ES2258956T3 - Aminas como inhibidoras de tnf alfa. - Google Patents

Aminas como inhibidoras de tnf alfa.

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ES2258956T3
ES2258956T3 ES00200498T ES00200498T ES2258956T3 ES 2258956 T3 ES2258956 T3 ES 2258956T3 ES 00200498 T ES00200498 T ES 00200498T ES 00200498 T ES00200498 T ES 00200498T ES 2258956 T3 ES2258956 T3 ES 2258956T3
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tnfα
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en donde R7 es (i) un alquil cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) un fenil sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro, a partir de nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hydroxi, amino, alquil de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno; (iii) un benzil o un benzil sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto de nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hydroxi, amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; (iv) naftil; (v) benziloxi; o (vi) imidazol-4-ilmetil; R12 is alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -O-CH2- piridil, -O- benzil, o R8 es un hidrógeno o un alquil de 1 a 10 átomos de carbono. R9 es un hidrógeno, o un alquil de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridil, benzil, -COR10, o-SO2R10, en el cual R10 es un hidrógeno, un alquil de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenil; n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3, y siempre que el compuesto no sea un compuesto en donde R7 sea un benzil y n sea simultáneamente: O y R12 sea simultáneamente un octil.

Description

Aminas como inhibidoras de TNF\alpha.
Antecedentes de la invención
La presente invención se relaciona con un método para reducir los niveles de TNF\alpha en un mamífero y con sus compuestos y composiciones útiles.
El TNF\alpha, o tumor de necrosis factor \alpha, es una citoquina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a varios inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o humanos causa inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las que se observan durante infecciones agudas y estados de choque.
La producción excesiva o no regulada de TNF\alpha, ha sido implicada en un número de enfermedades. Estas incluyen endo-toxemia y/o síndrome de choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30,279-292 (1990)}; caquesia (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; y Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en Adultos en donde la concentración de TNF\alpha, en un exceso de 12.000 pg/ml ha sido detectada en aspirados pulmonares de pacientes con SIRA (Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989). La infusión sistémica del recombinante de TNF\alpha, también dio como resultado cambios, que se observan típicamente en SIRA {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
Se ha visto que El TNF\alpha está involucrado en enfermedades de resorción de los huesos que incluye la artritis donde se ha determinado que cuando se activan, los leucocitos producen una actividad de resorción de los huesos, y los datos sugieren que el TNF\alpha contribuye a esta actividad. (Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989).) Se ha determinado que el TNF\alpha estimula la resorción de los huesos e inhibe la formación del hueso in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación del osteoclasto y la activación combinada con la inhibición de la función del osteoclasto. Aunque el TNF\alpha puede ser involucrado en muchas enfermedades de resorción de los huesos, como la artritis, el vínculo más predominante con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNF\alpha por tumores o tejidos huésped y malignidad asociada a la hipercalcemia {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. En de injerto versus Reacción Huesped, los niveles incrementados de TNF\alpha en el suero han sido asociados con complicaciones mayores que siguen a transplantes alogénicos agudos de médula ósea. (Holler et al., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)).
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con elevados niveles en la sangre de TNF\alpha y la complicación más severa se presenta en los pacientes con malaria. Los niveles de TNF\alpha en el suero se correlacionaron directamente con la severidad de la enfermedad y la prognosis en los pacientes con ataques de malaria aguda {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
El TNF\alpha también juega un papel en el área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. El anticuerpo al TNF\alpha bloqueó completamente en ratones la fibrosis de pulmón inducida por sílice. {Pignet et al., Nature, 344: 245-247 (1990)}. Altos niveles de producción de TNF\alpha (en el suero y en los macrofagos aislados) han sido demostrados en la fibrosis inducida por sílice y asbestos en ensayos con animales {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Se ha encontrado también que los macrofagos alveolares en pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha comparados con macrofagos de donadores normales (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)).
El TNF\alpha está implicado también en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, llamada lesión de reperfusión y es la principal causa del daño del tejido después de pérdida de flujo sanguíneo (Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). El TNF\alpha también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades pro-coagulantes, tales como la de producir un incremento en la actividad del factor pro-coagulante del tejido y la supresión de la ruta de la proteína C anticoagulante así como regulando hacia abajo la expresión de la trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha presenta actividades anti-inflamatorias que junto con su producción temprana (durante el estado inicial de un caso inflamatorio) lo hace un probable mediador de la lesión del tejido en varios desórdenes importantes que incluyen pero no se limitan a, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular y choque circulatorio. De importancia específica puede ser la expresión inducida de TNF\alpha de las moléculas de adhesión, tales como la molécula de adhesión intercelular (MAIC) o la molécula de adhesión del leucocito endotelial (MALE) en células endoteliales (Munro et al., Am. J. Path. 135_(1), 121-132 (1989)).
