ES2226696T3 - Procedimiento para la preparacion de talidomida. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de talidomida.

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ES2226696T3 ES00200492T ES00200492T ES2226696T3 ES 2226696 T3 ES2226696 T3 ES 2226696T3 ES 00200492 T ES00200492 T ES 00200492T ES 00200492 T ES00200492 T ES 00200492T ES 2226696 T3 ES2226696 T3 ES 2226696T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar talidomida en el que N-ftaloilglutamina o N-ftaloilisoglutamina se cicla con N, N¿-carbonildiimidazol, caracterizado porque el procedimiento comprende calentar dichos N- ftaloilglutamina o N-ftaloilisoglutamina y N, N¿- carbonildiimidazol en tetrahidrofurano anhidro calentado a reflujo.

Description

Procedimiento para la preparación de talidomida.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para reducir la concentración de TNF_{\alpha} en un mamífero y a los compuestos y composiciones útiles para ello.
El TNF_{\alpha}, o factor de necrosis tumoral \alpha, es una citocina que se libera principalmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a diversos inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o a seres humanos produce inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las que se ven durante infecciones agudas y estados de choque.
Se ha asociado una producción excesiva o no regulada de TNF_{\alpha} con distintas enfermedades. Entre ellas se incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque séptico (Tracey y cols., Nature 330, 662-664 (1987), y Hinshaw y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), caquexia (Dezube y col., Lancet 335 (8690), 662 (1990)) y síndrome de dificultad respiratoria del adulto, en el que se han detectado concentraciones de TNF_{\alpha} superiores a 12.000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes con SDRA (Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). La infusión sistémica de TNF_{\alpha} recombinante dio lugar a los cambios que se ven de manera típica en el SDRA (Ferrai-Baliviera y col., Arch Surg 124(12), 1400-1405 (1989)).
Parece que el TNF_{\alpha} está implicado en las enfermedades por reabsorción ósea, incluyendo la artritis, en la que se ha determinado que cuando se activan, los leucocitos presentan actividad de reabsorción del hueso, y los datos indican que el TNF_{\alpha} contribuye a esta actividad (Bertolini y col., Nature 319, 516-518 (1986), y Johnson y col., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Se ha determinado que el TNF_{\alpha} estimula la reabsorción ósea e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo mediante la estimulación de la formación y activación de los osteoclastos, combinada con una inhibición de la función de los osteoblastos. Aunque el TNF_{\alpha} puede participar en muchas enfermedades por reabsorción ósea, incluyendo la artritis, el vínculo más evidente con enfermedades es la asociación entre la producción de TNF_{\alpha} por los tejidos del tumor o del huésped y la hipercalcemia asociada a la neoplasia (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-S10 (1990)). En la reacción del injerto frente al huésped, concentraciones séricas elevadas de TNF_{\alpha} se han asociado a complicaciones graves después del transplante alogénico agudo de médula ósea (Holler y col., Blood 75(4), 1011-1016 (1990)).
El paludismo cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo mortal que se asocia a concentraciones sanguíneas elevadas de TNF_{\alpha} y es la complicación más grave que aparece en los pacientes que tienen paludismo. La concentración sérica de TNF_{\alpha} se correlacionó directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico en pacientes con ataques agudos de paludismo (Grau y col., N. Eng. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
El TNF_{\alpha} también participa en el área de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. El depósito de partículas de sílice da lugar a silicosis, una enfermedad producida por una reacción fibrótica que cursa con insuficiencia respiratoria progresiva. Los anticuerpos frente al TNF_{\alpha} bloquearon completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones (Pignet y col., Nature 344, 245-247 (1990)). Se han demostrado niveles elevados de producción de TNF_{\alpha} (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette y col., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). También se ha demostrado que los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF_{\alpha} en comparación con los macrófagos de donantes sanos (Baughman y col., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
El TNF_{\alpha} también está implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, denominada lesión por reperfusión, y es una causa importante de lesión tisular después de la pérdida del flujo sanguíneo (Vedder y col., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). El TNF_{\alpha} también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene diversas actividades procoagulantes, como la producción de un aumento de la actividad del factor tisular procoagulante y la supresión de la ruta anticoagulante de la proteína C, así como la reducción de la expresión de trombomodulina (Sherry y col., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)). El TNF_{\alpha} tiene actividades proinflamatorias que, junto a su producción temprana (durante la etapa inicial de un episodio inflamatorio), hacen que sea un probable mediador de la lesión tisular en varios trastornos importantes que incluyen, aunque no se limitan a ellos, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y choque circulatorio. Puede tener importancia específica la expresión inducida por TNF_{\alpha} de moléculas de adhesión en las células endoteliales, como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión leucocítica endotelial (ELAM) (Munro y col., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).
