HUT75312A - Imides as inhibitors of tnp alpha - Google Patents

Imides as inhibitors of tnp alpha Download PDF

Info

Publication number
HUT75312A
HUT75312A HU9600003A HU9600003A HUT75312A HU T75312 A HUT75312 A HU T75312A HU 9600003 A HU9600003 A HU 9600003A HU 9600003 A HU9600003 A HU 9600003A HU T75312 A HUT75312 A HU T75312A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
alkyl
amino
alkoxy
dmso
Prior art date
Application number
HU9600003A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600003D0 (en
Inventor
George W Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22205623&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT75312(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of HU9600003D0 publication Critical patent/HU9600003D0/hu
Publication of HUT75312A publication Critical patent/HUT75312A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

DANUBIA SZABADALMI ÉS * VÉDJEGY IRODA KFT ** Budapest
TNFa-INHIBITOR HATÁSÚ IMIDEK
A találmány tárgya eljárás TNFa-szint csökkentésére emlősökben, valamint erre használható vegyületek és készítmények.
A TNFa vagy tumomekrózis faktor a olyan citokin, amelyet elsődlegesen különböző immunostimulátorok hatására mononukleáris fagociták bocsátanak ki. Amikor állatoknak vagy embernek adagolják, akkor gyulladást, lázat, érrendszeri hatásokat, vérzést, alvadást és olyan akut fázis reakciókat okoz, amelyek hasonlóak az akut fertőzések és sokk állapotban mutatott reakciókhoz.
Számos betegségnél szerepet játszik a túlzott vagy szabályozatlan TNFa-termelés. Ilyenek az endotoxémia és/vagy a toxikus sokk szindróma [lsd. Tracey és társai, Natúré 330, 662-664 (1987) és Hinshaw és társai, Circ. Shock 30, 279-292 (1990)], leromlás (cachexia) [lsd. Dezube és társai, Láncét, 335 (8690), 662 (1990)] és felnőtt légzési nehézség szindróma, ahol a TNFa-koncentrációt 12000 pg/ml feleslegben mutatták ki ARDS páciensekből tüdőbeli légzésekben [lsd. Millar és társai, Láncét 2(8665), 712-714 (1989)]. Rekombináns TNFa szisztémikus infúziója is olyan vál83118-6625/KY-me • · ···· ·»♦ tozásokat eredményez, mint amilyenek tipikusak az ARDS betegeknél [lsd. Ferrai-Baliviera és társai, Arch. Surg. 124 (12), 14001405(1989)].
A TNFa feltehetőleg szerepet játszik a csont-felszívódási betegségekben, beleértve az arthritist, ahol kimutatták, hogy aktivált állapotban a leukociták csont-felszívó hatást eredményeznek, és az eredmények azt mutatják, hogy a TNFa ehhez a hatáshoz hozzájárul [lsd. Bertolini és társai, Natúré 319, 516-518 (1986) és Johnson és társai, Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. Azt találták, hogy a TNFa fokozza a csont-felszívódást és gátolja in vitro és in vivő a csont-képződést osteoblast-képződés fokozása révén és az osteoblast-működés gátlásával kombinált aktiválás révén. Bár a TNFa sok csont-felszívódási betegségben, beleértve az arthritist is, résztvesz, a leginkább feltűnő kapcsolat a betegséggel az az összefüggés, amely fennáll a TNFa tumor által vagy gazdaszövet által előidézett termelés és a rosszindulatú hiperkalcémia között [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)]. A Graft (beültetés) és gazda függvényében a megnövelt szérum-TNFa-szinteket összefüggésbe hozták azzal a fő komplikációval, amely akut allogén csontvelő-transzplantációt követ [lsd. Holler és társai, Blood, 75 (4), 1011-1016(1990)].
Az agy-malária halálos hiperakut neurológiai szindróma, amely a TNFa magas vérszintjével kapcsolatos és a maláriás páciensek legkomolyabb komplikációja. A szérum-TNFa-szint közvetlenül összefügg a betegség súlyosságával és az akut maláriás páciensek prognózisával [lsd. Grau és társai, N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
• ·
A TNFa szerepet játszik a krónikus tüdőgyulladásos betegségek területén is. A szilícium-dioxid részecskék lerakódása szilikózishoz vezet, amely progresszív légúti betegség fibrotikus reakció következményeképpen.
A TNFa antiteste teljesen blokkolva van a szilícium-dioxid által előidézett tüdőfibrózisban egereken [lsd. Pignet és társai, Natúré, 344: 245-247 (1990)]. A TNFa-termelés magas szintjét (a szérumban és izolált makrofágokban) kimutatták szilícium-dioxiddal és aszbeszttel okozott fibrózis állati modellein [lsd. Bissonnette és társai, Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)]. Tüdő-szarkoidózisban szenvedő páciensekből vett alveoláris makrofágok is spontán szabadítanak fel masszív TNFa-mennyiségeket, összevetve a normális donorokból származó makrofágokkal [Baugham és társai, J. Láb. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)].
A TNFa reperfuziót követő gyulladásos reakcióban is szerepet játszik, melyet reperfuziós sérülésnek neveznek, és fő oka a vérzés utáni szövet-károsodásnak [Vedder és társai, PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. A TNFa megváltoztatja az endotheliális sejtek tulajdonságait is és különböző pro-koaguláns hatást mutat, például növeli a szövetfaktor pro-koaguláns hatását és elnyomja az antikoaguláns protein C pályát, valamint lefelé szabályozza a thrombomodulin kifejezését [Sherry és társai, J. Cell Bioi. 107, 1269-1277 (1988)]. A TNFa gyulladást elősegítő hatást mutat, amely a korai termeléssel (a gyulladásos esemény korai stádiumában) valószínű közvetítővé teszi a szövet-sérülésben komoly, súlyos rendellességekben, például a myokardiális infarktusban, a gutaütésben és a keringési sokkban stb. Különösen nagy fontossággal bírhat az adhéziós mo• ··· ···· lekulák TNFa által előidézett expressziója, például az intercelluláris adhéziós molekula (ICÁM) vagy endoteliális leukocita adhéziós molekula (ELAM) endotheliális sejteken [lsd. Munroe és társai,
Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)].
Ezenkívül ismeretes, hogy a TNFa hatásos aktivátora a retrovírus szaporodásnak, beleértve HIV-1 aktiválást [lsd. Düh és társai, Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli és társai, Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto és társai, Blood 79, 2670 (1990; Clouse és társai, J. Immunoi. 142, 431-438 (0989); Poli és társai, AIDS Rés. Hűm. Retrovirus, 191-197 (1992)]. Az AIDS a T-limfociták fertőzésének eredménye humán immunohiányos vírussal (HÍV) legalább három HIV-típust vagy törzset azonosítottak, HIV-1, HIV-2 és HIV-3. A HIV-fertőzés következményeképpen megromlik a T-sejt által közvetített immunitás és a fertőzött egyének súlyos alkalmi fertőzéseket és/vagy szokatlan neoplazmákat mutatnak. A HÍV belépése a T-limfocitába Tlimfocita-aktiválást igényel. Más vírusok, például HIV-1, HIV-2 a T-limfocitákat a T-sejt-aktiválás után fertőzik meg, és az ilyen vírus-protein kifejeződést és/vagy szaporodást az ilyen T-sejt-aktiválás közvetíti vagy tartja fenn. Amint az aktivált T-limfocita megfertőződik HlV-vel, a T-limfocitának továbbiakban is fenn kell maradni egy aktivált állapotban ahhoz, hogy megengedje a HIVgén expressziót és/vagy a HIV-szaporodást. A citokinek, különösen a TNFa szerepet játszik az aktivált T-sejt által közvetített HIVprotein kifejeződésben és/vagy vírus-szaporodásban azáltal, hogy szerepet játszik a T-limfocita aktiválásban. Ezért citokin hatással való összefüggés, például a citokin-termelés gátlásával vagy meg• · · · · · · előzésével, nevezetesen a TNFa egy HIV-fertőzött egyénben elősegíti a HIV-fertőzéssel okozott T-limfocita fenntartásának korlátozását.
A HIV-fertőzés fennmaradásában szerepet játszanak a monociták, makrofágok és hasonló sejtek, például a Kupfer- és glial-sejtek. Ezek a sejtek a T-sejtekhez hasonlóan célpontok a vírus-szaporodásnál, és a vírus-szaporodás szintje függ a sejtek aktiválási állapotától [lsd. Rosenberg és társai, The Immunopathogenesis of HÍV Infection, Advance in Immunology, 57 (1989)]. A citokinek, például a TNFa kimutatottan aktiválja a HIV-szaporodást monocitákban és/vagy makrofágokban [lsd. Poli és társai, Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], és ezért a citokin-termelés vagy -hatás csökkentése vagy megelőzése elősegíti a HlV-progressziónak a korlátozását a T-sejteknél. További tanulmányok azonosították a TNFa-t, mint közös tényezőt a HÍV in vitro aktiválásában és kimutatták a hatásmechanizmust a sejtek citoplazmájában talált nukleáris szabályozó proteinen keresztül [lsd. Osbom és társai, PNAS 86, 2336-2340)]. Ez a bizonyíték azt sugallja, hogy a TNFaszintézis csökkenése HIV-fertőzéseknél antivirális hatást eredményezhet és ezáltal csökkenti a transzkripciót és a vírus-termelést.
A látens HTV AIDS-vírus másolást a T-sejtben és a makrofágvonalakban TNFa-val lehet előidézni [lsd. Folks és társai, PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. A vírus által előidézett hatás molekuláris mechanizmusa a TNFa azon képességével magyarázható, hogy aktiválja a gén-szabályozó proteint, amely a sejtek citoplazmájában található (NFKB) és amely elősegíti a HIV-másolást azáltal, hogy a vírust szabályozó gén-szekvenciához kötődik (LTR) [lsd. Osbom és társai, PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. Az AIDS-szel kapcsolatos cachexiában a TNFa feltehetően az emelt szérum-TNFa-nak és a páciensek perifériális vér-monocitáiban lévő spontán TNFa-termelés magas szintjének tudható be [lsd. Wright és társai, J. Immunoi.
141 (1), 99-104(1988)].
A TNFa-nak különböző szerepei vannak más vírusos fertőzéseknél is, mint például a citomegália vírus (CMV), az influenza vírus, az adenovírus és a vírusok herpesz-családja a fent megnevezett hasonló okoknál fogva.
Azért a TNFa termelésének vagy hatásának megelőzése vagy gátlása potenciális gyógyászati stratégiát jelenthet sok gyulladásos, fertőzéses, immunológiai és rosszindulatú betegség esetében. Ezekhez tartoznak korlátozó jelleg nélkül a szeptikus sokk, a szepszis, az endotoxikus sokk, a hemodinamikus sokk és a szepszisszindróma, valamint post-ischémiás reperfúziós sérülés, malária, mikrobakteriális fertőzés, meningitis, pszoriázis, tolulásos szívelégtelenség, fibrotikus betegség, cachexia, transzplantációs kilökődés, rák, autoimmun betegség, AIDS-betegség alkalmazkodó fertőzései, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis és más arthritiszes állapotok, Crohn-féle betegség, fekélyes colitis, multiplex szklerózis, szisztemikus lupus erythrematosis, leprában ENL, sugárzási károsodás, hiperoxiás alveoláris sérülés.
A TNFa hatásának elnyomására irányuló törekvések a szteroidok, például dexametazon és prednizolon alkalmazásától a poliklonális és monoklonális antitestek használatáig terjednek [Beutler és társai, Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383].
A kB (NFKB) nukleáris tényező egy pleiotropikus átírású aktivátor (lsd. Lenardo és társai, Cell 1989, 58, 227-29). A NFKB mint transzkripcionális aktivátor számos betegségben és gyulladási állapotban működik és feltehetően a citokin-szintet szabályozza, de ez nem korlátozódik a TNFa-ra és a HIV-átírás-aktivátorra is [lsd. Dbaibo és társai, J. Bioi. Chem. 1993, 17762-66; Düh és társai, Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie és társai, Natúré 1991, 350, 709-12; Boswas és társai, J. Acquired Immuné Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki és társai, Biochem. AndBiophys. Rés Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki és társai, Biochem. Mól. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakov és társai, 1990, 171, 35-47 és Staal és társai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47]. Ilymódon az NFKB-kötés gátlása szabályozhatja a citokin-gén, ill. gének transzkripcióját, és ezáltal a modulációt és más betegségi állapotok sokaságának gátlásában lehet hasznos. A találmány szerinti vegyületek gátolni képesek az NFKB hatását a nukleuszban, és ezért különböző betegségek kezelésére hasznosíthatók. Ilyenek például rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, más arthritiszes állapotok, szeptikus sokk, szepszis, endotoxikus sokk, transzplantáció és gazdabetegségek, Crohn-féle betegség, fekélyes colitis, multiplex szklerózis, szisztemikus lupus erythrematosis, leprában az ENL, HÍV, AIDS és az AIDS alkalmazkodó fertőzései, valamint sorvadás.
A TNFa- és NFKB-szintet a reciprók visszatáplálási (feed back) kacs befolysolja. Mint fent megjegyeztük, a találmány szerinti vegyületek mint a TNFa és az NFKB szintjét is befolyásolják. Nem tudjuk azonban még, hogy milyen módon szabályozzák a ta• « lálmány szerinti vegyületek a TNFa, az NFKB vagy mind a kettő szintjét.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy nem polipeptid imidek egy csoportja, melyek részletes leírása az alábbiakban következik, gátolja a TNFa hatását.
A találmány elsősorban (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol Z jelentése 00 Λ ,11 _ II vagy RR-C-N-, RJ-C-NHáltalános képletű csoport, ahol
R1 jelentése (i) 3,4-piridin kétértékű maradéka, (ii) pirrolidin kétértékű maradéka, (iii) imidazol kétértékű maradéka, (iv) naftalin kétértékű maradéka, (v) tiofén kétértékű maradéka vagy (vi) 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkáncsoport, amely szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, karboetoxi-, karbometoxi-, karbopropoxi-, acetil-, karbamil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal, ahol a maradék két szabad • · • · ···· ·· vegyértéke a szomszédos gyűrűs szénatomon van;
R2 jelentése -CO- vagy -SO2-;
R3 jelentése (i) 1-3-szor szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egymástól függetlenül nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil, acetoxi-, karb oxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport vagy halogénatom, (ii) piridil-csoport, (iii) pirrolil-csoport, (iv) imidazolil-csoport, (v) naftil-csoport, (vi) tienil-csoport (vii) kinolil-csoport, (viii) furil-csoport vagy (ix) indolil-csoport;
R4 jelentése alanil-, arginil-, glicil-, fenil-glicil-, hisztidil-, leucil-, izoleucil-, lizil-, metionil-, prolii-, szarkozil-, szeril-, homoszeril-, treonil-, tironil-, tirozil-, valil-, benzimidol-2-il-, benzoxazol-2-il-, fenil-szulfonil-, metil-fenil-szulfonil- vagy fenil-karbamoil-csoport és n értéke 1, 2 vagy 3.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik az (IA) általános képletű vegyületek, ahol R1 az alábbi kétértékű maradéka:
(i) 3,4-piridin-, ··· · ···· • · (ii) pirrolidin-, (iii) imidazol-, (iv) naftalin-, (v) tiofén- vagy (vi) egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkáncsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy fenil- vagy szubsztituált fenil-csoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoport szubsztituense lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, ahol az említett csoport két szabad vegyértéke két szomszédos gyűrűs szénatomon van;
R2 -CO- vagy -SO2- és n értéke 1, 2 vagy 3.
Előnyösek azok az (IA) képletű vegyületek, amelyekben R1 piridin, naftalin vagy imidazol kétértékű maradéka,
R2 -CO-és n értéke 2.
További előnyös csoportját képezik a találmány szerinti vegyületeknek az (IB) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése (i) nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxikarbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, • · · (ii) piridil-, (iii) pirrollil-, (iv) imidazolil-, (v) naftil-, (vi) tienil-, (vii) kinolil-, (viii) furil- vagy (ix) indolil-csoport; és n értéke 1, 2 vagy 3.
Az (EB) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol
R3 jelentése trifluor-metil-fenil-, ciáno-fenil-, metoxi-fenil-, fluor-fenil- vagy furil-csoport és n értéke 2.
Előnyös további vegyületek az (IC) általános képletű vegyüle tek, ahol
R4 jelentése alanil-, arginil-, glicil-, fenil-glicil-, hisztidil-, leucil-, izoleucil-, lizil-, metionil-, prolii-, szarkozil-, szeril-, homoszeril-, treonil-, tironil-, tirozil-, valil-, benzimidol-2-il-. benzoxazol-2-il-, fenil-szulfonil-, metil-fenil-szulfonil- vagy fenil-karbamoil-csoport és n értéke 1, 2 vagy 3.
Előnyös (IC) általános képletű vegyületek azok, ahol
R4 jelentése fenil-szulfonil vagy 2-amino-3-fenil-propanoil-csoport és n értéke 2.
• · • · ··· ···· ·«··
A találmány szerint további előnyös vegyületek a (II) általános képletű vegyületek, ahol
R5 jelentése (i) ο-fenilén-, szubsztituálatlan vagy 1-3-szor szubsztituált o-fenilén-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy
1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom vagy (ii) piridin, pirrolidin, imidazol, naftalin vagy tiofén kétértékű maradéka, ahol a kétértékű kötések szomszédos gyűrűs szénatomokon vannak;
R6 jelentése -CO-, -CH2- vagy -SO2-;
R7 jelentése (i) hidrogénatom, ha R6 -SO2-, (ii) egyenes vagy elágazó láncú ciklusos 1-12 szénatomos alkil-csoport, (iii) piridil-csoport, (iv) fenil- vagy 1 vagy több szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil- vagy 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) 1-4 szénatomos alkil-, (vi) adott esetben 1-3-szor szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxikarbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy
1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vii) naftil-, (viii) benziloxi- vagy (ix) imidazol-4-il-metil-csoport;
·
R jelentése hidroxil-, 1-12 szénatomos alkoxi-csoport vagy • · · · · ···· ···· ·· ·· ·· képletű csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport és R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, -COR10 vagy -SO2R10, ahol
R10 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport.
A (Π) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját képezik a (ΠΑ) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése (i) ο-fenilén-, szubsztituálatlan vagy 1-3-szor szubsztituált o-fenilén-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy
(ii) piridin, pirrolidin, imidazol, naftalin vagy tiofén kétértékű maradéka, ahol a kétértékű kötések szomszédos gyűrűs szénatomon vannak;
R6 jelentése -CO-, -CH2- vagy -SO2-;
R7 jelentése (i) hidrogénatom, ha R6 -SO2-, (ii) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, (iii) piridilcsoport, (iv) adott esetben 1 - vagy többször szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egymástól függetlenül nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil- vagy
1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) 1-4 szénatomos alkil-csoport, (vi) adott esetben 1-3-szor szubsztituált benzil-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxikarbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vii) naftil-, (viii) benziloxi- vagy (ix) imidazol-4-il-metil-csoport;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
O
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, ···· ····
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport.
-COR10 vagy -SO2R10, ahol
Előnyös (ΠΑ) képletű vegyületek azok, ahol jelentése o-fenilén-csoport, jelentése -CO-, jelentése adott esetben szubsztituált fenil-csoport vagy piridilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és
R és R hidrogénatom.
A (Π) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportja a (IIB) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése (i) o-fenilén-csoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, a szubsztituensek lehetnek egymástól függetlenül nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy (ii) piridin, pirrolidin, imidazol, naftalin vagy tiofén kétértékű maradéka, ahol a két vegyértékű kötések szomszédos gyűrűs szénatomokon vannak;
R6 jelentése -CO-, -CH2- vagy -SO2-;
R7 jelentése (i) hidrogénatom, ha R6 -SO2-, (ii) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 1-12 szénato16 mos alkilcsoport, (iii) piridil-csoport, (iv) adott esetben 1- vagy többször szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-10 szénatomos alkil- vagy
1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) 1-4 szénatomos alkil-csoport, (vi) adott esetben 1 -3 szubsztituenssel helyettesített benzilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluormetil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vii) naftil-, (viii) benziloxi- vagy (ix) imidazol-4-il-metil-csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3.
A (ΠΒ) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol
jelentése o-fenilén-csoport, jelentése -CO-, jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport, értéke 0 vagy 1.
···· ····
A (II) általános képletű vegyületek harmadik előnyös csoportját képezik a (IIC) általános képletű vegyületek, ahol
R5 jelentése (i) jelentése o-fenilén-csoport, vagy adott esetben 1-3-szor szubsztituált o-fenilén-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluormetil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (ii) piridin, pirrolidin, imidazol, naftalin vagy tiofén kétértékű maradéka, ahol a kétértékű kötések a szomszédos gyűrűs szénatomokon vannak;
R6 jelentése -CO-, -CH2- vagy -SO2-;
R7 jelentése (i) jelentése hidrogénatom, ha R6 -SO2-, (ii) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkil-csoport, (iii) piridil-csoport, (iv) adott esetben 1 - vagy többször szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-10 szénatomos alkil- vagy 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) 1-4 szénatomos alkil-csoport, (vi) adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített benzil18 csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vii) naftil-, (viii) benziloxi- vagy (ix) imidazol-4-il-metil-csoport;
R jelentése hidroxil- vagy 1-12 szénatomos alkil-csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3.
Előnyös (IIC) általános képletű vegyületek azok, ahol R5 jelentése o-fenilén-csoport vagy o-fenilén-csoport, amely amino-szubsztituált;
R6 jelentése -CO-;
R7 jelentése fenil-, szubsztituált fenil- vagy piridil-csoport;
R12 jelentése metoxi-csoport; n értéke 0 vagy 1.
