,6 - 7,2 (m, 6H, Ar, ArNH) , 6,83 (s, 1H, NHCH) , 4,26 (t, 1H, CHCO) , 2,4 - 1,8 (m, 4H, ;·! 35 CH2CH2) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 173,2, 155,6, 132,2, 128,7, * t · . 127,7, 126,7, 55,7, 29,8, 27,2. Laskettu analyysi
Ci2Hi3N303 : lie. Teoreettinen: C, 58,29; H, 5,29; N, 114984 44 16,99. Havaittu: C, 58,12; H, 5,17; N, 17,02.
Esimerkki 34
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-amino-3-5 (4-metoksifenyyli)propionihapon metyyliesterihydroklo-ridia (1,50 g, 6,1 mmol) ja natriumkarbonaattia (90,65 g, 6,1 mmol) 40 ml:ssa vettä, lisättiin N- karbetoksiftalimidiä (1,34 g, 6,1 mmol) 12 ml:ssa ase-tonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpö-10 tilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin osittain ja tätä seosta sekoitettiin 72 tunnin ajan.
Saatu liete suodatettiin ja kiintoainetta pestiin runsaalla vesimäärällä. Kiintoaine kuivattiin in vacuo (30 °C, < 1 mm), jolloin saatiin 1,70 g (50 %) metyy-15 li-3-ftalimido-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia valkoisena jauheena: sp. 65 - 66 °C; ^H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,83 - 7,91 (m, 4H) , 6,88 - 7,3 (m, 4H) , 5-80 (dd, 1H, J= 7,5, 2,5), 3,72 (s, 3H), 3,54 (3, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,7, 167,5, 158,7, 20 134,6, 131,0, 130,5, 128,3, 123,2, 113,9, 55,0, 51,5, 49,4, 35,4. Laskettu analyysi C19Hi7N05: lie: C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13. Havaittu: C, 66,96; H, 5,00; N, 4,11.
ϊ » • (’ 25 Esimerkki 35 ; Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-amino-3- (4-metoksifenyyli)propionihapon etyyliesterin hydro- kloridia (1,00 g, 3,85 mmol) ja natriumkarbonaattia (0,41 g, 3,85 mmol) 40 ml:ssa vettä, lisättiin N-30 karbetoksiftalimidiä (0,84 g, 3,85 mmol) 10 ml:ssa ; asetonitriiliä. Reaktio meni TLC:n mukaan tunnissa loppuun. Reaktioseos konsentroitiin osittain asetonit-; rillin poistamiseksi. Saatuun seokseen lisättiin 0,5 ml Et20:ta ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huo-35 neenlämpötilassa. Saatu liete suodatettiin ja kiinto- » · , , ainetta pestiin runsaalla vesimäärällä. Kiintoainetta ' : kuivattiin ilmassa yön yli, jolloin saatiin 1,02 g (75 114984 45 %) etyyli-3-ftalimido-3-(4-metoksifenyyli)propionaat-tia valkoisena kumina: sp. 32 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 25 MHz) δ 7,86 (m, 4H) , 6,90 - 7,37 (Μ, 4H) , 5,66 (dd, 1H, Jl= 7,5, J2= 2,5), 4,00 (d, 2H, J= 7,5), 3,3 - 3,6 5 (Μ, 2H) , 1,04 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 170.1, 167,5, 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,3, 123.2, 113,88, 60,1, 55,0, 49,5, 35,7, 13,8. Laskettu analyysi C20Hi9NO5 :He: C, 67,98; H, 5,42; N, 3,90.
Havaittu: C, 67,78; H, 5,30; N, 3,92.
10
Esimerkki 36
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-amino-3-fenyylipropionihapon metyyliesterihydrokloridia (0,50 g, 2,3 mmol) ja natriumkarbonaattia (0,25 g, 2,3 mmol) 15 10 ml:ssa vettä, lisättiin N-karbetoksiftalimidiä (0,51 g, 2,3 mmol) 7 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktion etenemistä seurattiin TLC:llä (etyyliasetaatti/hek-saani; 1:2), josta nähtiin, että reaktio meni loppuun yhdessä tunnissa. Reaktioseos konsentroitiin osittain 20 asetonitriilin poistamiseksi. Saatu liete suodatettiin ja kiintoainetta pestiin 20 ml :11a vettä. Kiintoaine kuivattiin in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jolloin saatiin • · * '·’ 280 mg (39,4 %) metyyli-3-f talimido-3-fenyylipropio-
·...· naattia valkoisena jauheena: sp. 75 - 76 °C; 1H-NMR
Γ > 25 (DMSO-de, 250 MHz) δ 7,26 - 7,83 (m, 9H) , 5,68 - 5,75
(m, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 3,37 - 3,66 (m, 2H) ; 13C-NMR
I (DMS0-d6) δ 170,7, 167,6, 138,6, 134,7, 131,0, 128,6, • » · ' 127,8, 126,9, 123,3, 51,6, 49,9, 35,3. Laskettu ana lyysi C18H15N04:lle: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53. Havait-30 tu: C, 69,69; H, 4,83; N, 4,49.
Esimerkki 37 'i* Sekoitttuun liuokseen, jossa oli 3-amino-3- : (41-metoksifenyyli)propionihapon propyyliesterihydro- 35 kloridia (1,50 g, 5,52 mmol) ja natriumkarbonaattia [ (0,59 g, 5,52 mmol) 50 ml:ssa vettä, lisättiin N- • '* karboetoksiftalimidiä (1,21 g, 5,52 mmol) 12 ml:ssa 114984 46 asetonitriiliä. Reaktio meni yhdessä tunnissa loppuun. Asetonitriili poistettiin in vacuo ja eetteriä lisättiin 5 ml seokseen, jota sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Saatu liete suodatettiin ja kiintoainet-5 ta pestiin 60 ml :11a vettä. Kiintoaine kuivattiin in vacuo (24 °C, < 1 mm), jolloin saatiin 1,69 g (83,2 %) propyyli-3-ftalimido-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia valkoisena jauheena: sp. 51,2 - 52,8 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,86 (m, 4H), 6,92 - 7,33 (m, 4H), 5,66 10 (dd, 1H, Jl= 7,5, 2,5 Hz), 3,90 (t, 2H, J= 5 Hz), 3,72 (S, 3H) , 3,3 - 3,63 (m, 2H) , 1,42 (heks., 2H, J= 7,5 Hz), 0,75 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170.2, 167,5, 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,3, 123.2, 113,9, 65,6; 55,0, 49,5, 21,3, 9,98. Laskettu 15 analyysi Ci9H17N05: Ile: C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81.
Havaittu: C, 68,42; H, 5,49; N, 3,76.
Esimerkki 38
Sekoitettu seos, jossa oli fenyyliglysiiniä 20 (1,51 g, 10,0 mmol) ja ftaalidikarboksaldehydiä (1,34 g, 10,0 mmol) 10 ml:ssa etikkahappoa, typen alla, kuumennettiin refluksoitumaan 10 minuutin ajaksi. Saadun t seoksen annettiin jäähtyä yön yli ja saatu liete suodatettiin, jolloin saatiin 1,56 g raakatuotetta. Raa- * ,·’ 25 katuote uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin : .1 kuivauksen in vacuo (<1 mm, 60 °C) jälkeen saatiin 0,95 g (36 %) 2 - (1' -oksoisoindoliini) -2 - f enyyli - » 1 ·
etaanihappoa valkoisena jauheena: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,85 - 7,30 (m, 9H, Ar), 6,01 (s, 1H, CH), 4,64 30 (d, J= 17,4 Hz, 1H) , 3,92 (d, J= 17,4 H, 1H) ; 13C-NMR
(DMSO-dö) δ 171,2, 167,4, 142,0, 134,6, 131,6, 131,3, » · 128,9, 128,7, 128,4, 127,9, 123,6, 122,9, 57,9, 47,6.
_t;:1 Laskettu analyysi Ci6H13N03 0,13 H20:lle. Teoreettinen: C, 71,29; H, 4,95; N, 5,20. Havaittu: C, 71,29; H, 35 4,86; N, 5,26.
* » » i » » 114984 47
Esimerkki 39
Seosta, joka sisälsi 2-(11-oksoisoindoliini) -2 - fenyylietaanihapon (0,50 g, 1,87 mmol) ja karbonyy-lidi-imidatsolin (CDI, 0,319 g, 1,96 mmol) 20 ml:ssa 5 tetrahydrofuraania, typen alla, sekoitettiin 2,5 tunnin ajan, sitten joukkoon lisättiin 0,3 ml 15 N ammo-niumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan, se konsentroitiin öljyksi ja laimennettiin 25 ml :11a vettä. Seosta sekoitettiin ja saatu liete 10 suodatettiin, jolloin kuivauksen jälkeen saatiin 0,38 g (76 %) 2-(1'-oksoisoindoliini)-2 - fenyyliasetamidia valkoisena jauheena: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,10 -7,20 (m, 11H), 6,03 (s, 1H), 4,80 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J= 17,7 Hz, 1H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) Ö 167,4, 15 142,2, 136,0, 131,5, 131,4, 128,7, 128,5, 128,0, 127,7, 123,4, 122,8, 57,5, 48,0. Laskettu analyysi Ci6H14N202:lle. Teoreettinen: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Havaittu: C, 72,00; H, 5,27 N, 10,56.
20 Esimerkki 40
Etenemällä esimerkissä 38 esitetyn menetelmän mukaisesti ja käyttämällä d,1-fenyylialaniinia saatiin \ : ilman uudelleenkiteyttämistä 4,46 g (79 %) 3-fenyyli- : : 2-(1'-oksoisoindoliini)propaanihappoa harmaanvalkoise- * : 25 na kiintoaineena: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 13,16 : : (leveä s, 1H, COOH) , 7,70 - 7,05 (m, 9H, Ar) , 5,17 (dd, J= 11, 4,8 Hz, 1H) , 4,45 (s, 2H, bentsyylin H), 3,42 (dd, J= 14,6, 4,8 Hz, 1H) , 3,22 (dd, J= 14,6, 11 Hz, 1H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,8, 167,7, 141,8, 30 137,4, 131,5, 131,4, 128,4, 128,3, 127,8, 126,4, < · 123,4, 122,8, 54,7, 47,2, 34,6. Laskettu analyysi C17H15NO3: lie. Teoreettinen: C, 72,58; H, 5,37; N, 4,98.
·· Havaittu: C, 72,60; H, 5,33; N, 4,91.
: t * 35 Esimerkki 41
Etenemällä esimerkissä 39 esitetyn menetelmän i mukaisesti ja käyttämällä 3-fenyyli-2-(1'-oksoiso- 114984 48 indoliini)propaanihappoa saatiin 1,13 g (81 %) 3- fenyyli-2-(1'-oksoisoindoliini)propionamidia hienojakoisena valkoisena jauheena: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,90 - 7,05 (m, 11H, Ar ja CONH2) , 5,16 (dd, J= 11, 5 5 Hz, 1H) , 5,71 (d, J= 18 Hz, 1H) , 5,45 (d, J= 18 Hz, 1H) , 3,33 (dd, J= 15, 5 Hz, 1 H) , 3,11 (dd, J= 11, 15
Hz, 1H) ; 13C-NMR (DMSO-d5) δ 172,0, 167,6, 142,0, 137,6, 131,7, 131,3, 128,4, 128,2, 127,6, 126,3, 123,3, 122,7, 54,6, 47,2, 35,3. Laskettu analyysi 10 Ci7Hi6N202 : He. Teoreettinen: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Havaittu: C, 72,72; H, 5,76; N, 9,86.
Esimerkki 42
Etenemällä esimerkissä 38 esitetyn menetelmän 15 mukaisesti ja käyttämällä 3-amino-3-fenyylipropaani- happoa saatiin 0,8 g raakatuotetta. Suodos sitten konsentroitiin ja jäännös lietettiin etyyliasetaattiin, jolloin raakatuotetta saatiin lisää 1,39 g. Yhdistetyt raaktuotteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, 20 jolloin saatiin 1,52 g (58 %) 3-fenyyli-3-(1'-okso
isoindoliini ) propaanihappoa hienojakoisina valkoisina . . kiteinä: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,44 (leveä s, 1H
C02H) , 7,80 - 7,15 (m, 9H, Ar) , 5,79 (päällekkäin me- nevä dd, 1H) , 4,54 (d, J= 17,6 Hz, 1H) , 4,15 (d, J= I 25 17,6, 1H) , 3,35 - 3,0 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ ν’: 171,8, 166,9, 141,6, 139,3, 132,0, 131,4, 128,6, ; 127,9, 127,6, 127,0, 123,4, 122,8, 51,3, 46,3, 36,6.
Laskettu analyysi Ci7Hi5NC>3 : lie. Teoreettinen: C, 72,58; H, 5,37; N, 4,90. Havaittu: C, 72,23; H, 5,29; N, 30 4,90.
! Esimerkki 43 *
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-fenyyli- » V* 3-(1'-oksoisoindoliini)propaanihappoa (0,703 g, 2,50 mmol) 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, typen alla, lisät-35 tiin karbonyylidi-imidatsolia (0,438 g, 2,70 mmol) ja t · muutama kide 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä [DMAP].
t ‘ · Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan ja sitten 1 1 4984 49 lisättiin 0,25 ml 15 N ammoniumhydroksidia. Kun oli kulunut 20 minuuttia, reaktioseos konsentroitiin in vacuo ja jäännös lietettiin veteen. Saatu kiintoaine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jol-5 loin saatiin 0,58 g (80 %) raakatuotetta harmaanval-koisena jauheena. Raakatuote uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,403 g (57 %) 3-fenyyli-3-(1'-oksoisoindoliini)propanamidia valkoisina prismoina: ^-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,8 - 7,2 (m, 10H) , 10 6,92 (leveä s, 1H) , 5,81 (päällekkäin menevä dd, 1H) 4,59 (d, J= 17,5 Hz, 1H) , 4,16 (d, J= 17,5 Hz, 1H) , 3,1 - 2,8 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,3, 167,0, 140,7, 132,2, 131,4, 128,6, 127,9, 127,5, 126,9, 123,5, 122,8, 51,5, 46,3, 37,9. Laskettu analyysi 15 Ci7Hi6N202 : lie. Teoreettinen: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Havaittu: C, 72,46; H, 5,68; N, 9,91.
