KR20030097902A - 종양 괴사 인자 알파의 저해제 - Google Patents
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Abstract
신규한 니트릴은 종양괴사인자 α 및 포스포디에스테라제의 저해제이며, 카헥시, 내독소성 쇼크, 역전사바이러스 복제, 천식 및 염증 상태를 억제하는 데에 사용될 수 있다. 전형적인 실시형태는 3-프탈이미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴이다.
Description
본 발명은 포유류의 TNFα 레벨을 감소시키는 방법 및 이에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
TNFα 또는 종양 괴사 인자 α는, 주로 단핵 식세포가 다양한 면역자극체에 반응하여 방출하는 시토킨이다. 동물 또는 인간에게 투여하는 경우, 급성 감염 및 쇼크 상태에서와 유사한 염증, 발열, 심혈관 작용, 출혈, 응집 및 급성 상반응이 일어난다.
많은 질병 상태에서, TNFα가 과도하거나 불규칙하게 생성된다. 이같은 질병에는 내독소혈증 및/또는 독소 쇼크 증후군{Traceyet al.,Nature330, 662-664(1987) 및 Hinshawet al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)}; 카헥시{Dezubeet al., Lancet, 335(8690), 662(1990)}; 및 ARDS 환자의 폐 흡입물에서 TNFα의 농도가 12,000pg/ml 이상 검출되는 성인 호흡 곤란 증후군{Millaret al., Lancet 2(8665), 712-714(1989)}이 포함된다. 재조합 TNFα를 전신 주입하면 ARDS 에서 전형적으로 나타나는 변화가 일어난다{Ferrai-Balivieraet al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405(1989)}.
백혈구가 활성을 띠면 뼈-흡수 활성을 나타내고, TNFα가 이 활성에 기여하고 있다는 것이 자료를 통하여 확인되어, TNFα가 관절염을 포함하는 뼈 흡수 질환과 관련되는 것으로 보인다{Bertoliniet al., Nature 319, 516-518(1986) 및 Johnsonet al., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)}. TNFα가 파골 세포(osteoclast) 형성을 자극하고 골아세포(osteoblast) 작용을 억제하는 활성을 가지므로, in vitro 및 in vivo에서 뼈 흡수를 자극하고 뼈 형성을 억제한다는 것이 확인되었다. TNFα가 관절염을 포함한 많은 뼈 흡수 질환과 관련된다고 하지만, 종양 또는 이식받은 개체 조직에 의한 TNFα의 생성과 악성종양 관련 칼슘과잉혈증 사이에 관계가 질환과 가장 큰 관련이 있다{Calci. Tissue Int.(US)46(Suppl.), S3-10(1990)}. 이식조직과 이식받은 개체와의 반응(Graft versus Host Reaction)에서, 급성 동종 골수 이식 후, 혈청 TNFα 레벨이 증가하여 주요 합병증이 발생한다{Holleret al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)}.
뇌성 말라리아는 혈중 TNFα 레벨이 높은 치명적인 초급성 신경계 증후군이며, 말라리아 환자에게 나타나는 가장 심각한 합병증이다. 혈청 TNFα의 레벨은 질환의 위중도 및 급성 말라리아 환자의 예후와 직접적인 상관관계가 있다{Grauet al., N.Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989)}.
또한, TNFα는 만성 폐 염증성 질환과 관련이 있다. 실리카 분자가 축척되면, 섬유증 반응에 의하여 진행성 호흡 부전 질환인 규폐증이 된다. 마우스에서, TNFα에 대한 항체는 실리카-유도 폐 섬유증을 억제한다{Pignetet al., Nature, 344: 245-247(1990)}. 실리카 및 석면으로 유도된 섬유증을 갖는 동물 모델에서, TNFα가 생성되는 레벨(혈청 및 분리 대식 세포 내)이 높다는 것이 확인되었다{Bissonnetteet al., Inflammation 13(3), 329-339(1989)}. 또한, 폐 사르코이드(pulmonary sarcoidosis) 환자의 폐포 대식 세포는 정상인의 대식세포와 비교할 때 대량의 TNFα를 자발적으로 방출하는 것으로 밝혀졌다{Baughmanet al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)}.
또한, TNFα는, 레퍼퓨전 상해(reperfusion injury)라고 불리는 레퍼퓨전에 대한 염증성 반응과 관련이 있으며, 혈류 손실 이후의 조식 손상에 대한 주요 원인이다{Vedderet al., PNAS 87, 2643-2646(1990)}. 또한, TNFα는 내피 세포의 성질을 바꾸고, 조직 인자 내에서 조-응고(pro-coagulant) 활성을 증가시키며 항-응고 단백질 C의 경로를 방해할 뿐 아니라 트롬보모듈린의 발현 조절을 억제하는 등 다양한 조- 응고 활성을 갖는다{Sherryet al., J. cell Biol. 107, 1269-1277(1988)}. TNFα는 조-염증(pro-inflammatory) 활성을 가지며, 생성 초기(염증 초기 단계)에, 여러 중요 질환인 심근 경색, 졸증 및 순환성 쇼크 등에서 조직 손상의 매개자로서 작용할 가능성이 있다. 분자간 점착 분자(ICAM) 또는 내피 세포의 내피 백혈구 점착 분자(ELAM)와 같은 점착 분자가 TNFα-유도 발현되는 것은 특히 중요하다{Munroet al., Am. J. Path.135(1), 121-132(1989)}.
