CZ294444B6 - Imidové deriváty a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty pro inhibici TNFalfa - Google Patents

Imidové deriváty a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty pro inhibici TNFalfa Download PDF

Info

Publication number
CZ294444B6
CZ294444B6 CZ2003663A CZ2003663A CZ294444B6 CZ 294444 B6 CZ294444 B6 CZ 294444B6 CZ 2003663 A CZ2003663 A CZ 2003663A CZ 2003663 A CZ2003663 A CZ 2003663A CZ 294444 B6 CZ294444 B6 CZ 294444B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imide derivative
group
medicament
derivative according
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2003663A
Other languages
English (en)
Inventor
George W. Muller
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22205623&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294444(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ294444B6 publication Critical patent/CZ294444B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém uhlík označený * znamená chirální centrum v případě, že R.sup.7.n. není vodík, a R.sup.5.n., R.sup.7.n. a R.sup.12.n. mají specifické významy, R.sup.6.n. znamená -CO-, -CH.sub.2.n.- nebo -SO.sub.2.n.- a n je 1, 2 nebo 3. Tyto imidové deriváty mohou být ve formě v podstatě chirálně čisté (R)-sloučeniny nebo (S)-sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin. Jsou vhodné k použití jako léčiva ke zprostředkování tvorby nebo působení TNF.alfa. u savců, zejména k léčení nádorových onemocnění. Dále jsou popsány farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká imidových derivátů, konkrétně cyklických imidových derivát, které představují inhibitory TNFa (faktor nekrotizujíci národy), farmaceutického prostředku obsahujícího tyto imidové deriváty a použití těchto imidových derivátů k zprostředkování tvorby nebo účinku TNFa, NFKB, k léčení nádorových onemocnění a k léčení dalších nemocí savců.
Dosavadní stav techniky
TNFa, neboli faktor nekrotizujíci nádory a, představuje cytokin, který je uvolňován hlavně mononukleárními fagocyty při reakci na různé imunostimulátory. Při podání zvířatům nebolidem způsobuje tento faktor záněty, horečku, kardiovaskulární účinky, homoragii, koagulaci a akutní fázové reakce, podobné těm, které je možno pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů.
Nadměrná množství nebo neregulovaná produkce TNFa souvisí s řadou onemocnění. Mezi tato onemocnění je možné zahrnout endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku [viz. Tracy a kol., Nátuře,330, 662-664 (1987), a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)]; kachexii [viz. Dezube a kol., Lancett, 335 (8690), 662 (1990)]; a ARDS (to znamená „Adult Respirátory Distress Syndrome“), kde byla zjištěna v případě pulmonálních aspirátů u ARDS pacientů přebytková koncentrace 12 000 pg/ml [viz. Millar a kol., Lancet 2(8665), 712-714 (1989). Systemická infuze rekombinantního TNFa rovněž rezultuje ve změnách, které jsou jako typické pozorovány u ARDS [viz Ferrai-Beliviera a kol., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)]..
TNFa je zřejmě zapojen rovněž do onemocnění označovaného jako kostní resorpce, včetně artritidy, kde bylo zjištěno, že v případě aktivace leukocyty vyvíjejí aktivitu projevující se kostní resorpcí, přičemž zjištěné údaje napovídají, že TNFa přispívá k této aktivitě [viz. Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. Při dosud provedených výzkumech bylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo prostřednictvím stimulace osteoklastu a aktivace spojené s inhibováním osteoblastové funkce. I když TNFa může být zapojen do procesu kostní resorpce, včetně artritidy, nejzávažnější souvislost s nemocemi představuje spojení mezi produkcí TNFa způsobenou tumorem nebo hostitelskými tkáněmi a zhoubným bujením souvisejícím s hyperkalcinémií [viz. Calci. Tissue int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)]. Při dosud provedených výzkumech bylo zjištěno, že při reakci štěp versus hostitel souvisí zvýšená hladina TNFa v séru s hlavními komplikacemi následujícími po akutní alogenní transplantaci kostní dřeně [viz. Holler a kol. Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)].
Cerebrální malárie představuje lethální hyperakutní neurologický syndrom souvisící s vysokou hladinou TNFa v krvi, přičemž právě u pacientů trpících malárií dochází k nejvážnějším komplikacím. Hladina TNFa v séru přímo koreluje s vážností tohoto onemocnění a s prognózou u pacientů s akutními malarickými ataky [viz Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
TNFa rovněž hraje roli v oblasti chronických pulmonálních onemocnění. Usazování částeček oxidu křemičitého vede k silikóze, což je onemocnění znamenající progresivní respirační selhání způsobené fibrotickými reakcemi. Protilátky TNF zcela blokují fibrózu plic u myší vyvolanou částicemi oxidu křemičitého [viz Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247, 1990)]. Vysoké hladiny
TNFa (v séru a v izolovaných makrofázích) byly prokázány u modelových pokusů se zvířaty, u kterých byla fibróza vyvolána oxidem křemičitým a azbestem [viz. Bissonnette a kol,
Inflammation 13(3), 329-339 (1989)]. Při dosud provedených pokusech bylo zjištěno, že alveolární makrofágy od pacientů s pulmonální sarkoidózou spontánně uvolňují masivní množství TNFa v porovnání s makrofágy od normálních donorů [viz. Baughman a kol, J. Lab.
Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)].
TNFa je rovněž zapojen do zánětových reakcí s následující reperfuzí, což se označuje jako reperfuzní poškození, a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krevního průtoku [viz. Vedder a kol. PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. TNFa rovněž způsobuje změnu vlastností buněk endothelia projevuje rovněž různé pro-koagulační aktivity, jako je například zvýšení pro-koagulační aktivitu tkáňového faktoru a potlačení průchodu antikoagulačního proteinu C a rovněž tak potlačuje regulaci exprese thrombomodulinu [viz. Sherry a kol., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)]. TNFa projevuje rovněž pro-zánětovou aktivitu, která společně sjeho produkcí v raném stadiu (během počátečního stadia zánětlivé příhody) se pravděpodobně stává mediátorem tkáňového poškození v případě několika důležitých poruch, včetně například infarktu myokardu, mrtvice a oběhového šoku, přičemž ovšem tímto není výčet uvedených poruch omezen. Specifickou důležitost může mít exprese adhezních molekul vyvolaná TNFa, jako jsou například intercelulární adhezní molekuly (ICAM) nebo endotheliální leukocytové adhezní molekuly (ELÁM) nebo endotheliálních buňkách [viz. Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)].
Kromě toho je třeba uvést, že není je již známo, že TNFa představuje účinný aktivátor tetravirových replikací, včetně aktivace HIV-1 [viz. Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol. Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (199); Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990; Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191—197 (1992)]. K AIDS dochází v důsledku infekce T lymfocytů virem lidské imunodefícience (HIV, Human Immunodeficiency Virus). Do současně doby byly identifikovány přinejmenším tři typy nebo kmeny HIV, to znamená HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Důsledkem HIV infekce je to, že imunita zprostředkovaná T-buňkami se zhorší a u infikovaných jedinců se projevují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklý neoplasmus. Vstup HIV do T lymfocyty vyžaduje aktivaci tohoto T lymfocytů. Viry, jako jsou HIV-1, HIV-2, infikují T-lymfocyty po aktivaci T buněk a tato virová proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržena aktivaci T buněk. Jakmile je T lymfocyt aktivován, je infikován HIV, přičemž tento T lymfocyt musí být kontinuálně udržován v aktivovaném stavu, aby byla umožněna HIV genová exprese a/nebo HIV replikace. Bylo prokázáno, že cytokiny, zejména TNFa, jsou zapojeny do aktivování HIV proteinové exprese a/nebo virové replikaci zprostředkované T buňkami tím, že udržují T lymfocytovou aktivaci. Z výše uvedeného vyplývá, že narušování cytokinové aktivity, jako je například zabraňování nebo inhibování produkce cytokinů, zejména TNFa, u jedinců infikovaných HIV, napomáhá k omezování udržování infekce HIV způsobené T lymfocyty.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například kupfer-buňky a gliové buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobné jako T buňky, jsou cílem virových replikací, přičemž úroveň virové replikace je závislá na aktivačním stavu těchto buněk [viz. Rosenberg a kol., Immunopathogenesis of HIV infection, Advences inf Immunology, 57 (1989)]. Z provedených výzkumů bylo zjištěno, že cytokiny, jako je TNFa, aktivují HIV replikace v monocytech a/nebo makrofázích [viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], takže ze shora uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce cytokinů nebo jejich aktivity napomáhá při omezování šíření HIV, podobně jako to bylo uvedeno výše v případě T buněk. Další studie potvrdily, že TNFa představuje společný faktor při aktivaci HIV in vitro, přičemž byl nalezen zřetelný mechanizmus působení přes nukleární regulační protein nacházející se v cytoplasmě buněk [viz Osborn a kol, PNAS, 86, 2336-2340)]. Vzhledem k prokázání tohoto mechanismu se nabízí řešení, že potlačení TNFa syntézy by mohlo být dosaženo antivirového účinku při HIV infekcích z toho důvodu, že se potlačí transkripce, a tím virová produkce.
-2CZ 294444 B6
AIDS virové replikace latentních HIV v T buňkách a makrofágových liniích je vyvolána TNFa [Viz. Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. V tomto případě byl uveden předpoklad, že molekulární mechanizmus aktivity indukující virus probíhá přes schopnost FNFa aktivovat genový regulační protein (NFKB) nalézající se v cytoplasmě buněk, který promotuje HIV replikace prostřednictvím navázání na virovou regulační genovou sekvenci (LTR) [viz Osborn a kol, PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. Souvislost TNFa a kachexie souvisící s AIDS se předpokládá vzhledem ke zvýšené hladině TNFa v séru a vysoké hladině spontánní produkce TNFa v monocytech v periferální krvi u těchto pacientů [viz. Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)].
TNFa rovněž hraje různou úlohu i při jiných virových infekcích, jako je například dytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry skupiny herpes, z podobných důvodů jako bylo uvedeno shora.
Z výše uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce nebo účinku TNFa je tímto předurčeno stát se účinnou terapeutickou strategií při mnoha zánětových, infekčních, imunologických nebo maligních onemocnění. Mezi tato onemocnění například patří septický šok, sepse, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, psoriáza, městnavé srdeční selhání, fibrozující onemocnění, kachexie, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida, jiné artritické stavy, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, roztroušená skleróza, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození, přičemž ovšem tímto není výčet možných onemocnění nijak omezen. Snahy směřující k potlačování účinků TNFa jsou různého druhu, přičemž se v této široké škále pohybují od použití steroidů, jako je například dexamethason a prednisolon, k použití jak polyklonálních, tak monoklonálních protilátek [viz. Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO
92/11383]
Nukleární faktor kB (NFKB) představuje pleitropní transkripční aktivátor [viz. Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29], Bylo zjištěno, že tento NFKB je jako transkripční aktivátor zapojen do řady různých nemocí a zánětových stavů, přičemž se předpokládá, že reguluje hladinu cytokinů, včetně TNFa, ovšem nikoliv pouze TNFa, a rovněž se předpokládá, že představuje aktivátor HIV transkripce [viz. Například publikace: Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-6; Duh a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bcheleria a kol. Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol. J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov a kol. 1990, 171, 35, 47; a Staal a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47], Z výše uvedeného je patrné, že inhibování NFKB-vazeb může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a prostřednictvím této modulace a jiných mechanizmů může být tento účinek vhodný pro inhibování značného množství nemocí.
Podstata vynálezu
Podstata předmětného vynálezu tvoří imidové deriváty obecného vzorce I:
OO
- II *B
R5----C----N----CH----( CnH2n)----CR
-3 (I) ve kterém:
uhlíkový atom označený * představuje centrum chirality v případě, že R7 neznamená atom vodíku,
R5 znamená:
(i) o-fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo thiofenu, přičemž tento dvojvazný zbytek se váže na vicinální uhlíkové atomy kruhu,
R6 znamená -CO-, -CH2- nebo -SO2-;
R7 znamená:
(i) atom vodíku, jestliže R6 znamená -SO2-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, (iii) pyridylovou skupinu, (iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
R12 znamená -OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-CH2-pyridyl, -O-benzyl nebo skupinu
-4CZ 294444 B6
R8 /
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR10 nebo -SO2R10, ve které R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,a n je 1, 2 nebo 3.
Mezi konkrétní výhodné imidové deriváty obecného vzorce I podle předmětného vynálezu patří následující sloučeniny:
3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propanamid, 3-ftalimido-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid,
2-ftal imido-3-fenylpropanamid,
2- ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropanamid,
3- (aminoftalimido)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid.
3-(aminoftalimido)-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanamid.
methylester kyseliny [3-ftalimido-3-(3,4-dimethoxyfenyl)]propionové, methylester kyseliny [3-ftalimido-3-(3,4-diethoxyfenyl)]propionové, methylester kyseliny [3-(aminoftalimido)-3-(3,4-diethoxyfenyl)]propionové, a 3-ftalimido-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanamid.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
R5 znamená o-fenylenovou skupinu,
R6 je skupina -CO-,
R7 znamená:
(i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 6 až 9 nebo 11 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu, substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karba-5CZ 294444 B6 moylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny (v i) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
R12 znamená methoxyskupinu, a n je 1.
Podle předmětného vynálezu je dále výhodné imidové deriváty obecného vzorce i, ve kterém:
R5 znamená o-fenylovou skupinu,
R6 je skupinu -CO-,
R7 znamená:
(i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karbethoxyskupinou, karbomethoxyskupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) fenylovou skupinu substituovanou2 nebo více substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu,
-6CZ 294444 B6 (vii) benzyloxyskupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethoxylovou skupinu,
R12 znamená ethoxyskupinu, a n je 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
R5 znamená o-fenylenovou skupinu,
R6 je skupina -CO-,
R7 znamená:
(i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karbethoxyskupinou, karbomethoxyskupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzylovou skupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu
R12 znamená ethoxyskupinu, a n je 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné imidové deriváty obecného vzcrce I, ve kterém:
R12 znamená skupinu
-7CZ 294444 B6
R8 /
ve které:
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR10 nebo -SO2R10, ve které R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné imidové deriváty obecného vzorce i, ve kterém:
R5 znamená o-fenylenovou skupinu,
R6 je skupina -CO-,
R7 znamená:
(i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (iv) benzylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (v) naftylovou skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, nebo (vii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
R12 znamená skupinu
-8CZ 294444 B6
ve které:
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR10 nebo -SO2R10, ve které R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a n je 1.
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená o-fenylenovou skupinu substituovanou aminovou skupinou.
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R12 znamená O-methylovou skupinu.
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R6 znamená skupinu -CH2-.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
R5 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, a
R6 znamená skupinu -CH2-.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
R5 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, a
R12 znamená -O-methylovou skupinu.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
-9CZ 294444 B6
R6 znamená skupinu -CH2-, a
R12 znamená -O-methylovou skupinu.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné imidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
R5 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny,
R6 znamená skupinu -CH2-, a
R12 znamená -O-methylovou skupinu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží imidový derivát, kterým je v podstatě chirální čistá (R)-sloučenina, v podstatě chirální čistá (S)-sloučenina nebo směs (R)- a (S)-sloučenin vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce II
O OR s II *H /
R5----C----N----CH----(CnH2n)----C----N(II),
Ř7 ve kterém:
uhlíkový atom označený * představuje centrum chirality v případě, že R7 neznamená atom vodíku, a R5, R6, R7, R8, R9 a n stejný význam jako v nároku 1.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží imidový derivát, kterým je v podstatě chirální čistá (R)-sloučenina, v podstatě chirálně čistá (S)-sloučenina nebo směs (R)- a (S)-sloučenin vzorce III
(Hl) ·
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží směs obsahující (R)-sloučeninu a (S)-sloučeninu obecného vzorce II a rovněž směs obsahující (R)-sloučeninu a (S)-sloučeninu obecného vzorce III.
-10CZ 294444 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití imidových derivátů obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (R)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (S)-sloučenin obecného vzorce I, nebo II nebo III, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce I, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce II, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, jako léčiv v množství účinném ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití imidových derivátů obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (R)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (S)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce I nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)~ a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce I nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce II, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, jako léčiv v množství účinném ke zprostředkování tvorby nebo působení NF£B.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, obsahující imidový derivát obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (R)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (S)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo směsi imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce I, nebo směsi imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce II, nebo směsi imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce III.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití imidových derivátů obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (R)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (S)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce I, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce II, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, jako léčiv v množství účinném k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrozující onemocnění, kachexií, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, rematoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití imidových derivátů obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (R)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (S)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce I, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, jako léčiv v množství účinném k léčení nádorových onemocnění.
-11 CZ 294444 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití imidových derivátů obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (R)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo v podstatě chirálně čistých (S)-sloučenin obecného vzorce I, II nebo III, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce I nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)- a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce II, nebo směsí imidových derivátů obsahující v podstatě chirálně čisté (R)— a (S)-sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem jako léčiv v množství účinném k léčení nádorových onemocnění.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu inhibují účinek NFKB v jádru a tím jsou vhodné pro léčení řady nemocí, včetně například revmatoidní artritidy, rematioidní spondylitidy, orteoartritidy, jiných artritických stavů, septického šoku, sepse, endotoxického šoku, nemocí vyplývajících z reakcí štěp versus hostitel, chřadnutí, Crohnovy nemoci, ulcerózní kolitidy, roztroušené sklerózy, systemického lupus erythematode, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunních infekcí u pacientů s AIDS, přičemž ovšem tímto není uvedený výčet jinak vyčerpávající anení na uvedené nemoci omezen,.
Hladiny TNFa (faktor nekrotizující nádory) a NFKB (nukleární faktor KB) jsou ovlivněny reciproční zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno shora, sloučeniny podle uvedeného vynálezu ovlivňují hladinu jak TNFa tak NFKB. Ovšem až do současné doby není přesně známo, jakým způsobem tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu regulují hladiny TNFa, NFKB nebo hladiny obou těchto faktorů.
Podstata uvedeného vynálezu souvisí s objemem skupiny ne-olypeptidových imidů podle předmětného vynálezu, které inhibují účinek TNFa, a s jejich účinky.