Esimerkki 44
Etenemällä esimerkissä 38 esitetyn menetelmän 20 mukaisesti ja käyttämällä 3-amino-3-(4'-metoksi- fenyyli)propaanihappoa reaktioseoksesta saatiin 1,52 g , . raakatuotetta harmaanvalkoisena kiintoaineena. Suodos • · *· ’· konsentroitiin ja jäännös lietettiin 25 ml:aan etyyli- • * · asetaattia, jolloin suodatuksen jälkeen saatiin vielä • *,·’ 25 1,27 g (41 %) raakatuotetta vaaleanvihreänä jauheena, i J : Yhdistetyt raakatuotteet uudelleenkiteytettiin 280 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin kuivauksen jälkeen • « · · saatiin 1,69 g (55 %) 3-(4' -metoksifenyyli)-3-(11 - oksoisoindoliini)propaanihappoa harmaanvalkoisena 30 kiintoaineena: Laskettu analyysi Ci8H17N04: lie. Teoreet-tinen: C, 69,44; H, 5,50; N, 4,50. Havaittu: C, 69,33; H, 5,45; N, 4,49.
Esimerkki 45 35 Etenemällä esimerkissä 43 esitetyn menetelmän ♦ ·» , mukaisesti ja käyttämällä 3- (41-metoksifenyyli)-3-(1' - » * * ’* · oksoisoindoliini)propaanihappoa saatiin 0,49 g (82 %) 114984 50 raakatuotetta. Raakatute uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista (40 ml), jolloin saatiin 0,27 g (45 %) 3- (41-metoksifenyyli)-3-(1'-oksoisoindoliini)propion-amidia valkoisina neulasina: 1H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) 5 δ 7,8 - 7,4 (m, 5H) , 7,29 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 9 Hz), 5,78 (t, 1H, J= 8 Hz), 4,55 (d, 1H, J= 17,5 Hz), 4,11 (d, J= 17,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,05 - 2,75 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,2, 166,8, 158,4, 141,6, 132,2, 131,8, 131,2, 128,1, 127,8, 10 123,3, 122,7, 113,8, 55,0, 51,0, 46,1. Laskettu analyysi Ci8H18N203 -0,38 H20:lle. Teoreettinen: C, 68,58; H, 5,99; N, 8,80. Havaittu: C, 68,58; H, 5,86; N, 8,80.
15 Esimerkki 46 Käyttämällä 3-amino-3-(3',41-dimetoksifenyy-li)propaanihappoa edettiin esimerkissä 38 esitetyn menetelmän mukaisesti seuraavassa esitetyin poikkeuksin. Reaktioseos (liuos) konsentroitiin paksuksi öl-20 jyksi, joka laimennettiin 10 ml :11a etyyliasetaattia.
Saatu liete suodatettiin, kiintoaine pestiin etyyliasetaatilla ja sitten kuivattiin in vacuo (> 1 mm, 60 • · ·. · °C) , jolloin saatiin 2,77 g (81 %) 3-(3',4'- ‘•'l : dimetoksifenyyli) -3- (11 -oksoisoindoliini)propaanihap-
; 25 poa valkoisena jauheena: sp. 146,5 - 148,5 C; 1H-NMR
; (DMS0-d6, 250 MHz) δ 12,34 (leveä s, 1H, C02H) , 7,8 - 7,4 (m, 4H) , 7,1 - 6,8 (m, 3H) , 5,85 - 5,65 (m, 1H) , ^ 4,51 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,13 (d, 1H, J= 18 Hz), 3,75 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,3 - 3,0 (m, 2H) ; 13C-NMR 30 (DMSO-d6) δ 171,8, 166,7, 148,7, 148,3, 141,6, 132,1, }’ 131,6, 131,3, 127,8, 123,4, 122,7, 119,2, 111,7, 111,2, 55,5, 55,4, 46,3, 36,8. Laskettu analyysi ·. C19H19NO5: lie. Teoreettinen: C, 66,85; H, 5,61; N, 4,10.
Havaittu: C, 67,19; H, 5,57; N, 3,73.
’ 35
Esimerkki 47 .’*· Käyttämällä 3-(3 1 , 4 1 -dimetoksifenyyli)-3-(11 - 1 1 4984 51 oksoisoindoliini)propaanihappoa edettiin esimerkissä 43 esitetyn menetelmän mukaisesti seuraavin muutoksin. Raakatuote ei saostunut välittömästi vedestä. Tuote kiteytyi vesipitoisesta liuoksesta, kun sitä eetteri-5 pesun jälkeen seisotettiin muutaman päivän ajan, jolloin saatiin 0,26 g (22 %) 3-(3',41-dimetoksifenyyli)-3-(1'-oksoisoindoliini)propionamidia valkoisina neulasina: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,8 - 7,4 (m, 5H) , 7,1 - 6,85 (m, 4H) , 5,76 (m, 1H) , 4,57 (d, 17,6 Hz, 10 1H) , 4,15 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,1 - 2,8 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,2, 166.8, 148,6, 148,1, 141,6, 132,2, 132,2, 131,2, 127.8, 123,4, 122,7, 119,0, 111,6, 111,0, 55,4, 51,4, 46,2, 37,9. Laskettu analyysi C19H20N2O4: lie. Teoreetti- 15 nen: C, 67,05; H, 5,92; N, 8,23. Havaittu: C, 66,74; H, 5,88; N, 8,02.
Esimerkki 48
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-amino-3-20 (3',4'-dietoksifenyyli)propionihappoa (1,03 g, 4,07 mmol) ja natriumkarbonaattia (0,453 g, 4,27 mmol) ase-tonitriili:veden 1:1-seoksessa (kuumennettiin 45 ’· °C:seen liukenemisen aikaansaamiseksi), lisättiin N- karbetoksiftalimidiä (0,89 g, 4,07 mmol). Reaktioseos-j * ’> 25 ta sekoitettiin 1 tunnin ajan, sitten se konsentroi- ; : tiin osittain in vacuo asetonitriilin poistamiseksi, • jolloin saatiin vaaleankeltaista liuosta. Sekoitettu , ; . liuos tehtiin 4 N suolahapolla happamaksi pH-arvoon 1 - 2, jolloin muodostui kumia. Seosta sekoitettiin yön 30 yli. Kumi ei ollut kiteytynyt, joten seokseen lisät-tiin 1 ml eetteriä. Kumi jähmettyi sekoituksessa, saa-*··’ tu liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin, jol- ·;· loin saatiin 1,94 g (94 %) 3-(3 ', 4 '-dietoksifenyyli) - 3-(ftaiimido)propionihappoa keltaisena kiintoaineena: 35 1H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 12,41 (leveä s, 1H, COOH) , , 8,10 - 7,75 (m, 4H, Ar) , 7,15 - 6,85 (m, 3H, Ar) , 5,62 • ’· (päällekkäin menevä dd, 1H) , 4,20 - 3,90 (m, 4H, 2 114984 52 OCH2) , 3,51 (dd, 1H, J= 16,5, 9 Hz), 3,25 (dd, 1H, J= 16,5, 7 Hz), 1,5 - 0,9 (m, 6H, 2 CH3) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 1717, 167,6, 147,9, 147,8, 134,6, 131,3, 131,0, 123,1, 119,4, 113,2, 112,7, 63,8, 63,7, 50,0, 36,0, 5 14,6, 14,6. Laskettu analyysi C2iH2iN06 :lie. Teoreettinen: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65. Havaittu: C, 65,54; H, 5,55; N, 3,62.
Esimerkki 49 10 Edettiin seuraavin muutoksin esimerkissä 43 esitetyn menetelmän mukaisesti. Reaktioseos konsentroitiin in vacuo öljyksi, joka laimennettiin vedellä (20 ml) ja eetterillä 1 ml, ja seosta sekoitettiin yön yli, Saatu liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin 15 in vacuo, jolloin saatiin 0,41 g (41 %) raakatuotetta. Raakatuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,265 g (27 %) 3- (3' ,4' — dietoksifenyyli)-3-ftalimidopropionamidia valkoisina kiteinä: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,00 - 7,60 (m, 20 4H, Ar) , 7,55 (leveä s, 1H, NH) , 7,03 (leveä s, 1H, NH) , 6,89 (leveä s, 3H, Ar) , 5,66 (t, 1H, J= 8 Hz), 4,15 - 3,85 (m, 4H) , 3,3 - 3,05 (m, 2H) , 1,5 - 1,15 ! (m, 6H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,2, 167,6, 147,8, 147,6, 134,5, 131,6, 131,2, 123,0, 119,5, 113,0, 25 112,7, 63,7, 63,6, 50,2, 36,9, 14,6, 14,6. Laskettu ; analyysi C2iH22N205: lie. Teoreettinen: C, 65,96; H, : 5,80; N, 7,33. Havaittu: C, 65,45; H, 5,55; N, 7,20.
Esimerkki 50 30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumkar- * bonaattia (1,45 g, 13,7 mmol) 500 ml:ssa vesi- asetonitriiliä (1:1, til./til.), lisättiin 3-amino-3- t ··· (4'-propoksifenyyli)propionihappoa (3,05 g, 13,7 mmol) kiinteässä muodossa. Seos lämmitettiin 30 - 40 °C:seen 35 kiintoaineiden liuottamiseksi. Reaktioseoksen annet- : '* tiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, lisättiin N- karbetoksiftalimidiä (3,00 g, 13,7 mmol) ja reak- 114984 53 tioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlmpötilassa. Reaktioseos sitten konsentroitiin osittain asetonit-riilin poistamiseksi ja saadun liuoksen pH säädettiin 4 N suolahapolla arvoon n. 3. Saatua lietettä sekoi-5 tettiin yön yli, sitten suodatetiin ja kiintoainetta pestiin runsaalla vesimäärällä. Kiintoaine kuivattiin in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saatiin 3,64 g (75 %) 3-ftalimido-3-(41-propoksifenyyli)propionihappoa
valkoisena jauheena: sp. 142,5 - 143,6 °C; 1H-NMR
10 (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,43 (leveä s, 1H) , 7,80 - 7,95 (m, 4H), 7,34 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9 Hz), 5,63 (päällekkäin menevä dd, 1H) , 3,88 (t, 2H, J= 7
Hz), 3,45 (dd, 1H, Jl= 9 Hz, J2= 16,5 Hz), 3,30 (dd, 1H, Jl= 7 Hz, J2= 16,5 Hz), 1,60 - 1,85 (m, 2H), 0,95 15 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,8, 167,6, 158,6, 134,7, 131,1, 130,8, 128,3, 123,2, 114,4, 68,9, 49,7, 36,0, 22,0, 10,3. Laskettu analyysi C2oHi9N05: lie. Teoreettinen: C, 67,98; H, 5,42; N, 3,96. Havaittu: C, 67,90; H, 5,40; N, 4,00.
20
Esimerkki 51 . Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3- • * » ‘ ,* ftalimido-3(4'-propoksifenyyli)propionihappoa (1,41 g, ·’ 4,0 mmol) 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, typen alla, • · : .* 25 lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (0,68 g, 4,2 mmol) ja sitten katalyyttinen määrä dimetyyliaminopyri-\'l · diiniä. Seosta sekoitettiin 45 minuutin ajan huoneen- lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin sitten konsentroitua ammoniumhydroksidia (0,29 ml, 4,4 mmol) ja 30 reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Seos sitten laimennettiin 10 ml :11a vet-tä ja tetrahydrofuraani poistettiin in vacuo. Saatu liete suodatetiin ja kiintoainetta pestiin runsailla ..· vesimäärillä. Kiintoaine kuivattiin in vacuo (60 °C, < 35 1 mm), jolloin saatiin 1,2 g raakatuotetta. Raakatuote _ . puhdistettiin liuottamalla 200 ml:aan etyyliasetaat tia, sekoittamalla 3 tunnin ajan ja sitten konsentroi- 54 114984 maila 80 ml:n tilavuuteen. Saatu liete suodatettiin ja kiintoainetta pestiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml) . Kiintoaine kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 0,513 g (36 %) 3 - ftalimido-3-(41-propoksifenyyli)propionamidia
5 valkoisena jauheena: sp. 109,5 - 110,4 °C; 1H-NMR
(DMS0-d6, 250 MHz) δ 7,85 (leveä s, 4H), 7,55 (leveä s, 1H) , 7,33 (d, 2H, J= 8 Hz), 6,75 -7,00 (m, 3H) , 5,69 (t, 1H, J= 8 Hz), 3,88 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,10 - 3,30 (m, 2H) , 1,60 - 1,80 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H, J= 7 Hz); 10 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,2, 167,7, 158,0, 134,5, 131,23, 131,19, 128,4, 123,1, 114,3, 68,9, 49,9, 36,9, 22,0, 20,4, 10,4. Laskettu analyysi C20H20N2O4: lie. Teoreetti nen: C, 66,90; H, 5,61; N, 7,80. Havaittu: C, 66,90; H, 5,52; N, 7,75.
