JP4461107B2 - ＴＮＦαの阻害剤としてのイミド類 - Google Patents

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Description

発明の背景
本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法およびこれに有用な化合物および組成物に関するものである。
ＴＮＦαないし腫瘍壊死因子α （ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α） は、種々の免疫剌激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与された場合に、これは炎症、発熱、心臓血管作用、喀血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答 （ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を引き起こす。
過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒性ショック症候群［トレーシー（Ｔｒａｃｅｙ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３０巻、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ（Ｈｉｎｓｈａｗ）ら、サイキュ ショック（Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ）３０巻、頁２７９〜２９２（１９９０年）］、悪液質［デズベ（Ｄｅｚｕｂｅ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］および成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌのＴＮＦαの過剰な濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）［ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙けられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ（Ｆｅｒｒａｉ−Ｂａｌｉｖｉｅｒａ）ら、アーク サージ（Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．）１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
ＴＮＦαは、活性化したときに白血球が骨再吸収活性を生じさせることが知られている関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）等の骨再吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ（Ｂｅｒ ｔｏｌｉｎｉ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３１９巻、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン（ｊｏｈｎｓｏｎ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ （ｉｎ ｖｉｔｒｏ）およびイン ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で骨の吸収を剌激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの生成と高カルシウム血症に係わる悪性疾患との関連である［カルシ ティッシュー イント（Ｃａｌｃｉ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．）（ＵＳ）４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対ホストの反応（Ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植が行なわれた後の主な合併症と関係を有する［ホラー（Ｈｏｌｌｅｒ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群（ｈｙｐｅｒａｃｕｔｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性にマラリアが発症した患者の余後と直接関連していた［グラウ（Ｇｒａｕ）ら、エヌ イングル ジェー メド（Ｎ．Ｅｎｇｌ．ｊ．Ｍｅｄ．）３２０（２４）、頁１９８６−１５９１（１９８９年）］。 ＴＮＦαはまた、慢性肺炎（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）の分野でも役割を有する。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症の原因となる。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を完全に阻止した［ピグネット（Ｐｉｇｎ ｅｔ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３４４巻、頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット（Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ）ら、インフラメーション（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比してＴＮＦα を大量に常時放出していることが見出された［バウマン（Ｂａｕｇｈｍａｎ）ら、ジェー ラボ クリニ メド（ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。
ＴＦＮαはまた、再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、いわゆる再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｊｕｒｙ）の後に起こる、炎症の応答にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー（Ｖｅｄｄｅｒ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８７巻、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性（ｐｒｏ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン（ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ）の発現をダウンレギュレーションするなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー （Ｓｈｅｒｒｙ）ら、ジェー セル バイオリ（ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）１０７巻、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、ＴＮＦαを、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏（ｓｔｒｏｋｅ ｓｈｏｃｋ）及び循環ショック（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｓｈｏｃｋ）などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとする炎症促進（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ） （ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏ ｌｅｃｕｌｅ）（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ（Ｍｕｎｒｏ）ら、アム ジェー パス（Ａｍ．ｊ．Ｐａｔｈ．）１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
さらに、ＴＮＦαがＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー（Ｄｕｈ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．） ８６巻、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール（Ｐｏｌｌ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）
８７巻、頁７８２〜７８５８（１９９０年）；モント（Ｍｏｎｔｏ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏ ｄ）７９巻、頁２６７０（１９９０年）；クラウス（Ｃｌｏｕｓｅ）ら、ジャーナル オブ イムノロジー（ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）１４２巻、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール（Ｐｏ１１）ら、エイズ レス ヒュマ レトロウィルス（ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖ ｉｒｕｓ）頁１９１〜１９７（１９９２年）］。
エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のＴリンパ球への感染によって生じる。ＨＩＶは、少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染した人は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、このＴリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態を維持し続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連する細胞、もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞のように、ウィルスの複製を標的としており、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存している［ローゼンベルグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら，ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー（Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍ ｍｕｎｏｌｏｇｙ）５７（１９８９）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８７関、頁７８２〜７８４（１９９０年）］。したがって、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関して前述したように、ＨＩＶの進行を制限するのを助ける。さらなる研究によって、イン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）におけるＨＩＶの活性化の共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質におい発見された核の調節タンパク質を経由した作用の明確な機構が得られた［オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎ）ら、ピーナス（Ｐ ＮＡＳ）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。この証拠から、ＴＮＦα 合成の抑制が転写及びウィルスの産生を減少させることによるＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。 Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ（ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ）のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘発される［フォルクス（Ｆｏｌｋｓ）ら、ピーナス（ＰＮ ＡＳ）８６巻、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦＫＢ）を活性化することができることから示唆され、この調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合によってＨＩＶの複製を促進する［オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎ）ら、ピーナス（ＰＮＡＳ）８６巻、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら、ジャーナル オブ イムノロジー（ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．）１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。
ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割で関連している。
したがって、ＴＮＦαの産生または作用を防止または阻害することは、数多くの炎症性、感染性、免疫性または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測される。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）、及び敗血症候群（ｓｅｐｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｌｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、悪液質、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい（ＥＮＬ ｉ ｎ ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄａｍａｇｅ）および高酸素による肺胞の損傷が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュートラー （Ｂｅｕｔｌｅｒ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） ２３４関、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ９２／１１３８３号］。
核因子ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋＢ）（ＮＦＫＢ）は、多面転写活性化因子（ｐｌｅｉｏｔ ｒｏｐｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）である（レナルド（Ｌｅｎａｒｄｏ）ら、セル（Ｃｅｌｌ） １９８９年、５８関、頁２２７〜２９）。ＮＦＫＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、ＴＮＦα等の（これに限定されるものではないが）サイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ（Ｄｂａｉｂｏ）ら、ジェー バイオル ケム（Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）１９３３年、頁１７７６２〜６６；デュー（Ｄｕｈ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．）１９８９年、８６巻、頁５９７４〜７８；バケレリー（Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）１９９１年、３５０巻、頁７０９〜１２；ボスワズ（Ｂｏｓｗａｓ）ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム（Ｊ．Ａｃ ｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）１９９３年、６巻、頁７７８〜７８６；スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン（Ｂｉｏｃｈｅｍ ．Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）１９９３年、１９３巻、頁２７７〜８３；Ｓｕｚｕｋｉ ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８９，１７０９−１５；スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ら、バイオケム モル バイオ イント（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｉｎｔ．）１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ（Ｓｈａｋｈｏｖ）ら、１９９０年、１７１巻、頁３５〜４７；およびスタール（Ｓｔａａｌ）ら、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）１９９０年、８７巻、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦＫＢの結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このようなモジュレーションや他の機構により多くの疾患の状態を有効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のＮＦＫＢの作用を阻害し、これにより慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、。移植片対ホストの疾患（ｇ ｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の（こられに限定されるものではないが）様々な病気の治療に有用である。
ＴＮＦαおよびＮＦＫＢのレベルは、相互的フィードバックループ（ｒｅｃｉｐｒｏｃａ ｌ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｌｏｏｐ）の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦα およびＮＦＫＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、どのようにして本発明の化合物がＴＮＦαまたはＮＦＫＢまたはその両者のレベルを調節するかは現時点では不明である。
詳細な説明
本発明は、以下に詳述する非ポリペプチドイミド類がＴＮＦαの作用を阻害することを見出し完成されたものである。
本発明の第一の形態は、下記式に関するものである：
Figure 0004461107
ここでＺは、
Figure 0004461107
を表す。
但し、Ｒ１は（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ビロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、または（ｖｉ）無置換の、もしくはフェニル基で置換された、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲン、で置換されたフェニル基で置換された、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐状アルカン、の２価残基であって前記２価残基は隣接した環状炭素原子上に２価の価標を有するものであり；
Ｒ２は−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は（ｉ）ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基、（ｉｉ）ピリジル基、（ｉｉｉ）ピロリル基、（ｉｖ）イミダゾリル基、（ｖ）ナフチル基、（ｖｉ）チエニル基、（ｖｉｉ）キノリル基、（ｖｉｉｉ）フリル基、または（ｉｘ）インドリル基であり；
Ｒ４はアラニル基、アルギニル基、グリシル基、フェニルグリシル基、ヒスチジル基、ロイシル基、イソロイシル基、リシル基、メチオニル基、プロリル基、サルコシル基、セリル基、ホモセリル基、スレオニル基、チロニル基、チロシル基、バリル基、ベンゾイミドール−２−イル（ｂｅｎｚｉｍｉｄｏｌ−２−ｙｌ）、ベンゾオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル基、メチルフェニルスルホニル基、またはフェニルカルバモイル基であり；およびｎは１、２、または３である。
さらに詳述すれば、第一の好適な下位概念は下記式で示される化合物である：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ１は（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、または（ｖｉ）無置換の、もしくはフェニル基で置換された、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲン、で置換されたフェニル基で置換された、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐状アルカン、の２価残基であって前記２価残基は隣接した環状炭素原子上に２価の価標を有するものであり；Ｒ２は−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；ｎは１、２、または３である。
式ＩＡの好適な化合物としては、Ｒ１がピリジン、ナフタレンもしくはイミダゾールの２価残基であり、Ｒ２が−ＣＯ−であり、ｎが２である化合物が挙げられる。
第二の好適な下位概念は下記式で示される化合物に関するものである：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ３は（ｉ）ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコギシ基、もしくはハロゲンで置換されたフェニル基、（ｉｉ）ピリジル基、（ｉｉｉ）ピロリル基、（ｉｖ）イミダゾリル基、（ｖ）ナフチル基、（ｖｉ）チエニル基、（ｖｉｉ）キノリル基、（ｖｉｉｉ）フリル基、または（ｉｘ）インドリル基であり；ｎは１、２、または３である。 式ＩＢの好適な化合物は、Ｒ３がトリフルオロメチルフェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基またはフリル基であり、ｎが２のものである。
第三の好適な下位概念は下記式で示される化合物に関するものである：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ４はアラニル基、アルギニル基、グリシル基、フェニルグリシル基、ヒスチジル基、ロイシル基、イソロイシル基、リシル基、メチオニル基、プロリル基、サルコシル基、セリル基、ホモセリル基、スレオニル基、チロニル基、チロシル基、バリル基、ベンゾイミドール−２−イル（ｂｅｎｚｉｍｉｄｏｌ−２−ｙｌ）、ベンゾオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル基、メチルフェニルスルホニル基、またはフェニルカルバモイル基であり；ｎは１、２、または３である。
式ＩＣの好適な化合物は、Ｒ４がフェニルスルホニル基または２−アミノ−３−フェニルプロパノイルであり；ｎが２のものである。
本発明の第二の形態は、下記式に関するものである：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ５は（ｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１〜３の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、または（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、もしくはチオフェンの２価残基であって前記２価残基は隣接した環状炭素原子上に２価の価標を有するものであり；
Ｒ６は−ＣＯ−、−ＣＨ２−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−のときハロゲン、（ｉｉ）炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基、（ｉｉｉ）ピリジル基、（ｉｖ）フェニル基、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、（ｖ）炭素数１〜４のアルキル基、（ｖｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからなる群より選はれる１〜３の置換基で置換された、ベンジル基、（ｖｉｉ）ナフチル基、（ｖｉｉｉ）ベンジロキシ基、または（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチル基であり；Ｒ１２は−ＯＨ、炭素数１〜１２のアルコキシ基、または
Figure 0004461107
であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ８’は水素、または炭素数１〜４のアルキル基であり；および
Ｒ９’は水素、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は水素、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基である。
式ＩＩの第一の好適な下位概念は、下記式で示される化合物である：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ５は（ｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１〜３の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、または（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、もしくはチオフェンの２価残基であって前記２価残基は隣接した環状炭素原子上に２価の価標を有するものであり；
Ｒ６は−ＣＯ−、−ＣＨ２−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−のときハロゲン、（ｉｉ）炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基、（ｉｉｉ）ピリジル基、（ｉｖ）フェニル基、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、（ｖ）炭素数１〜４のアルキル基、（ｖｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換された、ベンジル基、（ｖｉｉ）ナフチル基、（ｖｉｉｉ）ベンジロキシ基、または（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチル基であり；ｎは０、１、２、または３であり；Ｒ８は水素、または炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ９は水素、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０である［但し、Ｒ１０は水素、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基である］。
式ＩＩＡ の好適な化合物は、Ｒ５がｏ−フェニレンであり；Ｒ６が−ＣＯ−であり；Ｒ７がフェニル基、置換されたフェニル基、またはピリジル基であり；ｎが０または１であり；Ｒ８およびＲ９が水素のものである。
式ＩＩの第二の好適な下位概念は、下記式で示される化合物である：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ５は（ｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１〜３の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、または（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、もしくはチオフェンの２価残基であって前記２価残基は隣接した環状炭素原子上に２価の価標を有するものであり；
Ｒ６は−ＣＯ−、−ＣＨ２−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−のときハロゲン、（ｉｉ）炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基、（ｉｉｉ）ピリジル基、（ｉｖ）フェニル基、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、（ｖ）炭素数１〜４のアルキル基、（ｖｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換された、ベンジル基、（ｖｉｉ）ナフチル基、（ｖｉｉｉ）ベンジロキシ基、または（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチル基であり；およびｎは０、１、２、または３である。
式ＩＩＢ の好適な化合物は、Ｒ５がｏ−フェニレンであり；Ｒ６が−ＣＯ−であり；Ｒ７がフェニル基、置換されたフェニル基、またはピリジル基であり；ｎが０または１のものである。
式ＩＩの第三の好適な下位概念は、下記式で示される化合物である：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ５は（ｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１〜３の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、または（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、もしくはチオフェンの２価残基であって前記２価残基は隣接した環状炭素原子上に２価の価標を有するものであり；
Ｒ６は−ＣＯ−、−ＣＨ２−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−のときハロゲン、（ｉｉ）炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基、（ｉｉｉ）ピリジル基、（ｉｖ）フェニル基、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、（ｖ）炭素数１〜４のアルキル基、（ｖｉ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換された、ベンジル基、（ｖｉｉ）ナフチル基、（ｖｉｉｉ）ベンジロキシ基、または（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチル基であり；Ｒ１２は−ＯＨ、炭素数１〜１２のアルコキシ基であり；およびｎは０、１、２、または３である。
式ＩＩＣの好適な化合物は、Ｒ５がｏ−フェニレンまたはアミノ基で置換されたｏ−フェニレンであり；Ｒ６が−ＣＯ−であり；Ｒ７がフェニル基、置換されたフェニル基、またはピリジル基であり；Ｒ１２がメトキシ基であり；及びｎが０または１のものである。本発明の第三の形態は、下記式に関するものである：
Figure 0004461107
ここで、Ｒ７は（ｉ）炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基、（ｉｉ）ピリジル基、（ｉｉｉ）フェニル基、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、もしくはハロゲンからそれぞれ独立して選ばれる１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、（ｉｖ）無置換の、もしくはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバモイル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、もしくはハロゲンからなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換された、ベンジル基、（ｖ）ナフチル基、（ｖｉ）ベンジロキシ基、または（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチル基であり；Ｒ１２は−ＯＨ、炭素数１〜１２のアルコキシ基、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル基、−Ｏ−ベンジル基または