A találmány kiterjed továbbá (ΙΠ) általános képletű vegyületekre, ahol η
R jelentése (i) egyenes vagy elágazó láncú vagy 1-12 szénatomos ciklusos alkil-csoport, (ii) piridil-, (iii) adott esetben 1 - vagy többször szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acet19 oxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-10 szénatomos alkil- vagy 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (iv) adott esetben 1-3-szor szubsztituált benzil-csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, aminovagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) naftil-csoport, (vi) benziloxi-csoport vagy (vii) imidazol-4-il-metil-csoport;
R12 jelentése hidroxil- vagy 1-12 szénatomos alkoxi-, -OCH2-piridil-, -O-benzil-csoport vagy
R8
-nz
Q*
R9, általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és
R9 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-csoport, -CH2-piridil-, benzil-csoport, -COR10 vagy -SO2R10, ahol R10 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti tipikus vegyületek a következők:
2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-4-aza-izoindolin-1,3-dion; 2-(2,6-di• · · · · · · · oxo-3-piperidinil)-benzo[e]izoindolin-1,3-dion; 5-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-pirrolo[3,4-d]imidazol-4,6-dion; 3-(trifluor-metil-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion; 3-(ciáno-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion; 3-(metoxi-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion;
3-(3-piridil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion; 3-(2-furil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion; 3-fenil-szulfonamido-piperidin-2,6dion; 3-(2-amino-3-fenil-propánamido)-piperidin-2,6-dion; 2-ftálimido-2-fenil-acetamid; 3-ftálimido-3-fenil-propánamid; 2-ftálimido-3-fenil-propánamid; 2-ftálimido-3-(4-hidroxi)-fenil-propánamid; 3-ftálimido-3-fenil-propionsav; 2-ftálimido-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav; 2-ftálimido-2-fenil-ecetsav; 2-ftálimido-2-(4-fluor-fenil)-ecetsav; 2-ftálimido-2-(2-fluor-fenil)-ecetsav; 2-ftálimido-2-(4-fluor-fenil)-acetamid; 2-ftálimido-3-fenil-propionsav; 2-ftálimido-4-metil-pentánsav; 3-fenil-karboxamido-piperidin-2,6-dion;
2- ftálimido-acetamid; 3-ftálimido-propánamid; 3-ftálimido-imidazolin-2,5-dion; 3-fenil-karboxamido-propánamid; 2-ftálimido-3-karbamoil-propionsav; 2-(l,3-dioxo-4-aza-izoindolinil)-3-karbamoil-propionsav; 3 -(1,3 -dioxo-4-aza-izoindolinil)-piperidin-2,6-dion; 2-(l,3-dioxo-4-aza-izo-indolinil)-acetamid; 3-ftálimido-3 -karbamoil-propionsav; 4-fitálimido-butiramid; 4-ftálimido-vaj sav;
3- ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-metil-propionát; 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-etil-propionát; 3 -ftálimido-3 -fenil-metil-prop ionát és 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-propil-propionát; 2-(l ’-oxo-izoindolin)-2-fenil-etánsav; 2-(l ’-oxo-izoindolin)-2-fenil-acetamid; 3-fenil-2-(l’-oxo-izoindolin)-propánsav; 3-fenil-2-(l’-oxo-izoindolin)-propionamid; 3-fenil-3-(l ’-oxo-izoindolin)-propánsav; 3-fenil-3-(l ’-oxo-izoindolin)-propánamid; 3-(4’-metoxi-fenil)-3-(l ’-oxo-izoindolin)-propánsav; 3-(4’-metoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)···· ····
-propionamid; 3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)-propánsav; 3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)-propionamid; 3-(3’,4’-dietoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)-propionsav; 3-(3’,4’-dietoxi-fenil)-3-ftálimido-propionamid; 3-ftálimido-3-(4’-propoxi-fenil)-propionsav; 3-ftálimido-3-(4’-propoxifenil)-propionamid; 3-amino-3-(3’-piridil)-etil-propionát-hidroklorid; 3-ftálimido-3-(3’-piridil)-etil-propionát; 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxifenil)-propionsav; 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionamid; 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil-propionát; 3-ftálimido-3-(3 ’ ,4’-dimetoxi-fenil)-etil-propionát; 3-ftálimino-3-(3 ’ ,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav-amilamid; 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav-benzilamid; 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav-etilamid; 3-ftálimido-3-(4’-etoxi-fenil)-propionsav; 3-ftálimido-3-(4’-etoxi-fenil)-propionamid; 3-(cisz-hexahidro-ftálimido)-3-fenil-propionsav; 3-(cisz-hexahidro-ftálimido)-3-fenil-propionamid; 3-(4-metil-ftálimido)-3-fenil-propionsav; 3-(cisz-5-norbonén-endo-2,3-dikarbonsav-imid)-3-fenil-propionsav; 3-(2,3,4,5-tetraklór-ftálimido)-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsav; 3-(4 ’ -nitro-ftálimido)-3 -(4 ’ -metoxi-fenil)-propionsav; 3 -ftálimido-3 -(2’-naftil)-propionsav; 3-ftálimido-3-(2’-naftil)-propionamid; 3-(l,3-dioxo-5-aza-izoindol-2-il)-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát; 3-ftálimido-3-(4’-benziloxi-3’-metoxi-fenil)-propionsav; 3-ftálimido-3-(4’-benziloxi-3’-metoxi-fenil)-propionamid; 3-ftálimido-3-(4’-butoxi-3’-metoxi-fenil)-propionsav; 3-ftálimido-3-(4’-butoxi-3 ’ -metoxi-fenil)-propionamid; 2-(3,4,5,6-tetraklór-ftálimido)-2-fenil-ecetsav; 2-(4’,5’-diklór-ftálimido)-2-fenil-ecetsav; 2-fenil-2-(3’-nitro-ftálimido)-ecetsav; 3-(4’-metoxi-fenil)-3-(3’-nitro-ftálimido)-propionsav; 3-(4’,5’-diklór-ftálimido)-3-(4’-metoxi·«·« ····
-fenil)-propionsav; 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-3-piridin-metil-propionát; N-3-metil-piridil-3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionamid; 3-ftálimido-3-(3’,4’-diklór-fenil)-propionamid; 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát-hidroklorid; 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát; (S)-N-benzil-N-(R)-a-metil-benzil-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát; (S)-3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát-hidroklorid; (S)-3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát; (R)-3-(N-benzil-N-(S)-a-metil-benzilamino)-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát; (R)-3-amino-3-(3 ’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát-hidroklorid; (3R)-3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát.
Az „alkil” kifejezés egyértékű telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénláncra utal. Ellenkező említések hiányában az ilyen láncok 1-18 szénatomosak lehetnek. Ilyen alkil-csoportok például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-csoport. A „rövid szénláncu ’ alkil-csoport 1-6 szénatomos. Ugyanez vonatkozik az „alkán” kifejezésre és a származékokra, például az „alkoxi”-ra.
A vegyületek megfelelő szakemberek irányításával TNFa nem kívánatos hatásának gátlására használhatók. A vegyületek adagolhatok orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, önmagukban vagy más gyógyászati hatóanyagokkal kombinálva. Ide tartoznak az antibiotikumok és a szteroidok is, és a vegyületek az ilyen kezelést • · ··· • · * ···· ···« ·· igénylő emlősöknek adagolhatók. Az orális dózis forma lehet tabletta, kapszula, drazsé és hasonló alakú préselt gyógyszerforma. A 20-100 mg/ml tartalmú izotóniás só-oldatokat parenterális adagolásnál lehet alkalmazni, ide tartozik az intramuszkuláris, intratekális, intravénás és intra-artériális adagolási mód. A rektális adagolás esetében kúpokat alkalmazhatunk, amelyeket ismert hordozóval, például kakaóvajjal szerelünk ki.
A dózis-tartományok meghatározása függ az indikációtól, a beteg korától, testsúlyától és általános fizikai állapotától és a kívánt reakciótól, de általában a dózis 10-500 mg/nap egyszeri vagy napi többszöri adagolással. Általában a kezelés kezdeti időszakában a tartományt megszabhatjuk abból, amit hatékonynak ismerünk, TNFa- hatással kapcsolatos más TNFa közvetítette betegségek esetéből. A kezelt egyéneket rendszeresen ellenőrizzük T-sejt számra és T4/T8 arányra és/vagy a virémia mértékére, mint amilyen például a reverz transzkriptáz vagy vírusos proteinek szintje és/vagy citokin közvetítette betegségekkel kapcsolatos problémák előrehaladásával, mint amilyenek a cachexia vagy izomsorvadás. Hogyha a normális kezelési tartomány után hamarosan nem tapasztalható hatás, akkor növelni kell a citokin-hatással összefüggő szer mennyiségét, például hetenként 50 %-kal.
A találmány szerinti vegyületeket használhatjuk topikálisan is helyi betegségek kezelésére vagy megelőzésére, melyeket TNFatermelés okoz vagy súlyosbít. Ilyenek például a vírusfertőzések, például a herpesz-vírusok által okozott fertőzések vagy vírusos kötőhártya-gyulladás stb.
···· »·4· • · · · · ··· ··· · · • · · · • · « · ·* ·
A vegyületeket használhatjuk emlősök, tehát állatok kezelésére is, amelyeknél a TNFa-termelés megelőzése vagy gátlása szükséges. A TNFa által közvetített betegségek, melyeknél a gyógyászati vagy megelőző kezelés szükséges állatokon, különösen olyan betegségek, melyeket fent említettünk, például a vírusos fertőzések. Példaképpen említhető a macska immunhiányos vírus, a ló fertőző anémia-vírus, a kecske artritisz-vírus, visna-vírus és maedi-vírus és más lentivírusok.
A vegyületek közül néhány aszimmetria-centrumot tartalmaz és ezért optikailag aktív izomerek formájában fordulhat elő. Ezen izomerek racemátjaival, amint az izomerek magukban, valamint ha két aszimmetria-centrum fordul elő, akkor a diasztereomerek is a találmány tárgyához tartoznak. A racemátokat felhasználhatjuk ra. cérnát formájában vagy izomerjeikké választhatók szét mechanikusan vagy kromatográfiásan királis abszorbens alkalmazásával. Az egyes izomereket előállíthatjuk királis formában is vagy kémiailag választhatók külön az elegyből úgy, hogy a királis savval sót képezünk, például a 10-kámfor-szulfonsav, kámforsav, a-bróm-kámforsav, metoxi-ecetsav, borkősav, diacetil-borkősav, almasav, pirrolidon-5-karbonsav stb., egyes enantiomerjeit állíthatjuk elő, majd a rezolvált bázisok közül egyet vagy kettőt felszabadítunk, adott esetben az eljárást megismételjük úgy, hogy a gyakorlatilag a másiktól mentes izomert vagy mind a kettőt előállítjuk, azaz az optikai tisztaság 95 %-nál nagyobb.
A vegyületeket az imidek előállítására általános módszerekkel állíthatjuk elő, azonban a találmány javítást is eredményez a ···· ··«· • · végső vegyületek előállításánál, melynek részleteit az alábbiakban közöljük.
Ilymódon egy N-alkoxi-karbonil-imidet és egy amint reagáltatunk bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében, lényegében Shealy és társai szerint [Chem. &
Ind., (1965) 1030-1031 és Shealy és társai, J. Pharm. Sci. 57, 757764 (1968)], és így az N-szubsztituált imidet kapjuk. A ciklusos savanhidridet megfelelő aminnel reagáltatva kapjuk az imidet. A ciklusos imid előállítása elvégezhető úgy is, hogy egy megfelelő szubsztituált dikarbonsav-monoamidot vízmentes tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt forralunk N,N’-karbonil-diimidazollal. Az irodalomban leírt módszerekkel ellentétben, ahol a termelés 50 %-nál alacsonyabb volt, ez a reakció több mint 60 %-os termeléssel megy végbe, bizonyos esetekben a termelés meghaladja a 90 %-ot. Ez a reakció széleskörűen alkalmazható, és így nemcsak a találmány szerinti vegyületek, de ismert vegyületek, például a talidomid előállításánál is alkalmazható.
A vegyületek TNFa-termelésének gátlását vagy megelőzését vizsgálhatjuk anti-TNFa-antitesteken, például lemezeket [lsd.
Nunc Immunoplates, Roskilde, DK] 5 gg/ml tisztított nyúl TNFaantitesttel kezelünk 4 °C-on 12-14 óra hosszat. Ezután a lemezeket 2 óra hosszat 25 °C-on PBS/0,05 %-os Tween-nel blokkoljuk, amely utóbbi 5 mg/ml BSA-t tartalmaz. Mosás után 100 μΐ ismeretlen anyagot, valamint kontrollokat alkalmazunk és a lemezeket 4 °C-on 12-14 óra hosszat inkubáljuk. A lemezeket mossuk és peroxidáz konjugátummal vizsgáljuk (torma), valamint egér antiTNFa monoklonális antitesteket alkalmazunk, és a szín o-fenilén···· ·»·*
-diaminnal 0,012 % hidrogén-peroxidot tartalmazó foszfát-citrátpufferban fejlődik ki és 492 nm-nél jelentkezik.
Az alábbi példák a találmány további részleteinek megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy a példák korlátoznák a találmányt.
1. példa
14,6 g (100 mmól) (S)-glutamin és 14,9 g (100 mmól) 2,3-piridin-dikarbonsav-anhidrid 100 ml ecetsavval kevert szuszpenzióját 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtve szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk és ecetsavval mosva 7,11 g (26 %) 2-(l,3-dioxo-4-aza-izoindolin-2-il)-glutáraminsavat kapunk. A terméket tovább tisztíthatjuk úgy, hogy 700 ml etanolban szuszpendáljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, leszűrjük és szárítva fehér port kapunk, amely 222-226 °C-on olvad.
*H NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (széles s, 1H, COOH); 9,04 (dd, 1H,
J=l,2, 4,9 Hz, pir); 8,37 (dd, 1H, J=1,2, 7,8 Hz, pir); 7,85 (dd, 1H, J=4,9, 7,8 Hz, pir); 7,20 (s, 1H, CONH2); 6,73 (s,
1H, CONH2); 4,83 (dd, 1H, J=10,2, 4,8 Hz, CHN); 2,55-1,90 (m, 4H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 1173,22; 170,21; 165,8; 165,7; 155,4;
150,9; 131,7; 128,3; 126,9; 51,5; 31,4; 24,0.
Ha a glutamin helyett aszparagint használunk, akkor 2-(1,3-dioxo-4-aza-izoindolin-2-il)-malon-aminsavat kapunk.
Hogy ha ekvivalens mennyiségű 2,3-naftalin-dikarbonsavanhidridet és 4,5-imidazol-dikarbonsav-anhidridet használunk a
2,3-piridin-dikarbonsav-anhidrid helyett a fenti eljárásban, akkor
2-(1,3-dioxobenzo[e]izoindolin-2-il)-glutár-aminsavat, illetve 2-(4,6-dioxo-pirrolol[3,4-d]imidazol-5-il)-glutár-aminsavat kapunk.
2. példa
1,39 g (5,01 mmól) 1. példa szerinti 2-(l,3-dioxo-4-aza-izoindolin-2-il)-glutár-aminsav, 0,890 g (5,49 mmól) N,N’-karbonil-diimidazol és 0,005 g (0,04 mmól) N,N-dimetil-amino-piridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenzióját másfél óra hoszszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A szuszpenziót lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük és minimális mennyiségű tetrahidrofuránnal mossuk. 0,859 (66 %) 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-4-aza-izoindolin-l,3-diont kapunk fehér por formájában.
*H NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H, NHCO); 9,04 (d, 1H,
J=5,0 Hz, pir); 8,39 (d, 1H, J=7,7 Hz, pir); 7,86 (dd, 1H,
J=5,0, 7,7 Hz, pir); 5,25 (dd, 1H, J=15,3, 13 Hz, 1H, CHCO);
3,05-2,75 (m, 1H, CH2CO); 2,75 (m, 2H, CH2CO, CH2);
2,20-2,00 (m, 1H, CH2CO, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,6; 169,6; 165,4; 155,3; 150,8; 131,7;
128,2; 126,9; 49,0; 30,8; 21,8.
Analízis a C12H9N3O4 képlet alapján: számított: 55,60; 3,50; 16,21;
talált: 55,50; 3,53; 16,11.
Ha a fenti eljárásban 2-(l,3-dioxo-4-aza-izoindolin-2-il)-malon-aminsavat használunk, akkor 2- (2,5-dioxo-3-pirrolidinil)-4-aza-izoindolin-l,3-diont kapunk.
Hogy ha a fenti eljárásban ekvivalens mennyiségű 2-(l,3-dioxo-benzo[e]izoindolin-2-il)-glutársavat és 2-(4,6-dioxo-3-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il)-glutár-aminsavat használunk, akkor 2-(2,6• · · ·
-dioxo-3-piperidinil)-benzo[e]izoindolin-l,3-diont, illetve 5-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-pirrolo[3,4-d]imidazol-4,6-diont kapunk.
3. példa
2,92 g (20,0 mmól) L-glutamin és 20 mmól nátrium-hidroxid vízzel készített oldatát hozzáadjuk 2,4 g (2,2 ml, 20 mmól) fenil-izocianát 40 ml acetonitrillel készített kevert oldatához. A reakcióelegyet 45 óra hosszat keverjük és részben bepárolva az acetonitrilt eltávolítjuk. A reakcióelegyet kétszer 25 ml etilacetáttal mossuk. A reakció pH-ját 4N sósav hozzáadásával 1-2-re állítjuk. A reakcióelegy szuszpenzióját leszűrjük és a szilárd anyagot mossuk, szárítjuk, 4,70 g N-fenil-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot kapunk 89 %-os termeléssel fehér por formájában.
Ha 4-trifluor-metil-fenil-izocianátot, 3-ciáno-fenil-izocianátot, 2-metoxi-fenil-izocianátot, fur-2-il-izocianátot és pirid-3-il-izocianátot használunk fenil-izocianát helyett a fenti eljárásban, akkor N-(4-trifluor-metil-fenil)-N ’ -(4-karboxi-butiramid)-karbami dót, N-(3-ciáno-feml)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot, N-(2-metoxi-fenil)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot, N-(fur-2-il)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot, illetve N-(pirid-3-iI)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot kapunk.
4. példa
2,0 g (7,54 mmól) N-fenil-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot összekeverünk 30 ml tetrahidrofuránban 1,24 g (7,95 mmól) karbonil-imidazollal, és az elegyet 16 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt. Ezután bepároljuk és a maradékot 25 ml vízzel szuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 0,63 g 3-fenil-karbox···· ···· amido-piperidin-2,6-diont kapunk, melyet nevezhetünk N-fenilN’-(2-glutárimid)-karbamidnak is, fehér pelyhes por formájában.
Állni hagyjuk, majd a szűrletet újra leszűrve 0,70 g további anyagot kapunk.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H, CONHCO); 7,6-7,2 (m, 6H,
Ar, ArNH); 6,83 (s, 1H, NHCH); 4,26 (t, 1H, CHCO);
2,4-1,8 (m, 4H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,2; 155,6; 132,2; 128,7; 127,7; 126,7;
55,7; 29,8; 27,2.
Analízis a C12H13N3O3 képlet alapján:
számított: C = 58,29; H = 5,29; N = 16,99;
talált: C = 58,12; H = 5,17; N= 17,02.
Ha N-(4-trifluor-metil-fenil)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot, N-(3-ciáno-fenil)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot, N-(2-metoxi-fenil)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot, N-(fur-2-il)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot és N-(pirid-3-il)-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamidot használunk a fenti eljárásban N-fenil-N’-(4-karboxi-butiramid)-karbamid helyett, akkor 3-(4-trifluor-metil-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-diont, 3-(3-ciáno-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-diont, 3-(2-metoxi-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-diont, 3-(fur-2-il-karboxamido)-piperidin-2,6-diont, illetve 3-(pirid-3-il-karboxamido)-piperidin-2,6-diont kapunk.
5. példa
3,0 g (20 mmól) fenil-glicin és 2,23 g (21 mmól) nátrium-kar bonát 450 ml vízzel készített kevert elegyéhez 4,38 g (20 mmól) N-karbetoxi-fitálimidet adunk. 45 perc múlva a szuszpenziót le• · · szűrjük, a szűrletet keverjük és a pH-t 4N sósav hozzáadásával
1- 2-re állítjuk. Egy óra múlva a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 60 °C-on kisebb mint 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. így 2,88 g (51 %)
2- ftálimido-2-fenil-ecetsavat kapunk, melyet nevezhetünk N-ftaloil-fenil-glicinnek is. A terméket fehér por formájában kapjuk.
Ha fenil-glicin helyett a fenti eljárásban B-fenil-B-alanint, a-fenil-B-alanint, hisztidint vagy tirozint használunk, akkor 3-ftálimido-3-fenil-propionsav, 2-ftálimido-3-fenil-propionsav, 2-ftálimido-3-imidazol-propionsav és 2-ftálimido-3-(4-hidroxifenil)-propionsav keletkezik.
6. példa
2,50 g (8,89 mmól) 2-ftálimido-2-fenil-ecetsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített kevert elegyéhez 1,50 g (9,25 mmól) karbonil-diimidazolt adunk. Hozzáadunk továbbá néhány 4-dimetil-aminopiridin-kristályt is. Ezután az elegyet 45 percig 50 °C-ra melegítjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk egy fecskendővel 1 ml koncentrált ammónium-hidroxidot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk és részben bepároljuk, hogy a tetrahidrofurán nagy részét eltávolítsuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot bőséges mennyiségű vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 60 °C-on kevesebb mint 1 Hgmm nyomásnál szárítjuk, 1,9 g (76 %) 2-ftálimido-2-fenil-acetamidot kapunk, melyet nevezhetünk N-ftaloil-fenil-glicinamidnak is, fehéres színű por formájában. Op.: 218-220 °C.