15
Esimerkki 52 40 ml:aan sekoitetua etanolia, 0 °C:ssa, typen alla, lisättiin hitaasti tionyylikloridia (3,3 ml, 45 mmol), jonka jälkeen lisättiin 3-amino-3-(3'-20 pyridyyli)propionihappoa (2,65 g, 15 mmol). Reak- tioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneelämpötilaan ja sitten sitä refluksoitiin 3 tunnin ajan. Kun oli refluksoitu 2 tuntia, kaikki kiintoaine oli liuennut. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneeniämpöti-: .·’ 25 laan ja sitä sekoitettiin yön yli. Liete suodatettiin : /· ja kiintoainetta pestiin runsailla etanolimäärillä.
: Kiintoaine kuivattiin in vacuo (60 °C, < 1 mm) , jol loin saatiin 3,17 g (79 %) etyyli-3-amino-3-(3'-pyridyyli)propionaatin hydrokloridia valkoisena jau-30 heena: 2H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 9,32 (leveä s, 3H) 9,21 (leveä s, 1H) , 8,87 - 8,95 (m, 2H) , 8,09 - 8,14 (m, 1H), 4,93 (leveä s, 1H), 3,90 - 4,15 (m, 2H), 3,20 - 3,38 (m, 2H) , 1,11 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMSO- d6) δ 168,8, 144,5, 142,8, 142,6, 136,2, 126,7, 60,7, 35 47,9, 37,2, 13,9.
• i t 114984 55
Esimerkki 53
Edettiin esimerkissä 35 etyyli-3-ftalimido-3-(4'-metoksifenyyli)propionaatille esitetyn menetelmän mukaisesti käyttämällä etyyli-3-amino-3-(3'-pyridyy-5 li)propionaatin hydrokloridia. Etyyli-3-ftalimido-3-(3'-pyridyyli)propionaatti eristettiin valkoisena jauheena (0,43 g, 71 %) : sp. 72,3 - 72,8 °C ; 1H-NMR
(DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,45 - 8,70 (m, 2H) , 7,80 - 8,00 (m, 5H) , 7,35 - 7,45 (m, 1H) , 5,78 (dd, 1H, Jl= 6,5 10 Hz, J2= 9,5 Hz), 4,01 (q, 2H, J= 7 Hz), 3,62 (dd, 1H,
Jl= 6,5 Hz, J2 = 16,4 Hz), 3,41 (dd, 1H, Jl= 9,5 Hz, J2= 16,4 Hz), 1,05 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 169,9, 167,5, 148,96, 148,4, 134,9, 134,7, 134,0, 131,0, 123,6, 123,3, 60,3, 47,9, 35,2, 13,8. Laskettu 15 analyysi Ci8Hi6N204: lie. Teoreettinen: C, 66,66; H, 4,97; N, 8,64. Havaittu: C, 66,51; H, 4,94; N, 8,56.
Esimerkki 54
Edettiin esimerkissä 50 esitetyn menetelmän 20 mukaisesti käyttämällä 3-amino-3-(3',41-dimetoksi-fenyyli)propionihappoa. Eristettiin 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propionihappoa valkoisena jau-heena (5,30 g, 75 %) : 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,44 '.?.·1 (leveä s, 1H) , 7,70 - 8,00 (m, 4H) , 6,85 - 7,10 (m, 25 3H) , 5,63 (dd, 1H, Jl= 7 Hz, J2= 9 Hz), 3,74 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,53 (dd, 1H, Jl= 9 Hz, J2= 16,5 Hz), ;: 3,26 (dd, 1H, Jl= 7 Hz, J2 = 15,5 Hz); 13C-NMR (DMSO- d6) Ö 171,8, 167,7, 148,6, 148,4, 134,7, 131,3, 131,1, » » 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,48, 55,46, 50,1, 36,1.
30 ; Esimerkki 55
Etenemällä esimerkissä 51 esitetyn menetelmän ;· mukaisesti ja käyttämällä 3-f talimido-3-(3,4 '-dimetok- sifenyyli)propionihappoa eristettiin 3-ftalimido-3-35 (3',4'-dimetoksifenyyli)propionamidia valkoisena jau-
' ” heena (0,314 g, 52 %) : sp. 188,8 - 190,0 °C ; ^-NMR
: (DMS0-d6, 250 MHz) δ 7,7 - 8,0 (m, 4H) , 7,54 (leveä s, 114984 56 1H) , 6,7 - 7,1 (m, 4H) , 5,67 (t, 1H, J= 8 Hz), 3,73 (s, 3H) , 3,72 (3, 3H) , 3,20 (d, 2H, J= 8 Hz); 13C-NMR (DMSO-dg) δ 171,2, 167,7, 148,5, 134,7, 134,5, 131,7, 131,2, 123,1, 119,4, 111,6, 111,2, 55,5, 50,3, 37,0.
5 Laskettu analyysi C19Hi8N205: lie. Teoreettinen: C, 64,40; H, 5,12; N, 7,91. Havaittu: C, 64,01; H, 5,14; N, 7,64.
Esimerkki 56 10 Edettiin muuten esimerkissä 52 esitetyn mene telmän mukaisesti, mutta reaktio suoritettiin huoneenlämpötilassa. Eristettiin etyyli-3-amino-3-(31,41 -dimetoksifenyyli)propionaattia valkoisena jauheena (2,40 g, 88 %) : ^-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 8,75 (leveä 15 S, 3H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H, Jl= 6 Hz, J2= 9 Hz), 3,90 - 4,10 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,19 (dd, 1H, Jl= 6 Hz, J2= 16 Hz), 2,98 (dd, 1H, Jl= 9 Hz, J2= 16 Hz), 1,10 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 169,1, 149,0, 20 148,6, 128,9, 120,1, 111,4, 60,4, 55,6, 55,5, 50,9, 38,7, 13,9. 1
Esimerkki 57 ·' Edettiin esimerkissä 35 esitetyn menetelmän 25 mukaisesti käyttämällä etyyli-3-amino-3-(31,41-dime-’ : toksifenyyli)propionaattia. Reaktioseos konsentroitiin ; ja jäännös liuotettiin 20 ml .-aan etyyliasetaattia ja ; sitä pestiin vedellä (3 x 20 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja sitten konsentroi-30 tiin, jolloin saatiin 0,31 g (40 %) etyyli-3-f tal- ! imido-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propionaattia keltai- ;·' sena öljynä: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,80 - 7,95 ;;· (m, 4H) , 7,04 (s, 1H) , 6,85 - 6,98 (m, 2H) , 5,65 (dd, 1H, Jl= 6 Hz, J2= 10 Hz), 4,00 (q, 2H, J= 7 Hz), 3,74 35 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H, Jl= 10 Hz, J2= 16 '[ Hz), 3,32 (dd, 1H, Jl= 6 Hz, J2 = 16 Hz), 1,05 (t, 3H, * Ϊ J= 7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,2, 167,5, 148,58, 114984 57 148,54, 134,7, 131,1, 130,9, 123,2, 119,2, 111,6, 111.0, 60,1, 55,5, 50,0, 35,9, 13,9. Laskettu analyysi C2iH2iN06:lle. Teoreettinen: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65. Havaittu: C, 65,13; H, 5,73; N, 3,61.
5
Esimerkki 58
Etenemällä esimerkissä 51 esitetyn menetelmän mukaisesti ja käyttämällä 3-ftalimido-3-(3,41-dime-toksifenyyli)propionihappoa ja amyyliamiinia (1,0 ekv) 10 saatiin 2,15 g (84 %) raaktuotetta. Raakatuote liuotettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia ja sitten joukkoon lisättiin 50 1 eetteriä ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Saatu liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 1,28 g:n (50 %) 15 saannolla 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propi-oniamyyliamidia valkoisena jauheena; sp. 140,5 - 142,1 °C; ^-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) d 8,05 (t, 1H, J= 5 Hz), 7,85 (m, 4H) , 7,03 (leveä s, 1H) , 6,90 (m, 3H) , 5,68 (t, 1H, J= 8 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,19 (d, 20 2H, J= 8 Hz), 2,8 - 3,1 (m, 2H) , 0,9 - 1,3 (m, 6H) , 0,74 (m, 3H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 168,8, 167,7, 148,5, 148,3, 134,5, 131,5, 131,2, 123,1, 119,5, 111,6, 111.1, 55,4, 50,6, 38,2, 37,4, 28,7, 28,3, 21,7, 13,7.
• Laskettu analyysi C24H28N2O5: lie. Teoreettinen: C, 67,9; I 25 H, 6,65; N, 6,60. Havaittu: C, 67,84; H, 6,70; N, : ; 6,57.
* · »
Esimerkki 59
Etenemällä esimerkissä 51 esitetyn menetelmän 30 mukaisesti ja käyttämällä 3-ftalimido-3-(3,41-dimetok- ; sifenyyli)propionihappoa ja bentsyyliamiinia (1,0 ekv) saatiin 2,45 g (92 %) 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksi-I* fenyyli)propionibentsyyliamidia valkoisena jauheena: sp. 208,4 - 209,8 °C ; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,60 * * » 35 (t, 1H, J= 6 Hz), 7,78 - 7,92 (m, 4H), 6,85 - 7,20 (m, “ 8H) , 5,73 (t, 1H, J= 8 Hz), 4,10 - 4,30 (m, 2H) , 3,73
• : (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,20 - 3,45 (m, 2H) ; 13C-NMR
58 114984 (DMSO-cU) δ 169,1, 167,7, 148,5, 148,3, 139,2, 134,5, 131,4, 131,2, 127,9, 126,7, 123,1, 119,5, 111,5, 111.2, 101,9, 55,4, 55,37, 50,6, 41,7, 37,4. Laskettu analyysi C26H24N2O5: lie. Teoreettinen: C, 70,26? H, 5 5,44; N, 6,30. Havaittu: C, 70,12; H, 5,53; N, 6,25.
Esimerkki 60
Edettiin esimerkissä 51 esitetyn menetelmän mukaisesti käyttämällä 3-ftalimido-3-(3,4'-dimetoksi-10 fenyyli)propionihappoa ja etyyliamiinia (1,0 ekv). Kun reaktioseos oli konsentroitu, jäännös laimennettiin 20 ml :11a vettä ja 1 ml :11a eetteriä. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan, jolloin saatiin lietettä. Liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin in vacuo, jolloin 15 saatiin 0,66 g (77 %) 3-ftalimido-3-(3',4'- dimetoksifenyyli)propionietyyliamidiyhdistettä valkoisena jauheena: sp. 131,0 - 132,5 °C; ^-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,08 (t, 1H, J= 5 Hz), 7,78 - 7,95 (m, 4H), 7,03 (s, 1H) , 6,85 -7,00 (m, 2H) , 5,69 (t, 1H, J= 8 20 Hz), 3,74 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,18 (d, 2H, J= 8
Hz), 2,98 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR
(DMSO-de) δ 168,8, 167,7, 148,5, 148,2, 134,5, 131,6, 131.2, 123,1, 119,4, 111,6, 111,1, 55,5, 50,5, 37,3, ; 33,2, 14,5. Laskettu analyysi C2iH22N205 : lie. Teoreetti- 25 nen: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33. Havaittu: C, 65,85; H, 5,84; N, 7,24.
» ; Esimerkki 61
Edettiin esimerkissä 50 esitetyn menetelmän j. 30 mukaisesti käyttämällä 3-amino-3-(41-etoksifenyy- *. li)propaanihappoa. Eristettiin 3-ftalimido-3-(41-etok- sifenyyli)propionihappoa valkoisena jauheena (2,52 g, 74 %) : sp. 169,2 - 171,1 °C; ^-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,75 - 8,00 (m, 4H) , 7,34 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,89 t 35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 5,64 (päällekkäin menevä dd, 1H) , 3,98 (q, 2H, J= 7 Hz), 3,48 (dd, 1H, Jl= 9 Hz, J2 = 16,5 Hz), 3,26 (dd, 1H, Jl= 7 Hz, J2= 16,5 Hz), 1,30 > * 1 114984 59 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMSO-dg) δ 171,8, 167,7, 158,0, 134,7, 131,1, 130,8, 128,4, 123,2, 114,4, 63,0, 49,7, 36,1, 14,6. Laskettu analyysi Ci9H17N05: lie. Teoreettinen: C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13. Havaittu: C, 5 67,05; H, 4,93; N, 4,17.
Esimerkki 62
Etenemällä esimerkissä 51 esitetyn menetelmän mukaisesti ja käyttämällä 3-ftalimido-3-(4'-etoksi-10 fenyyli)propionihappoa saatiin 1,3 g (88 %) raaka- tuotetta. Raakatuotteen uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti 0,28 g (20 %) 3 - ftalimido-3 -(4'- etoksifenyyli)propionamidia valkoisena jauheena: sp.
190,6 - 191,2 °C; 1H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 7,75 - 15 7,95 (m, 4H) , 7,54 (leveä s, 1H) , 7,33 (d, 2H, J= 8,6
Hz), 6,75 - 6,98 (m, 3H), 5,69 (t, 1H, J= 8 Hz), 3,98 (q, 2H, J= 7 Hz), 3,19 (d, 2H, J= 8 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 167,6, 154,1, 154,2, 130,9, 127,6, 124,7, 119,5, 110,6, 59,4, 46,3, 20 33,3, 11,0. Laskettu analyysi C19H18N2O4 -0,37 H20:lle.
Teoreettinen: C, 66,14; H, 5,26; N, 8,12. Havaittu: C, 66,14; H, 5,26; N, 7,81.