Además ahora se sabe que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación del retrovirus que incluye la activación del VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Han sido identificados por lo menos tres tipos de cepas de VIH, es decir VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección del VIH, la inmunidad mediada de la célula T se perjudica y los individuos infectados manifiestan severas infecciones oportunistas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tales como el VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos T luego de la activación de la célula T y tal expresión protéica del virus y/o replicación se media o se mantiene por tal activación de la célula T. Una vez que un linfocito T activado se infecta con el HIV, el linfocito T debe seguir siendo mantenido en un estado activado para permitir la expresión del gen VIH y/o replicación del VIH. Las citoquinas, específicamente el TNF\alpha, están implicadas en las células T activadas, mediadas por la expresión protéica del VIH y/o la replicación del virus, jugando un papel en mantener la activación del linfocito T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de la citoquina tal como por la prevención o inhibición de la producción de la citoquina, notablemente el TNF\alpha, en un individuo infectado por VIH ayuda a limitar que siga manteniéndose el linfocito T causado por la infección del
VIH.
Los monocitos, macrofagos, y células relacionadas, tales como las células kupffer y glial, han sido implicadas también en mantener la infección del VIH. Estas células, como las células T, son puntos objetivos para la replicación viral y el nivel de la replicación viral depende del estado de activación de las células. (Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Las citoquinas, tales como el TNF\alpha, han demostrado que activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrofagos {Poli et al. Proce. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, por lo tanto, la prevención o inhibición de la producción o actividad de la citoquina ayuda a limitar la progresión del VIH como se señaló anteriormente para las células T. Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha, como un factor común en la activación del VIH en vitro y ha proporcionado un mecanismo claro de acción vía una proteína nuclear reguladora en el citoplasma de las células (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis del TNF\alpha, puede tener un efecto antiviral en las infecciones con VIH, reduciendo la transcripción y de esta forma la producción del virus.
La replicación viral del SIDA del VIH latente en la célula T y lineas macrófagas pueden ser inducidas por el TNF\alpha, (Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Un mecanismo molecular para el virus que induce la actividad se sugiere por la habilidad del TNF\alpha para activar una proteína reguladora del gen (NFKB) encontrada en el citoplasma de las células, lo que promueve la replicación del HIV mediante la unión a una secuencia del gen reguladora viral (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en el SIDA asociado con caquesia es sugerido por elevados de TNF\alpha en el suero y altos niveles de producción de TNF\alpha espontáneo en monocitos sanguíneos periferales de los pacientes (Wright et al. J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}.
El TNF\alpha ha sido implicado en varios papeles con otras infecciones virales, tales como el virus citomegalia (VCM), el virus de la influenza, adenovirus, y la familia de virus de los herpes por las razones similares como las ya anotadas.
Prever o inhibir la producción o acción de TNF\alpha se presupone que es, por lo tanto, una potente estrategia terapéutica en muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Estas incluyen pero no se restringen a choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión de reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacterial, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquesia, rechazo a tejidos o células de otro organismo, rechazo a injertos, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, eritrematosis de lupus sistémica, ENL en lepra, daño por radiación y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos dirigidos a la supresión de los efectos de los esfuerzos de TNF\alpha han oscilado desde el uso de esteroides tales como la dexametasona y la prednisolona al uso de anticuerpos tanto monoclonales como policlonales (Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
El factor nuclear kB (NFKB) es un activador transcripcional pleiotrópico (Lenardo, et al. Cell 1989, 58, 227-29). El NFKB ha sido implicado como un activador transcripcional en una variedad de enfermedades y estados inflamatorios y se ha considerado que es capaz de regular los niveles de citoquina, que incluyen pero no se limitan al TNF\alpha y también de ser un activador de la transcripción de VIH (Dbaibo, et al. J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78: Bachelerie et al. Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al. J.. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al. 1990, 171, 35-47; y Staal et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). De esta forma, la inhibición del ligado de NFKB puede regular la transcripción del gene(s) de la citoquina y mediante esta modulación y otros mecanismos, ser útil en la inhibición de una multitud de estados de enfermedades. Los compuestos reivindicados en esta patente pueden inhibir la acción de NFKB en el núcleo y de esta forma son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, choque séptico, septis, choque endotóxico, injerto versus enfermedad huésped, enfermedad debilitadora, enfermedad de Chron, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, eritrematosis sistémica de lupus, ENL en lepra, VIH, SIDA e infecciones oportunistas de SIDA.