!H NMR (DMSO-d6) δ 9,00-7,75 (m, 4H, Ar); 7,61 (széles s, 1H,
CONH2); 7,55-7,20 (m, 6H, Ar, CONH2); 5,82 (s, 1H, • ·
CHCO2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,2; 167,1; 135,6; 134,5; 131,4; 129,4;
127,9; 127,7; 123,1; 56,3.
Analízis a C16H12N2O3 képlet alapján: C, Η, N.
3-ftálimido-3-fenil-propionsav, 2-ftálimido-3-fenil-propionsav, 2-ftálimido-3-imidazolil-propionsav és 2-ftálimidio~3-(4-hidroxi-fenil)-propionsav alkalmazásával a 2-ftálimido-2-fenilecetsav helyett a fenti eljárásban 3-ftálimido-3-fenil-propánamidot, 2-ftálimido-3-fenil-propánamidot, 2-ftálimido-3-imidazolil-propánamidot és 2-ftálimido-3-(4-hidroxi)-fenil-propánamidot kapunk.
7. példa
4,45 g (50,0 mmól) B-alanin és 5,35 g (50,5 mmól) nátriumkarbonát 100 ml vízzel készített kevert elegyéhez 10,95 g (50 mmól) N-karboxi-ftálimidet adunk. Másfél óra múlva leszűrjük a szuszpenziót és a szűrletet keverjük, a pH-t 4N sósavval 1-2-re beállítjuk, és 15 perc múlva a kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °C-on vákuumban 1 Hgmm-nél kisebb nyomáson szárítjuk. 6,96 g (64 %) N-ftaloil-B-alanint kapunk, amelyet nevezhetünk 3-ftálimido-propionsavnak is. A terméket fehér por formájában kapjuk.
8. példa
2,19 g (10,0 mmól) N-ftaloil-B-alanin 25 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 1,62 g (10,0 mmól) karbonil-diimidazolt és néhány kristály 4,4-dimetil-amino-piridint és végül 15 ml tetrahidrofuránt adagolunk. A reakcióelegyet ezután felmelegítjük 1 óra hosszat 40-45 °C-ra, és azután lehűl szobahőmérsékletre és ekkor egy fecskendő segítségével 1 ml koncentrált ámmónium···« · t«« ·· · ··· · • · · • · · «
-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 20 percig keverjük, a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. A szilárd anyagot 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson vákuumban szárítva 1,72 g (79 %) N-ftaloil-fi-alanin-amidot kapunk, melyet nevezhetünk 3-ftálimido-propánamidnak is. A kapott fehér por 252-253 °C-on olvad.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,00-7,70 (m, 4H, Ar); 7,45 (széles s, 1H,
CONH2); 6,89 (széles s, 1H, C0NH2); 3,78 (t, 2H, J=7 Hz,
CH2CO); 2,43 (t, 2H, CH2);
13C NMR(DMSO-d6) δ 171,5; 167,6; 134,2; 131,6; 122,9; 34,1;
33,5.
Analízis a C11H10N2O3 képlet alapján:
számított: C = 60,55; H = 4,62; N= 12,84;
talált: C = 60,49; H = 4,59; N = 12,82.
9. példa
2,20 g (20 mmól) glicinamid-hidroklorid és 2,54 g (24 mmól) nátrium-karbonát 25 ml vízzel készített kevert oldatához 4,38 g (20,0 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet adunk. A kapott szuszpenziót másfél óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, és így 3,22 g (79 %) nyers terméket kapunk fehér por formájában. A nyers terméket 200 ml visszafolyató hűtő alatt forró etanollal szuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtve leszűrjük és a szilárd anyagot 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomásnál vákuumban szárítjuk. 2,65 g (65 %) N-ftaloil-glicinamidot kapunk fehér por formájában. Op.: 199-201 °C.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,00-7,8 (m, 4H, Ar); 7,70 (széles s, 1H,
C0NH2); 7,26 (széles s, 1H, CONH2); 4,16 (s, 2H, CH2);
» · · · ···· ···· 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,8; 167,5; 134,4; 131,7; 123,1; 39,9. Analízis a CnH10N2O3 képlet alapján: számított: C = 60,55; H = 4,62; N= 12,84;
talált: C = 60,49; H = 4,59; N= 12,82.
10. példa
43,8 g (300 mmól) L-glutamin és 33,4 g (315 mmól) nátrium-karbonát 750 ml vízzel készített kevert oldatához gyorsan hozzáadunk 65,8 g (97 %-os tisztaságú, 300 mmól, 67,8 g) szilárd N-karbetoxi-ftálimidet. 1 óra múlva a reakcióelegyet leszűrjük, hogy így az el nem reagált N-karbetoxi-ftálimidet eltávolítsuk. A kevert szűrlet pH-ját 4N sósavval 3-4-re állítjuk. Az elegyet ezután beoltjuk N-ftaloil-L-glutaminnal és a pH-t 4N sósavval 1-2-re állítjuk.
A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd leszűrjük és a szilárd anyagot bőséges mennyiségű vízzel mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk, majd 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson egész éjjel vákuumban szárítva 49,17 g (59 %) N-ftaloil-L-glutamint kapunk, amelyet nevezhetünk 2-ftálimido-glutár-aminsavnak is. A terméket fehér por formájában kapjuk.
11. példa
48,0 g (174 mmól) N-ftaloil-L-glutamin, 30,43 g (188 mmól) karbonil-diimidazol és 0,105 g (0,861 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot 200 ml metilén-kloriddal mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk, majd 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson vákuumban szárítjuk. 40,40 g (90 %) talidomidot kapunk fehér por formájában.
• · ··· ··· · · • · · · · · ···· ···· ·· *· «β ‘Η NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1 Η, NH); 8,05-7,80 (széles s, 4H,
Ar); 5,18 (dd, 1H, J=12, 5 Hz, CHCO); 3,05-2,85 (m, 1H,
CH2CO); 2,70-2,45 (m, 2H, CH2CH2); 2,15-2,00 (m, 1H,
CH2);
,3C NMR (DMSO-d6) δ 172,8; 169,8; 167,1; 134,9; 131,2; 123,4; 49,0; 30,9; 22,0.
12. példa
14,6 g (100 ml) (S)-glutamin és 14,9 g (100 mmól) piridin-2,3-dikarbonsav-anhidrid 100 ml vízzel készített kevert szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. A kapott oldatot hagyjuk lehűlni, a hűtés hatására képződött szilárd anyagot leszűrjük és ecetsavval mossuk, szárítjuk. 7,11 g (26 %) nyers terméket kapunk, melyet 700 ml visszafolyató hűtő alatt forró etanollal szuszpendálunk. A szuszpenziót lehűtjük, a szuszpenziót leszűrjük és szárítjuk. 6,10 g (23 %) N-kinolinil-glutamint kapunk, amely nevezhető 2-(l,3-dioxo-4-aza-izoindol-2-il)-3-karbamoilpropionsavnak is. A terméket fehér por formájában kapjuk és 222226 °C-on olvad.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (széles s, 1H, COOH); 9,04 (dd, 1H, J=l,2, 4,9 Hz, pir); 8,37 (dd, 1H, J=l,2, 7,8 Hz, pír); 7,85 (dd, 1H, J=4,9, 7,8 Hz, pir); 7,20 (s, 1H, CONH2); 6,73 (s,
1H, CONH2); 4,83 (dd, 1H, J=10,2, 4,8 Hz, CHN); 2,55-1,90 (m, 4H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 1173,22; 170,21; 165,8; 165,7; 155,4; 150,9; 131,7; 128,3; 126,9; 51,5; 31,4; 24,0.
13. példa
1,39 g (5,01 mmól) N-kinolinil-glutamm, 0,890 g (5,49 a · · · · · • · mmól) karbonil-diimidazol és 0,005 g (0,04 mmól) N,N-dimetil-piridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenzióját 15 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után a szusz penziót leszűrjük, a szilárd anyagot minimális mennyiségű tetrahidrofuránnal mossuk, és szárítás után 0,859 g (66 %) N-kinolinil-glutár-imidet kapunk, amely nevezhető 3-(l,3-dioxo-4-aza-izoindol-2-il)-2,6-dioxo-piperidinnek is. A kapott termék fehér por.
'h NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H, NHCO); 9,04 (d, 1H,
J=5,0 Hz, pir); 8,39 (d, 1H, J=7,7 Hz, pir); 7,86 (dd, 1H,
J=5,0, 7,7 Hz, pir); 5,25 (dd, 1H, J=15,3, 13 Hz, 1H, CHCO);
3,05-2,75 (m, 1H, CH2CO); 2,75 (m, 2H, CH2CO, CH2);
2,20-2,00 (m, 1H, CH2CO, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,6; 169,6; 165,4; 155,3; 150,8; 131,7;
128,2; 126,9; 49,0; 30,8; 21,8.
Analízis a C12H9N3O4 képlet alapján:
számított: C = 55,60; H = 3,50; N= 16,21;
talált: C = 55,50; H = 3,53; N = 16,11.
14. példa
3,0 g (20 mmól) fenilglicin és 2,23 g (21 mmól) nátrium-karbonát 450 ml vízzel készített kevert elegyéhez hozzáadunk 4,38 g (20 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet. 45 perc múlva a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet keverjük és a pH-t 4N sósav hozzáadásával 1 -2-re állítjuk. 1 óra múlva a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonabb nyomáson, és 2,88g (51 %) 2-ftálimido-fenil-ecetsavat kapunk fehér por formájában.
(R)-fenil-glicin alkalmazásával (R)-2-ftálimido-fenil-ecetsa• ··· ···· • · vat kapunk fehér por formájában, amely 175-177 °C-on olvad.
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,50 (széles s, 1H); 7,95-7,85 (m, 4H); 7,55-7,28 (m, 5H); 6,04 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,9; 166,9; 135,0; 134,9; 131,0; 129,1;
128,1; 127,9; 123,5; 56,1;
Analízis a C16HhNO4 képlet alapján:
számított: C = 68,32; H = 3,94; N = 4,98;
talált: C = 68,32; H = 3,85; N = 4,95.
Az (S)-fenil-glicinből is (S)-2-ftálimido-fenil-ecetsavat kapunk fehér por formájában, amely 180-184 °C-on olvad.
!H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 7,95-7,85 (m, 4H); 7,55-7,28 (m, 5H); 6,04 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,9; 166,9; 135,0; 134,9; 130,9; 129,1;
128,1; 127,9; 123,5; 55,1.
Analízis a C16HhNO4 képlet alapján:
számított: C = 68,32; H = 3,94; N = 4,98;
talált: C = 68,14; H = 3,87; N = 4,96.
15. példa
2,50 g (8,89 mmól) N-ftaloil-glicin 50 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 1,50 g (9,25 mmól) karbonil-diimidazolt és néhány kristály 4-N,N-dimetil-aminopiridint adunk. A reakcióelegyet ezután 45 percig 50 °C-on melegítjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és fecskendővel hozzáadunk 1 ml koncentrált ammónium-hidroxidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk és részben bepárolva a tetrahidrofurán nagy részét eltávolítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot bő mennyiségű vízzel mossuk. A szilárd • · anyagot vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítjuk. 1,9 g (76 %) 2-ftálimido-2-fenil-acetamidot kapunk fehéres színű por formájában, amely 218-220 °C-on olvad.
’H NMR (DMSO-d6) δ 9,00-7,75 (m, 4H, Ar); 7,61 (széles s, 1H,
CONH2); 7,55-7,20 (m, 6H, Ar, CONH2); 5,82 (s, 1H,
CHCO2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,2; 167,1; 135,6; 134,5; 131,4; 129,4;
127,9; 127,7; 123,1; 56,3.
16. példa
4,45 g (50 mmól) β-alanin és 5,35 g (50,5 mmól) nátrium-karbonát 100 ml vízzel készített kevert elegyéhez 10,95 g (50 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet adunk. Másfél óra múlva a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet keverjük és a pH-t 4N sósavval 1-2-re állítjuk.
perc múlva a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °C-on vákuumban 1 Hgmmnél alacsonyabb nyomáson szárítjuk. 6,96 g (64 %) N-ftaloil-B-alanint kapunk, amely nevezhető 3-ftálimido-3-fenil-propionsavnak is. A termék fehér por formájú.
17. példa
2,19 g (10 mmól) N-ftaloil-B-alanint 25 ml tetrahidrofuránban oldunk és a kevert oldatához 1,62 g (10 mmól) karbonil-diimidazolt és néhány kristály 4-N,N-dimetil-ammo-piridint, majd 15 ml tetrahidrofuránt adunk Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 40-45 °C-on, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk fecskendőn keresztül 1 ml koncentrált ammónium-hidroxidot. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. A szilárd anyagot • · ···· ···· °C-on vákuumban 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítjuk és 1,72 g (79 %) N- ftaloil-B-alanin-amidot kapunk fehér por formájában. A termék nevezhető 3-ftálimido-propionsavnak is.
Op.: 252-253 °C.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,00-7,70 (m, 4H, Ar); 7,45 (széles s, 1H, CONH2); 6,89 (széles s, 1H, CONH2); 3,78 (t, 2H, J=7 Hz, CH2CO); 2,43 (t, 2H, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,5; 167,6; 134,2; 131,6; 122,9; 34,1;
33,5.
Analízis a ChH10N2O3 képlet alapján:
számított: C = 60,55; H = 4,62; N= 12,84;
talált: C = 60,49; H = 4,59; N= 12,82.
18. példa
2,20 g (20 mmól) glicinamid-hidroklorid és 2,54 g (24 mmól) nátrium-karbonát 25 ml vízzel készített kevert oldatához 4,38 g (20 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet adunk. A kapott szuszpenziót másfél óra hosszat keverjük, majd leszűrve 3,22 g (79 %) nyers terméket kapunk fehér por formájában. A nyers terméket szuszpendáljuk 200 ml visszafolyató hűtő alatt forró etanolban, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és a kapott szuszpenziót leszűrjük és vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítjuk. 2,65 g (65 %) N-ftaloil-glicinamidot kapunk, amelyet ftálimido-acetamidnak is nevezhetünk. A termék fehér por.
Op.: 199-201 °C.
!H NMR (DMSO-d6) δ 8,00-7,8 (m, 4H, Ar); 7,70 (széles s, 1H,
CONH2); 7,26 (széles s, 1H, CONH2); 4,16 (s, 2H, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 167,8; 167,5; 134,3; 131,7; 123,1; 39,9.
• · ··· ···· · « · · · · · ···» ···· ·· ·· ··
Analízis a CuHk^C^ képlet alapján:
számított: C = 60,55; H = 4,62; N = 12,84;
talált: C = 60,49; H = 4,59; N = 12,82.
19. példa
A 7. példa szerinti eljárást követjük, de ekvivalens mennyisé gű 4-amino-vajsavat használunk 67 %-os termeléssel 4-ftálimido-vajsavat kapunk fehér por formájában, amely 108-11 °C-on olvad.
NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H); 7,92-7,75 (m, 4H, Ar);
3,62 (t, J=6,8 Hz, 2H); 2,29 (t, J=7,2 Hz, 2H); 1,90-1,76 (m, 2H);
,3C NMR (DMSO-d6) δ 173,8; 167,9; 134,2; 131,6; 122,9; 36,8;
30,9; 23,3.
20. példa
A 15. példa szerint járunk el, de 4-ftálimido-vajsavat használunk ekvivalens mennyiségben és 4-ftálimido-butiramidot kapunk fehér por formájában 23 %-os termeléssel. Op.: 159,5-161,5 °C. !H NMR (DMSO-d6) δ 8,0-7,7 (m, 4H, Ar); 3,58 (t, J=6,9 Hz,
2H); 2,09 (t, 2H); 1,92-1,70 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,3; 167,9; 134,2; 131,6; 122,9; 37,1;
32,3; 23,9.
21. példa
A 18. példa szerint járunk el, de N-karbetoxi-ftálimidet és (S)-fenil-alaninamid-hidrokloridot használva (S)-2-ftálimido-3-fenil-propionsavat kapunk, melyet etanolból átkristályosítva fehér kristályok keletkeznek. Op.: 211-215 °C.
’Η NMR (DMSO-d6) δ 7,92 (s, 5H, Ph); 7,72; 7,33 (2s, 2H);
7,2-7,0 (m, 4H, Ar); 4,92 (dd, 1H, J=12, 4,5 Hz); 3,52 (dd, 1H, J=4,3, 13,9); 3,35 (dd, 1H, J=12, 13,9);
,3C NMR (DMSO-d6) δ 169,6; 167,4; 137,7; 134,3; 131,2; 128,5;
128,1; 126,3; 122,9; 54,2; 33,7.
22. példa
4,17 g (25,0 mmól) d,l-fenil-alanin és 2,78 g (26,25 mmól) nátrium-karbonát 50 ml vízzel készített kevert oldatához 5,65 g (25,0 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet adunk. A kapott szuszpenzió másfél óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A kevert szűrlet pHértékét 4N sósavval 1 -2-re állítjuk. 20 perc múlva a kapott szuszpenziót újra leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson. 5,44 g (74 %) 2-ftálimido-3-fenil-propionsavat kapunk fehér por formájában. Op.: 165-169 °C.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 7,84 (s, 4H); 7,23-7,06 (m, 5H); 5,13 (dd, 1H, J=5,0); 3,26-3,05 (m, 2H);
13C NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 170,0; 167,0; 137,2; 134,8;
130,6; 128,6; 128,2; 126,5; 123,3; 52,8; 33,8.
Analízis a C17H13NO4 képlet alapján:
számított: C = 69,15; H = 4,44; N = 4,74;
talált: C = 69,07; H = 4,34; N = 4,78.
23. példa
2,95 g (10,0 mmól) 2-ftálimido-3-fenil-propionsav 25 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 1,62 g (10,0 mmól) kar bonil-diimidazolt és néhány kristály 4-N,N-dimetil-amino-piridint, • · ··· · · · · · • · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· majd 15 ml tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, és hozzáadunk 1 ml koncentrált ammónium-hidroxidot. 10 perc múlva a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és a kapott szuszpenziót részben bepárolva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítjuk. 2,46 g (84 %) 2-ftálimido-3-fenil-propionamidot kapunk fehér por formájában.Op.: 224-226 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,79 (s, 4H, Ar); 7,71 (széles s, 1H, CONH2), 7,32 (széles s, 1H, CONH2); 7,20-7,02 (m, 5H, Ar); 5,06-4,98 (m, 1H); 3,56-3,25 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 169,6; 168,0; 137,1; 134,3; 131,2; 129,5; 128,1; 126,3; 122,9; 54,2; 33,7.
Analízis a C17H14N2O3 képlet alapján:
számított: C = 69,38; H = 4,79; N = 9,52;
talált: C = 69,37; H = 4,73; N = 9,43.
24. példa
3,38 g (20,0 mmól) 4-fluor-fenil-glicin és nátriumkatbonát
450 ml víz és acetonitril 2:1 arányú elegyével készített kevert oldatához hozzáadunk 4,38 (20 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet. 1 óra múlva a reakcióelegyet részben koncentráljuk úgy, hogy az acetonitrilt eltávolítsuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a kevert szűrlet pH-értékét 4N sósavval 1-2-re állítjuk, majd további 30 percig keverjük. A szilárd anagot levegőn szárítjuk, majd vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítjuk. 4,55 g (76 %) 2-ftálimido-2-(4-fluor-fenil)-ecetsavat kapunk fehér por formájában, amely 180-183 °C-on olvad.
• · · ·«· · ‘h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,10-7,80 (m, 4H); 7,65-7,45 (m, 4H); 7,3-7,10 (t, 2H); 6,10 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 168,9; 166,9; 163,6; 159,7;
135,0; 131,4; 131,3 (m); 130,9; 123,5; 115,0; 114,7; 54,4.
Analízis a C16H10NO4F képlet alapján:
számított: C = 64,22; H = 3,37; N = 4,68;
talált: C = 64,13; H = 3,33; N = 4,63.
Hasonlóan állítjuk elő 2-fluor-fenil-glÍcinből a 2-ftálimido-2-(2-fluor-fenil)-ecetsavat fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 174,5-180,5 °C.
lH NMR (DMSO-d6) δ 13,8 (széles s, 1H); 7,65-7,15 (m, 4H);
6,18 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,1; 166,8; 162,1; 158,2; 135,0; 130,9; 130,8; 130,5; 130,4; 124,1; 123,6; 121,8; 121,6; 115,3; 114,9; 48,9.
Analízis a C16H10NO4F képlet alapján:
számított: C = 64,22; H = 3,37; N = 4,68;
talált: C = 63,93; H = 3,27; N = 4,68.
25. példa
Hasonlóan a 23. példához 2-ftálimido-2-(4-fluor-fenil)-ecetsavból karbonil-diimidazolból, 4-N,N-dimetil-amino-piridinből és koncentrált ammónium-hidroxidból állítjuk elő a 2-ftálimido-2-(4-fluor-fenil)-acetamidot, amelyet tetrahidrofuránból kristályosíthatunk át és így 0,76 g (51 %) terméket kapunk fehér kristály formájában, amely 180-183 °C-on olvad.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8,00-7,55 (m, 4H); 7,64 (s, 1H); 7,60-7,40 (m, 3H); 7,25-7,05 (m, 2H); 5,83 (s, 1H).
··· • · · ·
Analízis a C,6HnN2O3F képlet alapján:
számított: C = 64,43; H = 3,72; N = 9,39;
talált: C = 64,16; H = 3,62; N = 9,18.
Hasonlóan 2-ftálimido-2-(2-fluor-fenil)-ecetsavból állítjuk elő a 2-ftálimido-2-(2-fluor-fenil)-acetamidot fehér kicsi kristályok formájában. Op.: 197-201 °C.
*H NMR (DMSO-d6) δ 8,05-7,75 (m, 5H); 7,65-7,05 (m, 5H);
6,06 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 167,4; 166,9; 162,2; 158,3; 134,6; 131,3;
131,2; 131,1; 130,2; 130,0; 123,9; 123,8; 123,2; 122,4; 115,1;
114,8; 49,9.