: Esimerkki 63 25 Sekoitettu seos, jossa oli 3-amino-3- fenyylipropionihappoa ja cis-1,2-sykloheksaanikarbok-·, syylihapon anhydridiä 10 ml:ssa etikkahappoa, typen alla, kuumennettiin refluksoitumaan 4 tunnin ajaksi ja sitten annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saatu 30 seos konsentroitiin oranssinkeltaiseksi öljyksi. Tämä . · • öljy kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanin 1:1- ,· seoksesta, jolloin saatiin 1,77 g (58 %) 3-(cis- !. heksahydroftalimido)-3-fenyylipropionihappoa valkoisi- na kiteinä: 1H-NMR (DMS0-d6) 6 12,45 (leveä s, 1H, ' 35 COOH) , 7,33 (m, 5H, Ph), 5,48 (dd, 1H, J= 6,3, 9,6, CH), 3,41 (dd, 1H, J= 16,5, 9,6 Hz), 3,14 (dd, 1H, J=
* 16,5, 6,3 Hz), 2,50 (m, 2H) , 1,8 - 1,1 (m, 8H) ; I3C-NMR
114984 60 (DMSO-de) δ 179,3, 179,2, 171,7, 138,7, 128,4, 127,5, 126,8, 50,1, 38,7, 38,6, 35,2, 23,0, 22,9, 21,1. Las kettu analyysi C17H19NO4: lie. Teoreettinen: C, 67,76; H, 6,36; N, 4,65. Havaittu: C, 67,52; H, 6,20; N, 4,60.
5
Esimerkki 64
Seosta, jossa oli 3-(cis-heksahydroftalimi-do)-3-fenyylipropionihappoa (0,903 g, 3,00 mmol) ja karbonyylidi-imidatsolia (0,525 g, 3,75 mmol) 13 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, typen alla, sekoitettiin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen reaktioliuok-seen lisättiin 0,25 ml konsentroitua ammonumhydroksi-dia. Kun oli kulunut 20 minuuttia, reaktioseos konsentroitiin in vacuo öljyksi. Öljy laimennettiin 20 15 ml :11a vettä ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä. Öljy sitten puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, metanoli/metyleenikloridi, 5:95, Rf= 0,3), jolloin 20 saatiin 210 mg 3 -(cis-heksahydroftalimido)-3-fenyyli-propionamidia öljynä, joka kiteytyi hitaasti kerman-valkoiseksi kiintoaineeksi: ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,49 (s, • i 1H, NH) , 7,4 - 7,2 (m, 5H, Ar) , 6,90 (s, 1H, NH), 5,54 (t, 1H, J= 7,8 Hz, CH) , 3,09 (d, 2H, J= 7,8 Hz, CH2) ,
I 25 2,95 - 2,80 (m, 2H, CH2) , 1,8 - 1,1 (m, 8H) ; 13C-NMR
; : : (DMSO-d6) δ 179,6, 179,5, 171,5, 139,5, 128,6, 127,7, | ; 127,2, 55,2, 50,6, 38,8, 36,5, 23,4, 23,3, 21,5.
Esimerkki 65 30 Sekoitettu seos, jossa oli 4-metyyliftaali- ; hapon anhydridiä (1,62 g, 10,0 mmol) ja 3-amino-3- fenyylipropionihappoa (1,65 g, 10,0 mmol) 15 ml:ssa ;· etikkahappoa, typen alla, kuumennettiin refluksoitu- *; maan 6 tunnin ajaksi. Saatu reaktioliuos konsentroi- 35 tiin in vacuo öljyksi, joka kiteytettiin 20 ml:sta , etyyliasetaatti/heksaanin 1:1-seoksesta, jolloin saa- * * tiin 1,69 g (55 %) 3-(4-metyyliftalimido)-3- 114984 61 fenyylipropionihappoa harmaanvalkoisena jauheena: 1H- NMR (DMSO-d6) δ 12,5 (leveä s, 1H, COOH) , 7,85 - 7,55 (m, 3H, Ar) , 7,55 - 7,2 (m, 5H, Ar) , 5,68 (dd, 1H, J= 9, 7 Hz, CH), 3,51 (dd, 1H, J= 9, 16,5 Hz), 3,29 (dd, 5 1H, J= 9, 16,5 Hz), 2,47 (s, 3H, CH3) . Laskettu analyysi C18H15N104: lie. Teoreettinen: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53. Havaittu: C, 69,45; H, 4,93; N, 4,55. HPLC: 95 %.
10 Esimerkki 66
Sekoitettu seos, jossa oli cis-5-norbneeni-endo-2,3-dikarboksyylihapon anhydridiä (1,64 g, 10,0 mmol) ja 3-amino-3-fenyylipropionihappoa (1,65 g, 10,0 mmol) 15 ml:ssa etikkahappoa, typen alla, kuumennet-15 tiin refluksoitumaan 6 tunnin ajaksi. Saatu reak- tioseos konsentroitiin in vacuo öljyksi, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanin 1:1-seoksesta, jolloin saatiin 2,03 g (65 %) 3-(cis-5-norboneeni-endo- 2,3-dikarboksyyli-imidi)-3-fenyylipropionihappoa val-20 koisena jauheena: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,41 (leveä s, 1H, COOH), 7,29 (m, 5H, Ph), 6,0 - 5,7 (m, 2H) , 5,37 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 3,5 - 3,1 (m, 6H) , 1,49 (m, 2H) ; ; ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 177,2, 177,1, 171,4, 138,3, 134,3, : : 134,0, 128,1, 127,5, 127,1, 51,4, 50,1, 44,8, 44,5, : . 25 44,4, 35,1. Laskettu analyysi 08Η17Ν04: lie. Teoreetti- , , nen: C, 69,44; H, 5,50; N, 4,50. Havaittu: C, 69,10; . _ H, 5,33; N, 4,43.
Esimerkki 67 30 Sekoitettu seos, jossa oli 2,3,4,5- tetraklooriftaalihapon anhydridiä (2,85 g, 10,0 mmol) ja 3-amino-3-(41-metoksifenyyli)propionihappoa (1,95 g, 10,0 mmol) 25 ml.-ssa etikkahappoa, typen alla, kuu- ! menuettiin refluksoitumaan 4,5 tunnin ajaksi. Reak- » !' 35 tioseoksen jäähtyessä muodostui kiintoainetta. Saatu liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin in vacuo (60 °C, < 2 mm), jolloin saatiin 4,24 g (92 %) 3- 1 1 4984 62 (2,3,4,5-tetraklooriftalimido)-3-(4'- metoksifenyyli)propionihappoa harmaanvalkoisena kiintoaineena, joka oli kontaminoitunut 1 %:lla etikkahap-poa: sp. 235,6 - 238 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,44 (le-5 veä s, 1H, COOH) , 7,36 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 6,90 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,64 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,5, 163,0, 158,8, 138,4, 129,9, 128,6, 128,2, 127,6, 113,8, 55,0, 50,2, 35,6.
Laskettu analyysi CieHnNOsCl-i: lie. Teoreettinen: C, 10 46,68; H, 2,39; N, 3,02. Havaittu: C, 46,58; H, 2,31; N, 2,91.
Esimerkki 68
Sekoitettu seos, jossa oli 4-nitroftaalihapon 15 anhdydridiä (1,93 g, 10,0 mmol) ja 3-amino-3-(41 -metoksifenyyli)propionihappoa (1,95 g, 10,0 mmol) 20 ml:ssa etikkahappoa, typen alla, kuumennettiin refluk-soitumaan 4,5 tunnin ajaksi. Reaktioseos konsentroitiin öljyksi, jota sekoitettiin 18 ml:ssa etyyliase-20 taattia yön yli. Saatu liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin ilmassa ja sitten kuivattiin in vacuo , (70 °C, < 2 mm, 2 h) saaden tuotetta 2,52 g (68 %) / vaaleankeltaisena jauheena, joka oli kontaminoitunut ·’ etikkahapolla ja etyyliasetaatilla. Materiaalia kui- ,· 25 vattiin in vacuo, 90 °C:ssa, yön yli, jolloin saatiin ,· vaaleankeltaista lasimaista ainetta, joka lietettiin .* 15 ml: aan etyyliasetaattia, jolloin suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saatiin 1,72 g (46 %) 3-(4'- nitroftalimido)-3-(41-metoksifenyyli)propionihappoa 30 vaaleankeltaisena jauheena, joka oli kontaminoitunut etyyliasetaatilla: sp. 90 - 91.5 °C; 3H-NMR (DMS0-d6) δ 8,75 - 8,60 (m, 1H) , 8,5 (m, 2H) , 8,12 (d, J= 8 Hz, :* 1H) , 7,38 (d, 2H, J= 8,7 Hz, H, Ar) , 6,90 (d, 2H, J= 8,7 Hz, Ar) , 5,75 - 5,6 (m, 1H, CHCO) , 3,72 (s, 3H, 35 OMe) , 3,47 (dd, 1H, J= 8, 16,6 Hz), 3,33 (dd, 1H, J= 7 '! Hz, 16,6 Hz); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 171,6, 165,9, 165,7, : 158,8, 151,5, 135,6, 132,4, 130,3, 129,8, 128,5, 114984 63 124,7, 118,0, 113,9, 55,0, 50,2, 35,8. Laskettu analyysi C18Hi4N207-1/3 EtOAc-.lle. Teoreettinen: C, 58,09; H, 4,20; N, 7,01. Havaittu: C, 57,89; H, 4,29; N, 6,83.
5
Esimerkki 69
Etenemällä esimerkissä 48 esitetyn menetelmän mukaisesti ja käyttämällä 3-amino-3-(2'-naf tyyli) propionihappoa ja N-karbetoksiftalimidiä saatiin 10 1,43 g (83 %) raakatuotetta harmaanvalkoisena jauhee na. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, 4 - 4,5 % metanoli/metyleenikloridi), jolloin saatiin 1,11 g tuotetta valkoisena vaahtona. Vaahto lietettiin 15 ml:aan etanolia, josta saatiin 15 1,03 g 3-ftaiimido-3-(2'-naftyyli)propionihappoa val koisena jauheena, joka oli kontaminoitunut etanolilla ja metyleenikloridilla: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,56 (leveä s, 1H) , 8,1 - 7,75 (m, 8H) , 7,7 - 7,45 (m, 3H) , 5,89 (m, 1H) , 3,62 (dd, 1H, J= 16,6, 9 Hz), 3,46 (dd, J= 20 16,6, 6,8 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,8, 167,7, 136,3, 134,6, 132,6, 132,2, 131,1, 128,3, 127,9, 127,3, 126,3, 126,2, 125,6, 125,1, 123,2, 50,2, 35,8.
,· : Esimerkki 70 * : 25 Etenemällä esimerkissä 39 esitetyn menetelmän mukaisesti ja käyttämällä metyyli-3-f tai imido-3-(2 ' -naftyyli)propionaattia ja karbonyylidi-imidatsolia saatiin raakatuotetta valkoisena jauheena. 3- ftalimido-3-(2'-naftyyli)propionamidi uudelleenkitey- , 30 tettiin 40 ml.-sta etyyliasetaattia saaden 0,259 g (35 ;; %) tuotetta hienojakoisina valkoisina prismoina: 1H- NMR (DMSO-d6) δ 8,15 - 7,75 (m, 8H, Ar), 7,75 - 7,4 (m, ·;· 4H, Ar ja CHN) , 6,94 (leveä s, 1H, CONH) , 5,93 (pääl- lekkäin menevä dd, 1H, CHN), 3,55 - 3,15 (m, 2H, 35 CH2CO) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,2, 167,7, 136,7, 134,5, i i ; " 132,6, 132,2, 131,2, 128,1, 127,8, 127,3, 126,3, :.‘‘i 126,1, 125,5, 125,2, 123,1, 50,4, 36,7. Laskettu ana- 114984 64 lyysi C2iH16N203: lie. Teoreettinen: C, 73,24; H, 4,68; N, 8,13. Havaittu: C, 73,07; H, 4,61; N, 7,91.
Esimerkki 71 5 Sekoitettua suspensiota, jossa oli 3-amino-3- (3 ' ,4'-dimetoksifenyyli)propionihapon hydrokloridia (0,689 g, 2,50 mmol) ja 4-pyridyylidikarboksyylihapon anhydridiä (0,373 g, 2,50 mmol) 20 ml:ssa etikkahap-poa, refluksoitiin yön yli. Jäähdytetty reaktioseos 10 suodatettiin vähäisten kiintoainemäärien poistamiseksi ja suodos konsentroitiin paksuksi keltaiseksi öljyksi.
Öljy laimennettiin 20 ml :11a etyyliasetaattia, kuumennettiin refluksoitumaan ja sitten annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saatu liete suodatettiin ja suodos 15 konsentroitiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, etyyliasetaatti/metyleenikloridi, 2:8) saaden 0,592 g (64 %) metyyli-3-(1,3-diokso-5-atsaisoindol-2-yyli)-3-(3 1,4'-dimetoksifenyyli)propionaattia keltaisena öljy-20 nä, joka jähmettyi hitaasti tuottaen hyvin vaaleankeltaista kiintoainetta: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,15 - 7,75 . (m, 8H, Ar) , 7,75 - 7,4 (m, 4H, Ar ja CONH) , 9,13 (s, ’’ : 1H, Ar) , 9,11 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 4,8 ‘ Hz), 7,03 (s, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 5,67 (päällekkäin i : 25 menevä dd, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,56 (s, \ : 3H) , 3,65 - 3,30 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,7, : : 166,9, 166,5, 156,0, 148,6, 148,5, 144,1, 138,7, : 130,4, 125,2, 119,1, 116,9, 111,6, 111,1, 55,4, 51,6, 50,1, 35,4.