게다가, TNFα는 HIV-1의 활성화를 포함한 강력한 역전사바이러스 복제 활성화 인자이다{Duhet al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978(1989); Pollet al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785(1990); Montoet al., Blood 79, 2670(1990); Clouseet al., J. Immunol. 142, 431-438(1989); Pollet al., AIDSRes. Hum. Retrovirus,191-197(1992)}. AIDS는 T-림프구가 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 결과이다. 세 종류 또는 종 이상의 HIV, 즉 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이 확인되었다. HIV의 감염 결과, T-세포를 통한 면역에 장애가 생겨, 감염 개체에 심각한 기회감염 및/또는 비정상적인 신생물증이 나타난다. T 림프구 내에 HIV가 침투하려면 T 림프구가 활성화되어야 한다. HIV-1, HIV-2와 같은 기타 바이러스는 T 세포가 활성화된 후에 T 림프구를 감염시킨다. 이같은 바이러스 단백질 발현 및/또는 복제는, 이러한 T-세포 활성화로 매개되거나 유지된다. 활성화된 T 림프구가 HIV에 감염되고 나면, T 림프구가 계속적으로 활성화 상태를 유지하여야 HIV유전자 발현 및/또는 HIV 복제가 가능하다. 시토킨, 특히 TNFα는 T 림프구 활성화를 유지함으로써, 활성화된 T-세포가 매개하는 HIV 단백질 발현 및/또는 바이러스 복제와 관련된다. 그러므로, HIV-감염 개체에서 시토킨 생성, 특히 TNFα 생성을 방지하거나 억제하는 등으로 시토킨 활성을 저해하면, HIV 감염에 의하여 T-림프구 활성화가 유지되는 것을 제한할 수 있다.
쿠퍼(kupffer) 및 글리아 세포와 같은 단핵 세포, 대식 세포 및 관련 세포도 HIV 감염 유지와 관련되어 있다. T 세포 등의 이러한 세포들은 바이러스 복제의 표적 세포이고, 이 세포들의 활성화 상태에 따라 바이러스 복제 레벨이 결정된다{Rosenberget al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology,57(1989)}. TNFα와 같은 시토킨은 단핵 세포 및/또는 대식 세포에서 HIV 복제를 활성화하는 것으로 보인다{Poliet al. Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784(1990)}. 따라서, 시토킨 생성 또는 활성을 방지하거나 억제하면, HIV가 T 세포에 대하여 상기 단계로 진행되는 것을 억제할 수 있다. 다른 연구 결과에 의하면, TNFα가 in vitro에서 HIV 활성화의 일반적인 인자임이 확인되었고, 세포의 세포질 내에서 발견되는 핵 조절 단백질을 통한 작용 메카니즘을 정확하게 알게 되었다(Osborn,et al., PNAS 86, 2336-2340). 이러한 증거는, TNFα 합성이 감소하면 전사가 감소되어 바이러스 생성이 감소하므로, HIV 감염에 대한 항바이러스 효과가 나타날 수 있음을 암시한다.
T 세포 및 대식 세포계 내에서, TNFα는 잠복 HIV의 AIDS 바이러스 복제를 감소시킬 수 있다{Folkset al., PNAS 86, 2365-2368(1989)}. TNFα가 세포의 세포질 내에서 발견되는 유전자 조절 단백질(NFκB)을 활성화시키는 능력은, 바이러스 활성유도의 분자 메카니즘을 제시하며, 이 유전자 조절 단백질은 바이러스 조절 유전자 서열(LTR)에 결합하여 HIV 복제를 촉진한다{Osbornet al., PNAS 86, 2336-2340(1989)}. 혈청 TNFα의 증가 및 환자로부터 얻은 말초 혈액 단핵 세포에서의 자발적인 TNFα 생성 레벨 증가에 의해, 카헥시가 AIDS의 TNFα와 관련되고 있음을 제시한다{Wrightet al., J. Immunol. 141(1), 99-104(1988)}.
상기와 유사한 이유로, TNFα는 거대세포 바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 허피스과 바이러스 등의 다른 바이러스 감염시 다양한 작용에 관여한다.
따라서, TNFα의 생성 또는 작용을 방지 또는 억제하면(예를 들어, 본 발명의 화합물을 사용하여 처리함으로써), 다양한 염증성, 감염성, 면역성 또는 악성 질환을 치료할 수 있을 것으로 예견된다. 여기에는 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성쇼크, 혈류동태의 쇼크 및 패혈증 증후군, 허혈후 레퍼퓨전 손상, 말라리아, 마이코박테륨 감염, 슬관절염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유증 질환, 카헥시, 이식 거부반응, 암, 자가 면역 질환, AIDS에서의 기회감염균 감염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절염 상태, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 낭창 에리트레마토시스(systemic lupus erythrematosis), 나병의 ENL, 방사선 상해 및 산소 과잉 폐포 상해가 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다. TNFα 작용을 억제하고자, 덱사메타손 및 프레드니솔론과 같은 스테로이드의 사용으로부터 폴리클로날 및 모노 클로날 항체를 모두 사용하기까지의 노력이 있었다{Beutleret al., Science 234, 470-474(1985); WO 92/11383}.