Figure 0004461107
であり；ｎは０、１、２または３であり；Ｒ８’は水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり；およびＲ９’は水素、炭素数１〜１０のアルキル基、−ＣＨ２−ピリジル基、ベンジル基、−ＣＯＲ１０または−ＳＯ２Ｒ１０である［但し、Ｒ１０は水素、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基である］。
本発明の化合物の例としては、２−（２，６−ジオクソ−３−ピペリジニル）−４−アザイソインドリン−１，３−ジオン［２−（２，６−ｄｉｏｘｏ−３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−４−ａ ｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ］；２−（２，６−ジオクソ−３−ピペリジニル）−ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン［２−（２，６−ｄｉｏｘｏ−３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−ｂｅｎｚ ｏ［ｅ］ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ］；５−（２，６−ジオクソ−３−ピペリジニル）−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４，６−ジオン［５−（２，６−ｄｉｏｘｏ−３−ｐｉｐｅｒｉｄｉ ｎｙｌ）−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，６−ｄｉｏｎｅ］；３−（トリフルオロ−メチルフェニルカルボキサミド）−ピペリジン−２，６−ジオン［３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂ ｏｘａｍｉｄｏ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］；３−（シアノ−フェニルカルボキサミド）−ピペリジン−２，６−ジオン［３−（ｃｙａｎｏ−ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉ ｏｎｅ］；３−（メトキシフェニルカルボキサミド）−ピペリジン−２，６−ジオン ［３−（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］；３−（３−ピリジルカルボキサミド）−ピペリジン−２，６−ジオン［３−（３−ｐｙｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）−ｐｉ ｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］；３−（２−フリルカルボキサミド）ピペリジン−２，６−ジオン［３−（２−ｆｕｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］；３−フェニルスルホンアミドピペリジン−２，６−ジオン（３−ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏ ｎｅ）；３−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−ピペリジン−２，６−ジオン［３−（２−ａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］；２−フタルイミド−２−フェニルアセトアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）；３−フタルイミド−３−フェニルプロパンアミド（３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎａ ｍｉｄｅ）；２−フタルイミド−３−フェニルプロパンアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎ ｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）；２−フタルイミド−３−（４−ヒドロキシ）フェニルプロパンアミド［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸（３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−フタルイミド−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐ ｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］；２−フタルイミド−２−フェニル−酢酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２ −ｐｈｅｎｙｌ−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；２−フタルイミド−２−（４−フルオロフェニル）酢酸 ［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］；２−フタルイミド−２−（２−フルオロフェニル）酢酸［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］ ；２−フタルイミド−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉ ｄｏ−２−（４− ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ］；２−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸（２−ｐｈ ｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−フタルイミド−４−メチルペンタン酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；３−フェニルカルボキサミド−ピペリジン−２，６−ジオン（３−ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）；２−フタルイミドアセトアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）；３−フタルイミド−プロパンアミド（３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）；３−フタルイミドイミダゾリン−２，５−ジオン（３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ−２，５−ｄｉｏｎｅ）；３−フェニルカルボキサミドプロパンアミド（３−ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）；２−フタルイミド−３−カルバモイルプロピオン酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドリニル）−３−カルバモイルプロピオン酸［２−（１，３−ｄｉｏｘｏ−４−ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）−３−ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドリニル）ピペリジン−２，６−ジオン ［３−（１，３−ｄｉｏｘｏ−４−ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］；２−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドリニル）−アセトアミド［２−（１，３−ｄｉｏｘｏ−４−ａｚａｉｓｏｉｎ ｄｏｌｉｎｙｌ）−ａｃｅｔａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−カルバモイル−プロピオン酸（３− ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；４−フタルイミドブチルアミド（４− ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）；４−フタルイミド酪酸（４−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ） ；３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙ ｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル［ｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔｈ ｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；３−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸メチル （ｍｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）；及び３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸プロピル［ｐｒｏｐｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔ ｈｏｘｙｐｈ ｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；２−（１’−オクソ−イソインドリン）−２−フェニルエタン酸［２−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）−２−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］；２−（１’−オクソ−イソインドリン）−２−フェニルアセトアミド［２−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）−２−ｐ ｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ］；３−フェニル−２−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−Ｐｈｅｎｙｌ−２−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］；３−フェニル−２−（１’−オクソ−イソインドリン）プロピオンアミド［３−ｐｈｅｎｙｌ−２−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏ ｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−フェニル−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−ｐｈｅｎｙｌ−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］；３−フェニル−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパンアミド［３−ｐｈｅｎｙｌ−３−（１’−ｏ ｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］；３−（４’−メトキシフェニル）−３−（１’ −オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓ ｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］；３−（４’−メトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロピオンアミド［３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘ ｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ） −３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］；３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロピオンアミド［３−（３’，４ ’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−（３’，４ ’−ジエトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸 ［３−（３’，４’−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］；３−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド［３−（ ３’，４’−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（４’−プロポキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｐｒｏｐｏｘｙｐ ｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（４’−プロポキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉ ｄｏ−３−（４’−ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−アミノ−３−（３’−ピリジル）プロピオン酸エチル塩酸塩［ｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏ−３−（３’−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏ ｃｈｌｏｒｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（３’−ピリジル）プロピオン酸エチル［ｅｔ ｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；３−フタルイミド−３−（３ ’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅ ｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチル［ｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチル［ｅ ｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸アミルアミド［３−ｐ ｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｍｙｌａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ベンジルアミド［３ −ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチルアミド ［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（４’−エトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（ ４’−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（４’−エトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄ ｅ］；３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−フェニル−プロピオン酸［３ −（ｃｉｓ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−（シス−ヘキサ

ヒドロフタルイミド）−３−フェニルプロピオンアミド［３−（ｃｉｓ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ ］；３−（４−メチルフタルイミド）−３−フェニルプロピオン酸［３−（４−ｍｅｔｈｙｌｐ ｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−（シス−５−ノルボネン−エンド−２，３−ジカルボン酸イミド）−３−フェニルプロピオン酸［３−（ｃｉｓ−５−ｎｏｒｂｏｎ ｅｎｅ−ｅｎｄｏ−２，３−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ｉｍｉｄｅ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−（２，３，４，５−テトラクロロフタルイミド）−３−（４’−メトキシフェニル）−プロピオン酸［３−（２，３，４，５−ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏ ｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−（４’−ニトロフタルイミド）−３−（４’−メトキシフェニル）−プロピオン酸［３−（４’−ｎｉｔｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏ ｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（２’−ナプチル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌ ｉｍｉｄｏ−３−（２’−ｎａｐｔｈｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（２’−ナプチル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（２’−ｎａｐｔｈｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−（１，３−ジオクソ−５−アザイソインドール−２−イル）−３−（３’，４ ’−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ ３−（１，３−ｄｉｏｘｏ−５−ａｚａｉｓ ｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；３−フタルイミド−３−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａ ｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（４’−ブトキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸 ［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｕｔｏｘｙ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（４’−ブトキシ−３−−メトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｕｔｏｘｙ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；２−（３，４，５，６−テトラクロロフタルイミド）−２−フェニル酢酸［２−（３，４，５，６−ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）− ２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］；２−（４’，５’−ジクロロフタルイミド）−２−フェニル酢酸［２−（４’，５’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］；２−フェニル−２−（３’−ニトロフタルイミド）酢酸［２−ｐｈｅｎｙｌ−２−（３’−ｎｉｔｒｏｐｈｔｈａｌｉｍ ｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］；３−（４’−メトキシフェニル）−３−（３’−ニトロフタルイミド）プロピオン酸［３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（３’−ｎｉｔｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）ｐｒｏ ｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−（４’，５’−ジクロロフタルイミド）−３−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−（４’，５’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘ ｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］；３−フタルイミド−３−（３−，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸 ３−ピリジンメチル［３−ｐｙｒｉｄｉｎｅｍｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄ ｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；Ｎ−３−メチルピリジル ３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）プロピオンアミド［Ｎ−３−ｍｅｔ ｈｙｌｐｙｒｉｄｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａ ｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］；３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［ｍｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏ−３−（３’ ，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］；３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ− ３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｒ）−ａ−メチルベンジル−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ−（Ｒ）−ａ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎ ｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］；（Ｓ）−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）−３−ａｍｉｎｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］；（Ｓ）−３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）−３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔ ｅ］；（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミノ）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ （Ｒ）−３−（Ｎ −ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ−（Ｓ）−ａ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ］；（Ｒ）−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［ｍｅｔｈｙｌ （Ｒ）−３−ａｍｉｎｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］；（３Ｒ）−３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ （３Ｒ）−３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈ ｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］が挙げられる。
本明細書において使用される「アルキル」という言葉は、一価の飽和枝分れ鎖のまたは直鎖の炭化水素を意味する。特記しない限り、このような鎖は１から１８個の炭素原子を含む、このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等がある。「低級」と称される場合には、アルキル基は１から６個の炭素原子を有する。同様の炭素含量が、母言語（ｐａｒｅｎｔ ｔｅｒｍ）である「アルカン」及び「アルコキシ」等の派生言語（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｔｅｒｍ）に適用される。
本発明の化合物は、適任の専門家の監督下では、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するのに用いることができるとされている。本発明の化合物は、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療用薬剤と共に、治療を必要とする哺乳動物に、経口、経腸（ｒｅｃｔａｌｌｙ）、または腸管外に投与できる。経口投与の形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤の形態（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内経路による投与などの腸管外投与用に用いられる。鞘内の投与は、ココア油等の従来の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
投与管理（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、患者の特殊な適応症、年齢、体重、及び通常の体の状態、さらには目的とする応答性によって決定されなければならないが、一般的には、投与量は、約１０〜約５００ｍｇ／日であり、一日に一回若しくは複数回の投与が必要である。通常、初期の処置管理は、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが仲介する病気の状態に関するＴＮＦα活性力有効に妨げられることが知られている処置管理と同様でよい。処置された人は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８の割合および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質の量等のウィルス血症の程度を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化などの問題に関連したサイトカインが介する病気の進行を定期的に調べられる。通常の処置管理の後直ぐに効果が表われない場合には、例えば、１週間い５０％の割合で、サイトカイン活性を阻害する物質の投与量を増やす。
本発明の化合物は、また、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症、あるいはウィルス性結膜炎等の、ウィルスによる感染症などの、過剰なＴＮＦα の生産が介するまたは悪化させる極在的な病気の症状の治療または予防にそれぞれ局所的に使用することもできる。
本発明の化合物は、さらに、ＴＮＦαの生産を防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉ ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物を治療または予防のために処置されるＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態（ｓｔａｔｅ）があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス（ｆｅｌｉｎｅ ｉｍ ｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）、ウマ伝染性貧血ウィルス（ｅｑｕｉｎｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｎａｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）、ヤギ関節炎ウィルス（ｃａｐｒｉｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、ビスナウィルス（ｖｉｓｎ ａ ｖｉｒｕｓ）、及びレトロウィルス（ｍａｅｄｉ ｖｉｒｕｓ）、さらには他のレンチウィルス（ｌｅ ｎｔｉｖｉｒｕｓ）が挙げられる。 上記化合物によってはキラリティの核（ｃｅｎｔｅｒ）を有するものもあり、これらは光学異性体として存在する。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、両方とも、さらには、キラリティの核（ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒ）が２つ存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物は上記したのと同様にしてまたはキラル吸収剤（ｃｈｉｒａｌ ａｂｓｏｒｂｅｎｔ）を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離できる。または、個々の異性体を、キラル状（ｃｈｉｒａｌ ｆｏｒｍ）に調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸（１０−ｃａｍｐｈｏｒ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸（ａｌｐｈａ−ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸（ｄｉａｃｅｔｙｌｔａｒｌａｒｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸の各鏡像異性体等の、キラル酸（ｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄ）と塩を形成し、さらに、分解した塩基の１つまたは両方を除去し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない（すなわち、９５％超の光学純度（ｏｐｔｉｃａｌ ｐｕｒｉｔｙ）を有する形態で）一方または両方を得てもよい。
本発明の化合物は、一般的にイミド類の調製として既知の方法を用いることにより調製できる。しかしながら、本発明は、以下により詳細に述べるが、最終的な化合物の形成方法に改良を加えたものをも含むものである。
実質的にはシリー（Ｓｈｅａｌｙ）ら、（ケム アンド インド（Ｃｈｅｍ．＆ Ｉｎｄ．）、（１９６５年）頁１０３０〜１０３１）及びシリー（Ｓｈｅａｌｙ）ら、（ジェー ファーム サイ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、５７巻、頁７５７〜７６４（１９６８年））に記載されたのと同様にして、Ｎ−アルコキシカルボニルイミド（Ｎ−ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｉｍｉｄｅ ）及びアミンを炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で反応させ、Ｎ−置換イミドを得る。または、環状酸無水物を適当なアミンと反応させてイミドを形成してもよい。環状イミドの形成を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイニダゾール（Ｎ，Ｎ’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）と共に適当に置換されたジカルボン酸モノアミド（ｄｉｃａｒｂｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏａｍｉｄｅ）の無水テトラヒドロフラン（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｔｅｔ ｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）溶液を還流することによって行ってもよい。収率が５０％未満である従来の方法に対して、本発明の反応は、６０％を超える、場合によっては９０％を超える収率が得られる。また、この反応は、より広い適用性を有するので、本発明の化合物の調製のみならずサリドマイド等の既知の化合物の調製にも有用である。