Mezi typické imidové deriváty podle předmětného vynálezu náleží následující sloučeniny:
2- ftalimido-2-fenylacetamid,
3- ftalimido-3-fenylpropanamid,
2-ftalimido-3-fenylpropanamid,
2- ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropanamid,
3- ftalimido-3-fenylpropionová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-hydroxyfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-fenyloctová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
2-ftal im ido-2-(4-fluorfeny l)acetamid,
2-ftalimido-3-fenylpropionová kyselina,
2-ftal imido-4-methylpentanová kyselina,
2- ftalimidoacetamid,
3- ftalimidopropanamid,
3-ftalimidoimidazol-2,5-dion,
3-fenylkarboxamidopropanamid,
2-ftal imido-3-karbamoylpropionová kyselina,
2-( 1,3-dioxo-4-azaizoindolinyl)-3-karbamoylpropionová kyselina,
2- ( 1,3dioxo-4-azaizoindolinyl)acetamid,
3- ftalimido-3-karbamoylpropionová kyselina,
4- ftalimidobutyramid,
- 12CZ 294444 B6
4-ftalimidobutyrová kyselina, methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové, ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové, methylester kyseliny 3-ftalimido-3-fenylpropionové, propylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové, 2-(l '-oxo-izoindolin)-2-fenylethanová kyselina,
2- (T-oxo-izoindolin)-2-fenylacetamid,
3- fenyl-2-( 1 '-oxo-izoindolin)propanová kyselina, 3-fenyl-2-( 1 '-oxo-izoindolin)propionamid, 3-fenyl-3~(l'-oxo-izoindolin)propanová kyselina, 3-fenyl-3-( 1 '-oxo-izoindolin)propanamid,
3-(4'-methoxyfenyl)-3-( 1 '-oxo-izoindolin)propanová kyselina,
3-(4'-methoxyfenyl)-3-( 1 '-oxo-izoindolin)propanamid, 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(l '-oxo-izoindolin)propanová kyselina, 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-( 1 '-oxo-izoindolin)propionamid, 3-(3',4'-diethoxyfenyl)-3-( 1 '-oxo-ixoindolin)propionová kyselina, 3-(3',4'-diethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, 3-ftalimido-3-(4'-propoxyfenyl)propionová kyselina, 3-ftalimido-3-(4'-propoxyfenyl)propionamid, ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3'-pyridyl)propionové, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionová kyselina, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionamid, ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionamylamid, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propiobenzylamid, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionethylamid, 3-ftalimido-3-(4'-ethoxyfenyl)propionová kyselina, 3-ftalimido-3-(4'-ethoxyfenyl)propionamid, 3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionová kyselina, 3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionamid, 3-(4-methylftalimido)-3-fenylpropionová kyselina, 3-(cis-5-norbornen-endo-2,3-dikarboxylimid)-3-fenylpropionová kyselina, 3-(2,3,4,5-tetrachlorftalimido)-3-(4'-methoxyfenyl)propionová kyselina, 3-(4'-nitroftalimido)-3-(4'-methoxyfenyl)propionová kyselina, 3-ftalimido-3-(2'-naftyl)propionová kyselina,
3-ftalimido-3-(2'-naftyl)propionamid, methylester kyseliny 3-( 1,3-dioxo-5-azaizoindol-2-yl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové, 3-ftalimido-3-(4'-benzyloxy-3'-methoxyfenyl)propionová kyselina, 3-ftalimido-3-(4'-benzyloxy-3'-methoxyfenyl)propionamid, 3-ftalimido-3-(4'-butoxy-3'-methoxyfenyl)propionová kyselina, 3-ftalimido-3-(4'-butoxy-3'-methoxyfenyl)propionamid, 2-(3,4,5,6-tetrachlorftalimido)-2-fenyloctová kyselina, 2-(4',5'-dichlorftalimido)-2-fenyloctová kyselina,
-13 CZ 294444 B6
2- fenyl-2-(3'-nitroftalimido)octová kyselina,
3- (4'-methoxyfeny 1)-3-(3 '-nitroftalimido)propionová kyselina,
3-(4',5'-dichlorftalimido)-3-(4'-methoxyfenyl)propionová kyselina,
3-pyridinmethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové, N-3-methylpyridyl-3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionamid, 3-ftalimido-3-(3',4'-dichlorfenyl)propionamid, methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové, methylester kyseliny (S)-3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové, a methylester kyseliny (3R)-3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové.
Termínem „alkylová skupina“ se v tomto textu míní jednovazný nasycený rozvětvený nebo nerozvětvený (přímý) uhlovodíkový řetězec. Pokud nebude uvedeno výslovně v konkrétním případě jinak, potom tento uhlovodíkový řetězec může obsahovat 1 až 18 atomů uhlíku. Jako reprezentativní příklad těchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, .s<?£-butylovou skupinu, Zerc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, hexylovou skupinu, izohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu a podobné další skupiny. V případě, že je tato skupina kvalifikována jako „nižší“ potom se tímto míní to, že tato alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Stejný počet atomů uhlíku je možno rovněž aplikovat na termín „alkan“ a na odvozené termíny, jako je například „alkoxy“.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použít pod dohledem kvalifikovaných profesionálních pracovníků, k inhibování nežádoucích účinků TNFa. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo parenterálně, přičemž je možno je podávat jako samotné nebo v kombinaci s jinými terapeuticky účinnými činidly, včetně antibiotik, steroidů, atd. savcům, kteří potřebují toto léčení. Mezi používané perorální dávkové formy je možné zařadit tablety, kapsle, dražé a podobné jiné tvarované a lisované farmaceutické formy. Pro parenterální podávání se používají izotonické slané roztoky obsahující 20 až lOOmiligramů/mililitr, přičemž toto podávání zahrnuje intramuskulární, intrathekální, intravenózní nebo intra-arteriální způsob podávání. Rektální podávání je možno provést za použití různých čípků formulovaných za použití běžných nosičových látek, jako je například kakaové máslo, atd.
Dávkový režim je třeba upravit podle konkrétní indikace, podle věku pacienta, hmotnosti a obecného fyzického stavu, přičemž rovněž je třeba vzít v úvahu jaké požadované reakce je třeba dosáhnout, ovšem zcela obecně je možno uvést, že dávka sloučenin podle uvedeného vynálezu se pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů/den do 500 miligramů/den, a toto množství je možno podle potřeby podávat ve formě jednotlivé dávky nebo ve formě několikanásobných denních dávek. Zcela obecně platí, že počáteční léčebný režim je možno zahájit stejným způsobem, jako je režim, o kterém je známo, že je účinný pokud se týče narušování aktivity TNFa v případě jiných nemocí, které jsou zprostředkovány TNFa, za použití sloučenin podle vynálezu. Léčení jedinci se potom pravidelně podrobují prohlídkám na počet T buněk a na poměr T4/T8 a/nebo stav virémie, jako je například hladiny reverzní transkriptázy nebo virových proteinů, a/nebo se sleduje vývoj problémů spojených s onemocněním zprostředkovaným cytokiny, jako je například kachexie nebo degenerace svalů. Jestliže se brzy neobjeví žádný účinek po normálním léčebném režimu, množství činidla narušujícího aktivitu cytokinů se zvýší, například o padesát procent za týden.
Sloučeniny podle uvedeného vynález je možno rovněž použít topicky pro léčení nebo profylaxi topických onemocnění zprostředkovaných nebo aktivovaných nadměrnou produkcí TNFa, jako
-14CZ 294444 B6 jsou například virové infekce, jako například infekce způsobené viry herpes, nebo virová konjunktivitida, atd.
Uvedené sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž použít pro veterinární léčení savců, jiných než lidí, u kterých se vyskytují potřeba prevence nebo inhibování TNFa produkce. Mezi tato onemocnění zprostředkovaná TNFa, která se takto mají u zvířat léčit, ať již terapeuticky nebo profylakticky, patří nemoci, které již byly uvedeny výše, ale zejména virové infekce. Jako příklad těchto onemocnění je možno uvést virus kočičí imunodeficience, virus koňské infekční anémie, virus kozí artritidy, visna virus a maedi virus, stejně jako i jiné lentiviry.
Jak již bylo výše uvedeno, některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají centra chirality, přičemž mohou existovat ve formě optických izomerů. V této souvislosti je třeba uvést, že oba racemáty těchto izomerů a jednotlivé izomery jako takové, a stejně tak diastereomery, vyskytující se v případě, kdy jsou v těchto sloučeninách dvě chirální centra, patří do rozsahu uvedeného vynálezu. Tyto racemáty je možno použít jako takové nebo je možno je oddělit na jejich jednotlivé izomery mechanickým způsobem, jako je například chromatografický postup za použití chirálních absorbentů. V alternativním provedení je možno jednotlivé izomery připravit v chirální formě nebo oddělit chemickým postupem ze směsi tak, že se připraví soli s chirálními kyselinami, jako jsou například jednotlivé enantiomery 10-kafrsulfonové kyseliny, kafrsulfonová kyselina, alfa-bromkafrová kyselina, methoxyoctová kyselina, kyselina vinná, diacetylvinná kyselina, kyselina mléčná, kyselina pyrrolidon-5-karboxylová a podobně, přičemž potom se oddělí jedna nebo obě rozštěpené báze, případně se postup opakuje čímž se získá jedna látka nebo obě látky v podstatě neobsahující jiné látky, to znamená ve formě, jejíž optická čistota je > 95 %.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit za pomoci metod, které jsou z dosavadního stavu techniky všeobecně známy a používány pro přípravu imidů. Ovšem postup podle uvedeného vynálezu poskytuje určité nové znaky a zlepšení postupu přípravy těchto konečných produktů, jak to bude podrobněji diskutovány v dalším textu.
Podle tohoto postupu se N-alkoxykarbonylimid a amid uvedou do reakce v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, což se provede v podstatě stejným způsobem jako je to uvedeno v publikaci Shealy a kol., Chem & Ind., (1965), 1030-1031; a Shealy a kol, J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968), čímž se získá N-substituovaný imid. V alternativním provedení tohoto postupu se anhydrid cyklické kyseliny uvede do reakce se vhodným aminem za vzniku imidu. Přípravu cyklického imidu je možno rovněž provést zahříváním roztoku obsahujícího vhodný substituovaný monoamid dikarboxylové kyseliny v bezvodém tetrahydrofuranu s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem při teplotě varu pod zpětným chladičem. Na rozdíl od dosud známých postupů podle dosavadního stavu techniky, pomocí kterých je možno dosáhnout výtěžku menšího než 50 %, při této reakci se dosahuje výtěžku vyššího než 60 %, a v některých případech výtěžku vyššího než 90%. Tato reakce má rovněž širší použitelnost, neboť je vhodná k použití nejenom pro přípravu sloučenin podle uvedeného vynálezu, ale rovněž i pro přípravu běžně známých sloučenin, jako je například thalidomid.
Prevence nebo inhibování produkce TNFa účinkem sloučenin podle uvedeného vynálezu může být snadno otestována za použití anti-TNFa protilátek. Například je možno uvést metodu, při které se destičky (Nunc Immunoplates. Roskilde, Dánsko) zpracovávají 5 pg/ml vyčištěných anti TNFa protilátek králíka při teplotě 4 °C po dobu v rozmezí od 12 do 14 hodin. Tyto destičky se potom blokují po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C pomocí roztoku PBS/0,05 % Tween obsahujícího 5 mg/ml BSA. Po omytí se 100 μΐ neznámých látek stejně jako kontrolních látek aplikuje na tyto destičky a tyto destičky se potom inkubují při teplotě 4 °C po dobu 12 až 14 hodin. Destičky se potom omyjí a otestují konjugátem peroxidázy (křen obecný) a myších anti-TNFa monoklonálních protilátek, přičemž zabarvení se vyvolá o-fenylendiamin ve fosfát-citrátovém pufru obsahujícím 0,012 % peroxidu vodíku a odečet se provede při 492 nm.
- 15 CZ 294444 B6
Příklady provedení
Imidy jako inhibitory TNFa podle uvedeného vynálezu postup jejich přípravy a použití budou v dalším blíže ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, která jsou pouze ilustrativní a uvádí pouze typická provedení a sloučeniny podle vynálezu a nijak proto neznamenají omezení rozsahu předmětného vynálezu, který je dán pouze patentovými nároky.
Příklad 1
Podle tohoto provedení byl do promíchávané směsi, která obsahovala fenylglycin (v množství 3,0 gramy, což je 20 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což je 21 mmol) ve 450 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20 mmol). Po 45 minutách byla tato reakční suspenze zfiltrována. Získaný filtrát byl potom promíchán, načež byla hodnota pH upravena na hodnotu 1 až 2 přídavkem 4 N kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině byla výsledná suspenze zfiltrována a oddělný pevný podíl byl promyt vodou. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), čímž byla získána 2-tralimido-2-fenyloctová kyselina, kterou je možno alternativně označit jako N-ftaloylfenylglycin, ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,88 gramu (51 %).
Jestliže se místo fenylglycinu použije ve shora uvedeném postupu p-fenyl-p-alanin, a-fenyl-p-alanin, histidin nebo tyrosin, potom se tímto způsobem získá 3-ftalimido-3-fenylpropionová kyselina, 2-ftalimido-3-fenylpropionová kyselina, 2-ftalimido-3-imidazolylpropionová kyselina, resp. 2-ftalimido-3-(4-hydroxyfenyl)-propionová kyselina.
Příklad 2
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané směsi, která obsahovala 2-ftalimido-2-fenyloctovou kyselinu (v množství 2,50 gramu, což je 8,89 mmol) v tetrahydrofuranu (50 mililitrů), přidáno několik krystalků 4-dimethylaminopyridinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 45 minut. V dalším postupu byla tato získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, potom byla zředěna 50 mililitry vody a částečně zkoncentrována za účelem odstranění hlavního podílu tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 2-ftalimido-2-fenylacetamid, který je možno rovněž alternativně označit za N-ftaloylfenylglycinamid, ve formě šedavého prášku.
Výtěžek: 1,9 gramu (76 %);
Teplota tání: 218 až 220 °C;
'H NMR (DMSO-de) δ:
9,00 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,61 (br s, 1 H, CONH2), 7,55 - 7,20 (m, 6 H, Ar, CONH2), 5,82 (s, 1 H, HCO2);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
168,2, 167,1, 135,6, 134,5, 131,4, 129,4, 127,9, 127,7, 123,1 56,3.
-16CZ 294444 B6
Analýza pro C, Η, N.
Jestliže se ve shora uvedeném postupu použitá 2-ftalimido-2-fenyloctová kyselina nahradí:
3-ftalimido-3-fenylpropionovou kyselinou, 2-ftalimido-3-fenylpropionovou kyselinou, 2-ftalimido-3-imidazolylpropionovou kyselinou nebo 2-ftalimido-3-(4-hydroxyfenyl)propionovou kyselinou, potom se stejným způsobem jako je uvedeno shora připraví:
3-ftalimido-3-fenylpropanamid, 2-ftalimido-3-fenylpropanamid, 2-ftalimido-3-imidazolylpropanamid a 2-ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropanamid.
Příklad 3
Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala β-alanin (v množství 4,45 gramu, což je 50,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 5,35 gramu, což je 50,5 mmol) ve 100 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 10,95 gramu, což je 50,0 mmol). Po 1,5 hodině byla takto získaná reakční suspenze zfíltrována. Oddělený filtrát byl promícháván, přičemž hodnota pH byla upravena na 1 až 2 přídavkem 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách byla výsledná suspenze zfíltrována, přičemž oddělený pevný podíl byl promyt vodou. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven N-ftaloyl^-alanin, který je možno rovněž alternativně označit za 3-ftalimidopropionovou kyselinu, ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 6,96 gramu (64 %).
Příklad 4
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané směsi, která obsahovala N-ftaloyl-fi-alanin (v množství 2,19 gramu, což je 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 40 až 45 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut a získaná suspenze byla zfíltrována, přičemž pevná podíl byl promyt tetrahydrofuranem. Získaná pevná látka byla potom usušena ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-ftaloyl-^-alaninamid, který je možno rovněž alternativně označit jako 3-ftalimidopropanamid, ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,72 gramu (79 %);
Teplota tání: 252 až 253 °C;
'HNMR (DMSO-d6) δ:
171,5, 167,6, 134,2, 131,6, 122,9, 34,1,33,5.
Analýza pro C11H10N2O3 vypočteno: C 60,55; H 4,62; N 12,84; nalezeno: C 60,49; H 4,59; N 12,82.
-17CZ 294444 B6
Příklad 5
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid glycinamidu (v množství 2,20 gramu, což je 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,54 gramu, což je 24 mmol) ve 25 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20,0 mmol). Takto získaná výsledná suspenze byla přitom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, načež byla zfiltrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,22 gramu (výtěžek 79 %) surového produktu ve formě bílého prášku. Tento surový produkt byl potom rozředěn ve 200 mililitrech refluxujícího ethanolu. Takto získaná výsledná suspenze byla potom ochlazena na teplotu místnosti, načež byla odfiltrovaná pevná látka usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán N-ftaloylglycinamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,65 gramu (65 %);
Teplota tání: 199 až 201 °C;
'H NMR (DMSO-d6) δ:
8,00 - 7,8 (m, 4H, Ar), 7,70 (br s, 1 H, CONH2), 7,26 (br s, 1 H, CONH2), 4,16 (s, 2 H, CH2), 7,26 (br s, 1 H, CONH2), 4,16 (s, 2 H, CH2);
13C NMR (DMSO-dé) δ:
167,8, 167,5, 134,4, 131,7, 123,1,39,9.
Analýza pro ChHioN203 vypočteno: C, 60,55; H, 4,42; N, 12,84; nalezeno. C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.
Příklad 6
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu L-glutamin (v množství
43.8 gramu, což je 300 mmol) a uhličitan sodný (v množství 33,4 gramu, což je 315 mmol) v 750 mililitrech vody, rychle přidán N-ethoxykarbonylftalimid [65,8 gramu (97% čistota,
67.8 gramu), 300 mmol] ve formě pevné látky. Po 1 hodině byla tato reakční směs zfiltrována za účelem odstranění nezareagovaného N-ethoxykarbonylftalimidu. Hodnota pH promíchávaného filtrátu byla potom upravena na 3 až 4 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs byla potom naočkována N-ftaloyl-L-glutamin, přičemž hodnota pH byla upravena na 1-2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byla vzniklá suspenze zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Takto získaná pevná látka byla usušena na vzduchu a potom byla usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), což bylo prováděno přes noc, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-ftaloyl-L-glutamin, který je možno rovněž alternativně označit za 2-ftalimidoglutaramovou kyselinu, ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 49,07 gramu (59 %).
Příklad 7
Podle tohoto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala N-ftaloyl-L-glutamin (v množství 48,0 gramů, což je 174 mmol), karbonyldiimidazol (v množství 30,43 gramu, což je
188 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,105 gramu, což je 0,861 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu
-18CZ 294444 B6 hodin. Tato reakční suspenze byla potom zfiltrována a oddělena pevná látka byla promyta methylenchloridem (200 mililitrů). Takto získaná pevná látka byla potom sušena na vzduchu a potom za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven thalidomid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 40,40 gramu (90 %);
'HNMR (DMSO-d6)b:
11,16 (s, 1 H, NH), 8,05 - 7,80 (br, s, 4 H, Ar), 5, 18 (dd, 1 H, J = 12, 5 Hz, CHCO), 3,05 - 2,85 (m, 1 H, CH2CO), 2,70 - 2,45 (m, 2H, CH2CH2), 2,15 - 2,00 (m, 1 H, CH2);
,3C NMR (DNSO-d6) δ:
172,8, 169,8, 167,1, 134,9, 131,2, 123,4, 49,0,30,9, 22,0.
Příklad 8
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která obsahovala fenylglycin (v množství 3,0 gramy, což je 20 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což je 21 mmol), přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20 mmol). Po 45 minutách byla takto získaná reakční směs zfiltrována. Oddělený filtrát byl promícháván, přičemž hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 1 až 2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po jediné hodině byla výsledná suspenze zfiltrována a oddělená pevná látka byla promyta vodou. Tato pevná látka byla potom usušena ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána 2-ftalimido-fenyloctová, kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,88 gramu (51 %).
Použití (R)-fenylglycinu byla získána (R)-2-ftalimidofenyloctová kyselina ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 175 až 177 °C;
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,50 (br s, 1 H), 7,95 - 7,8 (m, 4 H), 7,55 - 7,28 (m, 5H), 6,04 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
168,9, 166,9, 135,0, 134,9, 131,0, 129,1, 128,1, 127,9, 123,5, 56,1.
Analýza pro Ci6HnNO4 vypočteno: C, 68,32, H, 3,94, N, 4,98; nalezeno: C, 68,32, H, 3,85, N, 4,95.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla za použití (S)-fenylglycinu získána (S)-2-ftalimidofenyloctová kyselina ve formě prášku:
Teplota tání: 180 až 184 °C;
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,5 (br s, 1 H), 7,95 - 7,85 (m, 4 H), 7,55 - 7,28 (m, 5 H), 6,04 (s, 1H);
13CNMR (DMSO-d6) δ
168,9, 166,9, 135,0, 134,9, 130,9, 129,1, 128,1, 127,9, 123,5,55,1.