Además, ahora se sabe que el TNF_{\alpha} es un potente activador de la replicación de los retrovirus, incluyendo la activación del VIH-1 (Duh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)). El sida se debe a la infección de los linfocitos T por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se han identificado al menos tres tipos de cepas de VIH, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección por el VIH está alterada la inmunidad mediada por los linfocitos T, y los pacientes infectados manifiestan infecciones oportunistas graves y/o neoplasias poco habituales. La entrada del VIH en el interior del linfocito T precisa la activación del linfocito T. Otros virus, como VIH-1 y VIH-2, infectan los linfocitos T después del activación de los linfocitos T, y esa expresión de las proteínas del virus y/o replicación del virus está mediada o mantenida por esa activación de los linfocitos T. Una vez que un linfocito T activado ha sido infectado por el VIH, el linfocito T debe seguir manteniéndose en un estado activado para permitir la expresión génica del VIH y/o la replicación del VIH. Las citocinas, específicamente el TNF_{\alpha}, están implicadas en la expresión proteica y/o replicación vírica del VIH mediadas por linfocitos T activados al participar en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de las citocinas, como mediante la prevención o inhibición de la producción de citocinas, de manera notable el TNF_{\alpha}, en un paciente infectado por el VIH ayuda a limitar el mantenimiento de los linfocitos T provocados por la infección por VIH.
Se ha implicado a monocitos, macrófagos y células relacionadas, como las células de Kupffer y las células de la glía, en el mantenimiento de la infección por el VIH. Estas células, al igual que los linfocitos T, son dianas de la replicación vírica, y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células (Rosenberg y col., The Immunopathogenesis of HIV Infection. Advances in Immunology 57 (1989)). Se ha mostrado que las citocinas, como el TNF_{\alpha}, activan la replicación del VIH en monocitos y/o en macrófagos (Poli y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)). Por lo tanto, la prevención o la inhibición de la producción o de la actividad de las citocinas ayuda a limitar la progresión del VIH, como se ha reseñado más arriba para los linfocitos T. Otros estudios han identificado que el TNF_{\alpha} es un factor común en la activación del VIH in vitro y han proporcionado un mecanismo de acción claro a través de una proteína reguladora nuclear que se encuentra en el citoplasma de las células (Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). Estos datos indican que una reducción de la síntesis del TNF_{\alpha} puede tener un efecto antivírico en las infecciones por el VIH, mediante la reducción de la transcripción y, por lo tanto, de la producción de virus.
El TNF_{\alpha} puede inducir la replicación del virus del SIDA del VIH latente en líneas de linfocitos T y de macrófagos (Folk y col., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Un mecanismo molecular para la actividad inductora del virus viene indicado por la capacidad del TNF_{\alpha} de activar una proteína reguladora génica (NFKB) que se encuentra en el citoplasma de las células y que promueve la replicación del VIH mediante la unión a una secuencia génica reguladora del virus (LTR) (Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). La participación del TNF_{\alpha} en la caquexia asociada al sida viene indicada por la elevación de la concentración sérica de TNF_{\alpha} y por los altos niveles de producción espontánea de TNF_{\alpha} en los monocitos de sangre periférica de los pacientes (Wright y col., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)).
Se ha implicado al TNF_{\alpha} en diversas funciones en otras infecciones víricas, como el virus de la citomegalia (CMV), el virus de la gripe, el adenovirus y la familia de los virus herpes, por razones similares a las que ya se han presentado.
Por lo tanto, se puede predecir que la prevención o la inhibición de la producción o de la acción del TNF_{\alpha} es una potente estrategia terapéutica en muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o neoplásicas. Estas enfermedades incluyen, aunque no están limitadas a ellas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome séptico, lesión por reperfusión postisquémica, paludismo, infecciones por micobacterias, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo del injerto, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, infecciones oportunistas en el sida, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, artrosis, otras enfermedades artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, lesión por radiación y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos dirigidos a la supresión de los efectos del TNF_{\alpha} han variado desde la utilización de corticoides como dexametasona y prednisolona hasta el uso de anticuerpos, tanto policlonales como monoclonales (Beutler y col., Science 234, 470-474 (1985); documento WO 92/11383).