26. példa
3,31 g (25 mmól) d,l-leucin és 2,78 g (26,25 mmól) nátriumkarbonát 50 ml vízzel készített kevert oldatához 5,65 g (25 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet adunk. 1 óra múlva szobahőmérsékleten a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet keverjük és a pH-t 4N sósavval
1- 2-re állítjuk. Az elegyet egész éjjel keverjük, a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítva 5,32 g (81 %)
2- ftálimido-4-metil-pentánsavat kapunk fehér por formájában, amely 134-137 °C-on olvad.
NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,50 (széles s, 1H); 8,00-7,80 (m, 4H); 4,79 (dd, 1H, J=4,3); 2,28-2,10 (m, 1H); 1,94-1,77 (m, 1H); 1,51-1,34 (m, 1H); 0,89 (d, 3H, J=4,4); 0,86 (d, 3H,
J=4,5);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,8; 167,4; 134,8; 131,1; 123,3; 50,2;
36,7; 24,6; 23,0; 20,8.
·*·· · * « ·
Analízis a C14H15NO4 képlet alapján:
számított: C = 64,36; H = 5,74; N = 5,36;
talált: C = 64,18; H = 5,73; N = 5,98.
27. példa
1,32 g (5 mmól) 2-ftálimido-4-metil-pentánsav 25 ml tetrahid rofuránnal készített kevert oldatához 0,81 g (5, mmól) karbonil-diimidazolt és néhány kristály 4-N,N-dimetil-amino-piridint, majd 15 ml tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 1 ml koncentrált ammónium-hidroxidot. 10 perc múlva a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk. A kapott szuszpenziót részben bepárolva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítjuk. 1,16 g (89 %) 2-ftálimido-4-metil-pentánamidot kapunk fehér por formájában, amely 173-176 °C-on olvad.
TH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,95-7,79 (m, 4H, Ar); 7,61 (széles s, 1H, CONH2), 7,22 (széles s, 1H, CONH2);
4,73-4,60 (m, 1H); 2,30-2,10 (m, 1H); 1,95-1,80 (m,lH);
1,45-1,25 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,4; 167,7; 134,4; 131,5; 123,1; 51,3;
36,4; 24,7; 23,2; 20,6.
Analízis a C14H16N2O3 képlet alapján:
számított: C = 64,60; H = 6,20; N = 10,76;
talált: C = 64,63; H = 6,11; N = 10,70.
28. példa
3,17 g (20 mmól) hisztidin és 2,23 g (21 mmól) nátrium-karbonát 50 ml vízzel készített kevert oldatához 4,52 g (20 mmól) N* · ···· ···· ·· karboetoxi-ftálimididet adunk. Másfél óra múlva a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet keverjük és a pH-t 4N sósavval 1-2-re állítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson. 3,65 g (64 %) 2-ftálimido-3-(imidazol-4-il)-propionsavat kapunk fehér por formájában. Op.: 280-285 °C.
‘Η NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 7,90-7,60 (m, 6H); 6,80 (s, 1H); 4,94 (t, 1H, J=7,8); 3,36 (d, 2H, J=7,8);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,1; 167,1; 134,8; 134,6; 133,2; 131,1; 123,2; 116,3; 52,4; 25,8.
Analízis a C14HnN3O4 képlet alapján:
számított: C = 58,95; H = 3,89; N = 14,73;
talált: C = 58,80; H = 3,88; N = 14,66.
29. példa
1,95 g (10 mmól) 3-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav és 1,11 g (10,5 mmól) nátrium-karbonát 200 ml acetonitril és víz 1:1 arányú elegyével készített kevert elegyéhez 2,26 g(10 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet adunk. 1 óra múlva a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepárolva az acetonitrilt eltávolítjuk és a pH-t 4N sósav hozzáadásával 1-2-re állítjuk, és egész éjjel keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson. 2,82 g (87 %) 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér por formájában, amely 160-164 °C-on olvad.
JH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 7,95-7,80 (m, 4H); 7,36 (d, 2H, J=8,7); 6,92 (d, 2H, J=8,4 Hz);
» · · · · ·
5,18-5,10 (m, 1H); 3,70-3,15 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,7; 167,6; 158,6; 134,6; 131,0; 130,8;
128,3; 123,1; 113,9; 55,0; 49,6; 35,9.
Analízis a C18H15NO5 képlet alapján:
számított: C = 66,46; H = 4,63; N = 4,31;
talált: C = 66,25; H = 4,65; N = 4,28.
Hasonlóan kapjuk a 3-amino-3-(3-metoxi-fenil)-propionsavból a 3-ftálimido-3-(metoxi-fenil)-propionsavat fehér kristályok formájában. Op.: 111-115 °C.
lH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 7,94-7,81 (m, 4H); 7,32-7,23 (m, 1H); 7,02-6,85 (m, 3H); 5,70-5,60 (m, 1H); 3,77-3,67 (s, 3H); 3,56-3,15 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,6; 167,6; 159,2; 140,4; 134,7; 131,0;
129,7; 123,2; 119,0; 112,9; 112,7; 54,9; 50,0; 35,8.
Hasonlóan 3-amino-3-(2-metoxi-fenil)-propionsavból 3-ftálimido-3-(2-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér por formájában. Op.: 163-168 °C.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 7,95-7,80 (m, 4H); 7,45-6,90 (m, 4H); 6,05-5,92 (m, 1H); 3,78 (s, 3H);
3,55-3,05 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,7; 167,5; 156,1; 134,5; 131,0; 128,9;
127,3; 126,1; 123,0; 120,1; 111,0; 55,5; 45,3; 35,1.
30. példa
A 27. példában leírt módon 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavból 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában. Op.: 183-188 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,90-7,75 (m, 4H, Ar); 7,58 ···· ···· • · (széles s, 1H, CONH2); 7,38 (d, 2H, J=8,6); 6,91 (d, 3H,
J=8,6); 5,73 (t, 1H, J=7,8); 3,23 (d, 2H, J=7,9);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,2; 167,6; 158,5; 134,5; 131,3; 131,2;
128,4; 123,0; 113,7; 55,0; 49,9; 36,8.
Analízis a C18H16N2O4 képlet alapján:
számított: C = 66,66; H = 4,97; N = 8,64;
talált: C = 66,27; H = 5,04; N = 8,40.
31. példa
3,80 g (20 mmól) 3-amino-3-(4-ciáno-fenil)-propionsav és
2,23 g (21 mmól) nátrium-karbonát 100 ml vízzel készített kevert elegyéhez 4,52 g (20 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet adunk. 2 óra múlva a szuszpenziót leszűrjük, a kevert szűrlet pH-ját 4N sósavval 1-2-re állítjuk. A kapott gélt háromszor 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 10 %-os vizes acetonitrilből átkristályosítjuk, majd 20 %-os vizes metanolból kristályosítjuk át. A terméket vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson szárítjuk. 1,5 g (23 %) 3-ftálimido-3-(4-ciáno-fe nil)-propionsavat kapunk fehér por formájában. Op.: 134-137 °C.
NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 7,95-7,56 (m, 8H); 5,76 (t, 1H, J=7,7); 3,57-3,15 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,5; 167,6; 144,2; 134,8; 132,6; 131,1;
128,1; 123,3; 118,5; 49,7; 35,5.
Hasonlóképpen 3-amino-3-(3-ciáno-fenil)-propionsavból 3-ftálimido-3-(3-ciáno-fenil)-propionsavat kapunk fehér por forrná jában, amely 172-175 °C-on olvad.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,5 (széles s, 1H); 8,05-7,51 ···· ···· • · • · (m, 8H); 5,82-5,70 (m, IH); 3,63-3,20 (m, 2H);
l3CNMR (DMSO-d6) 8 171,5; 167,6; 140,3; 134,6; 132,0; 131,5;
131,2; 130,7; 129,8; 123,22; 118,5; 111,6; 49,3; 35,6.
32. példa
A 27. példában leírt eljárással 3-ftálimido-3-(4-ciáno-fenil)-propionsavból 3-ftálimido-3-(4-ciáno-fenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,05-7,50 (m, 9H); 6,97 (s, IH);
5,87-5,72 (m, IH); 3,44-3,12 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,8; 167,6; 144,6; 134,6; 132,4; 131,1;
127,9; 123,2; 118,5; 110,3; 49,8; 36,4.
Hasonlóan 3-ftálimido-3-(3-ciáno-fenil)-propionsavból (1,61 g, 5 mmól) 3-ftálimido-3-(3-ciáno-fenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában. Op.: 217-220 °C.
'h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,05-7,40 (m, 9H); 6,99 (széles s, IH); 5,90-5,75 (m, IH); 3,50-3,10 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,0; 167,7; 140,8; 134,6; 132,2;
131,5; 131,4; 130,8; 129,9; 123,2; 118,7; 111,5; 49,7; 36,7.
33. példa
2,2 ml (2,4 g, 20 mmól) fenil-izocianát 40 ml acetonitrillel készített kevert oldatához 2,92 g (20 mmól) L-glutamin és 20 mmól nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített kevert oldatát adjuk. A reakcióelegyet 45 órát keverjük, majd részben bepárolva az acetonitrilt eltávolítjuk és kétszer 25 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH-értékét 4N sósav hozzáadásával 1 -2-re állítjuk, a kapott sűrű szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 4,70 g (89 %) 2-(N-fenil-uriedo)-4-karbamoil···· · · · · ··« ···· · • · · · • · · · · ·
-vajsavat kapunk fehér por formájában.
g (7,54 mmól) 2-(N-fenil-uriedo)-4-karbamoil-vajsav és
1,24 g (7,95 mmól) karbonil-diimidazol 30 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 25 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 0,63 g N-fenil-N’-(l,6-dioxo-piperidin-2-il)-karbamidot kapunk. Ülepedés után a szűrletet leszűrve 0,70 g (38 %) fehér pelyhes port kapunk.
NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H, CONHCO); 7,6-7,2 (m, 6H, Ar, ArNH); 6,83 (s, 1H, NHCH); 4,26 (t, 1H, CHCO); 2,4-1,8 (m, 4H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,2; 155,6; 132,2; 128,7; 127,7; 126,7; 55,7; 29,8; 27,2.
Analízis a C12H13N3O3 képlet alapján:
számított: C = 58,29; H = 5,29; N = 16,99;
talált: C = 58,12; H = 5,17; N= 17,02.
34. példa
1,50 g (6,1 mmól) 3-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-metilészter-hidroklorid és 90,65 g (6,1 mmól) nátrium-karbonát 40 ml vízzel készített kevert oldatához 1,34 g (6,1 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet adunk 12 ml acetonitrilben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd részben bepároljuk, és ezt az elegyet 72 óra hosszat keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot bőséges mennyiségű vízzel mossuk. A szilárd anyagot 30 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson vákuumban szárítjuk. 1,70 g (50 %) 3-fitálimido-3-(4-metoxi-fe• · · • · · · nil)-metil-propionátot kapunk fehér por formájában, amely 65-66 °C-on olvad.
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,83-7,91 (m, 4H); 6,88-7,3 (m, 4H); 5-80 (dd, 1H, J=7,5, 2,5); 3,72 (s, 1H); 3,54 (3, 3H);
3.2- 3,6 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,7; 167,5; 158,7; 134,6; 131,0; 130,5;
128,3; 123,2; 113,9; 55,0; 51,5; 49,4; 35,4.
Analízis a Ci9H17NO5 képlet alapján:
számított: C = 67,25; H = 5,05; N = 4,13;
talált: C = 66,96; H = 5,00; N = 4,ll.
35. példa
1,0 g (3,85 mmól) 3-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-etilészter-hidroklorid és 0,41 g (3,85 mmól) nátrium-karbonát 40 ml vízzel készített kevert oldatához 0,84 g (3,85 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet adagolunk 10 ml acetonitrilben. A reakció 1 óra alatt vékonyréteg-kromatográfiásan kimutatva teljesnek mondható. A reakcióelegyet részben bepároljuk, az acetonitrilt eltávolítására. A kapott elegyhez 0,5 ml dietilétert adunk, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot bőséges mennyiségű vízzel mossuk. A szilárd anyagot levegőn egész éjjel szárítjuk és 1,02 g (75 %) 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk fehér gumiszeru anyag formájában, amely 32 °C-on olvad.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,86 (m, 4H); 6,90-7,37 (m, 4H); 5,66 (dd, 1H, Jl=7,5, J2=2,5); 4,00 (d, 2H, J=7,5);
3.3- 3,6 (m, 2H); 1,04 (t, 3H, J=7,5 Hz);
13C(DMSO-d6) δ 170,1; 167,5; 158,7; 134,7; 131,0; 130,5; 128,3;
• · · · · ·
123,2; 113,88; 60,1; 55,0; 49,5; 35,7; 13,8.
Analízis a C20H19NO5 képlet alapján:
számított: C = 67,98; H = 5,42; N = 3,90;
talált: C = 67,78; H = 5,30; N = 3,92.
36. példa
0,50 g (2,3 mmól) 3-amino-3-fenil-propionsav-metilészter-hidroklorid és 0,25 g (2,3 mmól) nátrium-karbonát 10 ml vízzel készített kevert oldatához 0,51 g (2,3 mmól) N-karboetoxi-ftálimi det adunk 7 ml acetonitrilben. A reakció előremenetelét vékonyré teg-kromatográfíásan követjük nyomon (etilacetát/hexán 1:2 arányú elegye), mely szerint a reakció 1 óra alatt teljesen lejátszódik A reakcióelegyet részben bepároljuk az acetonitril eltávolítása cél jából. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot 20 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °C-on 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson vákuumban szárítjuk és 280 mg (39,4 %) 3-ftáliimdo-3-fenil-metil-propionátot kapunk fehér por formájában. Op. 75-76 °C.
TH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,26-7,83 (m, 9H); 5,68-5,75 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,37-3,66 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,7; 167,6; 138,6; 134,7; 131,0; 128,6;
127,8; 126,9; 123,3; 51,6; 49,9; 35,3.
Analízis a C18H15NO4 képlet alapján:
számított: C = 69,89; H = 4,89; N = 4,53;
talált: C = 69,69; H = 4,83; N = 4,49.
37. példa
1,5 g (5,52 mmól) 3-amino-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsav-propilészter-hidroklorid és 0,59 g (5,52 mmól) nátrium-karbonát ml vízzel készített kevert oldatához 1,21 g (5,52 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet adunk 12 ml acetonitrilben. A reakció 1 óra alatt lejátszódik. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és az elegyhez 5 ml étert adagolunk, melyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverünk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot 60 ml vízzel mossuk, vákuumban 24 °C-on 1 Hgmm alatti nyomáson szárítjuk és 1,69 g (83,2 %) 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-propil-propionátot kapunk fehér por formájában.
Op.: 51,2-52,8 °C.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,86 (m, 4H); 6,92-7,33 (m, 4H); 5,66 (dd, 1H, Jl=7,5, 2,5 Hz); 3,90 (t, 2H, J=5 Hz);
3,72 (s, 3H); 3,3-3,63 (m, 2H); 1,42 (hex, 2H, J=7,5 Hz);
0,75 (t, 3H, J=7,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,2; 167,5; 158,7; 134,7; 131,0; 130,5;
128,3; 123,2; 113,9; 65,6; 55,0; 49,5; 21,3; 9,98.
Analízis a C19H17NO5 képlet alapján:
számított: C = 68,65; H = 5,76; N = 3,81;
talált: C = 68,42; H = 5,49; N = 3,76.
38. példa
1,51 g (10 mmól) fenil-glicin és 1,34 g (10 mmól) ftálsav-dikarboxaldehid 10 ml ecetsavval készített kevert elegyét nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt 10 percig melegítjük. A kapott elegyet hagyjuk lehűlni egész éjjel, majd a kapott szuszpenziót leszűrve 1,56 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket ecetsavból átkristályosítjuk és vákuumban 1 Hgmm alatti nyomáson 60 °C-on szárítva 0,95 g (36 %) 2-(l’-oxi-izoindolin)-2-fenil-etánsavat kapunk fehér por formájában.
• · ’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,85-7,30 (m, 9H, Ar); 6,01 (s, 1H, CH); 4,64 (d, J=17,4 Hz, 1H); 3,92 (d, J=17,4 H, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) 171,2; 167,4; 142,0; 134,6; 131,6; 131,3;
128,9; 128,7; 128,4; 127,9; 123,6; 122,9; 57,9; 47,6.
Analízis a C,6H13NO3 x0,13 H2O képlet alapján: számított: C = 71,29; H = 4,95; N = 5,20;
talált: C = 71,29; H = 4,86; N = 5,26.
39. példa
0,50 g (1,87 mmól) 2-(r-oxo-izoindolin)-2-fenil-etánsav és 0,319 g (1,9 mmól) karbonil-diimidazol (CDI) 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogénáramban 2,5 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,3 ml 15 n ammónium-hidrokloridot. A kapott elegyet 20 percig keverjük, bepárolva olajat kapunk, melyet 25 ml vízzel hígítunk. Az elegyet keverjük és a kapott szuszpenziót leszűrve szárítás után 0,38 g (76 %) 2-(l’-oxo-izoindolin)-2-fenil-acetamidot kapunk fehér por formájában.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,10-7,20 (m, 11H); 6,03 (s, 1H); 4,80 (d, J=17,7 Hz, 1H); 3,90 (d, J=17,7 Hz, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) 167,4; 142,2; 136,0; 131,5; 131,4; 128,7;
128,5; 128,0; 127,7; 123,4; 122,8; 57,5; 48,0.
Analízis a C16H14N2O2 képlet alapján:
számított: C = 72,17; H = 5,30; N= 10,52;
talált: C = 72,00; H = 5,27; N = 10,56.
40. példa
A 38. példa szerint járunk el d, 1-fenil-alanint alkalmazva átkristályosítás nélkül 4,46 g (79 %) 3-fenil-2-(r-oxo-izoindolin)-propánsavat kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában.
···· ···· ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 13,16 (széles s, 1H, COOH); 7,70-7,05 (m, 9H, Ar); 5,17 (dd, J=11, 4,8 Hz, 1H); 4,45 (s, 2H, benzil H); 3,42 (dd, J=14,6, 4,8 Hz, 1H); 3,22 (dd, J=14,6, 11 Hz, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) 171,8; 167,7; 141,8; 137,4; 131,5; 131,4; 128,4; 128,3; 127,8; 126,4; 123,4; 122,8; 54,7; 47,2; 34,6.
Analízis a Ci7H15NO3 képlet alapján:
számított: C = 72,58; H = 5,37; N = 4,98;
talált: C = 72,60; H = 5,33; N = 4,91.
41. példa
A 39. példa szerint járunk el 3-fenil-2-(l’-oxo-izoindolin)-propánsavból 1,13 g (81 %) 3-fenil-2-(l’-oxo-izoindolin)-propionamidot kapunk finom fehér por formájában.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 7,90-7,05 (m, 11H, Ar és
CONH2); 5,16 (dd, J=11, 5 Hz, 1H); 5,71 (d, J= 18 Hz, 1H);
5,45 (d, J=18 Hz, 1H); 3,33 (dd, J=15, 5 Hz, 1H); 3,11 (dd, J=ll, 15 Hz, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) 172,0; 167,6; 142,0; 137,6; 131,7; 131,3; 128,4; 128,2; 127,6; 126,3; 123,3; 122,7; 54,6; 47,2; 35,3.
Analízis a C17H16N2O2 képlet alapján:
számított: C = 72,84; H = 5,75; N = 9,99;
talált: C = 72,72; H = 5,76; N = 9,86.
42. példa
A 38. példa szerint járunk el 3-amino-3-fenil-propionsavból
0,8 g nyers terméket kapunk, a szürletet bepároljuk, a maradékot etilacetátban szuszpendáljuk és 1,39 g nyers terméket kapunk. Az egyesített nyers termékeket etilacetátból átkristályosítva 1,52 g (58 ···· ····
%) 3-fenil-3-(l’-oxo-izoindolin)-propánsavat kapunk fehér finom kristályok formájában.
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 12,44 (széles s, 1H, CO2H);
7,80-7,15 (m, 9H, Ar); 5,79 (átfedés dd, 1H); 4,54 (d,
J=17,6 Hz, 1H); 4,15 (d, J=17,6 Hz, 1H); 3,35-3,0 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) 171,8; 166,9; 141,6; 139,3; 132,0; 131,4; 128,6; 127,9; 127,6; 127,0; 123,4; 122,8; 51,3; 46,3; 36,6.
Analízis a C17H15NO3 képlet alapján:
számított: C = 72,58; H = 5,37; N = 4,90;
talált: C = 72,23; H = 5,29; N = 4,90.
43. példa
0,703 g (2,50 mmól) 3-fenil-3-(r-oxo-izoindolin)-propánsav ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához nitrogénáramban hozzáadunk 0,438 g (2,70 mmól) karbonil-diimidazolt és néhány kristály 4-N,N-dimetil-amino-piridint (DMAP). A reakcióele gyet másfél óra hosszat keverjük és ezután hozzáadunk 0,25 ml 15 n ammónium-hidroxidot. 20 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel izoláljuk és vákuumban szárítva 0,58 g (80 %) nyersterméket kapunk fehéres por formájában. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 0,403 g (57 %) 3-fenil-3-(l’-oxo-izoindolin)-propánamidot kapunk fehér prizmák formájában.
‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 7,8-7,2 (m, 10H); 6,92 (széles s, 1H); 5,81 (átfedő dd, 1H); 4,59 (d, J=17,5 Hz, 1H); 4,16 (d, J=17,5 Hz, 1H); 3,1-2,8 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) 171,3; 167,0; 140,7; 132,2; 131,4; 128,6;
• · ···· ···· ·· ·· ··
127,9; 127,5; 126,9; 123,5; 122,8; 51,5; 46,3; 37,9.
Analízis a C17H16N2O2 képlet alapján:
számított: C = 72,84; H = 5,75; N = 9,99;
talált: C = 72,46; H = 5,68; N = 9,91.