-19CZ 294444 B6
Analýza pro C16H11NO4 vypočteno: C, 68,32; H, 3,94; N, 4,98; nalezeno: C, 68,14; H, 3,87; N, 4,96.
Příklad 9
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané směsi, která obsahovala N-ftaloylfenylglycin (v množství 2,50 gramu, což je 8,89 mmol) v tetrahydrofuranu (50 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,50 gramu,což je 9,25 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 45 minut. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla zředěna 50 mililitry vody a částečně zkoncentrována za účelem odstranění hlavního podílu tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze byla zfíltrována a oddělený pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 2-ftalimido-2-fenylacetamid ve formě šedavého prášku.
Výtěžek: 1,9 gramu (76 %);
Teplota tání: 218 až 220 °C;
’HNMR (DMSO-d6) δ:
9,00 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,61 (br s, 1 H, CONH2), 7,55 - 7,20 (m, 6 H, Ar, CONH2), 5,82 (s, 1 H, CHCO2);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
168,2, 167,1, 135,6, 134,5, 131,4, 129,4, 127,9, 127,7, 123,1, 56,3.
Příklad 10
Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala β-alanin (v množství 4,45 gramu, což je 50,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 5,35 gram, což je 50,5 mmol) ve 100 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 10,95 gramu, což je 50,0 mmol). Po 1,5 hodině byla takto získaná reakční suspenze zfíltrována. Oddělený filtrát byl promícháván, přičemž hodnota pH byla upravena na 1 až 2 přídavkem 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách byla výsledná suspenze zfíltrována, přičemž oddělený pevný podíl byl promyt vodou. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven N-ftaloyl-P-alanin, který je možno rovněž alternativně označit za 3-ftalimido-3-fenylpropionovou kyselinu, ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 6,96 gramu (64 %).
Příklad 11
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané směsi, která obsahovala N-ftaloyl-P-alanin (v množství 2,19 gramu, což je 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla
-20CZ 294444 B6 potom zahřívána při teplotě 40 až 45 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného prostřednictvím stříkačky. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut a získaná suspenze byla zfiltrována, přičemž pevný podíl byl promyt tetrahydrofuranem. Tato pevná látka byla potom usušena ve vakuu (60 °C, < 13 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-ftaloyl-f3-alaninamid, který je možno rovněž alternativně označit jako 3-ftalimidpropionovou kyselinu, ve formě bílého prášku.
Výtěžek. 1,72 gramu (79 %);
Teplota tání: 252 až 253 °C;
‘HNMR (DMSO-d6)5:
8,00 - 7,70 (m, 4 H, Ar), 7,45 (br s, 1 H, CONH2), 6,89 (br, s, 1 H, CONH2), 3,78 (t, 2 H. J = 7 Hz, CH2CO), 2,43 (t, 2 H, CH2);
13C NMR (DMSO-dé) δ:
171,5, 167,6, 134,2, 131,6, 122,9, 34,1,33,5.
Analýza pro CnH10N2O3 vypočteno: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84; nalezeno: C, 60,49; H, 4,59; N, 12,82.
Příklad 12
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid glycinamidu (v množství 2,20 gramu, což je 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,54 gramu, což je 24 mmol) ve 25 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20,0 mmol). Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, načež byla zfiltrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,22 gramu (výtěžek 79 %) surového produktu ve formě bílého prášku. Tento surový produkt byl potom rozředěn ve 200 mililitrech refluxujícího ethanolu a po ochlazení na teplotu místnosti byla výsledná suspenze zfiltrována a oddělena pevná látka byla usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán N-ftaloylglycinamid, který je možno rovněž alternativně označit jako ftalimidacetamid, ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,65 gramu (65 %);
Teplota tání: 199 až 20 °C;
'H NMR (DMSO-dů) δ:
8,00 - 7,88 (m, 4 H, Ar), 7,70 (br s, 1 H, CONH2), 7,26 (br s, 1 H, CONH2), 4,16 (s, 2 H, CH2);
l3C NMR (DMSO-d6) δ:
167,8, 167,5, 134,4, 131,7, 123,1,39,9.
Analýza pro CnH10N2O3 vypočteno: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84; nalezeno: C, 40,49; H, 4,59; N, 12,82.
-21 CZ 294444 B6
Příklad 13
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 3, s tím rozdílem, že bylo použito ekvivalentní množství 4-aminobutyrové kyseliny, a tímto způsobem byla získána 4-ftalimidobutyrová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 67 %;
Teplota tání: 108 až 111 °C;
’H NMR (DMSO-de) δ:
12,10 (s, 1 H), 7,92 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,90-1,76 (m,2H);
13C NMR (CMSO-d6) δ:
173,8, 167,9, 134,2, 131,6, 122,9, 36,8, 30,9, 23,3.
Příklad 14
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 9, s tím rozdílem, že bylo použito ekvivalentní množství 4-ftalimidobutyrové kyseliny, a tímto způsobem byl získán 4-ftalimidobutyramid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 23 %;
Teplota tání: 159,5 až 161,5 °C;
’H NMR (DMSO-d6) δ:
8,0 - 7,7 (m, 4 H, Ar), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,09 (t, 2 H), 1,92 - 1,70 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
173,3, 167,9, 134,2, 131,6, 122,9,37,1,32,3,23,9.
Příklad 15
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 12, s tím rozdílem, že byl použit N-ethoxykarbonylftalimid a hydrochlorid (S)-fenyl-alaninamidu, a tímto způsobem byl získán (S)-2-ftalimido-3-fenylpropionamid, který byl potom rekrystalován z ethanolu a produkt byl získán ve formě bílých krystalků.
Teplota tání: 211 až 215 °C, 'HNMR (DMSO-d6) δ:
7,92 (s, 5 H, Ph), 7,72, 7,33 (2s, 2 H), 7,2 - 7,0 (m, 4 H, Ar), 4,92 (dd, 1 H, J = 12, 4,5 Hz), 3,52 (dd, 1 H, J = 4,3, 13,9), 3,35 (dd, 1 H, J = 12, 13,9);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
169,6, 167,4, 137,7, 134,3, 131,2, 128,5, 128,1, 126,3, 122,9, 54,2, 33,7.
-22CZ 294444 B6
Příklad 16
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval d,l-fenylalanin (v množství 4,17 gramu, což představuje 25,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,78 gramu, což představuje 26,25 mmol) v 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalidmid (v množství 5,65 gramu, což je 25,0 mmol). Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny a potom byla zfiltrována. Hodnota pH odděleného filtrátu byla potom upravena na 1-2 za pomoci 4 N roztoky kyseliny chlorovodíkové, což bylo provedeno za míchání. Po 20 minutách byla tato získaná suspenze znovu zfiltrována a oddělená pevná látka byla promyta vodou. Tento pevný produkt byl potom usušen za použití vakua (60 °C, <133 Pa), čímž byla získána 2-ftalimido-3-fenylpropionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 5,44 gramu (74 %),
Teplota tání: 165 až 169 °C, 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,5 (br s, 1 H), 7,84 (s, 4H), 7,23 - 7,06 (m, 5 H), 5,13 (dd, 1 H, J = 5,0), 3,26 - 3,05 (m, 2 H);
13C NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ:
170,0, 167,0, 137,0, 134,8, 130,6, 128,6, 128,2, 126,5, 123,3, 52,8, 33,8.
Analýza pro C]7H13NO4 vypočteno: C, 69,15; H, 4,44; N 4,74; nalezeno: C, 69,07; H, 4,34; N, 4,78.
Příklad 17
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-ftalimido-3-fenylpropionovou kyselinu (v množství 2,95 gramu, což je 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 45 minut a potom byl k této směsi přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 10 minutách byla tato reakční směs zředěna 50 mililitry vody a výsledná suspenze byla částečně zkoncentrována za účelem odstranění tetrahydrofuranu a potom byla zfiltrována. Oddělená pevná látka byla potom promyta vodou a usušena ve vakuu (60 °C, <133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 2-ftalimido-3-fenylpropionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,46 gramu (84 %),
Teplota tání: 224 až 226 °C, ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,79 (s, 4 H, Ar), 7,71 (br s, 1 H, CONH2) 7,32 (br s, 1 H, CONH2), 7,20 - 7,02 (m, 5 H, Ar), 5,06 - 4,98 (m, 1 H), 3,56 - 3,25 (m, 2 H);
l3C NMR (DMSO-dů, 250 MHz) δ:
169,6, 168,0, 137,1, 134,3, 131,2, 129,5, 128,1, 126,3, 122,9, 54,2, 33,7.
Analýza pro C17N14N2O3 vypočteno: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52;
-23CZ 294444 B6 nalezeno: C, 69,37; H, 4,73; N, 9,43.
Příklad 18
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 4-fluorfenylglycin (v množství 3,38 gramu, což je 20,0 mmol) a uhličitan sodný ve 450 mililitrech směsi vody a acetonitrilu v poměru 2:1, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,38 gramu, což je 20 mmol). Po 1 hodině byla tato reakční směs částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a hodnota pH odděleného promíchávaného filtrátu byla potom upravena na 1-2 za pomoci 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byl tento podíl promícháván po dobu dalších 30 minut, načež byl zfiltrován. Oddělená pevná látka byla potom sušena na vzduchu a potom za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)octová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 4,55 gramu (76 %),
Teplota tání: 180- 183 °C, 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,10 - 7,80 (m, 4 H), 7,65 - 7,45 (m, 4 H), 7,3 - 7,10 (t, 2 H), 6,10 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
168.9, 166,9, 163,6, 159,7, 135,0, 131,4, 131,3 (m), 130,9, 123,5, 115,0, 114,7, 54,4.
Analýza pro CI6HioN04F vypočteno: C, 64,22; H, 3,37; N, 4,68; nalezeno: C, 64,13; H, 3,33; N, 4,63.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, ale za použití 2-fluorfenylglycinu byla připravena 2-ftalimido-2-(2-fluorfenyl)octová kyselina formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 174,5 až 180,5 °C, 'HNMR (DMSO-d6) δ:
13,8 (brs, 1 H), 7,65 - 7,15 (m, 4 H), 6,18 (s, 1 H),;
13C NMR (DMSO-dů) δ:
168,1, 16678, 162,1, 158,2, 135,0, 130,9, 130,8, 130,5, 130,4, 124,1, 123,6, 121,8, 121,6, 115,3,
114.9.48.9.
Analýza pro Ci6Hi0NO4F vypočteno: C, 64,22; H, 3,37; N, 4,68; nalezeno: C, 63,93; H, 3,27; N, 4,68.
Příklad 19
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn podobným způsobem jako postup podle příkladu 17, přičemž bylo použito 2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny, karbonylimidazolu,
4-N,N-dimethylaminopyridinu a koncentrovaného hydroxidu amonného, a tímto postupem byl
-24CZ 294444 B6 připraven 2-ftalimido-2-(4-fluorfenyl)acetamid, který byl rekrystalován z tetrahydrofuranu, čímž byl získán produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 0,76 gramu (51 %),
Teplota tání: 180 až 183 °C, ’H NMR (DMSO-dé) δ:
8,0 - 7,55 (m, 4 H), 7,64 (s, 1 H), 7,60 - 7,40 (m, 3 H), 7,25 - 7,05 (m, 2 H), 5,83 (s 1 H).
Analýza pro Ci6Hi|N2O3F vypočteno: C, 64,43; H, 3,73; N, 9,39;
nalezeno: C, 64,16; H, 3,62; N, 9,18.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, byl za použití 2-fitalimido-2-(2-fluorfenyl)octové kyseliny připraven 2-ftalimido-2-(2-fluorfenyl)acetamid, přičemž tento produkt byl ve formě malých bílých krystalků.
Teplota tání: 197 až 201 °C, ‘HNMR (DMSO-d6)b:
8,05 - 7,75 (m, 5 H), 7,65 - 7,05 (m, 5 H), 6,06 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-dé) δ:
167,4, 166,9, 162,2, 158,3, 134,6, 131,3, 131,2, 131,1, 130,2, 130,0, 123,9, 123,2, 122,4, 115,1, 114,8, 49,9.
Příklad 20
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval d,l-leucin (v množství 3,31 gramu, což představuje 25,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,78 gramu, což je 26,25 mmol) v 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 5,65 gramu, což je 25,0 mmol). Po 1 hodině, kdy byla tato reakční směs ponechána při teplotě místnosti, byla tato směs zfíltrována a oddělený filtrát byl promíchán, přičemž hodnota pH byla upravena na
1- 2 za použití 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc, načež byla výsledná suspenze zfíltrována a pevná látka byla promyta vodou a usušena ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána
2- ftalimido-4-methylpentanová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 5,32 gramu (81 %),
Teplota tání: 134 až 137 °C, 'H NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ:
12,50 (br s, 1 H), 8,00 - 7,80 (m, 4 H), 4,79 (dd, 1 H, J = 4,3), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 1 H), 1,51 - 1,34 (m, 1H), 0,89 (d, 3H, J = 4,4), 0,86 (d, 3 H, J = 4,5);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,8, 167,4, 134,8, 131,1, 123,3, 50,2, 36,7, 24,6, 23,0, 20,8:
Analýza pro C14H15NO4 vypočteno: C, 64,36; H, 5,74; N, 5,36;
-25CZ 294444 B6 nalezeno: C, 64,18; H, 5,73; N, 5,98.
Příklad 21
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-ftalimido-4-methylpentanovou kyselinu (v množství 1,32 gramu, což je 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,81 gramu, což je 5,0 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu, načež následoval přídavek 15 mililitrů tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a k této směsi byl přidán 1 mililitr koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 10 minutách byla tato reakční směs zředěna 50 mililitry vody.
Výsledná suspenze byla částečně zkoncentrována za účelem odstranění tetrahydrofuranu a potom byla zfiltrována. Oddělená pevná látka byla promyta vodou a usušena ve vakuu (60 °C, <133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 2-ftalimido-4-methylpentanamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,16 gramu (89 %),
Teplota tání: 173 až 176 °C, 'H NMR (DMSO-dé, 250 MHz) δ:
7,95 - 7,79 (m, 4 H, Ar), 7,61 (br s, 1 H, CONH2), 7,22 (br s, 1 H, CONH2), 4,73 - 4,60 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,95- 1,80 (m, 1H), 1,45- 1,25 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,4, 167,7, 134,4, 131,5, 123,1, 51,3, 36,4, 24,7, 23,2, 20,6.
Analýza pro C|4H16N2O3 vypočteno. C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76; nalezeno: C, 64,63; H, 6,11; N, 10,70.
Příklad 22
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval histidin (v množství 3,17 gramu, což představuje 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což je 21 mmol) v 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,52 gramu, což je 20,0 mmol). Po 1,5 hodině byla tato směs zfiltrována. Oddělený filtrát byl promíchán, přičemž hodnota pH byla upravena na 1-2 za použití 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato suspenze zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou a usušena ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána 2-ftalimido-3-(imidazol-4-yl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 3,65 gramu (64 %),
Teplota tání: 280 až 285 °C, ’H NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ:
12,5 (br s, 1 H), 7,90 - 7,60 (m, 6 H), 6,80 (s, 1 H), 4,95 (t, 1 H, J = 7,8), 3,36 (d, 2 H, J = 7,8);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,1, 167,1, 134,8, 134,6, 133,2, 131,1, 123,2, 116,3,52,4, 25,8.
-26CZ 294444 B6
Analýza pro C14H11N3O4 vypočteno: C, 58,95; H, 3,89; N, 14,73; nalezeno: C, 58,80; H, 3,88; N, 14,66.
Příklad 23
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,95 gramu, což je 10,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 1,11 gramu, což je 10,5 mmol) ve 200 mililitrech směsi acetonitrilu a vody v poměru 1:1, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 2,26 gramu, což je 10,0 mmol). Po 1 hodině byla tato reakční směs zfiltrována. Oddělený filtrát byl zkoncentrován za účelem odstranění acetonitrilu, přičemž potom byla hodnota pH upravena na 1-2 za použití 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento podíl promícháván po dobu přes noc. Takto získaná výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou. Tato pevná látka byla potom usušena ve vakuu (60 °C, <133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,82 gramu (87 %),
Teplota tání: 160 až 164 °C, 'H NMR (DMSO-dé, 250 MHz) δ:
12,5 (br s, 1 H), 7,95 - 7,80 (m, 4 H), 7,36 (d, 2 H, J = 8,7), 6,92 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 5,18 - 5,10 (m, 1 H), 3,70-3,15 (m, 2 H);
l3C NMR (DMSO-d6) δ:
171,7, 167,6, 158,6, 134,6, 131,0, 130,8, 128,3, 123,1, 113,9,55,0, 49,6,35,9.
Analýza pro C18H15NO5 vypočteno: C, 66,46; H, 4,63; N, 4,31; nalezeno: C, 66,25; H, 4,65; N, 4,28.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, ovšem za použití 3-amino-3-(3-methoxyfenyl)propanové kyseliny, byla získána 3-ftalimido-3-(3-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílých krystalků.
Teplota tání: 111 až 115 °C, ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,5 (br s, 1 H), 7,94 - 7,81 (m, 4 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,02 - 6,85 (m, 3 H), 5,70 - 5,60 (m, 1 H), 3,77 - 3,67 (s 3 H), 3,56 - 3,15 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,6, 167,6, 159,2, 140,4, 134,7, 131,0, 129,7, 123,2, 119,0, 112,9, 112,7, 54,9,50,0,35,8.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora, ovšem za použití 3-amino-3-(2-methoxyfenyl)propanové kyseliny, byla získána 3-ftalimido-3-(2-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílých krystalků.
Teplota tání: 163 až 168 °C,
-27CZ 294444 B6 ‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,5 (br s, 1 H), 7,95 - 7,80 (m, 4 H), 7,45 - 6,90 (m, 4 H), 6,05 - 5,92 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H),
3,55 -3,05 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,7, 167,5, 156,1, 134,5, 131,0, 128,9, 127,3, 136,1, 123,0, 120,1, 111,0, 55,5,45,3,35,1.
Příklad 24
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 21, přičemž byla v tomto postupu použita 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionová kyselina a konečným produktem podle tohoto příkladu byl 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 183 až 188 °C, ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,90 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,58 (br s, 1 H, CONH2), 7,38 (d, 2H, J = 8,6), 6,91 (d, 3 H, J = 8,6), 5,73 (t, 1H, J = 7,8), 3,23 (d, 2 H, J = 7,9);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 167,6, 158,5, 134,5, 131,3, 131,2, 128,4, 123,0, 113,7,55,0, 49,9,36,8.
Analýza pro CisH16N2O4 vypočteno: C 66,66; H, 4,97; N, 8,64; nalezeno: C 66,27; H, 5,04; N 8,40.
Příklad 25
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 3-amino-3-(4-kyanofenyl)propionovou kyselinu (v množství 3,80 gramu, což představuje 20,0 mmol) a uhličitan sodný (v množství 2,23 gramu, což představuje 21 mmol) ve 100 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 4,52 gramu, což je 20,0 mmol). Po 2 hodinách byla tato reakční suspenze zfiltrována a hodnota pH odděleného a promíchaného filtrátu byla upravena na 1-2 za použití 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný gel byl potom extrahován ethylacetátem (3 podíly po 30 mililitrech). Získaný extrakt byl potom sušen síranem hořečnatým a produkt zkoncentrován za použití vakua. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z 10% vodného roztoku acetonitrilu a potom byl rekrystalován z 20% vodného roztoku methanolu. Tímto způsobem byl získán produkt, který byl usušen ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž produktem tohoto postupu byla 3-ftalimido-3-(4-kyanofenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,5 gramu (23 %).