30
Esimerkki 72
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-amino-3-(41-bentsyylioksi-3'-metoksifenyyli)propionihappoa (1,505 g, 5,00 mmol) ja natriumkarbonaattia (0,572 g, 35 5,40 mmol) seoksessa, joka sisälsi 75 ml vettä ja 175 . ml asetonitriiliä, (seosta lämmitettiin varovasti kiintoaineen liuottamiseksi), lisättiin N- 114984 65 karbetoksiftalimidiä (1,096 g, 5,00 mmol). Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan, sitten se konsentroitiin in vacuo osittain asetonitriilin poistamiseksi. Muodostui pieni määrä kiintoainetta, joka poistettiin suodatta-5 maila. Liuoksen pH säädettiin 4 N suolahapolla arvoon 1, jolloin muodostui kumia. Sekoitettuun seokseen lisättiin 1 ml eetteriä ja sitten sitä sekoitettiin yön yli. Saatu liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin, jolloin saatiin 1,63 g (75 %) 3-ftalimido-3-(41 -10 bentsyylioksi-31-metoksifenyyli)propionihappoa valkoisena jauheena: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,43 (leveä s, 1H, COOH), 8,07 - 7,8 (m, 4H, Ar), 7,60 - 7,25 (m, 5H), 7,15 - 6,85 (m, 3H, Ar) , 5,25 (dd, 1H, J= 9, 6,6 Hz), 5,05 (s, 2H, 15 OCH2) , 3,76 (s, 3H, OMe) , 3,52 (dd, 1H, J= 9, 16,5
Hz), 2,29 (dd, 1H, J= 6,6, 16,5 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,7, 167,6, 148,9, 147,3, 137,0, 134,6, 131,7, 131,0, 128,3, 127,7, 127,6, 123,1, 119,1, 113,3, 111,3, 69,8, 55,5, 50,1, 36,0. Laskettu analyysi 2 0 C25H2iNi06 : lie. Teoreettinen: C, 69,66; H, 4,91; N, 3,25. Havaittu: C, 69,50; H, 4,85; N, 3,22.
’· : Esimerkki 73
Seosta, jossa oli 3-ftalimido-3-(41- 25 bentsyylioksi-31-metoksifenyyli)propionihappoa (1,00 ; g, 2,32 mmol) , karbonyylidi-imidatsolia (0,406 g, 2,50 | mmol) ja katalyyttinen määrä dimetyyliaminopyridiiniä 20 ml-.ssa kuivaa tetrahydrof uraania, typen alla, se- • koitettiin tunnin ajan. Reaktiolluokseen lisättiin 30 sitten 0,25 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia. Kun . i ;; oli kulunut 15 minuuttia, reaktioseos konsentroitiin ;·' in vacuo öljyksi, joka laimennettiin 20 ml :11a vettä · ja tätä seosta sekoitettiin yön yli. Saatu liete suo datettiin ja kiintoaine kuivattiin, jolloin saatiin 35 0,645 g (65 %) 3-ftalimido-3-(4'-bentsyylioksi-3'- met oksi f enyyli) propionamidia valkoisena jauheena: ^Ή- · *·: NMR (DMSO-dg) Ö 7,84 (m, 4H, Ar) , 7,60 - 7,25 (m, 5H) , 114984 6 6 7,53 (leveä s, 1H, CONH), 7,15 - 6,8 (m, 4H), 5,67 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 5,04 (s, 2H, OCH2), 3,75 (s, 3H, OMe), 3,19 (d, 2H, J= 9, 16,5 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,1, 167,6, 148,8, 147,2, 137,0, 134,5, 132,0, 131,2, 5 128,3, 127,7, 127,6, 123,0, 119,3, 113,2, 111,4, 69,8, 55,5, 50,3, 36,9. Laskettu analyysi C25H22N2O5: lie. Teoreettinen: C, 69,76; H, 5,15; N, 6,51. Havaittu: C, 69,54; H, 5,13; N, 6,28.
10 Esimerkki 74
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-amino-3-(4'-butoksi-3'-metoksifenyyli)propionihappoa (1,31 g, 4,98 mmol) ja natriumkarbonaattia (0,554 g, 5,23 mmol) seoksessa, joka sisälsi 100 ml vettä ja 100 ml ase-15 tonitriiliä, (seosta lämmitettiin varovasti kiintoaineen liuottamiseksi, pieni määrä ruskeaa kiintoainetta, joka ei liuennut, poistettiin suodattamalla) lisättiin N-karbetoksiftalimidiä (1,09 g, 4,98 mmol). Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan, sitten se konsent-20 roitiin in vacuo osittain asetonitriilin poistamiseksi. pH säädettiin 4 N suolahapolla arvoon 0-1. Muodostui öljyä, johon lisättiin 3 ml eetteriä ja seosta > : sekotettiin yön yli. Öljy ei kiteytynyt, joten se uu- , ,*· tettiin metyleenikloridiin. Orgaaninen kerros kuivat- ; ‘ 25 tiin (natriumsulfaatti) ja konsentroitiin keltaiseksi : ; öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti . (silikageeli, metanoli/metyleenikloridi, 5:95), jol loin saatiin 1,02 g 3-ftalimido-3-(4'-butoksi-3'-metoksifenyyli)propionihappoa, joka sisälsi tunnista-, 30 matonta epäpuhtautta, keltaisena öljynä ja tämä kitey- ; tyi hitaasti: 1H-NMR (DMSO-d6) 6 7,95 - 7,8 (m, 4H,
Ar) , 7,03 (s, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 5,61 (dd, 1H, J= 9, ;· 6,7 Hz), 3,91 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,74 (s, 3H) , 3,47 (dd, 1H, J= 16,5, 6,7 Hz), 3,27 (dd, 1H, J= 16,5, 6,7 35 Hz), 1,75 - 1,55 (m, 2H), 1,5 - 1,3 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J= 7,3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,8, 167,7, > i 148,8, 147,8, 134,6, 131,3, 131,1, 123,2, 119,3, 114984 67 112,9, 111,4, 67,8, 55,5, 50,1, 30,8, 18,7, 13,6.
Esimerkki 75
Etenemällä esimerkissä 70 esitetyn menetelmän 5 mukaisesti ja käyttämällä 3-ftalimido-3-(4'-butoksi-3'-metoksifenyyli)propionihappoa ja karbonyylidi-imidatsolia saatiin 0,742 g (74 %) raakatuotetta vaaleankeltaisena jauheena. Raakatuote uudelleenkiteytet-tiin etyyliasetaatista (16 ml), jolloin saatiin 0,517 10 (52 %) 3-ftalimido-3-(41-butoksi-3'-metoksifenyy li )propionamidia hienojakoisina, kuohkeina Valkosina neulaisina: HPLC 99,1 %; 3H-NMR (DMSO-d6) δ 7,95 - 7,75 (m, 4H, Ar) , 7,54 (leveä s, 1H, CONH) , 7,04 (s, 1H,
Ar) , 7,0 - 6,75 (m, 2H) , 6,86 (leveä s, 1H, CONH), 15 5,67 (t, 1H, J= 8 Hz), 3,90 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,20 (d, 1H, J= 8 Hz, CH2C0), 1,8 - 1,55 (m, 2H), 1,5 - 1,3 (m, 2H) , 0,91 (t, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) Ö 171,2, 167,6, 148,8, 147,7, 134,5, 131,6, 131,2, 123,0, 119,4, 112,8, 111,4, 67,8, 55,5, 50,3, 20 36,9, 30,7, 18,6, 13,6.
Esimerkki 76 j Sekoitettua seosta, jossa oli tetrakloori- ; : ftaalianhydridiä (2,85 g, 10,0 mmol) ja fenyyliglysii- * . 25 niä (10,0 mmol) 20 ml:ssa etikkahappoa, typen alla, , kuumennettiin refluksoitumaan 4 tunnin ajaksi. Reak- : tioliuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan sitä samalla sekoittaen. Saatu liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin, jolloin saatiin 3,58 g (85 %) 2- 30 (3,4,5,6-tetraklooriftalimido)-2-fenyylietikkahappoa valkoisena jauheena: 1H-NMR (DMS0-d6) 6 7,55 - 7,25 (m, 5H, Ph), 6,06 (s, 1H, CH) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 168,4, 162.5, 138,8, 134,2, 129,4, 128,6, 128,1, 128,1, 127.6, 55,7. Laskettu analyysi C^HyN^Cl-j: lie. Teo- 35 reettinen: C, 45,68; H, 1,68; N, 3,34. Havaittu: C, 45,78; H, 1,61; N, 3,29.
• » > i 114984 68
Esimerkki 77
Seosta, jossa oli 4,5-diklooriftaalianhyd-ridiä (2,17 g, 10,0 mmol) ja D,L-fenyyliglysiiniä (Aldrich, 95 %) (1,59 g, 10,0 mmol) 20 ml:ssa etikkahap- 5 poa, refluksoitiin 6 tunnin ajan typen alla. Reak-tioseoksen annettiin jäähtyä. Liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin, jolloin saatiin 2,86 g (82 %) 2-(4' , 5'-diklooriftaiimido)-2-fenyylietikkahappoa valkoisena jauheena: sp. 228 - 232 °C; ^-NMR (DMSO-d6, 10 250 MHz) δ 8,25 (s, 8H) , 7,52 - 7,30 (m, 5H), 6,04 (s, 1H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 168,7, 165,2, 138,0, 134,6, 130,9, 129,3, 128,1, 128,1, 125,8, 55,5. Laskettu ana lyysi Ci6H9Ni04C12 : lie. Teoreettinen: C, 54,88; H, 2,59; N, 4,00. Havaittu: C, 54,93; H, 2,54; N, 3,95.
15
Esimerkki 78
Lietettä, joka koostui 3-nitroftaalianhyd- ridistä (1,93 g, 10, 0 mmol) ja D,L-fenyyliglysiinistä (Aldrich, 95 %) (1,59 g, 10,0 mmol) 20 ml-.ssa etikka- 20 happoa, refluksoitiin 5 tunnin ajan typen alla. Seos jäähdytettiin, liete suodatettiin ja kiintoaine kui- . vattiin, jolloin saatiin 2,32 g (72 %) 2-fenyyli-2- • » ‘ ’ (31-nitroftalimido)etikkahappoa valkoisena jauheena: sp. 213 - 229 °C; 1H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) Ö 8,40 - i ! 25 8,02 (m, 3H) , 7,55 - 7,26 (m, 5H) , 6,08 (s, 1H) ; 13C- \ NMR (DMSO-d6) δ 168,6, 165,1, 162,4, 144,5, 136,8, : : 134,4, 132,8, 129,4, 129,0, 128,1, 128,1, 127,5, 122,5, 5 5,6. Laskettu analyysi C16H10N2O4: lie. Teoreet tinen: C, 65,31; H, 3,43; N, 9,52. Havaittu: C, 58,89; 30 H, 3,11; N, 8,52.
Esimerkki 79
Seosta, jossa oli 3-nitroftaalianhydridiä /· (1,54 g, 8,0 mmol) ja 3-amino-3-(4'-metoksifenyy- 35 li)propionihappoa (1,56 g, 8,0 mmol) 15 ml:ssa etikka- . happoa, refluksoitiin 3,5 tunnin ajan typen alla. Re aktio jäähdytettiin ja liuos konsentroitiin osittain.
114984 69
Liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin, jolloin saatiin 2,34 g (79 %) 3 -(41-metoksifenyyli)- 3 -(3'- nitroftalimido)propionihappoa valkoisena jauheena: sp.
178 - 180 °C; 3H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 8,07 - 8,02 5 (m, 3H) , 7,38 (d, 2H, J= 8,7), 6,90 (d, 2H, J= 8,7, 5,68 - 5,07 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,48 - 3,22 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,6, 165,7, 163,0, 158,8, 144.4, 136,4, 133,0, 130,2, 128,6, 128,5, 127,0, 122.4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8. Laskettu analyysi 10 C18H14N207: lie. Teoreettinen: C, 58,38; H, 3,81; N, 7,56. Havaittu: C, 58,18; H, 3,79; N, 7,36.
Esimerkki 80
Seosta, jossa oli 4,5-diklooriftaalianhyd-15 ridiä (0,91 g, 4,19 mmol) ja 3-amino-3-(4'- metoksifenyyli)propionihappoa 10 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin typen alla 6 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja osa liuottimesta poistettiin. Liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin, jolloin saatiin 20 1,20 g (61 %) 3-(41,5'-diklooriftalimido)-3-(4'- metoksifenyyli)propionihappoa valkoisena jauheena: sp.
182 - 185 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,19 (s, 2H) , I 7,34 (d, 2H, J= 8,7), 6,90 (d, 2H, J= 8,7), 5,61 (t,
,: 1H, J= 7,8), 3,72 (s, 3H) , 3,50 - 3,20 (m, 2H) ; 13C-NMR
:' 25 (DMSO-d6) δ 171,6, 165,8, 158,8, 137,6, 131,0, 130,4, ; 128,4, 125,4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8. Laskettu ana- ; lyysi Ci8H14N207: lie. Teoreettinen: tulossa.
Esimerkki 81 30 Seosta, jossa oli 3-ftalimido-3-(31,41 - < · dimetoksifenyyli)propionihappoa (0,86 g, 2,41 mmol) ja ·* karbonyylidi-imidatsolia (0,43 g, 2,65 mmol) ja hyvin ;· pieni määrä 4-dimetyyliaminopyridiiniä 10 ml:ssa tet- rahydrofuraania, typen alla, sekoitettiin 30 minuuttia 35 huoneenlämpötilassa, sitten mainittuun seokseen lisättiin 0,23 ml (2,42 mmol) 3-pyridyylikarbinolia. Yhden . tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin öljyksi.