44. példa
A 38. példa szerint 3-amino-3-(4’-metoxi-fenil)-propánsavból
1,52 g nyersterméket kapunk fehéres szilárd anyag formájában. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 25 ml etilacetáttal szuszpendáljuk, és szűrés után további 1,27 g (41 %) nyersterméket kapunk halványzöld por formájában. Az egyesített nyerstermékeket 280 ml etilacetátból átkristályositva és szárítás után 1,69 g (55 %) 3-(4’-metoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)-propánsavat kapunk fehéres szilárd anyag formájában.
Analízis a képlet C18H17NO4 alapján:
számított: C = 69,44; H = 5,50; N = 4,50;
talált: C = 69,33; H = 5,45; N = 4,49.
45. példa
A 43. példa szerint járunk el 3-(4’-metoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)-propánsavból 0,49 g (82 %) nyersterméket kapunk. A nyersterméket 40 ml etilacetátból átkristályositva 0,27 g (45 %) 3(4’-metoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)-propionamidot kapunk fehér tűk formájában.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 7,8-7,4 (m, 5H); 7,29 (d, 2H,
J=9 Hz); 6,91 (d, 2H, J=9 Hz); 5,78 (t, 1H, J=8 Hz); 4,55 (d, 1H, J-17,5 Hz); 4,11 (d, J=17,5 Hz, 1H); 3,72 (s, 3H);
3,05-2,75 (m, 2H);
13C NMR(DMS0-d6) 171,2; 166,8; 158,4; 141,6; 132,2; 131,8;
• ·
131,2; 128,1; 127,8; 123,3; 122,7; 113,8; 55,0; 51,0; 46,1. Analízis a C18H18N2O3 x0,38 H2O képlet alapján: számított: C = 68,58; H = 5,99; N = 8,80;
talált: C = 65,58; H = 5,86; N = 8,80.
46. példa
A 38. példa szerint járunk el és 3-amino3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propánsav alkalmazásával a következő kivételeket alkalmazzuk. A reakcióelegy oldatát bepároljuk, a kapott sűrű olajat 10 ml etilacetáttal hígítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk, majd vákuumban 1 Hgmm-nél nagyobb nyomáson 60 °C-on szárítjuk. 2,77 g (81 %) 3-( 3’,4’-dimetoxi-fenil)-3-(l’-oxo-izoindolin)-propánsavat kapunk fehér por formájában, amely 146,5-148,5 °C-on olvad.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 12,34 (széles s, 1H, CO2H);
7,8-7,4 (m, 4H); 7,1-6,8 (m, 3H); 5,85-5,65 (m, 1H); 4,51 (d, 1H, J=18 Hz); 4,13 (d, 1H, J=18 Hz); 3,75 (s, 3H);
3,73 (s, 3H); 3,3-3,0 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) 171,8; 166,7; 148,7; 148,3; 141,6; 132,1;
131,6; 131,3; 127,8; 123,4; 122,7; 119,2; 111,7; 111,2; 55,5;
55,4; 46,3; 36,8.
Analízis a C19H19NO5 képlet alapján:
számított: C = 66,85; H = 5,61; N = 4,10;
talált: C = 67,19; H = 5,57; N = 3,73.
47. példa
A 43. példa szerint járunk el, 3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-3-(r-oxo-izoindolin)-propánsavat használunk kiindulási anyagként. A következő változtatásokat végezzük: A nyerstermék nem csapódik ··· • ·· · ·*·· ···· ki azonnal a vízből, a termék ülepítés után a vizes oldatból több nap múlva éteres mosás után kristályosodik ki. 0,26 g (22 %) 3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-3-(r-oxo-izoindolin)-propionamidot kapunk fehér tűk formájában.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 7,8-7,4 (m, 5H); 7,1-6,85 (m, 4H);
5,76 (m, 1H); 4,57 (d, 17,6 Hz, 1H); 4,15 (d, J=17,6 Hz, 1H);
3,74 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,1-2,8 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) 171,2; 166,8; 148,6; 148,1; 141,6; 132,2; 132,2; 131,2; 127,8; 123,4; 122,7; 119,0; 111,6; 111,0; 55,4; 51,4; 46,2; 37,9.
Analízis a C19H20N2O4 képlet alapján:
számított: C = 67,05; H = 5,92; N = 8,23;
talált: C = 66,74; H = 5,88; N = 8,02.
48. példa
1,03 g (4,07 mmól) 3-amino-3-(3’,4’-dietoxi-fenil)-propionsav és 0,453 g (4,27 mmól) nátrium-karbonát 150 ml acetonitril és víz 45 °C-re melegített, feloldott 1:1 arányú elegyével készített kevert oldatához hozzáadunk 0,89 g (4,07 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet. A reakcióelegyet 1 órát keverjük, majd részben bepároljuk vákuumban, és így az acetonitrilt eltávolítva halványsárga oldatot kapunk. A kevert oldatot pH 0-1 értékre savanyítjuk 4N sósav hozzáadásával és gumiszerű anyagot képezünk, amelyet egész éjjel keverünk. A gumiszerű anyag nem szilárdul meg, 1 ml étert adunk az elegyhez. Keverés hatására a gumi megszilárdul, a szuszpenziót megszűrjük és a szilárd anyagot szárítva 1,94 g (94 %) 3-(3’,4’-dietoxi-fenil)-3-(ftálimido)-propionsavat kapunk sárga szilárd anyag formájában.
• · · ·· ·· ·· · • · ··· ··· · · • · · « · · ···· ···· ·· ♦· ·· ’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 12,41 (széles s, 1H, COOH); 8,10-7,75 (m, 4H, Ar); 7,15-6,85 (m, 3H, Ar); 5,62 (átfedés dd, 1H); 4,20-3,90 (m, 4H, 2 OCH2); 3,51 (dd, 1H, J=16,5, 9 Hz); 3,25 (dd, 1H, J=16,5, 7 Hz); 1,5-0,9 (m, 6H, 2 CH3);
13C NMR (DMSO-d6) 1717; 167,6; 147,9; 147,8; 134,6; 131,3; 131,0; 123,1; 119,4; 113,2; 112,7; 63,8; 63,7; 50,0; 36,0; 14,6; 14,6.
Analízis a C21H21NO6 képlet alapján:
számított: C = 65,79; H = 5,52; N = 3,65; talált: C = 65,54; H = 5,55; N = 3,62.
49. példa
A 43. példa szerint járunk el a következő különbséggel: A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott olajat 20 ml vízzel és 1 ml éterrel hígítjuk és az elegyet egész éjjel keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, és a szilárd anyagot vákuumban szárítva 0,41 g (41 %) nyersterméket kapunk. A nyersterméket etilacetátból átkristályosítjuk. 0,265 g (27 %) 3-(3’,4’-dietoxi-genil)-3-ftálimido-propionamidot kapunk fehér kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 8,00-7,60 (m, 4H, Ar); 7,55 (széles s, 1H, NH); 7,03 (széles s, 1H, NH); 6,89 (széles s,
3H, Ar); 5,66 (t, 1H, J=8 Hz); 4,15-3,85 (m, 4H); 3,3-3,05 (m, 2H); 1,5-1,15 (m, 6H);
13C NMR (DMSO-d6) 171,2; 167,6; 147,8; 147,6; 134,5; 131,6;
131,2; 123,0; 119,5; 113,0; 112,7; 63,7; 63,6; 50,2; 36,9;
14,6; 14,6.
Analízis a C21H22N2O5 képlet alapján:
közzétételi ín
PÉLDÁNY számított: C = 65,96; H = 5,80; N = 7,33;
talált: C = 64,45; H = 5,55; N = 7,20.
50. példa
1,45 g (13,7 mmól) nátrium-karbonát 500 ml víz és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyével készített kevert oldatához hozzáadunk 3,05 g (13,7 mmól) 3-amino-3-(4’-propoxi-fenil)-propionsavat mint szilárd anyagot. Az elegyet 30-40 °C-ra felmelegítjük a szilárd anyagok feloldására, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és hozzáadunk 3 g (13,7 mmól) N-karboetoxi-ftálimidet, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután részben bepároljuk az acetonitril eltávolítására, és a kapott oldat pH-ját körülbelül 3-ra állítjuk 4N sósav hozzáadásával. A kapott szuszpenziót egész éjjel keverjük, majd leszűrjük és a szilárd anyagot bőséges vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °Con 1 Hgmm alatti nyomáson vákuumban szárítjuk és 3,64 g (75 %)
3-ftálimido-3-(4’-propoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér por formájában, amely 142,5-143,6 °C-on olvad.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,43 (széles s, 1H); 7,80-7,95 (m, 4H); 7,34 (d, 2H, J=9 Hz); 6,89 (d, 2H, J=9 Hz); 5,63 (átfedés dd, 1H); 3,88 (t, 2H, J=7 Hz); 3,45 (dd, 1H, Jl=9 Hz,
J2=16,5 Hz); 3,30 (dd, 1H, Jl=7 Hz, J2=16,5 Hz); 1,60-1,85 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171, 8; 167,6; 158,6; 134,7; 131,1; 130,8;
128,3; 123,2; 114,4; 68,9; 49,7; 36,0; 22,0; 10,3.
Analízis a C20H19NO5 képlet alapján:
számított: C = 67,98; H = 5,42; N - 3,96;
talált: C = 67,90; H = 5,40; N = 4,00.
• · · · · · ···· ···· ·· ·· ··
51. példa
1,41 g (4 mmól) 3-ftálimido-3-(4’-propoxi-fenil)-propionsav 25 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához nitrogénáramban hozzáadunk 0,68 g (4,2 mmól) karbonil-diimidazolt, majd katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridint. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,29 ml (4,4 mmól) koncentrált ammónium-hidroxidot, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot bőséges vízzel mossuk, vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm alatt szárítjuk. 1,2 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk 200 ml etil acetátban, 3 órát keverjük, majd bepároljuk 80 ml térfogatra. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot kétszer 20 ml etilacetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. 0,513 g (36 %) 3-ftálimido-3-(4’-propoxi-fenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában. Op.: 109,5-110,4 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,85 (széles s, 4H); 7,55 (széles s, 1H); 7,33 (d, 2H, J=8 Hz); 6,75-7,00 (m, 3H);
5,69 (t, 1H, J=8 Hz); 3,88 (t, 2H, J=6 Hz); 3,10-3,30 (m, 2H); 1,60-1,80 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR(DMSO-d6) δ 171,2; 167,7; 158,0; 134,5; 131,23;
131,19; 128,4; 123,1; 114,3; 68,9; 49,9; 36,9; 22,0; 20,4;
10,4.
Analízis a C20H20N2O4 0,37 xH20 képlet alapján: számított: C = 66,90; H = 5,61; N = 7,80;
talált: C = 66,90; H = 5,52; N = 7,75.
• · · · · · · • ·
52. példa ml kevert etanolhoz 0 °C-on nitrogénáramban lassan hozzáadunk 3,3 ml (45 mmól) tionil-kloridot, majd 2,65 g (15 mmól) 3-amino-3-(3’-piridil)-propionsavat. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. 2 óra múlva visszafolyató hűtő alatt az egész szilárd anyag feloldódik. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre lehűlni és egész éjjel keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot bőséges mennyiségű etanollal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm alatti nyomáson szárítjuk. 3,17 g (79 %) 3-amino-3-(3’-piridil)-etil-propionát-hidrokloridot kapunk fehér por formájában.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 9,32 (széles s, 3H); 9,21 (széles s, 1H); 8,87-8,95 (m, 2H); 8,09-8,14 (m, 1H); 4,93 (széles s, 1H); 3,90-4,15 (m, 2H); 3,20-3,38 (m, 2H); 1,11 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,8; 144,5; 142,8; 142,6; 136,2; 126,7;
60,7; 47,9; 37,2; 13,9.
53. példa
A 35. példa szerint járunk el, a korábban a 3-ftálimido-3-(4’-metoxi-fenil)-etil-propionát előállítására leírt módszert használjuk 3-amino-3-(3 ’-piridil)-etil-propionát-hidrokloridból kiindulva. 0,43 g (71 °/o) 3-ftálimido-3-(3’-piridil)-etil-propionátot izolálunk fehér por formájában. Op.: 72,3-72,8 °C.
!H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,45-8,70 (m, 2H); 7,80-8,00 (m, 5H); 7,35-7,45 (m, 1H); 5,78 (dd, 1H, Jl=6,5 Hz,
J2=9,5 Hz); 4,01 (q, 2H, J=7 Hz); 3,62 (dd, 1H, Jl=6,5 Hz,
J2=l6,4 Hz); 3,41 (dd, 1H, Jl=9,5 Hz, J2=16,4 Hz), 1,05 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169,9; 167,5; 148,96; 148,4; 134,9; 134,7;
134,0; 131,0; 123,6; 123,3; 60,3; 47,9; 35,2; 13,8.
Analízis a C18H16N2O4 képlet alapján:
számított: C = 66,66; H = 4,97; N = 8,64;
talált: C = 66,51; H = 4,94; N = 8,56.
54. példa
Az 50. példa szerint járunk el, 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsavat használunk és 5,30 (75 %) 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsavat izolálunk.
lH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12,44 (széles s, 1H); 7,70-8,00 (m, 4H); 6,85-7,10 (m, 3H); 5,63 (dd, 1H, Jl=7 Hz, J2=9 Hz);
3,74 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,53 (dd, 1H, Jl=9 Hz,
J2=16,5 Hz); 3,26 (dd, 1H, Jl=7 Hz, J2=16,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,8; 167,7; 148,6; 148,4; 134,7; 131,3;
131,1; 123,2; 119,3; 111,7; 111,0; 55,48; 55,46; 50,1; 36,1.
55. példa
Az 51. példa szerint járunk el, 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxifenil)-propionsavat használunk és 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionamidot izolálunk fehér por formájában (0,314 g) 52 %-os termeléssel. Op.: 188,8-190,0 °C.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,7-8,0 (m, 4H); 7,54 (széles s,
1H); 6,7-7,1 (m, 4H); 5,67 (t, 1H, J=8 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,20 (d, 2H, J=8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,2; 167,7; 148,5; 134,7; 134,5; 131,7;
131,2; 123,1; 119,4; 111,6; 111,2; 55,5; 50,3; 37,0.
• ·· ·· ·· ·· · • · ··· ♦ · · · · • · · « · « ········ ·· ·· · ·
Analízis a C19H,8N2O5 képlet alapján:
számított: C = 64,40; H - 5,12; N = 7,91;
talált: C = 64,01; H = 5,14; N = 7,64.
56. példa
Az 52. példa szerinti eljárással dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 3-amino-3(3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil-propionátot izolálunk fehér por formájában, 2,04 g mennyiségben 88 %-os termeléssel.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,75 (széles s, 3H); 7,30-7,35 (m, 1H); 6,90-7,05 (m, 2H); 4,50 (dd, 1H, J1= 6 Hz, J2=9 Hz);
3,90-4,10 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,19 (dd, 1H,
Jl=6 Hz, J2=16 Hz); 2,98 (dd, 1H, Jl-9 Hz, J2=16 Hz); 1,10 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169,1; 149,0; 148,6; 128,9; 120,1; 111,4;
60,4; 55,6; 55,5; 50,9; 38,7; 13,9.
57. példa
A 35. példa szerint járunk el, 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil-propionátot használunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml etilacetátban és háromszor 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepárolva 0,31 g (40 %) 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil-propionátot kapunk sárga olaj formájában.
’H NMR (DMSO-d6, 250 Hz) δ 7,80-7,95 (m, 4H); 7,04 (s, 1H);
6,85-6,98 (m, 2H); 5,65 (dd, 1H, Jl=6 Hz, J2=10 Hz); 4,00 (q, 2H, J=7 Hz); 3,74 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,60 (dd, 1H;
Jl=10 Hz, J2= 16 Hz); 3,32 (dd, 1H, Jl=6 Hz, J2=16 Hz);
1,05 (t, 3H, J=7 Hz);
• ·· ·· ·· ·· · • · ··· ···· · • · · « · · ········ ·· ·· ·· 13C NMR (DMSO-d6) δ 170,2; 167,5; 148,58; 148,54; 134,7;
131,1; 130,9; 123, 2; 119,2; 111,6; 111,0; 60,1; 55,5; 50,0;
35,9; 13,9.
Analízis a C21H21NO6 képlet alapján:
számított: C = 65,79; H = 5,52; N = 3,65;
talált: C = 65,13; H = 5,73; N = 3,61.
58. példa
Az 51. példa szerint járunk el és 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsavat és 1 ekvivalens amilamint használunk. 2,15 g (84%) nyersterméket kapunk. A nyersterméket feloldjuk 150 ml etilacetátban, majd hozzáadunk 50 ml étert és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk és 1,28 g (50 %) 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav-amilamidot kapunk fehér por formájában. Op.: 140,5-142,1 °C.
lH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,05 (t, 1H, J=5 Hz); 7,85 (m, 4H); 7,03 (széles s, 1H); 6,90 (m, 3H); 5,68 (t, 1H,
J=8 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,19 (d, 2H, J=8 Hz);
2,8-3,1 (m, 2H); 0,9-1,3 (m, 6H); 0,74 (m, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,8; 167,7; 148,5; 148,3; 134,5; 131,5;
131,2; 123,1; 119,5; 111,6; 111,1; 55,4; 50,6; 38,2; 37,4;
28,7; 28,3; 21,7; 13,7.
Analízis a C24H28N2O5 képlet alapján:
számított: C = 67,90; H = 6,65; N = 6,60;
talált: C = 67,84; H = 6,70; N = 6,57.
59. példa
Az 51. példa szerint járunk el, 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi• · · · · · ·
-fenil)-propionsavból és 1 ekvivalens benzilaminból 2,45 g (92 %)
3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav-benzilamidot kapunk fehér por formájában, amely 208,4-209,8 °C-on olvad.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,60 (t, 1H, J=6 Hz); 7,78-7,92 (m, 4H); 6,85-7,20 (m, 8H); 5,73 (t, 1H, J=8 Hz); 4,10-4,30 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,20-3,45 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169,1; 167,7; 148,5; 148,3; 139,2; 134,5;
131,4; 131,2; 127,9; 126,7; 123,1; 119,5; 111,5; 111,2; 101,9;
55,4; 55,37; 50,6; 41,7; 37,4.
Analízis a C26H24N2O5 képlet alapján:
számított: C = 70,26; H = 5,44; N = 6,30;
talált: C = 70,12; H = 5,53; N = 6,25.
60. példa
Az 51. példa szerint járunk el és 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsavat és 1 ekvivalens etilamint használunk. A reakciőelegyet bepároljuk, majd 20 ml vízzel és 1 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet 1 órát keverjük, és így szuszpenziót kapunk, melyet leszűrünk, és a szilárd anyagot vákuumban szárítva 0,66 g (77 %) 3 -ftálimido-3 -(3 ’ ,4 ’ -dimetoxi-fenil)-propionsav-etilamidot kapunk fehér por formájában, amely 131,0-132,5 °C-on olvad.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,08 (t, 1H, J=5 Hz); 7,78-7,95 (m, 4H); 7,03 (s, 1H); 6,85-7,00 (m, 2H); 5,69 (t, 1H,
J=8 Hz); 3,74 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,18 (d, 2H, J=8 Hz);
2,98 (m, 2H); 0,88 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,8; 167,7; 148,5; 148,2; 134,5; 131,6;
131,2; 123,1; 119,4; 111,6; 111,1; 55,5; 50,5; 37,3; 33,2;
14,5.
···· ····
Analízis a C2iH22N2O5 képlet alapján:
számított: C = 65,96; H = 5,80; N = 7,33;
talált: C = 65,85; H = 5,84; N = 7,24.
61. példa
Az 50. példa szerint járunk el, 3-amino-3-(4’-etoxi-fenil)-propánsavat használunk, és 3-ftálimido-3-(4’-etoxi-fenil)-propion savat izolálunk fehér por formájában 2,52 g mennyiségben, 74 %os termeléssel. Op.: 169,2-171,1 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,75-8,00 (m, 4H); 7,34 (d, 2H,
J=8,7 Hz); 6,89 (d, 2H, J=8,7 Hz); 5,64 (átfedés dd, IH);
3,98 (q, 2H, J=7 Hz); 3,48 (dd, IH, Jl=9 Hz, J2=16,5 Hz);
3,26 (dd, IH, Jl=7 Hz, J2=16,5 Hz); 1,30 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,8; 167,7; 158,0; 134,7; 131,1; 130,8;
128,4; 123,2; 114,4; 63,0; 49,7; 36,1; 14,6.
Analízis a C19H17NO5 képlet alapján:
számított: C = 67,25; H = 5,05; N = 4,13;
talált: C = 67,05; H = 4,93; N = 4,17.
62. példa
Az 51. példa szerint járunk el, és 3-ftálimido-3-(4’-etoxi-fenil)-propionsavból 1,3 g (88 %) nyersterméket kapunk. Ezt etilace tátból átkristályosítva 0,28 g (20 %) 3-ftálimido-3-(4’-etoxi-fenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában, amely 190,6-191,2 °C-on olvad.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,75-7,95 (m, 4H); 7,54 (széles s, IH); 7,33 (d, 2H, J=8,6 Hz); 6,75-6,98 (m, 3H);
5,69 (t, IH, J=8 Hz); 3,98 (q, 2H, J=7 Hz); 3,19 (d, 2H,
J=8 Hz); 1,30 (t, 3H, J=7 Hz);
···· ···· 13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 167,6; 154,1; 154,2; 130,9;
127,6; 124,7; 119,5; 110,6; 59,4; 46,3; 33,3; 11,0.
Analízis a C19H18N2O4 x0,37 H2O képlet alapján: számított: C = 66,14; H = 5,26; N = 8,12;
talált: C = 66,14; H = 5,26; N = 7,81.
