CZ60998A3 - Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin - Google Patents
Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ60998A3 CZ60998A3 CZ98609A CZ60998A CZ60998A3 CZ 60998 A3 CZ60998 A3 CZ 60998A3 CZ 98609 A CZ98609 A CZ 98609A CZ 60998 A CZ60998 A CZ 60998A CZ 60998 A3 CZ60998 A3 CZ 60998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- amino
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- -1 Nitrile compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 title 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 title 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 3
- JXUXUNROSFVHQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanenitrile Chemical group C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC#N)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JXUXUNROSFVHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- BBBHTNKUNSWIQF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC#N)N2C(C3=C(C=CC=C3C2=O)[N+]([O-])=O)=O)=C1 BBBHTNKUNSWIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical class CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VALGLZFTZIHPIT-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 VALGLZFTZIHPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIOVUIVRIACQM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC#N)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 RYIOVUIVRIACQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTGUYKUCSLEJTB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diethoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(CC(N)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WTGUYKUCSLEJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBUGMXQXODPOI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diethoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(CC#N)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O HRBUGMXQXODPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPXSGPDRIUIAD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC(N)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O GKPXSGPDRIUIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFBYKRFCDKCGS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC#N)N2C(C3=C(N)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 AOFBYKRFCDKCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJZYVQBKBGDSR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CC#N)=CC=C1OC LNJZYVQBKBGDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical class OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241001222774 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Minnesota Species 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- PKYOJPGQEQIUOZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxy(hydroxy)carbamic acid Chemical compound C(C)(=O)ON(O)C(=O)O PKYOJPGQEQIUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 101150117300 ctrC gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- UDKXQFAVKLBFDG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;dodecyl sulfate;octadecanoate Chemical compound [Na+].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UDKXQFAVKLBFDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002298 terpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast vynálezu
Vynález se týká nové skupiny ne-polypeptidových imidů, konkrétně nitrilových sloučenin, kterých je možno použít jako inhibitorů tumor necrosts faktoru ke snižování hladiny TNFa u savců, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin k uvedeným účelům.
Dosavadní stav techniky
TNFa neboli tumor necrosts faktor-alfa (faktor a nádorové nekrozy) je cytokin, který je primárně uvolňován mononukleárními fagocyty jako reakce na různé imunostimulátory. Jestliže se podává zvířeti nebo člověku, vyvolává zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, hemoragii, koagulaci, přičemž akutní fáze odpovídá jevům, které se projevují během akutních infekcí a šokových stavů.
Nadměrná nebo neregulovaná TNFa produkce byla implikována u mnoha chorobných stavů. Mezi tyto stavy je možno zahrnout endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku (viz. publikace Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Ctrc. STiock 30, 279-292 (1990)); kachexii (viz. publikace Dezube a kol., Lancet, 335(869),
662(1990)); a stresový respirační syndrom u dospělého (Adult Respirátory Distress Syndrome), kde v plicních aspirátech ARDS pacientů byla zjištěna koncentrace TNFa v přebytku 12000 pg/mililitr (viz publikace Millar a kol., Lancet • · · · · · • · • · ·· ·· · · · · ·
2(8665), 712-714 (1989)). Systémová infuze rekombinantního TNFa také vede ke změnám typicky pozorovaných u ARDS pacientů (viz. publikace Ferrai-Baliviera a kol., Arch.
Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
Předpokládá se, že TNFa je zapojen v onemocněni resorpce kostní dřeně, zahrnujících arthritis, kde bylo zjištěno, že jestliže je aktivován, potom leukocyty vyvolávají aktivitu vedoucí k resorpci kostí, přičemž data potvrzují, že se TNFa podílí na této aktivitě (viz. publikace Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Při dosavadních výzkumech vylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo prostřednictvím stimulace tvorby osteoklastů a aktivace kombinované s inhibicí funkce osteoblastů. Ačkoliv TNFa může být zapojen v mnoha chorobách týkajících se resorpce kosti, včetně arthritis, nejdůležitější souvislost s chorobnými stavy je spojení mezi produkcí TNFa nádorovými nebo hostitelskými tkáněmi a s hyperkalcemií spojenou s malignací (viz publikace Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), 53-10(1990)). V reakci transplantát versus hostitel (Graft versus Host Reaction) jsou zvýšené hladiny TNFa v séru spojeny s hlavní komplikací po akutních alogenních transplantátech kostní dřeně (viz. publikace Holler a kol., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)).
Cerebrální malárie je letální hyperakutní neurologický syndrom spojený s vysokými krevními hladinami TNFa, přičemž u pacientů s malárií se objevují nejtěžší komplikace.
Hladiny TNFa v séru souvisí přímo s nebezpečností choroby a prognózou u pacientů s akutními ataky malárie (viz. publikace Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNFa také hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlivých chorob. Ukládání částic oxidu křemičitého vede k silikóze, což je choroba progresivního respiračního selhání, způsobená fibrotickou reakcí. Protilátka k TNFa kompletně blokuje plicní fibrozu vyvolanou oxidem křemičitým u myši (viz. publikace Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)). Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných mikrofázích) byly demonstrovány na zvířecích modelech u nichž byla vyvolaná fibroza azbestem a oxidem křemičitým (viz. publikace Bissonnettte a kol., Inflammatžon 13(3), 329-339 (1989)). Rovněž bylo zjištěno, že alveolární makrofágy od pulmonárních sarkoidozních pacientů spontánně uvolňují masivní množství TNFa ve srovnání s makrofágy od normálních dárců (viz. publikace Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
TNFa je také zapojen do zánětové odezvy, která následuje po reperfuzi, zvané reperfuzní poškození a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krevního toku (viz. publikace Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa také mění vlastnosti endotheliálních buněk a má různé pro-koagulační aktivity, jako je vyvolání zvýšení prokoagulační aktivity tkáňového faktoru a potlačení dráhy ántikoagulačního proteinu C jakož i pokles regulace exprese trombomodulinu (viz. publikace Sherry a kol., J. Cell. Bžol. 107,1269-1277 (1988)). TNFa má protizánětovou účinnost, které společně s jeho časnou produkcí (během počátečního stavu zánětové příhody) jej činí pravděpodobným mediátorem tkáňového poškození v některých důležitých chorobách zahrnujících, ale neomezujících se na ně, jako je například infarkt myokardu, mrtvice a oběhový šok. Specificky důležitá
4 4 4 • v • · • · 4 4·· • 4 » 4444
4 4 4
4444 44 ·4 může být TNFa-vyvolaná exprese adheze molekul, jako je intercelulární adheze molekul (ICAM) nebo endotheliální leukocytová adheze molekul (ELÁM) na endotheliální buňky (viz. publikace Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989) ) .