114984 70 Öljy liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia ja seosta uutettiin vedellä (3 x 25 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natirumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakatuotetta vaaleankeltaisena öljynä. Raaka-5 tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (silika-geeli, MeOH/CH2Cl2, 0 - 2 %, (til./til.)) ja näin saatiin 0,54 g (50 %) 3-pyridiinimetyyli-3-ftalimido-3- (3',41-dimetoksifenyyli)propionaattia vaaleankeltaisena vaahtona: XH-NMR (DMSO-d6r 250 MHz) δ 8,4 - 8,5 (m, 10 2H) , 7,84 (s, 4H, Ar) , 7,5 - 7,6 (m, 1H) , 7,2 - 7,3 (m, 1H) , 6,7 - 7,1 (m, 3H, Ar) , 5,65 (dd, 1H, Ji= 6
Hz, J2= 9,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,4 - 3,7 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 170,1, 167,6, 149,2, 148,6, 148,4, 135,7, 134,7, 131,4, 131,0, 130,8, 15 123,3, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 63,4, 55,5, 55,4, 49,9, 35,9. Laskettu analyysi C25H22N206: lie. Teoreettinen: C, 67,26; H, 4,97; N, 6,27. Havaittu: C, 67,06; H, 4,99; N, 6,20.
20 Esimerkki 82
Seosta, jossa oli 3-ftalimido-3-(3',4'- dimetoksifenyyli)propionihappoa (0,60 g, 1,69 mmol), : karbonyylidi-imidatsolia (0,28 g, 1,77 mmol) ja hyvin / pieni määrä 4-dimetyyliaminopyridiiniä 10 ml:ssa tet- : 25 rahydrofuraania, sekoitettiin huoneenlämpötilassa, : typen alla, 30 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisät- . tiin 3-aminometyylipyridiiniä (0,18 ml, 1,77 mmol).
Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuutin ajan, sitten joukkoon lisättiin 10 ml vettä ja tetrahydrofuraani 30 poistettiin alipaineessa. Saatu liete suodatettiin, kiintoainetta pestiin vedellä ja kuivattiin in vacuo ·1 (60 °C, < 1 mm), jolloin saatiin 0,57 g (76 %) N-3- ;· metyylipyridyyli-3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksifenyy- li)propionamidia valkoisena jauheena: sp. 171,2 35 172,4 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,69 (t, 1H, J= 6
Hz), 8,36 (m, 2H) , 7,85 (s, 4H, Ar) , 6,8 - 7,4 (m, i i 5H) , 5,71 (t, 1H, J= 8 Hz), 4,22 (d, 2H, J= 5,2 Hz), 114984 71 3,73 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 3,31 (d, 2H, J= 8 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 169,4, 167,7, 148,5, 148,3, 147,9, 134,7, 134,6, 134,5, 131,4, 131,2, 123,1, 119,5, 111,6, 111,2, 55,5, 55,4, 50,6, 39,6, 37,4. Laskettu 5 analyysi C25H23N3O5: lie. Teoreettinen: C, 67,41; H, 5,20; N, 9,43. Havaittu: C, 67,35; H, 5,14; N, 9,34.
Esimerkki 83
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-10 ftalimido-3-(3',4'-dikloorifenyyli)propionihappoa (1,10 g, 3,02 mmol) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin huoneenlämpötilassa, typen alla, karbonyylidi-imidatsolia (0,51 g, 3,17 mmol) ja katalyyttinen määrä 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin 45 15 minuutin ajan ja sitten joukkoon lisättiin konsentroitua ammoniumhydroksidia (0,21 ml, 3,2 mmol). Reak-tioseosta sekoitettiin 10 minuutin ajan ja sitten tet-rahydrofuraani poistettiin alipaineessa. Saatuun seokseen lisättiin 20 ml vettä, jolloin muodostui vaalean-20 keltaista öljyä. Seokseen lisättiin 3 ml eetteriä, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan.
Saatu liete suodatettiin, kiintoainetta pestiin vedel- » ’ : lä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 0,73 g raa- ' ! katuotetta valkoisena kiintoaineena. Raakatuote puh- i ; 25 distettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, hek- : ; saani/CH2Cl2, 22 - 0 % (til./til.)) ja näin saatiin ; , 0,39 g (36 %) 3-ftalimido-3-(3',4'-dikloorifenyy- ’ li)propionamidia valkoisena jauheena: 1H-NMR (DMSO-d6, ' ’ 250 MHz) δ 7,83 (m, 4H, Ar), 7,35 - 7,75 (m, 4H), 6,93 30 (leveä s, 1H) , 5,72 (t, 1H, J= 8 Hz), 3,25 (dd, 1H, J1= 8 Hz, J2= 15 Hz), 3,14 (dd, 1H, 8Hz, J2= 15 ! Hz); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 170,8, 167,6, 140,2, 134,6, 131,2, 131,0, 130,7, 130,3, 129,2, 127,7, 123,2, 49,3, 36,5. Laskettu analyysi Ci7H12N203Cl2: Ile. Teoreettinen: 35 C, 54,69; H, 3,54; N, 7,53. Havaittu: C, 54,69; H, 3,38; N, 7,15.
1 1 4984 72
Esimerkki 84
Sekoitettuun 150 ml:aan metanolia lisättiin hitaasti 0 °C:ssa, typen alla, tionyylikloridia (14,2 ml, 194,4 mmol). Reaktioseokseen lisättiin sitten 3-5 amino-3-(3',41-diometoksifenyyli)propionihappoa (15,5 g, 64,8 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuutin ajan ja sitten sen annettiin lämmetä huonee-lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Reaktioliuos konsentroitiin öljyksi, sitten laimennettiin 200 10 ml :11a CH30H/Et20-seosta (1:3) ja sekoitettiin. Saatu liete suodatettiin ja kiintoainetta pestiin runsaalla eetterimäärällä. Kiintoaine kuivattiin in vacuo (60 °C, < 1 mm), jolloin saatiin 18,3 g (66 %) metyyli-3-amino-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propionaatin hydroklo-15 ridia valkoisena jauheena: ^H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 6 8,59 (leveä s, 3H, NH3) , 6,9 - 7,3 (m, 3H, Ar) , 4,52 (päällekkäin menevä dd, 1H) , 3,77 (s, 3H, OCH3) 3,75 (s, 3H, 0CH3), 3,57 (s, 3H, OCH3) , 3,16 (dd, 1H, J3= 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2,98 (dd, 1H, Ji= 8 Hz, J2= 16 Hz); 13C-20 NMR (DMS0-d6) δ 169,6, 149,0, 129,0, 120,0, 111,5, 111,4, 55,7, 55,5, 51,7, 50,8, 38,5. Laskettu analyysi C12Hi8N04C1 : lie. Teoreettinen: C, 52,27; H, 6,58; N, * : · 5,08. Havaittu: C, 52,44; H, 6,53; N, 5,01.
• : 25 Esimerkki 85 ; . Seosta, jossa oli mety-3-amino-3-(3' , 4'- ; dimetoksifenyyli)propionaatin hydrokloridia (1,38 g, / 5,00 mmol), natriumkarbonaattia (0,53 g, 5,00 mmol) ja N-karbetoksiftalimidiä (1,10 g, 5,0 mmol) 40 ml:ssa 30 CH3CN/H20-seosta (1:1), sekoitettiin 1 tunnin ajan > huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos konsentroitiin osit- .· tain alipaineessa asetonitriilin poistamiseksi. Tämä •h tuotti veteen valkoista kumia. Seokseen lisättiin sit- ten 5 ml eetteriä ja seosta sekoitettiin 2 tunnin 35 ajan. Saatu liete suodatettiin, kiintoainetta pestiin runsaalla vesimäärällä ja kuivattiin ilmassa yön yli, • · ·,'· jolloin saatiin 1,69 g (92 %) metyyli-3-ftalimido-3- 114984 73 (3',4'-dimetoksifenyyli)propionaattia valkoisena kiintoaineena: sp. 114 - 116 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,80 - 7,95 (m, 4H, Ar) , 6,80 - 7,10 (m, 3H, Ar) , 5,65 (dd, 1H, J1= 7 Hz, J2= 9 Hz), 3,74 (s, 3H, 0CH3) , 5 3,72 (s, 3H, 0CH3) , 3,55 (s, 3H, 0CH3) , 3,30 - 3,67 (in, 2H) ; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 170,8, 167,6, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131,0, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9, 35,6. Laskettu analyysi C2oHi9N06: lie. Teoreettinen: C, 65,03; H, 5,18; N, 3,79. Havaittu: C, 10 65,17; H, 5,14; N, 3,75. HPLC 99 %.
Esimerkki 86
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli bentsalde-hydiä (1,58 ml, 15,5 mmol) 10 ml:ssa absoluuttista 15 etanolia, lisättiin huoneenlämpötilassa, typen alla, (R)- a-metyylibentsyyliamiinia (2,0 ml, 15,51 mmol, 99 % ee.). Reaktioseosta sekoitettiin 3 tunnin ajan. Sitten reaktioliuos kuivatiin magnesiumsulfaatilla ja laimennettiin 60 ml:n tilavuuteen EtOH:lla. Etanolilla 20 pestyä Raney-Ni (1,5 g) lisättiin ja saatua suspensiota käsiteltiin 58 psi:n paineessa H2:lla Parr Type Shaker -laitteessa. Yhden päivän kuluttua lisättiin • Raney-Ni: ta (n. 1 g) sekä 30 ml etanolia ja hydrausta jatkettiin 3 päivän ajan. Reaktioseos suodatettiin 25 Celite:n läpi katalyytin poistamiseksi ja konsentroitiin, jolloin saatiin 3,11 g (95 %) N-bentsyyli-(R)- α-metyylibentsyyliamiinia vaaleankeltaisena öljynä, * jossa oli kontaminanttina n. 5 % bentsyylialkoholia ja (R) - α-metyylibentsyyliamiinia: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 30 MHz) δ 7,1 - 7,5 (m, 10H, Ar) , 3,68 (q, 1H, J= 6,6 ^ Hz), 3,48 (dd, 2H, J1= 13,6 Hz, J2= 20,5 Hz), 1,26 (d, 3H, J= 6,6 Hz, CH3) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 146,1, 141,0, j' 128,2, 128,0, 127,8, 126,5, 126,4, 56,7, 50,6, 24,5.
: Tätä seosta käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
35
Esimerkki 87
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N- 114984 74 bentsyyli-(R)- α-metyylibentsyyliamiinia (1,9 g, 9,0 mmol) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0 °C:ssa, typen alla, n-butyylilitiumia (1,6 M, heksaa-neissa; 9,0 mmol). Saatua punaista liuosta sekoitet-5 tiin 0°C:ssa 15 minuutin ajan ja sitten se jäähdytettiin -78 °C:seen. Reaktioseokseen lisättiin sitten tipoittain metyyli-trans-3-(3',4'-dimetoksifenyy- li)propion-2-enaattia (1,33 g, 6,0 mmol) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 15 minuutin 10 ajan -78 °C:ssa, jolloin saatiin keltaista liuosta. Reaktio sammutettiin lisäämällä kyllästettyä ammonium-kloridia (20 ml) . Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja se kaadettiin 40 ml-.aan kyllästettyä natriumkloridia (vesil.). Seosta uutettiin eetterillä 15 (2 x 60 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivat tiin (MgS04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 3,35 g raakatuotetta keltaisena öljynä. Öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, heksaani/CH2Cl2, 30 - 0 %, (til./til.)) ja näin saatiin 1,24 g (48 %) 20 metyyli-(S)-N-bentsyyli-N-(R) - oc-metyylibentsyyli-3- (3',4'-dimetoksifenyyli)propionaattiadduktia värittömänä öljynä: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 6,7 - 7,5 (m, ’I 13H, Ar) , 3,9 - 4,2 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H, 0CH3) , 3,73 / (s, 3H, OCH3) , 3,65 (s, 2H) , 3,43 (s, 3H, OCH3) , 2,6 - 25 2,9 (m, 2H) , 1,03 (d, 3H, J= 7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,6, 148,3, 147,8, 144,6, 141,5, 133,6, 128,1, i *. 128,0, 127,7, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6, 111,9, 111,2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1, 49,7, 35,6, 17,1.
30 Esimerkki 88 ; Edellä esitetyn puhtaan adduktin debentsylaa- tio suoritettiin S. G. Daviesin ja O.Ichiharan kirjal-;· lisuudessa esittämän menetelmän mukaisesti (Tetrahe- dron Asymmetry 1991, 2, 183). Sekoitettuun liuokseen, 35 jossa oli metyyil-(S)-3-(N-bentsyyli-N-(R)-a- ’ metyylibentsyyliamino)-3-(31,4'-dimetoksifenyy- "> li)propionaattia (1,20 g, 2,77 mmol) MeOH:n (20 ml), 114984 75 veden (2 ml) ja etikkahapon (0,5 ml) seoksessa, lisättiin 20 %:ista palladiumhydroksidi/hiilellä. Reak-tioseosta käsiteltiin vedyllä (54 psi) huoneenlämpötilassa, 23 tunnin ajan, Parr Type Shaker -laitteessa.