上記化合物によるＴＮＦαの製造の防止または阻害は、従来と同様、抗ＴＮＦ α抗体を用いてアッセイできる。例えば、プレート（ヌンク イムノプレート（Ｎ ｕｎｃ Ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅ）、ロスキルデ（Ｒｏｓｋｉｌｄｅ）、デンマーク）を、４℃で１２から１４時間、５μｇ／ｍｌの精製ウサギ抗ＴＮＦα抗体で処理する。次に、このプレートを、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳ／０．０５％ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）で２５℃で２時間ブロックする。洗浄後、１００μｌの未知物質及びコントロールを添加し、プレートを４℃で１２から１４時間インキュベートする。このプレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビ）とマウス抗ＴＮＦαモノクローナル抗体との複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を用いて検定し、０．０１２％過酸化水素を含むリン酸−クエン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｃｉｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）に溶解したｏ−フェニレンジアミンで発色させ、４９２ｎｍで読み取る。
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
実施例１
１００ｍｌの酢酸に溶解した（Ｓ）−グルタミン（１４．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（２，３−ｐｙｒｉｄｉｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｎｈｙ ｄｒｉｄｅ）（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、１時間、加熱還流した。この反応溶液を冷却して固体を形成した。この固体を瀘過により除去し、酢酸で洗浄することにより、７．１１ｇ（２６％）の２−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドリン−２−イル）グルタミンアミド酸［２−（１，３−ｄｉｏｘｏ−４−ａｚａｉｓｏｉｎ ｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｇｌｕｔａｒａｍｉｃ ａｃｉｄ］を得る。さらに、この生成物を７００ｍｌの還流エタノール（ｒｅｆｌｕｘｉｎｇ ｅｔｈａｎｏｌ）中でスラリー化し、冷却し、濾過し、乾燥することにより精製し、２２２〜２２６℃の融点を有する白色粉末を得る：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、９．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ，ｐｙｒ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，ｐｙｒ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，ｐｙｒ）、７．２０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，ＣＨＮ）、２．５５−１．９０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１７３．２、１７０．２１、１６５．８、１６５．７、１５５．４、１５０．９、１３１．７、１２８．３、１２６．９、５１．５、３１．４、２４．０。
グルタミンの代わりにアスパラギンを用いることによって、２−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドリン−２−イル）マロンアミド酸［２−（１，３−ｄｉｏｘｏ−４− ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｍａｌｏｎａｍｉｃ ａｃｉｄ］が製造される。 前記した方法において２，３−ピリジンジカルボン酸無水物の代わりに等量の２，３−ナフタレンジカルボン酸無水物（２，３−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉ ｄｅ）及び４，５−イミダゾールジカルボン酸無水物（２，３−ｉｍｉｄａｚｏｌｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を用いることによって、それぞれ、２−（１，３−ジオクソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）グルタミンアミド酸［２−（１，３−ｄｉｏｘｏｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｓｏ ｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｇｌｕｔａｒａｍｉｃ ａｃｉｄ］ および２−（４，６−ジオクソピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５−イル）グルタミンアミド酸［２−（４，６−ｄｉｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏ［３，４ −ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｇｌｕｔａｒａｍｉｃ ａｃｉｄ］が得られる。
実施例２
２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１．３９ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）の２−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドリン−２−イル）グルタミンアミド酸（実施例１を参照）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．８９０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１５時間還流する。この反応スラリーを冷却し、固形物を瀘過により除去し、最小限のテトラヒドロフランで洗浄する。２−（２，６−ジオクソ−３−ピペリジニル）−４−アザイソインドリン−１，３−ジオン［２−（２，６−ｄｉｏｘｏ−３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−４−ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ］（０．８５９ｇ、６６％）を白色粉末として回収する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）、９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｙｒ）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ｐｙｒ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，ｐｙｒ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，１３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、３．０５−２．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ，ＣＨ２）、２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．６、１６９．６、１６５．４、１５５．３、１５０．８、１３１．７、１２８．２、１２６．９、４９．０、３０．８、２１．８。Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ５５．６０；Ｈ ３．５０；Ｎ １６．２１、実測値：Ｃ ５５．５０；Ｈ ３．５３；Ｎ １６．１１。
前記方法において２−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドリン２−イル）マロンアミド酸を代わりに用いると、２−（２，５−ジオクソ−３−ピロリジニル）−４−アザイソインドリン−１，３−ジオン［２−（２，５−ｄｉｏｘｏ−３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ ｙｌ）−４−ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ］が得られる。 前記方法において等量の２−（１，３−ジオクソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）グルタミンアミド酸及び２−（４，６−ジオクソピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５−イル）グルタミンアミド酸を代わりに用いることによって、それぞれ、２−（２，６−ジオクソ−３−ピペリジニル）−ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン［２−（２，６−ｄｉｏｘｏ−３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｓｏｉｎｄｏ ｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ］および５−（２，６−ジオクソ−３−ピペリジニル）−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４，６−ジオン［５−（２，６−ｄｉｏｘｏ−３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−ｐ ｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，６−ｄｉｏｎｅ］が得られる。
実施例３
Ｌ−グルタミン（２．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０ｍｍｏｌ）の水溶液をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶かしたフェニルイソシアネート（２．４ｇ、２．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。この反応混合物を４５時間攪拌し、部分的に濃縮しアセトニトリルを除去する。さらにこの反応混合物を酢酸エチルで洗浄する（各々２× ２５ｍｌ）。反応混合物のｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調節する。反応混合物のスラリーを瀘過し、固形物を洗浄し乾燥することによって、４．７０ｇのＮ−フェニル−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア［Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ’−（４−ｃａｒｂｏ ｘｙｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）ｕｒｅａ］（８９％）を白色粉末として得る。 上記方法においてフェニルイソシアネートの代わりに４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート、３−シアノフェニルイソシアネート、２−メトキシフェニルイソシアネート、フル−２−イルイソシアネート（ｆｕｒ−２−ｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）、及びピリド−３−イルイソシアネート（ｐｙｒｉｄ−３−ｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を用いることによって、それぞれ、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア［Ｎ−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｕｔ ｙｒａｍｉｄｅ）ｕｒｅａ］、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア［Ｎ−（３−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）ｕｒｅａ］、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア［Ｎ−（２− ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）ｕｒｅａ］、Ｎ−（フル−２−イル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア［Ｎ−（ｆｕｒ−２−ｙｌ）−Ｎ’−（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｕ ｔｙｒａｍｉｄｅ）ｕｒｅａ］、及びＮ−（ピリド−３−イル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア［Ｎ−（ｐｙｒｉｄ−３−ｙｌ）−Ｎ’−（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）ｕｒｅａ］が得られる。
実施例４
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア（２．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したカルボニルジイミダゾール（１．２４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）と混合し、１６時間、加熱、還流する。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（２５ｍｌ）中でスラリー化する。このようにして得られたスラリーを瀘過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥することによって、白色粉末として０．６３ｇのＮ−フェニル−Ｎ’−（２−グルタルイミド）ウレア［Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ’−（２−ｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ）ｕｒｅａ ］とも称される３−フェニルカルボキサミドピペリジン−２，６−ジオン（３−ｐｈｅｎ ｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）が得られる。放置した後、濾液を再度瀘過し、さらに０．７０ｇの物質を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＯ）、７．６−７．２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＡｒＮＨ）、６．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＨ）、４．２６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、２．４−１．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２、１５５．６、１３２．２、１２８．７、１２７．７、１２６．７、５５．７、２９．８、２７．２。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ５８．２９；Ｈ ５．２９；Ｎ １６．９９、実測値：Ｃ ５８．１２；Ｈ ５．１７；Ｎ１７．０２。
上記方法においてＮ−フェニル−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレアの代わりにＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア、Ｎ−（フル−２−イル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレア、及びＮ−（ピリド−３−イル）−Ｎ’−（４−カルボキシブチルアミド）ウレアを用いると、それぞれ、３−（４−トリフルオロメチルフェニルカルボキサミド）ピペリジン−２，６−ジオン［３−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐ ｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］、３−（３−シアノフェニルカルボキサミド）ピペリジン−２，６−ジオン［３−（３−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｉｐ ｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］、３−（２−メトキシフェニルカルボキサミド）ピペリジン−２，６−ジオン［３−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］、３−（フル−２−イルカルボキサミド）ピペリジン−２，６−ジオン［３−（ｆｕｒ−２−ｙｌ ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］、及び３−（ピリド−３−イルカルボキサミド）ピペリジン−２，６−ジオン［３−（ｐｙｒｉｄ−３−ｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６ −ｄｉｏｎｅ］が得られる。
実施例５
４５０ｍｌの水に溶解したフェニルグリシン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＮ−エトキシカルボニルフタルイミドを添加する。４５分後、この反応スラリーを瀘過する。濾液を攪拌し、ｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調節する。１時間後、このようにして得られたスラリーを瀘過し、固形物を水で洗浄する。次に、固形物を真空中（６０ ℃、＜１ｍｍ）で乾燥することによって、白色粉末として２．８８ｇ（５１％）のＮ−フタロイルフェニルグリシン（Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）とも称される２−フタルイミド−２−フェニル酢酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）が得られる。 上記実施例の方法においてフェニルグリシンの代わりにβ−フェニル−β−アラニン、α−フェニル−β−アラニン、ヒスチジン、及びチロシンを用いることによって、それぞれ、３−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸（３−ｐｈｔｈａｌｉ ｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸 （２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２−フタルイミド−３−イミダゾリルプロピオン酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、及び２−フタルイミド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ ｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）が得られる。
実施例６
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かした２−フタルイミド−２−フェニル酢酸（２．５０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にカルボニルジイミダゾール（１．５０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジンの数個の結晶を添加する。次に、この反応物を４５分間５０℃に加熱する。反応混合物を室温にまで冷却した後、１ｍｌの濃縮水酸化アンモニウムをシリンジで加える。反応物を１時間攪拌した後、５０ｍｌの水で希釈し、部分的に濃縮し、大半のテトラヒドロフランを除去する。このようして得られたスラリーを瀘過し、固形物を大量の水で洗浄する。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して、灰色がかった白色の粉末として１．９ｇ（７６％）のＮ−フタロイルフェニルグリシンアミド（Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅ）とも称される２−フタルイミド−２−フェニルアセトアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得る：融点 ２１８〜２２０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００−７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．５５−７．２０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＣＯＮＨ２）、５．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．２、１６７．１、１３５．６、１３４．５、１３１．４、１２９．４、１２７．９、１２７．７、１２３．１、５６．３。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 Ｃ；Ｈ；Ｎ。
上記実施例の工程において２−フタルイミド−２−フェニル酢酸の代わりに３−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸、２−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸、２−フタルイミド−３−イミダゾリルプロピオン酸、及び２−フタルイミド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を用いることによって、それぞれ、３−フタルイミド−３−フェニルプロパンアミド（３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）、２−フタルイミド−３−フェニルプロパンアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）、２−フタルイミド−３−イミダゾリルプロパンアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｒｏｐａ ｎａｍｉｄｅ）、及び２−フタルイミド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）が得られる。
実施例７
１００ｍｌの水に溶解したβ−アラニン（４．４５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．３５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１０．９５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加する。１．５時間後、反応スラリーを瀘過する。この瀘液を攪拌し、ｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調節する。１５分後、このようにして得られたスラリーを瀘過し、固形物を水で洗浄する。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して、白色粉末として６．９６ｇ（６４％）の３−フタルイミドプロピオン酸（３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）とも称されるＮ−フタロイル−β−アラニンを得る。
実施例８
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解したＮ−フタロイル−β−アラニン（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの数個の結晶を加えた後、さらに１５ｍｌのテトラヒドロフラン（ｍｌ）を加える。次に、この反応物を１時間４０〜４５℃に加熱する。反応混合物を室温にまで冷却した後、１ｍｌの濃縮水酸化アンモニウムをシリンジで加える。反応物を２０分間攪拌し、このようにして得られたスラリーを瀘過し、固形物をテトラヒドロフランで洗浄する。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥することによって、白色粉末として、１．７２ｇ（７９％）の３−フタルイミドプロパンアミド（３−ｐｈｔｈａｌｉ ｍｉｄｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）とも称されるＮ−フタロイル−β−アラニンアミドが得られる：融点 ２５２〜２５３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯ）、２．４３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．５、１６７．６、１３４．２、１３１．６、１２２．９、３４．１、３３．５。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ６０．５５；Ｈ ４．６２；Ｎ １２．８４、実測値：Ｃ ６０．４９；Ｈ ４．５９；Ｎ １２．８２。
実施例９
グリシンアミド塩酸塩（２．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．５４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの水に溶解した攪拌溶液に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（４．３８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加する。このようにして得られた懸濁液を１．５時間攪拌した後、瀘過することによって、白色粉末として３．２２ｇ（７９％）の未精製物を得る。この未精製物を２００ｍｌの還流エタノール中でスラリー化する。このようにして得られたスラリーを、室温まで冷却した後、瀘過し、固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して、白色粉末として２．６５ｇ（６５％）のＮ−フタロイルグリシンアミド（Ｎ−ｐ ｈｔｈａｌｏｙｌｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅ）を得る：融点 １９９〜２０１℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、４．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．８、１６７．５、１３４．４、１３１．７、１２３．１、３９．９。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ６０．５５；Ｈ ４．６２；Ｎ １２．８４、実測値：Ｃ ６０．４９；Ｈ ４．５９；Ｎ １２．８２。
実施例１０
Ｌ−グルタミン（４３．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３３．４ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を７５０ｍｌの水に溶解した攪拌溶液に、固体としてのＮ−エトキシカルボニルフタルイミド［６５．８（９７％純度、６７．８ｇ）、３００ｍｍｏｌ］を一気に加える。１時間後、この反応混合物を瀘過することにより未反応のＮ−エトキシカルボニルフタルイミドを除去する。攪拌濾液のｐＨを４Ｎの塩酸で３〜４に調節する。次に、この混合物をＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミンと共に撒き、ｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調節する。このようにして得られたスラリーを１時間攪拌する。このスラリーを瀘過し、固形物を大量の水で洗浄する。固形物を空気乾燥した後、一晩真空中（６０℃、＜１ｍｍ）にて乾燥することによって、白色粉末として、４９．０７ｇ（５９％）の２−フタルイミドグルタミンアミド酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｇｌｕｔａｒａｍｉｃ ａｃｉｄ）とも称されるＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン（Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）が得られる。
実施例１１
無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）にＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン（４８．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（３０．４３ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を溶解した攪拌混合物を、１６時間、加熱、還流する。この反応スラリーを濾過し、固形物を塩化メチレン（２００ｍｌ）で洗浄する。この固形物を空気乾燥した後、真空中（６０℃）＜１ｍｍ）で乾燥して、白色粉末として４０．４０ｇ（９０％）のサリドマイドを得る：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０５−７．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ａｒ）、５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ，ＣＨＣＯ）、３．０５−２．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、２．７０−２．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）、２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．８、１６９．８、１６７．１、１３４．９、１３１．２、１２３．４、４９．０、３０．９、２２．０。
実施例１２
１００ｍｌの酢酸に（Ｓ）−グルタミン（１４．６ｇ、１００ｍｌ）及びピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を溶解した攪拌懸濁液を１時間還流しながら加熱した。このようにして得られた溶液を冷却する。冷却した際に形成される固形物を瀘過し、固形物を酢酸で洗浄し乾燥することによって、７．１１ｇ（２６％）の未精製物が得られる。この未精製物を７００ｍｌの還流エタノール中でスラリー化し、懸濁液を冷却し、スラリーを瀘過によって集め、乾燥することによって、白色粉末として、６．１０ｇ（２３％）の２−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−カルバモイルプロピオン酸［２−（１，３−ｄｉｏｘｏ−４−ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］とも称されるＮ−キノリニルグルタミン（Ｎ−ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌｇｌｕｔａｍｉｎｅ）を得る：融点 ２２２〜２２６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、９．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ，ｐｙｒ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，ｐｙｒ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，ｐｙｒ）、７．２０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，ＣＨＮ）、２．５５−１．９０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１７３．２２、１７０．２１、１６５．８、１６５．７、１５５．４、１５０．９、１３１．７、１２８．３、１２６．９、５１．５、３１．４、２４．０。
実施例１３