Navíc je nyní známo, že TNFa je účinný aktivátor retrovirové replikace, zahrnující aktivaci HIV-1 (viz. publikace Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670(1990); Clouse a kol.,
J. Immunol . 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res . Hum. Retrovlrus, 191-197 (1992)). AIDS vzniká z infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (Human Immunodeficiency Virus - HIV). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, tj. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Jako následek HIV infekce se zhoršuje T-buňkami zprostředkovaná imunita a u infikovaných jedinců se projevují těžké oportunní infekce a/nebo neobvyklé neoplasmy. HIV vstup do T lymfocytů vyžaduje T lymfocytovou aktivaci. Další viry, jako je HIV-1, HIV-2 infikují T lymfocyty po T buněčné aktivaci a taková exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována nebo udržována touto T buněčnou aktivací. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, musí T lymfocyt být dále udržován v aktivním stavu pro zprostředkování HIV genové exprese a/nebo HIV replikace. Cytokiny, zejména TNFa, jsou implikovány v aktivované T-buňkami zprostředkované expresi a/nebo virové replikaci HIV proteinu tím, že hrají roli v udržování T lymfocytové aktivace. Proto interference s cytokinovou aktivitou jako je prevence nebo inhibice cytokinové produkce, zejména TNFa, u HIV-infikovaných jednotlivců působí omezení udržování T lymfocytů vyvolaného HIV infekcí.
• · · · • ·
Monocyty, makrofágy a podobné buňky jako jsou Kupferovy a gliální buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobné T buňkám, představují cíl virové replikace, přičemž hladina virové replikace je závislá na stavu aktivace buněk (viz. publikace Rosenberg a kol., The Immunopathogenesi s of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V případě cytokinů jako je TNFa, bylo zjištěno, že aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích (viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad.
Set., 87, 782-784 (1990)), proto prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů napomáhá omezení HIV progrese jak je uvedeno výše pro T buňky. Další studie prokázaly, že TNFa působí jako obecný faktor při aktivaci HIV in vitro, přičemž byl navržen jasný mechanismus působení přes jaderný regulační protein nalezený v cytoplasmě buněk (viz. publikace Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340). Tato skutečnost naznačuje, že redukce TNFa syntézy může mít antivirový účinek u HIV infekcí tím, že se sníží transkripce a tím virové produkce.
AIDS virová replikace latentního HIV v T buněčných a makrofágových liniích může být indukována TNFa (viz. publikace Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulární mechanismus vyvolání virové aktivity je naznačen schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) nalezený v cytoplasmě buněk, který promotuje HIV replikaci prostřednictvím vazby na virovou regulační sekvenci (LTR) (viz. publikace Osborn a kol., PNAS 86, 2326-2340(1989)).
TNFa v případě kachexie souvisící s AIDS je indikován zvýšenou hladinou TNFa v séru a vysokými hladinami spontánní TNFa produkce v periferních krevních monocytech u pacientů (viz. publikace Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 • · · · · · • · • · · ···· ···· • · ·· * ···· • · ♦ · · · · · · · · · • · · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ·♦ (1988)).
TNFa je zapojen a má jinou roli v různých jiných virových infekcích, jako je například cytomegalovirus (CMV), influenza virus, adenovirus a třída herpes virů, z podobných důvodů jak jsou zde uvedeny.
Prevence nebo inhibice produkce nebo působení TNFa je proto považována za potenciální terapeutickou strategii pro léčení mnoho zánětových, infekčních, imunologických nebo malignantních chorob. Mezi tyto choroby je možno zahrnout, ovšem dále uvedeným výčtem není rozsah nijak omezen, septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitis, psoriasu, kongestivní (městnavé) srdeční selhání, fibrotickou chorobu, kachexii, odmítnutí transplantátu (štěpu), rakovinu, autoimunitní chorobu, oportunistické infekce u AIDS, reumatoidní arthritis, reumatoidní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, poškození ozářením a hyperoxické alveolární poškození. Snahy směrované k potlačení účinků TNFa byly učiněny v širokém rozsahu od použití steroidů jako je dexamethazon a prednisolon do použití jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek (viz. publikace Beutlen a kol., Science 234, 470-474 (1985; WO 92/11383).
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (viz. publikace Leonardo a kol., Cell 1989, 58, 227-229). NFkB je zapojen jako transkripční aktivátor do mnoha chorobných a zánětových stavů, přičemž je považován za • · · · • · • · • · · · ·· 0 «··· ···« 0 0 · · · 0 0 0 0 • · 0 0 0 · · ···· · • 0 · · · ··· ···· 0 ·· ···· ·· 9· faktor regulující cytokinové hladiny, včetně TNFa, ovšem tímto není rozsah nijak omezen, a také za aktivátor HIV transkripce (viz. publikace Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Set. 1989,
86, 5974-78; Bachelerte a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acqutred Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol. Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol. 1990, 171, 35-47; a Staal a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87,
9943-47). Inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a touto modulací a j inými mechanismy může být vhodná pro inhibování mnoha chorobných stavů. Sloučeniny nárokované v tomto patentu mohou inhibovat působení NFkB v jádru a jsou proto vhodné při léčení mnoha chorob, zahrnujících reumatoidní arthritidu, reumatoídní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění transplantát versus hostitel, chřadnutí, Crohnovu chorobu, uleerativní kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, HIV, AIDS a oportunistické infekce v AIDS, přičemž tímto výčtem není rozsah onemocnění nij ak omezen.
TNFa a NFkB hladiny jsou ovlivňovány reciproční zpětnou smyčkou. Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa tak NFkB.
V současnosti není však známo, jakým způsobem sloučeniny podle předmětného vynálezu reguluj i hladiny TNFa, NFkB nebo obou.
Mnoho celulárních funkcí může být zprostředkováno · ·· · ···· • · · · · · · ···· 0 • < 000 0 0 · •900 0 0· ···· 00 00 určitou hladinou adenosin-3’,5’-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto celulární funkce mohou přispívat ke vzniku zánětových stavů a nemocí, včetně astma, zánětů a jiných stavů (viz. publikace Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Při dosavadních výzkumech bylo zjištěno, že zvýšení hladiny cAMP u zánětových leukocytů inhibuje jejich aktivaci a následné uvolňování zánětových mediátorů. Zvýšená hladina cAMP rovněž vede k relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest.
Primárním celulárním mechanizmem pro inaktivování cAMP je rozrušení cAMP skupinou isoenzymů, které se označují jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE). Dosud je známo sedm členů této skupiny PDE látek. Například bylo podle dosavadních výzkumů zjištěno, že inhibování PDE, typ IV, je zejména účinné jak pro inhibování uvolňování zánětového mediátorů tak i relaxace hladkého svalstva dýchacích cest. Takže sloučeniny, které inhibují specificky PDE IV by mohly projevovat požadovaný inhibiční účinek zánětových procesů a relaxace hladkého svalstva dýchacích cest s minimálními nebo nežádoucími vedlejšími účinky, jako jsou například kardiovaskulární účinky nebo účinky proti krevním destičkám. Ovšem až dosud známé a používané PDE IV inhibitory postrádají selektivní účinek při přijatelných terapeutických dávkách.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují účinné a vhodné inhibitory fosfodiesteráz, zejména PDE III a PDE IV, a z tohoto důvodu jsou vhodné a použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných těmito fosfodiesterázami.
• · · · · · • ·
Předmětný vynález je založen na zjištění, že skupina ne-polypeptidových imidů, které jsou detailně popsány v popisu předmětného vynálezu, inhibuje účinek THFa.
