JP2008133303A

JP2008133303A - 腫瘍壊死因子αの阻害剤

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Publication number: JP2008133303A
Application number: JP2008043383A
Authority: JP
Inventors: George W Muller; ミュラー，ジョージ，ダブリュー; Mary Shire; シャイアー，メリー
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1995-08-29
Filing date: 2008-02-25
Publication date: 2008-06-12
Also published as: US6180644B1; CZ291613B6; HUP9901410A2; SK284144B6; EP0957091A1; ES2216059T3; FI980038A0; EP0957091B1; EP0851857A1; DE69631592T2; RU2196134C2; AU6963296A; WO1997008143A1; DK0851857T3; HK1022692A1; EP1367051A2; CZ60998A3; EP0851857B1; SK27298A3; DE69631592D1

Abstract

【課題】哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる薬剤組成物を提供する。
【解決手段】ＴＮＦαを阻害するのに有効な量の下記式を有する化合物を含む、ＴＮＦα阻害用薬剤組成物。新規なニトリル類は、腫瘍壊死因子α及びホスホジエステラーゼの阻害剤であり、悪質液、内毒素性ショック、レトロウィルスの複製、喘息、及び炎症状態を克服するのに使用できる。具体的な実施態様としては、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルがある。

【選択図】なし

Description

発明の背景
本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法およびこれに有用な化合物および組成物に関するものである。

ＴＮＦα、または腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)は、種々の免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。

過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サークショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）]；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アークサージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。

ＴＮＦαは、活性化すると白血球が骨吸収活性を生じさせることが知られている関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってインビトロ(in vitro)およびインビボ（in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシティッシューイント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。

大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌイングルジェーメド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）］。

ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェーラボクリンメド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。

ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(Sherry)ら、ジェーセルバイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アムジェーパス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。

さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロックナショルアカデサイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロックナショルアカデサイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェーイムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズレスヒュムレトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶは、少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の活性化の維持の制限が促進される。

単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザイムノパソジェネシスオブエッチアイブイインフェクション，アドバンセスインイムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロックナショルアカデサイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関して前述したのと同様に、ＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、インビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。

Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導される［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることから示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェーイムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。

ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割を果たしている。

したがって、（例えば、本発明の化合物で処理することにより）ＴＮＦαの産生または作用を防止または阻害することは、数多くの炎症性、感染性、免疫学的または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測される。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ９２／１１３８３号］。

核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェーバイオルケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロックナショルアカデサイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェーアクワイアードイミュンデフィシエンシーシンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケムアンドバイオフィズレスコミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケムアンドバイオフィズレスコミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケムモルバイオイント(Biochem. Mol. Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロックナショルアカデサイユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。

ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、どのようにして本発明の化合物がＴＮＦα、ＮＦκＢまたは両者のレベルを調節するかはこの時点では不明である。

多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介されうる。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグスオブザフューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じる炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。

ｃＡＭＰの不活性化に関する初期の細胞メカニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称する同位酵素群によるｃＡＭＰの破壊である。ＰＤＥ群には７種の既知のものがある。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は炎症メディエイターの放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩双方に特に有効であることが認められる。したがって、ＰＤＥＩＶを特異的に阻害する化合物は、心臓血管または抗血小板効果などの望ましくない副作用を最小限に抑えつつ炎症の望ましい阻害及び気道の平滑筋の弛緩を示す。現在使用されるＰＤＥＩＶ阻害剤では、許容できる治療投与量における選択的な作用が不足する。

本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＩＩＩ及びＰＤＥＩＶの阻害に、並びにそれにより仲介される病気の状態の処置に有用である。

詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載される非ポリペプチドイミド類がＴＮＦαの作用を阻害するという発見に基づくものである。