El TNF\alpha y los niveles de NFKB son influidos por un bucle de retroalimentación recíproco. Como se ha mencionado, los compuestos de la presente invención afectan los niveles de TNF\alpha y NFKB. Sin embargo, hasta el momento actual no se sabe, cómo regulan los compuestos de la presente invención los niveles de TNF\alpha, NFKB, o ambos.
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento de que una clase de imidas no polipéptidas, que se describirán aquí más completamente, inhiben la acción del TNF\alpha.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula:
IIIH_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{7} }}
H --- (C_{n}H_{2n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R^{12}
en la preparación de medicamentos según se reivindican, en donde en la fórmula
R^{7}_{ } es (i) un alquil lineal, con ramificaciones o cíclico, de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) un fenil sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro, proveniente de los grupos nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquil de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, (iii) un benzil no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto de nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno, (iv) un naftil, (v) un benziloxi, o (vi) un imidazol-4-ilmetil; R^{12} es -OH, un alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -O-CH2-piridil, -O-benzil, o
1
donde n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3;
R^{8}_{ }es un hidrógeno o un alquil de 1 a 10 átomos de carbono y
R^{9} es un hidrógeno, un alquil de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridil, benzil, -COR^{10}, o -SO2R^{10} en donde R^{10} es un hidrógeno, un alquil de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenil.
Otros aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula III arriba descritos per se y a lo que por otra parte fue reivindicado en las reivindicaciones. La invención también se refiere al uso de estos compuestos en el tratamiento y en una composición farmacéutica que contiene estos compuestos como se ha reivindicado.
Compuestos típicos de esta invención incluyen propionato de etil 3-Amino-3-(3',4'-dimetoxifenil); hidrocloruro del propionato de metil 3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil); hidrocloruro del propionato de metil (S)-3-amino-3-(3',4'-dimethoxifenil); hidrocloruro del propionato de metil (R)-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil);
El término alquil, tal como aquí se usa, denota una cadena de hidrocarburos saturada univalente ramificada o lineal. A menos que se afirme lo contrario, tales cadenas pueden contener de 1 a 18 átomos de carbono. Representantes de tales grupos alquil son metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ter-butil, pentil, isopentil, neopentil, ter-pentil, hexil, isohexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, hexadecil, heptadecil, octadecil, y semejantes. Cuando se le califica como "más bajo", el grupo alquil contendrá de 1 a 6 átomos de carbono. El mismo contenido de carbonos se aplica al término original "alcano" y a términos derivativos tales como "alcoxi".
Los compuestos pueden ser utilizados, bajo la supervisión de profesionales calificados, para inhibir los efectos indeseables del TNF\alpha. Los compuestos pueden ser administrados oralmente, rectalmente o parenteralmente, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos que incluyen antibióticos, esteroides, etc a un mamífero que necesite el tratamiento. Las formas de dosificación oral incluyen tabletas, cápsulas, grageas y formas similares, comprimidos farmacéuticos. Soluciones salinas isotónicas que contienen 20-100 mg/ml pueden ser usadas para la administración parenteral que incluyen rutas de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. La administración rectal puede ser efectuada mediante el empleo de supositorios formulados a partir de excipientes convencionales como mantequilla de cacao.
Los regímenes de dosificación deben ser valorados conforme a la indicación particular, edad, peso y condición física general del paciente, y respuesta deseada, pero por lo general las dosis serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/día según se requiera en una administración diaria simple o múltiple. En general, un régimen de tratamiento inicial puede copiarse del que se sabe es efectivo para interferir con la actividad del TNF\alpha en otros estados de enfermedad mediados por el TNF\alpha por los compuestos de la presente invención. Los individuos tratados serán revisados con regularidad para los números de células T y relaciones T4/T8 y/o medidas de viremia tales como niveles de transcriptasa reversa o proteínas virales, y/o para la progresión de problemas asociados a la enfermedad mediada por la citoquina tales como la caquesia o degeneración muscular. Si ningún efecto se observa después del régimen normal de tratamiento, se incrementa entonces la cantidad del agente interferente con la actividad de la citoquina; por ejemplo, del orden de 50% por semana.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse tópicamente en el tratamiento o profilaxis en casos de enfermedad tópica mediados o agravados por una excesiva producción de TNF\alpha respectivamente, tales como infecciones virales, como las causadas por los virus del herpes, o conjuntivitis viral, etc.
Aparte de los humanos, los compuestos también pueden ser usados en veterinaria en el tratamiento de mamíferos en necesidad de prevención o inhibición en la producción de TNF\alpha. Las enfermedades mediadas por TNF\alpha para el tratamiento de animales, de forma terapéutica o profiláctica, incluyen enfermedades tales como las anotadas anteriormente, pero en particular infecciones virales. Ejemplos de estas incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, y virus maedi así como otros lentivirus.