El factor nuclear kB (NFKB) es un activador pleiotrópico de la transcripción (Lenardo y col., Cell 1989, 58, 227-229). Se ha implicado al NFKB como activador de la transcripción en diversas enfermedades y estados inflamatorios, y se piensa que regula la concentración de citocinas que incluyen, aunque no están limitadas a ella, TNF_{\alpha}, y también puede ser un activador de la transcripción del VIH (Dbaibo y col., J. Biol. Chem. 1993, 268, 17762-17766; Duh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-5978; Bachelerie y col., Nature 1991, 350, 709-712; Boswas y col., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki y col., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-283; Suzuki y col., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-1715; Suzuki y col., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakno y col., 1990, 171, 35-47; y Staal y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-9947). De esta manera, la inhibición de la unión a NFKB puede regular la transcripción de los genes de las citocinas, y mediante esta modulación y otros mecanismos puede ser útil en la inhibición de multitud de enfermedades. Los compuestos que se reivindican en esta patente pueden inhibir la acción del NFKB en el núcleo y de esta manera son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades que incluyen, aunque no se limitan a ellas, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, artrosis, otras enfermedades artríticas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, enfermedad del injerto frente al huésped, consunción enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, infección por VIH, sida e infecciones oportunistas en el sida.
La concentración de TNF_{\alpha} y de NFKB está influida por un bucle de retroalimentación recíproca. Como se ha señalado más arriba, los compuestos de la presente invención afectan a la concentración tanto de TNF_{\alpha} como de NFKB. Sin embargo, en este momento no se sabe cómo los compuestos de la presente invención regulan la concentración del TNF_{\alpha}, del NFKB o de ambos.
Descripción detallada
La presente invención se relaciona con una mejora de la formación de los compuestos de la presente invención, como se analiza más adelante con mayor detalle.
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar talidomida en el que N-ftaloilglutamina o N-ftaloilisoglutamina se cicla con N,N'-carbonildiimidazol, que se caracteriza porque el procedimiento comprende calentar dichos N-ftaloilglutamina o N-ftaloilisoglutamina y N,N'-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano anhidro calentado a reflujo.
Preferentemente, la etapa de calentamiento hasta reflujo se realiza en presencia de una base.
De esta manera se permite que una N-alcoxicarbonilimida reaccione con una amina en presencia de una base como carbonato sódico o bicarbonato sódico sustancialmente como lo describen Shealy y col., Chem. & Ind., (1965) 1030-1031, y Shealy y col., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968), para obtener la imida N-sustituida. De manera alternativa se puede hacer reaccionar un anhídrido de ácido cíclico con una amina adecuada para formar una imida. También se puede conseguir la formación de una imida cíclica calentando hasta reflujo una solución de una monoamida de un ácido dicarboxílico adecuadamente sustituida en tetrahidrofurano anhidro con N,N'-carbonildiimidazol. Al contrario que los procedimientos de la técnica previa que tenían un rendimiento de menos de 50%, esta reacción tiene un rendimiento superior a 60%, y en algunos casos superior a 90%. Esta reacción también tiene una mayor aplicabilidad, y es útil no sólo en la preparación de los compuestos de la presente invención sino también en la preparación de compuestos conocidos como talidomida.
Los siguientes ejemplos ayudarán a tipificar más la naturaleza de esta invención, aunque no se deben considerar como una limitación del alcance de la misma, que está definido únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
A una solución agitada de L-glutamina (43,8 g, 300 mmol) y carbonato sódico (33,4 g, 315 mmol) en 750 ml de agua se añade rápidamente N-carbetoxiftalimida (65,8 g [pureza de 97%, 67,8 g], 300 mmol) en forma de sólido. Después de una hora se filtra la mezcla de la reacción para eliminar la N-carbetoxiftalimida que no ha reaccionado. El pH del filtrado agitado se ajusta a 3-4 con ácido clorhídrico 4 N. Posteriormente la mezcla se inocula con N-ftaloil-L-glutamina y el pH se ajusta a 1-2 con ácido clorhídrico 4 N. La suspensión resultante se agita durante una hora. La suspensión se filtra y se lava el sólido con grandes cantidades de agua. El sólido se seca al aire libre y posteriormente se seca al vacío (60ºC, < 1 mm <133,3 Pa) durante una noche para obtener 49,07 g (59%) de N-ftaloil-L-glutamina, que también se puede denominar ácido 2-ftalimidoglutarámico, en forma de polvo blanco.
Ejemplo 2
Se calienta a reflujo durante 16 horas una mezcla agitada de N-ftaloil-L-glutamina (48, g, 174 mmol), carbonildiimidazol (30,43 g, 188 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,105 g, 0,861 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml). La suspensión de la reacción se filtra y el sólido se lava con cloruro de metileno (200 ml). El sólido se seca al aire y posteriormente se seca al vacío (60ºC, < 1 mm <133,3 Pa) para obtener 40,40 g 90% de talidomida en forma de polvo blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,16 (s, 1 H, NH), 8,05-7,80 (s a, s, 4 H, Ar), 5,18 (dd, 1 H, J = 12, 5 Hz, CHCO), 3,05-2,85 (m, 1 H, CH_{2}CO), 2,70-2,45 (m, 2 H, CH_{2}CH_{2}), 2,15-2,00 (m, 1 H, CH_{2}). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 172,8, 169,8, 167,1, 134,9, 131,2, 123,4, 49,0, 30,9, 22,0.

Claims (2)

1. Un procedimiento para preparar talidomida en el que N-ftaloilglutamina o N-ftaloilisoglutamina se cicla con N,N'-carbonildiimidazol, caracterizado porque el procedimiento comprende calentar dichos N-ftaloilglutamina o N-ftaloilisoglutamina y N,N'-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano anhidro calentado a reflujo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el calentamiento a reflujo en tetrahidrofurano anhidro se realiza en presencia de una base.
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