63. példa
3-amino-3-fenil-propionsav és cisz-l,2-ciklohexán-dikarbonsav-anhidrid 10 ml ecetsawal készített kevert elegyét nitrogénáramban visszafolyatásig melegítjük 4 óra hosszat, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kapott elegyet bepárolva narancssárga színű olajat kapunk, amelyet etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítunk. így 1,77 g (58 %) 3-(cisz-hexahidro-ftálimido)-3-fenil-propionsavat kapunk fehér kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6) δ 12,45 (széles s, 1H, COOH); 7,33 (m, 5H, Ph); 5,48 (dd, 1H, J=6,3, 9,6, CH); 3,41 (dd, 1H,
J=16,5, 9,6 Hz); 3,14 (dd, 1H, J=16,5, 6,3 Hz); 2,50 (m, 2H);
1,8-1,1 (m, 8H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 179,3; 179,2; 171,7; 138,7; 128,4; 127,5;
126,8; 50,1; 38,7; 38,6; 35,2; 23,0; 22,9; 21,1.
Analízis a C17H19NO4 képlet alapján:
számított: C = 67,76; H = 6,36; N = 4,65;
talált: C = 67,52; H = 6,20; N = 4,60.
64. példa
0,903 g (3 mmól) 3-(cisz-hexahidro-ftálimido)-3-fenil-propionsav és 0,525 g (3,75 mmól) karbonil-diimidazol 13 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogénáramban 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,25 ml koncentrált ammónium-hidroxidot. 20 perc múlva az elegyet vákuumbepárolva olajat kapunk, melyet 20 ml vízzel hígítunk, és az elegyet 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat gyorskromatográfíásan szilikagélen tisztítjuk (metanol és metilén-klorid 9:95 arányú elegyével eluálva, Rf= 0,3). 210 mg 3-(cisz-hexahidro-ftálimido)-3-fenil-propionamidot kapunk olaj formájában, amely lassan kristályosodik csontszínű szilárd anyaggá.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 7,49 (s, 1H, NH); 7,4-7,2 (m, 5H, Ar);
6,90 (s, 1H, NH); 5,54 (t, 1H, J=7,8 Hz, CH); 3,09 (d, 2H,
J=7,8 Hz, CH2); 2,95-2,80 (m, 2H, CH2); 1,8-1,1 (m, 8H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 179,6; 179,5; 171,5; 139,5; 128,6; 127,7;
127,2; 55,2; 50,6; 38,8; 36,5; 23,4; 23,3; 21,5.
65. példa
1,62 g (10 mmól) 4-metil-ftálsav-anhidrid és 1,65 g (10 mmól) 3-amino-3-fenil-propionsav kevert elegyét 15 ml ecetsavban nitrogénáramban 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és az olajat 20 ml etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítva 1,69 g (55 %) 3-(4-metil-ftálimido)-3-fenil-propionsavat kapunk fehéres színű por formájában.
’H NMR (DMSO-d6) δ 12,5 (széles s, 1H, COOH); 7,85-7,55 (m, 3H, Ar); 7,55-7,2 (m, 5H, Ar); 5,68 (dd, 1H, J=9, 7 Hz,
CH); 3,51 (dd, 1H, J=9, 16,5 Hz); 3,29 (dd, 1H, J=9,
16,5 Hz); 2,47 (s, 3H, CH3).
Analízis a CjgH^N^ képlet alapján:
számított: C = 69,89; H = 4,89; N = 4,53;
talált: C = 69,45; H = 4,93; N = 4,55.
HPLC: 95 %.
66. példa
1,64 g (10 mmól) cisz-5-norbonén-endo-2,3-dikarbonsav-anhidrid és 1,65 g (10 mmól) 3-amino-3-fenil-propionsav 15 ml ecetsavval készített kevert elegyét nitrogénáramban 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és az olajat etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. 2,03 g (65 %) 3-(cisz-5-norbonen-endo-2,3-dikarbonsav-imid)-3-fenil-propionsavat kapunk fehér por formájában.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,41 (széles s, 1H, COOH); 7,29 (m, 5H,
Ph); 6,0-5,7 (m, 2H); 5,37 (t, 1H, J=7,7 Hz); 3,5-3,1 (m, 6H);
1,49 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 177,2; 177,1; 171,4; 138,3; 134,3; 134,0;
128,1; 127,5; 127,1; 51,4; 50,1; 44,8; 44,5; 44,4; 35,1. Analízis a C8H17NO4 képlet alapján: számított: C = 69,44; H = 5,50; N = 4,50;
talált: C = 69,10; H = 5,33; N = 4,43.
67. példa
2,85 g (10 mmól) 2,3,4,5-tetraklór-ftálsav-anhidrid és 1,95 g (10 mmól) 3-amino-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsav 25 ml ecetsavval készített kevert elegyét nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt 4,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegy hűtése hatására szilárd anyag keletkezik. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vákuumban 60 °C-on 2 Hgmm alatti nyomáson szárít juk. 4,24 g (92 %) 3-(2,3,4,5-tetraklór-ftálimido)-3-(4’-metoxi-fe• · · · ···· ···« nil)-propionsavat kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, amely 1 % ecetsawal szennyezett. Op.: 235,6-238 °C.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,44 (széles s, 1H, COOH); 7,36 (d,
J=8,7 Hz, 2H); 6,90 (d, 1H, J=8,7 Hz); 5,64 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,35 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,5; 163,0; 158,8; 138,4; 129,9; 128,6;
128,2; 127,6; 113,8; 55,0; 50,2; 35,6.
Analízis a C^HnNOjC^ képlet alapján: számított: C = 46,68; H = 2,39; N = 3,02;
talált: C = 46,58; H = 2,31; N = 2,91.
68. példa
1,93 g (10 mmól) 4-nitro-ftálsav-anhidrid és 1,95 g (10 mmól) 3-amino-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsav 20 ml ecetsawal készített kevert elegyét nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt 4,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet olajjá sűrítjük és 18 ml etilacetáttal egész éjjel keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot levegőn szárítjuk, majd vákuumban 70 °C-on 2 Hgmm alatti nyomáson 2 óra hosszat szárítjuk. 2,52 g (68 %) terméket kapunk halványsárga por formájában, amely ecetsawal és etilacetáttal szennyezett. Az anyagot egész éjjel szárítjuk visszafolyató hűtő alatt vákuumban 90 °C-on, és így sárga üvegszerű terméket kapunk, melyet 15 ml etilacetáttal szuszpendálva szűrés és szárítás után 1,72 g (46 %) 3-(4’-nitroftálimido)-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk etilacetáttal szennyezett halványsárga por formájában. Op.: 90-91,5 °C.
*H NMR (DMSO-d6) δ 8,75-8,60 (m, 1H); 8,5 (m, 2H); 8,12 (d, J=8 Hz, 1H); 7,38 (d, 2H, J=8,7 Hz H, Ar); 6,90 (d, 2H, »·· ···« ··
J=8,7 Hz, Ar); 5,75-5,6 (m, 1H, CHCO); 3,72 (s, 3H, OMe);
3,47 (dd, 1H, J=8, 16,6 Hz); 3,33 (dd, 1H, J=7 Hz, 16,6 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,6; 165,9; 165,7; 158,8; 151,5; 135,6;
132,4; 130,3; 129,8; 128,5; 124,7; 118,0; 113,9; 55,0; 50,2;
35,8.
Analízis a C18H14N2O7 xl/3 EtOAc képlet alapján:
számított: C = 58,09; H = 4,20; N = 7,01;
talált: C = 57,89; H = 4,29; N = 6,83.
··· · • * #a ι
69. példa
A 48. példa szerint járunk el, és 3-amino-3-(2’-naftil)propionsav és N-karbetoxi-ftálimid alkalmazásával 1,43 g (83 %) nyersterméket kapunk fehéres színű por formájában. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 4-4,5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,11 g terméket kapunk fehér hab formájában, melyet 15 ml etanolban szuszpendálunk. 1,03 g 3-ftálimido-3-(2’-naftil)propionsavat kapunk fehér por formájában, amely etanollal és metilén-kloriddal szennyezett.
!H NMR (DMSO-d6) δ 12,56 (széles s, 1H); 8,1-7,75 (m, 8H);
7,7-7,45 (m, 3H); 5,89 (m, 1H); 3,62 (dd, 1H, J=16,6, 9 Hz);
3,46 (dd, J=16,6, 6,8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,8; 167,7; 136,3; 134,6; 132,6; 132,2;
131,1; 128,3; 127,9; 127,3; 126,3; 126,2; 125,6; 125,1; 123,2;
50,2; 35,8.
70. példa
A 39. példa szerint járunk el, és 3-ftálimido-3-(2’-naftil)-propionsav-metilésztert és karbonil-diimidazolt használva fehér por formájú nyersterméket kapunk. 40 ml etilacetátból átkristályosítjuk a 3-ftálimido-3-(2’-naftil)-propionamidot, és így 0,259 g (35
%) terméket kapunk finom fehér prizmák formájában.
*H NMR (DMSO-d6) δ 8,15-7,75 (m, 8H, Ar); 7,75-7,4 (m, 4H,
Ar és CONH); 6,94 (széles s, 1H, CONH); 5,93 (átfedés dd, 1H, CHN); 3,55-3,15 (m, 2H, CH2CO);
C NMR (DMSO-d6) δ 171,2; 167,7; 136,7; 134,5; 132,6; 132,2; 131,2; 128,1; 127,8; 127,3; 126,3; 126,1; 125,5; 125,2; 123,1;
π>
50,4; 36,7.
Analízis a C21H16N2O3 képlet alapján:
számított: C = 73,24; H = 4,68; N = 8,13;
talált: C = 73,07; H = 4,61; N = 7,91.
71. példa
0,689 g (2,5 mmól) 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav-hidroklorid és 0,373 g (2,5 mmól) 4-piridil-dikarbonsav-anhidrid 20 ml ecetsawal készített kevert szuszpenzióját egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet leszűrve eltávolítjuk a nyomnyi mennyiségű szilárd anyagot és a szűrletet bepárolva sűrű sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 20 ml etilacetáttal hígítjuk és visszafolyatásig melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepárolva sárga olajat kapunk, melyet gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítunk. 2/8 etilacetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva 0,592 g (64 %) 3-(l,3-dioxo-5-aza-izoindol-2-il)-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav-metilésztert kapunk sárga olaj formájában, amely lassan megszilárdulva igen halványsárga szilárd anyagot eredményez.
‘Η NMR (DMSO-d6) δ 8,15-7,75 (m, 8H, Ar); 7,75-7,4 (m, 4H,
Ar és CONH); 9,13 (s, 1H, Ar); 9,11 (d, 1H, J=4,8 Hz); 7,90 (d, 1H, J=4,8 Hz); 7,03 (s, 1H); 6,93 (m, 2H); 5,67 (átfedés dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,65-3,30 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,7; 166,9; 166,5; 156,0; 148,6; 148,5; 144,1; 138,7; 130,4; 125,2; 119,1; 116,9; 111,6; 111,1; 55,4; 51,6; 50,1; 35,4.
72. példa
1,505 g (5 mmól) 3-amino-3-(4’-benziloxi-3’-metoxi-fenil)-propionsav és 0,572 g (5,4 mmól) nátrium-karbonát 75 ml vízzel és 175 ml acetonitrillel készített kevert oldatához (melyet enyhén melegítünk a szilárd anyag feloldására) hozzáadunk 1,096 g (5 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban részben bepároljuk, és így az acetonitrilt eltávolítjuk. Kis mennyiségű szilárd anyag keletkezik, melyet szűréssel eltávolítunk. Az oldat pH-ját 4N sósav hozzáadásával 1-re állítjuk, és gumiszerű anyag keletkezik. A kevert elegyhez 1 ml étert adunk és egész éjjel keverjük az elegyet. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot szárítjuk, így 1,63 g (75 %) 3-ftálimido3-(4’-benziloxi-3’-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér por formájában.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,43 (széles s, 1H, COOH); 8,0-7,8 (m, 4H, Ar); 7,60-7,25 (m, 5H); 7,15-6,85 (m, 3H, Ar);
5,25 (dd, 1H, J=9, 6,6 Hz); 5,05 (s, 2H, OCH2); 3,76 (s,
3H, OMe); 3,52 (dd, 1H, J=9, 16,5 Hz); 2,29 (dd, 1H,
J=6,6, 16,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,7; 167,6; 148,9; 147,3; 137,0; 134,6;
131,7; 131,0; 128,3; 127,7; 127,6; 123,1; 119,1; 113,3; 111,3;
69,8; 55,5; 50,1; 36,0.
Analízis a C25H21N!O6 képlet alapján:
számított: C = 69,66; H = 4,91; N = 3,25;
talált: C = 69,50; H = 4,85; N = 3,25.
73. példa g (2,32 mmól) 3-ftálimido-3-(4’-benziloxi-3’-metoxi-fenil)-propionsav, 0,406 g (2,5 mmól) karbonil-diimidazol és katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogénáramban 1 óra hosszat keverjük. Az oldathoz ezután 0,25 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk. 15 perc múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat 20 ml vízzel hígítjuk és egész éjjel keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot szárítjuk. 0,645 g (65 %) 3-ftálimido-3-(4’-benziloxi-3’-metoxi-fenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában.
*Η NMR (DMSO-d6) δ 7,84 (m, 4H, Ar); 7,60-7,25 (m, 5H);
7,53 (széles s, 1H, CONH); 7,15-6,8 (m, 4H); 5,67 (t, 1H,
J=7,8 Hz); 5,04 (s, 2H, OCH2); 3,75 (s, 3H, OMe); 3,19 (d, 2H, J=9, 16,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,1; 167,6; 148,8; 147,2; 137,0; 134,5;
132,0; 131,2; 128,3; 127,7; 127,6; 123,0; 119,3; 113,2; 111,4;
69,8; 55,5; 50,3; 36,9.
Analízis a C25H22N2O5 képlet alapján:
számított: C = 69,76; H = 5,15; N = 6,51;
talált: C = 69,54; H = 5,13; N = 6,28.
74. példa
1,21 g (4,98 mmól) 3-amino-3-(4’-butoxi-3’-metoxi-fenil)-propionsav és 0,554 g (5,23 mmól) nátrium-karbonát 100 ml vízzel és 100 ml acetonitrillel készített kevert oldatához (melyet enyhén melegítünk a szilárd anyag feloldására, és a kis mennyiségű barna szilárd anyagot, amely nem oldódik fel, leszűrjük) 1,09 g (98 mmól) N-karbetoxi-ftálimidet adunk. Az elegyet 1 órát keverjük, majd részben vákuumban bepároljuk az acetonitril eltávolítására. A pH-t 4N sósavval 0-1-re állítjuk. A kapott olajhoz 3 ml étert adunk és az egész elegyet egész éjjel keverjük. Az olaj nem szilárdul meg és metilén-kloridból extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a kapott sárga olajat gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, 5:95 arányú metanol-metilén-klorid elegyével eluálva 1,02 g 3-ftálimido-3-(4’butoxi-3’-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk, amely nem azonosított szennyeződést tartalmaz, sárga olaj formájában, amely lassan kristályosodik.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,95-7,8 (m, 4H, Ar); 7,03 (s, 1H); 6,9 (m, 2H); 5,61 (dd, 1H, J=9, 6,7 Hz); 3,91 (t, 2H, J=6,4 Hz);
3,74 (s, 3H); 3,47 (dd, 1H, J=16,5; 6,7 Hz); 3,27 (dd, 1H,
J=16,5, 6,7 Hz); 1,75-1,55 (m, 2H); 1,5-1,3 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,8; 167,7; 148,8; 147,8; 134,6; 131,3;
131,1; 123,2; 119,3; 112,9; 111,4; 67,8; 55,5; 50,1; 30,8;
18,7; 13,6.
75. példa
A 70. példa szerint járunk el, de 3-ftálimido-3-(4’-butoxi-3’77
-metoxi-fenil)-propionsavat és karbonil-diimidazolt használva
0,742 g (74 %) nyersterméket kapunk halványsárga por formájában. A nyersterméket 16 ml etilacetátból átkristályosítva 0,517 g (52 %) 3-ftálimido-3-(4’-butoxi-3’-metoxi-fenil)-propionamidot kapunk finom pelyhes fehér tűk formájában.
’H NMR (DMSO-d6) δ 7,95-7,75 (m, 4H, Ar); 7,54 (széles s, 1H, CONH); 7,04 (s, 1H, Ar); 7,0-6,75 (m, 2H); 6,86 (széles s,
1H, CONH); 5,67 (t, 1H, J=8 Hz); 3,90 (t, 2H, J=6 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,20 (d, 1H, J=8 Hz, CH2CO); 1,8-1,55 (m, 2H); 1,5-1,3 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,2; 167,6; 148,8; 147,7; 134,5; 131,6; 131,2; 123,0; 119,4; 112,8; 111,4; 67,8; 55,5; 50,3; 36,9;
30,7; 18,6; 13,6.
76. példa
2,85 g (10 mmól) tetraklór-ftálsav-anhidrid és 10 mmól fenil-glicin 20 ml ecetsavval készített kevert elegyét nitrogénáramban visszafolyatásig melegítjük 4 óra hosszat. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre lehűtjük keverés közben, a kapott szuszpenziót leszűrjük, és a szilárd anyagot szárítva 3,58 g (85 %) 2-(3,4,5,6tetraklór-ftálimido)-2-fenil-ecetsavat kapunk fehér por formájában. ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,55-7,25 (m, 5H, Ph); 6,06 (s, 1H, CH); 13C NMR (DMSO-de) δ 168,4; 162,5; 138,8; 134,2; 129,4; 128,6;
128,1; 128,1; 127,6; 55,7.
Analízis a C16H7N,O4C14 képlet alapján:
számított: C = 45,68; H=l,68; N = 3,34;
talált: C = 45,78; H=l,61; N = 3,29.
• · · · • · • · ···· ··««
77. példa
2,17 g (10 mmól) 4,5-diklór-ftálsav-anhidrid és 1,59 g (10 mmól) 95 %-os Aldrich-féle D,L-fenil-glicin 20 ml ecetsawal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban 6 óra hoszszat melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a szuszpenziót leszűrjük, és a szilárd anyagot szárítva 2,86 g (82 %) 2-(4’,5’-diklór-ftálimido)-2-fenil-ecetsavat kapunk fehér por formájában, amely 228-232 °C-on olvad.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,25 (s, 8H); 7,52-7,30 (m, 5H);
6,04 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,7; 165,2; 138,0; 134,6; 130,9; 129,3;
128,1; 128,1; 125,8; 55,5.
Analízis a C^HqNjC^CIj képlet alapján: számított: C = 54,88; H = 2,59; N = 4,00;
talált: C = 54,93; H = 2,54; N = 3,95.
78. példa
1,93 g (10 mmól) 3-nitro-ftálsav-anhidrid és 1,59 g (10 mmól) 95 %-os Aldrich-féle D,L-fenil-glicin 20 ml ecetsavval készített szuszpenzióját 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban. Az elegyet lehűtjük, a szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot szárítva 2,32 g (72 %) 2-fenil-2-(3’-nitro-ftálimido)-ecetsavat kapunk fehér por formájában, amely 213-229 °C-on olvad.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,40-8,02 (m, 3H); 7,55-7,26 (m, 5H); 6,08 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168,6; 165,1; 162,4; 144,5; 136,8; 134,4;
132,8; 129,4; 129,0; 128,1; 128,1; 127,5; 122,5; 55,6.
• ·
Analízis a C16H|0N2O4 képlet alapján:
számított: C = 65,31; H = 3,43; N = 9,52;
talált: C = 58,89; H = 3,ll; N = 8,52.
79. példa
1,54 g (8 mmól) 3-nitro-ftálsav-anhidrid és 1,56 g (8 mmól) 3-amino-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsav 15 ml ecetsawal készített elegyét 3,5 óra hosszat melegítjük nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, az oldatot részben koncentráljuk, a szuszpenziót leszűrjük, és a szilárd anyagot szárítva 2,34 g (79 %) 3-(4’-metoxi-fenil)-3-(3’-nitro-ftálimido)-propionsavat kapunk fehér por formájában, amely 178-180 °C-on olvad.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,07-8,02 (m, 3H); 7,38 (d, 2H, >8,7 Hz); 6,90 (d, 2H, J=8,7); 5,68-5,07 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,48-3,22 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,6; 165,7; 163,0; 158,8; 144,4; 136,4; 133,0; 130,2; 128,6; 128,5; 127,0; 122,4; 113,9; 55,1; 50,0;
35,8.
Analízis a C18H14N2O7 képlet alapján:
számított: C = 58,38; H = 3,81; N = 7,56;
talált: C = 58,18; H = 3,79; N = 7,36.
80. példa
0,91 g (4,19 mmól) 4,5-diklór-ftálsav-anhidrid és 3-amino-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsav 10 ml ecetsavval készített elegyét 6 óra hosszat keverjük nitrogénáramban. Az elegyet lehűtjük és az oldószer egy részét eltávolítjuk. A szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot szárítjuk. 1,20 g (61 %) 3-(4’,5’-diklór-ftálimido)-3-(4’-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér por formájában, • · · ···· ···· amely 182-185 °C-on olvad.
!H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,19 (s, 2H); 7,34 (d, 2H,
J=8,7); 6,90 (d, 2H, J=8,7); 5,61 (t, 1H, J=7,8); 3,72 (s, 3H);
3,50-3,20 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,6; 165,8; 158,8; 137,6; 131,0; 130,4;
128,4; 125,4; 113,9; 55,1; 50,0; 35,8.
Analízis a C18H14N2O7 képlet alapján: elméleti: függ.