Podstatu předmětného vynálezu tedy představuj i sloučeniny obecného vzorce I :
O
ve kterém : 0 tl
Y znamená skupinu -C=N nebo -C(CH2)mCH3, m j e 0 až 3, znamená :
(i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, (ii) dvojvazný zbytek od pyridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny, imidazolové skupiny, naftalenové • · • · • · 9 9 ····· • · · · · · · · · 9 ·
9 9 9 9 · 9
9999 9 ·· ···· 99 ·9 skupiny nebo thiofenové skupiny, přičemž uvedené dvě vazby jsou na sousedních uhlíkových atomech v kruhu, (iii) dvojvaznou cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je je navzájem na ostatních nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo atom halogenu, (iv) disubstituovanou vinylenovou skupinu substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karbethoxyskupinou, karbmethoxyskupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, karbamoylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminovou skupinou, aminovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu, (v) ethylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle na ostatních vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, • ·
4 4 4 • · • ·
4 44 4 4 4 4444 4
4 444 444
4444 4 44 4444 44 44 acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, r6 znamená skupinu -CO-, -Cl·^-, -CH2CO- nebo -SO2- ,
R znamená :
(i) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) cyklickou nebo bicyklickou alkylovou skupinu obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, (iii) pyridylovou skupinu, (iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle na ostatních vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem, cyklickým řetězcem nebo bicyklickým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem, cyklickým řetězcem nebo bicyklickým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu Cí^R, ve které
R znamená cyklickou nebo bicyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo atom halogenu, (v) benzylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle na ostatních vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou • · • · fl · ·· · · · flflflfl · • fl flflfl flflfl • flflfl · flfl flflflfl flfl flfl skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo atom halogenu, (ví) naftylovou skupinu, nebo (vii) benzyloxyskupinu, a n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3.
Do první výhodné podskupiny sloučenin podle vynálezu náleží sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém :
Y znamená skupinu -C=N, znamená o-fenylenovou skupinu, ať již substituovanou nebo nesubstituovanou, znamená skupinu -CO- nebo -Cl·^- ,
R znamená arylovou skupinu, a n je 1.
Mezi typické sloučeniny podle předmětného vynálezu náleží následující látky :
• · • ·
R6 R7
-CO- 3,4-dimethoxyfenylová skupina
-CO- 3-ethoxy-4-methoxyfenylová skupina
-CH2CO- 3,4-dimethoxyfenylová skupina
-CH2CO- 3-ethoxy-4-methoxyfenylová skupina
-CO- 3-propoxy-4-methoxyfenylová skupina
-CH2CO- 3-propoxy-4-methoxyfenylová skupina
-CO- 3-cyklopentoxy-4-methoxyfenylová skupina (cyklopentoxyskupina = cyklická C^HgO- skupina)
-CH2CO- 3-cyklopentoxy-4-methoxyfenylová skupina
-CO- 3,4-dimethoxyfenylová skupina
-CO- 3-ethoxy-4-kyanofenylová skupina
-CH2- 3,4-dimethoxyfenylová skupina
-CH2- 3-ethoxy-4-methoxyfenylová skupina
-CH2- 3,4-dimethoxyfenylová skupina
Výše uvedeným termínem alkylová skupina, který je používán v tomto textu, se míní jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec. Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom tyto řetězce obsahují od 1 do 18 atomů uhlíku. Jako reprezentativní příklady takovýchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, terč.pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, • · · • · · · · ·
pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu a podobné další skupiny. V případech, kdy jsou tyto skupiny označována jako nižší alkylová skupina, potom tato alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Stejný počet uhlíkových atomů platí pro základní termín alkan a pro odvozené výrazy jako je například alkoxyskupina.
Termínem cykloalkylová skupina (nebo cyklická alkylová skupina), který je používán v tomto textu, se míní jednovazný nasycený cyklický uhlovodíkový řetězec. Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom tyto řetězce obsahují od 1 do 18 atomů uhlíku. Jako reprezentativní příklady takovýchto cykloalkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, cyklononylovou skupinu, cyklodecylovou skupinu, cykloundecylovou skupinu, cyklododecylovou skupinu, cyklotridecylovou skupinu, cyklotetradecylovou skupinu, cyklopentadecylovou skupinu, cyklohexadecylovou skupinu, cykloheptadecylovou skupinu, cyklooktadecylovou skupinu, cyklické terpenové skupiny a podobné další skupiny. V případech, kdy se uvádí nižší cykloalkylová skupina, potom tato cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku. Stejný počet uhlíkových atomů platí pro základní termín cykloalkan a pro odvozené výrazy jako je například cykloalkoxyskupina.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být použity, pod dohledem kvalifikovaných odborníků, pro inhibování nežádoucích účinků TNFa. Uvedené sloučeniny mohou být podávány perorálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 99 v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, zahrnujícími antibiotika, steroidy atd., přičemž se aplikují na savce potřebující toto léčení. Perorální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované, slisované farmaceutické formy. Isotonické solné roztoky, obsahující 20 až 100 miligramů/mililitr mohou být použity pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulární, intrathekální, intravenózní a intraarteriální způsob podávání. Rektální podání může být provedeno za použití čípků formulovaných z běžných nosičů jako je kakaové máslo.
Dávkové režimy musí být upraveny podle konkrétní indikace, věku, hmotnosti a obecného fyzického stavu pacienta a požadované odezvy, ale obecně se tyto dávky pohybují v rozmezí od asi 1 do asi 1000 miligramů/den podle potřeby v jednom nebo více podáních za den. Obecně může počáteční režim za použití sloučenin podle předmětného vynálezu kopírovat režim, o kterém je známo, že je účinný k interferování TNFa aktivity pro jiné TNFa zprostředkované chorobné stavy. Léčené jednotlivce je třeba pravidelně sledovat pokud jde o počet T buněk a poměry T4/T8 a/nebo měření viremie, jako jsou hladiny reverzní traskriptázy nebo virových proteinů, a/nebo pokud se týče progrese problémů spojených s chorobou zprostředkovanou cytokiny, jako je například kachexie nebo svalová degenerace. Jestliže není vidět po normálním léčebném režimu žádný efekt, potom se zvýší podání činidla, interferujícího s cytokinovou aktivitou, například o padesát procent za týden.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použity topicky pro léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů zprostředkovaných nebo vyvolaných nadměrnou produkcí TNFa, jako jsou například virové infekce, jako • ·· ·
• « r · · · • · · ♦
například takové, které jsou způsobeny herpes viry nebo virová konjunktivitida, psoriáza, jiné kožní poruchy a nemoci, atd.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity ve veterinární léčbě savců jiných než lidí v případě potřeby prevence nebo inhibice produkce TNFa. Pro léčení TNFa zprostředkovaných chorob, ať již terapeuticky nebo profylakticky, v případě zvířat přichází v úvahu takové chorobné stavy jako jsou ty, které byly uvedeny výše, ale zejména virové infekce. Jako příklady těchto chorob je možno uvést virus kočičí imunosuficience, koňskou infekční virovou anemii, kozí infekční virovou anemii, visna virus a maedi virus jakož i jiné lentiviry.