２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かしたＮ−キノリニルグルタミン（１．３９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．８９０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、及び Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１５時間還流しながら加熱する。冷却後、反応スラリーを濾過し、固形物を最小限のテトラヒドロフランで洗浄し乾燥することによって、白色粉末として、０．８５９ｇ（６６％）の３−（１，３−ジオクソ−４−アザイソインドール−２−イル）−２，６−ジオクソピペリジン［３−（１，３−ｄｉｏｘｏ−４−ａｚ ａｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−２，６−ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］とも称されるＮ−キノリニルグルタルイミド（Ｎ−ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ）が得られる：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）、９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｙｒ）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ｐｙｒ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，ｐｙｒ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，１３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、３．０５−２．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ，ＣＨ２）、２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．６、１６９．６、１６５．４、１５５．３、１５０．８、１３１．７、１２８．２、１２６．９、４９．０、３０．８、２１．８。Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ５５．６０；Ｈ ３．５０；Ｎ １６．２１、実測値：Ｃ ５５．５０；Ｈ ３．５３；Ｎ １６．１１。
実施例１４
４５０ｍｌの水にフェニルグリシン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を溶解した攪拌混合物に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（４．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。４５分後、反応スラリーを瀘過する。濾液を攪拌し、ｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調節する。１時間後、このようにして得られたスラリーを濾過し、固形物を水で洗浄する。この固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して、白色粉末として、２．８８ｇ（５１％）の２−フタルイミド−フェニル酢酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を得る。 （Ｒ）−フェニルグリシンを使用することによって、白色粉末として、（Ｒ）−２−フタルイミドーフェニル酢酸［（Ｒ）−２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］が得られる：融点 １７５〜１７７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．９、１６６．９、１３５．０、１３４．９、１３１．０、１２９．１、１２８．１、１２７．９、１２３．５、５６．１。Ｃ１６Ｈ１１ ＮＯ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６８．３２；Ｈ ３．９４；Ｎ ４．９８、実測値：Ｃ ６８．３２；Ｈ ３．８５；Ｎ ４．９５。
（Ｓ）−フェニルグリシンからも同様にして、白色粉末として、（Ｓ）−２−フタルイミド−フェニル酢酸［（Ｓ）−２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ］を得る：融点 １８０〜１８４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．９、１６６．９、１３５．０、１３４．９、１３０．９、１２９．１、１２８．１、１２７．９、１２３．５、５５．１。Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６８．３２；Ｈ ３．９４；Ｎ ４．９８、実測値：Ｃ ６８．１４；Ｈ ３．８７；Ｎ ４．９６。
実施例１５
Ｎ−フタロイルグリシン（２．５０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの数個の結晶を加える。次に、この反応物を４５分間５０℃に加熱する。反応混合物を室温にまで冷却した後、１ｍｌの濃縮水酸化アンモニウムをシリンジで加える。反応物を１時間攪拌した後、５０ｍｌの水で希釈し、部分的に濃縮することにより、大半のテトラヒドロフランを除去する。このようにして得られたスラリーを瀘過し、固形物を大量の水で洗浄する。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥することによって、灰色がかった白色粉末として、１．９ｇ（７６％）の２−フタルイミド−２−フェニルアセトアミド（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）が得られる：融点 ２１８〜２２０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００−７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．５５−７．２０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＣＯＮＨ２）、５．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．２、１６７．１、１３５．６、１３４．５、１３１．４、１２９．４、１２７．９、１２７．７、１２３．１、５６．３。
実施例１６
１００ｍｌの水にβ−アラニン（４．４５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌混合物に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１０．９５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加する。１．５時間後、反応スラリーを瀘過する。濾液を攪拌し、ｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調節する。１５分後、このようにして得られたスラリーを瀘過し、固形物を水で洗浄する。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥することによって、白色粉末として、６．９６ｇ（６４％）の３−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸（３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）とも称されるＮ−フタロイル−β−アラニンが得られる。
実施例１７
Ｎ−フタロイル−β−アラニン（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と少量の結晶４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、さらにテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加える。その混合物を４０〜４５℃ で１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却した後、濃水酸化アンモニウム１ｍｌをシリンジから加える。反応混合物を２０分撹拌し、得られるスラリーを濾過し、固形物をテトラヒドロフランで洗浄する。固形物を真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して１．７２ｇ（７９％）の３−フタルイミドプロピオン酸（３−ｐｈｔｈａｌｉ ｍｉｄｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）と称することができるＮ−フタロイル−β−アラニン アミドを白い粉末として得る：融点 ２５２〜２５３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．００−７．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯ）、２．４３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．５、１６７．６、１３４．２、１３１．６、１２２．９、３４．１、３３．５。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ６０．５５；Ｈ ４．６２；Ｎ １２．８４。実測値：Ｃ ６０．４９；Ｈ４．５９；Ｎ １２．８２。
実施例１８
水（２５ｍｌ）中のグリシンアミド塩酸塩（２．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．５４ｇ、２４ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（４．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加える。得られる懸濁溶液を１．５時間撹拌し、その後濾過して粗生成物３．２２ｇ（７９％）を白色粉末として得る。粗生成物を２００ｍｌの還流エタノールでスラリー化し、室温に冷却した後、得られる懸濁液を濾過し、固形物を真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して、フタルイミドアセトアミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）と称することもできるＮ−フタロイルグリシンアミド（Ｎ−ｐｈｌｈａｌｏｙｌｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅ）２．６５ｇ（６５％）を白色粉末として得る：融点 １９９〜２０１℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、４．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．８、１６７．５、１３４．４、１３１．７、１２３．１、３９．９。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ６０．５５；Ｈ ４．６２；Ｎ １２．８４。実測値：Ｃ ６０．４９；Ｈ ４．５９；Ｎ １２．８２。
実施例１９
当量の４−アミノ酪酸を利用する以外は実施例１７の方法を繰り返して、白色粉末として４−フタルイミド酪酸（４−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）（収率６７％）を得る：融点 １０８〜１１１℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．８、１６７．９、１３４．２、１３１．６、１２２．９、３６．８、３０．９、２３．３。
実施例２０
当量の４−フタルイミド酪酸を利用する以外は実施例１５の方法を繰り返して、白色粉末として４−フタルイミドブチルアミド（４−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）（収率２３％）を得る：融点 １５９．５〜１６１．５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０−７．７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｔ，２Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．３、１６７．９、１３４．２、１３１．６、１２２．９、３７．１、３２．３、２３．９。
実施例２１
Ｎ−カルベトキシフタルイミドと（Ｓ）−フェニルアラニンアミド塩酸塩を利用する以外は実施例１８の方法を繰り返して、（Ｓ）−２−フタルイミド−３−フェニルプロピオンアミド［（Ｓ）−２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ）を得、これはエタノールから白色結晶として再結晶化できる：融点 ２１１〜２１５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ）、７．７２、７．３３（２ｓ，２Ｈ）、７．２−７．０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４．５Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１３．９）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，１３．９）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６９．６、１６７．４、１３７．７、１３４．３、１３１．２、１２８．５、１２８．１、１２６．３、１２２．９、５４．２、３３．７。
実施例２２
水５０ｍｌ中のｄ，ｌ−フェニルアラニン（４．１７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．７８ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（５．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加える。得られるスラリーを１．５時間撹拌し、濾過する。濾液のｐＨを、撹拌しながら、４Ｎの塩酸で１〜２に調整する。２０分後、スラリーを再濾過し、固形物を水で洗浄する。固形物を真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して５．４４ｇ（７４％）の２−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａ ｃｉｄ）を白色粉末として得る：融点 １６５〜１６９℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，４Ｈ）、７．２３−７．０６（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０）、３．２６−３．０５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １７０．０、１６７．０、１３７．２、１３４．８、１３０．６、１２８．６、１２８．２、１２６．５、１２３．３、５２．８、３３．８。Ｃ１７ Ｈ１３ＮＯ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．１５；Ｈ ４．４４；Ｎ ４．７４。実測値：Ｃ ６９．０７；Ｈ ４．３４；Ｎ ４．７８。
実施例２３
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸（２．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と少量の結晶４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、その後テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後濃水酸化アンモニウム１ｍｌを加える。１０分後、反応混合物を水５０ｍｌで希釈し、得られるスラリーを部分的に濃縮してテトラヒドロフランを除き、濾過する。固形物を水で洗浄し、真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して２．４６ｇ（８４％）の２−フタルイミド−３−フェニルプロピオンアミド（２ −ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ）を白色粉末として得る：融点 ２２４〜２２６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５ＯＭＨｚ） δ ７．７９（ｓ，４Ｈ，Ａｒ）、７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．２０−７．０２（ｍ．５Ｈ，Ａｒ）、５．０６−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．２５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ：１６９．６、１６８．０、１３７．１、１３４．３、１３１．２、１２９．５、１２８．１、１２６．３、１２２．９、５４．２、３３．７。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．３８；Ｈ ４．７９；Ｎ ９．５２。実測値：Ｃ ６９．３７；Ｈ ４．７３；Ｎ ９．４３。
実施例２４
水：アセトニトリル（２：１）４５０ｍｌ中の４−フルオロフェニルグリシン（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウムとの撹拌溶液に、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（４．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、反応混合物を部分的に濃縮し、アセトニトリルを除く。得られるスラリーを濾過し、撹拌濾液のｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調整し、その後さらに３０分撹拌して濾過する。固形物を空気乾燥し、真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して４．５５ｇ（７６％）の２−フタルイミド−２−（４−フルオロフェニル）酢酸［２−ｐｈｔｈａｌｉ ｍｉｄｏ−２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得る：融点 １８０〜１８３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．１０−７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．６５−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．１０（ｔ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １６８．９、１６６．９、１６３．６、１５９．７、１３５．０、１３１．４、１３１．３（ｍ）、１３０．９、１２３．５、１１５．０、１１４．７、５４．４。Ｃ１６Ｈ１０ＮＯ４Ｆに関する分析計算 理論値：Ｃ ６４．２２；Ｈ ３．３７；Ｎ ４．６８。実測値：Ｃ ６４．１３；Ｈ ３．３３；Ｎ ４．６３。
同様に、２−フルオロフェニルグリシンから２−フタルイミド−２−（２−フルオロフェニル）酢酸［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得る：融点 １７４．５〜１８０．５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．１、１６６．８、１６２．１、１５８．２、１３５．０、１３０．９、１３０．８、１３０．５、１３０．４、１２４．１、１２３．６、１２１．８、１２１．６、１１５．３、１１４．９、４８．９。Ｃ１６Ｈ１０ＮＯ４Ｆに関する分析計算 理論値：Ｃ ６４．２２；Ｈ ３．３７；Ｎ ４．６８。実測値：Ｃ ６９．９３；Ｈ ３．２７；Ｎ ４．６８。
実施例２５
２−フタルイミド−２−（４−フルオロフェニル）酢酸、カルボニルジイミダゾール、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと濃水酸化アンモニウムから実施例２３の方法と、同様に、２−フタルイミド−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ］を調製する。これは、テトラヒドロフランから再結晶化させて白色結晶として０．７６ｇ（５１％）の生成物を得ることができる：融点 １８０〜１８３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１１Ｎ２Ｏ３Ｆに関する分析計算 理論値：Ｃ ６４．４３；Ｈ ３．７２；Ｎ ９．３９。実測値：Ｃ ６４．１６；Ｈ ３．６２；Ｎ ９．１８。
同様に、２−フタルイミド−２−（２−フルオロフェニル）酢酸から２−フタルイミド−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−２−（２−ｆｌ ｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ］を小さな白色結晶として得る：融点 １９７〜２０１℃ ；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５−７．７５（ｍ，５Ｈ）、７．６５−７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．４、１６６．９、１６２．２、１５８．３、１３４．６、１３１．３．１３１．２、１３１．１、１３０．２、１３０．０、１２３．９、１２３．８、１２３．２、１２２．４、１１５．１、１１４．８、４９．９。
実施例２６
水５０ｍｌ中のｄ，ｌ−ロイシン（３．３１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．７８ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（５．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間後、反応スラリーを濾過し、濾液を撹拌し、ｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調整する。混合物を一晩撹拌し、得られるスラリーを濾過し、固形物を水で洗浄し、固形物を真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して５．３２ｇ（８１％）の２−フタルイミド−４−メチルペンタン酸（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を白色粉末として得る：融点 １３４〜１３７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．００−７．８０（ｍ，４Ｈ）、４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３）、２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．８、１６７．４、１３４．８、１３１．１、１２３．３、５０．２、３６．７、２４．６、２３．０、２０．８。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４に関する分析計算
理論値：Ｃ ６４．３６；Ｈ ５．７４；Ｎ ５．３６。実測値：Ｃ ６４．１８；Ｈ ５．７３；Ｎ ５．９８。
実施例２７
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２−フタルイミド−４−メチルペンタン酸（１．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と少量の結晶４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、その後テトラヒドロフラン１５ｍｌを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌後、濃水酸化アンモニウム１ｍｌを加える。１０分後、反応混合物を水５０ｍｌで希釈する。得られるスラリーを部分的に濃縮してテトラヒドロフランを除き、濾過する。固形物を水で洗浄し、真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して１．１６ｇ（８９％）の２−フタルイミド−４−メチルペンタンアミド（２−ｐｈｔｈａ ｌｉｍｉｄｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）を白色粉末として得る：融点 １７３〜１７６℃ ；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．９５−７．７９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１７０．４、１６７．７、１３４．４、１３１．５、１２３．１、５１．３、３６．４、２４．７、２３．２、２０．６。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ６４．６０；Ｈ ６．２０；Ｎ １０．７６。実測値：Ｃ ６４．６３；Ｈ ６．１１；Ｎ１０．７０。
実施例２８
水５０ｍｌ中のヒスチジン（３．１７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（４．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加える。１．５時間後、反応スラリーを濾過する。濾液を撹拌し、そのｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調整する。得られるスラリーを濾過し、固形物を水で洗浄し、真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して３．６５ｇ（６４％）の２−フタルイミド−３−（イミダゾール−４−イル）プロピオン酸［２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（ｉｍｉｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得る：融点 ２８０〜２８５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．６０（ｍ，６Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、３．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．１、１６７．１、１３４．８、１３４．６、１３３．２、１３１．１、１２３．２、１１６．３、５２．４、２５．８；Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ５８．９５；Ｈ ３．８９；Ｎ １４．７３。実測値：Ｃ ５８．８０；Ｈ ３．８８；Ｎ １４．６６。
実施例２９
アセトニトリル：水（１：１）２００ｍｌ中の３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、反応スラリーを濾過する。濾液を濃縮してアセトニトリルを除き、そのｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調整し、一晩撹拌する。得られるスラリーを濾過し、固形物を水で洗浄する。固形物を真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して２．８２ｇ（８７％）の３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏ ｎｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得る：融点 １６０〜１６４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．１８−５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．１５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．７、１６７．６、１５８．６、１３４．６、１３１．０、１３０．８、１２８．３、１２３．１、１１３．９、５５．０、４９．６、３５．９。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６６．４６；Ｈ ４．６３；Ｎ ４．３１。実測値：Ｃ ６６．２５；Ｈ ４．６５；Ｎ ４．２８。
同様に、３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸から３−フタルイミド−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３− ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］を白色結晶として得る：融点 １１１〜１１５ ℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．８５（ｍ，３Ｈ）、５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．１５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．６、１６７．６、１５９．２、１４０．４、１３４．７、１３１．０、１２９．７、１２３．２、１１９．０、１１２．９、１１２．７、５４．９、５０．０、３５．８。
同様に、３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸から３−フタルイミド−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（２− ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得る：融点 １６３〜１６８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．４５−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．０５−５．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．０５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．７、１６７．５、１５６．１、１３４．５、１３１．０、１２８．９、１２７．３、１２６．１、１２３．０、１２０．１、１１１．０、５５．５、４５．３、３５．１。
実施例３０
３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を利用して実施例２７の方法を繰り返して、３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］を白色粉末として得る：融点 １８３〜１８８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．９０−７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）、６．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．６）、５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１７１．２、１６７．６、１５８．５、１３４．５、１３１．３、１３１．２、１２８．４、１２３．０、１１３．７、５５．０、４９．９、３６．８。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６６．６６；Ｈ ４．９７；Ｎ ８．６４。実測値：Ｃ ６６．２７；Ｈ ５．０４；Ｎ ８．４０。
実施例３１
水１００ｍｌ中の３−アミノ−３−（４−シアノフェニル）−プロピオン酸（３．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（４．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、反応スラリーを濾過し、撹拌濾液のｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調整する。得られるゲルを酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍｌ）。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物を１０％アセトニトリル水溶液から再結晶させ、その後２０％メタノール水溶液から再結晶させる。生成物を真空で（６０℃、＜１ｍｍ）乾燥して１．５ｇ（２３％）の３−フタルイミド−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得る：融点 １３４〜１３７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．５６（ｍ，８Ｈ）、５．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７）、３．５７−３．１５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．５、１６７．６、１４４．２、１３４．８、１３２．６、１３１．１、１２８．１、１２３．３、１１８．５、４９．７、３５．５。