本発明は下記式の化合物に関するものである：

ただし、Ｙは−Ｃ≡Ｎまたは下記式：

であり；
ｍは０〜３であり；
Ｒ^５は、（ｉ）置換されないまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるアミノ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置換される、ｏ−フェニレン；（ｉｉ）二価結合(divalent bond)が隣位環の炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミジゾール(imidizole)、ナフタレン、またはチオフェンの二価残基；（ｉｉｉ）置換されないまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、フェニル、若しくはハロゲンからなる群より相互に独立して選ばれる一以上の置換基で置換された、炭素原子数４〜１０の二価のシクロアルキル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるアミノ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、若しくはハロゲンで置換される、二−置換(di-substituted)ビニレン；または（ｖ）置換されないまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるアミノ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選ばれ１または２個の置換基で置換される、エチレンであり；
Ｒ^６は、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＯ−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^７は、（ｉ）炭素原子数１〜１２の直鎖の若しくは枝分れしたアルキル；（ｉｉ）炭素原子数４〜１２の環状若しくは二環式のアルキル；（ｉｉｉ）ピリジル；（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜１０の直鎖の、枝分れした、環状の、若しくは二環式のアルキル、炭素原子数１〜１０の直鎖の、枝分れした、環状の、若しくは二環式のアルコキシ、Ｒが炭素原子数１〜１０の環状若しくは二環式のアルキルであるＣＨ₂Ｒ、若しくはハロゲンから相互に独立して選ばれる一以上の置換基で置換されたフェニル；（ｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、若しくはハロゲンからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されたベンジル；（ｖｉ）ナフチル；または（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり；
および、
ｎは、０、１、２、または３の値を有する。

第一の好ましいサブクラスは、以下の化合物に関するものである：
Ｙが−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ⁵が置換されるまたは置換されない、ｏ−フェニレンであり；
Ｒ⁶が−ＣＯ−または−ＣＨ₂−であり；
Ｒ⁷がアリールであり；および
ｎが１である。

本発明の具体的な化合物としては、以下が挙げられる：

本明細書において使用される「アルキル」ということばは、一価の飽和枝分れしたまたは直鎖の炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は１から１８個の炭素原子を含む。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシル等が挙げられる。「低級」と称される場合には、アルキル基は１から６個の炭素原子を有する。同様の炭素含量が、母言語(parent term)である「アルカン」及び「アルコキシ」等の派生言語(derivative term)に適用される。

本明細書において使用される「シクロアルキル（または環状アルキル）」ということばは、一価の飽和環状炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は１から１８個の炭素原子を含む。このようなシクロアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、シクロオクタデシル、及び環状テルペン類等が挙げられる。「低級」と称される場合には、シクロアルキル基は３から６個の炭素原子を有する。同様の炭素含量が、母言語(parent term)である「シクロアルカン」及び「シクロアルコキシ」等の派生言語(derivative term)に適用される。

本化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαおよび／またはホスホジエステラーゼの望ましくない作用を阻害するのに用いることができる。本化合物は、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療用薬剤と組み合わせて、治療を必要とする哺乳動物に、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。経口投与形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。

投与管理(regimen)は、患者の特殊な適応症、年齢、体重、及び一般的な身体の状態、さらには目的とする応答性によって決定されなければならないが、通常、投与量は、約１〜約１０００ｍｇ／日であり、一日に一回若しくは複数回の投与が必要である。通常、初期の処置管理は、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが仲介する病気の状態に関するＴＮＦα活性が有効に妨げられることが知られている処置管理と同様でよい。処置される人は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８の割合および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質の量等のウィルス血症の程度を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化などのサイトカインが介在する病気に関連する問題の進行を定期的に調べられる。通常の処置管理後に効果が表われない場合には、例えば、１週間に５０％の割合で、サイトカイン活性を阻害する物質の投与量を増やす。

本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、他の皮膚の疾患や病気などの、過剰なＴＮＦαの産生が介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用することもできる。

本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物の治療または予防のために処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。

上記化合物によっては複数のキラル中心を有するものもあり、これらは光学異性体として存在できる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中心が存在する際のジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物は上記したのと同様にしてまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離できる。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)に調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。

上記化合物によるＴＮＦαの産生の防止または阻害は、既知の方法を用いて簡便にアッセイできる。例えば、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣ(LPS stimulated PBMC)におけるＴＮＦα阻害アッセイ(TNFα Inhibition Assay)以下のようにして行われた：
ＰＢＭＣの単離：正常なドナーからのＰＢＭＣを、フィコール−ハイパック密度遠心によって得た。細胞を１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ中で培養した。

ＰＢＭＣ懸濁液：薬剤をＤＭＳＯ（シグマケミカル(Sigma Chemical)）中に溶解し、補足ＲＰＭＩでさらに希釈を行った。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在下または不存在下における最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５重量％であった。薬剤を、５０μｇ／ｍｌから開始した半対数希釈率(half-log dilution)でアッセイした。薬剤をＬＰＳを添加する１時間前に９６穴のプレート中でＰＢＭＣ（１０⁶細胞／ｍｌ）に添加した。

細胞の刺激：薬剤の存在下または不存在下におけるＰＢＭＣ（１０⁶細胞／ｍｌ）を、１μｇ／ｍｌのサルモネラミネソタＲ５９５(Salmonella minnesota R595)（リストバイオロジカルラブス(List Biological Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)）由来のＬＰＳで処理することによって刺激した。次に、細胞を１８〜２０時間、３７℃でインキュベートした。さらに、上清を集めた直後に、ＴＮＦαレベルに関してアッセイしたまたはアッセイするまで−７０℃で凍結し続けた（４日以内）。