Některé z těchto sloučenin podle vynálezu vykazují centra chirality, přičemž tyto sloučeniny mohou existovat jako optické isomery. Jak racemáty těchto isomerů tak jednotlivé isomery samotné jakož i diastereoisomery, jestliže u nich existují dvě chirální centra, spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Racemáty mohou být použity jako takové nebo mohou být rozděleny na své jednotlivé isomery mechanickým způsobem, jako například chromatografickým způsobem za použití chirálního absorbentu. V alternativním provedení mohou být připraveny jednotlivé isomery v chirální formě nebo odděleny chemicky ze směsi tak, že se vytvoří sůl s chirální kyselinou, jako jsou jednotlivé enantiomery 10-kafrsulfonové kyseliny, kafrové kyseliny, alfa-bromkafrové kyseliny, methoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny a podobně, a potom je možno uvolnit jednu nebo obě oddělené báze, popřípadě opakováním procesu tak, že se získá jeden nebo oba isomery ·· ···· ·· ·· *· • < · · • · · · • ·· · · · • 9 · • · ·· v podstatě prosté druhého isomeru; to znamená ve formě mající optickou čistotu > 95 %.
Prevence nebo inhibice produkce TNFa za pomoci těchto sloučenin podle vynálezu může být sledována použitím běžně známých a obvykle používaných testů prováděných metodami všeobecně známými v tomto oboru z dosavadního stavu techniky. Například TNFa inhibiční test v LPS simulovaném PBMC je možno provést následujícím způsobem :
PBMC izolování : PBMC z normálních donorů byl získán hustotní centrifugací na Ficoll-Hypaque. Buňky byly kultivovány v RPMI doplněném 10 % AB + sérum, 2 mM L-glutaminu, 100 U/mililitr penicilinu a 100 gg/mililitr streptomycinu.
PBMC suspenze : Léčiva byly rozpuštěny v DMSO (Sigma Chemical), další zředění bylo provedeno v doplněném RPMI. Finální DMSO koncentrace v přítomnosti nebo v nepřítomnosti léčiva v PBMC suspenzích byla 0,25 % hmotnostního. Léčiva byla testována při polovičních log-zředěních, přičemž se vycházelo z koncentrace 50 gg/ml. Léčiva byla přidána do PBMC (106 buněk/mililitr) na 96-ti jímkových platech jednu hodinu před přídavkem LPS.
Buněčná stimulace : PBMC (10^ buněk/mililitr) v přítomnosti nebo nepřítomnosti léčiva byl stimulován zpracováním s 1 gg/mililitr LPS ze Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Buňky byly inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 18 až 20 hodin. Kapalina nad usazeninou byla odvedena a okamžitě testována na TNFa úroveň nebo byla uchovávána ve zmraženém stavu při teplotě -70 °C (po dobu maximálně 4 dní), načež byla testována.
TNFa stanovení : Koncentrace TNFa v kapalině nad usazeninou byla stanovena za použití TNFa ELISA kitů • · · · • · · • · · · · ···· • · · · · · · · · · · · • * · · · fl·· ···· · ·· ···· efl ·· určených pro lidi (Endogen, Boston ΜΑ), přičemž bylo použito návodu výrobce.
Uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit za použití metod, které jsou všeobecně známé a používané pro přípravu nitrilových sloučenin. Obecné reakční schéma je v dalším ilustrováno následujícími rovnicemi :
nebo (lb)
(2)
conh2 nh4oh
ve kterých X znamená CC^H, CONH2 nebo CN.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou blíže ilustrovány nové nitrilové sloučeniny podle předmětného vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady jsou pouze typové a ilustrativní a neznamenají omezení rozsahu tohoto vynálezu, který je dán pouze dále uvedenými patentovými nároky.
Příklad 1
Postup přípravy 3-ftalimido-3-(3,4-diethoxyfenyl)propionitrilu.
Podle tohoto příkladu bylo do použito promíchávané suspenze chlazené na ledové lázni, která obsahovala 3-ftalimido-3-(3,4-diethoxyfenyl)propionamid (v množství 0,96 gramu, což je 2,5 mmolu) a 4-methylmorfolin (použito 0,66 mililitru, což je 6 mmolů) v DMF (9 mililitrů), přičemž tato suspenze byla udržována pod atmosférou dusíku, načež byl přidán po kapkách thionylchlorid (použito 0,35 mililitru, což je 4,8 mmolu). Při promíchávání této reakční směsi při teplotě v rozmezí od 0 do 5 ’C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodin nastal mírný exotermický průběh. Tato reakce byla monitorována metodou
- 20 vysokotlaké kapalinové chromatografie HPLC (Vaters
Nova-Pak/C-18 kolona, 3,9 x 150 milimetrů, 4 mikrometry, 1 mililitr/minutu, 240 nm, 50/50 CH3CN/H3PO4 0,1 % (vodný roztok)). Takto získaná reakční směs byla potom nalita do směsi obsahující hydrogenuhličitan sodný NaHC03 (8,5 mililitru) a led (40 gramů) a potom byla promíchávána až do rozpuštění ledu. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Tímto způsobem byla získána vlhká pevná látka, která byla rozpuštěna v dichlormethanu CH2CI2 (25 mililitrů) a organická vrstva byla oddělena, usušena síranem horečnatým a zkoncentrována ve vakuu za vzniku lepkavé polopevné látky. Tato pevná látka byla potom přečištěna dvakrát v koloně mžikovou chromatografřekou metodou (silikagel, 3 % ethylacetát/methylenchlorid), čímž byla připravena pevná látka, která byla usušena ve vakuu (při 50 °C, < 133 Pa), přičemž tímto shora popsaným postupem byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek ; 0,5 gramu (55 %) .
1HNMR (CDC13) δ :
7,91 - 7,65 (m, 4H), 7,12 - 6,98 (m, 2H) ,
6,90 - 6,78 (m, 1H), 5,61 (dd, J = 6,4, 10,3 Hz, 1H),
3,96 (m, 4H), 3,83 (dd, J = 10,3, 16,8 Hz, 1H),
4,19
3,26 (dd, J =6,4, 16,8Hz, 1H) 13C NMR (CDC13) δ :
167,7, 149,2, 148,9,
120,2, 116,9, 113,2,
14,7;
HPLC 98,4%.
Analýza pro vypočteno : 69,22 % C nalezeno : 69,06 % C
1,55 - 1,30 (m, 6H)
134,3,
112,9,
131,5
64,7,
129,1, 123,6,
64,5, 51,1, 21,1,
5,53 % H 5,48 % H
7,69 % N 7,58 % N.
Příklad 2
Postup přípravy 3-ftalimido-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionitrilu.
Podle tohoto příkladu bylo do použito promíchávané suspenze chlazené na ledové lázni, která obsahovala 3-ftalimido-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamid (v množství 1,77 gramu, což je 5,00 mmolů) a 4-methylmorfolin (použito 1,3 mililitru, což je 12 mmolů) v DMF (17 mililitrů), přičemž tato suspenze byla udržována pod atmosférou dusíku, načež byl přidán po kapkách a za použití stříkačky thionylchlorid (použito 0,7 mililitru, což je 9,6 mmolu).