Teplota tání: 134 až 137 °C, 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,5 (br, s, 1 H), 7,95 - 7,56 (m, 8 H), 5,76 (t, 1H, J = 7,7), 3,57 - 3,15 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,5, 167,6, 144,2, 134,8, 132,6, 131,1, 128,1, 123,3, 118,5,49,7,35,5.
-28CZ 294444 B6
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, ovšem za použití 3-amino-3-(3-kyanofenyl)propionové kyseliny, byla připravena 3-ftalimido-3-(3-kyanofenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 172 až 175 °C, 'H NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ:
12,5 (br s, IH), 8,05-7,51 (m, 8 H), 5,81-5,70 (m,ÍH), 3,63-3,20 (m,2H);
l3C NMR (DMSO-d6) δ:
Příklad 26
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 21, přičemž v tomto postupu byla použita kyselina 3-ftalimido-3-(4-kyanofenyl)-propionová a tímto způsobem byl získán 3-ftalimido-3-(4-kyanofenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
’H NMR (DMSO-dň, 250 MHz) δ:
8,05 - 7,50 (m, 9 H), 6,97 (s, 1 H), 5,87 - 5,72 (m, 1 H), 3,44 - 3,12 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,8, 167,6, 144,6, 134,6, 132,4, 131,1, 127,9, 123,2, 118,5, 110,3, 49,8, 36,4.
Podobným postupem jako je uvedeno shora, ovšem za použití 3-ftalimido-3-(3-kyanofenyl)propionové kyseliny (v množství l,6é gramu, což je 5,0 mmol), byl získán 3-ftalimido-3-(3kyanofenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 217 až 220 °C, ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,05 - 7,40 (m, 9H), 6,99 (br s, 1 H), 5,90 - 5,75 (m, 1 H), 3,50 - 3,10 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dé) δ:
171,0, 167,7, 140,8, 134,6, 132,2, 131,5, 131,4, 130,8, 129,9, 123,2, 118,7, 111,5, 49,7,36,7.
Příklad 27
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že k promíchávanému roztoku, obsahujícímu fenylizokyanát (v množství 2,2 mililitru, což je 2,4 gramu, neboli 20 mmol) v acetonitrilu (40 mililitrů), byl přidán roztok L-glutaminu (v množství 2,92 gramu, neboli 20,0 mmol) a hydroxid sodný (20 mmol) ve vodě (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 hodin, potom byla částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu, načež byla promyta ethylacetátem (dva podíly po 25 mililitrech). Hodnota pH takto vzniklé vodné vrstvy byla potom upravena na 1-2 za pomoci 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikla hustá suspenze, která byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl promyt vodou a sušen na vzduchu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána 2-(N-fenylureido)-4-karbamoylbutyrová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 4,70 gramu (89 %).
-29CZ 294444 B6
Směs obsahující 2-(N-fenylureido)-4-karbamoylbutyrovou kyselinu (v množství 2,00 gramy, což je 7,95 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 mililitrů) byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována a vzniklý zbytek byl suspendován ve vodě (25 mililitrů), získaná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt vodou a usušen na vzduchu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,63 gramu N-fenyl-N'-(l,6-dioxopiperidin-2-yl)močoviny. Po usazení filtrátu byl tento podíl zfiltrován, čímž bylo získáno 0,70 gramu (38 %) produktu ve formě bílého flokulovaného prášku.
‘HNMR (DMSO-d6)8:
8,51 (s, 1H, CONHCO), 7,6 - 7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH), 6,83 (s, 1H, NHCH), 4,26 (t, 1 H, CHCO), 2,4 - 1,8 (m, 4 H, CH2CH2);
l3C NMR (DMSO-d6) δ:
173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7, 29,8, 27,2.
Analýza pro Ci2Hi3N3O3 vypočteno: C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99; nalezeno: C, 58,12; H, 5,17; N, 17,02.
Příklad 28
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionové (v množství 1,50 gramu, což je
6.1 mmol) a uhličitan sodný (v množství 90,65 gramu, což je 6,1 mmol) ve 40 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,34 gramu, což je 6,1 mmol) ve 12 mililitrech acetonitrilu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom byla tato reakční směs částečně zkoncentrována, načež byla promíchávána po dobu 72 hodin. Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Potom byla tato pevná látka usušena za použití vakua (30 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,70 gramu (50 %),
Teplota tání: 65 až 66 °C, ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,83 - 7,91 (m, 4 H), 6,88 - 7,3 (m, 4 H), 5,80 (dd, 1 H, J = 7,5, 2,5), 3,72 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H),
3.2 - 3,6 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dň) δ:
170,7, 167,5, 158,7, 134,6, 131,0, 13é,5, 128,3, 123,2, 113,9, 55,0, 51,5, 49,4, 35,4.
Analýza pro C19H17NO5 vypočteno: C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13; nalezeno: C, 66,96; H, 5,00; N, 4,11.
Příklad 29
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionové (v množství 1,00 gram, což je 3,85 mmol)
-30CZ 294444 B6 a uhličitan sodný (v množství 0,41 gramu, což je 3,85 mmol) ve 40 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 0,84 gramu, což je 3,85 mmol) ve 10 mililitrech acetonitrilu. Tato reakce byla dokončena v intervalu jedné hodiny, což bylo monitorováno metodou TLC. Takto získaná reakční směs byla potom částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu. K této výsledné reakční směsi bylo potom přidáno 0,5 mililitru diethylesteru a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny .Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Potom byla tato pevná látka sušena po dobu přes noc, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové ve formě bílé gumovité látky.
Výtěžek: 1,02 gramu (75 %),
Teplota tání: 32 °C, 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,86 (m, 4 H), 6,90 - 7,37 (M, 4 H), 5,66 (dd, 1H, J, = 7,5, J2 = 2,5), 4,00 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 3,3-3,6 (m, 2 H), 1,04 (t, 3 H, J = 7,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,1, 167,5, 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,3, 123,2, 113,88, 60,1 55,0,49,5,35,7, 13,8.
Analýza pro C2oHi9N05 vypočteno: C, 67,98; H, 5,42; N, 3,90; nalezeno: C, 67,78; H, 5,30; N, 3,92.
Příklad 30
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-3-fenylpropionové (v množství 0,50 gramu, což je 2,3 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,25 gramu, což je 2,3 mmol) ve 10 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 0,51 gramu, což je 2,3 mmol) v 7 mililitrech acetonitrilu. Reakční průběh byl monitorován metodou TLC (eluční činidlo ethylacetát/hexan v poměru 1 : 2), přičemž bylo zjištěno, že reakce proběhla úplně v intervalu jedné hodiny. Potom byla tato reakční směs částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu. Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 20 mililitry vody. Potom byla tato pevná látka usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven methylester kyseliny 3-ftalimido-3-fenylpropionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 280 miligramů (39,4 %),
Teplota tání: 75 až 76 °C, !H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,26 - 7,83 (m, 9 H), 5,68 - 5,75 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,37 - 3,66 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ.
170,7, 167,6, 138,6, 134,7, 131,0, 128,6, 127,8, 126,9, 123,3, 51,6, 49,9,35,3.
Analýza pro C18H15NO4 vypočteno: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53; nalezeno: C, 69,69; H, 4,83; N, 4,49.
-31 CZ 294444 B6
Příklad 31
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval hydrochlorid propylesteru kyseliny 3-amino-3-(4'-methoxyfenyl)propionové (v množství 1,50 gramu, což je 5,52 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,59 gramu,což je 5,52 mmol) ve 50 mililitrech vody, přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,21 gramu, což je 5,52 mmol) ve 12 mililitrech acetonitrilu. Reakce byla dokončena v intervalu jedné hodiny. Použitý acetonitril byl potom odstraněn za použití vakua, načež bylo k této reakční směsi přidáno 5 mililitrů etheru a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tímto způsobem vznikla suspenze, která byla zfíltrována a pevný podíl byl promyt 60 mililitry vody. Potom byla tato pevná látka usušena za použití vakua (24 °C, <133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven propylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,69 gramu (83,2 %),
Teplota tání: 51,2 až 52,8 °C, ’H NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ:
7,86 (m, 4H), 6,92 - 7,33 (m, 4 H), 5,66 (dd, 1H, J, = 7,5, 2,5 Hz), 3,90 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3,72 (s, 3 H), 3,3 - 3,63 (m, 2H), 1,42 (hex, 2 H, J = 7,5 Hz), 0,75 (t, 3 H, J = 7,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,2, 167,5, 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,3, 123,2, 113,9, 65,6,55,0, 49,5,21,3,9,98.
Analýza pro C19H17NO5 vypočteno: C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81; nalezeno: C, 68,42; H, 5,49; N, 3,76.
Příklad 32
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala fenylglycin (v množství 1,51 gramu, což představuje 10,0 mmol) a dikarboxyaldehyd kyseliny ftalové (v množství 1,34 gramu, což je 10,0 mmol) v 10 mililitrech kyseliny octové,zahřívána pod atmosférou dusíku při teplotě varu o dobu 10 minut. Takto získaná výsledná směs byla ponechána chladit po dobu přes noc, přičemž byla získána suspenze, která byla zfíltrována a tímto bylo získáno 1,56 gramu surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z kyseliny octové, načež byl získaný produkt usušen za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena 2-(T-oxo-izoindolin)-2-fenylethanová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,95 gramu (36 %), ’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,85 - 7,30 (m, 9 H, Ar), 6,01 (s, 1 H, CH), 4,64 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 17,4 Hz, 1 H);
l3C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 167,4, 142,0, 134,6, 131,6, 131,3, 128,9, 128,7, 128,4, 127,9, 123,6, 122,9, 57,9, 47,6.
Analýza pro Ci6Hi3NO3 0,13 H2O
-32CZ 294444 B6 vypočteno: C, 71,29; H, 4,95; N, 5,20; nalezeno: C, 71,21; H, 4,86; N, 5,26.
Příklad 33
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 2-(T-oxo-izoindolin)-2-fenylethanovou kyselinu (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,87 mmol) a karbonyldiimidazol (CDI, 0,319 gramu, což odpovídá 1,96 mmol) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 2,5 hodiny, načež bylo přidáno 0,3 mililitru 15 N roztoku hydroxidu amonného. Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut, načež byla zkoncentrována za vzniku oleje a tento olej byl potom zředěn 25 mililitry vody. Vzniklá směs byla potom promíchána a vytvořená suspenze byla zfiltrována, načež byl produkt usušen a tímto shora uvedeným postupem byl získán 2-(T-oxo-izoindolin)-2-fenylacetamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,38 gramu (76 %), *H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,10 - 7,20 (m, 11 H), 6,03 (s, 1 H), 4,80 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 17,7 Hz, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
167,4, 142,2, 136,0, 131,5, 131,4, 128,7, 128,5, 128,0, 127,7, 123,4, 122,8, 57,5,48,0.
Analýza pro C16H14N2O2 vypočteno: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52; nalezeno: C, 72,00; H, 5,27; N, 10,56.
Příklad 34
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 32, s tím rozdílem, že bylo použito d, 1-fenylalaninu a bez rekrystalizace byla podle tohoto provedení získána 3-fenyl-2-(T-oxoizoindolin)propanová kyselina ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 4,46 gramu (79 %), ‘H NMR (DMSO-dó, 250 MHz) δ.
13,16 (br s, 1 H, COOH), 7,70 - 7,05 (m, 9 H, Ar), 5,17 (dd, J = 11, 4,8 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2H, benzyl, H), 3,42 (dd, J = 14,6, 4,8 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 14,6, 11 Hz, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,8, 167,7, 141,8, 137,4, 131,5, 131,4, 128,4, 128,3, 127,8, 126,4, 123,4, 122,8, 54,7, 47,2,
34,6.
Analýza pro C17H15NO3 vypočteno: C, 72,58; H, 5,37; N, 4,98; nalezeno: C, 72,60; H, 5,33; N, 4,91.
-33CZ 294444 B6
Příklad 35
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 33, s tím rozdílem, že v tomto postupu bylo použito 3-fenyl-2-(l'-oxo-izoindolin)propanové kyselina a podle tohoto provedení byl získán 3-fenyl-2-(r-oxoindolin)propionamid ve formě jemného bílého prášku.
Výtěžek: 1,13 gramu (81 %).
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,90 - 7,05 (m, 11 H, Ar a CONH2), 5,16 (dd, J = 18 Hz, 1 H), 5,45 (d, J = 18 Hz, 1 H), 3,33 (dd, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J = 11, 15 Hz, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
172,0, 167,6, 142,0, 137,6, 131,7, 131,3, 128,4, 128,2, 127,6, 126,3, 123,3, 122,7, 54,6, 47,2, 35,3.
Analýza pro C17Hi6N2O2 vypočteno: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99; nalezeno: C, 72,72; N, 5,76; N, 9,86.
Příklad 36
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postu podle příkladu 32 s tím rozdílem, že bylo použito 3-amino-3-fenylpropanové kyseliny a podle tohoto postupu bylo získáno 0,8 gramu surového produktu. Filtrát byl potom zkoncentrován a zbytek byl suspendován v ethylacetátu, přičemž bylo získáno dalších 1,39 gramu surového produktu. Tyto spojené surové produkty byly potom rekrystalovány z ethylacetátu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-fenyl-3-(l'-oxo-izoindolin)propanová kyselina ve formě jemných bílých krystalků.
Výtěžek: 1,52 gramu (58 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,44 (br s, 1 H, CO2H), 7,80 - 7,15 (m, (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,8, 166,9, 141,6, 139,3, 132,0, 131,4, 128,6.
36,6.
Analýza pro C17Hi5NO3
H, Ar), 5,79 (překrývání dd, 1 H), 4,54 1,35-3,0 (m, 2H);
127,9, 127,6, 127,0, 123,4, 122,8, 51,3, 46,3, vypočteno: C, 72,58; H, 5,37; N, 4,90; nalezeno: C, 72,23; H, 5,29; N, 4,90.
Příklad 37
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-fenyl-3-(l'-oxo-izoindolin)propanovou kyselinu (v množství 0,703 gramu, což je 2,50 mmol) v 15 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,438 gramu,
-34CZ 294444 B6 což je 2,70 mmol) a několik krystalků 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny a potom následoval přídavek 0,25 mililitru 15 N roztoku hydroxidu amonného. Po 20 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a vzniklý zbytek byl suspendován ve vodě. Tímto způsobem byla získána pevná látka, která byla oddělena filtrací a usušena za použití vakua, čímž bylo získáno 0,58 gramu (výtěžek 80 %) surového produktu ve formě šedavého prášku. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z ethanolu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 3-fenyl-3-( Toxo-izoindolin)propanamid ve formě bílých hranolků.
Výtěžek: 0,403 gramu (57 %).
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,8 - 7, 2(m, 10 H), 6,92 (br s, 1 H), 5,81 (překiývání dd, 1H), 4,59 (d, J = 17, 5 Hz, 1 H), 4,16 (d, 17,5 Hz, 1 H), 3,1 -2,8 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,3, 167,0, 140,7, 132,2, 131,4, 128,6, 127,9, 127,5, 126,9, 123,5, 122,8, 51,5,46,3,37,9.
Analýza pro C17H16N2O2 vypočteno: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99; nalezeno: C, 72,46; H, 5,68; N, 9,91.
Příklad 38
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup uvedený v příkladu 32 s tím rozdílem, že bylo podle tohoto provedení použito 3-amino-3-(4'-methoxyfenyl)propanové kyseliny a z reakční směsi bylo získáno 1,52 gramu surového produktu ve formě šedavé pevné látky. Filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl suspendován ve 25 mililitrech ethylacetátu, přičemž po zfiltrování bylo získáno dalších 1,27 gramu (41 %) surového produktu ve formě světle zeleného prášku. Takto připravené spojené surové produkty byly potom rekrystalovány ze 280 mililitrů ethylacetátu a po usušení byla připravena 3-(4'-methoxyfenyl)-3-(T-oxo-izoindolin)propanová kyselina ve formě šedavě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,69 gramu (55 %).
Analýza pro C18H17NO4 vypočteno: C, 69,44; H, 5,50; N, 4,50; nalezeno: C, 69,33; H, 5,45; N, 4,49.
Příklad 39
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 3ý s tím rozdílem, že podle tohoto provedení bylo použito 3-(4'-methoxyfenyl)-3-(T-oxo-izoindolin)propanové kyseliny a tímto způsobem bylo připraveno 0,49 gramu (výtěžek 82 %) surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z ethylacetátu (40 mililitrů), přičemž tímto shora popsaným způsobem byl připraven 3-(4'-methoxyfenyl)-3-(l'-oxo-izoindolin)propionamid ve formě bílých jehliček.
Výtěžek: 0,27 gramu (45 %).
-35CZ 294444 B6 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,8 - 7,4 (m, 5 H), 7,29 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6,91 (d, 2 H, J = 9 Hz), 5,78 (t, 1 H, J = 8 Hz), 4,55 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 4,11 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,05 - 2,75 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 166,8, 158,4, 141,6, 132,2, 131,8, 131,2, 128,1, 127,8, 123,3, 122,7, 113,8, 55,0, 51,0,
46,1
Analýza pro CisHisN^.0,38 H2O vypočteno: C, 68,58; H, 5,99; N, 8,80; nalezeno: C, 68,58; H, 5,86; N, 8,80.
Příklad 40
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 32, přičemž byla použita 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propanová kyselina a postup byl odlišný v následujících detailech. Reakční směs (roztok) byla zkoncentrována na formu hustého oleje, který byl potom zředěn 10 mililitry ethylacetátu. Takto vzniklá suspenze byla zfiltrována, oddělená pevná látka byla promyta ethylacetátem a potom byla usušena za použití vakua (60 °C, > 133 Pa), přičemž tímto způsobem byla připravena 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(r-oxo-izoindolin)propanová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,77 gramu (81 %).
Teplota tání: 146,5 až 148,5 °C.
‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,34 (br s, 1 H, CO2H), 7,8 - 7,4 (m, 4 H), 7,1 - 6,8 (m, 3 H), 5,85 - 5,65 (m, 1 H), 4,51 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,13 (d, 1 H, J = 18 Hz), 3,75 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,3 - 3,0 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,8, 166,7, 148,7, 148,3, 141,6, 132,1, 131,6, 131,3, 127,8, 123,4, 122,7, 119,2, 111,7, 111,2, 55,5, 55,4, 46,3, 36,8.
Analýza pro C19H19NO5 vypočteno: C, 66,85; H, 5,61; N, 4,10; nalezeno: C, 67,19; H, 5,5ý; N, 3,73.
Příklad 41
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 37, přičemž byla použita 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(l'-oxo-izoindolin)propanová kyselina a postup byl odlišný v následujících detailech. Surový produkt byl vysrážen z vody ihned. Tento produkt byl krystalován z vodného roztoku po usazení, které trvalo několik dnů, po etherovém promývání, přičemž tímto způsobem byl připraven 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(l'-oxo-izoindolin)propionamid ve formě bílých jehliček.
Výtěžek: 0,26 gramu (22 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
-36CZ 294444 B6
7,8 - 7,4 (m, 5 H), 7,1 - 6,85 (m, 4 H), 5,76 (m, 1 H), 4,57 (d, 17,6 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,1 - 2,8 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 166,8, 148,6, 148,1, 141,6, 132,2, 132,2, 131,2, 127,8, 123,4, 122,7, 119,0, 111,6, 111,0, 55,4, 51,4, 46,2,37,9.
Analýza pro C19H20N2O4 vypočteno: C, 67,05; H, 5,92; N, 8,23;
nalezeno: C, 66,74; H, 5,8; N, 8,02.