Algunos de estos compuestos poseen centros de quiralidad y pueden existir como isómeros ópticos. Los racematos de estos isómeros y los propios isómeros individuales, así como los diastereómeros cuando existen dos centros quirales, están dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden emplearse tal cual o pueden separarse en sus isómeros individuales de forma mecánica como por cromatografía usando un absorbente quiral. De forma alternativa, los isómeros individuales pueden ser preparados en forma quiral o separados químicamente de una mezcla, formando sales con un ácido quiral, tales como los enantiómeros individuales del ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido alpha-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5 carboxílico, y semejantes. Luego se liberan una o ambas de las bases resueltas, opcionalmente se repite el proceso, como para obtener ya sea una o las dos sustancialmente libre de la otra; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica > al 95%.
Los compuestos pueden prepararse empleando métodos que son conocidos en general para la obtención de imidas. Sin embargo, la presente invención también se refiere a un mejoramiento en la formación de los compuestos finales, como se discutirá posteriormente en mayor detalle.
De esta forma, una N-alcoxicarbonilimida y una amina se dejan reaccionar en presencia de una base tal como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio sustancialmente, como es descrito por Shealy et al., Chem. & Ind., (1965) 1030-1031) y Shealy et al., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968) para producir la imida N-sustituida. De forma alternativa, un anhidrido de un ácido cíclico puede reaccionar con una amina apropiada para formar una imida. La formación de una imida cíclica también puede ser llevada a cabo poniendo en reflujo una solución de una monoamida de un ácido dicarboxílico apropiadamente sustituido en tetrahidrofurano anhidro con N,N'-carbonildiimidazol. En comparación con métodos precedentes del oficio que producían un rendimiento menor al 50%, esta reacción produce rendimientos más allá del 60%, en algunos casos mayores que 90%. Esta reacción también tiene una más amplia aplicabilidad, siendo útil no solo en la obtención de compuestos de la presente invención sino también en la preparación de compuestos conocidos tales como la talidomida.
La prevención o inhibición de la producción de TNF\alpha por estos compuestos puede ser convenientemente ensayada usando anticuerpos anti-TNF\alpha. Por ejemplo, los platos (Nunc Immunoplatos, Roskilde, DK) se tratan con 5 Pg/ml de anticuerpos purificados anti-TNF\alpha de conejo a 4°C durante 12 a 14 horas. Los platos luego se bloquean por espacio de 2 horas a 25°C con PBS/0.05% de Tween que contiene 5 mg/ml de BSA. Después del lavado, se aplican 100 PL de las sustancias no conocidas así como los controles y los platos se incuban a 4°C durante 12 a 14 horas. Los platos se lavan y se analizan con un conjugado de peroxidasa (rábano picante) y anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha de ratón y el color desarrollado con o-fenilendiamina en una solución reguladora de fosfato-citrato que contiene 0.012% de peróxido de hidrógeno y se lee a 492 nm.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar adicionalmente la naturaleza de esta invención pero no deberían ser interpretados como una limitación de su alcance, el cual se define únicamente por las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 52
A 40 ml de etanol en agitación a 0°C bajo nitrógeno se le adicionó lentamente cloruro de tionilo (3.3 ml, 45 mmol) seguido por la adición de ácido 3-amino-3-(3'-piridil) propiónico (2.65 g, 15 mmol). La mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se puso en reflujo durante 3 horas. Después de 2 horas a reflujo todo el sólido se había disuelto. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La pasta se filtró y el sólido se lavó con abundantes cantidades de etanol. El sólido se secó in vacuo (60°C, <1mm) para obtener 3.17 g (79%) del hidrocloruro de propionato de etil 3-amino-3-(3'piridil) en forma de polvo blanco.1H RMN (DMSO-d6, 250 MHz) \delta 9.32 (br s, 3 H), 9.21 (br s,1 H), 8.87-8.95 (m, 2 H), 8.09-8.14 (m, 1 H), 4.93 (br s, 1 H), 3.90-4.15 (m, 2 H), 3.20-3.38 (m, 2 H), 1.11 (t, 3 H, J = 7 Hz); 13C RMN (DMSO-d6) \delta 168.8, 144.5, 142.8, 142.6, 136.2, 126.7, 60.7, 47.9, 37.2, 13.9.
Ejemplo 56
Se siguió el procedimiento del ejemplo 52 a excepción de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente. El propianato de etil 3-Amino-3-(3',4'-dimetooxifenil) se aisló como un polvo blanco (2.04 g, 88%): 1H RMN (DMSO-d6, 250 MHz) \delta 8.75 (br s', 3 H), 7.30-7.35 (m, 1 H), 6.90-7.05 (m, 2 H), 4.50 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 9 Hz), 3.90-4.10 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.19 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2.98 (dd, 1 H, J1 = 9 Hz, J2 = 16 Hz), 1.10 (t, 3 H, J = 7 Hz); 13C RMN (DMSO-d6) \delta 169.1, 149.0, 148.6, 128.9, 120.1, 111.4, 60.4, 55.6, 55.5, 50.9, 38.7, 13.9.