V dalším postupu nastal mírný exotermický průběh a po 30 minutách chlazení byla chladící lázeň odstraněna a reakční směs byla potom ještě promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita do směsi obsahující hydrogenuhličitan sodný NaHCO^ (17 gramů) a 75 mililitrů ledové vody a tato směs byla promíchávána tak dlouho, dokud se led nerozpustil. Tato suspenze byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promyt dostatečným množstvím vody. Tímto způsobem byla získána vlhká pevná látka, která byla rozpuštěna v dichlormethanu CH2CI2 (50 mililitrů) a organická vrstva byla oddělena, usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu za vzniku oranžové pevné látky. Tato pevná látka byla potom přečištěna dvakrát v mžikové chromatografické koloně (silikagel, 5/95 EtOAc/Cí^C^. vnitřní průměr kolony 50 milimetrů), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,32 gramu (79 %) .
1HNMR (CDC13) δ :
7,9 - 7,6 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,83 (m, 1H),
5,64 (dd, J = 6,5, 10,2Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), • A A A A AA A A AA A • A A AAAA « A A * · · · · ·
AAA A A · • A AAAA AA AA
| 3,82 (dd, 1H), | 3,30 (dd, J = | 6,5 | , 16,8Hz, 1H); | |
| 13C NMR (CDC13) | 1 δ : | |||
| 167,7, | 149,5, | 149,2, 134, | 4, | 131,5, 129,1, 123,6, |
| 120,1, | 116,9, | 111,1, 110, | 7, | 56,0, 55,9, 51,1, 21,1 |
Analýza pro C19H16N2°4 · °’18 H20:
| vypočteno : | 76,2 % C | 4,85 | % H | 8,25 % N |
| nalezeno : | 67,23 % C | 4,79 | % H | 8,27 % N |
Příklad 3
Postup přípravy 3-(3’-nitroftalimido)-3-(3’-ethoxy-4’methoxyfenyl)propionitrilu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito promíchávané suspenze obsahující anhydrid kyseliny 3-nitroftalové (v množství 0,24 gramu, což je 1,13 mmolu) a 3-amino-3-(3’-ethoxy-4’-methoxyfenyl)propionitril (použito 0,25 gramu, což je 1,13 mmolu) v 6 mililitrech kyseliny octové, přičemž tato suspenze byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Kyselina octová byla potom odstraněna ve vakuu a tímto způsobem byla získána oranžová gumovitá látka, která byla rozpuštěna v methylenchloridu (10 mililitrů) a tento podíl byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 10 mililitrech). Organická vrstva byla potom oddělena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (10 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej. Tento surový produkt byl potom přečištěn v koloně mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 5 % ethylacetát/methylenchlorid) a výsledná pevná látka byla usušena ve vakuu (při 60 °C, < 133 Pa], přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt ve formě • · /-X o « · · · · ·
- ZJ - · · ··»*··· • · · · · ···· « ······ *· žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,25 gramu (56 %). Teplota tání : 155,5 - 157 °C. 1HNMR (CDC13) δ :
| 8,20 - 8,09 (m, 2H), 8,02 - | 7,86 | (m, | 1H) | > | |
| 7,15 - 7,02 (m, 2H), 6,88 - | 6,76 | (m, | 1H) | ||
| 5,64 (dd, J = 6,3, 10,6Hz, | 1H) , | ||||
| 4,09 (q, J = 7Hz, 2H), 3,85 | (s, | 3H) , | |||
| 3,84 (dd, J = 10,6, 16,7Hz, | 1H) , | ||||
| 3,26 (dd, J = 6,3, 16,7Hz, | 1H) , | 1,46 | (ΐ. | J = 7Hz, 3H); | |
| 13C NMR (CDC13) δ : | |||||
| 165,3, 162,3, 150,1, 148 | ,7, | 144,9, | 135,7, | 133,5, | |
| 129,0, 128,1, 127,4, 123 | ,2, | 120, | 3, | 116,6, | 112,1, |
| 111,5, 64,6, 55,9, 51,9, | 20,9, | 14,7 | • | ||
| Analýza pro ^20^17^3θ6' vypočteno : 60,76 % C | 4,33 | % H | 10,63% | N | |
| nalezeno : 60,59 % C | 4,22 | % H | 10,65 9? | > N. | |
| Příklad 4 |
Postup přípravy 3-(3’-aminoftalimido)-3-(3’-ethoxy-4’methoxyfenyl)propionitrilu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 3-(3’-nitroftalimido)-3-(3’-ethoxy-4’methoxyfenyl)propionitril (použito 0,2 gramu, což je 0,5 mmolu) ve 30 mililitrech ethylacetátu, přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno 0,05 gramu 10 %-ního paládia na uhlíkovém katalyzátoru. Takto získaná reakční směs byla hydrogenována v Parr-Shakerově zařízení při tlaku vodíku v rozmezí od 380 kPa do 414 kPa po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej. Tento surový produkt byl potom přečištěn v mžikové • · · 0
9 ·
• 0 II·· • · · 0··· 0 « 0 0 0 · •000 00 ·· chromatografické koloně (silikagel, 3 % ethylacetát/methylenchlorid). Výsledná žlutá pevná látka byla potom usušena ve vakuu (při 60 °C, < 133 Pa) a tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný produkt. Výtěžek : 0,09 gramu (50 %).
Teplota tání : 171 - 172,5 °C.
1HNMR (CDC13) δ :
7,47 - 7,35 (m, 1H), 7,19 - 7,00 (m, 3H),
6,90 - 6,29 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 6,6, 10Hz, 1H),
5,24 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7Hz, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,77 (dd, J = 10, 16,8Hz, 1H),
3,27 (dd, J = 6,6, 16,8Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7Hz, 3H);
13C NMR (CDC13) δ :
169.4, 167,9, 149,6, 148,5, 145,5, 135,5, 132,1,
129.4, 121,3, 120,0, 117,1, 113,0, 112,2, 111,4,
110,6, 64,5, 55,9, 50,7, 21,1, 14,7;
HPLC (Vaters Nova-Pak C^g kolona, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 mililitr/minutu, 240 nm, 40/60, CH3CN/0,l % H3P04(vodny)) 4’5 minuty, 100 %.
Analýza pro ^20^19^3θ4: vypočteno : 65,74 % C 5,24 % H 11,50 % N nalezeno : 65,54 % C 5,23 % H 11,23 % N.
Příklad 5
Postup přípravy 3-ftalimido-3-(3’-ethoxy-4’-methoxyfenyl) propionitrilu.
Při provádění tohoto postupu byl oxalylchlorid (použito 0,49 mililitru, což je 5,64 mmolu) přidáván po kapkách do promíchávaného roztoku chlazeného na ledové lázni, který obsahoval DMF (0,48 mililitru, což je 6,16 mmolu) a acetonitril (10 mililitrů). Při tomto postupu se okamžitě vytvořila bílá sraženina, přičemž vznik tohoto produktu byl doprovázen vývojem plynu. Získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě v rozmezí od 2 do 3 °C, načež byl přidáván pomalým způsobem roztok 3-ftalimido-3-(3’-ethoxy-4’-methoxyfenyl)propionamidu (v množství 1,89 gramu, což je 5,13 mmolu) v DMF (15 mililitrů). Po 10 minutách byl přidán pyridin a takto vytvořená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě v rozmezí od 2 do 3 °C. Získaná reakční směs byla potom nalita do 60 mililitrů ledu a promíchávána po dobu 20 minut. Tato suspenze byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promyt vodou, usušen na vzduchu a potom byl usušen ve vakuu (při 60 °C, < 133 Pa), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,7 gramu (95 %) .