Příklad 42
Podle tohoto příkladu byla k promíchávanému roztoku který obsahoval 3-amino-3-(3',4'-diethoxyfenyl)propanovou kyselinu (v množství 1,03 gramu, což je 4,07 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,453 gramu, což je 4,27 mmol) ve 150 mililitrech směsi acetonitrilu a vody v poměru 1/1 (zahřáté na 45 °C k rozpuštění těchto látek), přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 0,89 gramu, což je 4,07 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla částečně zkoncentrována za použití vakua za účelem odstranění acetonitrilu, čímž byl získán světle žlutý roztok. Tento promíchávaný roztok byl potom okyselen na hodnotu pH v rozmezí 0-1 za pomoci 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové za vzniku gumovitého produktu. Tato směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Po tomto zásahu uvedený gumovitý produkt neztuhl, načež byl k této směsi přidán 1 mililitr etheru. Při promíchávání tento gumovitý produkt ztuhl, přičemž získaná suspenze byla zfíltrována a pevný produkt byl usušen a tímto způsobem byla připravena 3-(3',4'-diethoxyfenyl)-3-(ftalimido)propionová kyselina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 1,94 gramu (94 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,41 (br s, 1 H, COOH), 8,10 - 7,55 (m, 4 H, Ar), 7,15 - 6,85 (m, 3 H, Ar), 5,62 (překrývání dd, 1 H), 4,20 - 3,90 (m, 4 H, 2 OCH2), 3,51 (dd, 1 H, J = 16,5, 9 Hz), 3,25 (dd, 1 H, J = 16,5, 7 Hz), 1,5-0,9 (m, 6 H, 2 CH3), ,3C NMR (DMSO-de) δ:
171,7, 167,6, 147,9, 147,8, 134,6, 131,3, 131,0, 123,1, 119,4, 113,2, 112,7, 63,8, 63,7, 50,0,36,0,
14,6, 14,6.
Analýza pro C2|H2iNO6 vypočteno: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65; nalezeno: C, 65,54; H, 5,55; N, 3,62.
Příklad 43
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 42 s následujícími změnami. Reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua za vzniku oleje, který byl potom zředěn vodou (20 mililitrů) a etherem (1 mililitr) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Výsledná suspenze byla potom zfíltrována a pevný produkt byl usušen ve vakuu, čímž bylo získáno 0,41 gramu (výtěžek 41 %) surového produktu. Tento surový
-37CZ 294444 B6 produkt byl potom rekrystalován z ethylacetátu, přičemž postupem podle tohoto příkladu byl vyroben 3-(3',4'-diethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 0,265 gramu (27 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,00 - 7,60 (m, 4 H, Ar), 7,55 (br s, 1 H, NH), 7,03 (br s, 1 H, NH), 6,89 (br s, 3 H, Ar), 5,66 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,15 - 3,85 (m, 4 H), 3,3 - 3,05 (m, 2 H), 1,5 - 1,15 (m, 6 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 167,6, 147,8, 147,6, 134,5, 131,6, 131,2, 123,0, 119,5, 113,0, 112,7, 63,7, 63,6,50,2,36,9,
14,6, 14,6.
Analýza pro C21H22N2O5 vypočteno: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33;
nalezeno: C, 65,45; H, 5,55; N, 7,20.
Příklad 44
Podle tohoto postupu byla k promíchávanému roztoku, který obsahoval uhličitan sodný (v množství 1,45 gramu, což je 13,7 mmol) ve 500 mililitrech směsi vody a acetonitrilu (v objemovém poměru 1:1), přidána 3-amino-3-(4'-propoxyfenyl)propionová kyselina (v množství 3,05 gramu, což je 13,7 mmolu) ve formě pevné látky. Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu v rozmezí 30 až 40 °C za účelem rozpuštění pevných látek. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byl přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 3,00 gramy, což je 13,7 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs částečně zkoncentrována za účelem odstranění acetonitrilu, načež byla hodnota pH takto získaného roztoku upravena na přibližně hodnotu 3 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze byla potom promíchávána po dobu přes noc, načež byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Pevná látka byla usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-ftalimido-3-(4'-propoxyfenyl)propionová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 3,64 gramu (75 %)
Teplota tání: 142,5 až 143,6 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,43 (br s, 1 H), 7,80 - 7,95 (m, 4 H), 7,34 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6,89 (d, 2 H, J = 9 Hz), 5,63 (překrývání dd, 1 H), 3,88 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,45 (dd, 1 H, JI = 9 Hz), J2 = 16,5 Hz), 3,30 (dd, 1 H, JI = 7 Hz, J2 = 16,5 Hz), 1,60 - 1,85 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H, J = 7 Hz);
l3C NMR (DMSO-d6) δ:
171,8, 167,6, 158,6, 134,7, 131,1, 130,8, 128,3, 123,2, 114,4, 68,9, 49,7,36,0, 22,0, 10,3.
Analýza pro C20H19NO5 vypočteno: C, 67,98; H, 5,42; N, 3,96; nalezeno: C, 67,90; H, 5,40; N, 4,00.
-38CZ 294444 B6
Příklad 45
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-ftalimido-3-(4'propoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,41 gramu, což je 4,0 mmol) ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,68 gramu, což je 4,2 mmol), přičemž následoval přídavek katalytického množství dimethylaminopyridin. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl do této reakční směsi přidán koncentrovaný hydroxid amonný (v množství 0,29 mililitru, což je 4,4 mmol) a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zředěna přídavkem 10 mililitrů vody a tetrahydrofuran byl odstraněn za použití vakua. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Takto získaná pevná látka byla usušena ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,2 gramu surového produktu. Tento surový produkt byl potom přečištěn rozpuštěním ve 200 mililitrech ethylacetátu, promícháváním po dobu 3 hodin a potom zkoncentrováním na objem 80 mililitrů. Takto získaná výsledná suspenze byla zfiltrována a pevný produkt byl promyt ethylacetátem (dva podíly po 20 mililitrech). Tato pevná látka byla potom usušena na vzduchu, přičemž podle tohoto výše uvedeného postupu byl připraven 3-ftalimido-3-(4'-propoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,513 gramu (36 %)
Teplota tání: 109,5 až 110,4 °C.
‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,85 (br s, 4 H), 7,55 (br s, 1 H), 7,33 (d, 2 H, J = 8 Hz), 6,75 - 7,00 (m, 3 H), 5,69 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,88 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,10 - 3,30 (m, 2 H), 1,60 - 1,80 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 167,7, 158,0, 134,5, 131,23, 131,19, 128,4, 123,1, 114,3,68,9, 49,9,36,9, 22,0, 20,4, 10,4.
Analýza pro C20H20N2O4.0,37 H2O vypočteno: C, 66,90; H, 5,62; N, 7,80; nalezeno: C, 66,90; H, 5,52; N, 7,75.
Příklad 46
Podle tohoto provedení byl do 40 mililitrů promíchávaného ethanolu o teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku pomalu přidáván thionylchlorid (v množství 3,3 mililitru, což představuje 45 mmol), načež následoval přídavek 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionové kyseliny (v množství 2,65 gramu, což je 15 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po 2 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem se veškerá pevná látka rozpustila. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu přes noc. Získaná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla promyta dostatečným množstvím ethanolu. Tato pevná látka byla potom usušena za použití vakua (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 3,17 gramu (79 %).
-39CZ 294444 B6 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
9,32 (br s, 3 H), 9,21 (br s, 1 H), 8,87 - 8,95 (m, 2 H), 8,09 - 8,14 (m, 1 H), 4,93 (br a, 1 H),
3,90 - 4,15 (m, 2 H), 3,20 - 3,38 (m, 2 H), 1,11 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
168,8, 144,5, 142,8, 142,6, 136,2, 126,7, 60,7, 47,9, 37,2, 13,9.
Příklad 47
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 45, přičemž bylo použito stejného postupu jako bylo postup popsaný v předchozí části pro přípravu ethylesteru kyseliny 3-ftalimido-3-(4'-methoxyfenyl)propionové z hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionové. Takto získaný ethylester kyseliny 3-ftalimido-3(3'-pyridyl)propionové byl izolován ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,43 gramu (71 %)
Teplota tání: 72,3 až 72,8 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,45 - 8,70 (m, 2 H), 7,80 - 8,00 (m, 5 H), 7,35 - 7,45 (m, 1 H), 5,78 (dd, 1 H, JI = 6,5 Hz, J2 = 9,5 Hz), 4,01 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,62 (dd, 1 H = 6,5, J2 = 16,4 Hz), 3,41 (dd, 1 H, JI = 9,5 Hz, J2 = 16,4 Hz), 1,05 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dé) δ:
169,9, 167,5, 148,96, 148,4, 134,9, 134,7, 134,0, 131,0, 123,6, 123,3, 60,3, 47,9, 35,2, 13,8.
Analýza pro Ci8Hi6N2O4 vypočteno: C, 66,66; H, 4,97; N, 8,64; nalezeno: C, 66,51; H, 4,94; N, 8,56.
Příklad 48
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 44, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny a tímto způsobem byla příprava 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 5,30 gramu (75 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
12,44 (br s, 1 H), 7,70 - 8,00 (m, 4 H), 6,85 - 7,10 (m, 3 H), 5,63 (dd, 1 H, Jj = 7 Hz, J2 = 9 Hz),
3,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,53 (dd, 1 H, Jj = 9 Hz, J2 = 16,5 Hz), 3,26 (dd, 1 H, J] = 7 Hz, J2= 16,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,8, 167,7, 148,6, 148,4, 134,7, 131,3, 131,1, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 55,48, 55,46, 50,1,
36,1.
-40CZ 294444 B6
Příklad 49
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 45, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny. Tímto způsobem byl připraven 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,314 gramu (52 %).
Teplota tání: 188,8 až 190,0 °C.
‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,7 - 8,0 (m, 4 H), 7,54 (br s, 1 H), 6,7 - 7,1 (m, 4 H), 5,67 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,73 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,20 (d, 2 H, J = 8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 167,7, 148,5, 134,7, 134,5, 131,7, 131,2, 123,1, 119,4, 111,6, 111,2,55,5,50,3,37,0.
Analýza pro C|9H|8N2O5 vypočteno: C, 64,40; H, 5,12; N, 7,91; nalezeno: C, 64,01; H, 5,14; N, 7,64.
Příklad 50
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 46 s tím rozdílem, že reakce byla prováděna při teplotě místnosti. Podle toho příkladu byl připraven ethylester kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,04 gramu (88 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,75 (br s, 3 H), 7,30 - 7,35 (m, 1 H), 6,90 - 7,05 (m, 2 H), 4,50 (dd, 1 H, J] = 6 Hz, J2 = 9 Hz), 3,90 - 4,10 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,19 (dd, 1 H, J2 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2,98 (dd, 1 H, J] = 9 Hz, J2 = 16 Hz), 1,10 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
169,1, 149,0, 148,6, 128,9, 120,1, 111,4, 60,4, 55,6, 55,5, 50,9, 38,7, 13,9.
Příklad 51
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 29, přičemž podle tohoto příkladu bylo použito ethylesteru kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 20 mililitrech ethylacetátu, načež byl tento podíl promyt vodou (tři podíly po 20 mililitrech). Organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a potom byl tento podíl zkoncentrován, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven ethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 0,31 gramu (40 %).
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
-41 CZ 294444 B6
7,80 - 7,95 (m, 4 H), 7,04 (s, 1H), 6,85 - 6,98 (m, 2H), 5,65 (dd, 1 H, Jj = 6 Hz, J2 = 10 Hz), 4,00 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,60 (dd, 1 H, J, = 10 Hz, J2 = 16 Hz), 3,32 (dd, 1 H, J, = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 1,05 (t, 3 H, J = 7 Hz);
,3C NMR (DMSO-dň) δ:
170,2, 167,5, 148,58, 148,54, 134,7, 131,1, 130,9, 123,2, 119,2, 111,6, 111,0, 60,1, 55,5, 50,0,
35,9, 13,9.
Analýza pro C2]H2iNO6
vypočteno: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65;
nalezeno: C, 65,13; H, 5,73; N, 3,61.
Příklad 52
Postupu podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 45, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-fitalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny a amylaminu (1,0 ekvivalent) a tímto způsobem bylo získáno 2,15 gramu (výtěžek 81 %) surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn ve 150 mililitrech ethylacetátu, načež bylo přidáno 50 mililitrů etheru a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Získaná výsledná suspenze byla zfíltrována a pevná látka byla usušena za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl připraven amylamid kyseliny 3-ftalimido-3(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,28 gramu (50 %).
Teplota tání: 140,5 až 142,1 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz, δ:
8,05 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7,85 (m, 4 H), 7,03 (br s, 1H), 6,90 (m, 3 H), 5,68 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,73 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,19 (d, 2 H), J = 8 Hz), 2,8 - 3,1 (m, 2 H), 0,9 - 1,3 (m, 6 H), 0,74 (m, 3 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
28,7, 28,3,21,7, 13,7.
Analýza pro C24H28N2O5 vypočteno: C, 67,9; H, 6,65; N, 6,60; nalezeno: C, 67,84; H, 6,70; N, 6,57.
Příklad 53
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 45, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-ftalimido-3-(3,4'-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny a benzylaminu (1 ekvivalent) a tímto způsobem byl připraven benzylamid kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,45 gramu (92 %).
Teplota tání.208,4 až 209,8 °C.
-42CZ 294444 B6 ’Η NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,60 (t, 1 H, J = 6 Hz), 7,78 - 7,92 (mm, 4 H), 6,85 - 7,20 (m, 8 H), 5,73 (t, 1 H, J = 8 Hz),
4,10 - 4,30 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,20 - 3,45 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
169,1, 167,7, 148,5, 148,3, 139,2, 134,5, 131,4, 131,2, 127,9, 126,7, 123,1, 119,5, 111,5, 111,2,
101,9, 55,4, 55,37, 50,6, 41,7, 37,4.
Analýza pro C26H24N2O5 vypočteno: C, 70,26; H, 5,44; N, 6,30; nalezeno: C, 70,12; H, 5,53; N, 6,25.
Příklad 54
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 45, přičemž podle tohoto provedení byla použita kyselina 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionová a ethylamin (1 ekvivalent). Po zkoncentrování této reakční směsi byl získaný zbytek zředěn 20 mililitry vody a 1 mililitrem etheru. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, čímž byla získána suspenze. Tato suspenze byla zfíltrována a pevná látka byla usušena za použití vakua, přičemž podle tohoto příkladu byl připraven ethylamid kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,66 gramu (77 %)
Teplota tání: 131,0 až 132,5 °C.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,08 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7,78 - 7,95 (m, 4 H), 7,03 (s, 1 H), 6,85 - 7,00 (m, 2 H), 5,69 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,74 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,18 (d, 2 H, J = 8 Hz), 2,98 (m, 2 H), 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-de) δ:
168,8, 167,7, 148,5, 148,2, 134,5, 131,6, 131,2, 123,1, 119,4, 111,6, 111,1,55,5, 50,5,37,3,33,2, 14,5.
Analýza pro C21H22N2O5 vypočteno: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33; nalezeno: C, 65,85; H, 5,84; N, 7,24;
Příklad 55
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 44, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-amino-3-(4'-propoxyfenyl)propanové kyseliny a tímto způsobem byla připravena 3-ftalimido-3-(4'-ethoxyfenyl)propionová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,52 gramu (74 %).
Teplota tání: 188,8 až 190,0 °C.
-43 CZ 294444 B6 ’Η NMR (DMSO-dé, 250 MHz) δ:
7,75 - 8,00 (m, 4 H), 7,34 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 5,64 (překrývání dd,
H), 3,98 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,48 (dd, 1 H, Jj = 9 Hz, J2 = 16,5 Hz), 3,26 (dd, J H, Jt = 7 Hz,
J2 = 16,5 Hz), 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,8, 167,7, 158,0, 134,7, 131,1, 130,8, 128,4,123,2, 114,4, 63,0, 49,7, 36,1, 14,6.
Analýza pro C19H17NO5 vypočteno: C, 67,25; H, 5,05; N, 4,13; nalezeno: C, 67,05; H, 4,93; N, 4,17.
Příklad 56
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postu v příkladu 45, přičemž podle tohoto příkladu bylo použito kyseliny 3-ftalimido-3-(4'-ethoxyfenyl)propionové a získáno bylo 1,3 gramu (výtěžek 88%) surového produktu. Rekrystalizací tohoto surového produktu z ethylacetátu byl připraven 3-ftalimido-3-(4'-ethoxyfenyl)propionové a získáno bylo 1,3 gramu (výtěžek 88 %) surového produktu. Rekrystalizací tohoto surového produktu z ethylacetátu byl připraven 3-ftalimido-3-(4'-ethoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku. Výtěžek: 0,28 gramu (20 %)
Teplota tání: 190,6 až 191,2 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,75 - 7,95 (m, 4 H), 7,54 (br s, 1 H), 7,33 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 6,75 - 6,98 (m, 3 H), 5,69 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,98 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,19 (d, 2 H, J = 8 Hz), 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ:
167,6, 154,1, 154,2, 130,9, 127,6, 124,7, 119,5, 110,6, 59,4, 56,3,33,3, 11,0.
Analýza pro Ci9H18N2O4.0,37 H2O vypočteno: C, 66,14; H, 5,26; Ν, 8,12; nalezeno: C, 66,14; H, 5,26; Ν, 7,81.
Příklad 57
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 3-amino-3-fenylpropionovou kyselinu a anhydrid kyseliny cis-l,2-cyklohexandikarboxlyové v 10 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom byla takto získaná směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. Výsledná reakční směs byla potom zkoncentrována za vzniku oranžově-žlutého oleje. Tento olej byl potom krystalován ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1, přičemž tímto postupem byla připravena kyselina 3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionová ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 1,77 gramu (58 %).
‘HNMR (DMSO-d6)d:
-44CZ 294444 B6
12,45 (br s, 1 H, COOH), 7,33 (m, 5 H, Ph), 5,48 (dd, 1 H, J = 6,3, 9,6 Hz, CH), 3,41 (dd, 1 H,
J = 16,5, 9,6 Hz), 3,14 (dd, 1 H, J = 16,5, 6,3 Hz), 2,50 (m, 2 H), 1,8 - 1,1 (m, 8 H);
l3C NMR (DMSO-d6) δ:
179,3, 179,2, 171,7, 138,7, 128,4, 127,5, 126,8, 50,1, 38,7, 38,6, 35,2, 23,0, 22,9, 21,1.
Analýza pro C17H19NO4 vypočteno: C, 67,76; H, 6,36; N, 4,65;
nalezeno: C, 67,52; H, 6,2é; N, 4,60.
Příklad 58
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionovou kyselinu (v množství 0,903 gramu, což je 3,00 mmol) a karbonyldiimidazol (v množství 0,525 gramu, což je 3,75 mmol) ve 13 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, promíchávána po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno k takto získanému reakčnímu roztoku 0,25 mililitru koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 20 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua za vzniku oleje. Tento olej byl potom zředěn 20 mililitry vody a získaná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (20 mililitrů). Organická vrstva byla usušena (pomocí síranu sodného) a zkoncentrována, čímž byl získán olej. Tento olej byl potom přečištěn mžikovým chromatografickým postupem (silikagel, jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 5/95, Rf = 0,3), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl vyroben 3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropionamid ve formě oleje, který pomalu krystaloval na slonově bílou pevnou látku.
Výtěžek: 210 gramů oleje 'H NMR (DMSO-d6) δ:
7,49 (s, 1 H, NH), 7,4 - 7,2 (m, 5 H, Ar), 6,90 (s, 1H, NH), 5,54 (t, 1 H, J = 7,8 Hz, CH), 3,09 (d, 2 H, J = 7,8 Hz, CH2), 2,95 - 2,80 (m, 2 H, CH2) 1,8 - 1,1 (m, 8 H);
,3C NMR (DMSO-dó) δ:
179,6, 179,5, 171,5, 139,5, 128,6, 127,7, 127,2, 55,2, 50,6, 38,8, 36,5, 23,4, 23,3, 21,5.