81. példa
0,86 g (2,41 mmól) 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav és 0,43 g (2,65 mmól) karbonil-diimidazol nyomnyi mennyiségű 4-dimetil-amino-piridinnel és 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogénáramban 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk az oldathoz 0,23 ml (2,41 mmól) 3-piridil-karbinolt. 1 óra múlva a reakcióelegyet olajjá sűrítjük, az olajat feloldjuk 25 ml etilacetátban és háromszor 25 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Világossárga olajformájú nyersterméket kapunk. A nyersterméket ezután szilikagélen gyorskromatográflásan tisztítjuk, eluálószerként 0-2 tf% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. 0,54 g (50 %) 3-piridin-metil-3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionátot kapunk világossárga hab formájában.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,4-8,5 (m, 2H); 7,84 (s, 4H,
Ar); 7,5-7,6 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 1H); 6,7-7,1 (m, 3H, Ar);
5,65 (dd, 1H, Jj=6 Hz, J2=9,6 Hz); 5,09 (s, 2H); 3,74 (s, 6H);
3,4-3,7 (m, 2H);
13C NMR(DMSO-d6) δ 170,1; 167,6; 149,2; 148,6; 148,4; 135,7;
134,7; 131,4; 131,0; 130,8; 123,3; 123,2; 119,3; 111,7; 111,0; 63,4; 55,5; 55,4; 49,9; 35,9.
Analízis a C25H22N2O6 képlet alapján:
számított: C = 67,26; H = 4,97; N = 6,27;
talált: C = 67,06; H = 4,99; N = 6,20.
82. példa
0,60 g (1,69 mmól) 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsav, 0,28 g (1,77 mmól) karbonil-diimidazol és nyomnyi mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük nitrogénáramban. A reakcióelegyhez 0,18 ml (1,77 mmól) 3-amino-metilpiridint adunk. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 10 ml vizet, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, vákkuumban 60 °C-on 1 Hgmm alatti nyomáson szárítjuk. 0,57 g (76 %) N-3-metil-piridil-3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában, amely 171,2172,4 °C-on olvad.
JH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 8 8,69 (t, 1H, J=6 Hz); 8,36 (m, 2H); 7,85 (s, 4H, Ar); 6,8-7,4 (m, 5H); 5,71 (t, 1H, >8 Hz); 4,22 (d, 2H, J=5,2 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,7l(s, 3H);
3,31 (d, 2H, J=8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169,4; 167,7; 148,5; 148,3; 147,9; 134,7;
134,6; 134,5; 131,4; 131,2; 123,1; 119,5; 11,6; 111,2; 55,5;
55,4; 50,6; 39,6; 37,4.
Analízis a C25H23N3O5 képlet alapján:
számított: C = 67,41; H = 5,20; N = 9,43;
talált: C = 67,35; H = 5,14; N = 9,34.
83. példa
1,1 g (3,02 mmól) 3-ftálimido-3-(3’,4’-diklór-fenil)-propionsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban 0,51 g (3,17 mmól) karbonil-diimidazolt és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,21 ml (3,2 mmól) koncentrált ammónium-hidroxidot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A kapott elegyhez 20 ml vizet adunk, és világossárga olaj keletkezik. Az elegyhez hozzáadunk 3 ml étert, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, és a kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 0,73 g nyers fehér szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket gyorskromatográfíásan szilikagélen tisztítjuk, hexán és diklór-metán 22-0 tf%-os elegyével eluálva 0,39 g (36 %) 3-ftálimido-3-(3’,4’-diklórfenil)-propionamidot kapunk fehér por formájában.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,83 (m, 4H, Ar); 7,35-7,75 (m, 4H); 6,93 (széles s, 1H); 5,72 (t, 1H, J=8 Hz); 3,25 (dd,
1H, J,=8 Hz, J2=l5 Hz); 3,14 (dd, 1H, Jj=8 Hz, J2=l5 Hz); 13C NMR (DMSO-d6) δ 170,8; 167,6; 140,2; 134,6; 131,2; 131,0;
130,7; 130,3; 129,2; 127,7; 123,2; 49,3; 36,5.
Analízis a C17H12N2O3C12 képlet alapján: számított: C = 54,69; H = 3,54; N = 7,53;
talált: C = 54,69; H = 3,38; N = 7,15.
···· ···*
84. példa
150 ml kevert metanolhoz 0 °C-on nitrogénáramban lassan hozzáadunk 14,2 ml (194,4 mmól) tionil-kloridot. A reakcióelegyhez ezután 15,5 g (64,8 mmól) 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propionsavat adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel keverjük. Az oldatot bepárolva olajat kapunk, melyet 200 ml metanol és dietil-éter 1:3 arányú elegyével hígítunk és keverünk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot bőséges mennyiségű éterrel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 60 °C-on 1 Hgmm alatti nyomáson szárítjuk, így 18,3 g (66 %) 3-amino-3-(3’,4’dimetoxi-fenil)-metil-propionát-hidrokloridot kapunk fehér por formájában.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,59 (széles s, 3H, NH3);
6,9-7,3 (m, 3H, Ar); 4,52 (átfedés dd, 1H); 3,77 (s, 3H,
OCH3); 3,75 (s, 3H, OCH3); 3,57 (s, 3H, OCH3); 3,16 (dd, 1H, Jt=6 Hz, J2=16 Hz); 2,98 (dd, 1H, ^=8 Hz,
J2=16 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169,6; 149,0; 129,0; 120,0; 111,5; 111,4;
55,7; 55,5; 51,7; 50,8; 38,5.
Analízis a C12H18NO4C1 képlet alapján: számított: C = 52,27; H = 6,58; N = 5,08;
talált: C = 52,44; H = 6,53; N = 5,01.
85. példa
1,38 g (5 mmól) 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát-hidroklorid, 0,53 g (5 mmól) nátrium-karbonát, 1,1 g (5 mmól) N-karboetoxi-ftálimid és 40 ml metil-cianid és víz 1:1 ará• · · · nyú elegyével készített elegyét 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson részben bepároljuk az acetonitril eltávolítására, és így vízben fehér gumiszerű anyagot kapunk. Az elegyhez ezután 5 ml étert adagolunk és az elegyet 2 órát keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot bőséges mennyiségű vízzel mossuk és levegőn egész éjjel szárítjuk. 1,69 g (92 %) 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionátot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 114116 °C-on olvad.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,80-7,95 (m, 4H, Ar);
6,80-7,10 (m, 3H, Ar); 5,65 (dd, 1H, J,=7 Hz, J2=9 Hz); 3,74 (s, 3H, OCH3); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,55 (s, 3H, OCH3);
3,30-3,67 (m, 2H);
BCNMR (DMSO-d6) δ 170,8; 167,6; 148,6; 148,4; 134,7; 131,1;
131,0; 123,2; 119,3; 111,7; 111,0; 55,5; 51,6; 49,9; 35,6. Analízis a C20H19NO6 képlet alapján: számított: C = 65,03; H = 5,18; N = 3,79;
talált: C = 65,17; H = 5,14; N = 3,75.
HPLC: 99 %.
86. példa
1,58 ml (15,5 mmól) benzaldehid 10 ml vízmentes etanollal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban hozzáadunk 2 ml (15,51 mmól, 99 % ee) (R)-a-metil-benzilamint. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk az oldatot és 60 ml térfogatra hígítjuk etanol segítségével. Az etanolt 1,5 g Raney-nikkellel mossuk, majd a kapott szuszpenziót Parr-típusú rázókészüléken 58 psi nyomású hidrogén nel kezeljük. 1 nap múlva további 1 g Raney-nikkelt adunk hozzá, valamint 30 ml etanolt, és a hidrogenolízist 3 napig folytatjuk. Az elegyet Ceíiten keresztül leszűrve a katalizátort eltávolítjuk és besűrítve 3,11 g (95 %) N-benzil-(R)-a-metil-benzilamint kapunk halványsárga olaj formájában, amely 5 % benzilalkohollal és (R)-α-metil-benzilaminnal szennyezett.
‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,1-7,5 (m, 10H, Ar); 3,68 (q,
1H, J=6,6 Hz); 3,48 (dd, 2H, J,=l3,6 Hz, J2=20,5 Hz); 1,26 (d, 3H, J=6,6 Hz, CH3);
13C NMR (DMSO-d6) δ 146,1; 141,0; 128,2; 128,0; 127,8; 126,5;
126,4; 56,7; 50,6; 24,5.
Ezt az elegyet közvetlenül használjuk fel a következő reakcióban.
87. példa
1,9 g (9 mmól) N-benzil-(R)-a-metil-benzilamint 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és a kevert oldathoz 0 °C-on nitrogénáramban hozzáadunk 9 mmól 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatot. A kapott piros oldatot 0 °C-on 15 percig keverjük, majd -78 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetünk 1,33 g (6 mmól) transz-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propion-2-én-metilésztert 20 ml tetrahidrofuránban, majd az elegyet 15 percig -78 °C-on keverve sárga oldatot kapunk. A reakcióelegyet befagyasztjuk 20 ml telített ammónium-klorid hozzáadásával és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 40 ml vizes telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. Az oldatot kétszer 60 ml éterrel extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-sulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 3,35 g nyersterméket kapunk sárga olaj formájában, melyet gyorskromatográfíásan szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként • ··· ···· · • · · · · · ········ ·· ·· ·· hexán és diklórmetán 30-0 tf%-os elegyét használva 1,24 g (48 %) (S)-N-benzil-N-(R)-a-metil-benzil-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát-adduktumot kapunk színtelen olaj formájában.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 6,7-7,5 (m, 13H, Ar); 3,9-4,2 (m, 2H); 3,78 (s, 3H, OCH3); 3,73 (s, 3H, 0CH3); 3,65 (s,
2H); 3,43 (s, 3H, OCH3); 2,6-2,9 (m, 2H); 1,03 (d, 3H,
J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,6; 148,3; 147,8; 144,6; 141,5; 133,6;
128,1; 128,0; 127,7; 127,5; 126,7; 126,4; 119,6; 111,9; 111,2;
58,2; 56,4; 55,4; 55,3; 51,1; 49,7; 35,6; 17,1.
88. példa
A fenti tiszta termék debenzilezését a következő irodalmi hely szerint végezzük: S.G. Davies és O. Ichihara: Tetrahedron Assymetry 1991, 2, 183. 1,2 g (2,77 mmól) (S)-3-(N-benzil-N-(R)-a-metil-benzil-amino)-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát és 20 ml metanol, 2 ml víz és 0,5 ml ecetsav elegyével készített kevert oldatához 20 %-os palládium-hidroxidot adunk csontszénen.
A reakcióelegyet 54 psi nyomáson hidrogénnel kezeljük szobahőmérsékleten Parr-típusú rázókészüléken 23 óra hosszat. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, majd bepároljuk, és így az acetát-sót kapjuk. A sót feloldjuk 10 ml vízben, 0,7 ml 4N sósavval keverjük, majd bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 40 ml éterrel hígítjuk és 20 percig keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vákuumban szobahőmérsékleten 1 Hgmm alatti nyomáson szárítjuk. 0,57 g (75 %) (S)-3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
• · · · · · ········ ·· ·· «·
HPLC: 96 % ee (Királis Crownpack CR+ column) ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,73 (széles s, 3H, NH3);
6,90-7,40 (m, 3H, Ar); 4,51 (dd, 1H, Jj=6 Hz, J2=8 Hz);
3,77 (s, 3H, OCH3); 3,75 (s, 3H, OCH3); 3,56 (s, 3H, OCH3);
3,2 (dd, 1H, Jj=6 Hz, J2=16 Hz); 3,0 (dd, 1H, J,=8 Hz, J2=16Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169,6; 149,0; 148,7; 129,0; 120,0; 111,5; 111,4; 55,7; 55,5; 51,7; 50,8; 38,6.
Analízis a C12H18NO4C1 x0,48 H2O képlet alapján:
számított: C = 50,67; H = 6,72; N = 4,92;
talált: C = 50,67; H = 6,46; N = 4,83.
89. példa
0,45 g (1,63 mmól) (S)-3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil-metil-propionátból, 0,17 g (1,63 mmól) nátrium-karbonátból és 0,36 g (1,63 mmól) N-karboetoxi-ftálimidből kiindulva a 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát előállításának mintájára járunk el. (S)-3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionátot kapunk fehér por formájában 0,51 g (85 %) mennyiségben.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,87 (széles s, 4H, Ar);
6,80-7,10 (m, 3H, Ar); 5,65 (dd, 1H, ^=7 Hz, J2=9 Hz);
3,73 (s, 3H, OCH3); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,55 (s, 3H, OCH3);
3,30-3,67 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,8; 167,7; 148,6; 148,4; 134,7; 131,1;
131,0; 123,2; 119,3; 111,7; 111,0; 55,5; 51,6; 49,9; 35,6. Analízis a C20H19NO6 képlet alapján: számított: C = 65,03; H = 5,18; N = 3,79;
talált: C = 64,94; H = 5,29; N = 3,86.
HPLC: 97 %.
90. példa
A korábbiakban leírt, az N-benzil-(R)-a-metil-benzilamin előállításának analógiájára 3,91 ml (38,8 mmól) benzaldehidből, és 5 ml (38,8 mmól) (S)-a-metil-benzilaminból (96 % ee.) 7,88 g (96 %) N-benzil-(S)-a-metil-benzilamint kapunk, 5 % benzilalkohollal és (S)-a-metil-benzil-aminnal szennyezett olaj formájában. ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,15-7,45 (m, 10H, Ar); 3,69 (q, IH, J=6,5 Hz); 3,48 (dd, 2H, J,=l 3,6 Hz, J2=20,9 Hz);
2,45 (széles s, IH, NH); 1,26 (d, 3H, J=6,5 Hz, CH3);
’3C NMR (DMSO-d6) δ 146,0; 141,0; 128,1; 128,0; 127,8; 126,4;
126,3; 56,7; 50,6; 24,5.
Az elegyet közvetlenül használjuk fel a következő reakcióban.
91. példa
A (S)-3-(N-benzil-N-(R)-a-metil-benzil)-3-(3’,4’-dimetoxi-fe nil)-metil-propionát előállításának mintájára 8,44 mmól butil-lítium 1,6 mólos hexános oldatából, 1,78 g (8,44 mmól) N-benzil-(S)-a-metil-benzilaminból és 1,5 g (6,75 mmól) 3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-propil-2-énátból 3,7 g nyersterméket állítunk elő sárga olaj formájában. Az olajat gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, éter és hexán 20:80 arányú elegyével eluálva. 0,57 g (20 %) (R)-3 -(N-benzil-N-(S)-a-metil-benzil-amino)-3 -(3 ’ ,4 ’ -dimetoxi-fenil)-metil-propionátot kapunk színtelen olaj formájában.
’H NMR (DMSO-d6 250 MHz) δ 6,80-7,50 (m, 13H, Ar); 4,15 (dd, IH, Hz, J2=9 Hz); 4,04 (q, IH, J=7 Hz); 3,78 ···· ···· (s, 3H, OCH3); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,69 (s, 2H); 3,43 (s, 3H, OCH3); 2,87 (dd, 1H, J,=6 Hz, J2=15 Hz); 2,67 (dd, 1H, Jj=9 Hz, J2=l 5 Hz); 1,04 (d, 3H, J=7 Hz, CH3);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171,6; 148,4; 147,8; 144,7; 141,5;
133,6; 128,1; 128,0; 127,8; 127,5; 126,7; 126,4; 119,6;
111,9; 111,2; 58,2; 56,4; 55,4; 55,3; 51,1; 49,7; 35,6; 17,1.
92. példa
A fenti adduktum debenzilezését az alábbi irodalom szerint vegézzük: S.G. Davies és O. Ichihara: Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183. 0,57 g (1,3 mmól) (R)-3-(N-benzil-N-(S)-a-metilbenzil-amino)-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát 10 ml metanollal és 1 ml vízzel, valamint 0,25 ml ecetsavval készített oldatát 20 %-os palládium-hidroxid csontszén jelenlétében 59 psi nyomáson hidrogénnel kezeljük szobahőmérsékleten Parr-típusú rázókészüléken 23 óra hosszat. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, majd bepároljuk, és így primer-amint kapunk acetát-sóban, melyet 10 ml vízben feloldunk, 0,32 ml 4N sósavval keverünk, és bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyhez 10 ml étert adunk és 30 percig keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot vá kuumban szárítjuk, szobahőmérsékleten 1 Hgmm-nél alacsonyabb nyomáson 0,32 g (90 %) (R)-3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionát-hidrokloridot kapunk fehér por formájában.
Királis HPLC (Crownpak Cr+ Column 92% ee).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,61 (széles s, 3H, NH3);
6,90-7,30 (m, 3H, Ar); 4,53 (széles s, 1H); 3,77 (s, 3H,
OCH3); 3,75 (s, 3H, OCH3); 3,57 (s, 3H, OCH3); 3,16 (dd,
1H, Jj=6 Hz, J2=16 Hz); 2,98 (dd, 1H, Jj=8 Hz, J2=l6 Hz);
• · · · « · *······· ·· «· ·· l3C NMR (DMSO-d6) δ 169,5; 149,0; 148,6; 128,9; 119,8; 111,4;
111,2; 55,6; 55,4; 51,7; 50,7; 38,4.
Analízis a C12H18NO4C1 x0,48 H2O képlet alapján: számított: C = 50,67; H = 6,72; N = 4,92;
talált: C = 50,66; H = 6,54; N = 4,81.
93. példa
A korábbiakban 3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metilpropionátra leírt módon állítjuk elő 0,25 g (0,91 mmól) (3R)-3-amino-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionátból, 0,10 g (0,91 mmól) nátrium-karbonátból és 0,20 g (0,91 mmól) N-karboetoxi-ftálimidből. Fehér por formájában (3R)-3-ftálimido-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-metil-propionátot állítunk elő 0,29 g mennyiségben, 88 %-os termeléssel.
’h NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7,87 (széles s, 4H, Ar);
6,80-7,10 (m, 3H, Ar); 5,64 (dd, 1H, Jj=7 Hz, J2=9 Hz);
3,73 (s, 3H, OCH3); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,55 (s, 3H,
OCH3); 3,30-3,67 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170,8; 167,6; 148,6; 148,4; 134,7; 131,1;
131,0; 123,2; 119,2; 111,7; 111,0; 55,5; 51,6; 49,9; 35,6. Analízis a C20H19NO6 x0,80 H2O képlet alapján: számított: C = 62,60; H = 4,99; N = 3,69;
talált: C = 62,60; H = 4,93; N = 3,69.
HPLC: 99,9 %.
94. példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő az alábbi módon:
«··· ···· ··· ··» ·
Alkotórészek (1000 tablettára):
hatóanyag laktóz búza-keményítő polietilén-glikol 6000 talkum magnézium-sztearát ásványmentesített víz
50,0 g
50,7 g
7,5 g 5,0 g 5,0 g 1,8 g tetszés szerint.
A szilárd komponenseket először 0,6 mm mesh-szélességű szitán keresztül eresztjük. A hatóanyagot, a laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót hozzáadjuk 100 ml vízben forrásban lévő polietilén-glikol-oldathoz. A kapott pépet hozzáadjuk a porszerű anyagokhoz és az elegyet granuláljuk, szükség esetén vizet adunk hozzá. A granulátumot egész éjjel 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm mesh-szélességű szitán engedjük keresztül, tablettákká préseljük, melyek nagysága körülbelül 6 mm átmérőjű és mindkét oldalt konkáv formájúak.
95. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő az alábbi módon:
Komponensek (1000 tablettára):
hatóanyag 100,0 g laktóz 100,0 g búza-keményítő 47,0 g magnézium-sztearát 3,0 g.
A szilárd komponenseket először 0,6 mm mesh-szélességű **·* · ··» ··« «·· · · • · · · ·· «· ·· szitán engedjük keresztül. A hatóanyagot, a laktózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük, a keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót 100 ml forró vízhez adjuk. A kapott pépet a porszerű anyagokhoz adjuk és az elegyet granuláljuk, szükség esetén vizet adunk hozzá. A granulátumot 35 °C-on egész éjjel szárítjuk, 1,2 mm mesh-szélességű szitán engedjük keresztül és tablettákká préseljük, melyek mindkét oldalon konkáv formájúak és 6 mm átmérőjűek.
96. példa mg hatóanyagot tartalmazó rágható tablettákat állíthatunk elő a következőképpen:
Összetétel (1000 tablettára):
hatóanyag mannit laktóz talkum glicin szterarinsav szacharin %-os zselatin-oldat
75,0 g 230,0 g 150,0 g
21.0 g 12,5 g 10,0 g
1,5 g tetszés szerint.
Valamennyi szilárd komponenst először 0,25 mm mesh-szélességű szitán engedünk keresztül, majd összekeverjük a mannitot és a laktózt, és a zselatin-oldat hozzáadásával granuláljuk, majd 2 mm mesh-szélességű szitán engedjük keresztül, 50 °C-on szárítjuk és újra átszitáljuk 1,7 mm mesh-szélességű szitán. A hatóanyagot, a glicint és a szacharint óvatosan összekeverjük, hozzáadjuk a mannitot, a laktóz-granulátumot, a sztearinsavat és a talkumot, és ···· ···· az egészet alaposan összekeverjük, majd összepréselve körülbelül mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákat képezünk, melyeknek a felső oldalán egy törésvonal van.
··· ··· ·
97. példa
Egyenként 10 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat állííthatunk elő a következőképpen:
Összetétel (1000 tablettára):
hatóanyag laktóz kukorica-keményítő polietilén-glikol 6000 talkum magnézium-sztearát ásványmentesített víz
10,0 g
328,5 g
17,5 g 5,0 g 25,0 g 4,0 g tetszés szerint.
A szilárd komponenseket először egy 0,6 mm mesh-szélességű szitán engedjük keresztül, majd a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, valamint a kéményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szusz pendáljuk, és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk 260 ml vízben forró polietilén-glikol-oldathoz. A kapott pépet hozzáadjuk a porszerű anyagokhoz, és az egészet összekeverjük, granuláljuk és szükség esetén vizet adunk hozzá. A granulátumot egész éjjel szárítjuk 35 °C-on, 1,2 mm mesh-szélességű szitán engedjük keresztül és körülbelül 10 mm átmérőjű tablettákká formáljuk préselés útján, melyek mindkét oldalon konkávak és a felső oldalukon egy törésvonalat tartalmaznak.