핵 인자 κB(NFκB)는 다형질 발현 전사 활성화 인자(pleiotropic transcriptional activator)이다(Lenardo.et al.Cell 1989, 58, 227-29). NFκB는 다양한 질환 및 염증성 상태에서 전사 활성화 인자로서 관계하며, TNFα를 포함한(이에 제한되지는 않는다) 시토킨의 레벨을 조절하고, 또한 HIV전사 활성화 인자 로 생각된다(Dbaibo,et al.J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duhet al.Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Nachelerieet al.Nature 1991, 350, 709-12; Boswaset al.J., Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzukiet al.Biochem. And Biophys. Res. Comm.1993, 193, 277-83; Suzukiet al.Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzukiet al,Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhovet al.1990, 171, 35-47; and Staalet al.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). 따라서,NFκB 결합을 저해하면, 시토킨 유전자의 전사를 조절할 수 있으며, 이러한 조절 및 다른 메카니즘을 통하여 다수의 질환 상태를 유용하게 억제할 수 있다. 본 특허에서 청구하는 화합물은 세포핵에서 NFκB의 작용을 억제할 수 있으며, 따라서 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절염 상태, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 이식조직과 이식받은 개체와의 반응, 소모성 질환(wasting), 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 낭창 에리트레마토시스, 나병의 ENL, HIV, AIDS 및 AIDS에서 기회 감염균 감염을 포함하는(이에 제한되지 않는다) 다양한 질환을 치료하기에 유용하다.
TNFα 및 NFκB 레벨은 상호 피드백 루프로 영향을 받는다. 상기와 같이, 본 발명의 화합물은 TNFα 및 NFκB 레벨에 모두 영향을 준다. 그러나, 본 발명의 화합물이 TNFα, NFκB 또는 이 모두의 레벨을 조절하는 방법은 현재 알려져 있지 않다.
많은 세포 작용이 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트(cAMP)의 레벨에 의해 조정될 수 있다. 이러한 세포 작용은 염증 상태와, 천식, 염증 및 다른 상태를 포함하는 질병에 기여할 수 있다(Lowe and Cheng,Drugs of the Future, 17(9), 799-807,1992). 염증성 백혈구에서 cAMP가 증가되면, 이들의 활성화와, 수반되는 염증 매개체의 방출이 저해된다. 또한, cAMP의 레벨이 증가하면, 기도 평활근이 이완된다.
cAMP의 불활성화를 위한 일차 세포 메카니즘에서는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)로 칭하는 이소엔자임류에 의해 cAMP가 분해된다. PDE류로는 7가지가 알려져 있다. 예를 들어, PDE 타입 IV의 저해는 염증 매개체 방출 및 기도 평활근의 이완, 두가지 모두에 특히 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러므로, 심혈관 또는 항혈소판 작용 등의 원하지 않는 부작용을 최소화하면서, PDE IV를 저해하는 화합물은 특히, 염증 및 기도 평활근의 이완을 저해하는 데 바람직할 것이다. 최근 사용되는 PDE IV 저해제는 허용가능한 치료량에서 선택적인 작용이 결여되어 있다.
본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제, 특히, PDE III 및 PDE IV의 저해 및 이에 의해 매개되는 질병 상태의 치료에 유용하다.
본 발명은 TNFα의 작용을 저해하는 것으로 보이는 비폴리펩티드 이미드 클래스의 발견에 기초하며, 하기에 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
(상기 식에서,
Y는 -C≡N 또는이고,
m은 0-3이고,
R5는 (i) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기(여기서 2가 결합은 주변 고리의 탄소 원자 상에 있다); (iii) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 탄소수 4-10의 2가 시클로알킬; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 에틸렌이고;
R6는 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이고;
R7은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬; (ii) 탄소수 4 내지 12의 시클릭 또는 바이시클릭 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 바이시클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 바이시클릭 알콕시, CH2R(여기서, R은 탄소수 1 내지 10의 시클릭 또는 바이시클릭 알킬이다) 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐; (v) 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질; (vi) 나프틸 또는 (vii)벤질옥시이고;
여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다.)
바람직한 제 1 서브클래스는 하기의 화합물을 포함한다.
Y는 -C≡N이고;
R5는 치환되거나, 치환되지 않은 o-페닐렌이고;
R6는 -CO- 또는 -CH2-이고;
R7은 아릴이며,
n은 1이다.
본 발명의 전형적인 화합물은 다음을 포함한다.
| R6 | R7 |
| -CO- | 3,4-디메톡시페닐 |
| -CO- | 3-에톡시-4-메톡시페닐 |
| -CH2CO- | 3,4-디메톡시페닐 |
| -CH2CO- | 3-에톡시-4-메톡시페닐 |
| -CO- | 3-프로폭시-4-메톡시페닐 |
| -CH2CO- | 3-프로폭시-4-메톡시페닐 |
| -CO- | 3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐(시클로펜톡시 = 시클릭 C5H9O-) |
| -CH2CO- | 3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐 |
| -CO- | 3,4-디메틸페닐 |
| -CO- | 3-에톡시-4-시아노페닐 |
| -CH2- | 3,4-디메톡시페닐 |
| -CH2- | 3-에톡시-4-메톡시페닐 |
| -CH2- | 3,4-디메틸페닐 |
본 명세서에서 사용된 알킬이라는 용어는 1 가의 포화된 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 달리 언급이 없는 한, 탄소수 1 내지 18일 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 대표적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이 있다. "저급"으로 한정하는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6을 가진다. 동일한 탄소 함량이 원어인 "알칸" 및 "알콕시"와 같은 파생어에 적용된다.