Příklad 59
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny 4-methylftalové (v množství 1,62 gramu, což je 10,0 mmol) a 3-amino-3-fenylpropionovou kyselinu (v množství 1,65 gramu, což je 10,0 mmol) v 15 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 65 hodin. Takto získaný výsledný reakční roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua za vzniku oleje, který byl potom krystalován ze 20 mililitrů směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-(4-methylftalimido)-3-fenylpropionová ve formě šedého prášku.
Výtěžek: 1,69 gramu (55 %).
'H NMR (DMSO-dé) δ:
12,5 (br, s, 1 H, COOH), 7,85 - 7,55 (m, 3 H, Ar), 7,55 - 7,2 (m, 5 H, Ar), 5,68 (dd, 1 H,
J = 9,7 Hz, CH), 3,51 (dd, 1 H, J = 9, 16,5 Hz), 3,29 (dd, 1 H, J = 9, 16,5 Hz), 2,47 (s, 3 H, CH3).
-45CZ 294444 B6
Analýza pro C18H15NO4 vypočteno: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53; nalezeno: C, 69,45; H, 4,93; N, 4,55.
HPLC: 95%.
Příklad 60
Podle tohoto provedení byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny cis-5-norbornen-endo-2,3-dikarboxylové (v množství 1,64 gramu, což je 10,0 mmol) a 3-amino-3-fenylpropionovou kyselinu (v množství 1,65 gramu, což je 10,0 mmol) v 15 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Takto získaný výsledný reakční roztok byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž byl získán olej, který byl potom krystalován ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-{cis-5-norbomenendo-2,3-dikarboxylimid)-3-fenylpropionová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,03 gramu (65 %).
'HNMR (DMSO-d6) δ:
12,41 (br s, 1 H, COOH), 7,29 (m, 5 H, Ph), 6,0 - 5,7 (m, 2 H), 5,37 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 3,5-3,1 (m, 6H), 1,49 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
177,2, 177,1, 171,4, 138,3, 134,3, 134,0, 128,1, 127,5, 127,1,51,4,50,1,44,8, 44,5,44,4,35,1.
Analýza pro C8H17NO4 vypočteno: C, 69,44; H, 5,50; N, 4,50; nalezeno: C, 69,lé; H, 5,33; N, 4,43.
Příklad 61
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny 2,3,4,5-tetrachlorftalové (v množství 2,85 gramu, což představuje 10,0 mmol) a 3-amino-3-(4'-niethoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,95 gramu, což představuje 10,0 mmol) ve 25 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Tímto způsobem byla po ochlazení reakční směsi získána pevná látka. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla usušena za použití vakua (60 °C, < 266 Pa), přičemž podle tohoto provedení byla připravena 3-(2,3,4,5-tetrachlorftalimido)-3-(4'methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě šedavě bílé pevné látky, která byla kontaminována 1 % kyseliny octové.
Výtěžek: 4,24 gramu (92 %).
Teplota tání: 235,6 až 238 °C.
’HNMR (DMSO-dé) δ:
12,44 (br s, 1 H, COOH), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,90 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,64 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,35 (m, 2 H);
-46CZ 294444 B6 13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,5, 163,0, 158,8, 138,4, 129,9, 128,6, 128,2, 127,6, 113,8, 55,0, 50,2, 35,6.
Analýza pro CisHnNOsCfi vypočteno: C, 46,68; H, 2,39; N, 3,02;
nalezeno: C, 46,58; H, 2,32; N, 2,91.
Příklad 62
Podle tohoto příkladu byla promíchávána směs, která obsahovala anhydrid 4-nitroftalové kyseliny (v množství 1,93 gramu, což je 10,0 mmol) a 3-amino-3-(4'-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,95 gramu, což je 10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem podobu 4,5 hodiny. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována za vzniku oleje, který byl potom promícháván v 18 mililitrech ethylacetátu po dobu přes noc. Takto získaná výsledná suspenze byla potom zfiltrována a oddělená pevná látka byla usušena na vzduchu a potom ve vakuu (70 °C, < 266 Pa, 2 hodiny), čímž bylo získáno 2,52 gramu produktu (výtěžek 68 %) ve formě světle žlutého prášku, který byl kontaminován kyselinou octovou a ethylacetátem. Tento produkt byl potom sušen ve vakuu po dobu přes noc při teplotě 90 °C, čímž byl získán žlutý sklovitý produkt který byl potom suspendován v 15 mililitrech ethylacetátu, přičemž po filtraci a usušení byla tímto postupem připravena 3-(4'-nitroftalimido)-3-(4'-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě světle žlutého prášku, který byl kontaminován ethylacetátem.
Výtěžek: 1,72 gramu (46 %)
Teplota tání: 90 až 91,5 °C.
‘HNMR (DMSO-de) δ:
8,75 - 8,60 (m, 1 H), 8,5 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,7 Hz, H, Ar), 6,90 (d, 2 H, J = 8,7 Hz, Ar), 5,75 - 5,6 (m, 1 H, CHCO), 3,72 (s, 3 H, OMe), 3,47 (dd, 1 H, J = 8, 16,6 Hz), 3,33 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 16,6 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ:
171,6, 165,9, 165,7, 158,8, 151,5, 135,6, 132,4, 130,3, 129,8, 128,5, 124,7, 118,0, 113,9, 55,0,
50,2,35,8.
Analýza pro C18H14N2O7. 1/3 EtOAc vypočteno: C, 58,09; H, 4,20; N, 7,01; nalezeno: C, 57,89; H, 4,29; N, 6,83.
Příklad 63
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 48, přičemž podle tohoto provedení byla použita kyselina 3-(amino-3-(2'-naftyl)propionová a N-ethoxykarbonylftalimid, a podle tohoto postupu ve formě šedavé bílého prášku. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagal, jakoeluční činidlo směs methanolu a methylenchloridu 4-4,5 %), čímž bylo získáno 1,11 gramu produktu ve formě bílé pěny. Tato pěna byla potom suspendována do 15 mililitrů ethanolu a tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-ftalimido-3-(2'-naftyl)propionová ve formě bílého prášku kontaminovaného ethanolem a methylenchloridem.
-47CZ 294444 B6
Výtěžek: 1,03 gramu.
'H MR (DMSO-d6) δ:
12,56 (br s, 1H) 8,1 - 7,75 (m, 8 H), 7,7 - 7,45 (m, 3H), 5,89 (m, 1 H), 3,62 (dd, 1 H, J = 16,6, 9 Hz), 3,46 (dd, J= 16,6, 6,8 Hz);
l3C NMR (DMSO-dfi) δ:
171167,7, 136,3, 134,6, 132,6, 132,2, 131,1, 128,3, 127,9, 127,3, 126,3, 126,2, 125,6, 125,1,
123,2, 50,2, 35,8.
Příklad 64
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako je postup v příkladu 33, přičemž v tomto příkladu bylo použito methylesteru kyseliny 3-ftalimido-3-(2'-naftyl)propionové a karbonyldiimidazo a tímto postupem byl získán surový produkt ve formě bílého prášku. Tento produkt, 3-ftalimido-3-(2'-naftyl)propionamid, byl rekrystalován ze 40 mililitrů ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán produkt ve formě jemných bílých hranolků.
Výtěžek: 0,259 gramu (35 %).
'H NMR (DMSO-de) δ:
8,15 - 7,75 (m, 8 H, Ar), 7,75 - 7,4 (m, 4 H, Ar a CONH), 6,94 (br s, 1 H, CONH), 5,93 (překrývání dd, 1 H, CHN), 3,55 - 3,15 (m, 2 H, CH2CO);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,2, 167,7, 136,7, 134,5, 132,6, 132,2, 131,2, 128,1, 127,8, 127,3, 126,3, 125,5, 125,2, 123,1,
50,4, 36,7.
Analýza pro C2]Hi6N2O3 vypočteno: C, 73,24; H, 4,68; N, 8,13; nalezeno: C, 73,07; H, 4,61; N, 7,91.
Příklad 65
Podle tohoto příkladu byla míchaná suspenze, která obsahovala hydrochlorid kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové (v množství 0,689 gramu, což je 2,50 mmol) a anhydrid kyseliny 4-pyridyldikarboxylové (v množství 0,373 gramu, což je 2,50 mmol) v 20 mililitrech kyseliny octové, zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Ochlazená reakční směs byla potom zfíltrována za účelem odstranění stopového množství pevného podílu, přičemž oddělený filtrát byl potom zkoncentrován za vzniku hustého žlutého oleje. Tento olej byl potom zředěn 20 mililitry ethylacetátu a potom byl tento podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Výsledná suspenze byla zfíltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou (silikagel, ethylacetát a methylenchlor v poměru 2/8), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,592 gramu (výtěžek 64%) methylesteru kyseliny 3-(l,3-dioxo-5-azaizoindol-2-yl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě žlutého oleje, který potom pomalu ztuhnul za vzniku velmi světlé žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ:
8,15 - 7,75 (m, 8 H, Ar), 7,75 - 7,4 (m, 4 H, Ar a CONH), 9,13 (s, 1 H, Ar), 9,11 (d, 1 H,
J = 4,8 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,03 (s, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 5,67 (překrývání dd, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,65 - 3,30 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,7, 166,9, 166,5, 156,0, 148,6, 148,5, 144,1, 138,7, 130,4, 125,2, 119,1, 116,9, 111,6, 111,1,
55,4,51,6, 50,1,35,4.
Příklad 66
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-amino-3-(4'-benzyloxy-3'-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,505 gramu, což je 5,00 mmol) a uhličitan sodný (v množství 0,572 gramu, což je 5,40 mmol) ve směsi 75 mililitrů vody a 175 mililitrů acetonitrilu (tato směs byla opatrně ohřátá za účelem rozpuštění pevného podílu), přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,096 gramu, což je 5,00 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla částečně zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění acetonitrilu. Tímto způsobem vznikl malý podíl pevné látky, který byl odstraněn filtrací. Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na 1 za pomoci 4N roztoku kyseliny chlorovodíkoví, čímž se vytvořil gumovitý produkt. Ktéto promíchávané směsi byl potom přidán 1 mililitr etheru a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevný produkt byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-fitalimido-3-(4'-benzyloxy-3'-methoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,63 gramu (75 %).
'H NMR (DMSO-dé) δ:
12,43 (br s, 1 H, COOH), 8,0 - 7,8 (m, 4 H, Ar), 7,60 - 7,25 (m, 5 H), 7,15 - 6,85 (m, 3 H, Ar), 5,25 (dd, 1 H, J = 9, 6,6 Hz), 5,05 (s, 2 H, OCH2), 3,76 (s, 3 H, OMe), 3,52 (dd, 1 H, J = 9, 16,5 Hz), 2,29 (dd, 1 H, J = 6,6, 16,5 Hz);
,3C NMR (DMSO-d6) δ:
171,7, 167,6, 148,9, 147,3, 137,0, 134,6, 131,7, 131,0, 128,3, 127,7, 127,6, 123,1, 119,1, 113,3,
111,3,69,8, 55,5,50,1,36,0.
Analýza pro C25H2]NiO6 vypočteno: C, 69,66; H, 4,91; N, 3,25; nalezeno: C, 60,50; H, 4,85; N, 3,22.
Příklad 67
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-ftalimido-3-(4'-benzyloxy-3'-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,00 gram, což představuje 2,32 mmol) karbonyldiimidazol (v množství 0,406 gramu, což je 2,50 mmol) a katalytické množství dimethylaminopyridinu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, promíchávána po dobu 1 hodiny. K tomuto reakčnímu roztoku bylo potom přidáno 0,25 mililitru koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 15 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu za vzniku oleje, který byl potom zředěn 20 mililitry vody a tento podíl byl potom promícháván po dobu přes noc. Takto získaná výsledná suspenze byla zfiltrována a pevný produkt byl usušen, přičemž podle tohoto postupu byla připraven 3-ftalimido-3-(4'-benzyloxy-3'-methoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
-49CZ 294444 B6
Výtěžek: 0,645 gramu (65 %).
'HNMR (DMSO-d6) δ:
7,84 (m, 4 H, Ar), 7,60-7,25 (m, 5 H), 7,53 (br s, 1 H, CONH), 7,15 - 6,8 (m, 4 H), 5,67 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 5,04 (s 2 H, OCH2), 3,75 (s, 3 H, OMe), 3,19 (d, H, J = 9, 16,5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,1, 167,6, 148,8, 147,2, 137,0, 134,5, 132,0, 131,2, 128,3, 127,7, 127,6, 123,0, 119,3, 113,2,
111,4, 69,8,55,5,50,3,36,9.
Analýza pro C25H22N2O5 vypočteno: C, 69,76; H, 5,15; N, 6,51; nalezeno: C, 69,54; H, 5,13; N, 6,28.
Příklad 68
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-amino-3-(4'-butoxy3'-methoxyfenyl)propionovou kyselinu (v množství 1,31 gramu, což představuje 4,98 mmolu) a uhličitan sodný (v množství 0,554 gramu, což je 5,23 mmol) ve směsi 100 mililitrů vody a 100 mililitrů acetonitrilu (tato směs byla opatrně ohřívána za účelem rozpuštění pevného podílu, malý podíl hnědé pevné látky, který se nerozpustil, byl odstraněn filtrací), přidán N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,09 gramu, což je 4,98 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla částečně zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění acetonitrilu. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 0-1 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vznikl olejový produkt, ke kterému byly přidány 3 mililitry etheru a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Tento olej neztuhl a byl extrahován methylenchloridem. Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný) a zkoncentrována, čímž byl získán žlutý olej, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel; eluční činidlo methanol a methylenchlorid v poměru 5/95), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena 3-ftalimido-3-(4'butoxy-3'-methoxyfenyl)propionová kyselina obsahující neidentifikovatelné znečišťující látky ve formě žlutého oleje, který pomalu krystalizoval.
Výtěžek: 1,02 gramu.
’H NMR (DMSO-d6) δ:
7,95 - 7,8 (m, 4 H, Ar), 7,03 (s, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 5,61 (dd, 1 H, J = 9, 6,7 Hz), 3,91 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,74 (s, 3 H), 3,47 (dd, 1 H), J = 16,5, 6,7 Hz), 3,27 (dd, 1 H, J = 16,5, 6,7 Hz),
1,75 - 1,55 (m, 2 H), 1,5-1,3 (m, 2H), 0,91 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
13C NMR (DMSO-dé) δ:
171,8, 167,7, 148,8, 147,8, 134,6, 131,3, 131,1, 123,2, 119,3, 112,9, 111,4, 67,8,55,5, 50,1,30,8,
18,7, 13,6.
Příklad 69
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 64, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 3-ftalimido-3-(4'-butoxy-3'-methoxyfenyl)propionové kyseliny a karbonyldiidazolu, a tímto způsobem bylo přidáno 0,742 gramu (výtěžek 74 %) surového produktu ve formě světle žlutého prášku. Tento surový produkt byl potom rekrystalován
-50CZ 294444 B6 z ethylacetátu (16 mililitrů), přičemž tímto způsobem byl připraven 3-ftalimido-3-(4'-butoxy3'-methoxyfenyl)propionamid ve formě vločkovitých bílých jehliček.
Výtěžek: 0,517 gramu (52 %).
HPLC 99,1 % *H NMR (DMSO-dé) δ:
7,95 -7,75 (m, 4 H, Ar), 7,54 (br s, 1 H, CONH), 7,04 (s, 1 H, Ar), 7,0 - 6,75 (m, 2 H), 6,86 (br s, 1 H, CONH), 5,67 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,90 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,73 (s, 3 H), 3,20 (d, 1 H, J = 8 Hz, CH2CO), 1,8 - 1,55 (m, 2 H), 1,5 - 1,3 (m, 2 H, CH2CO), 1,8 - 1,55 (m, 2 H), 1,5 - 1,3 (m, 2 H), 0,91 (t, 3 H, J = 7 Hz);
l3C NMR (DMSO-dé) δ:
171,2, 167,6, 148,8, 147,7, 134,5, 131,6, 131,2, 123,0, 119,4, 112,8, 111,4, 67,8,55,5, 50,3, 36,9,
30,7, 18,6, 13,6.
Příklad 70
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala anhydrid kyseliny tetrachlorftalové (v množství 2,85 gramu, což je 10,0 mmol) a fenylglycin (10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octové pod atmosférou dusíku, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, po dobu 4 hodin. Tento reakční roztok byl potom ponechán ochladit na teplotu místnosti za míchání. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla usušena, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena kyselina 2-(3,4,5,6-tetrachlorftalimido)-2-fenyloctová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 3,58 gramu (85 %).
]H NMR (DMSO-ds) δ:
7,55 - 7,25 (m, 5 H, Ph), 6,06 (s, 1 H, CH);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
168,4, 162,5, 138,8, 134,2, 129,4, 128,4, 128,1, 128,1, 127,6, 55,7.
Analýza pro C16H7NO4CI4 vypočteno: C, 45,68; H, 1,68; N, 3,34; nalezeno: C, 45,78; H, 1,61; N, 3,29.
Příklad 71
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala anhydrid kyseliny 4,5-dichlorftalové (v množství 2,17 gramu, což je 10,0 mmol) a D,L-fenylglycin (Aldrich, 95 %) (v množství
1,59 gramu, což je 10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octová, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin pod atmosférou dusíku. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit.
Získaná suspenze byla zfiltrována a oddělný pevný podíl byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 2-(4',5'-dichlorftalimido)-2-fenyloctová ve formě bílého prášku.
-51 CZ 294444 B6
Výtěžek: 2,86 gramu (82 %)
Teplota tání: 228 až 232 °C.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,25 (s, 8 H), 7,52 - 7,30 (m, 5 H), 6,04 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
168,7, 165,2, 138,0, 134,6, 130,9, 129,3, 128,1, 128,1, 125,8, 55,5.
Analýza pro C16H9NO4CI2 vypočteno: C, 54,88; H, 2,59; N, 4,00;
nalezeno: C, 54,93; H, 2,54; N, 3,95.
Příklad 72
Podle tohoto příkladu byly suspenze, která obsahovala anhydrid kyseliny 3-nitroftalové (v množství 1,93 gramu, což je 10,0 mmol) a D,L-fenylglycin (Aldrich, 95%) (v množství
1,59 gramu, což je 10,0 mmol) ve 20 mililitrech kyseliny octové, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin pod atmosférou dusíku. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit,získaná suspenze byla zfiltrována a oddělný pevný podíl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 2-fenyl-2-(3'-nitroftalimido)octová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,32 gramu (72 %)
Teplota tání: 213 až 229 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,40 - 8,02 (m, 3 H), 7,55 - 7,26 (m, 5 H), 6,08 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
168,6, 165,1, 162,4, 144,5, 136,8, 134,4, 132,8, 129,4, 129,0, 128,1, 128,1, 127,5, 122,5, 55,6.
Analýza pro C16H10N2O4 vypočteno: C, 65,31; H, 3,43; N, 9,52; nalezeno: C, 58,89; H, 3,11; N, 8,52.
Příklad 73
Podle tohoto příkladu byla suspenze, která obsahovala anhydrid kyseliny 3-nitroftalové (v množství 1,54 gramu, což je 8,0 mmol) a kyselinu 3-amino-3-(4'-methoxyfenyl)propionovou (v množství 1,56 gramu, což je 8,0 mmol) v 15 mililitrech kyseliny octové, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit, přičemž získaný roztok byl částečně zkoncentrován. Získaná suspenze byla potom zfiltrována a oddělený pevný podíl byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-(4'-methoxyfenyl)-3-(3'-nitroftalimido)propionová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 2,34 gramu (79 %)
-52CZ 294444 B6
Teplota tání: 178 až 180 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,07 - 8,02 (m, 3 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,7 Hz) 6,90 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 5,68 - 5,07 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,48 - 3,22 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,6, 165,7, 163,0, 158,8, 144,4, 136,4, 133,0, 130,2, 128,6, 128,5, 127,0, 122,4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8.