同様に、３−アミノ−３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸から３−フタルイミド−３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３−ｃｙａｎ ｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得る：融点 １７２〜１７５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．５１（ｍ，８Ｈ）、５．８２−５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．５、１６７．６、１４０．３、１３４．６、１３２．０、１３１．５、１３１．２、１３０．７、１２９．８、１２３．２２、１１８．５、１１１．６、４９．３、３５．６。
実施例３２
３−フタルイミド−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸を利用して実施例２７の方法を繰り返して、３−フタルイミド−３−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉ ｄｅ］を白色粉末として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．０５−７．５０（ｍ，９Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．８７−５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．１２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１７０．８、１６７．６、１４４．６、１３４．６、１３２．４、１３１．１、１２７．９、１２３．２、１１８．５、１１０．３、４９．８、３６．４。
同様に、３−フタルイミド−３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸（１．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から３−フタルイミド−３−（３−シアノフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］を白色粉末として得る：融点 ２１７〜２２０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．０５−７．４０（ｍ，９Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９０−５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．１０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１７１．０、１６７．７、１４０．８、１３４．６、１３２．２、１３１．５、１３１．４、１３０．８、１２９．９、１２３．２、１１８．７、１１１．５、４９．７、３６．７。
実施例３３
アセトニトリル（４０ｍｌ）中のフェニル イソシアネート（２．２ｍｌ、２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍｌ）に溶かしたＬ−グルタミン（２．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を４５時間撹拌し、部分的に濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチルで洗浄する（２×２５ｍｌ）。水層のｐＨを４Ｎの塩酸で１〜２に調整し、得られる濃厚スラリーを濾過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥し、白色粉末として４．７０ｇ（８９％）の２−（Ｎ−フェニルウリエド）−４−カルバモイル酪酸［２−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｕｒｉｅｄｏ）−４−ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ］を得る。 テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−（Ｎ−フェニルウリエド）−４−カルバモイル酪酸（２．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．２４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を１６時間還流して加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２５ｍｌ）でスラリー化し、そのスラリーを濾過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥して、０．６３ｇのＮ−フェニル−Ｎ’−（１，６−ジオクソピペリジン−２−イル）ウレア［Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ’−（１，６−ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−２− ｙｌ）ｕｒｅａ］を得る。放置後、濾液を濾過して羊毛状白色粉末として０．７０ｇ（３８％）の生成物を得る：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＯ）、７．６−７．２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ，ＡｒＮＨ）、６．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＨ）、４．２６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、２．４−１．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２、１５５．６、１３２．２、１２８．７、１２７．７、５５．７、２９．８、２７．２。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ５８．２９；Ｈ ５．２９；Ｎ １６．９９。実測値：Ｃ ５８．１２；Ｈ ５．１７；Ｎ １７．０２。
実施例３４
水４０ｍｌ中の３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩［３−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｙｎｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔ ｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］（１．５０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（９０．６５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、アセトニトリル１２ｍｌ中のＮ−カルボエトキシフタルイミド（１．３４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、この混合物を７２時間撹拌した。得られるスラリーを濾過し、固形物を多量の水で洗浄した。固形物を真空（３０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して１．７０ｇ（５０％）の３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏ ｘｙｐｈｅｙｎｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］を白色粉末として得た：融点６５〜６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８３−７．９１（ｍ，４Ｈ）、６．８８−７．３（ｍ，４Ｈ）、５−８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，２．５）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５４（３，３Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．７、１６７．５、１５８．７、１３４．６、１３１．０、１３０．５、１２８．３、１２３．２、１１３．９、５５．０、５１．５、４９．４、３５．４。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．２５；Ｈ ５．０５；Ｎ ４．１３。実測値：Ｃ ６６．９６；Ｈ ５．００；Ｎ ４．１１。
実施例３５
水４０ｍｌ中の３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．４１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、アセトニトリル１０ｍｌ中のＮ−カルボエトキシフタルイミド（０．８４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより反応を１時間で完了した。反応混合物を部分的に濃縮しアセトニトリルを除いた。得られる混合物に０．５ｍｌのＥｔ２Ｏを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られるスラリーを濾過し、固形物を大量の水で洗浄した。固形物を一晩空気乾燥し、１．０２ｇ（７５％）の３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル［ｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｙｎｌ） ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］を白色ゴムとして得た：融点 ３２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８６（ｍ，４Ｈ）、６．９０−７．３７（ｍ，４Ｈ）、５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５，Ｊ２＝２．５）、４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３．３−３．６（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．１、１６７．５、１５８．７、１３４．７、１３１．０、１３０．５、１２８．３、１２３．２、１１３．８８、６０．１、５５．０、４９．５、３５．７、１３．８。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．９８；Ｈ ５．４２；Ｎ ３．９０。実測値：Ｃ ６７．７８；Ｈ ５．３０；Ｎ ３．９２。
実施例３６
水１０ｍｌ中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、アセトニトリル７ｍｌ中のＮ−カルボエトキシフタルイミド（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）でモニターしたところ反応が１時間で完了した。反応混合物を部分的に濃縮してアセトニトリルを除いた。得られるスラリーを濾過し、固形物を２０ｍｌの水で洗浄した。固形物を真空（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、２８０ｍｇ（３９．４％）の３−フタルイミド−３−フェニルプロピオン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−ｐｈｅｙｎｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）を白色粉末として得た：融点 ７５〜７６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．２６−７．８３（ｍ，９Ｈ）、５．６８−５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（Ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．６６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．７、１６７．６、１３８．６、１３４．７、１３１．０、１２８．６、１２７．８、１２６．９、１２３．３、５１．６、４９．９、３５．３。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．８９；Ｈ ４．８９；Ｎ ４．５３。実測値：Ｃ ６９．６９；Ｈ ４．８３；Ｎ ４．４９。
実施例３７
水５０ｍｌ中の３−アミノ−３−（４’−メトキシフェニル）−プロピオン酸プロピルエステル塩酸塩（１．５０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．５９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、アセトニトリル１２ｍｌ中のＮ−カルボエトキシフタルイミド（１．２１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応は１時間で完了した。アセトニトリルを真空下で除き、エーテル５ｍｌを混合物に加え、室温で一晩撹拌した。得られるスラリーを濾過し、固形物を６０ｍｌの水で洗浄した。固形物を真空（２４℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、１．６９ｇ（８３．２％）の３−フタルイミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸プロピル［ｐｒｏｐｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｙｎｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｔｌｅ］を白色粉末として得た：融点 ５１．２〜５２．８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８６（ｍ，４Ｈ）、６．９２−７．３３（ｍ，４Ｈ）、５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５，２．５Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．７２（Ｓ，３Ｈ）、３．３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｈｅｘ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３Ｃ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．２、１６７．５、１５８．７、１３４．７、１３１．０、１３０．５、１２８．３、１２３．２、１１３．９、６５．６、５５．０、４９．５、２１．３、９．９８。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６８．６５；Ｈ ５．７６；Ｎ ３．８１。実測値：Ｃ ６８．４２；Ｈ ５．４９；Ｎ ３．７６。
実施例３８
酢酸１０ｍｌ中のフェニルグリシン（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とフタリックジカルボキシアルデヒド（ｐｈｔｈａｌｉｃ ｄｉｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（１．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素雰囲気下で１０分間加熱し還流した。得られる混合物を一晩冷却し、得られるスラリーを濾過して１．５６ｇの粗生成物を得た。粗生成物を酢酸から再結晶し、真空（＜１ｍｍ、６０℃）で乾燥して０．９５ｇ（３６％）の２−（１’−オクソ−イソインドリン）−２−フェニルエタン酸［２−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）−２−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｉｃ ａｃ ｉｄ］を白色粉末として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）７．８５−７．３０（ｍ，９Ｈ，Ａｒ）、６．０１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈ，１Ｈ）；１３Ｃ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．２、１６７．４、１４２．０、１３４．６、１３１．６、１３１．３、１２８．９、１２８．７、１２８．４、１２７．９、１２３．６、１２２．９、５７．９、４７．６。Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３ ０．１３Ｈ２ Ｏに関する分析計算 理論値：Ｃ ７１．２９；Ｈ４．９５；Ｎ ５．２０。実測値：Ｃ ７１．２９；Ｈ ４．８６；Ｎ ５．２６。
実施例３９
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の２−（１’−オクソ−イソインドリン）−２−フェニルエタン酸（０．５０ｇ）１．８７ｍｍｏｌ）とカルボニルジイジダゾール（ＣＤＩ、０．３１９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２．５時間撹拌し、その後１５Ｎの水酸化アンモニウム０．３ｍｌを加えた。得られる混合物を２０分間撹拌し、濃縮してオイル状とし、水２５ｍｌで希釈した。混合物を撹拌し、得られるスラリーを濾過し、乾燥後、０．３８ｇ（７６％）の２−（１’−オクソ−イソインドリン）−２−フェニルアセトアミド［２−（１’−ｏｘ ｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ］を白色粉末として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）８．１０−７．２０（ｍ，１１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １６７．４、１４２．２、１３６．０、１３１．５、１３１．４、１２８．７、１２８．５、１２８．０、１２７．７、１２３．４、１２２．８、５７．５、４８．０。Ｃ１６ Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に関する分析計算 理論値：Ｃ ７２．１７；Ｈ ５．３０；Ｎ １０．５２。実測値：Ｃ ７２．００；Ｈ ５．２７；Ｎ １０．５６。
実施例４０
ｄ，ｌ−フェニルアラニンを利用して実施例３８の方法にしたがって、再結晶化を除いて、４．４６ｇ（７９％）の３−フェニル−２−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−ｐｈｅｎｙｌ−２−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］を灰色がかった白色固形物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．７０−７．０５（ｍ，９Ｈ，Ａｒ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ，ベンジルＨ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１１Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
１７１．８、１６７．７、１４１．８、１３７．４、１３１．４、１３１．５、１３１．４、１２８．４、１２８．３、１２７．８、１２６．４、１２３．４、１２２．８、５４．７、４７．２、３４．６。Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ７２．５８；Ｈ ５．３７；Ｎ ４．９８。実測値：Ｃ ７２．６０；Ｈ ５．３３；Ｎ ４．９１。
実施例４１
３−フェニル−２−（１’−オクソ−イソインドリン）プロピオン酸を利用して実施例３９の方法にしたがって、１．１３ｇ（８１％）の３−フェニル−２−（１’−オクソ−イソインドリン）プロピオンアミド［３−ｐｈｅｎｙｌ−２−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏ ｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］を微細な白色粉末として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） ７．９０−７．０５（ｍ，１１Ｈ，ＡｒとＣＯＮＨ２）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１，５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５，５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１，１５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １７２．０、１６７．６、１４２．０、１３７．６、１３１．７、１３１．３、１２８．４、１２８．２、１２７．６、１２６．３、１２３．３、１２２．７、５４．６、４７．２、３５．３。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に関する分析計算 理論値：Ｃ ７２．８４；Ｈ ５．７５；Ｎ ９．９９。実測値：Ｃ ７２．７２；Ｈ ５．Ｎ ９．８６。
実施例４２
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を利用して実施例３８の方法にしたがって、０．８ｇの粗生成物を得た。その後、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルでスラリー化して別の粗生成物１．３９ｇを得た。粗生成物を合せて酢酸エチルから再結晶化し１．５２ｇ（５８％）の３−フェニル−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−ｐｈｅｎｙｌ−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］ を微細な白色粉末として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）、７．８０−７．１５（ｍ，９Ｈ，Ａｒ）、５．７９（オーバーラップｄｄ（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｄ），１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １７１．８、１６６．９、１４１．６、１３９．３、１３２．０、１３１．４、１２８．６、１２７．９、１２７．６、１２７．０、１２３．４、１２２．８、５１．３、４６．３、３６．６。Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ７２．５８；Ｈ ５．３７；Ｎ ４．９０。実測値：Ｃ ７２．２３；Ｈ ５．２９；Ｎ ４．９０。
実施例４３
テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の３−フェニル−３（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸（０．７０３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、カルボニルジイミダゾール（０．４３８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と少量の結晶４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン［ＤＭＡＰ］を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、１５Ｎの水酸化アンモニウム０．２５ｍｌを加えた。２０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水でスラリー化した。得られる固形物を濾過で分け、真空で乾燥して粗生成物０．５８ｇ（８０％）を灰色がかった白色粉末として得た。粗生成物をエタノールから再結晶化して０．４０３ｇ（５７％）の３−フェニル−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパンアミド［３−ｐｈｅｎｙｌ−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］を白色角柱として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） ７．８−７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．８１（オーバーラップｄｄ（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄ ｄ），１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１−２．８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １７１．３、１６７．０、１４０．７、１３２．２、１３１．４、１２８．６、１２７．９、１２７．５、１２６．９、１２３．５、１２２．８、５１．５、４６．３、３７．９。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に関する分析計算 理論値：Ｃ ７２．８４；Ｈ ５．７５；Ｎ ９．９９。実測値：Ｃ ７２．４６；Ｈ ５．６８；Ｎ ９．９１。
実施例４４
３−アミノ−３−（４’−メトキシフェニル）プロパン酸を利用して実施例３８の方法にしたがって、反応混合物から１．５２ｇの粗生成物を灰色がかった白色固体として得た。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル２５ｍｌ中でスラリー化し、濾過後、別の粗生成物１．２７ｇ（４１％）を淡緑色粉末として得た。粗生成物を合せて酢酸エチル２８０ｍｌから再結晶し、乾燥後、１．６９ｇ（５５％）の３−（４’−メトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ） ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］を灰色がかった白色固体として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）。Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．４４；Ｈ ５．５０；Ｎ ４．５０。実測値：Ｃ ６９．３３；Ｈ ５．４５；Ｎ ４．４９。
実施例４５
３−（４’−メトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸を利用して実施例４３の方法にしたがって、０．４９ｇ（８２％）の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル４０ｍｌから再結晶し０．２７ｇ（４５％）の３−（４’−メトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロピオンアミド［３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉ ｄｅ］を白色針状物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） ７．８−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ） １７１．２、１６６．８、１５８．４、１４１．６、１３２．２、１３１．８、１３１．２、１２８．１、１２７．８、１２３．３、１２２．７、１１３．８、５５．０、５１．０、４６．１。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３−０．３８Ｈ２Ｏに関する分析計算 理論値：Ｃ ６８．５８；Ｈ ５．９９；Ｎ ８．８０。実測値：Ｃ ６８．５８：Ｈ ５．８６；Ｎ ８．８０。
実施例４６
３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン酸を利用し、次のことを除いて、実施例３８の方法にしたがった。反応混合物（溶液）を濃縮して濃厚オイル状物を得て酢酸エチル１０ｍｌで希釈した。得られるスラリーを濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄し、真空（＞１ｍｍ、６０℃）で乾燥して２．７７ｇ（８１％）の３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’−オクソ−イソインドリン）プロパン酸［３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘ ｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ］を白色粉末として得た：融点１４６．５〜１４８．５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） １２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）、７．８−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１−６．８（ｍ，３Ｈ）、５．８５−５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３−３．０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １７１．８、１６６．７、１４８．７、１４８．３、１４１．６、１３２．１、１３１．６、１３１．３、１２７．８、１２３．４、１２２．７、１１９．２、１１１．７、１１１．２、５５．５、５５．４、４６．３、３６．８。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６６．８５；Ｈ ５．６１；Ｎ ４．１０。実測値：Ｃ
６７．１９；Ｈ ５．５７；Ｎ ３．７３。
実施例４７
以下の変更と共に、３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’−オキソ−イソインドリン）プロパン酸を用い、実施例４３の製造方法に従った。該粗生成物は、すぐには水から沈殿しなかった。該生成物を、エーテル洗浄の後数日間静置して水溶液から晶出し、白色針状晶として、３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−（１’−オキソ−イソインドリン）プロピオンアミド［３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（１’−ｏｘｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ ｅ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］０．２６ｇ（２２％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ） ７．８−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．１−６．８５（ｍ，４Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１−２．８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １７１．２、１６６．８、１４８．６、１４８．１、１４１．６、１３２．２、１３２．２、１３１．２、１２７．８、１２３．４、１２２．７、１１９．０、１１１．６、１１１．０、５５．４、５１．４、４６．２、３７．９；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．０５；Ｈ ５．９２；Ｎ ８．２３、実測値：Ｃ ６６．７４；Ｈ ５．８８；Ｎ ８．０２。
実施例４８