본 명세서에서 사용된 시클로알킬(또는 시클릭 알킬)이라는 용어는 1가의 포화된 고리 탄화수소 사슬을 나타낸다. 달리 언급이 없는 한, 탄소수 1 내지 18일 수 있다. 이러한 시클로알킬기의 예로는 대표적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실, 시클로트리데실, 시클로테트라데실, 시클로펜타데실, 시클로헥사데실, 시클로헵타데실, 시클로옥타데실, 시클릭 테르펜 등이 있다. "저급"으로 한정하는 경우, 시클로알킬 그룹은 탄소수 3 내지 6을 가진다. 동일한 탄소 함량이 원어인 "시클로알칸" 및 "시클로알콕시"와 같은 파생어에 적용된다.
상기 화합물은 자격있는 전문가의 감독하에 TNFα및/또는 포스포디에스테라아제의 바람직하지 못한 작용을 저해하기 위하여 사용할 수 있다. 상기 화합물은 치료가 필요한 포유류에 경구, 직장 또는 비경구로, 단독 또는 항생제, 스테로이드 등을 포함하는 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 경구 투여 형태에는 정제, 캅셀제, 당의정 및 유사한 모양의 압축된 약제학적 형태가 포함된다. 20-100 mg/ml를 포함하는 등장 식염수 용액을 근육내, 초내(intrathecal), 정맥 및 동맥내의 투여경로를 포함하는 비경구투여에 사용할 수 있다. 직장 투여에는 코코아 버터와 같은 통상의 담체로 형성된 좌약을 사용할 수 있다.
투여 섭생은 특이한 전조, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 신체 조건과 바람직한 반응에 따라 맞추어져야 하지만, 일반적인 투여량은 일일 1회 또는 수회 투여가 필요한 경우, 약 1 내지 1000mg/day이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물에 의한 초기 치료 섭생은 다른 TNFα 매개 질환상태에서 TNFα의 활성을 방해하는 데 효과가 있는 것으로 알려진 것과 유사하게할 수 있다. 치료한 개인에 대해서는 정규적으로 T 세포수 및 T4/T8 비 및/또는 역전사효소 또는 바이러스 단백질의 레벨과 같은 바이러스혈증의 수치 및/또는 카헥시 또는 근육 퇴화와 같은 문제와 관련된 시토킨-매개 질환의 진행과정을 확인한다. 하기의 정상적인 치료섭생이 효과가 없을 경우에는, 투여하는 시토킨 활성 방해제의 양을 예를 들어, 일주일에 50%씩 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 허피스 바이러스 등에 의한 바이러스 감염 또는 바이러스성 결막염, 건선 또는 다른 피부 질환 및 질병 등, 과량의 TNFα 생성에 의해서 각각 매개되거나, 악화되는 국소 질환상태를 치료 또는 예방하기 하여 국소적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람 이외에도 TNFα 생성을 방지 또는 저해할 필요가 있는 포유류의 수의학적 치료에도 사용할 수 있다. 동물에서 치료 또는 예방 처치를 요하는 TNFα 매개 질환에는 특히 바이러스 감염 이외에도 상기한 바와 같은 질환이 포함된다. 이의 예로는, 다른 렌티바이러스(lentivirus)뿐아니라, 고양이 면역결핍 바이러스(feline immunodeficiency virus), 말 전염성 빈혈 바이러스(equine infectious anaemia virus), 염소 관절염 바이러스(caprine arthritis virus), 비스나 바이러스(visna virus) 및 매디 바이러스(maedi virus)를 들 수 있다.
이러한 화합물의 일부는 키랄 중심을 가지며, 광학 이성질체로서 존재할 수있다. 키랄 중심이 2개인 경우에는 부분입체이성질체 뿐아니라, 이러한 이성질체의 라세미 화합물 및 각각의 이성질체 자체가 본 발명의 범위에 포함된다. 라세미 화합물은 그 자체로 사용하거나, 키랄 흡수제를 사용한 크로마토그래피 등에 의하여 기계적으로 각각의 이성질체로 분리할 수 있다. 이와 달리, 각각의 이성질체는 키랄 형태로 제조되거나, 10-캄포르술폰산, 캄포르산, 알파-브로모캄포르산, 메톡시아세트산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카르복실산 등의 각 거울상이성질체와 같은 키랄산과 염을 형성시킨 후, 하나 또는 두 개의 분해된 염기를 유리시키고, 선택적으로 이 공정을 반복하여, 혼합물에서 화학적으로 분리할 수 있어, 실질적으로 다른 하나가 없는 상태; 즉, 광학 순도>95%를 가지는 형태로 어느 하나 또는 각각을 얻을 수 있다.
이러한 화합물에 의한 TNFα 생성의 저해 또는 방지는 공지된 방법을 사용하여 간편하게 검정할 수 있다. 예를 들어, TNFα 저해 검정은 LPS 자극 PBMC에서 하기와 같이 실시할 수 있다.
PBMC 분리: 정상적인 제공자로부터 Ficoll-Hypaque 밀도 원심분리에 의해 PBMC를 얻었다. 세포는 10% AB+혈청, 2mM L-글루타민, 100U/ml 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신을 보충한 RPMI에서 배양하였다.