Analýza pro Ci8Hi4N2O7 vypočteno: C, 58,38; H, 3,81; N, 7,56; nalezeno: C, 58,18; H, 3,79; N, 7,36.
Příklad 74
Podle tohoto příkladu byla suspenze, která obsahovala anhydrid kyseliny 4,5-dichlorftalové (v množství 0,91 gramu, což je 4,19 mmol) a kyselinu 3-amino-3-(4'-methoxyfenyl)propionovou v 10 mililitrech kyseliny octové, promíchávána po dobu 6 hodin pod atmosférou dusíku. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit přičemž určitý podíl rozpouštědla byl odstraněn. Vzniklá suspenze byla potom zfiltrována a oddělený pevný podíl byl usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena kyselina 3-(4',5'-dichlorftalimido)-3(4'-methoxyfenyl)propionová ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,20 gramu (61 %)
Teplota tání: 182 až 185 °C.
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,19 (s, 2 H), 7,34 (d, 2 H, J = 8,7), 6,90 (d, 2 H, J = 8,7), 5,61 (t, 1 H, J = 8,7), 3,72 (s, 3 H), 3,50-3,20 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,6, 165,8, 158,8, 137,6, 131,0, 130,4, 128,4, 125,4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8.
Analýza pro Ci8Hi4N2O7:
Teoretické hodnoty: nestanoveny
Příklad 75
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala kyselinu 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionovou (v množství 0,86 gramu, což je 2,41 mmol) a karbonyldiimidazol (v množství 0,43 gramu, což je 2,65 mmol společně se stopovým množstvím 4-dimethylaminopyridinu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku, zahřívána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež bylo do tohoto reakčního roztoku přidáno 0,23 mililitru (což představuje 2,41 mmol) 3-pyridylkarbinolu. Po 1 hodině byla tato reakční směs zkoncentrována za vzniku oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn ve 25 mililitrech ethylacetátu, načež byla takto připravená směs extrahována vodou (tři podíly po 25 mililitrech). Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu sodného a tímto způsobem byl získán surový produkt ve formě světle žlutého
-53 CZ 294444 B6 oleje. Tento surový produkt byl potom vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu; eluční činidlo methanol/CH2C12 0 až 2 % obj./obj.), přičemž tímto shora popsaným postupem byl připraven 3-pyridinmethylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě světle žluté pěny.
Výtěžek: 0,54 gramu (50 %).
’H NMR (DMSO-dé, 250 MHz) δ:
8,4 - 8,5 (m, 2 H), 7,84 (s, 4 H, Ar), 7,5 - 7,6 (m, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 1 H), 6,7 - 7,1 (m, 3 H, Ar), 5,65 (dd, 1 H, = 6 Hz, J2 = 9,6 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,74 (s, 6 H), 3,4 - 3,7 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,1, 167,6, 149,2, 148,6, 148,4, 135,7, 134,7, 131,4, 131,0, 130,8, 123,3, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0, 63,4,55,5,55,4, 49,9,35,9.
Analýza pro C25H22N2O6 vypočteno: C, 67,26; H, 4,97; N, 6,27; nalezeno: C, 67,06; H, 4,99; N, 6,20.
Příklad 76
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala kyselinu 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionovou (v množství 0,60 gramu, což je 1,69 mmol), karbonyldiimidazol (v množství 0,28 gramu, což je 1,77 mmol) a stopové množství 4-dimethylaminopyridinu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu, promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut. Ktéto reakční směsi byl potom přidá 3-aminomethylpyridin (v množství 0,18 mililitru, což je 1,77 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut, načež bylo přidáno 10 mililitrů vody a použitý tetrahydrofuran byl odstraněn za sníženého tlaku. Tato výsledná suspenze byla zfiltrována a oddělený pevný podíl byl promyt vodou a usušen ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-3-methylpyridyl3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek tání: 171,2 až 172,4 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,69 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,36 (m, 2 H), 7,85 (s, 4 H, Ar), 6,8 - 7,4 (m, 5 H), 5,71 (t, 1 H, J = 8 Hz), 4,22 (d, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,73 (s, 3 H), 3,71 (s,3 H), 3,31 (d, 2 H, J = 8 Hz);
13 C NMR (DMSO-d6) δ:
169,4, 167,7, 148,5, 148,3, 147,9, 134,7, 134,6, 134,5, 131,4, 131,2, 123,1, 119,5, 111,6, 111,2, 55,5, 55,4, 50,6, 39,6, 37,4.
Analýza pro C25H23N3O5 vypočteno. C, 67,41; H, 5,20; N, 9,43; nalezeno: C, 67,35; H, 5,14; N, 9,34.
Příklad 77
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval kyselinu 3-ftalimido-3(3',4'-dichlorfenyl)propionovou (v množství 1,10 gramu, což představuje 3,02 mmol) ve mililitrech tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidán karbonyl-54CZ 294444 B6 diimidazol (v množství 0,51 gramu,což je 3,17 mmol) a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 minut a potom byl přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (v množství 0,21 mililitru, což je 3,2 mmol). Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, načež byl použitý tetrahydrofuran odstraněn za sníženého tlaku. K takto získané reakční směsi byly potom přidány 3 mililitry etheru a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Výsledná suspenze byla zfíltrována a oddělena pevná látka byla usušena na vzduchu, čímž bylo získáno 0,73 gramu surového produktu ve formě bílé pevné látky. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu; eluční činidlo hexan/CH2Cl2, 220 % obj./obj.), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven 3-ftalimido-3-(3',4'dichlorfenyl)propionamid ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,39 gramu (36 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,83 (m, 4 H, Ar), 7,35 - 7,75 (m, 4 H), 6,93 (br s, 1 H), 5,72 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,25 (dd, 1 H, Jj = 8 Hz, J2 = 15 Hz), 3,14 (dd, 1 H, J, = 8 Hz, J2 = 15 Hz);
13C NMR (DMSO-dé) δ:
170,8, 167,6, 140,2, 134,6, 131,2, 131,0, 130,7, 130,3, 129,2, 127,7, 123,2, 49,3, 36,5.
Analýza pro Ci7H]N2O3Cl2 vypočteno: C, 54,69; H, 3,54; N, 7,53; nalezeno: C, 54,69; H, 3,38; N, 7,15.
Příklad 78
Podle tohoto provedení byl ke 150 mililitrům promíchávaného methanolu o teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku pomalu přidáván thionylchlorid (v množství 14,2 mililitru, což je 194,4 mmol). Ktéto reakční směsi byla potom přidána kyselina 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionová (v množství 15,5 gramu, což představuje 64,8 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu přes noc. Takto získaný reakční roztok byl potom zkoncentrován na olej, který byl potom zředěn 200 mililitry methanolu a diethyleteru (CH3OH/diethylether v poměru 1/3) a tato směs byla znovu promíchána. Výsledná suspenze byla zfíltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím etheru. Pevnálátka byla usušena ve vakuu (60 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-propionové ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 18,3 gramu (66 %).
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
8,59 (br s, 3 H, NH3), 6,9 - 7,3 (m, 3 H, Ar), 4,52 (překrývání dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H, OCH3), 3,75 (s, 3 H, OCH3), 3,57 (s, 3 H, OCH3), 3,16 (dd, 1 H, Ji = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2,98 (dd, 1 H, Ji = 8 Hz, J2 = 16 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
169,6, 149,0, 129,0 120,0, 111,5, 111,4,55,7,55,5,51,7, 50,8,38,5.
Analýza pro Ci2Hj8NO4C1 vypočteno: C, 52,27; H, 6,58; Ν, 5,08;
-55CZ 294444 B6 nalezeno: C, 52,44; H, 6,53; N, 5,01.
Příklad 79
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové (v množství 1,38 gramu, což je 5,00 mmol), uhličitan sodný (v množství 0,53 gramu, což je 5,00 mmol) a N-ethoxykarbonylftalimid (v množství 1,10 gramu, což je 5,0 mmol) ve 40 mililitrech směsi CH3Cn/H2O (v poměru 1/1), promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tento reakční roztok byl potom částečně zkoncentrován za sníženého tlaku za účelem odstranění acetonitrilu. Tímto způsobem byla získaná bílá gumovitá látka ve vodě. K této směsi bylo potom přidáno 5 mililitrů etheru a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin. Výsledná suspenze byla potom zfíltrována, pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody a sušen na vzduchu po dobu přes noc, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven methylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,69 gramu (92 %).
Teplota tání: 114 až 116 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
7,80 - 7,95 (m, 4 H, Ar), 6,80 - 7,10 (m, 3 H, Ar), 5,65 (dd, 1H, Jj = 7 Hz, J2 = 7 Hz), 3,74 (s,3 H, OCH3), 3,72 (s, 3 H, OCH3), 3,55 (s, 3 H, OCH3), 3,30 - 3,67 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
170,8, 167,6, 148,6, 148,7, 134,7, 131,1, 131,0, 123,2, 119,3, 111,7, 111,0,55,5,51,6, 49,9,35,6.
Analýza pro C20Hi9NO6 vypočteno: C, 65,03; H, 5,18; N, 3,79; nalezeno: C, 65,17; H, 5,14; N, 3,75.
HPLC 99%.
Příklad 80
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval benzaldehyd (v množství 1,58 mililitru, což je 15,5 mmol) v 10 mililitrech absolutního ethanolu, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidán (R)-a-methylbenzylamin (v množství 2,0 mililitry, což je 15,51 mmol, enantiomerní přebytek 99 %). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin. Získaný reakční roztok byl potom usušen síranem hořečnatým a zředěn na objem 60 mililitrů přídavkem ethanolu. Potom byl do této reakční směsi Raneyův nikl opláchnutý ethanolem (v množství asi 1,5 gramu) a výsledná suspenze byla potom zpracována při tlaku 400 kPa vodíku v protřepávači Parrova typu. Po 1 dnu byl přidán další podíl Raneyova niklu (asi 1 gram) a 30 mililitrů ethanolu a hydrogenolýza byla potom zfíltrována přes celit za účelem odstranění katalyzátoru, načež byla zkoncentrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven N-benzyl-(R)-a-methylbenzylamin ve formě světle žlutého oleje, který byl kontaminován 5% benzylalkoholem a (R)-a-methylbenzylamin.
Výtěžek 3,11 gramu (95 %).
’H NMR (DMSO-dů, 250 MHz) δ:
-56CZ 294444 B6
7,1 - 7,5 (m, 10 H, Ar), 3,68 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 3,48 (dd, 2 H, J] = 13,6 Hz, J2 = 20,5 Hz), 1,26 (d, 3 H, J = 6,6 Hz, CH3);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
146,1, 141,0, 128,2, 128,2, 127,8, 126,5, 126,4, 56,7, 50,6,24,5.
Tato směs byla přímo použita pro další postup.
Příklad 81
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval N-benzyl-(R)-amethylbenzylamin (v množství 1,9 gramu, což je 9,0 mmol) v 50 mililitrech tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidáno n-butyllithium (1,6 M v hexanech; 9,0 mmol). Takto získaný výsledný červený roztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom byl ochlazen na teplotu -78 °C. K této reakční směsi byl potom přidán methyl-trans-3(3',4'-dimethoxyfenyl)propion-2-enát (v množství 1,33 gramu, což je 6,00 mmol) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě -78 °C za vzniku žlutého roztoku. Reakce byla potom zastavena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ponechán ohřát na teplotu místnosti a potom byla nalita do 40 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného (vodného). Získaná reakční směs byla potom extrahována etherem (2 podíly po 60 mililitrech) a spojené organické vrstvy byly usušeny (síranem hořečnatým MgSO4) a tento podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 3,35 gramu surového produktu ve formě žlutého oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou (na silikagelu, eluční činidlo hexan/CH2Cl2, 30-0 %, obj./obj.), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán adukt methyl-(S)-N-benzyl-N-(R)-a-methylbenzyl-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionátu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,24 gramu (48 %).
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ:
6,7 - 7,5 (m, 13 H, Ar), 3,9 - 4,2 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H, OCH3), 3,73 (s, 3 H, OCH3), 3,65 (s, 2 H), 3,43 (s, 3 H, OCH3), 2,6 - 2,9 (m, 2 H), 1,03 (d, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ:
171,6, 148,3, 147,8, 144,6, 141,5, 133,6, 128,1, 128,0, 127,7, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6, 111,9,
111,2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1,49,7, 35,6, 17,1.
Příklad 82
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 50 miligramů účinné sloučeniny podle vynálezu, k jejichž přípravě bylo použito následujících složek:
Složky (pro 1000 tablet):
účinná složka 50,0 gramů
laktóza 50,7 gramu
pšeničný škrob 7,5 gramu
polyethylenglykol 6000 5,0 gramů
mastek 5,0 gramů
stearát hořečnatý 1,8 gramu
demineralizovaná voda doplněk
-57CZ 294444 B6
Pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o rozměru oka 0,6 mm. Potom byly smíseiy účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a poloviční množství škrobu. Druhá polovina škrobu byla suspendována ve 40 mililitrech vody a tato suspenze byla potom přemístěna do vroucího roztoku obsahujícího polyethylenglykol ve 100 mililitrech vody. Takto získaná pasta byla spojena s práškovitými látkami a směs byla granulována, v případě potřeby za současného přídavku vody. Takto získaný granulát byl potom sušen přes noc při teplotě 35 °C, protlačen skrz síto o rozměru oka 1,2 mm a lisován na formu tablet o přibližném průměru 6 milimetrů, které byly konkávní na obou stranách.
Příklad 83
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 100 miligramů účinné sloučeniny podle vynálezu, k jejich přípravě bylo použito následujících složek:
Složky (pro 1000 tablet):______________________________________ účinná složka 100,0 gramů laktóza 100,0 gramů pšeničný škrob 47,0 gramů stearát hořečnatý__________________________________3,0 gramy
Všechny pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o rozměru oka 0,6 mm. Potom byly smíseny účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a poloviční množství škrobu. Druhá polovina škrobu byla suspendována ve 40 mililitrech vody a tato suspenze byla potom přemístěna do 100 mililitrů vroucí vody. Takto získaná pasta byla spojeny s práškovitými látkami a směs byla granulována, v případě potřeby za současného přídavku vody. Takto získaný granulát byl potom sušen přes noc při teplotě 35 °C, protlačen skrz síto o rozměru oka 1,2 mm a lisován na formu tablet o přibližném průměru 6 mililitrů, které byly konkávní na obou stranách.
Příklad 84
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety pro žvýkání, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 75 miligramů účinné sloučeniny podle vynálezu, v následujících složek:
Složení (pro 1000 tablet): účinná složka mannitol laktóza mastek glycin kyselina stearová sacharin
5% želatinový roztok
75,0 gramů 230, 0 gramů 150,0 gramů
21,0 gramů
12,5 gramu
10,0 gramů
1,5 gramu doplněk
Všechny pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o velikosti oka 0,25 mililitru. Mannitol a laktóza byly smíchány, směs byla granulována s přídavkem želatinového roztoku, protlačena sítem o velikosti oka 2 milimetry, usušena při teplotě 50 °C a potom byl tento materiál znovu protlačen sítem o velikosti oka 1,7 milimetru. Účinná složka, glycin a sacharin byly opatrně smíchány, potom byly přidány mannitol, granulát laktózy, kyselina stearová a mastek a celá směs byla řádně promíchána a potom lisována do formy tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které byly konkávní na obou stranách a měly lámací drážku na horní straně.
-58 CZ 294444 B6
Příklad 85
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 10 miligramů účinné sloučeniny podle vynálezu, kjejichž přípravě bylo použito následujících složek:
Složky (pro 1000 tablet):
účinná složka 10,0 gramů
laktóza 328,5 gramu
kukuřičný škrob 17,5 gramu
polyethylenglykol 6000 5,0 gramů
mastek 25,0 gramů
stearát hořečnatý 4,0 gramy
demineralizovaná voda doplněk
Pevné složky byly nejdříve protlačeny sítem o rozměru oka 0,6 mm. Potom byly řádně smíchány účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a poloviční množství škrobu. Druhá polovina škrobu byla suspendována ve 65 mililitrech vody a tato suspenze byla potom přemístěna do vroucího roztoku obsahujícího polyethylenglykol ve 260 mililitrech vody. Takto získaná pasta byla spojena s práškovitými látkami a celá směs byla granulována, v případě potřeby za současného přídavku vody. Takto získaný granulát byl potom sušen po dobu přes noc při teplotě 35 °C, protlačen skrz síto o rozměru oka 1,2 mm a lisován na formu tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které byly konkávní na obou stranách a měly lámací drážku na horní straně.
Příklad 86
Podle tohoto příkladu byly připraveny želatinové kapsle s tuhou náplní, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 100 miligramů účinné sloučeniny podle vynálezu, kjejichž přípravě bylo použito následujících složek:
Složení (pro 1000 tablet): účinná složka mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearát hořečnatý
100,0 gramů
30,0 gramů 2,0 gramy 8,0 gramů
Laurylsufát sodný byl proset na účinnou složku za použití síta o rozměru oka 0,2 milimetru a tyto dvě složky byly řádně promíchány podobu 10 minut. Potom byla přidána mikrokrystalická celulóza prosetím přes síto o rozměru oka 0,9 milimetru a celá směs byla potom znovu řádně promíchávána po dobu 10 minut. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý přes síto o rozměru oka 0,8 milimetru a po promíchání, které bylo prováděno po dobu 3 minut, byla tato získaná směs zavedena v podílech 140 miligramů do želatinových kapslí stuhou náplní velikosti O (protáhlý).
-59CZ 294444 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (86)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Imidový derivát obecného vzorce I
    OO
    C 1' *
    R5----c----N----CH----( CH~ )----cR . I ^R6ZR (I), ve kterém:
    uhlíkový atom označený * představuje centrum chirality v případě, že R7 neznamená atom vodíku,
    R5 znamená:
    (i) o-fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, nebo (ii) dvojvazný zbytek odvozený od pyridinu, pyrrolidinu, imidazolu, naftalenu nebo thiofenu, přičemž tento dvojvazný zbytek se váže na vicinální uhlíkové atomy kruhu,
    R6 znamená -CO-, -CH2- nebo -SO2-;
    R7 znamená:
    (i) atom vodíku, jestliže R6 znamená -SO2-, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, (iii) pyridylovou skupinu, (iv) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu,
    -60CZ 294444 B6 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    R12 znamená -OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-CH2-pyridyl, -O-benzyl nebo skupinu
    -N
    R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR10 nebo -SO2R10, ve které R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3.
  2. 2. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je 3-ftalimido-3-(4-methoxyfenyl)propanamid.
  3. 3. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je 3-ftalimido-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid.
  4. 4. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je 2-ftalimido-3-fenylpropanamid.
  5. 5. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je 2-ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropanamid.
  6. 6. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R5 znamená o-fenylenovou skupinu,
    R6 je skupina-CO-,
    R7 znamená:
    (i) alkylovu skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 6 až 9 nebo 11 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu, substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboethoxyskupinou, karbomethoxyskupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny,
    -61 CZ 294444 B6 (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, (viii) imidazoM-ylmethylovou skupinu,
    R12 znamená methoxyskupinu, a n je 1.
  7. 7. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R5 znamená o-fenylovou skupinu,
    R6 je skupinu -CO-,
    R7 znamená:
    (i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboethoxyskupinou, karbomethoxyskupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou
    -62CZ 294444 B6 skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethoxylovou skupinu,
    R12 znamená ethoxyskupinu, a n je 1.