１／１に混合のアセトニトリル／水（４５℃に加熱し溶解された）１５０ｍｌ中の３−アミノ−３−（３’，４’−ジエトキシフェニル）プロピオン酸（１．０３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４５３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（０．８９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１時間撹拌した後、真空中で部分的に濃縮してアセトニトリルを除去し、ペールイエロー色の溶液を得た。該撹拌溶液を、４Ｎの塩酸でｐＨを０〜１まで酸性にし、ガムを形成した。該混合物を一晩撹拌した。該ガムは固化せず、エーテル１ｍｌを混合物中に添加した。該ガムを撹拌して固化し、スラリーを瀘過し、固形物を乾燥し、黄色固形物として、３−（３’，４’ −ジエトキシフェニル）−３−（フタルイミド）プロピオン酸［３−（３’，４’−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｉｃｄ］１．９４ｇ（９４％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） １２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、８．１０−７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．１５−６．８５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、５．６２（オーバーラップ ｄｄ，１Ｈ）、４．２０−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ＯＣＨ２）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，９Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，７Ｈｚ）、１．５−０．９（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １７１．７、１６７．６、１４７．９、１４７．８、１３４．６、１３１．３、１３１．０、１２３．１、１１９．４、１１３．２、１１２．７、６３．８、６３．７、５０．０、３６．０、１４．６、１４．６；Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ６に関する分析計算 理論値：Ｃ ６５．７９；Ｈ ５．５２；Ｎ ３．６５、実測値：Ｃ ６５．５４；Ｈ ５．５５；Ｎ ３．６２。
実施例４９
以下の変更と共に、実施例４８の製造方法に従った。該反応混合物を真空中でオイル状物にまで濃縮し、これを水（２０ｍｌ）およびエーテル（１ｍｌ）で希釈して、混合物を一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固形物を真空中で乾燥し、粗生成物１．４１ｇ（４１％）を得た。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、白色結晶として、３−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド［３−（３’，４’−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｐｒｏｐｉｏｎ ａｍｉｄｅ］０．２６５ｇ（２７％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） ８．００−７．６０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８９（ｂｒ ｓ，３Ｈ，Ａｒ）、５．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１５−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １７１．２、１６７．６、１４７．８、１４７．６、１３４．５、１３１．６、１３１．２、１２３．０）１１９．５、１１３．０）１１２．７、６３．７、６３．６、５０．２、３６．９、１４．６、１４．６；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に関する分析計算
理論値：Ｃ ６５．９６；Ｈ ５．８０；Ｎ ７．３３、実測値：Ｃ ６５．４５；Ｈ ５．５５；Ｎ ７．２０。
実施例５０
水−アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）５００ｍｌ中の炭酸ナトリウム（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固形物として３−アミノ−３’−（４−プロポキシフェニル）プロピオン酸（３．０５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０−４０℃に温め、固形物を溶解した。反応混合物を室温まで冷却して、Ｎ−カルボエポキシフタルイミド（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を部分的に濃縮することによって、アセトニトリルを除去し、得られた溶液のｐＨを４Ｎの塩酸で約３に調節した。得られたスラリーを一晩撹拌した後、濾過し、固形物を多量の水で洗浄した。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（４’−プロポキシフェニル）−プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］３．６４ｇ（７５％）を得た：融点 １４２．５〜１４３．６℃、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８０−７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．６３（オーバーラップ ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１６．５Ｈｚ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１６．５Ｈｚ）、１．６０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．８、１６７．６、１５８．６、１３４．７、１３１．１、１３０．８、１２８．３、１２３．２、１１４．４、６８．９、４９．７、３６．０、２２．０、１０．３；Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．９８；Ｈ ５．４２；Ｎ ３．９６、実測値：Ｃ ６７．９０；Ｈ ５．４０；Ｎ ４．００。
実施例５１
窒素雰囲気下において、３−フタルイミド−３’（４−プロポキシフェニル）プロピオン酸２５ｍｌ（１．４１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．６８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した後、触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。その後、該反応混合物に、濃縮水酸化アンモニウム（０．２９ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、該混合物を水１０ｍｌで希釈し、テトラヒドロフランを真空中で除去した。得られたスラリーを濾過し、固形物を多量の水で洗浄した。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥して、粗生成物１．２ｇを得た。該粗生成物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、３時間撹拌した後、８０ｍｌ容量まで濃縮することにより精製した。得られたスラリーを濾過して、固形物を酢酸エチルで洗浄した（２×２０ｍｌ）。固形物を自然乾燥して、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（４’−プロポキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］ ０．５１３ｇ（３６％）を得た：融点 １０９．５〜１１０．４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５−７．００（ｍ，３Ｈ）、５．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．２、１６７．７、１５８．０、１３４．５、１３１．２３、１３１．１９、１２８．４、１２３．１、１１４．３、６８．９、４９．９、３６．９、２２．０）２０．４、１０．４；Ｃ２０Ｎ２Ｏ４−０．３７Ｈ２Ｏに関する分析計算 理論値：Ｃ ６６．９０；Ｈ ５．６１；Ｎ ７．８０、実測値：Ｃ ６６．９０；Ｈ ５．５２；Ｎ ７．７５。
実施例５２
窒素雰囲気下、０℃で撹拌エタノール４０ｍｌに、ゆっくりと塩化チオニル（３．３ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−アミノ−３−（３’−ピリジル）プロピオン酸（２．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温めた後、３時間還流した。還流してから２時間後、全ての固形物が溶解した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。スラリーを濾過して、固形物を多量のエタノールで洗浄した。固形物を真空中（６０℃、＜１ｍｍ）で乾燥し、白色粉末として、３−アミノ−３−（３’−ピリジル）−プロピオン酸エチル塩酸塩［ｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏ（３’−ｐｙｒｉｄｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］３．１７ｇ（７９％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ９．３２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８７−８．９５（ｍ，２Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １６８．８、１４４．５、１４２．８、１４２．６、１３６．２、１２６．７、６０．７、４７．９、３７．２、１３．９。
実施例５３
３−フタルイミド−３−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルに関して実施例２０で用いた製法に従って、３−アミノ−３−（３’−ピリジル）−プロピオン酸エチル塩酸塩から、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（３ ’−ピリジル）プロピオン酸エチル［ｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｐｒｏｐ ｉｏｎａｔｅ］（０．４３ｇ、７１％）を調製、単離した：融点 ７２．３〜７２．８ ℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．４５−８．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８０−８．００（ｍ，５Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．５Ｈｚ，Ｊ２＝９．５Ｈｚ）、４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．５Ｈｚ，Ｊ２＝１６．４Ｈｚ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝１６．４Ｈｚ）、１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６９．９、１６７．５、１４８．９６、１４８．４、１３４．９、１３４．７、１３４．０、１３１．０、１２３．６、１２３．３、６０．３、４７．９、３５．２、１３．８；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６６．６６；Ｈ ４．９７；Ｎ ８．６４、実測値：Ｃ ６６．５１；Ｈ ４．９４；Ｎ ８．５６。
実施例５４
３−アミノ−３−（３’，４’ −ジメトキシフェニル）プロピオン酸を用いて実施例５０の製法に従った。白色粉末として、３−フタルイミド−３−（３’ ，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈ ｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］（５．３０ｇ）７５％）が単離された：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７０−８．００（ｍ，４Ｈ）、６．８５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ １＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１６．５Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１６．５Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．８、１６７．７、１４８．６、１４８．４、１３４．７、１３１．３、１３１．１、１２３．２、１１９．３、１１１．７、１１１．０、５５．４８、５５．４６、５０．１、３６．１。
実施例５５
３−フタルアミド−３−（３，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸を用いて実施例５１の製法に従った。白色粉末として、３−フタルイミド−３−（３ ’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’− ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］（０．３１４ｇ、５２％）が単離された：融点 １８８．８〜１９０．０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．７−８．０（ｍ，４Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７−７．１（ｍ，４Ｈ）、５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．２、１６７．７、１４８．５、１３４．７、１３４．５、１３１．７、１３１．２、１２３．１、１１９．４、１１１．６、１１１．２、５５．５、５０．３、３７．０；Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６４．４０；Ｈ ５．１２；Ｎ ７．９１、実測値：Ｃ ６４．０１；Ｈ ５．１４；Ｎ ７．６４。
実施例５６
反応が室温で行われた以外は、実施例５２の製法に従った。白色粉末として、３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチル［ｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］（２．０４ｇ、８８％）が単離された；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ）、３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ）、１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６９．１、１４９．０、１４８．６、１２８．９、１２０．１、１１１．４、６０．４、５５．６、５５．５、５０．９、３８．７、１３．９。
実施例５７
３−アミノ−３−（３’−ピリジル）プロピオン酸エチルを用いて実施例３５の製法に従った。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、水で洗浄した（３×２０ｍｌ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、黄色オイルとして、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチル［ｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎａｌｅ］０．３１ｇ（４０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８０−７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ）、４．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ）、３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ）、１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．２、１６７．５、１４８．５８、１４８．５４、１３４．７、１３１．１、１３０．９、１２３．２、１１９．２、１１１．６、１１１．０、６０．１、５５．５、５０．０、３５．９、１３．９；Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ６に関する分析計算 理論値：Ｃ ６５．７９；Ｈ ５．５２；Ｎ ３．６５、実測値：Ｃ ６５．１３；Ｈ ５．７３；Ｎ ３．６１。
実施例５８
３−フタルイミド−３−（３，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸およびアミルアミン（１．０当量）を用いて実施例５１の製法に従い、粗生成物２．０５ｇ（８４％）を得た。該粗生成物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解した後、エーテル５０ｍｌを添加し、混合物を１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固形物を真空中で乾燥して、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（３’ ，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸アミルアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３ ’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｍｙｌａｍｉｄｅ］１．２８７ｇ（５０％収量）を得た：融点１４０．５〜１４２．１℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） ｄ ８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８−３．１（ｍ，２Ｈ）、０．９−１．３（ｍ，６Ｈ）、０．７４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．８、１６７．７、１４８．５、１４８．３、１３４．５、１３１．５、１３１．２、１２３．１、１１９．５、１１１．６、１１１．１、５５．４、５０．６、３８．２、３７．４、２８．７、２８．３、２１．７、１３．７；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．９ ；Ｈ ６．６５；Ｎ ６．６０、実測値：Ｃ ６７．８４；Ｈ ６．７０；Ｎ ６．５７。
実施例５９
３−フタルイミド−３−（３，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸およびベンジルアミン（１．０当量）を用いて実施例５１の製法に従い、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ベンジルアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ｂｅｎｚ ｙｌａｍｉｄｅ］２．４５ｇ（９２％）を得た：融点 ２０８．４〜２０９．８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７８−７．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８５−７．２０（ｍ，８Ｈ）、５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ）、４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．４５（ｍ，２Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１６９．１、１６７．７、１４８．５、１４８．３、１３９．２、１３４．５、１３１．４、１３１．２、１２７．９、１２６．７、１２３．１、１１９．５、１１１．５、１１１．２、１０１．９、５５．４、５５．３７、５０．６、４１．７、３７．４；Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ７０．２６；Ｈ ５．４４；Ｎ ６．３０、実測値：Ｃ ７０．１２；Ｈ ５．５３；Ｎ ６．２５。
実施例６０
３−フタルイミド−３−（３，４’ −ジメトキシフェニル）プロピオン酸およびエチルアミン（１．０当量）を用いて実施例５１の製法に従った。反応混合物を濃縮した後、残留物を水２０ｍｌおよびエーテル１ｍｌで希釈した。混合物を１時間撹拌してスラリーを得た。スラリーを濾過し、固形物を真空中で乾燥することによって、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチルアミド化合物［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ］０．６６ｇ（７７％）を得た：融点 １３１．０〜１３２．５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７８−７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．８、１６７．７、１４８．５、１４８．２、１３４．５、１３１．６、１３１．２、１２３．１、１１９．４、１１１．６、１１１．１、５５．５、５０．５、３７．３、３３．２、１４．５；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ に関する分析計算 理論値：Ｃ ６５．９６；Ｈ ５．８０；Ｎ ７．３３、実測値：Ｃ ６５．８５；Ｈ ５．８４；Ｎ ７．２４。
実施例６１
３−アミノ−３−（４’−プロポキシフェニル）プロピオン酸を用いて実施例５０の製法に従って、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（４’−エトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉ ｄ］ （２．５２ｇ、７４％）を単離した：融点 １６９．２〜１７１．１℃；
１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．７５−８．００（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６４（オーバーラップ ｄｄ，１Ｈ）、３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１６．５Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１６．５Ｈｚ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １７１．８、１６７．７、１５８．０、１３４．７、１３１．１、１３０．８、１２８．４、１２３．２、１１４．４、６３．０、４９．７、３６．１、１４．６；Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．２５；Ｈ ５．０５；Ｎ ４．１３、実測値：Ｃ ６７．０５；Ｈ ４．９３；Ｎ ４．１７。
実施例６２
３−フタルイミド−３’（４−エトキシフェニル）プロピオン酸を用いて実施例５１の製法に従い、粗生成物１．３ｇ（８８％）を得た。酢酸エチルからの粗生成物の再結晶化によって、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（４’−エトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏ ｐｉｏｎａｍｉｄｅ］０．２８ｇ（２０％）が得られた：融点 １９０．６〜１９１．２℃ ；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．７５−７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５−６．９８（ｍ，３Ｈ）、５．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ １６７．６、１５４．１、１５４．２、１３０．９、１２７．６、１２４．７、１１９．５、１１０．６、５９．４、４６．３、３３．３、１１．０；Ｃ １９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４−０．３７Ｈ２Ｏに関する分析計算 理論値：Ｃ ６６．１４；Ｈ ５．２６；Ｎ ８．１２、実測値：Ｃ ６６．１４；Ｈ ５．２６；Ｎ ７．８１。
実施例６３
窒素雰囲気下、酢酸１０ｍｌ中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸およびシス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物の撹拌混合物を、４時間加熱、還流し、その後室温まで冷却した。得られた混合物を、オレンジイエロー色オイル状物に濃縮した。このオイルを酢酸エチル／ヘキサンの１／１混合物から再結晶化されることによって、白色結晶として、３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−フェニルプロピオン酸［３−（ ｃｉｓ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］ １．７７ｇ（５８％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，９．６，ＣＨ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，９６Ｈｚ）、３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，６．３Ｈｚ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．１（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７９．３、１７９．２、１７１．７、１３８．７、１２８．４、１２７．５、１２６．８、５０．１、３８．７、３８．６、３５．２、２３．０、２２．９、２１．１。Ｃ１７Ｈ １９ＮＯ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．７６；Ｈ ６．３６；Ｎ ４．６５、実測値：Ｃ ６７．５２；Ｈ ６．２０；Ｎ ４．６０。
実施例６４
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン１３ｍｌ中の３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−フェニルプロピオン酸（０．９０３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．５２５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム０．２５ｍｌを反応溶液に添加した。２０分後、反応混合物を真空中でオイル状物に濃縮した。オイルを水２０ｍｌで希釈して、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥、濃縮して、オイルを得た。その後、オイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５／９５ メタノール／塩化メチレン、Ｒｆ＝０．３）によって精製し、アイボリー色の固形物へと徐々に晶出され、３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−フェニルプロピオンアミド ［３−（ｃｉｓ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］２１０ｍｇを得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、６．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ）、３．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ２）、２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８−１．１（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７９．６、１７９．５、１７１．５、１３９．５、１２８．６、１２７．７、１２７．２、５５．２、５０．６、３８．８、３６．５、２３．４、２３．３、２１．５。
実施例６５
窒素雰囲気下、酢酸１５ｍｌ中の４−メチルフタル酸無水物（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（１．６５、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、６時間加熱、還流した。得られた反応溶液を真空中でオイル状物に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンの１／１混合物２０ｍｌから再結晶化し、灰色がかった白色粉末として、３−（４−メチルフタルイミド）−３−フェニルプロピオン酸［３−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉ ｄ］１．６９ｇ（５５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．８５−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．５５−７．２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、５．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，７Ｈｚ，ＣＨ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１６．５Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１６．５Ｈｚ）、２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ１Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．８９；Ｈ ４．８９；Ｎ ４．５３、実測値：Ｃ ６９．４５；Ｈ ４．９３；Ｎ ４．５５。ＨＰＬＣ：９５％。
実施例６６
窒素雰囲気下、酢酸１５ｍｌ中のシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（ｃｉｓ−５−ｎｏｒｂｏｎｅｎｅ−ｅｎｄｏ−２，３−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（１．６５、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、６時間加熱、還流した。得られた反応溶液を真空中でオイル状物に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンの１／１混合物から再結晶化して、白色粉末として、３−（シス−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸イミド）−３−フェニルプロピオン酸［３−（ｃｉｓ−５−ｎｏｒｂｏ ｎｅｎｅ−ｅｎｄｏ−２，３−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ｉｍｉｄｅ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］２．０３ｇ（６５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．２９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、６．０−５．７（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５−３．１（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７７．２、１７７．１、１７１．４、１３８．３、１３４．３、１３４．０、１２８．１、１２７．５、１２７．１、５１．４、５０．１、４４．８、４４．５、４４．４、３５．１。Ｃ８Ｈ１７ＮＯ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．４４；Ｈ ５．５０；Ｎ ４．５０、実測値：Ｃ ６９．１０；Ｈ ５．３３；Ｎ ４．４３。