Teplota tání : 135 - 137 °C.
1HNMR (CDC13) δ :
7,86 - 7,71 (m, 4H), 7,08 - 7,05 (m, 2H),
6.84 - 6,81 (m, 1H), 5,63 (dd, J = 6,5, 10,3Hz, 1H),
4,11 (q, J = 7Hz, 2H), 3,88 - 3,77 (m, 1H),
3.84 (s, 3H), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7Hz, 3H);
13C NMR (CDC13) δ :
167,4, 149,0, 147,8, 134,9, 130,8, 129,2, 123,5, 119,4,
118,2, 112,1, 111,7, 63,8, 55,4, 50,0, 20,5, 14,6.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C20H18N2°4:
68,56 % C 5,18 % H
68,46 % C 5,37 % H
8,00 % N 8,02 % N.
Příklad
Postup přípravy l-(l’-oxo-isoindolin)-l-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionitrilu.
Podle tohoto postupu bylo použito na ledové lázni chlazené a promíchávané suspenze, která obsahovala • · · · · · • · · · · · · · • · · · · « » · ··* ·· · ·
1-(1’-oxoisoindolin)-1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionamid (použito 1,7 gramu, což je 5,00 mmolů) a 4-methylmorfolin (1,3 mililitru, což je 12 mmolů) v DMF (20 mililitrů), která byla udržována pod atmosférou dusíku, přičemž k této suspenzi byl přidán po kapkách a za použití stříkačky thionylchlorid (v množství 0,7 mililitru, což je 9,6 mmolu). Poté nastala mírně exotermická reakce, přičemž po 1 hodině byla chladící lázeň odstraněna a reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita do 100 mililitrů ledové lázně a promíchávána tak dlouho, dokud se veškerý led nerozpustil. Takto získaná suspenze byla zfiltrována a pevná látka byla promyta dostatečným množstvím vody. Získaný pevný produkt byl přečištěn dvakrát v mžikové chromatografické koloně (silikagel, 1/9 a 24/76 ethylacetát/dichlormethan). Tímto způsobem byl získán pevný materiál, který byl usušen ve vakuu a takto byl získán požadovaný produkt ve formě oranžové pevné látky.
Výtěžek : 0,97 gramu (60 %) .
Teplota tání : 119 - 121 °C.
1HNMR (CDC13) δ :
| 7,94 | - 7,85 | (m, 1H), | 7,61 | - 7,30 (m, | 3H) , |
| 7,05 | - 6,85 | (m, 3H), | 5,73 | (t, J = 7Hz, 1H), | |
| 4,46 | (d, J = | = 16,7Hz, | 1H) , | 4,19 (d, J | = 16,7Hz, |
1H) ,
| 3,89 (s, 3H), | 3,86 (s, | 3H), 3,23 | (m, 2H) | > |
| 13C NMR (CDC13) δ : | ||||
| 168,5, 149,5 | , 149,4, | 141,1, | 131,9, | 131,8, |
| 128,2, 123,9 | , 122,9, | 119,1, | 117,4, | 111,2, |
| 56,0, 55,9, | 51,6, 47 | ,3, 21,1 | ||
| Analýza pro | C19H18N2° | 3’ | ||
| vypočteno : | 70,79 % C | 5,63 | % H | 8,69 |
| nalezeno : | 70,26 % C | 5,56 | % H | 8,47 |
128,7,
111,0,
N
N.
Příklad 7
Postup přípravy l-(l’-oxoisoindolin)-l-(3’-ethoxy-4’methoxyfenyl)propionitrilu.
Podle tohoto postupu bylo použito na ledové lázni chlazené a promíchávané suspenze, která obsahovala 1-(1’-oxoisoindolin)-1-(3’-ethoxy-4’-methoxyfenyl)propionamid (použito 1,2 gramu, což je 2,8 mmolu) a 4-methylmorfolin (0,75 mililitru, což je 6,8 mmolu) v DMF (10 mililitrů), která byla udržována pod atmosférou dusíku, přičemž k této suspenzi byl přidán po kapkách a za použití stříkačky thionylchlorid (v množství 0,4 mililitru, což je 5,5 mmolu). Poté nastala mírně exotermická reakce, přičemž po 1 hodině byla chladící lázeň odstraněna a reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita do 100 mililitrů ledové lázně a promíchávána tak dlouho, dokud se veškerý led nerozpustil. Takto získaná suspenze byla zfiltrována a pevná látka byla promyta dostatečným množstvím vody. Získaný pevný produkt byl přečištěn v mžikové chromatografické koloně (silikagel, 1,5/8,5 ethylacetát/dichlormethan). Tímto způsobem byl získán pevný materiál, který byl usušen ve vakuu,a takto byl získán požadovaný produkt ve formě pevné látky barvy slonoviny.
Výtěžek : 0,57 gramu (60 %)
Teplota tání : 125 - 125,5 °C.
1HNMR (CDC13) δ :
7,88 (d, J = 7Hz, 1H), 7,60 - 7,30 (m, 3H),
7,05 - 6,80 (m, 3H), 5,71 (t, J = 6,9Hz, 1H),
4,45 (d, J = 14Hz, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 1,44 (t, 7Hz, 3H);
13C NMR (CDC13) δ :
168,5, 149,7, 148,8, 141,2, 131,9, 131,8, 128,6, »· flfl • · · · · · · · · * · » · · · · ···· · » · ··· · · · )·· « *♦ ···· ·· *·
128,2, 123,9, 122,9, 119,2, 117,4, 112,4, 111,5,
64,6, 55,9, 51,6, 47,3, 21,1, 14,6.
Analýza pro ^20^20^2θ3: vypočteno : 71,4 % C nalezeno
71,11 % C
5,919% H 5,91 % H
8,33 % N 8,17 % N.
Příklad
Tablety, každá obsahující 50 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 50,0 | gramů |
| laktóza | 50,7 | gramů |
| pšeničný škrob | 7,5 | gramů |
| polyethylenglykol 6000 | 5,0 | gramů |
| mastek | 5,0 | gramů |
| stearát hořečnatý | 1,8 | gramů |
| demineralizovaná voda | zbytek |
Pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru oka 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Další polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 100 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o rozměru ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet přibližně o průměru 6 milimetrů, které jsou z obou • · · · • · · · 1 • · 4 ·« ·· stran konkávní.
Příklad 9
Tablety, obsahující každá 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 100,0 | gramů |
| laktóza | 100,0 | gramů |
| pšeničný škrob | 47,0 | gramů |
| stearát hořečnatý | 3,0 | gramů |
Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do 100 mililitrů vroucí vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o rozměru ok 1,2 milimetru a slisuje za vzniku tablet o průměru přibližně 6 milimetrů, které j sou z obou stran konkávní.