ＴＮＦαの測定：上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトのＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)）によって測定した。

本化合物は、ニトリル類の調製に関して一般的に既知である方法を用いて調製できる。一般的な反応構成としては、下記式によって説明される：

以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。

実施例１
３−フタルイミド−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオニトリル[3-phthalimido-3-(3,4-diethoxyphenyl)propionitrile]
ＤＭＦ（９ｍｌ）における３−フタルイミド−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオンアミド[3-phthalimido-3-(3,4-diethoxyphenyl)propionamide]（０．９６ｇ、２．５ミリモル）及び４−メチルモルホリン（０．６６ｍｌ、６ミリモル）の窒素下で氷浴により冷却され撹拌された懸濁液に、塩化チオニル（０．３５ｍｌ、４．８ミリモル）を滴下した。若干発熱した後、混合物を０〜５℃で３０分間及び室温で２時間撹拌した。反応をＨＰＬＣ（ウォーターズノバ−パック／シー−１８カラム(Waters Nova-Pak/C-18 column)、３．９×１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍｌ／分、２４０ｎｍ、５０／５０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_３ＰＯ_４０．１％（水溶液））によってモニターした。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（８．５ｍｌ）及び氷（４０ｇ）の混合物中に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。この混合物を濾過し、固体を多量のＨ_２Ｏで洗浄した。湿潤固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）中に溶解し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、粘着性の半固体になるまで真空中で濃縮した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／塩化メチレン）によって２回精製することにより、固体が得られ、これを真空中で乾燥（５０℃、＜１ｍｍ）することにより、薄黄色の固体として以下の生成物を０．５ｇ（５５％）得た；

実施例２
３−フタルイミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオニトリル[3-phthalimido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitrile]
ＤＭＦ（１７ｍｌ）における３−フタルイミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド[3-phthalimido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamide]（１．７７ｇ、５．００ミリモル）及び４−メチルモルホリン（１．３ｍｌ、１２ミリモル）のＮ_２下で氷浴により冷却され撹拌された懸濁液に、塩化チオニル（０．７ｍｌ、９．６ミリモル）をシリンジで滴下した。若干発熱し、３０分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（１７ｇ）及び７５ｍｌの氷水（４０ｇ）の混合物中に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。スラリーを濾過し、固体を多量のＨ_２Ｏで洗浄した。湿潤固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中に溶解し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５／９５ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５０ｍｍ内径カラム）によって精製することにより、白色固体として以下の生成物を１．３２ｇ（７９％）得た；

実施例３
３−（３’−ニトロフタルイミド）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル[3-(3'-nitrophthalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitrile]
６ｍｌの酢酸における無水３−ニトロフタル酸（０．２４ｇ、１．１３ミリモル）及び３−アミノ−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル[3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitrile]（０．２５ｇ、１．１３ミリモル）の撹拌懸濁液を１２時間、窒素下で加熱環流した。酢酸を真空中で除去すると、オレンジ色のゴムを得、これを塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した（２×１０ｍｌ）。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。この未精製産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製し、得られた固体を真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）して、黄色固体として以下の生成物を０．２５ｇ（５６％）得た；融点：１５５．５〜１５７℃；

実施例４
３−（３’−アミノフタルイミド）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル[3-(3'-aminophthalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitrile]
３０ｍｌの酢酸エチルにおける３−（３’−ニトロフタルイミド）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル[3-(3'-nitrophthalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitrile]（０．２ｇ、０．５ミリモル）の溶液に、炭素触媒上の１０％パラジウム０．０５ｇを添加した。この混合物を、一晩、５５〜６０ｐｓｉの水素ででパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)中で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮することにより、黄色の油を得た。この未精製産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製した。次に、得られた黄色の固体を真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）して、以下の生成物を０．０９ｇ（５０％）得た；融点：１７１〜１７２．５℃；

実施例５
３−フタルイミド−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル[3-phthalimido-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitrile]
塩化オキサリル（０．４９ｍｌ、５．６４ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）におけるＤＭＦ（０．４８ｍｌ、６．１６ミリモル）の氷浴により冷却され撹拌された溶液に滴下した。直後に、白色の沈殿物が形成され、同時にガスが発生した。この混合物を２〜３℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１５ｍｌ）における３−フタルイミド−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオンアミド[3-phthalimido-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionamide]（１．８９ｇ、５．１３ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。１０分後、ピリジンを添加し、混合物を２〜３℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を６０ｍｌの氷中に注ぎ、２０分間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を水で洗浄し、空気乾燥した後、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）して、白色固体として以下の生成物を１．７ｇ（９５％）得た；融点：１３５〜１３７℃；