実施例６７
窒素雰囲気下、酢酸２５ｍｌ中の２，３，４，５−テトラクロロフタル酸無水物（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．９５、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４．５時間加熱、還流した。反応混合物を冷却すると、固形物が形成した。得られたスラリーを濾過し、固形物を真空中（６０℃、＜２ｍｍ）で乾燥して、約１％酢酸で汚染された灰色がかった白色固形物として、３−（２，３，４，５−テトラクロロフタルイミド）−３−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−（２，３，４，５−ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｐ ｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｉｃ ａｃｉｄ］４．２４ｇ（９２％）を得た：融点 ２３５．６〜２３８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．５、１６３．０、１５８．８、１３８．４、１２９．９、１２８．６、１２８．２、１２７．６、１１３．８、５５．０、５０．２、３５．６。Ｃ１８Ｈ１１ＮＯ５Ｃｌ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ４６．６８；Ｈ ２．３９；Ｎ ３．０２、実測値：Ｃ ４６．５８；Ｈ ２．３１；Ｎ ２．９１。
実施例６８
窒素雰囲気下、酢酸２０ｍｌ中の４−ニトロフタル酸無水物（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．９５、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４．５時間加熱、還流した。反応混合物をオイル状物に濃縮し、酢酸エチル１８ｍｌ中で一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固形物を自然乾燥した後、真空中（７０℃、＜２ｍｍ、２ｈ）で乾燥して、酢酸および酢酸エチルで汚染されたペールイエロー色の粉末として、生成物２．５２ｇ（６８％）を得た。該物質を９０℃で一晩真空中で乾燥して黄色ガラスを得、酢酸エチル１５ｍｌでスラリー化され、濾過および乾燥後に、酢酸エチルで汚染されたペールイエロー色の粉末として、３−（４’−ニトロフタルイミド）−３−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−（４’− ｎｉｔｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｔｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］１．７２ｇ（４６％）を得た：融点 ９０〜９１．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ Ｈ，Ａｒ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ）、５．７５−５．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１６．６Ｈｚ）、３．３３（ｄｄ，１ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．６、１６５．９、１６５．７、１５８．８、１５１．５、１３５．６、１３２．４、１３０．３、１２９．８、１２８．５、１２４．７、１１８．０、１１１３．９、５５．０、５０．２、３５．８。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ７−１／３ＥｔＯＡｃ．に関する分析計算 理論値：Ｃ ５８．０９；Ｈ ４．２０；Ｎ ７．０１、実測値：Ｃ ５７．８９；Ｈ ４．２９；Ｎ ６．８３。
実施例６９
３−アミノ−３−（２’−ナフチル）プロピオン酸およびＮ−カルボエトキシフタルイミドを用いて実施例４８の製法に従い、灰色がかった白色の粉末として、粗生成物１．４３ｇ（８３％）を得た。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４−４．５％ メタノール／塩化メチレン）によって精製し、白色の泡沫として、生成物１．１１ｇを得た。該泡沫は、エタノール１５ｍｌでスラリー化され、エタノールおよ塩化メチレンで汚染された白色粉末として、３−フタルイミド−３−（２’−ナフチル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３ −（２’−ｎａｐｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］１．０３ｇを得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６） δ）；１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１−７．７５（ｍ，８Ｈ）、７．７−７．４５（ｍ，３Ｈ）、５．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，９Ｈｚ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．８、１６７．７、１３６．３、１３４．６、１３２．６、１３２．２、１３１．１、１２８．３、１２７．９、１２７．３、１２６．３、１２６．２、１２５．６、１２５．１、１２３．２、５０．２、３５．８。
実施例７０
３−フタルイミド−３−（２’−ナフチル）プロピオン酸およびカルボニルジイミダゾールドを用いて実施例３９の製法に従い、白色粉末として、粗生成物を得た。３−フタルイミド−３−（２’−ナフチル）プロピオンアミドを酢酸エチル４０ｍｌから再結晶化し、微細な白色のプリズムとして、生成物０．２５９ｇ（３５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５−７．７５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、７．７５−７．４（ｍ，４ｈ，ＡｒおよびＣＯＮＨ）、６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、５．９３（オーバーラップｄｄ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．５５−３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．２、１６７．７、１３６．７、１３４．５、１３２．６、１３２．２、１３１．２、１２８．１、１２７．８、１２７．３、１２６．３、１２６．１、１２５．５、１２５．２、１２３．１、５０．４、３６．７。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する分析計算 理論値：Ｃ ７３．２４；Ｈ ４．６８；Ｎ ８．１３、実測値：Ｃ ７３．０７；Ｈ ４．６１；Ｎ ７．９１。
実施例７１
酢酸２０ｍｌ中の３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸塩酸塩（０．６８９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および３−４−ピリジルジカルボン酸無水物（０．３７３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、一晩還流した。冷却された反応成分を濾過して、微量の固形物を除去し、濾液を濃黄色オイル状物に濃縮した。オイルを酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、加熱、還流し、室温まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、濾液を濃縮して黄色オイルを得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２／８ 酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製し、徐々に固化して、かなりのペールイエロー色固形物として、３−（１，３−ジオキシ−５−アゾイソインドール−２−イル）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ ３−（１，３−ｄｉｏｘｏ−５−ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３ −（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］ ０．５９２ｇ（６４％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５−７．７５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、７．７５−７．４（ｍ，４ｈ，ＡｒおよびＣＯＮＨ）、９．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．６７（オーバーラップ ｄｄ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．３０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６） δ １７０．７、１６６．９、１６６．５、１５６．０、１４８．６、１４８．５、１４４．１、１３８．７、１３０．４、１２５．２、１１９．１、１１６．９、１１１．６、１１１．１、５５．４、５１．６、５０．１、３５．４。
実施例７２
水７５ｍｌおよびアセトニトリル１７５ｍｌの混合物（混合物は、緩やかに温められ、固形物が溶解された）中の３−アミノ−３−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．５０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５７２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（１．０９６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、部分的に濃縮して、アセトニトリルを除去した。わずかな量の固形物が形成され、濾過によって除去された。溶液のｐＨを４Ｎの塩酸で１に調節し、ガムを形成した。撹拌混合物にエーテル１ｍｌを添加した後、混合物を一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固形物を乾燥して、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ ｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］ １．６３ｇ（７５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）、８．０−７．８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．６０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１５−６．８５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６．６Ｈｚ）、５．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ ２）、３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１６．５Ｈｚ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１６．５Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．７、１６７．６、１４８．９、１４７．３、１３７．０、１３４．６、１３１．７、１３１．０、１２８．３、１２７．７、１２７．６、１２３．１、１１９．１、１１３．３、１１１．３、６９．８、５５．５、５０．１、３６．０。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ１Ｏ６に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．６６；Ｈ ４．９１；Ｎ ３．２５、実測値：Ｃ ６９．５０；Ｈ ４．８５；Ｎ ３．２２。
実施例７３
窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の３−フタルイミド−３−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．４０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの混合物を、１時間撹拌した。次に、反応溶液に、濃水酸化アンモニウム０．２５ｍｌが添加された。１５分後、該反応混合物は、真空中でオイル状物に濃縮し、水２０ｍｌで希釈し、一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固形物を乾燥して、白色粉末として、３−フタルイミド−３−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ］ ０．６４５ｇ（６５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．６０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、７．１５−６．８（ｍ，４Ｈ）、５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．０４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．７５（ｓ，３Ｈ、ＯＭｅ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，１６．５Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ） δ １７１．１、１６７．６、１４８．８、１４７．２、１３７．０、１３４．５、１３２．０、１３１．２、１２８．３、１２７．７、１２７．６、１２３．０、１１９．３、１１３．２、１１１．４、６９．８、５５．５、５０．３、３６．９。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６９．７６；Ｈ ５．１５；Ｎ ６．５１、実測値：Ｃ ６９．５４；Ｈ ５．１３；Ｎ ６．２８。
実施例７４
水１００ｍｌおよびアセトニトリル１００ｍｌの混合物（混合物は緩やかに温められて固形物が溶解され、少量の褐色固形物が溶解されず濾過によって除去された）中の３−アミノ−３−（４’−ブトキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５５４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（１．０９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、真空中で部分的に濃縮して、アセトニトリルを除去した。ｐＨを４Ｎの塩酸で０〜１に調節した。オイルが形成され、エーテルを３ｍｌ添加し、混合物を一晩撹拌した。このオイルは固化せず、塩化メチレンに抽出された。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、黄色オイル状物に濃縮し、フラッシュクロマトグララフィー（シリカゲル、５／９５ メタノール／塩化メチレン）によって精製し、徐々に晶出して、未同定の不純物を含む３−フタルイミド−３−（４’−ブトキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｕｔｏｘｙ−３ ’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］１．０２ｇを得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５−７．８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、５．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６．７Ｈｚ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，６．７Ｈｚ）、３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，６．７Ｈｚ）、１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．３（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．８、１６７．７、１４８．８、１４７．８、１３４．６、１３１．３、１３１．１、１２３．２、１１９．３、１１２．９、１１１．４、６７．８、５５．５、５０．１、３０．８、１８．７、１３．６。
実施例７５
３−フタロイミド−３−（４’−ブトキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオン酸およびカルボニルジイミダーゾールを用いて実施例７０の製法に従い、ペールイエロー色の粉末として、粗生成物０．７４２ｇ（７４％）を得た。粗生成物を酢酸エチル（１６ｍｌ）から再結晶化し、微細なふわふわした白色針状晶として、３−フタルイミド−３−（４’−ブトキシ−３’−メトキシフェニル）プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（４’−ｂｕｔｏｘｙ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄ ｅ］０．５１７（５２％）を得た：ＨＰＬＣ ９９．１％；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５−７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、７．０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯ）、１．８−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．３（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．２、１６７．６、１４８．８、１４７．７、１３４．５、１３１．６、１３１．２、１２３．０）１１９．４、１１２．８、１１１．４、６７．８、５５．５、５０．３、３６．９、３０．７、１８．６、１３．６。
実施例７６
窒素雰囲気下における酢酸２０ｍｌ中の無水テトラクロロフタル酸（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とフェニルグリシン（１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を還流下４時間加熱した。反応溶液を攪拌しながら室温まで冷却した。得られたスラリーを瀘過し、そして固形物を乾燥して、白色粉末として、２−（３，４，５，６−テトラ−クロロフタルイミド）−２−フェニル酢酸［２−（３，４，５，６−ｔｅｔｒａ− ｃｈｌｏｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］ ３．５８ｇ（８５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５−７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．４、１６２．５、１３８．８、１３４．２、１２９．４、１２８．６、１２８．１、１２８．１、１２７．６、５５．７。Ｃ１６Ｈ７Ｎ１Ｏ４Ｃｌ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ４５．６８；Ｈ １．６８；Ｎ ３．３４、実測値：Ｃ ４５．７８；Ｈ １．６１；Ｎ ３．２９。
実施例７７
窒素雰囲気下において、酢酸２０ｍｌ中の無水４，５−ジクロロフタル酸（２．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＤ，Ｌ−フェニルグリシン（アルドリッチ［Ａｌｄ ｒｉｃｈ］、９５％）（１．５９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。反応混合物を冷却した。スラリーを瀘過し、固形物を乾燥して、白色粉末として、２−（４’，５’−ジクロロフタルイミド）−２−フェニル酢酸［２−（４’，５’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］ ２．８６ｇ（８２％）を得た：融点 ２２８〜２３２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．２５（ｓ，８Ｈ）、７．５２−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１６８．７、１６５．２、１３８．０、１３４．６、１３０．９、１２９．３、１２８．１、１２８．１、１２５．８、５５．５。Ｃ１６Ｈ９Ｎ１Ｏ４Ｃｌ２に関する分析計算 理論値：Ｃ ５４．８８；Ｈ ２．５９；Ｎ ４．００、実測値：Ｃ ５４．９３；Ｈ ２．５４；Ｎ ３．９５。
実施例７８
窒素雰囲気下において、酢酸２０ｍｌ中の無水３−ニトロフタル酸（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＤ，Ｌ−フェニルグリシン（アルドリッチ、９５％）（１．５９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のスラリーを５時間還流した。この反応物を冷却し、スラリーを瀘過し、そして固形物を乾燥して、白色粉末として、２−フェニル−２−（３’ニトロフタルイミド）酢酸［２−ｐｈｅｎｙｌ−２−（３’−ｎｉｔｒｏｐｈｔｈａｌｉｍ ｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］ ２．３２ｇ（７２％）を得た：融点 ２１３〜２２９℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．４０−８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．６、１６５．１、１６２．４、１４４．５、１３６．８、１３４．４、１３２．８、１２９．４、１２９．０、１２８．１、１２８．１、１２７．５、１２２．５、５５．６。Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２Ｏ４に関する分析計算 理論値：Ｃ ６５．３１；Ｈ ３．４３；Ｎ ９．５２、実測値：Ｃ ５８．８９；Ｈ ３．１１；Ｎ ８．５２。
実施例７９
窒素雰囲気下において、酢酸１５ｍｌ中の無水３−ニトロフタル酸（１．５４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−（４’−メトキシ）フェニルプロピオン酸（１．５６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３．５時間還流した。この反応物を冷却し、溶媒の一部を除去した。そしてスラリーを瀘過し、固形物を乾燥して、白色粉末として、３−（４’−メトキシフェニル）−３−（３’−ニトロフタルイミド）プロピオン酸［３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−（３’−ｎｉｔｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］２．３４ｇ（７９％）を得た：融点 １７８〜１８０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．０７−８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７）、５．６８−５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．２２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．６、１６５．７、１６３．０、１５８．８、１４４．４、１３６．４、１３３．０、１３０．２、１２８．６、１２８．５、１２７．０、１２２．４、１１３．９、５５．１、５０．０、３５．８。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ７に関する分析計算 理論値：Ｃ ５８．３８；Ｈ ３．８１；Ｎ ７．５６、実測値：Ｃ ５８．１８；Ｈ ３．７９；Ｎ ７．３６。
実施例８０
窒素雰囲気下において、酢酸１０ｍｌ中の無水４，５−ジクロロフタル酸（０．９１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−（４’−メトキシ）フェニルプロピオン酸の混合物を、６時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒の一部を除去した。そしてスラリーを瀘過し、固形物を乾燥して、白色粉末として、３−（４’，５’−ジクロロフタルイミド）−３−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸［３−（４’，５’−ｄｉｃｈｌｏ ｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）−３−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ］１．２０ｇ（６１％）を得た：融点 １８２〜１８５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７）、５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１７１．６、１６５．８、１５８．８、１３７．６、１３１．０、１３０．４、１２８．４、１２５．４、１１３．９、５５．１、５０．０、３５．８。Ｃ１８ Ｈ１４Ｎ２Ｏ７に関する分析計算 理論値：中断。
実施例８１
窒素雰囲気下における、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（０．８６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（０．４３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物（極微量の４−ジメチルアミノピリジンを含む）を、室温にて３０分間攪拌し、次いで、３−ピリジルカルビノール０．２３ｍｌ（２．４１ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。１時間後、反応混合物を濃縮しオイル状物を得た。このオイルを酢酸エチル２５ｍｌに溶解し、そして該混合物を水で抽出した（３×２５ｍｌ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色の粗生成物を得た。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２％（ｖ／ｖ））によって精製し、淡黄色の泡沫として３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸３−ピリジンメチル［３ −ｐｙｒｉｄｉｎｅｍｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］０．５４ｇ（５０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．４０−８．５（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，４Ｈ，Ａｒ）、７．５−７．６（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，１Ｈ）、６．７−７．１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３，７４（ｓ，６Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．１、１６７．６、１４９．２、１４８．６、１４８．４、１３５．７、１３４．７、１３１．４、１３１．０）１３０．８、１２３．３、１２３．２、１１９．３、１１１．７、１１１．０、６３．４、５５．５、５５．４、４９．９、３５．９。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ６に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．２６；Ｈ ４．９７；Ｎ ６．２７、実測値：Ｃ ６７．０６；Ｈ ４．９９；Ｎ ６．２０。
実施例８２
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（０．６０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．２８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および極微量の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を、窒素雰囲気下室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物に、３−アミノメチルピリジン（０．１８ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間攪拌し、次いで水１０ｍｌを添加し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られたスラリーを瀘過し、固形物を水で洗浄し、真空（６０℃、＜１ｍｍ）にて乾燥され、白色粉末としてＮ−３−メチルピリジル ３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミド［Ｎ−３−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ ｉｏｎａｍｉｄｅ］ ０．５７ｇ（７６％）を得た：融点 １７１．２〜１７２．４℃；
１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，４Ｈ，Ａｒ）、６．８−７．４（ｍ，５Ｈ）、５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３，７１（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６９．４、１６７．７、１４８．５、１４８．３、１４７．９、１３４．７、１３４．６、１３４．５、１３１．４、１３１．２、１２１３．１、１１９．５、１１１．６、１１１．２、５５．５、５５．４、５０．６、３９．６、３７．４。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ５に関する分析計算 理論値：Ｃ ６７．４１；Ｈ ５．２０；Ｎ ９．４３、実測値：Ｃ ６７．３５；Ｈ ５．１４；Ｎ ９．３４。
実施例８３
窒素雰囲気下で室温にて、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）プロピオン酸（１．１０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．５１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物を４５分間攪拌し、次いで濃縮水酸化アンモニウム（０．２１ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、減圧下にてテトラヒドロフランを除去した。得られた混合物に水２０ｍｌを添加すると、淡黄色のオイルが形成された。この混合物に、エーテル３ｍｌを添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。得られたスラリーを瀘過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥して、白色固体として粗生成物０．７３ｇを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、２２〜０％（ｖ／ｖ））によって精製し、白色粉末として３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド［３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉ ｄｅ］０．３９ｇ（３６％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．３５−７．７５（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ）、３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ）、；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．８、１６７．６、１４０．２、１３４．６、１３１．２、１３１．０）１３０．７、１３０．３、１２９．２、１２７．７、１２３．２、４９．３、３６．５。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｃｌ２ に関する分析計算 理論値：Ｃ ５４．６９；Ｈ ３．５４；Ｎ ７．５３、実測値：Ｃ ５４．６９；Ｈ３．３８；Ｎ７．１５。