PBMC 현탁 : 약물을 DMSO(시그마 케미칼사제) 중에 용해하고, 보충된 RPMI로 더욱 희석하였다. PBMC 현탁액 중의 DMSO의 최종 농도는 약물의 존재 또는 부재시 0.25중량%로 하였다. 50㎍/mL에서 출발하여 1/2 로그씩 희석하여 약물을 검정하였다. LPS를 첨가하기 한 시간 전에, 약물을 96개의 웰 플레이트의 PBMC(106cells/mL)에 가하였다.
세포 자극 : 약물이 존재 또는 부재하는 PBMC(106cells/mL)를 살모넬라 미네소타 R595(Salmonella minnesotaR595; LIst Biological Labs. Campbell, CA)에서 유래한 LPS 1㎍/mL로 처리하여 자극하였다. 이어, 세포를 37℃에서 18-20 시간동안 배양하였다. 그리고 나서, 상청액을 수확하여 즉시 TNFα 레벨에 대하여 검정하거나, 검정할 때까지 -70℃에서 동결하여 보관하였다(4일 이하 동안).
TNFα 결정 : 사용 설명에 따라 사람 TNFα엘리사 키트(ELISA kit; 엔도젠사제, 보스톤, MA)를 사용하여, 상청액 중 TNFα의 농도를 결정하였다.
본 화합물은 일반적으로 공지된 니트릴 제조방법으로 제조할 수 있다. 일반적인 반응식을 하기에 나타내었다.
상기 식에서, X는 CO2H, CONH2또는 CN이다.
하기의 실시예는 또한 본 발명의 특성을 예시하는 데 도움을 줄 것이나, 단지 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1
3-프탈이미도-3-(3,4-디에톡시페닐)프로피오니트릴
얼음조에, 질소 하의 DMF(9mL) 중 3-프탈이미도-3-(3,4-디에톡시페닐)프로피온아미드(0.96g, 2.5mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.66mL, 6mmol) 냉각 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.35mL, 4.8mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물은 0 내지 5℃에서 30분, 실온에서 2시간동안 교반 후 약간 발열하였다. 상기 반응을 HPLC[Waters Nova-Pak/C-18 칼럼, 3.9x150mm, 4미크론, 1mL/min, 240nm, 50/50 CH3CN/H3PO40.1%(aq)]로 모니터하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(8.5mL) 및 얼음(40g) 혼합물에넣고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 다량의 H2O로 세척하였다. 축축한 고체를 CH2Cl2(25mL)에 용해시켜 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시켜, in vacuo에서 끈적끈적한 반-고체로 농축하였다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 두 번 정제하고,in vacuo(50℃, <1mm)에서 건조하여, 옅은 노란색의 고체 생성물 0.5g(55%)을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.91-7.65(m, 4H), 7.12-6.98(m, 2H), 6.90-6.78(m, 1H), 5.61(dd, J=6.4, 10.3Hz, 1H), 4.19-3.96(m, 4H), 3.83(dd, J=10.3, 16.8Hz, 1H), 3.26(dd, J=6.4, 16.8Hz, 1H), 1.55-1.30(m, 6H);13C NMR(CDCl3) δ 167.7, 149.2, 148.9, 134.3, 131.5, 129.1, 123.6, 120.2, 116.9, 113.2, 112.9, 64.7, 64.5, 51.1, 21.1, 14.7; HPLC 98.4%. Anal.Calcd for C21H20N2O4. 이론치: C,69.22; H,5.53; N, 7.69. 측정치: C, 69.06; H, 5.48; N, 7.58.
실시예 2
3-프탈이미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴
얼음조에, 질소 하의 DMF(17mL) 중 3-프탈이미도-3-(3,4-디에톡시페닐)프로피온아미드(1.77g, 5.00mmol) 및 4-메틸모르폴린(1.3mL, 12mmol) 냉각 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.7mL, 9.6mmol)를 실린지로 적가하였다. 약간 발열하고, 30분 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 NaHCO3(17g) 및 얼음물 75ml 혼합물에 넣고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 슬러리를 여과하여 고체를 다량의 H2O로 세척하였다. 축축한 고체를 CH2Cl2(50mL)에 용해시켜 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시켜,in vacuo에서 농축시켜 주황색 고체를 얻었다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5/95 EtOAc/CH2Cl2, 내경 50mm 칼럼)로 정제하여, 생성물로 흰색 고체 1.32g(79%)을 얻었다;1H NMR (CDCl3) δ 7.9-7.6(m, 4H), 7.10(m, 2H), 6.83(m, 1H), 5.64(dd, J=6.5, 10.2Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.82(dd, 1H), 3.30(dd, J=6.5, 16.8Hz, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 167.7, 149.5, 149.2, 134.4, 131.5, 129.1, 123.6, 120.1, 116.9, 111.1, 110.7, 56.0, 55.9, 51.1, 21.1. Anal.Calcd for C19H16N2O4-0.18 H2O. 이론치: C,76.2; H,4.85; N,8.25. 측정치: C,67.23; H,4.79; N,8.27.