実施例６
３−（１’−オキソ−イソインドール−２−イル）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオニトリル[3-(1'-oxo-isoindol-2-yl)-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionitrile]
ＤＭＦ（２０ｍｌ）における３−（１’−オキソ−イソインドリン）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド[3-(1'-oxo-isoindoline)-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionamide]（１．７ｇ、５．０ミリモル）及び４−メチルモルホリン（１．３ｍｌ、１２ミリモル）のＮ_２下で氷浴により冷却され撹拌された懸濁液に、塩化チオニル（０．７ｍｌ、９．６ミリモル）をシリンジで滴下した。若干発熱し、１時間後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの氷中に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。スラリーを濾過し、固体を多量のＨ_２Ｏで洗浄した。湿潤固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／９及び２４／７６ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって２回精製した。得られた固体を真空中で乾燥して、オレンジ色の淡褐色の固体として以下の生成物を０．９７ｇ（６０％）得た；融点：１１９〜１２１℃；

実施例７
３−（１’−オキソ−イソインドール−２−イル）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル[3-(1'-oxo-isoindol-2-yl)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionitrile]
ＤＭＦ（1０ｍｌ）における３−（１’−オキソ−イソインドリン）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオンアミド[1-(1'-oxo-isoindoline)-1-(3'-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propionamide]（１．０ｇ、２．８ミリモル）及び４−メチルモルホリン（０．７５ｍｌ、６．８ミリモル）のＮ_２下で氷浴により冷却され撹拌された懸濁液に、塩化チオニル（０．４ｍｌ、５．５ミリモル）をシリンジで滴下した。若干発熱し、１時間後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの氷中に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。スラリーを濾過し、固体を多量のＨ_２Ｏで洗浄した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１．５／８．５ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。得られた固体を真空中で乾燥して、象牙色の固体として以下の生成物を０．５７ｇ（６０％）得た；融点：１２５〜１２５．５℃；

実施例８
各々５０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例９
各々１００ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：

すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例１０
各々７５ｍｇの活性成分を含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：

すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例１１
各々１０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例１２
各々１００ｍｇの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：

ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して活性成分中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。

実施例１３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：

活性成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過するまたは１００ｍｌのＨ_２Ｏ中にスラリー化する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇの活性成分を含有する）。

Claims

ＴＮＦαを阻害するのに有効な量の下記式：

Ｙは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ^５は、置換されないまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるアミノ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置換される、ｏ−フェニレンであり；
Ｒ^６は、−ＣＯ−であり；
Ｒ^７は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜１０の直鎖の、枝分れした、環状の、若しくは二環式のアルキル、炭素原子数１〜１０の直鎖の、枝分れした、環状の、若しくは二環式のアルコキシ、Ｒが炭素原子数１〜１０の環状若しくは二環式のアルキルであるＣＨ_２Ｒ、若しくはハロゲンから相互に独立して選ばれる一以上の置換基で置換されたフェニルであり；
および、
ｎは、０、１、２、または３の値を有する、
を有する化合物を含む、ＴＮＦα阻害用薬剤組成物。
ホスホジエステラーゼを阻害するのに有効な量の下記式：

Ｙは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ^５は、置換されないまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるアミノ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置換される、ｏ−フェニレンであり；
Ｒ^６は、−ＣＯ−であり；
Ｒ^７は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜１０の直鎖の、枝分れした、環状の、若しくは二環式のアルキル、炭素原子数１〜１０の直鎖の、枝分れした、環状の、若しくは二環式のアルコキシ、Ｒが炭素原子数１〜１０の環状若しくは二環式のアルキルであるＣＨ_２Ｒ、若しくはハロゲンから相互に独立して選ばれる一以上の置換基で置換されたフェニルであり；
および、
ｎは、０、１、２、または３の値を有する、
を有する化合物を含む、ホスホジエステラーゼ阻害用薬剤組成物。
Ｒ^６が−ＣＯ−である、請求項１または２に記載の薬剤組成物。
Ｒ^６が−ＣＨ_２−である、請求項１または２に記載の薬剤組成物。
Ｒ^７が炭素原子数１〜１０の直鎖の、枝分れした、環状の、若しくは二環式のアルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
該化合物が、３−フタルイミド−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオニトリル；３−フタルイミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオニトリル；３−（３’−ニトロフタルイミド）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル；３−（３’−アミノフタルイミド）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル；３−フタルイミド−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリル；３−（１’−オキソ−イソインドール−２−イル）−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオニトリル；または３−オキソ−イソインドール−２−イル）−３−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオニトリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤組成物。