Ejemplo 84
A 150 ml de metanol en agitación a 0°C bajo nitrógeno fue lentamente adicionado cloruro de tionilo (14.2 ml, 194.4 mmol). A la mezcla de la reacción se le adicionó posteriormente ácido 3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil) propiónico (15.5 g, 64.8 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La solución de la reacción se concentró hasta obtener un aceite y luego se diluyó con 200 ml de CH3OH/Et2O (1/3) y se agitó. La pasta resultante se filtró y el sólido se lavó con una abundante cantidad de éter. El sólido se secó in vacuo (60°C, < 1 mm) para obtener 1.83 g (66%) del hidrocloruro de propionato de metil 3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil) en forma de polvo blanco. ^{1}H RMN (dmso-d6, 250 MHz) \delta 8.59 (br s, 3 H, NH3), 6.9-7.3 (m, 3 H, Ar), 4.52 (sobreposición dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (s, 3 H, OCH3), 3.57 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2.98 (dd, 1 H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz); ^{13}C RMN (dmso-d6) \delta 169.6, 149.0, 129.0, 120.0, 111.5, 111.4, 55.7, 55.5, 51.7, 50.8, 38.5. Anal. Calcd para C12H18NO4Cl. C Teórico, 52.27; H, 6.58; N, 5.08. C Encontrado, 52.44; H, 6.53; N, 5.01.
Ejemplo 86
A una solución en agitación de benzaldehído (1.58 ml, 15.5 mmol) en 10 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le adicionó (R)-a-metilbenzilamina (2.0 ml, 15.51 mmol, 99% ee). La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas. La solución de la reacción se secó luego sobre sulfato de magnesio y se diluyó hasta un volumen de 60 ml con EtOH. El etanol lavado Raney-Ni (-1.5 g) se adicionó y la suspensión resultante se trató con 58 psi de H_{2} en un Agitador Tipo Parr. Después de un día, adicional Raney-Ni (-1 g) y 30 ml de etanol se adicionaron y continuó la hidrogenólisis durante 3 días. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite para remover el catalizador y se concentró hasta llegar a 3.11 g (95%) de N-Benzil(R)-a-metilbenzilamina como un aceite amarillo pálido contaminado con 5% de benzil alcohol y (R)-a-metilbenzilamina; ^{1}H RMN (dmso-d6, 250 MHz) \delta 7.1-7.5 (m, 10 H, Ar), 3.68 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 3.48 (dd, 2 H, J1 = 13.6 Hz, J2 = 20.5 Hz), 1.26 (d, 3 H, J = 6.6 Hz, CH3); ^{13}C RMN (dmso-d6) 146.1, 141.0, 128.2, 128.0, 127.8, 126.5, 126.4, 56.7, 50.6, 24.5. Esta mezcla fue usada directamente en la próxima reacción.
Ejemplo 87
A una solución en agitación de N-benzil(R)-a-metilbenzilamina (1.9 g, 9.0 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano a 0°C bajo nitrógeno se agregó n-butil litio (1.6 M en hexanos; 9.0 mmol). La solución roja resultante fue agitada a 0°C por 15 minutos y luego se enfrió a -78°C. A la mezcla de la reacción fue agregada gota a gota metil trans-3-(3',4'-dimetoxifenil)-propion-2-enato (1.33 g, 6.0 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 15 min a -78°C hasta obtener una solución amarilla. Posteriormente, la reacción fue apagada por la adición de cloruro de amonio saturado (20 ml). La mezcla se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se colocó en 40 ml de cloruro de sodio saturado (aq). La mezcla se extrajo con éter (2 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta obtener 3.35 g de producto crudo en forma de aceite amarillo. El aceite fue purificado por cromatografía instantánea (silica gel, hexano/CH2Cl2, 30-0%, (v/v)) hasta lograr 1.24 g (48%) de propionato de metil (S)-N-Benzil-N-(R)-a-metilbenzil-3-(3',4'-dimetoxifenil) aducto como un aceite incoloro: ^{1}H RMN (dmso-d6, 250 MHz) \delta 6.7-7.5 (m, 13 H, Ar), 3.9-4.2 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 3.73 (s, 3 H, OCH3), 3.65 (s, 2 H), 3.43 (s, 3 H, OCH3), 2.6-2.9 (m, 2 H), 1.03 (d, 3 H, J = 7 Hz); 13C RMN (dmso-d6) 171.6, 148.3, 147.8, 144.6, 141.5, 133.6, 128.1, 128.0, 127.7, 127.5, 126.7, 126.4, 119.6, 111.9, 111.2, 58.2, 56.4, 55.4, 55.3, 51.1, 49.7,
35.6, 17.1.