Příklad 10
Tablety, obsahující každá 75 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
• · · · • · • ·
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 75,0 | gramů |
| manitol | 230,0 | gramů |
| laktóza | 150,0 | gramů |
| mastek | 21,0 | gramů |
| glycin | 12,5 | gramů |
| kyselina stearová | 10,0 | gramů |
| sacharin | 1,5 | gramů |
5% roztok želatiny zbytek
Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,25 milimetru. Manitol a laktóza se smísí, granulují za přídavku roztoku želatiny, protlačí sítem o rozměru ok 2 milimetry, suší se při teplotě 50 °C a opět protlačí sítem o rozměru ok 1,7 milimetru. Účinná složka, glycin a sacharin se pečlivě promísí, přidá se manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastek a vše se pečlivě promísí a slisuje za vzniku tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní a mají zářez pro rozlomení na horní straně.
Příklad 11
Tablety, obsahující každá 10 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
• ·
444 44 44
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 10,0 | gramů |
| laktóza | 328,5 | gramů |
| kukuřičný škrob | 17,5 | gramů |
| polyethylenglykol 6000 | 5,0 | gramů |
| mastek | 25,0 | gramů |
| stearát hořečnatý | 4,0 | gramů |
demineralizovaná voda zbytek
Pevné složky se nejprve protlačí sítem o velikost ok 0,6 milimetru. Potom se homogenně promísí účinná složka, laktóza, mastek, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 260 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a celá směs se promísí a granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o velikosti ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet o průměru přibližně 10 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní a mají zářez pro rozlomení na horní straně.
Příklad 12
Želatinové kapsle se suchou náplní, obsahuj ící každá 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
• · • · · · • · • ·
Složení (na 1000 kapslí) účinná složka mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearát horečnatý
100,0 gramů
30,0 gramů 2,0 gramů 8,0 gramů
Laurylsulfát sodný se proseje do účinné složky přes síto o velikosti ok 0,2 milimetru a tyto dvě složky se intenzivně mísí 10 minut. Potom se přes síto o velikosti ok 0,9 milimetru přidá mikrokystalická celulóza a celek se opět mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přidá stearát horečnatý přes síto o velikosti ok 0,8 milimetru a po dalších 3 minutách míchání se směs zavede po částech představuj ících 140 miligramů (každý podíl) do želatinových kapslí se suchou náplní o velikosti 0 (protáhlá).
Příklad 13
Roztok pro injekce nebo infuzní roztok o koncentrace 0,2 % může být připraven následujícím způsobem:
účinná složka 5,0 gramů chlorid sodný 22,5 gramů fosfátový pufr pH 7,4 300,0 gramů demineralizovaná voda do 2500,0 mililitrů
Účinná složka se rozpustí v 1000 mililitrech vody a zfiltruje se přes mikrofiltr nebo se suspenduje v 1000 mililitrech vody. Přidá se roztok pufru a objem celé směsi • · · · · · • · • · · · · · · ···· · • · ··· ··· ···· · «· ···· ·· ·· se upraví vodou na 2500 mililitrů. Pro přípravu dávkových jednotkových forem se každý podíl o objemu 1,0 mililitr nebo 2,5 mililitru zavede do skleněných ampulí (každá obsahuje 2,0 miligramy nebo 5,0 miligramů účinné složky).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce :(I) ve kterém :IIY znamená skupinu -C=N nebo -C(CH2) jjjCH^ , m j e 0 až 3, znamená :(i) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, (ii) dvojvazný zbytek od pyridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny, imidazolové skupiny, naftalenové skupiny nebo thiofenové skupiny, přičemž uvedené dvě vazby • · · · · · •· 99 999999 9 *9 9999 jsou na sousedních uhlíkových atomech v kruhu, (iii) dvojvaznou cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je je navzájem na ostatních nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo atom halogenu, (iv) disubstituovanou vinylenovou skupinu substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karbethoxyskupinou, karbmethoxyskupinou, karbopropoxyskupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, karbamoylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminovou skupinou, aminovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu, (v) ethylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle na ostatních vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou- 36 99 9999 99 9· 99 ··99 9 9999 9999 • 9 99 9 99999 9 99 9 9 9 9999 99 9 999 999 «999 9 99 9999 99 99 skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, r6 znamená skupinu -CO-, -CH2-, -CH2CO- nebo -SO2- ,R znamena :(i) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) cyklickou nebo bicyklickou alkylovou skupinu obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, (iii) pyridylovou skupinu, (iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle na ostatních vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem, cyklickým řetězcem nebo bicyklickým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem, cyklickým řetězcem nebo bicyklickým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu CH2R, ve které R znamená cyklickou nebo bicyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo atom halogenu, (v) benzylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle na ostatních vybrán ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbmethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu • · • ·· · obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo atom halogenu, (ví) naftylovou skupinu, nebo (vii) benzyloxyskupinu, a n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3.
- 2. Způsob snižování hladiny TNFa u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 těmto savcům.
- 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1 účinný při jednotlivé dávce nebo vícenásobné dávce k inhibování TNFa.