실시예 3
3-(3'-니트로프탈이미도)-3-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피오니트릴
3-니트로프탈산 무수물(0.24g, 1.13mmol) 및 3-아미노-3-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피오니트릴(0.25g, 1.13mmol)을 아세트산 6mL 중에 교반한 현탁액을 질소 하에서 12시간 동안 가열하여 환류시켰다.in vacuo에서 아세트산을 제거하여,주황색 검을 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드(10mL) 중에 용해시키고, 중탄산 나트륨(2 X 10mL) 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드(10ml)로 수층을 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고,in vacuo에서 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 얻어진 고체를in vacuo(60℃, <1mm)에서 건조하여 생성물로 노란색 고체 0.25g(56%)를 얻었다: mp 155.5-157℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.20-8.09(m,2H), 8.02-7.86(m, 1H), 7.15-7.02(m, 2H), 6.88-6.76(m, 1H), 5.64(dd, J=6.3, 10.6Hz, 1H), 4.09(q, J=7Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.84(dd, J=10.6, 16.7Hz, 1H), 3.26(dd, J=6.3, 16.7Hz, 1H), 1.46(t, J=7Hz, 3H);13C NMR(CDCl3) δ 165.3, 162.3, 150.1, 148.7, 144.9, 135.7, 133.5, 129.0, 128.1, 127.4, 123.2, 120.3, 116.6, 112.1, 111.5, 64.6, 55.9, 51.9, 20.9, 14.7; Anal.Calcd for C20H17N3O6. 이론치: C,60.76; H,4.33; N,10.63. 측정치: C,60.59; H,4.22; N,10.65.
실시예 4
3-(3'-아미노프탈이미도)-3-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피오니트릴
에틸 아세테이트 30mL 중의 3-(3'-니트로프탈이미도)-3-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피오니트릴(0.2g, 0.5mmol) 용액에 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐 0.05g을가하였다. 이 혼합물을 Parr-Shaker 장치에서 55-60 psi의 수소로 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을in vacuo에서 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하였다. 이어, 얻어진 노란색 고체를in vacuo(60℃, <1mm)에서 건조시켜, 생성물 0.09g(50%)을 얻었다: mp 171-172.5℃;1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.35(m, 1H), 7.19-7.00(m, 3H), 6.90-6.29(m, 2H), 5.56(dd, J=6.6, 10Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.09(q, J=7Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.77(dd, J=10, 16.8Hz, 1H), 3.27(dd, J=6.6, 16.8Hz, 1H), 1.45(t, J=7Hz, 3H);13C NMR(CDCl3) δ 169.4, 167.9, 149.6, 148.5, 145.5, 135.5, 132.1, 129.4, 121.3, 120.0, 117.1, 113.0, 112.2, 111.4, 110.6, 64.5, 55.9, 50.7, 21.1, 14.7; HPLC(Waters Nova-Pak C18칼럼, 3.9 x 150 mm, 4 micron, 1 mL/min, 240nm, 40/60, CH3CN/0.1%H3PO4(aq)) 4.5분, 100%; Anal.Calcd for C20H19N3O4. 이론치: C,65.74; H,5.24; N,11.50. 측정치: C,65.54; H,5.23; N,11.23.
실시예 5
3-프탈이미도-3-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피오니트릴
얼음조에서 냉각 교반되는 아세토니트릴(10mL) 중의 DMF(0.48 mL, 6.16mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.49mL, 5.64mmol)를 적가하였다. 흰색 침전이 즉시 형성되었고, 가스 발생이 수반되었다. 이 혼합물을 2-3℃에서 30분간 교반하고, 이어, DMF(15 mL) 중의 3-프탈이미도-3-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피온아미드(1.89g, 5.13mmol) 용액을 천천히 가하였다. 10분 후에, 피리딘을 가하고, 이 혼합물을 2-3℃에서 30분간 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 얼음 60 mL에 붓고, 20분간 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 공기 건조한 후,in vacuo(60℃, <1mmHg)에서 건조하여, 흰색 고체인 생성물 1.7g(95%)를 얻었다. mp 135-137℃;1H NMR (CDCl3) δ 7.86-7.71(m,4H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.84-6.81(m, 1H), 5.63(dd, J=6.5, 10.3Hz, 1H), 4.11(q, J=7Hz, 2H), 3.88-3.77(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.32-3.23(m, 1H), 1.45(t, J=7Hz, 3H);13C NMR(DMSO-d6) δ 167.4, 149.0, 147.8, 134.9, 130.8, 129.2, 123.5, 119.4, 118.2, 112.1, 111.7, 63.8, 55.4, 50.0, 20.5, 14.6; Anal.Calcd for C20H18N2O4. 이론치: C,68.56; H,5.18; N,8.00. 측정치: C,68.46; H,5.37; N,8.02.