Ejemplo 88
La desbenzilación del aducto puro de arriba se hizo siguiendo el procedimiento de la literatura S.G. Davies y O, Ichihara (Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183.). A una solución en agitación de propionato de metil (S)-3-N-benzil-N-(R)-a-metilbenzilamino)-3-(3',4'-dimetoxifenil) (1.20 g, 2.77 mmol) en una mezcla de MeOH (20 ml), agua (2 ml) y ácido acético (0.5 ml) se agregó 20% de hidróxido de paladio sobre carbón vegetal. La mezcla de la reacción se trató con hidrógeno (54 psi) a temperatura ambiente durante 23 h en un Agitador Tipo Parr. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite y luego se concentró hasta la obtención del producto como una sal de acetato. La sal se disolvió en 10 ml de agua, se agitó con 0.7 ml de HCl 4 N y luego se concentró hasta formar un sólido blanco. El sólido se diluyó con 40 ml de éter y se agitó por 20 minutos. La pasta se filtró y el sólido se secó in vacuo (temperatura ambiente, < 1 mm) hasta obtener 0.57 g (75%) del hidrocloruro de propionato de metil (S)-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil) en forma de un sólido blanco: HPLC 96% ee (Chiral Crownpack CR+ column); ^{1}H RMN (dmso-d6, 250 MHz) \delta 8.73 (br s, 3 H, NH3), 6.90-7.40 (m, 3 H, Ar)., 4.51 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 8 Hz), 3.77 (s,3 H, OCH3), 3.75 (s, 3 H, OCH3), 3.56 (s, 3 H, OCH3), 3.2 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J1= 8 Hz, J2 =16 Hz); ^{13}C RMN (dmso-d6) 169.6, 149.0, 148.7, 129.0, 120.0, 111.5, 111.4, 55.7, 55.5, 51,7, 50.8, 38.6. Anal. Calcd para C12H18NO4Cl-0.48 H2O. C Teórico, 50.67; H, 6.72; N, 4.92. C Encontrado, 50.67; H, 6.46; N, 4.83.
Ejemplo 90
Se prepara como se ha descrito anteriormente para el N-benzil-(R)-a-metilbenzilamina a partir de benzaldehido (3.94 mL, 38.8 mmol) y (S)-a-metilbenzilamina (5.0 ml, 38.8 mmol, 96% ee.) hasta obtener 7.88 g (96%) of N-Benzil-(S)-a-metillbenzilamina como un aceite contaminado con 5% de benzil alcohol y (S)-a-metilbenzilamina: ^{1}H RMN (dmso-d6, 250 MHz) \delta 7.15-7.45 (m, 10 H, Ar), 3.69 (q, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.48 (dd, 2 H, J1 = 13.6 Hz, J2 = 20.9 Hz), 2.45 (br s, 1 H, NH), 1.26 (d, 3 H, J = 6.5 Hz, CH3); ^{13}C RMN (dmso-d6) 146.0, 141.0, 128.1, 128.0, 127.8, 126.4, 126.3, 56.7, 50.6, 24.5. Esta mezcla fue usada directamente en la próxima reacción.
Ejemplo 91
Se prepara como como se ha descrito anteriormente como propionato de metil (S)-3-(N-benzil-N-(R)-a-metilbenzil)-3-(3',4'-dimetoxifenil) a partir de butil litio (1.6 M in hexano; 8.44 mmol), N-benzil-(S)-a-metilbenzilamina (1.78 g, 8.44 mmol) y 3-(3',4'-dimetoxifenil)propil-2-enato (1.50 g, 6.75 mmol) hasta obtener 3.7 g del producto crudo como un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, ether/hexano, 20/80) hasta obtener 0.57 g (20%) de propionato de metil (R)-3-(N-benzil-N-(S)-a-metilbenzilamino)-3-(3',4'-dimethoxifenil) como un aceite sin color. ^{1}H RMN (dmgo-d6, 250 MHz) \delta 6.80-7.50 (m, 13 H, Ar), 4.15 (dd, 1 H, J1 =6 Hz, J2 = 9 Hz), 4.04 (q, 1 H, J = 7 Hz), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 3.73 (s, 3 H, OCH3) 3.69 (s, 2 H), 3.43 (s, 3 H, OCH3), 2.87 (dd, 1 H, J1 =6 Hz, J2 = 15 Hz), 2.67 (dd, 1 H, J1 = 9 Hz, J2 = 15 Hz), 1.04 (d, 3 H, J = 7 Hz, CH3); ^{13}C RMN (dmso-d6) 171.6, 148.4, 147.8, 144.7, 141.5, 133.6, 128.1, 128.0, 127.8, 127.5, 126.7, 126.4, 119.6, 111.9, 111.2, 58.2, 56.4, 55.4, 55.3, 51.1, 49.7, 35.6, 17.1.