- 4. Způsob inhibování fosfodiesterázy v savců, vyznačující se tím, že se těmto savcům podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1 účinný při jednotlivé dávce nebo vícenásobné dávce k inhibování fosfodiesterázy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/520,710 US5728845A (en) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | Immunotherapeutic nitriles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ60998A3 true CZ60998A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ291613B6 CZ291613B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=24073769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998609A CZ291613B6 (cs) | 1995-08-29 | 1996-08-29 | Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5728845A (cs) |
| EP (3) | EP0851857B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000500118A (cs) |
| KR (2) | KR100440874B1 (cs) |
| AT (1) | ATE259787T1 (cs) |
| AU (1) | AU716775B2 (cs) |
| CA (1) | CA2230487A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291613B6 (cs) |
| DE (1) | DE69631592T2 (cs) |
| DK (1) | DK0851857T3 (cs) |
| ES (1) | ES2216059T3 (cs) |
| FI (1) | FI980038A (cs) |
| HK (1) | HK1022692A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9901410A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ318212A (cs) |
| PL (1) | PL329107A1 (cs) |
| PT (1) | PT851857E (cs) |
| RU (1) | RU2196134C2 (cs) |
| SK (1) | SK284144B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997008143A1 (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US6429221B1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| KR100539030B1 (ko) * | 1996-08-12 | 2005-12-27 | 셀진 코포레이션 | 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 |
| US6140827A (en) * | 1997-12-18 | 2000-10-31 | Micron Technology, Inc. | Method and apparatus for testing bumped die |
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| DE60043318D1 (de) | 1999-08-21 | 2010-01-14 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol |
| US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| US6699899B1 (en) | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| EP2258689A1 (en) | 2000-03-16 | 2010-12-08 | Biolipox AB | Benzylated PDE4 inhibitors |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7491634B2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-02-17 | Asm International N.V. | Methods for forming roughened surfaces and applications thereof |
| WO2002081446A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Daewoong Co., Ltd. | 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof |
| WO2002081447A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof |
| AU2002303265A1 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-28 | Message Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of secretion of proteins encoded by are-mrnas |
| US6962940B2 (en) * | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7893101B2 (en) * | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US7276529B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7208516B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| MXPA04009997A (es) * | 2002-04-12 | 2004-12-13 | Celgene Corp | Modulacion de la diferenciacion de celulas madre y progenitoras, ensayos y usos de las mismas. |
| US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| WO2003086373A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| NZ536908A (en) | 2002-05-17 | 2008-09-26 | Celgene Corp | Treating or preventing cancer comprising administering an effective amount of cytokine inhibitory drug plus a second active ingredient |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| KR20050056247A (ko) * | 2002-10-15 | 2005-06-14 | 셀진 코포레이션 | 골수형성이상증후군의 치료 및 관리를 위한 선택적인사이토킨 저해 약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| US20040087558A1 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US7776907B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-17 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| KR20090048520A (ko) | 2002-11-06 | 2009-05-13 | 셀진 코포레이션 | 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물 |
| CA2505003A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| CA2506442A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-01 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| AU2003294311B8 (en) * | 2002-11-18 | 2008-06-05 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| CA2511843C (en) * | 2002-12-30 | 2012-04-24 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
| NZ542408A (en) * | 2003-03-06 | 2009-03-31 | Celgene Corp | Selective cytokine inhibitory drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20040175382A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Schafer Peter H. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US20050142104A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| US20060004043A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-01-05 | Bhagwat Shripad S | Indazole compounds and methods of use thereof |
| US20080213213A1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-09-04 | Zeldis Jerome B | Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione |
| AU2005234783A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| US7244759B2 (en) * | 2004-07-28 | 2007-07-17 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of making and using the same |
| BRPI0514857A (pt) | 2004-09-03 | 2008-05-06 | Celgene Corp | composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para inibir a angiogênese, para inibir ou reduzir a polimerização da tubulina ou a estabilidade da tubulina em uma célula, para inibir a atividade de pde4 em uma célula, para inibir atividade do fator-alfa de necrose de tumor (tnf-alfa) em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, para tratar ou melhorar cáncer, para inibir a proliferação de célula cancerosa, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral, para marcar, bloquear ou destruir o endotélio de vasos tumor, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral e inibir a angiogênese em um tumor e para tratar ou melhorar um distúrbio do sistema nervoso central |
| US20070190070A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-08-16 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| BRPI0518062A (pt) * | 2004-10-28 | 2008-10-28 | Celgene Corp | uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica |
| JP2008526841A (ja) | 2005-01-10 | 2008-07-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 肝臓ｘ受容体調節因子としてのイソチアゾール−３（２ｈ）−オン１，１−ジオキシドのアニリン系誘導体 |
| SE0500055D0 (sv) | 2005-01-10 | 2005-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 3 |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| WO2009120296A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Celgene Corporation | Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| SG10201402158VA (en) | 2009-02-10 | 2014-07-30 | Celgene Corp | Methods Of Using And Compositions Comprising PDE4 Modulators For Treatment, Prevention And Management Of Tuberculosis |
| US9408831B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| EP2583098B1 (en) | 2010-06-15 | 2018-08-08 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of psoriasis |
| US9087349B2 (en) | 2012-12-27 | 2015-07-21 | Panasonic Intellectual Property Corporation Of America | Information communication method |
| US20170087129A1 (en) | 2014-05-16 | 2017-03-30 | Celgene Corporation | Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators |
| JP6687550B2 (ja) | 2014-06-23 | 2020-04-22 | セルジーン コーポレイション | 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト |
| US10682336B2 (en) | 2015-10-21 | 2020-06-16 | Amgen Inc. | PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) |
| WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| CN111568794B (zh) * | 2020-06-17 | 2021-05-18 | 上海交通大学 | 花椒提取物中活性成分wgx50的新用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4173652A (en) | 1976-12-18 | 1979-11-06 | Akzona Incorporated | Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof |
| DE3242477A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Heterocyclisch substituierte nitrile, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4820828A (en) | 1987-03-04 | 1989-04-11 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Cinnamohydroxamic acids |
| EP0308371A1 (de) * | 1987-09-18 | 1989-03-22 | Ciba-Geigy Ag | 4-Azasaccharine, 4-Aza-dihydro-oder-tetrahydrosaccharine und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| PT850215E (pt) | 1995-07-26 | 2001-03-30 | Pfizer | Derivados de acidos n-(aroil)glicina-hidroxamicos e compostos relacionados |
-
1995
- 1995-08-29 US US08/520,710 patent/US5728845A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-29 SK SK272-98A patent/SK284144B6/sk unknown
- 1996-08-29 JP JP9510629A patent/JP2000500118A/ja not_active Ceased
- 1996-08-29 EP EP96930664A patent/EP0851857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 CA CA002230487A patent/CA2230487A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-29 AU AU69632/96A patent/AU716775B2/en not_active Ceased
- 1996-08-29 PL PL96329107A patent/PL329107A1/xx unknown
- 1996-08-29 DE DE69631592T patent/DE69631592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 DK DK96930664T patent/DK0851857T3/da active
- 1996-08-29 NZ NZ318212A patent/NZ318212A/en unknown
- 1996-08-29 ES ES96930664T patent/ES2216059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 PT PT96930664T patent/PT851857E/pt unknown
- 1996-08-29 WO PCT/US1996/014077 patent/WO1997008143A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-29 RU RU98105689/04A patent/RU2196134C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 EP EP99200946A patent/EP0957091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 AT AT96930664T patent/ATE259787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 KR KR10-1998-0701029A patent/KR100440874B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 KR KR10-2003-7015515A patent/KR20030097902A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-29 CZ CZ1998609A patent/CZ291613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 EP EP03077311A patent/EP1367051A3/en not_active Withdrawn
- 1996-08-29 HU HU9901410A patent/HUP9901410A3/hu unknown
-
1998
- 1998-01-09 FI FI980038A patent/FI980038A/fi unknown
- 1998-01-14 US US09/007,135 patent/US5968945A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-11 US US09/330,701 patent/US6180644B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-20 HK HK00101665A patent/HK1022692A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-25 JP JP2008043383A patent/JP2008133303A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ60998A3 (cs) | Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin | |
| RU2176242C2 (ru) | СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα | |
| EP0800505B1 (en) | Novel immunotherapeutic aryl amides | |
| US5728844A (en) | Immunotherapeutic agents | |
| RU2177471C2 (ru) | Иммунотерапевтические имиды/амиды в качестве ингибиторов фдэ iv и фно | |
| RU2164514C2 (ru) | Имид/амидные простые эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения уровня фнока у млекопитающих | |
| KR100496308B1 (ko) | 면역요법용 이미드/아미드 및 ＴＮＦα의 레벨을감소시키는 이의 용도 | |
| CZ192999A3 (cs) | Imunoterapeutické imidy/amidy jako PDE a TNF inhibitory, farmaceutická kompozice obsahující tyto imidy/amidy, způsob redukce hladin TNFalfa a způsob inhibice fosfodiesterázy u savců |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080829 |