실시예 6
1-(1'-옥소-이소인돌린)-1-(3',4'-디메톡시페닐)프로피오니트릴
질소 하의 DMF(20mL) 중 1-(1'-옥소-이소인돌린)-1-(3',4'-디메톡시페닐)프로피온아미드(1.7g, 5.0mmol) 및 4-메틸모르폴린(1.3mL, 12mmol) 얼음 냉각 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.7mL, 9.6mmol)를 실린지로 적가하였다. 약간 발열하고, 1시간 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 100ml에 넣고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 슬러리를 여과하여 고체를 다량의 물로 세척하였다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1/9 및 24/76 EtOAc/CH2Cl2)로 두 번 정제하였다. 얻어진 고체를in vacuo에서 건조하여 생성물로 오렌지빛 황갈색 고체 0.97g(60%)을 얻었다; mp 119-121℃,1H NMR (CDCl3) δ 7.94-7.85(m, 1H), 7.61-7.30(m, 3H), 7.05-6.85(m, 3H), 5.73(t, J=7Hz, 1H), 4.46(d, J=16.7Hz, 1H), 4.19(d, J=16.7Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.23(m, 2H);13C NMR(CDCl3) δ 168.5, 149.5, 149.4, 141.1, 131.9, 131.8, 128.7, 128.2, 123.9, 122.9, 119.1, 117.4, 111.2, 111.0, 56.0, 55.9, 51.6, 47.3, 21.1. Anal.Calcd for C19H18N2O3. 이론치: C,70.79; H,5.63; N,8.69. 측정치: C,70.26; H,5.56; N,8.47.
실시예 7
1-(1'-옥소-이소인돌린)-1-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피오니트릴
질소 하의 DMF(10mL) 중 1-(1'-옥소-이소인돌린)-1-(3'-에톡시-4'-메톡시페닐)프로피온아미드(1.0g, 2.8mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.75mL, 6.8mmol) 얼음 냉각 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.4mL, 5.5mmol)를 실린지로 적가하였다. 약간 발열하고, 1시간 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 100ml에 넣고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다.슬러리를 여과하여 고체를 다량의 물로 세척하였다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1.5/8.5 EtOAc/CH2Cl2)로 정제하였다. 얻어진 고체를in vacuo에서 건조하여 생성물로 상아색 고체 0.57g(60%)을 얻었다; mp 125-125.5℃,1H NMR (CDCl3) δ 7.88(d, J=7Hz, 1H), 7.60-7.30(m, 3H), 7.05-6.80(m, 3H), 5.71(t, J=6.9Hz, 1H), 4.45(d, J=14Hz, 1H), 4.20-4.00(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.23(m, 2H), 1.44(t, 7Hz, 3H);13C NMR(CDCl3) δ 168.5, 149.7, 148.8, 141.2, 131.9, 131.8, 128.6, 128.2, 123.9, 122.9, 119.2, 117.4, 112.4, 111.5, 64.6, 55.9, 51.6, 47.3, 21.1, 14.6. Anal.Calcd for C20H20N2O3. 이론치: C,71.41; H,5.99; N,8.33. 측정치: C,71.11; H,5.91; N,8.17.
실시예 8
각각 활성 성분 50mg을 함유하는 정제를 하기의 방법으로 제조하였다.
성분(1000정 중)
활성 성분50.0 g
락토오즈 50.7 g
밀 녹말 7.5 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 g
탈크 5.0 g
마그네슘 스테아레이트 1.8 g
탈염수 적량
고체 성분은 먼저 0.6mm 메쉬 너비의 채로 걸렀다. 그리고 나서, 활성 성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 녹말의 반을 혼합하였다. 나머지 반의 녹말을 40ml의 물에 현탁하고, 이 현탁액을 물 100ml 중의 폴리에틸렌 글리콜 비등 용액에 가하였다. 그 결과 얻은 페이스트를 가루 물질에 가하고, 필요시 물을 가하여, 이 혼합물을 그래뉼화하였다. 이 그래뉼을 35℃에서 밤새 건조하여, 1.2mm 메쉬 너비의 체로 거르고, 압축하여 양끝이 오목한 직경 약 6mm의 정제를 형성하였다.
실시예 9
각각 활성 성분 100mg을 함유하는 정제를 하기의 방법으로 제조하였다.
성분(1000정 중)
활성 성분100.0 g
락토오즈 100.0 g
밀 녹말 47.0 g
마그네슘 스테아레이트 3.0 g
모든 고체 성분은 먼저 0.6mm 메쉬 너비의 채로 걸렀다. 그리고 나서, 활성 성분, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트 및 녹말의 반을 혼합하였다. 나머지 반의 녹말을 40ml의 물에 현탁하고, 이 현탁액을 끓는물 100ml에 가하였다. 그 결과 얻은 페이스트를 가루 물질에 가하고, 필요시 물을 가하여, 이 혼합물을 그래뉼화하였다. 이 그래뉼을 35℃에서 밤새 건조하여, 1.2mm 메쉬 너비의 체로 거르고, 압축하여 양끝이 오목한 직경 약 6mm의 정제를 형성하였다.
실시예 10
각각 활성 성분 75mg을 함유하는 츄잉정를 하기의 방법으로 제조하였다.
성분(1000정 중)
활성 성분75.0 g
만니톨 230.0 g
락토오즈 150.0 g
탈크 21.0 g
글리신 12.5 g
스테아르산10.0 g
사카린 1.5 g
5% 젤라틴 용액 적량
모든 고체 성분은 먼저 0.25mm 메쉬 너비의 채로 걸렀다. 만니톨과 락토오즈를 혼합하고, 젤라틴 용액을 가하여 그래뉼화하고, 2mm 메쉬 너비의 체로 걸러, 50℃에서 건조하고, 1.7mm 메쉬 너비의 체로 다시 걸렀다. 활성 성분, 글리신 및 사카린을 주의깊게 혼합하고, 만니톨, 락토오즈 그래뉼, 스테아르산 및 탈크를 가하여, 전체를 완전히 혼합하고, 압축하여 양끝이 오목하고, 위쪽에 절단홈이 있는 직경 약 10mm의 정제를 형성하였다.