  8. 8. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R5 znamená o-fenylenovou skupinu,
    R6 je skupina -CO-,
    R7 znamená:
    (i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboethoxyskupinou, karbomethoxyskupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo halogeny, (iv) fenylovou skupinu substituovanou 2 nebo více substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (v) benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (vi) naftylovou skupinu, (vii) benzylovou skupinu, nebo (viii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu
    R12 znamená ethoxyskupinu, a n je 1.
    -63 CZ 294444 B6
  9. 9. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R12 znamená skupinu :
    ve které:
    R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR10 nebo -SO2R10, ve které R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.
  10. 10. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R5 znamená o-fenylenovou skupinu,
    R6 je skupina-COR7 znamená:
    (i) alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) pyridylovou skupinu, (iii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (iv) benzylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, (v) naftylovou skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, nebo (vii) imidazol-4-ylmethylovou skupinu,
    -64CZ 294444 B6
    R12 znamená skupinu:
    ve které:
    R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2-pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR10 nebo -SO2R10, ve které R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a n je 1.
  11. 11. Imidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená o-fenylenovou skupinu substituovanou aminovou skupinu.
  12. 12. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je 3-(aminoftalimido)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid.
  13. 13. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je 3-(aminoftalimido)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid.
  14. 14. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je methylester kyseliny [3-ftalimido-3-(3,4-diethoxyfenyl)]propionové.
  15. 15. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je methylester kyseliny [3—ftalimido—3—(3,4—dimethoxyfeny 1)] propionové.
  16. 16. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je methylester kyseliny [3-(aminofitalimido)-3(3,4-dimethoxyfenyl)]propionové.
  17. 17. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je methylester kyseliny [3-(aminoftalimido)-3(3,4-d iethoxyfeny 1)] propionové.
  18. 18. Imidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R12 znamená O-methylovou skupinu.
  19. 19. Imidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R6 znamená skupinu -CH2-.
  20. 20. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je 3-ftalimido-3-(3,4-diethoxyfenyl)propionamid.
  21. 21. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R5 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, koethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karboCZ 294444 B6 propoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, a
    R6 znamená skupinu -CH2-.
  22. 22. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R5 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny, a
    R12 znamená -O-methylovou skupinu.
  23. 23. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R6 znamená skupinu -CH2-, a
    R12 znamená-O-methylovou skupinu.
  24. 24. Imidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R5 znamená o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými navzájem na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny,
    R6 znamená skupinu -CH2-, a
    R12 znamená-O-methylovou skupinu.
  25. 25. Imidový derivát podle nároku 1 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  26. 26. Imidový derivát podle nároku 1 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NFAB u savců.
  27. 27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje imidový derivát podle nároku 1.
  28. 28. Imidový derivát podle nároku 1 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárií, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrozující onemocnění, kachexií, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekcí u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematode, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
    -66CZ 294444 B6
  29. 29. Imidový derivát podle nároku 1 pro použití, jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  30. 30. Imidový derivát podle nároku 1 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem pro použití jako léčení nádorových onemocnění u savců.
  31. 31. Imidový derivát podle nároku 1, kterým je v podstatě chirálně čistá (R)-sloučenina, v podstatě chirálně čistá (S)-sloučenina nebo směs (R)~ a (S)— sloučenin vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce II:
    O 0 R8 II ♦ II / R5— -C---N— —CH— (CnH2n) —c— —N (II) X Ró/ R'
    ve kterém:
    uhlíkový atom označený * představuje centrum chirality v případě, že R7 neznamená atom vodíku,k a R5, R6, R7, R8, R9 a n stejný význam jako v nároku 1.
  32. 32. Imidový derivát obecného vzorce II nebo směs podle nároku 31 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  33. 33. Imidový derivát obecného vzorce II nebo směs podle nároku 31 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NFAB u savců.
  34. 34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje imidový derivát obecného vzorce II nebo směs podle nároku 31.
  35. 35. Imidový derivát obecného vzorce II nebo směs podle nároku 31 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sensí, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškozením, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrozující onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunitní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
  36. 36. Imidový derivát obecného vzorce II nebo směs podle nároku 31 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  37. 37. Imidový derivát obecného vzorce II nebo směs podle nároku 31 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  38. 38. Imidový derivát podle nároku 31 obecného vzorce II, kterým je v podstatě chirálně čistá (R) -sloučenina.
  39. 39. Imidový derivát podle nároku 31 obecného vzorce II, kterým je v podstatě chirálně čistá (S) -sloučenina.
    -67CZ 294444 B6
  40. 40. Směs obsahující jak (R)-sloučeninu tak (S)-sloučeninu ze skupiny sloučenin obecného vzorce II podle nároku 31.
  41. 41. Imidový derivát podle nároku 38 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  42. 42. Imidový derivát podle nároku 38 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NF&B u savců.
  43. 43. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje imidový derivát podle nároku 38.
  44. 44. Imidový derivát podle nároku 38 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsí, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárií, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fíbrozující onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů sAIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
  45. 45. Imidový derivát podle nároku 38 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  46. 46. Imidový derivát podle nároku 38 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  47. 47. Imidový derivát podle nároku 39 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  48. 48. Imidový derivát podle nároku 39 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NFAB u savců.
  49. 49. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje imidový derivát podle nároku 39.
  50. 50. Imidový derivát podle nároku 39 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fíbrozující onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
  51. 51. Imidový derivát podle nároku 39 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  52. 52. Imidový derivát podle nároku 39 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidle pro použití k léčení nádorových onemocnění u savců.
  53. 53. Směs podle nároku 40 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
    -68CZ 294444 B6
  54. 54. Směs podle nároku 40 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NFÁB u savců.
  55. 55. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje směs podle nároku 40.
  56. 56. Směs podle nároku 40 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční sehnání, fibrozující onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
  57. 57. Směs podle nároku 40 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  58. 58. Směs podle nároku 40 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  59. 59. Imidový derivát, kterým jev podstatě chirálně čistá (R)-sloučenina, v podstatě chirálně čistá (S)-sloučenina nebo směs (R)- a (S)-sloučenin vzorce III (III) .
  60. 60. Imidový derivát vzorce III nebo směs podle nároku 59 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  61. 61. Imidový derivát vzorce III nebo směs podle nároku 59 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NF£B u savců.
  62. 62. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že se obsahuje imidový derivát vzorce II nebo směs podle nároku 59.
  63. 63. Imidový derivát vzorce III nebo směs podle nároku 59 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrozující onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
    -69CZ 294444 B6
  64. 64. Imidový derivát vzorce III nebo směs podle nároku 59 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  65. 65. Imidový derivát vzorce III nebo směs podle nároku 59 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  66. 66. Imidový derivát podle nároku 59 vzorce III, kterým je v podstatě chirálně čistá (R)~sloučenina.
  67. 67. Imidový derivát podle nároku 59 vzorce III, který je v podstatě chirálně čistá (S)-sloučenina.
  68. 68. Směs obsahující jak (R)-sloučeninu, tak (S)-sloučeninu vzorce III podle nároku 59.
  69. 69. Imidový derivát podle nároku 66 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  70. 70. Imidový derivát podle nároku 66 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NFAB u savců.
  71. 71. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje imidový derivát podle nároku 66.
  72. 72. Imidový derivát podle nároku 66 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fíbrozující onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekci u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
  73. 73. Imidový derivát podle nároku 66 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  74. 74. Imidový derivát podle nároku 66 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  75. 75. Imidový derivát podle nároku 67 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  76. 76. Imidový derivát podle nároku 67 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NFAB u savců.
  77. 77. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje imidový derivát podle nároku 67.
  78. 78. Imidový derivát podle nároku 67 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fíbrozující onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
    -70CZ 294444 B6
  79. 79. Imidový derivát podle nároku 67 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  80. 80. Imidový derivát podle nároku 67 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  81. 81. Směs podle nároku 68 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení TNFa u savců.
  82. 82. Směs podle nároku 68 pro použití jako léčivo ke zprostředkování tvorby nebo působení NFAB u savců.
  83. 83. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje směs podle nároku 68.
  84. 84. Směs podle nároku 68 pro použití jako léčivo k léčení jednoho nebo více stavů u savců vybraných ze skupiny zahrnující septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fíbrozující onemocnění, kachexií, odmítnutí štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u pacientů s AIDS, revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, jiné artritické stavy, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL v případě lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození.
  85. 85. Směs podle nároku 68 pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
  86. 86. Směs podle nároku 68 v kombinaci s druhým farmaceutickým činidlem pro použití jako léčivo k léčení nádorových onemocnění u savců.
CZ2003663A 1993-07-02 1994-07-01 Imidové deriváty a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty pro inhibici TNFalfa CZ294444B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8751093A 1993-07-02 1993-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ294444B6 true CZ294444B6 (cs) 2005-01-12

Family

ID=22205623

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003663A CZ294444B6 (cs) 1993-07-02 1994-07-01 Imidové deriváty a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty pro inhibici TNFalfa
CZ9610A CZ1096A3 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides functioning as inhibitors of tnp-alpha, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and the use thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9610A CZ1096A3 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides functioning as inhibitors of tnp-alpha, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and the use thereof

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5463063A (cs)
EP (5) EP1004572B1 (cs)
JP (5) JP3971794B2 (cs)
KR (1) KR100401290B1 (cs)
AT (4) ATE319678T1 (cs)
AU (1) AU687843B2 (cs)
CA (3) CA2531868C (cs)
CZ (2) CZ294444B6 (cs)
DE (4) DE69434895T2 (cs)
DK (4) DK1004581T3 (cs)
ES (4) ES2226696T3 (cs)
FI (2) FI114984B (cs)
HK (3) HK1025770A1 (cs)
HU (1) HUT75312A (cs)
NZ (3) NZ329259A (cs)
PL (1) PL180377B1 (cs)
PT (4) PT1004580E (cs)
RU (1) RU2174516C2 (cs)
SK (1) SK166595A3 (cs)
WO (1) WO1995001348A2 (cs)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5686436A (en) * 1993-05-13 1997-11-11 Hiv Diagnostics, Inc. Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
PT797437E (pt) * 1994-12-30 2001-07-31 Celgene Corp Imidas/amidas imunoterapeuticas e sua utilizacao para a reducao dos niveis de tnf alfa
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE19548378A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Bran & Luebbe Verfahren und Gerätekombination zur Herstellung der Vergleichbarkeit von Spektrometermessungen
DE69700616T2 (de) * 1996-07-02 2000-03-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Imid derivate
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP2859895A1 (en) * 1996-07-24 2015-04-15 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
DE69717831T3 (de) * 1996-07-24 2018-08-30 Celgene Corp. Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
ES2262184T3 (es) * 1996-08-05 2006-11-16 Myriad Genetics, Inc. Utilizacion de mimeticos de hojas beta como inhibidores de proteasa y de kinasa o como inhibidores de factores de transcripcion.
DE69720735T9 (de) * 1996-08-12 2005-08-25 Celgene Corp. Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
KR19980074060A (ko) * 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
BR9815895A (pt) * 1997-07-31 2001-01-16 Celgene Corp Substituido ácido alcanohidroxamico e método para reduzir nìveis de tnf alfa
US6831057B2 (en) 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
SK7382000A3 (en) * 1997-11-18 2000-12-11 Celgene Corp Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines, pharmaceutical composition containing the same and their use
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
CN100390163C (zh) 1998-03-16 2008-05-28 赛尔金有限公司 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-异二氢吲哚衍生物、其制法及其作为炎性细胞因子抑制剂的用途
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8030343B2 (en) 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2172474B1 (es) * 2001-03-01 2004-01-16 Fundacion Universitaria San Pa Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.
JP4494013B2 (ja) * 2001-08-06 2010-06-30 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 窒素置換サリドマイド誘導体の合成及び抗腫瘍活性
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
NZ536908A (en) * 2002-05-17 2008-09-26 Celgene Corp Treating or preventing cancer comprising administering an effective amount of cytokine inhibitory drug plus a second active ingredient
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1551385A4 (en) * 2002-10-15 2008-10-22 Celgene Corp SELECTIVE CYTOKINE INHIBITOR DRUGS FOR THE TREATMENT OF MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
NZ540384A (en) * 2002-11-06 2008-06-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
MXPA05004780A (es) * 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
JP2006510617A (ja) * 2002-11-18 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション （＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
EP1605935A4 (en) * 2003-03-06 2009-05-20 Celgene Corp METHODS OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING CYTOKINE INHIBITORY SELECTIVE MEDICAMENTS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
EP1606256B1 (en) * 2003-03-12 2011-05-04 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US20060178433A1 (en) * 2003-03-17 2006-08-10 Yasuhito Yamamoto 3-Amino-3-arylpropionic acid n-alkyl esters, process for production thereof, and process for production of optically active 3-amino-3-arylpropionic acids and esters of the antipodes thereto
CN100398534C (zh) * 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
CA2543132A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
BRPI0508098A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Amgen Inc compostos, composições farmacêuticas e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos
JP2007532642A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 セルジーン・コーポレーション 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物
ZA200609228B (en) * 2004-04-23 2008-05-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN1984651A (zh) * 2004-05-05 2007-06-20 细胞基因公司 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物
CN1984652A (zh) * 2004-05-05 2007-06-20 细胞基因公司 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制骨髓增生性疾病的方法和组合物
ITMI20041113A1 (it) * 2004-06-01 2004-09-01 Antibioticos Spa Processo per la sintesi della talidomide
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
ZA200702382B (en) * 2004-09-03 2008-08-27 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxoplperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
BRPI0518062A (pt) * 2004-10-28 2008-10-28 Celgene Corp uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
CA2612612C (en) 2005-06-30 2014-03-11 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
GB0522460D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Prendergast Patrick T Composition and method for the treatment of avian influenza
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CN101147743B (zh) * 2006-09-19 2010-10-06 浙江海正药业股份有限公司 人参皂甙Compound-K在制药中的应用
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
JP2010524932A (ja) 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
ES2450567T3 (es) 2008-10-15 2014-03-25 Amgen, Inc Moduladores de GPR40 espirocíclicos
CA2750123A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
JP2013528206A (ja) 2010-06-09 2013-07-08 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド 結晶形態のサリドマイド及びその調製方法
MX341896B (es) 2010-06-15 2016-09-07 Celgene Corp * Biomarcadores para el tratamiento de psoriasis.
GB201018171D0 (en) 2010-10-28 2010-12-08 Givaudan Sa Organic compounds
PE20140983A1 (es) 2011-03-11 2014-08-25 Celgene Corp Formas solidas de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona, y sus composiciones farmaceuticas y sus usos
US9809571B2 (en) 2013-01-07 2017-11-07 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2015103489A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 University Of Southern California Heteroatom containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
JP6836589B2 (ja) 2015-07-08 2021-03-03 シーブイ６ セラピューティクス （エヌアイ） リミテッド ヒダントインを含むデオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
CA3001799A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
WO2017161119A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
US10858344B2 (en) 2016-11-23 2020-12-08 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US10040804B2 (en) 2016-12-21 2018-08-07 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
WO2019043214A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag glutarimide
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
JP2021522315A (ja) * 2018-04-17 2021-08-30 天津合美医▲薬▼科技有限公司Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イソインドール誘導体
PE20210184A1 (es) 2018-07-11 2021-02-02 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Compuestos inmunomoduladores dimericos contra mecanismos basados en cereblon
EP3830093A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
EP4143329A2 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN112724024A (zh) * 2021-01-19 2021-04-30 宁波酶赛生物工程有限公司 一种r-苄基苯乙胺的合成方法
WO2022187423A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) * 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
GB1036694A (en) * 1964-03-03 1966-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Substituted aminocarboxylic acid derivatives and compositions containing such derivatives
GB1030030A (en) * 1964-12-28 1966-05-18 Vismara Francesco Spa Derivatives of phthalimide
AT278739B (de) * 1966-11-08 1970-02-10 Kwizda Fa F Johann Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydriden und Imiden substituierter Dicarbonsäuren
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
CH554837A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.
CH554833A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und-amiden.
US4918193A (en) * 1989-01-11 1990-04-17 Burzynski Stanislaw R Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES

Also Published As

Publication number Publication date
EP1477486A3 (en) 2004-12-15
CZ1096A3 (en) 1996-10-16
EP1004581A2 (en) 2000-05-31
JP2006169261A (ja) 2006-06-29
DE69434645T2 (de) 2006-12-14
HK1025765A1 (en) 2000-11-24
ATE348809T1 (de) 2007-01-15
WO1995001348A3 (en) 1995-03-09
FI114984B (fi) 2005-02-15
DE69431480D1 (en) 2002-11-07
ES2278574T3 (es) 2007-08-16
DE69434895D1 (de) 2007-02-01
PT706521E (pt) 2003-02-28
HK1025769A1 (en) 2000-11-24
ATE225344T1 (de) 2002-10-15
EP1477486A2 (en) 2004-11-17
CA2626178A1 (en) 1995-01-12
KR100401290B1 (ko) 2005-10-19
EP1004572A2 (en) 2000-05-31
US5463063A (en) 1995-10-31
EP1004572A3 (en) 2002-10-02
DK1004572T3 (da) 2006-07-10
EP1004580B1 (en) 2006-12-20
DE69434029T2 (de) 2005-09-22
JP2006188530A (ja) 2006-07-20
JP4461107B2 (ja) 2010-05-12
AU7216794A (en) 1995-01-24
ATE319678T1 (de) 2006-03-15
EP1004581A3 (en) 2002-08-14
HK1025770A1 (en) 2000-11-24
CA2531868C (en) 2013-08-27
DK1004580T3 (da) 2007-04-23
DE69434029D1 (de) 2004-10-28
RU2174516C2 (ru) 2001-10-10
PL312386A1 (en) 1996-04-15
FI20040593A (fi) 2004-04-27
PL180377B1 (en) 2001-01-31
FI956362A0 (fi) 1995-12-29
PT1004581E (pt) 2005-01-31
DE69434645D1 (de) 2006-05-04
HUT75312A (en) 1997-05-28
EP0706521A1 (en) 1996-04-17
KR960703891A (ko) 1996-08-31
CA2531868A1 (en) 1995-01-12
AU687843B2 (en) 1998-03-05
EP1004581B1 (en) 2004-09-22
ES2226696T3 (es) 2005-04-01
EP1004572B1 (en) 2006-03-08
JPH09500872A (ja) 1997-01-28
ES2184765T3 (es) 2003-04-16
DK1004581T3 (da) 2005-01-31
EP1004580A3 (en) 2002-10-02
PT1004572E (pt) 2006-06-30
JP2006131647A (ja) 2006-05-25
EP1004580A2 (en) 2000-05-31
HU9600003D0 (en) 1996-03-28
ATE277036T1 (de) 2004-10-15
ES2258956T3 (es) 2006-09-16
NZ268812A (en) 1998-04-27
PT1004580E (pt) 2007-02-28
SK166595A3 (en) 1997-01-08
NZ329259A (en) 1998-07-28
FI956362A (fi) 1996-02-26
DK0706521T3 (da) 2003-01-27
CA2166315C (en) 2006-04-04
CA2166315A1 (en) 1995-01-12
DE69434895T2 (de) 2007-08-02
EP0706521B1 (en) 2002-10-02
WO1995001348A2 (en) 1995-01-12
JP2006188529A (ja) 2006-07-20
NZ329258A (en) 1999-08-30
DE69431480T2 (de) 2003-05-08
JP3971794B2 (ja) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294444B6 (cs) Imidové deriváty a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty pro inhibici TNFalfa
US5605914A (en) Imides
US6200987B1 (en) Cyclic amides
US6284780B1 (en) Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) Substituted imides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130701