Ejemplo 92
La desbenzilación del aducto de arriba se hizo siguiendo el procedimiento de la literatura de S.G. Davies y O.Ichihara (Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183.). Una solución de propionato de metil (R)-3-(N-benzil-N-(S)-a-metilbenzilamino)-3-(3',4'-dimetoxifenil) (0.57 g, 1.3 mmol) en MeOH (10. mL), agua (1 ml) y ácido acético (0.25 ml) en la presencia de 20% de hidróxido de paladio sobre carbón vegetal se trató con hidrógeno (59 psi) a temperatura ambiente durante 23 horas en un Agitador Tipo Parr. La mezcla se filtró a través de Celite y luego se concentró hasta obtener la amina primaria en una sal de acetato, la cual se disolvió en 10 ml de agua, y se agitó con 0.32 ml (4N) de HCl y se concentró hasta obtener un sólido blanco. La pasta se filtró, el sólido se secó in vacuo (a temperatura ambiente, 1 mm) hasta obtener 0.32 g (90%) del hidrocloruro de propionato de metil (R)-3-amino-3-(-3',4'-dimetoxifenil) en forma de polvo blanco: Chiral HPLC (Crownpak Cr+ Columna 92% ee; ^{1}H RMN (dmso-d6, 250 MHz) \delta 8.61 (br s, 3 H, NH3), 6.90-7.30 (m, 3 H, Ar), 4.53 (br s, 1 H), 3.77 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (s, 3 H, OCH3), 3.57 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2.98 (dd, 1 H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz); ^{13}C RMN, (dmso-d6) 169.5, 149.0, 148.6, 128.9, 119.8, 111.4, 111.2, 55.6, 55.4, 51.7, 50.7, 38.4. Anal.Calcd for C12H18NO4Cl @0.48 H2O. C Teórico, 50.67; H, 6.72; N, 4.92. C Encontrado, 50.66; H, 6.54; N, 4.81.
Ejemplo 94
Tabletas, cada una con 50 mg del ingrediente de la amina activa, que pueden ser preparadas de la siguiente manera:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo de la amina 50.0 g
Lactosa 50.7 g
Almidón de trigo 7.5 g
Polietilénglicol 6000 5.0 g
Talco 5.0 g
Estearato de magnesio 1.8 g
Agua desmineralizada q.s.
Los ingredientes sólidos son primero forzados a través de un tamiz de 0.6 mm de abertura de malla. Posteriormente se mezclan el ingrediente activo de la amina, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se adiciona a una solución en ebullición del polietilénglicol en 100 ml de agua. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35°C, se fuerza a través de un tamiz de 1.2 mm de abertura de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavas en los dos lados.
Ejemplo 95
Tabletas, cada una con 100 mg de ingrediente activo de la amina, que pueden ser preparadas de la manera siguiente:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo de la amina 100.0 g
Lactosa 100.0 g
Almidón de trigo 47.0 g
Estearato de magnesio 3.0 g
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de 0.6 mm de abertura de malla. Posteriormente se mezcla, el ingrediente activo de la amina, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se adiciona a 100 ml de agua en ebullición. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35°C, se fuerza a través de un tamiz de 1.2 mm de abertura de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro las cuales son cóncavas en los dos lados.
Ejemplo 96
Tabletas para masticar, cada una con 75 mg del ingrediente activo de la amina, que pueden ser preparadas de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Constituyentes (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo de la amina 75.0 g
Manitol 230.0 g
Lactosa 150.0 g
Talco 21.0 g
Glicina 12.5 g
Ácido esteárico 10.0 g
Sacarina 1.5 g
5% de solución de gelatina q.s. 
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de 0.25 mm de abertura de malla. Se mezclan el manitol y la lactosa, se granulan con la adición de solución de gelatina, se fuerzan a través de un tamiz de 2 mm de abertura de malla, se seca a 50°C y se fuerza nuevamente a través de un tamiz de 1.7 mm de abertura de malla. Se mezclan cuidadosamente el ingrediente activo de la amina, la glicina y la sacarina; el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco se adicionan y todo se mezcla completamente y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavas en los dos lados y tienen una ranura de ruptura en la parte superior.
Ejemplo 97
Tabletas, cada una con 10 mg de ingrediente activo de amina, que pueden ser preparadas de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Constituyentes (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo de la amina 10.0 g
Lactosa 328.5 g
Almidón de maíz 17.5 g
Polietilénglicol 6000 5.0 g
Talco 25.0 g
Estearato de magnesio 4.0 g
Agua desmineralizada q.s. 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes sólidos se fuerzan a través de un tamiz de 0.6 mm de abertura de malla. Luego se mezclan intimamente el ingrediente activo de la amina, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se agrega a una solución en ebullición de polietilénglicol en 260 ml de agua. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y todo se mezcla y se granula, si es necesario, con la adición de agua. El granulado se seca toda la noche a 35°C, se fuerza a través de un tamiz de 1.2 mm de abertura de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro los cuales son cóncavas en los dos lados y tienen una muesca de ruptura en la parte superior.
\newpage
Ejemplo 98
Cápsulas de gelatina llenadas en seco, cada una con 100 mg de ingrediente activo de la amina, que pueden ser preparados de la siguiente manera:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo de la amina 100.0 g
Celulosa microcristalina 30.0 g
Lauril sulfato de sodio 2.0 g
Estearato de magnesio 8.0 g
El lauril sulfato de sodio se tamiza en el ingrediente activo de la amina a través de un tamiz de 0.2 mm de abertura de malla y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. La celulosa microcristalina se agrega posteriormente a través de un tamiz de 0.9 mm de abertura de malla y todo se mezcla íntimamente nuevamente por 10 minutos. Finalmente, el estearato de magnesio se adiciona a través de un tamiz de 0.8 mm de abertura y después de mezclarse por un periodo adicional de 3 minutos, la mezcla se introduce en porciones de 140 mg cada uno en las cápsulas de tamaño 0 (elongado) de gelatina de llenado en seco.
Ejemplo 99
Una solución de infusión o inyección al 0.2% puede ser preparada, por ejemplo, de la siguiente manera:
Ingrediente activo de la amina 5.0 g
Cloruro de sodio 22.5 g
Solución reguladora de fostato pH7.4 300.0 g
Agua desmineralizada a 2500.0 ml
El ingrediente activo de la amina se disuelve en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. La solución reguladora se adiciona y todo se lleva a un volumen de 2500 ml con agua. Para la preparación de formas de dosis unitarias, porciones de 1.0 o 2.5 ml cada una se introducen en ampollas de vidrio (cada una con 2.6 o 5.0 mg de imida respectivamente).

Claims (5)

1. Un compuesto de fórmula:
H_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{7} }}
H --- (C_{n}H_{2n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R^{12}
en donde
R^{7} es (i) un alquil cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) un fenil sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro, a partir de nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hydroxi, amino, alquil de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno; (iii) un benzil o un benzil sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto de nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hydroxi, amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; (iv) naftil; (v) benziloxi; o (vi) imidazol-4-ilmetil;
R^{12} es alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -O-CH2-piridil, -O-benzil, o
2
R^{8} es un hidrógeno o un alquil de 1 a 10 átomos de carbono.
R^{9} es un hidrógeno, o un alquil de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridil, benzil, -COR^{10}, o -SO2R^{10}, en el cual R^{10} es un hidrógeno, un alquil de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenil; n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3, siempre que el compuesto no sea:
3
4
5
6
7
8
y siempre que el compuesto no sea un compuesto en donde R^{7} sea un benzil y n sea simultáneamente: O y R^{12} sea simultáneamente un octil.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en tratamientos.
3. Empleo de un compuesto de fórmula:
H_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{7} }}
H --- (C_{n}H_{2n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R^{12}
en el cual R^{7} es (i) un alquil cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) un fenil sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro, de los grupos nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hydroxi, amino, alquil de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno; (iii) un benzil o un benzil sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto de nitro, ciano, trifluorometil, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hydroxi, amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; (iv) un naftil; (v) un benziloxi; o (vi) un imidazol-4-ilmethil;
R^{12} es un alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -O-CH2-piridil, -O-benzil, o
9
R^{8} es un hidrógeno o un alquil de 1 a 10 átomos de carbono;
R^{9} es un hidrógeno, un alquil de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridil, un benzil, -COR^{10}, o -SO2R^{10}, en donde R^{10} es un hidrógeno, un alquil de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenil; n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3; en la fabricación de un medicamento que permite reducir los niveles de TNF\alpha en un mamífero.
4. Utilización de un compuesto, como se ha definido en la reivindicación 3, en la fabricación de un medicamento que permite inhibir la replicación del retrovirus activada por el TNF\alpha en los mamíferos.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, efectiva para inhibir el TNF\alpha en dosificaciones simples o múltiples.
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