5 Reaktioseos suodatettiin Celite:n läpi ja sitten konsentroitiin, jolloin saatiin tuotetta asetaattisuola-na. Suola liuotettiin 10 ml:aan vettä, sitä sekoitettiin 0,7 ml:n 4 N HCL:ää kanssa ja sitten konsentroitiin valkoiseksi kiintoaineeksi. Kiintoaine laimennet-10 tiin 40 ml :11a eetteriä ja sitä sekoitettiin 20 minuutin ajan. Liete suodatettiin ja kiintoaine kuivattiin in vacuo (huoneenlämpötila, < 1 mm), jolloin saatiin 0,57 g (75 %) metyyli-(S)-3-amino-3-(3',4'-dimetoksi- fenyyli)propionaatin hydrokloridia valkoisena kiinto-15 aineena: HPLC 96 % ee (Chiral Crownapack CR+ -pylväs): 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,73 (leveä s, 3H, NH3) , 6,90 - 7,40 (m, 3H, Ar) , 4,51 (dd, 1H, J1= 6 Hz, J2= 8 Hz), 3,77 (s, 3H, 0CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3) , 3,56 (s, 3H, OCH3) , 3,2 (dd, 1H, J3= 6 Hz, J2 = 16 Hz), 3,0 (dd, 20 1H, Ji= 8 Hz, J2= 16 Hz); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 169,6, 149,0, 148,7, 129,0, 120,0, 111,5, 111,4, 55,7, 55,5, 51,7, 50,8, 38,6. Laskettu analyysi Ci2Hi8N04C1 - 0,48 : H20:1 le. Teoreettinen: C, 50,67; H, 6,72; N, 4,92.
Havaittu: C, 50,67; H, 6,46; N, 4,83.
; 25 ; ;'; Esimerkki 89
Valmistettiin edellä metyyli-3-ftalimido-3- ·. (31,41-dimetoksifenyyli)propionaatin valmistuksen yh- teydessä kuvatun mukaisesti lähtemällä metyyli-(S)-3-30 amino-3-(31,41-dimetoksifenyyli)propionaatista (0,45 • g, 1,63 mmol), natriumkarbonaatista (0,17 g, 1,63 * .* mmol) ja N-karbetoksiftalimidistä (0,36 g, 1,63 mmol).
·· Saatiin 0,51 g (85 %) metyyli-(S)-3-ftalimido-3- ·. (3',4'-dimetoksifenyyli)propionaattia valkoisena jau- 35 heena: 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,87 (leveä s, 4H,
Ar) , 6,80 - 7,10 (m, 3H, Ar) , 5,65 (dd, 1H, J3= 7 Hz, . '! J2= 9 Hz), 3,73 (s, 3H, OCH3) , 3,72 (s, 3H, 0CH3) , 3,55 114984 76 (s, 3H, OCH3) , 3,30 - 3,67 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,8, 167,7, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131,0, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9, 35,6.
Laskettu analyysi Ο20Ηι9ΝΟ6: Ile. Teoreettinen: C, 65,03; 5 H, 5,18; N, 3,79. Havaittu: C, 64,94; H, 5,29; N, 3,86. HPLC 97 %.
Esimerkki 90
Valmistettiin edellä N-bentsyyli-(R)- a-10 metyylibentsyyliamiinin valmistuksen yhteydessä kuvatun mukaisesti lähtemällä bentsaldehydistä (3,94 ml, 38.8 mmol) ja (S)-a-metyylibentsyyliamiinista (5,0 ml, 38.8 mmol, 96 % ee.), jolloin saatiin 7,88 g (96 %) N-bentsyyli-(S)- a-metyylibentsyyliamiinia öljynä, jossa 15 oli kontaminanttina n. 5 % bentsyylialkoholia ja (S) -a-metyylibentsyyliamiinia: XH-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 7,15 - 7,45 (m, 10H, Ar) , 3,69 (q, 1H, J= 6,5 Hz), 3,48 (dd, 2H, Ji= 13,6 Hz, J2= 20,9 Hz), 2,45 (leveä s, 1H, NH) , 1,26 (d, 3H, J= 6,5 Hz, CH3) ; 13C-NMR (DMSO-20 d6) δ 146,0, 141,0, 128,1, 128,0, 127,8, 126,4, 126,3, 56,7, 50,6, 24,5. Seosta käytettiin suoraan seuraavas- sa vaiheessa.
> · t a ,· Esimerkki 91 25 Valmistus suoritettiin metyyli-(S)-3-(N- : bentsyyli-N-(R)- a-metyylibentsyyli)-3-(3',4 ' - dimetoksifenyyli)propionaatin valmistuksen yhteydessä kuvatun mukaisesti lähtemällä butyylilitiumista (1,6 M, heksaaneissa; 8,44 mmol), N-bentsyyli-(S)-a-, 30 metyylibenyyliamiinista (1,78 g, 8,44 mmol) ja 3- (3',4'-dimetoksifenyyli)propyl-2-enaatista (1,50 g, 6,75 mmol), jolloin saatiin 3,7 g raakatuotetta kel-;· täisenä öljynä. Öljy puhdistettiin flash- *; kromatografisesti (silikageeli, eetteri/heksaani, 35 20:80), jolloin saatiin 0,57 g (20 %) metyyli-(R)-3- (N-bentsyyli-N-(S)-a-metyylibentsyyliamino)-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propionaattia värittömänä öljynä: ΧΗ- 114984 77 NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ 6,80 - 7,50 (m, 13H, Ar), 4,15 (dd, 1H, J1= 6 Hz, J2= 9 Hz), 4,04 (q, 1H, J= 7 Hz), 3,78 (s, 3H, OCH3) , 3,73 (s, 3H, OCH3) , 3,69 (s, 2H) , 3,43 (s, 3H, OCH3) , 2,87 (dd, 1H, Jx= 6 Hz, J2 = 15 5 Hz), 2,67 (dd, 1H, J1= 9 Hz, J2= 15 Hz), 1,04 (d, 3H, J= 7 Hz, CH3) ; 13C-NMR (DMSO-d6) 6 171,6, 148,4, 147,8, 144.7, 141,5, 133,6, 128,1, 128,0, 127,8, 127,5, 126.7, 126,4, 119,6, 111,9, 111,2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1, 49,7, 35,6, 17,1.
10
Esimerkki 92
Edellä esitetyn adduktin debentsylointi suoritettiin S. G. Daviesin ja O. Ichiharan kirjallisuudessa esittämän menetelmän mukaisesti (Tetrahedron 15 Asymmetry 1991, 2, 183). Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyil-(R)-3-(N-bentsyyli-N-(S)-a-metyylibentsyy-liamino)-3-(3',41-dimetoksifenyyli)propionaattia (0,57 g, 1,3 mmol) MeOHrssa (10 ml), vedessä (1 ml) ja etik-kahapossa (0,25 ml), käsiteltiin vedyllä (59 psi) 20 20 %:isen palladiumhydroksidi/hiilellä läsnä ollessa, huoneenlämpötilassa, 23 tunnin ajan Parr Type Shaker -laitteessa. Reaktioseos suodatettiin Celite.-n läpi ja « ·; sitten konsentroitiin, jolloin saatiin primaarista ;/· amiinia asetaattisuolana, joka liuotettiin 10 mlraan 25 vettä, sitä sekoitettiin 0,32 ml:n (4 N) HCL:ää kanssa ja sitten konsentroitiin valkoiseksi kiintoaineeksi. Kiintoaineeseen lisättiin 10 ml eetteriä ja sitten • ·, sitä sekoitettiin 30 minuutin ajan. Liete suodatettiin » ja kiintoaine kuivattiin in vacuo (huoneenlämpötila, < 30 1 mm), jolloin saatiin 0,32 g (90 %) metyyli-(R)-3- ; amino-3-(31,41-dimetoksifenyyli)propionaatin hydroklo- ridia valkoisena jauheena: kiraalinen HPLC (Crownpack ·· Cr+ -pylväs, 92 % ee; 1H-NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ 8,61 (leveä S, 3H, NH3) , 6,90 - 7,30 (m, 3H, Ar), 4,53 (le-35 veä s, 1H) , 3,77 (s, 3H, 0CH3) , 3,75 (s, 3H, OCH3) , 3,57 (s, 3H, 0CH3) , 3,16 (dd, 1H, Ji= 6 Hz, J2= 16 Hz), • ί 2,98 (dd, 1H, J3= 8 Hz, J2 = 16 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 114984 78 169,5, 149,0, 148,6, 128,9, 119,8, 111,4, 111,2, 55,6, 55,4, 51,7, 50,7, 38,4. Laskettu analyysi C12H18N04C1 @0,48 H20:lle. Teoreettinen: C, 50.67; H, 6,72; N, 4,92. Havaittu: C, 50,66; H, 6,54; N, 4,81.
5
Esimerkki 93
Valmistus suoritettiin metyyli-3-ftalimido-3-(3',41dimetoksifenyyli)propionaatin valmistuksen yhteydessä kuvatun mukaisesti lähtemällä metyyli-(3R)-3-10 amino-3-(3',41-dimetoksifenyyli)propionaatista (0,25 g, 0,91 mmol), natriumkarbonaatista (0,10 g, 0,91 mmol) ja N-karbetoksiftalimidistä (0,20 g, 0,91 mmol). Saatiin 0,29 g (88 %) metyyli-(3R)-3-ftalimido-3- (3',41-dimetoksifenyyli)propionaattia valkoisena jau-15 heena: ΧΗ-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,87 (leveä s, 4H,
Ar) , 6,80 - 7,10 (m, 3H, Ar) , 5,64 (dd, 1H, J3= 7 Hz, J2= 9 Hz), 3,73 (s, 3H, 0CH3) , 3,72 (s, 3H, OCH3) , 3,55 (s, 3H, OCH3) , 3,30 - 3,67 (m, 2H) ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,8, 167,6, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131,0, 20 123,2, 119,2, 111,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9, 35,6.
Laskettu analyysi Ο20Η19ΝΟ6 @0,80 H20:lle. Teoreettinen: . . C, 62,60; H, 4,99; N, 3,69. Havaittu: C, 62,60; H, 4,93; N, 3,69. HPLC 99,9 %.
’ ·’ Esimerkki 94 : .* 25 Tabletteja, jotka kukin sisältävät 50 mg ak- ,· tiivistä aineosaa, voidaan valmistaa seuraavalla ta- : valla·.
Aineosat (1 000 tabletille) 30 aktiivinen aineosa 50,0 g .*_ laktoosi 50,7 g » ’ vehnätärkkelys 7,5 g :* polyetyleeniglykoli 6 000 5,0 g : talkki 5,0 g 35 magnesiumstearaatti 1,8 g , . deminieralisoitu vesi q.s.
> · 114984 79
Kiinteät aineet pakotetaan ensin mesh-leveydeltään 0,6 mm olevan seulan läpi. Tämän jälkeen aktiivinen aineosa, laktoosi, talkki, magnesiumstea-raatti ja puolet tärkkelyksestä seostetaan. Toinen 5 puoli tärkkelyksestä suspensoidaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, joka sisältää polyetyleeniglykolia 100 ml:ssa vettä. Saatu tahna lisätään jauhemaisiin aineisiin ja seos rakeistetaan lisäten tarvittaessa vettä. Rakeita kuivataan 10 yön yli 35 °C:ssa, pakotetaan mesh-leveydeltään 1,2 mm olevan seulan läpi ja puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on n. 6 mm ja jotka ovat molemmilta puolilta koveria.
15 Esimerkki 95
Tabletteja, jotka kukin sisältävät 100 mg aktiivista ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla : 20 Aineosat (1 000 tabletille) aktiivinen aineosa 100,0 g laktoosi 100,0 g vehnätärkkelys 47,0 g magnesiumstearaatti 3,0 g : 25 Kaikki kiinteät aineet ensin pakotetaan mesh- leveydeltään 0,6 mm olevan seulan läpi. Tämän jälkeen : : aktiivinen aineosa, laktoosi, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä seostetaan. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspen- 30 sio lisätään 100 ml:aan kiehuvaa vettä. Saatu tahna .'t lisätään jauhemaisiin aineisiin ja seos rakeistetaan lisäten tarvittaessa vettä. Rakeet kuivataan yön yli :* 35 °C:ssa, pakotetaan mesh-leveydeltään 1,2 mm olevan : seulan läpi ja puristetaan tableteiksi, joiden hal- 35 kaisija on n. 6 mm ja jotka ovat molemmilta puolilta . koveria.
- · 114984 80
Esimerkki 96
Pureskeltavia tabletteja, jotka kukin sisältävät 75 mg aktiivista aineosaa, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5
Koostumus (1 000 tabletille) aktiivinen aineosa 75,0 g mannitoli 230,0 g laktoosi 150,0 g 10 talkki 21,0 g glysiini 12,5 g steariinihappo 10,0 g sakkariini 1,5 g 5 %:inen gelatiiniliuos g.s 15 Kaikki kiinteät aineet ensin pakotetaan mesh- leveydeltään 0,25 mm olevan seulan läpi. Mannitoli ja laktoosi seostetaan, rakeistetaan lisäämällä gelatiini liuosta, pakotetaan mesh-leveydeltään 2 mm olevan seulan läpi, kuivataan 50 °C:ssa ja jälleen pakotetaan 20 mesh-leveydeltään 1,7 mm olevan seulan läpi. Aktiivinen aineosa, glysiini ja sakkariini seostetaan huolellisesti, joukkoon lisätään mannitoli, laktoosirakeet, steariinihappo ja talkki ja saatua seosta sekoitetaan ,· perusteellisesti, jonka jälkeen se puristetaan table- ί 25 teiksi, joiden halkaisija on n. 10 mm ja joiden molem mat puolet on koveria yläpuolen ollessa varustettu jakouurteella.