実施例８４
窒素雰囲気下０℃で、攪拌されたメタノール１５０ｍｌに、塩化チオニル（１４．２ｍｌ、１９４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物に、３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（１５．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分間攪拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶液をオイル状物まで濃縮した後、メタノール／ジエチルエーテル（１／３）２００ｍｌで希釈、攪拌した。得られたスラリーを瀘過し、固形物を多量のエーテルで洗浄した。固形物を真空（６０℃、＜１ｍｍ）にて乾燥して、白色粉末として３−アミノ−３−（３’，４’ −ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［ｍｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏ−３−（３’，４’ −ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］１．８３ｇ（６６％）を得た：
１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ３）、６．９−７．３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、４．５２（オーバーラップｄｄ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ、Ｊ２ ＝１６Ｈｚ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１６Ｈｚ）、；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６９．６、１４９．０、１２９．０、１２０．０、１１１．５、１１１．４、５５．７、５５．５、５１．７、５０．８、３８．５。Ｃ１２Ｈ１８ ＮＯ４Ｃｌに関する分析計算 理論値：Ｃ ５２．２７；Ｈ ６．５８；Ｎ ５．０８、実測値：Ｃ ５２．４４；Ｈ ６．５３；Ｎ ５．０１。
実施例８５
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）４０ｍｌ中の３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮ−カルボエトキシフタルイミド（１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、この反応溶液を減圧下で部分的に濃縮し、アセトニトリルを除去した。これにより、水中に白色ゴムを得た。次に、この混合物にエーテル５ｍｌを添加し、混合物を２時間攪拌した。得られたスラリーを瀘過し、固形物を多量の水で洗浄し、さらに一晩空気乾燥して、白色固形物として１．６９ｇ（９２％）の３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ ３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］を得た：融点 １１４．１〜１１５．６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８０−７．９５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、６．８０−７．１０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝９Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．１３０−３．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．８、１６７．６、１４８．６、１４８．４、１３４．７、１３１．１、１３１．０、１２３．２、１１９．３、１１１．７、１１１．０、５５．５、５１．６、４９．９、３５．６。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ６に関する分析計算 理論値：Ｃ ６５．３７；Ｈ ５．１８；Ｎ ３．７９、実測値：Ｃ ６５．１７；Ｈ ５．１４；Ｎ ３．７５。ＨＰＬＣ ９９％。
実施例８６
窒素雰囲気下室温において、無水エタノール１０ｍｌ中のベンゾアルデヒド（１．５８ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミン［（Ｒ）−ａ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ］ （２．０ｍｌ、１５．５１ｍｍｏｌ、９９％（誤差可能性有））を添加した。反応混合物を３時間攪拌した。次いで、反応溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、エタノールで６０ｍｌ容量に希釈した。エタノール洗浄したラニーニッケル［Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ］（約１．５ｇ）を添加し、得られた懸濁液をパータイプシェーカー［Ｐａｒｒ Ｔｙｐｅ Ｓｈａｋｅｒ］中で５８ｐｓｉのＨ２で処理した。一日後、ラニーニッケル（約１ｇ）およびエタノール３０ｍｌをさらに添加し、水添分解が３日間続けられた。反応混合物をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］で瀘過して触媒を除去し、濃縮し、約５％のベンジルアルコールおよび（Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミンで汚染されたペイルイエローのオイルとしてＮ−ベンジル （Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミン［Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ （Ｒ）−ａ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ］３．１１ｇ（９５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ）、３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝２０．５Ｈｚ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４６．１、１４１．０、１２８．２、１２８．０、１２７．８、１２６．５、１２６．４、５６．７、５０．６、２４．５。この混合物はそのまま次の反応に用いられた。
実施例８７
窒素雰囲気下０℃において、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のＮ−ベンジル （Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミン（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却した。次に、この反応混合物に、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のメチル ｔｒａｎｓ−３−（３ ’，４’−ジメトキシフェニル）−プロピオン−２−エナート［ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓ−３− （３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎ−２−ｅｎａｔｅ］（１．３３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下的に添加し、混合物を−７８℃にて１５分間攪拌して、黄色溶液を得た。次いで、反応は、飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）の添加によってクエンチされた。混合物を室温まで温め、飽和塩化ナトリウム（水溶液）４０ｍｌ中へと注いだ。混合物をエーテルで抽出し（２×６０ｍｌ）、合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色オイルとして粗生成物を得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３０−０％（ｖ／ｖ））によって精製し、無色オイルとして（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｒ）−ａ−メチルベンジル−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル付加物［ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ−（Ｒ）−ａ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ−３−（３’，４’ −ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ａｄｄｕｃｔ］１．２４ｇ（４８％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ６．７−７．５（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ）、３．９−４．２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３ ）、２．６−２．９（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１７１．６、１４８．３、１４７．８、１４４．６、１４１．５、１３３．６、１２８．１、１２８．０、１２７．７、１２７．５、１２６．７、１２６．４、１１９．６、１１１．９、１１１．２、５８．２、５６．４、５５．４、５５．３、５１．１、４９．７、３５．６、１７．１。
実施例８８
上記の精製付加物の脱ベンジル化を、エス ジー ディビエス［Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ］ とオー イチハラ［Ｏ．Ｉｃｈｉｈａｒａ］ （テトラヒドロン アシメトリ １９９１、２、１８３［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９１，２，１８３．］）の文献の手順に従って行なった。メタノール（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）の混合物中の（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミノ）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル（１．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、木炭上の２０％水酸化パラジウムを添加した。反応混合物を、室温にて２３時間、パータイプシェーカー［Ｐａｒｒ Ｔｙｐｅ Ｓｈａｋｅｒ］ にて水素（５４ｐｓｉ）で処理した。反応混合物を、セライト［Ｃｅｌｉｔｅ］で瀘過した後、濃縮して、酢酸エステル塩としての生成物が得られた。この塩を水１０ｍｌに溶解し、４Ｎの塩酸０．７ｍｌと共に攪拌した後、白色固形物へと濃縮した。固形物をエーテル４０ｍｌで希釈し、２０分間攪拌した。スラリーを瀘過し、固形物を真空（室温、＜１ｍｍ）にて乾燥することによって、白色固形物として（Ｓ）−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）−３−ａｍｉｎｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒ ｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］０．５７ｇ（７５％）が得られた：ＨＰＬＣ ９６％（誤差可能性有）（チラル クラウンパック ＣＲ＋ カラム［Ｃｈｉｒａｌ Ｃｒｏｗｎｐａｃｋ ＣＲ＋ ｃｏｌｕｍｎ］ ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．７３（ｂｒ ｓ， ３Ｈ，ＮＨ３）、６．９０−７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ、Ｊ２＝１６Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）
δ １６９．６、１４９．０、１４８．７、１２９．０、１２０．０、１１１．５、１１１．４、５５．７、５５．５、５１．７、５０．８、３８．６。Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ４Ｃｌ−０．４８Ｈ２Ｏに関する分析計算 理論値：Ｃ ５０．６７；Ｈ ６．７２；Ｎ ４．９２、実測値：Ｃ ５０．６７；Ｈ ６．４６；Ｎ ４．８３。
実施例８９
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルに関し上述したのと同様にして、（Ｓ）−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．４５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−カルボエトキシフタルイミド（０．３６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から、白色粉末として、（Ｓ）−３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）−３−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｌｅ］０．５１ｇ（８５％）が得られた：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ａｒ）、６．８０−７．１０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝９Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．３０−３．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．８、１６７．７、１４８．６、１４８．４、１３４．７、１３１．１、１３１．０、１２３．２、１１９．３、１１１．７、１１１．０、５５．５、５１．６、４９．９、３５．６。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ６に関する分析計算 理論値：Ｃ ６５．０３；Ｈ ５．１８；Ｎ ３．７９、実測値：Ｃ ６４．９４；Ｈ ５．２９；Ｎ ３．８６。ＨＰＬＣ ９７％。
実施例９０
Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミンに関して前述したと同様にして、ベンゾアルデヒド（３．９４ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミン（５．０ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ、９６％（誤差可能性有））から、約５％のベンジルアルコールおよび（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミンで汚染されたオイルとしてＮ−ベンジル−（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミン［Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−（Ｓ）−ａ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ］７．８８ｇ（９６％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．１５−７．４５（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ）、３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ １＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝２０．９Ｈｚ）、２．４５（ｂｒ ｓ ，１Ｈ，ＮＨ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４６．０、１４１．０、１２８．１、１２８．０、１２７．８、１２６．４、１２６．３、５６．７、５０．６、２４．５。
この混合物はそのまま次の反応に用いられた。
実施例９１
（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｒ）−ａ−メチルベンジル）−３−（３ ’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルに関して前述したと同様にして、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；８．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミン（１．７８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロピオン−２−エナート（１．５０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）から、黄色オイルとして３．７ｇの粗生成物を得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル／ヘキサン、２０／８０）によって精製して、無色オイルとして（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミノ）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ （Ｒ）−３−（Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ−（Ｓ）−ａ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３’，４’−ｄｉｍｅ ｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］０．５７ｇ（２０％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ６．８０−７．５０（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ）、４．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ）、２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ）、１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７ＨＺ、ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．６、１４８．４、１４７．８、１４４．７、１４１．５、１３３．６、１２８．１、１２８．０、１２７．８、１２７．５、１２６．７、１２６．４、１１９．６、１１１．９、１１１．２、５８．２、５６．４、５５．４、５５．３、５１．１、４９．７、３５．６、１７．１。
実施例９２
上記の付加物の脱ベンジル化を、エス ジー ディビエス［Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ］とオー イチハラ［Ｏ．Ｉｃｈｉｈａｒａ］ （テトラヒドロン アシメトリ１９９１、２、１８３［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９１，２，１８３．］）の文献の手順に従って行なった。メタノール（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）および酢酸（０．２５ｍｌ）の混合物中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミノ）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．５７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の２０％水酸化パラジウムの存在下で、室温にて２３時間、パータイプシェーカー［Ｐａｒｒ Ｔｙｐｅ Ｓｈａｋｅｒ］にて水素（５９ｐｓｉ）で処理した。混合物をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］で瀘過した後、濃縮して、酢酸エステル塩としての第１アミンが得られ、これを水１０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ）０．３２ｍｌと共に攪拌し、白色固形物へと濃縮した。この固形物にエーテル１０ｍｌを添加し、混合物を３０分間攪拌した。スラリーを瀘過し、固形物を真空（室温、＜１ｍｍ）にて乾燥し、白色粉末としての（Ｒ）−１３−アミノ−３−（３’，４ ’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［ｍｅｔｈｙｌ （Ｒ）−３−ａｍｉｎｏ−３−（３ ’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］０．３２ｇ（９０％）を得た：チラル ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ）（クラウンパック ＣＲ＋ カラム［Ｃｒｏｗｎｐ ａｃｋ ＣＲ＋ ｃｏｌｕｍｎ］）９２％（誤差可能性有）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ） δ ８．６１（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ３）、６．９０−７．３０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６ＨＺ、Ｊ２＝１６Ｈｚ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６９．５、１４９．０、１４８．６、１２８．９、１１９．８、１１１．４、１１１．２、５５．６、５５．４、５１．７、５０．７、３８．４。Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ４Ｃｌ−０．４８Ｈ２Ｏに関する分析計算 理論値：Ｃ ５０．６７；Ｈ ６．７２；Ｎ ４．９２、実測値：Ｃ ５０．６６；Ｈ ６．５４；Ｎ ４．８１。
実施例９３
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルに関し上述したと同様にして、（３Ｒ）−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−カルボエトキシフタルイミド（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から、白色粉末として、（３Ｒ）−３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル［ｍｅｔｈｙｌ （３Ｒ）−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ−３−（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘ ｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ］０．２９ｇ（８８％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６、２５０ＭＨｚ） δ ７．８７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ａｒ）、６．８０−７．１０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝９Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．３０−３．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．８、１６７．６、１４８．６、１４８．４、１３４．７、１３１．１、１３１．０、１２３．２、１１９．２、１１１．７、１１１．０、５５．５、５１．６、４９．９、３５．６。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ６−０．８Ｈ２ Ｏに関する分析計算 理論値：Ｃ ６２．６０；Ｈ ４．９９；Ｎ ３．６９、実測値：Ｃ ６２．６０；Ｈ ４．９３；Ｎ ３．６９。ＨＰＬＣ ９９．９％。
実施例９４
それぞれ活性イミド成分を５０ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる： 組成（１０００錠用） 活性イミド成分 ５０．０ｇ ラクトース ５０．７ｇ 小麦スターチ ７．５ｇ ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ タルク ５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ 脱イオン水 適当十分量（ｑ．ｓ．） 固形成分群は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチが次いで混合される。もう半分のスターチは４０ｍｌの水中に懸濁され、この懸濁液を水１００ｍｌ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを上記粉状物質群に添加し、混合物を顆粒状にさすが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に通され、圧縮されて、両側が凹状とされた約６ｍｍ直径の錠剤が形成される。
実施例９５
それぞれ活性イミド成分を１００ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる： 組成（１０００錠用） 活性イミド成分 １００．０ｇ ラクトース １５０．７ｇ 小麦スターチ ４７．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ 全ての固形成分群は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。活性イミド成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチが次いで混合される。もう半分のスターチは４０ｍｌの水中に懸濁され、この懸濁液を沸騰水１００ｍｌに添加する。得られたペーストを上記粉状物質群に添加し、混合物を顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、圧縮して、両側が凹状とされた約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例９６
それぞれ活性イミド成分を７５ｍｇづつ含有する咀嚼用錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒ ｃｈｅｗ ｉｎｇ）は、以下のように調製することができる： 組成（１０００錠用） 活性イミド成分 ７５．０ｇ マンニトール ２３０．０ｇ ラクトース １５０．０ｇ タルク ２１．０ｇ グリシン １２．５ｇ ステアリン酸 １０．５ｇ サッカリン １．５ｇ ５％ゼラチン溶液 適当十分量 全ての固形成分群は、まず、０．２５ｍｍメッシュ幅の篩を通される。マンニトールとラクトースを混合し、ゼラチン溶液の添加によって顆粒状にし、２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、５０℃で乾燥し、再度１．７ｍｍメッシュ幅の篩を通す。活性イミド成分、グリシンおよびサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン酸およびタルクを添加し、全体を十分に混合し、圧縮して、両側が凹状とされかつ上部側に割り溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例９７
それぞれ活性イミド成分を１０ｍｇづつ含有する錠剤は、以下のように調製することができる： 組成（１０００錠用） 活性イミド成分 １０．０ｇ ラクトース ３２８．５ｇ コーンスターチ １７．５ｇ ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ タルク ２５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｇ 脱イオン水 適当十分量 固形成分群は、まず、０．６ｍｍメッシュ幅の篩を通される。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半分量のスターチを十分混合する。もう半分のスターチを６５ｍｌの水中に懸濁して、この懸濁液を水２６０ｍｌ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られたペーストを上記粉状物質群に添加して、全体を混合して、顆粒状にするが、必要に応じて水を添加してもよい。この顆粒を一晩３５℃にて乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩を通し、圧縮して、両側が凹状とされかつ上部側に割り溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例９８
それぞれ活性イミド成分を１００ｍｇづつ含有するゼラチン乾燥充填カプセル （ｇｅｌａｔｉｎ ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ）は、以下のように調製することができる： 組成（１０００カプセル用） 活性イミド成分 １００．０ｇ 微結晶セルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩を通して、活性イミド成分中へと添加し、この２成分を１０分間十分に混合する。次に、微結晶セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して添加し、これら全部を再度１０分間十分に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍ幅の篩を通して添加して、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０（伸長された）のゼラチン乾燥充填カプセル中にそれぞれ１４０ｍｇづつ挿入した。
実施例９９
０．２％注射ないし注入用溶液は、例えば、以下のように調製することができる：
活性イミド成分 ５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
３００．０ｇ 脱ミネラル水 ２５００．０ｍｌまで 活性イミド成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。投与量の単位形態（ｄｏｓａｇ ｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラスアンプル中に入れる（それぞれ２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。

Claims (3)

  1. 下記式の化合物：
    Figure 0004461107
    ただし、Ｒ5は無置換のＯ−フェニレンであり；
    Ｒ6は−ＣＨ ２ −であり；
    Ｒ7は炭素数１〜１０のアルコキシ基からそれぞれ独立して選ばれる１もしくはそれ
    以上の置換基で置換されたフェニル基であり；
    Ｒ12は−ＯＨ、炭素数１〜１２のアルコキシ基、または−ＮＨ2であり；
    ｎは１である。
  2. Ｒ7が３−エトキシ−４−メトキシフェニルまたは３、４−ジメトキシフェニルである請求項１の化合物。
  3. Ｒ12はメトキシ基である請求項１または２の化合物。
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