실시예 11
각각 활성 성분 10mg을 함유하는 정제를 하기의 방법으로 제조하였다.
성분(1000정 중)
활성 성분10.0 g
락토오즈 328.5 g
옥수수 녹말 17.5 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 g
탈크 25.0 g
마그네슘 스테아레이트 4.0 g
탈염수 적량
고체 성분은 먼저 0.6mm 메쉬 너비의 채로 걸렀다. 그리고 나서, 활성 성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 녹말의 반을 잘 혼합하였다. 나머지 반의 녹말을 65ml의 물에 현탁하고, 이 현탁액을 물 260ml 중의 폴리에틸렌 글리콜 비등 용액에 가하였다. 그 결과 얻은 페이스트를 가루 물질에 가하고, 필요시 물을 가하여, 전체를 혼합 및 그래뉼화하였다. 이 그래뉼을 35℃에서 밤새 건조하여, 1.2mm 메쉬 너비의 체로 거르고, 압축하여 양끝이 오목하고, 위쪽에 절단홈이 있는 직경 약 10mm의 정제를 형성하였다.
실시예 12
각각 활성 성분 100mg을 함유하는, 젤라틴 건조-충전된 캅셀을 하기의 방법으로 제조하였다.
성분(1000캅셀 중)
활성 성분100.0 g
미정질 셀룰로오즈 30.0 g
소디움 라우릴 술페이트 2.0 g
마그네슘 스테아레이트 8.0 g
소디움 라우릴 술페이트를 0.2mm 메쉬 너비의 체로 걸러 활성 성분에 가하고, 두 성분을 10 분간 잘 혼합하였다. 그리고 나서, 미정질 셀룰로오즈를 0.9 mm 메쉬 너비의 체로 걸러 가하고, 전체를 다시 10분간 잘 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 메쉬 너비의 체로 걸러 가하고, 3분간 더욱 혼합하였다. 이 혼합물을 140mg씩을 각각 크기 0(길어진) 젤라틴 건조-충진 캅셀에 도입하였다.
실시예 13
0.2% 주사액 또는 주입액을, 예를 들어, 하기의 방법으로 제조하였다.
활성 성분 5.0 g
소디움 클로라이드22.5 g
포스페이트 완충용액 pH 7.4 300.0 g
탈염수 2500.0 ml까지
활성 성분을 1000ml의 물에 용해하고, 마이크로필터로 여과하거나 1000ml H2O로 슬러리화 하였다. 완충 용액을 가하고, 물을 가하여 전체를 2500ml로 만들었다. 투여 단위 형태를 제조하기 위하여, 각각 1.0 또는 2.5ml씩을 유리 앰플에(활성 성분은 각각 2.0 또는 5.0mg 함유) 도입하였다.
본 발명의 화합물은 TNFα및/또는 포스포디에스테라아제의 바람직하지 못한 작용을 저해하기 위하여 사용할 수 있으며, 또한 허피스 바이러스 등에 의한 바이러스 감염 또는 바이러스성 결막염, 건선 또는 다른 피부 질환 및 질병 등, 과량의 TNFα 생성에 의해서 각각 매개되거나, 악화되는 국소 질환상태를 치료 또는 예방하기 하여 국소적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람 이외에도 TNFα 생성을 방지 또는 저해할 필요가 있는 포유류의 수의학적 치료에도 사용할 수 있다.
Claims (6)
- 유효량의 하기 화학식 1의 화합물:(상기 식에서,Y는 -C≡N 또는이고,m은 0-3이고,R5는 (i) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기(여기서 2가 결합은 주변 고리의 탄소 원자 상에 있다); (iii) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 탄소수 4-10의 2가 시클로알킬; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 에틸렌이고;R6는 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이고;R7은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬; (ii) 탄소수 4 내지 12의 시클릭 또는 바이시클릭 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 바이시클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 바이시클릭 알콕시, CH2R(여기서, R은 탄소수 1 내지 10의 시클릭 또는 바이시클릭알킬이다) 또는 할로 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐; (v) 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질; (vi) 나프틸 또는 (vii)벤질옥시이고;여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다.)을 포유류(인간을 제외함)에 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 포유류에서 TNFα의 레벨을 감소시키는 방법.
- TNFα를 저해하기 위하여 1회 또는 수회 투여에 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 유효량의 상기 화학식 1의 화합물을 포유류(인간을 제외함)에 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 포유류에서 포스포디에스테라제를 저해하는 방법.
- 포스포디에스테라제를 저해하기 위하여 1회 또는 수회 투여에 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 혈류동태의 쇼크 및 패혈증 증후군, 허혈후 레퍼퓨전 손상, 말라리아, 마이코박테륨 감염, 슬관절염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유증 질환, 카헥시, 이식 거부반응, 소모성 질환, 암, 자가 면역 질환, HIV, AIDS 및 AIDS에서의 기회감염균 감염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절염 상태, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 낭창 에리트레마토시스, 나병의 ENL, 방사선 상해 및 산소 과잉 폐포 상해, 염증상태, 및 천식, 염증 및 다른 상태를 포함하는 염증성 질환의 치료에 사용되는, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 상기 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체.
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