• ·
98. példa
Zselatin-száraztöltésű 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszu
Iákat állíthatunk elő az alábbi módon:
Összetétel (1000 kapszulára):
hatóanyag 100,0 g mikrokristályos cellulóz 30,0 g nátrium-lauril-szulfát 2,0 g magnézium-sztearát 8,0 g.
A nátrium-lauril-szulfátot 0,2 mm mesh-szélességű szitán keresztül a hatóanyagba szitáljuk, és a két komponenst 10 percig alaposan összekeverjük. A mikrokristályos cellulózt 0,9 mm mesh szélességű szitán engedjük keresztül, és az egészet újra alaposan összekeverjük 10 percig. Végül 0,8 mm szélességű szitán magnézium-sztearátot adunk hozzá, majd további 3 percig keverjük, és az elegyet 140 mg adagot tartalmazó, 0 méretű hosszúkás zselatin száraztöltésű kapszulákba töltjük.
99. példa
0,2 %-os injekciós vagy infúziós oldatot állíthatunk elő például az alábbi módon:
hatóanyag nátrium-klorid foszfát-puffer (pH=7,4) ásványmentesített víz
5,0 g
22,5 g
300,0 g 2500 ml-ig.
A hatóanyagot feloldjuk 1000 ml vízben, mikroszűrőn kérész tül leszűrjük, a pufferoldatot hozzáadjuk, az egészet 2500 ml-re töltjük fel vízzel. Dózisegység-forma előállításához 1 vagy 2,5 ml • · · · · • · · ··· ···· · · es adagokat viszünk az ampullákba, melyek mindegyike 2 vagy 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (52)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás talidomid előállítására N-ftaloil-glutamin vagy N-ftaloil-izoglutamin Ν,Ν’-karbonil-diimidazol ciklizálásával, azzal jellemezve, hogy az N-ftaloil-glutamint vagy az N-ftaloil-izoglutamint és Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt visszafolyató hűtő alatt forró, vízentes tetrahidrofuránban melegítjük.
  2. 2. (IA) általános képletű vegyület, ahol
    R1 jelentése a következő csoportok kétértékű maradéka:
    (i) 3,4-piridin-, (ii) pirrolidin-, (iii) imidazol-, (iv) naftalin-, (v) tiofén- vagy (vi) egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkáncsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, ahol a maradék két vegyértékű kötései szomszédos gyűrűs szénatomokon vannak,
    R2 jelentése -CO- vagy -SO2- és n értéke 1, 2 vagy 3.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 piridin kétértékű maradéka és R2 -CO-.
    ···· ····
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 naftalén kétértékű maradéka és R2 -CO-.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 imidazol kétértékű maradéka és R2 -CO-.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-4-aza-izoindolin-l,3-dion.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-benzo[e]izoindolin-1,3-dion.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely 5-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-pirrolo[3,4-d]imidazol-4,6-dion.
  9. 9. (LB) általános képletű vegyület, ahol R3 jelentése (i) 1-3 szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamil-, acetoxikarboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 , szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom (ii) piridil-, (iii) pirrolil-, (iv) imidazolil-, (v) naftil-, (vi) tienil-, (vii) kinolil-, (viii) furil- vagy (ix) indolil-csoport és n értéke 1, 2 vagy 3.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 piridil-csoport.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 trifluor-metil-fe nil-csoport.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 ciáno-fenil-csoport.
  13. 13. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 metoxi-fenil-csoport.
  14. 14. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 furil-csoport.
  15. 15. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(trifluor-metilfenil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion.
  16. 16. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(ciano-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion.
  17. 17. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(metoxi-fenil-karboxamido)-piperidin-2,6-dion.
  18. 18. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(3-piridil-karboxamído)-piperidin-2,6-dion.
  19. 19. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(2-furil-karbox amido)-piperidin-2,6-dion.
  20. 20. (IC) általános képletű vegyület, ahol
    R4 jelentése alanil-, arginil-, glicil-, fenil-glicil-, hisztidil-, leucil-, izoleucil-, lizil-, metionil-, prolii-, szarkozil-, szeril-, homoszeril-, treonil-, tironil-, tirozil-, valil-, benzimiol-2-il-, benzoxazol-2-il-, fenil-szulfonil-, metil-fenil-szulfonil- vagy fenil-karbamoil-csoport és n értéke 1, 2 vagy 3.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti vegyület, amely 3-fenil-szulfonamido-piperidin-2,6-dion.
  22. 22. A 20. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(2-amino-3-fenil-propánamido)-piperidin-2,6-dion.
  23. 23. (II) általános képletű vegyület, ahol R5 jelentése (i) o-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy
    1-3-szor szubsztituált egymástól függetlenül nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1 -4 szénatomos alkil- vagy
    1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal vagy (ii) lehet piridin, pirrolidin, imidazol, naftalin vagy tiofén kétértékű maradéka, ahol a kétértékű kötések szomszédos gyűrűs szénatomokon vannak;
    R6 jelentése -CO-, -CH2- vagy -SO2-;
    R7 jelentése (i) hidrogénatom, ha R6 jelentése -SO2-, (ii) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkil-csoport,
    100 (iii) piridil-csoport, (iv) fenil-csoport vagy 1- vagy többször szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil- vagy 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) szubsztituálatlan vagy 1-3-szor szubsztituált benzil-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vi) naftil-, (vii) benziloxi- vagy (viii) imidazol-4-il-metil-csoport;
    R jelentése hidroxil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, -O-CH2-piridil-,
    -O-benzil-csoport vagy általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    8’
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-csoport és 9’
    R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, -CH2-piridil-, benzil-, COR10 vagy -SO2R10 csoport, ahol
    101
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely 3-ftálimido-3-(4-metoxi-fenil)-propánamid.
  25. 25. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely 3-ftálimido-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propánamid.
  26. 26. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely 2-ftálimido-3-fenil-propánamid.
  27. 27. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely 2-ftálimido-3-(4hidroxi)-fenil-propánamid.
  28. 28. Gyógyszerkészítmény, amely egy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, a TNFa gátlására egyszeres vagy többszörös fózisban hatásos mennyiségben.
  29. 29. Gyógyszerkészítmény, amely a 9. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza, amely egyszeri vagy többszöri dótisban hatásos TNFa gátlására.
  30. 30. Gyógyszerkészítmény, amely a 20. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza egyszeri vagy többszöri dózisban a TNFa gátlására alkalmas mennyiségben.
  31. 31. Gyógyszerkészítmény, amely a 23. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza egyszeri vagy többszöri dótisban a TNFa gátlására alkalmas mennyiségben.
    102
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a visszafolyató hűtő alatti forralást bázis jelenlétében végezzük.
  33. 33. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R5 jelentése o-fenilén-,
    R6 jelentése -CO-,
    R7 jelentése (i) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 6-9 vagy 11-12 szénatomos alkilcsoport, (ii) piridil-csoport, (iii) fenil-csoport, amely szubsztituálva lehet ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil- propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-,
    2-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal, (iv) fenil-csoport, amely 2 vagy több szubsztituenssel lehet helyettesítve, amelyek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) szubsztituálatlan vagy 1-3-szor szubsztituált benzil-csoport, amely lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vi) naftil-csoport, • ·
    103 (vii) benziloxi-csoport, (viii) vagy (ix) imidazol-4-il-metil-csoport,
    R12 jelentése metoxi-csoport és n értéke 1.
  34. 34. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R5 jelentése o-fenilén-csoport,
    R6 jelentése -CO-,
    R7 jelentése (i) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 5-12 szénatomos alkilcsoport, (ii) piridil-csoport, (iii) ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, (iv) 2 vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) 1-3-szor szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom,
    104 (vi) naftil-csoport, (vii) benziloxi-csoport, (viii) imidazol-4-il-metil-csoport,
    R12 jelentése hidroxil-csoport és n értéke 1.
  35. 35. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol jelentése o-fenilén-csoport, jelentése -CO-, jelentése (i) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkil-csoport, (ii) piridil-csoport, (iii) adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (iv) 2 vagy több szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport, ahol a szubsztituens lehet egymástól függetlenül nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) 1-3-szor szubsztituált benzil-csoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, ···· ····
    105 acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vi) naftil-csoport, (vii) benziloxi-csoport vagy (viii) imidazol-4-il-metil-csoport,
    R12 jelentése etoxi-csoport és n értéke 1.
  36. 36. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R12 jelentése
    R8
    -Ν' ahol
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, -CH2piridil, benzil-, -COR10 vagy -SO2R10, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilvagy fenilcsoport.
  37. 37. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R5 jelentése o-fenilén-csoport,
    R6 jelentése -CO-,
    R7 jelentése (i) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkil-, (ii) piridil-, ··· ··· · · • · · · • · ·· · ·
    106 (iii) adott esetben egyszer vagy többször szubsztituált fenil csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil- vagy 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) adott esetben 1 -3-szor szubsztituált benzilcsoport, ahol a benzilcsoport szubsztituense lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbo nil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (vi) naftil-csoport, (vii) benziloxi- vagy (viii) imidazol-4-il-metil-csoport,
    R12 jelentése ahol
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-, -CH2-piridil, benzil-, -COR10 vagy -SO2R10, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilvagy fenilcsoport és n értéke 1.
    • · · · • · • · ···· ···· ···
    107
  38. 38. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R5 jelentése amino-szubsztituált o-fenilén-csoport.
  39. 39. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(amino-ftálimido)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propánamid.
  40. 40. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(amino-ftálimido)-3 -(3,4-dietoxi-fenil)-propánamid.
  41. 41. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely [3-ftálimido-3-(3,4-dimetoxi-fenil)]-metil-propionát.
  42. 42. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely [3-ftálimido-3-(3,4-dietoxi-fenil)]-metil-propionát.
  43. 43. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely [3-(amino-ftálimido)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)]-metil-propionát.
  44. 44. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely [3-(amino-ftálimido)-3-(3,4-dietoxi-fenil)]-metil-propionát.
  45. 45. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R12 jelentése -o-metil-csoport.
  46. 46. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R6 jelentése -CH2-.
  47. 47. (LH) általános képletű vegyület, ahol R7 jelentése (i) egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkil-csoport, (ii) piridil-csoport, ···· · · ··
    108 (iii) adott esetben egyszer vagy többször szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (iv) adott esetben 1-3-szor szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (v) nafitil-csoport, (vi) benziloxi-csoport vagy (vii) imidazol-4-il-metil-csoport,
    R jelentése 1-12 szénatomos alkoxi-csoport, -O-CH2-piridil-,
    -O-benzil-csoport vagy ahol
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-csoport,
    R9 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, -COR10 vagy -SO2R10 csoport, ahol
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport.
    ··«· ···· ·· ·· · » · · · · ··· »·· ·
    109
  48. 48. A 23. igénypont szerinti vegyület, amely 3-ftálimido-3-(3,4-dietoxi-fenil)-propánamid.
  49. 49. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R5 jelentése adott esetben 1-3-szor szubsztituált o-fenilén-csoport, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom és
    R6 jelentése -CH2-.
  50. 50. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R5 jelentése adott esetben 1-3-szor szubsztituált o-fenilén-csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karboxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom és
    R12 jelentése o-metil-csoport.
  51. 51. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R6 jelentése -CH2- és 12
    R jelentése -o-metil-csoport.
  52. 52. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R5 jelentése adott esetben 1-3-szor szubsztituált o-fenilén-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, acetoxi-, karb···· »···
    110 ··· ·· ··· · • · ·· oxil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy halogénatom,
    R6 jelentése -CH2- és
    R12 jelentése -o-metil-csoport.
HU9600003A 1993-07-02 1994-07-01 Imides as inhibitors of tnp alpha HUT75312A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8751093A 1993-07-02 1993-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600003D0 HU9600003D0 (en) 1996-03-28
HUT75312A true HUT75312A (en) 1997-05-28

Family

ID=22205623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600003A HUT75312A (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides as inhibitors of tnp alpha

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5463063A (hu)
EP (5) EP1004580B1 (hu)
JP (5) JP3971794B2 (hu)
KR (1) KR100401290B1 (hu)
AT (4) ATE348809T1 (hu)
AU (1) AU687843B2 (hu)
CA (3) CA2626178A1 (hu)
CZ (2) CZ1096A3 (hu)
DE (4) DE69434895T2 (hu)
DK (4) DK1004572T3 (hu)
ES (4) ES2184765T3 (hu)
FI (2) FI114984B (hu)
HK (3) HK1025769A1 (hu)
HU (1) HUT75312A (hu)
NZ (3) NZ329258A (hu)
PL (1) PL180377B1 (hu)
PT (4) PT1004580E (hu)
RU (1) RU2174516C2 (hu)
SK (1) SK166595A3 (hu)
WO (1) WO1995001348A2 (hu)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5686436A (en) * 1993-05-13 1997-11-11 Hiv Diagnostics, Inc. Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
RU2164514C2 (ru) * 1994-12-30 2001-03-27 Селджин Корпорейшн Имид/амидные простые эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения уровня фнока у млекопитающих
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE19548378A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Bran & Luebbe Verfahren und Gerätekombination zur Herstellung der Vergleichbarkeit von Spektrometermessungen
EP0818439B1 (en) * 1996-07-02 1999-10-13 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Imide derivatives
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
EP2177517B1 (en) * 1996-07-24 2011-10-26 Celgene Corporation Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP0915700B1 (en) * 1996-08-05 2006-03-22 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
DK0918746T3 (da) * 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
KR19980074060A (ko) * 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
NZ502379A (en) * 1997-07-31 2002-10-25 Celgene Corp Substituted alkanohydroxamic acids and use in pharmaceuticals for reducing TNF-alpha levels
US6831057B2 (en) 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
EP1710242A1 (en) * 1997-11-18 2006-10-11 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha levels
TR200101503T2 (tr) 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2172474B1 (es) * 2001-03-01 2004-01-16 Fundacion Universitaria San Pa Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
JP2005530780A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0315316A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
EP1567154A4 (en) * 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
KR100831545B1 (ko) * 2003-03-06 2008-05-21 셀진 코포레이션 중추 신경계 장애의 치료 또는 관리를 위한 선택적사이토카인 억제 약물의 사용 방법 및 그를 포함하는조성물
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CA2518513C (en) * 2003-03-12 2014-05-20 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
EP1621529A4 (en) * 2003-03-17 2007-10-17 Ube Industries 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACID N-ALKYLESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACIDS AND ESTERS OF ENANTIOMERS THEREOF
CN100398534C (zh) * 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN1946666A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 埃姆艮股份有限公司 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US20080267905A1 (en) * 2004-05-05 2008-10-30 Celgene Corporation Methods and Compositions Using Selective Cytokine Inhibitory Drugs for Treatment and Management of Cancers and Other Diseases
MXPA06012701A (es) * 2004-05-05 2007-02-14 Celgene Corp Metodo de utilizacion y composiciones que comprenden farmacos inhibidores de citocina selectivos para el tratamiento y manejo de enfermedades mieloproliferativas.
ITMI20041113A1 (it) * 2004-06-01 2004-09-01 Antibioticos Spa Processo per la sintesi della talidomide
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070057907A (ko) * 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
GB0522460D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Prendergast Patrick T Composition and method for the treatment of avian influenza
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
CA2662242C (en) 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CN101147743B (zh) * 2006-09-19 2010-10-06 浙江海正药业股份有限公司 人参皂甙Compound-K在制药中的应用
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
CA2716352C (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
EA201171035A1 (ru) 2009-02-10 2012-02-28 Селджин Корпорейшн Композиции, включающие модуляторы pde4, и способ их применения для лечения, профилактики и сопровождения туберкулеза
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
AU2011263493B2 (en) 2010-06-09 2015-08-06 Generics [Uk] Limited Crystalline forms of thalidomide and processes for their preparation
EP2583098B1 (en) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
GB201018171D0 (en) 2010-10-28 2010-12-08 Givaudan Sa Organic compounds
RS56770B1 (sr) 2011-03-11 2018-04-30 Celgene Corp Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe
CN105189478B (zh) 2013-01-07 2019-10-22 南加州大学 脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
JP6513095B2 (ja) 2014-01-03 2019-05-15 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ヘテロ原子含有デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
JP6836589B2 (ja) 2015-07-08 2021-03-03 シーブイ６ セラピューティクス （エヌアイ） リミテッド ヒダントインを含むデオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
MA47013A (fr) 2015-10-21 2018-08-29 Otsuka Pharma Co Ltd Composés benzolactames utilisés en tant qu'inhibiteurs de protéine kinase
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
MX2018011216A (es) 2016-03-16 2019-08-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
WO2018098206A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10829457B2 (en) 2016-11-23 2020-11-10 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
JP2020504711A (ja) 2016-12-21 2020-02-13 バイオセリックス， インコーポレイテッド タンパク質を標的とすることにおいて使用するための、チエノピロール誘導体、その組成物、方法、および使用
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3679026A1 (en) * 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
KR102646322B1 (ko) * 2018-04-17 2024-03-11 톈진 헤메이 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 이소인돌 유도체
SG11202012464WA (en) 2018-07-11 2021-01-28 H Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
AU2019309894A1 (en) 2018-07-27 2021-01-28 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as CDK modulators
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN112724024A (zh) * 2021-01-19 2021-04-30 宁波酶赛生物工程有限公司 一种r-苄基苯乙胺的合成方法
WO2022187423A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) * 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
GB1036694A (en) * 1964-03-03 1966-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Substituted aminocarboxylic acid derivatives and compositions containing such derivatives
GB1030030A (en) * 1964-12-28 1966-05-18 Vismara Francesco Spa Derivatives of phthalimide
AT278739B (de) * 1966-11-08 1970-02-10 Kwizda Fa F Johann Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydriden und Imiden substituierter Dicarbonsäuren
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
CH554833A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und-amiden.
CH554837A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.
US4918193A (en) * 1989-01-11 1990-04-17 Burzynski Stanislaw R Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006169261A (ja) 2006-06-29
CA2166315C (en) 2006-04-04
HU9600003D0 (en) 1996-03-28
DE69434029T2 (de) 2005-09-22
PL180377B1 (en) 2001-01-31
DK1004580T3 (da) 2007-04-23
FI114984B (fi) 2005-02-15
NZ329258A (en) 1999-08-30
DE69434895T2 (de) 2007-08-02
PT706521E (pt) 2003-02-28
HK1025765A1 (en) 2000-11-24
NZ268812A (en) 1998-04-27
DK0706521T3 (da) 2003-01-27
HK1025769A1 (en) 2000-11-24
ATE348809T1 (de) 2007-01-15
FI20040593A (fi) 2004-04-27
DK1004581T3 (da) 2005-01-31
CA2626178A1 (en) 1995-01-12
ATE225344T1 (de) 2002-10-15
JP2006188530A (ja) 2006-07-20
EP1004580B1 (en) 2006-12-20
JP3971794B2 (ja) 2007-09-05
WO1995001348A2 (en) 1995-01-12
EP1004580A3 (en) 2002-10-02
EP1004581A3 (en) 2002-08-14
AU7216794A (en) 1995-01-24
DE69434895D1 (de) 2007-02-01
PT1004580E (pt) 2007-02-28
SK166595A3 (en) 1997-01-08
US5463063A (en) 1995-10-31
EP1004572A3 (en) 2002-10-02
DE69431480T2 (de) 2003-05-08
DE69434645T2 (de) 2006-12-14
JP4461107B2 (ja) 2010-05-12
JP2006131647A (ja) 2006-05-25
KR960703891A (ko) 1996-08-31
HK1025770A1 (en) 2000-11-24
ATE319678T1 (de) 2006-03-15
EP0706521A1 (en) 1996-04-17
EP1477486A2 (en) 2004-11-17
KR100401290B1 (ko) 2005-10-19
EP1004572A2 (en) 2000-05-31
ES2226696T3 (es) 2005-04-01
PT1004572E (pt) 2006-06-30
DE69434645D1 (de) 2006-05-04
ES2184765T3 (es) 2003-04-16
PL312386A1 (en) 1996-04-15
RU2174516C2 (ru) 2001-10-10
ATE277036T1 (de) 2004-10-15
CA2531868C (en) 2013-08-27
PT1004581E (pt) 2005-01-31
CA2166315A1 (en) 1995-01-12
AU687843B2 (en) 1998-03-05
DE69431480D1 (en) 2002-11-07
ES2278574T3 (es) 2007-08-16
JP2006188529A (ja) 2006-07-20
ES2258956T3 (es) 2006-09-16
EP1477486A3 (en) 2004-12-15
EP0706521B1 (en) 2002-10-02
WO1995001348A3 (en) 1995-03-09
CA2531868A1 (en) 1995-01-12
NZ329259A (en) 1998-07-28
EP1004581B1 (en) 2004-09-22
DE69434029D1 (de) 2004-10-28
DK1004572T3 (da) 2006-07-10
EP1004581A2 (en) 2000-05-31
EP1004572B1 (en) 2006-03-08
CZ1096A3 (en) 1996-10-16
CZ294444B6 (cs) 2005-01-12
JPH09500872A (ja) 1997-01-28
FI956362A (fi) 1996-02-26
FI956362A0 (fi) 1995-12-29
EP1004580A2 (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75312A (en) Imides as inhibitors of tnp alpha
US5605914A (en) Imides
US6075041A (en) Cyclic amides
US6284780B1 (en) Immunotherapeutic aryl amides
US7081464B2 (en) Topical compositions of cyclic amides as immunotherapeutic agents
US20020143027A1 (en) Novel substituted imides
MXPA02005840A (es) Acidos acilhidroxamicos substituidos y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.
SK284144B6 (sk) Nitrilová zlúčenina ako inhibítor tumor necrosis faktora alfa, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a použitie tejto zlúčeniny ako liečiva