Esimerkki 97 30 Tabletteja, jotka kukin sisältävät 10 mg ak tiivista aineosaa, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Koostumus (1 000 tabletille) 35 aktiivinen aineosa 10,0 g [ laktoosi 328,5 g • maissitärkkelys 17,5 g 114984 81 polyetyleeniglykoli 600 5,0 g talkki 25,0 g magnesiumstearaatti 4,0 g demineralisoitu vesi q.s.
5 Kiinteät aineet pakotetaan ensin mesh- levydeltään 0,6 mm olevan seulan läpi. Tämän jälkeen aktiivinen aineosa, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä seostetaan perusteellisesti. Toinen puoli tärkkelyksestä suspensoidaan 65 10 mlraan vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, joka sisältää polyetyleeniglykolia 260 ml:ssa vettä. Saatu tahna lisätään jauhemaisiin aineisiin, seosta sekoitetaan ja se rakeistetaan lisäten tarvittaessa vettä. Rakeita kuivataan yön yli 35 °C:ssa, 15 pakotetaan mesh-leveydeltään 1,2 mm olevan seulan läpi ja puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on n. 10 mm ja jotka ovat molemmilta puolilta koveria yläpuolen ollesssa varustettu jakouurteella.
20 Esimerkki 98
Kuivatäytteisiä liivatekapseleita, jotka kukin sisältävät 100 mg aktiivista aineosaa, voidaan * · valmistaa seuraavalla tavalla: • · * · :‘‘: 25 Koostumus (1 000 kapselille) : aktiivinen aineosa 100,0 g i t ; mikrokiteinen selluloosa 30,0 g natriumlauryylisulfaatti 2,0 g ’ magnesiumstearaatti 8,0 g 30 Natriumlauryylisulfaatti seulotaan aktiivisen : aineosan joukkoon käyttäen mesh-leveydeltään 0,2 mm olevaa seulaa ja näitä kahta komponenttia sekoitetaan :· perusteellisesti 10 minuutin ajan. Tämän jälkeen lisä- . tään mikrokiteinen selluloosa mesh-leveydeltään 0,9 mm 35 olevan seulan läpi ja saatua seosta sekoitetaan jälleen perusteellisesti 10 minuutin ajan. Lopuksi joukkoon lisätään magnesiumstearaatti leveydeltään 0,8 mm 82 114984 olevan seulan läpi ja 3 minuutin lisäsekoituksen jälkeen seosta jaellaan aina 140 mg:n erissä jokaiseen, kokoa 0 (pitkänomainen) olevaan kuivatäytteiseen Uivat ekapseliin.
5
Esimerkki 99 0,2 %:inen injektio- tai infuusioliuos voi daan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 10 aktiivinen aineosa 5,0 g natriumkloridi 22,5 g fosfaattipuskuri, pH 7,4 300,0 g demineralisoitu vesi 2500,0 ml:aan saakka
Aktiivinen aineosa liuotetaan 1 000 ml:aan 15 vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Puskuri-liuos lisätään ja saatu seos saatetaan vedellä 2 500 ml:n tilavuuteen. Yksikköantosmuotojen valmistamiseksi kuhunkin lasiampulliin saatetaan aina 1,0 tai 2,5 ml:n erä (kukin sisältää vastaavasti 2,0 tai 5,0 mg aktii-20 vista aineosaa). 1 > ·
FI956362A 1993-07-02 1995-12-29 Menetelmä talidomidin valmistamiseksi FI114984B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8751093A 1993-07-02 1993-07-02
US8751093 1993-07-02
US9407411 1994-07-01
PCT/US1994/007411 WO1995001348A2 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides as inhibitors of tnp alpha

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI956362A0 FI956362A0 (fi) 1995-12-29
FI956362A FI956362A (fi) 1996-02-26
FI114984B true FI114984B (fi) 2005-02-15

Family

ID=22205623

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956362A FI114984B (fi) 1993-07-02 1995-12-29 Menetelmä talidomidin valmistamiseksi
FI20040593A FI20040593A (fi) 1993-07-02 2004-04-27 Imidejä

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20040593A FI20040593A (fi) 1993-07-02 2004-04-27 Imidejä

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5463063A (fi)
EP (5) EP1004580B1 (fi)
JP (5) JP3971794B2 (fi)
KR (1) KR100401290B1 (fi)
AT (4) ATE348809T1 (fi)
AU (1) AU687843B2 (fi)
CA (3) CA2626178A1 (fi)
CZ (2) CZ1096A3 (fi)
DE (4) DE69434895T2 (fi)
DK (4) DK1004572T3 (fi)
ES (4) ES2184765T3 (fi)
FI (2) FI114984B (fi)
HK (3) HK1025769A1 (fi)
HU (1) HUT75312A (fi)
NZ (3) NZ329258A (fi)
PL (1) PL180377B1 (fi)
PT (4) PT1004580E (fi)
RU (1) RU2174516C2 (fi)
SK (1) SK166595A3 (fi)
WO (1) WO1995001348A2 (fi)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5686436A (en) * 1993-05-13 1997-11-11 Hiv Diagnostics, Inc. Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
RU2164514C2 (ru) * 1994-12-30 2001-03-27 Селджин Корпорейшн Имид/амидные простые эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения уровня фнока у млекопитающих
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE19548378A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Bran & Luebbe Verfahren und Gerätekombination zur Herstellung der Vergleichbarkeit von Spektrometermessungen
EP0818439B1 (en) * 1996-07-02 1999-10-13 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Imide derivatives
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
EP2177517B1 (en) * 1996-07-24 2011-10-26 Celgene Corporation Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP0915700B1 (en) * 1996-08-05 2006-03-22 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
DK0918746T3 (da) * 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
KR19980074060A (ko) * 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
NZ502379A (en) * 1997-07-31 2002-10-25 Celgene Corp Substituted alkanohydroxamic acids and use in pharmaceuticals for reducing TNF-alpha levels
US6831057B2 (en) 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
EP1710242A1 (en) * 1997-11-18 2006-10-11 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha levels
TR200101503T2 (tr) 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2172474B1 (es) * 2001-03-01 2004-01-16 Fundacion Universitaria San Pa Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
JP2005530780A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0315316A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
EP1567154A4 (en) * 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
KR100831545B1 (ko) * 2003-03-06 2008-05-21 셀진 코포레이션 중추 신경계 장애의 치료 또는 관리를 위한 선택적사이토카인 억제 약물의 사용 방법 및 그를 포함하는조성물
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CA2518513C (en) * 2003-03-12 2014-05-20 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
EP1621529A4 (en) * 2003-03-17 2007-10-17 Ube Industries 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACID N-ALKYLESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACIDS AND ESTERS OF ENANTIOMERS THEREOF
CN100398534C (zh) * 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN1946666A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 埃姆艮股份有限公司 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US20080267905A1 (en) * 2004-05-05 2008-10-30 Celgene Corporation Methods and Compositions Using Selective Cytokine Inhibitory Drugs for Treatment and Management of Cancers and Other Diseases
MXPA06012701A (es) * 2004-05-05 2007-02-14 Celgene Corp Metodo de utilizacion y composiciones que comprenden farmacos inhibidores de citocina selectivos para el tratamiento y manejo de enfermedades mieloproliferativas.
ITMI20041113A1 (it) * 2004-06-01 2004-09-01 Antibioticos Spa Processo per la sintesi della talidomide
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070057907A (ko) * 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
GB0522460D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Prendergast Patrick T Composition and method for the treatment of avian influenza
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
CA2662242C (en) 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CN101147743B (zh) * 2006-09-19 2010-10-06 浙江海正药业股份有限公司 人参皂甙Compound-K在制药中的应用
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
CA2716352C (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
EA201171035A1 (ru) 2009-02-10 2012-02-28 Селджин Корпорейшн Композиции, включающие модуляторы pde4, и способ их применения для лечения, профилактики и сопровождения туберкулеза
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
AU2011263493B2 (en) 2010-06-09 2015-08-06 Generics [Uk] Limited Crystalline forms of thalidomide and processes for their preparation
EP2583098B1 (en) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
GB201018171D0 (en) 2010-10-28 2010-12-08 Givaudan Sa Organic compounds
RS56770B1 (sr) 2011-03-11 2018-04-30 Celgene Corp Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe
CN105189478B (zh) 2013-01-07 2019-10-22 南加州大学 脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
JP6513095B2 (ja) 2014-01-03 2019-05-15 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ヘテロ原子含有デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
JP6836589B2 (ja) 2015-07-08 2021-03-03 シーブイ６ セラピューティクス （エヌアイ） リミテッド ヒダントインを含むデオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
MA47013A (fr) 2015-10-21 2018-08-29 Otsuka Pharma Co Ltd Composés benzolactames utilisés en tant qu'inhibiteurs de protéine kinase
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
MX2018011216A (es) 2016-03-16 2019-08-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
WO2018098206A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10829457B2 (en) 2016-11-23 2020-11-10 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
JP2020504711A (ja) 2016-12-21 2020-02-13 バイオセリックス， インコーポレイテッド タンパク質を標的とすることにおいて使用するための、チエノピロール誘導体、その組成物、方法、および使用
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3679026A1 (en) * 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
KR102646322B1 (ko) * 2018-04-17 2024-03-11 톈진 헤메이 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 이소인돌 유도체
SG11202012464WA (en) 2018-07-11 2021-01-28 H Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
AU2019309894A1 (en) 2018-07-27 2021-01-28 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as CDK modulators
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN112724024A (zh) * 2021-01-19 2021-04-30 宁波酶赛生物工程有限公司 一种r-苄基苯乙胺的合成方法
WO2022187423A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) * 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
GB1036694A (en) * 1964-03-03 1966-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Substituted aminocarboxylic acid derivatives and compositions containing such derivatives
GB1030030A (en) * 1964-12-28 1966-05-18 Vismara Francesco Spa Derivatives of phthalimide
AT278739B (de) * 1966-11-08 1970-02-10 Kwizda Fa F Johann Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydriden und Imiden substituierter Dicarbonsäuren
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
CH554833A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und-amiden.
CH554837A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.
US4918193A (en) * 1989-01-11 1990-04-17 Burzynski Stanislaw R Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006169261A (ja) 2006-06-29
CA2166315C (en) 2006-04-04
HU9600003D0 (en) 1996-03-28
DE69434029T2 (de) 2005-09-22
PL180377B1 (en) 2001-01-31
DK1004580T3 (da) 2007-04-23
NZ329258A (en) 1999-08-30
DE69434895T2 (de) 2007-08-02
PT706521E (pt) 2003-02-28
HK1025765A1 (en) 2000-11-24
NZ268812A (en) 1998-04-27
DK0706521T3 (da) 2003-01-27
HK1025769A1 (en) 2000-11-24
ATE348809T1 (de) 2007-01-15
FI20040593A (fi) 2004-04-27
DK1004581T3 (da) 2005-01-31
CA2626178A1 (en) 1995-01-12
ATE225344T1 (de) 2002-10-15
JP2006188530A (ja) 2006-07-20
EP1004580B1 (en) 2006-12-20
JP3971794B2 (ja) 2007-09-05
WO1995001348A2 (en) 1995-01-12
EP1004580A3 (en) 2002-10-02
EP1004581A3 (en) 2002-08-14
AU7216794A (en) 1995-01-24
DE69434895D1 (de) 2007-02-01
PT1004580E (pt) 2007-02-28
SK166595A3 (en) 1997-01-08
US5463063A (en) 1995-10-31
EP1004572A3 (en) 2002-10-02
DE69431480T2 (de) 2003-05-08
DE69434645T2 (de) 2006-12-14
JP4461107B2 (ja) 2010-05-12
JP2006131647A (ja) 2006-05-25
KR960703891A (ko) 1996-08-31
HK1025770A1 (en) 2000-11-24
ATE319678T1 (de) 2006-03-15
EP0706521A1 (en) 1996-04-17
EP1477486A2 (en) 2004-11-17
KR100401290B1 (ko) 2005-10-19
EP1004572A2 (en) 2000-05-31
ES2226696T3 (es) 2005-04-01
PT1004572E (pt) 2006-06-30
DE69434645D1 (de) 2006-05-04
ES2184765T3 (es) 2003-04-16
PL312386A1 (en) 1996-04-15
RU2174516C2 (ru) 2001-10-10
ATE277036T1 (de) 2004-10-15
CA2531868C (en) 2013-08-27
PT1004581E (pt) 2005-01-31
CA2166315A1 (en) 1995-01-12
AU687843B2 (en) 1998-03-05
HUT75312A (en) 1997-05-28
DE69431480D1 (en) 2002-11-07
ES2278574T3 (es) 2007-08-16
JP2006188529A (ja) 2006-07-20
ES2258956T3 (es) 2006-09-16
EP1477486A3 (en) 2004-12-15
EP0706521B1 (en) 2002-10-02
WO1995001348A3 (en) 1995-03-09
CA2531868A1 (en) 1995-01-12
NZ329259A (en) 1998-07-28
EP1004581B1 (en) 2004-09-22
DE69434029D1 (de) 2004-10-28
DK1004572T3 (da) 2006-07-10
EP1004581A2 (en) 2000-05-31
EP1004572B1 (en) 2006-03-08
CZ1096A3 (en) 1996-10-16
CZ294444B6 (cs) 2005-01-12
JPH09500872A (ja) 1997-01-28
FI956362A (fi) 1996-02-26
FI956362A0 (fi) 1995-12-29
EP1004580A2 (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114984B (fi) Menetelmä talidomidin valmistamiseksi
US6200987B1 (en) Cyclic amides
US5605914A (en) Imides
US6429221B1 (en) Substituted imides
US5736570A (en) Immunotherapeutic aryl amides
WO1996020926A9 (en) Substituted imides as tnf inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114984

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed