SK166595A3 - Imides as inhibitors of tnp-alpha, preparation method thereof, pharmaceutical agent and use - Google Patents

Imides as inhibitors of tnp-alpha, preparation method thereof, pharmaceutical agent and use Download PDF

Info

Publication number
SK166595A3
SK166595A3 SK1665-95A SK166595A SK166595A3 SK 166595 A3 SK166595 A3 SK 166595A3 SK 166595 A SK166595 A SK 166595A SK 166595 A3 SK166595 A3 SK 166595A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
compound
carbon atoms
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1665-95A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22205623&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK166595(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of SK166595A3 publication Critical patent/SK166595A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

IMIDY AKO INHIBÍTORY TNFa, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK A POUŽITIE TÝCHTO ZLÚČENÍN
Oblasť techniky
Vynález sa týka cyklických imidov, ktoré predstavujú inhibítory TNFa (faktor nekrotizujúci nádory), postupu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto cyklické imidy a použitia vyššie uvedených cyklických imidov na znižovanie hladiny TNFa a na inhibovanie retrovírusových replikácií aktivovaných TNFa.
Doterajší stav techniky
TNFa, alebo faktor nekrotizuj úci nádory a, predstavuje cytokín, ktorý je uvoľňovaný hlavne mononukleárnymi fagocytmi pri reakcii na rôzne imunostimulátory. Pri podaní zvieratám alebo ľuďom spôsobuje tento faktor zápaly, horúčku, kardiovaskulárne účinky, hemoragiu, koaguláciu a akútne fázové reakcie, podobné tým, ktoré je možné pozorovať počas akútnych infekcií a šokových stavov.
Nadmerné množstvá alebo neregulovaná produkcia TNFa súvisí s radom ochorení. Medzi tieto ochorenia je možné zahrnúť endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku (pozri Tracy a kol., Náture, 330, 662 - 664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279 - 292 (1990)), kachexiu (pozri Dezube a kol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990) a ARDS (to znamená Adult Respirátory Distress Syndróme), kde bola zistená v prípade pulmonálnych aspirátov u ARDS pacientov prebytková koncentrácia 12 000 pg/ml (pozri Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712 - 714 (1989)). Systemická infúzia rekombinantného TNFa rovnako rezultuje v zmenách, ktoré sú ako typické pozorované u ARDS (pozri Ferrai - Baliviera a kol., Árch. Surg. 124 (12), 1400 - 1405 (1989)).
TNFa je zrejme zapojený rovnako do ochorenia označovaného ako kostná resorpcia, vrátane artritídy, kde bolo zistené, že v prípade aktivácie leukocyty vyvíjajú aktivitu prejavujúcu sa kostnou resorpciou, pričom zistené údaje napovedajú, že TNFa prispieva k tejto aktivite (pozri Bertolini a kol., Náture 319, 516 - 518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424 - 1427 (1989)). Pri doteraz vykonaných výskumoch bolo zistené, že TNFa stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo prostredníctvom stimulácie osteoklastu a aktivácie spojenej s inhibovaním osteoblastovej funkcie. I keď TNFa môže byť zapojený do procesu kostnej resorpcie, vrátane artritídy, najzávažnejšiu súvislosť s chorobami predstavuje spojenie medzi produkciou TNFa spôsobenú tumorom alebo hostiteľskými tkanivami a zhubným bujnením súvisiacim s hyperkalcinémiou (pozri Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3 - 10 (1990)). Pri doteraz vykonaných výskumoch bolo zistené, že pri reakcii štep versus hostiteľ súvisí zvýšená hladina TNFa v sére s hlavnými komplikáciami nasledujúcimi po akútnej alogénnej transplantácii kostnej drene (pozri Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011 - 1016 (1990) .
Cerebrálna malária predstavuje letálny hyperakútny neurologický syndróm súvisiaci s vysokou hladinou TNFa v krvi, pričom práve u pacientov trpiacich maláriou dochádza k najzávažnejším komplikáciám. Hladina TNFa v sére priamo koreluje s vážnosťou tohto ochorenia a s prognózou u pacientov s akútnymi malarickými atakmi (pozri Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 - 1591 (1989)).
TNFa rovnako hrá úlohu v oblasti chronických pulmonálnych ochorení. Usadzovanie častičiek oxidu kremičitého vedie k silikóze, čo je ochorenie znamenajúce progresívne respiračné zlyhanie spôsobené fibrotickými reakciami. Protilátky TNFa celkom blokujú fibrózu pľúc u myší vyvolanú časticami oxidu kremičitého (pozri Pignet a kol., Náture, 344: 245 - 247 (1990). Vysoké hladiny TNFa (v sére a v izolovaných makrofágoch) boli preukázané u modelových pokusov so zvieratami, u ktorých bolo fibróza vyvolaná oxidom kremičitým a azbestom (pozri Bissonnette a kol., Inflammation 13 (3), 329 - 339 (1989)). Pri doteraz vykonaných pokusoch bolo rovnako zistené, že alveolárne makrofágy od pacientov s pulmonálnou sarkoidózou spontánne uvoľňujú masívne množstvo TNFa v porovnaní s makrofágmi od normálnych donorov (pozri Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36 - 42 (1990)).
TNFa je rovnako zapojený do zápalových reakcií s nasledujúcou reperfúziou, čo sa označuje ako reperfúzne poškodenie a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate krvného prietoku (pozri Vedder a kol., PNAS 87, 2643 - 2646 (1990)). TNFa rovnako spôsobuje zmenu vlastností buniek endotelia a prejavuje rovnako rôzne pro-koagulačné aktivity, ako je napríklad zvýšenie pro-koagulačnej aktivity tkanivového faktoru a potlačenie priechodu antikoagulačného proteínu C a rovnako tak potláča reguláciu expresie trómbomodulínu (pozri Sherry a kol., J. Celí. Biol. 107, 1269 - 1277 (1988)). TNFa prejavuje rovnako pro-zápalovú aktivitu, ktorá spoločne s jeho produkciou v ranom štádiu (počas počiatočného štádia zápalovej príhody) sa pravdepodobne stáva mediátorom tkanivového poškodenia v prípade niekoľkých dôležitých porúch, vrátane napríklad infarktu myokardu, mŕtvice a obehového šoku, pričom však týmto nie je výpočet uvedených porúch obmedzený. Špecifickú dôležitosť môže mať expresia adhéznych molekúl vyvolaná TNFa, ako sú napríklad intercelulárne adhézne molekuly (ICAM) alebo endoteliálne leukocytové adhézne molekuly (ELAM) na endoteliálnych bunkách (pozri Munro a kol., Am. J. Path. 135 (1), 121 - 132 (1989)).
ze teraz je uz známe, ze retrovírusových replikácií, Nat. Acad. Sci. 86, 5974 . Acad. Sci. 87, 782 - 785
Okrem toho je potrebné uviesť, f
TNFa predstavuje účinný aktivátor vrátane aktivácie HIV-1 (pozri Proc.
- 5978 (1989), Poli a kol., Proc. Nat (1990), Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990), Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 - 438 (1989), Poli a kol., AIDS Res. Hum.
Retrovirus, 191 - 197 (1992)). K AIDS dochádza v dôsledku
T lymfocytu. aktivácii T infekcie T lymfocytov vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV, Human Immunodeficiency Virus). Do súčasnej doby boli identifikované prinajmenšom tri typy alebo kmene HIV, to znamená, HIV-1, HIV-2, HIV-3. Dôsledkom HIV infekcie je to, že imunita sprostredkovaná T-bunkami sa zhorší a u infikovaných jedincov sa prejavujú závažné oportunné infekcie a/alebo nezvyčajný neoplazmus. Vstup HIV do lymfocytu vyžaduje aktiváciu tohto Vírusy, ako sú HIV-1, HIV-2, infikujú T-lymfocyty po buniek a táto vírusová proteínová expresia a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržaná aktiváciou T buniek. Len čo je T lymfocyt aktivovaný, je infikovaný HIV, pričom tento T lynjfocyt musí byť kontinuálne udržiavaný v aktivovanom stave, aby bola umožnená HIV génová expresia a/alebo HIV replikácia. Bolo preukázané, že cytokíny, hlavne TNFa, sú zapojené do aktivovania HIV proteínovej expresie a/alebo vírusovej replikácie sprostredkovanej T bunkami tým, že udržiavajú T lymfocytovú aktiváciu. Z vyššie uvedeného vyplýva, že narušovanie cytokínovej aktivity, ako je napríklad zabránenie alebo inhibovanie produkcie cytokínov, hlavne TNFa, u jedincov infikovaných HIV, napomáha obmedzovaniu udržiavania infekcie HIV spôsobenej T lýmfocytmi.
Monocyty, makrofágy: a príbuzné bunky, ako sú napríklad kupfer - bunky a gliové bunky, sú rovnako zapojené do udržiavania HIV infekcie. Tieto bunky, podobne ako T bunky, sú cielom vírusových replikácií, pričom úroveň vírusovej replikácie je závislá od aktivačného stavu týchto buniek (pozri Rosenberg a kol., Immunopathogenešis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Z vykonaných výskumov bolo zistené, že cytokíny, ako je TNFa, aktivujú HIV replikácie v monocytoch a/alebo makrofágoch (pozri Poli a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782 - 784 (1990)), takže z hore uvedeného je zrejmé, že prevencia alebo inhibovanie produkcie cytokínov alebo ich aktivity pomáha pri obmedzovaní šírenia HIV, podobne ako to bolo uvedené vyššie v prípade T buniek. Ďalšie štúdie potvrdili, že TNFa predstavuje spoločný faktor pri aktivácii HIV in vitro, pričom bol nájdený zreteľný mechanizmus pôsobenia cez nukleárny regulačný proteín nachá.dzajúci sa v cytoplazme buniek (pozri
Osborn a kol., PNAS, 86, 2336 - 2340)). Vzhľadom k preukázaniu tohto mechanizmu sa ponúka riešenie, že potlačením TNFa syntézy by mohol byť dosiahnutý antivírusový účinok pri HIV infekciách z toho dôvodu, že sa potlačí transkripcia, a tým vírusová produkcia.
AIDS vírusová replikácia latentných HIV v T bunkách a makrofágových líniách je vyvolaná TNFa (pozri Folks a kol., PNAS 86, 2365 - 2368 (1989)). V tomto prípade bol uvedený predpoklad, že molekulárny mechanizmus aktivity indukujúci vírus prebieha cez schopnosť TNFa aktivovať génový regulačný proteín (NFKB) nachádzajúci sa v cytoplazme buniek, ktorý promotuje HIV replikáciu prostredníctvom nadviazania na vírusovú regulačnú génovú sekvenciu (LTR) (pozri Osborn a kol., PNAS 86, 2336 - 2340 (1989)). Súvislosť TNFa a kachexie súvisiacej s AIDS sa predpokladá vzhľadom k zvýšenej hladine TNFa v sére a vysokej hladine spontánnej produkcie TNFa v monocytoch v periferálnej krvi u týchto pacientov (pozri Vright a kol., J. Immunol. 141 (1), 99 - 104 (1988)).
TNFa rovnako hrá rôznu úlohu i pri iných vírusových infekciách, ako je napríklad cytomegalovírus (CMV), vírus chrípky, adenovírus a vírusy skupiny herpes, z podobných dôvodov ako bolo uvedené hore.
Z vyššie uvedeného je zrejmé, že prevencii alebo inhibovaniu produkcie alebo účinku TNFa je týmto predurčené stať sa účinnou terapeutickou stratégiou pri mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malígnych ochoreniach. Medzi tieto ochorenia napríklad patrí septický šok, sepsia, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, post-ischemické reperfúzne poškodenie, malária, mykobakteriálne infekcie, meningitída, psoriáza, kongestívne srdečné zlyhanie, fibrozujúce ochorenia, kachexia, odmietnutie štepu, ochorenia, oportúnna infekcia artritída, artritické nádorové ochorenia, autoimúnne u pacientov s AIDS, reumatoidná reumatoidná spondylitída, osteoartritída, iné stavy, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, roztrúsená skleróza, systemický lupus erythematodes, ENL v prípade lepry, radiačné poškodenie a hypertoxické alveolárne poškodenie, pričom však týmto nie je výpočet možných ochorení nijako obmedzený. Snahy smerujúce k potláčaniu účinkov TNFa sú rôzneho druhu, pričom sa v tejto širokej škále pohybujú od použitia steroidov, ako je napríklad dexametazon a prednizolón, na použitie ako polyklonálnych, tak monoklonálnych protilátok (pozri Beutler a kol., Science 234, 470 - 474 (1985), VO 92/11383).
Natl. Acad.
1991, 350,
Deficiency Syndróme 1993,
Nukleárny faktor kB (NFKB) predstavuje pleiotropný transkripčný aktivátor (pozri Lenardo a kol., Celí 1989, 58, 227 - 229). Bolo zistené, že tento NFKB je ako transkripčný aktivátor zapojený do radu rôznych ochorení a zápalových stavov, pričom sa predpokladá, že reguluje hladinu cytokínov, vrátane TNFa, avšak nie iba tohto TNFa, a rovnako sa predpokladá, že predstavuje aktivátor HlV transkripcie (pozri napríklad publikácia: Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762 - 17766, Duh a kol., Proc.
Sci, 1989, 86, 5974 - 5978, Bacheleria a kol., Náture 709 - 712, Boswas a kol., J. Acquired Immune
6, 778 - 786, Suzuki a kol., Biochem.
and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 - 283, Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 - 1715, Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693 - 700, Shakhov a kol. 1990, 171, 35, 47, a Staal a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943 - 9947)). Z vyššie uvedeného je zrejmé, že inhibovanie NFKB - väzieb môže regulovať transkripciu cytokínového génu alebo génov a prostredníctvom tejto modulácie a iných mechanizmov môže byť tento účinok vhodný na inhibovanie značného množstva chorôb.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu NFKB v jadre, a tým môžu byť vhodné na vrátane napríklad reumatoidnej môžu inhibovať účinok liečenie radu chorôb, artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, iných artritických stavov, septického šoku, sepsie, endotoxického šoku, chorôb vyplývajúcich z reakcie štep versus hostiteľ, chradnutia, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, systemického lupus erythematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportúnnych infekcií u pacientov s AIDS, pričom však týmto nie je uvedený výpočet nijako vyčerpávajúci a nie je na uvedené choroby obmedzený.
Hladiny TNFa (faktor nekrotizujúci nádory) a NFKB (nukleárny faktor KB) sú ovplyvnené recipročnou spätnou väzbou. Ako už bolo uvedené hore, zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu ovplyvňujú hladinu ako TNFa, tak NFKB. Avšak až do súčasnej doby nie je presne známe, akým spôsobom tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu regulujú hladiny TNFa, NFKB alebo hladiny oboch týchto faktorov.
Podstata uvedeného vynálezu súvisí s objavením skupiny ne-polypeptidových imidov, špecifikovaných podľa predmetného ich účinkami.
vynález týka zlúčenín vynálezu, ktoré inhibuju účinok TNFa, a s
Podľa prvého aspektu sa uvedený všeobecného vzorca I:
0
II II
Z-CH-C-NH-C (I) •<cnH2n>· v ktorom znamená:
Z skupiny
RJ
II
-c-N0
II ~C-NH— a.Lebo R4— v ktorých:
RJ znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru
zahrňuj úceho:
(i) 3,4-pyridín,
(ii) pyrol i d.í. n,
(iii) imidazol,
(iv) naftalén,
(v) tiofén, a
(vi) alkán s priamym alebo rozvetveným reťazcom
obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo
substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou
subst ituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou
skupinou, skupinou, etoxykarbonylovou propoxykarbonylovou skupinou, metoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, alkylovou skupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až atómy uhlíka, alebo halogénom, pričom bivalentné väzby tohto zvyšku sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu, o
R znamená -CO- alebo -S0o~,
R* znamena:
(i) fenylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto substituentov je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminovú skupinu, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény (ii) pyridylovú skupinu, (iii) pyrolylovú skupinu, (iv) imidazolylovú skupinu, (v) naftylovú skupinu, (vi) tíenylovú skupinu, (vii) chinolylovú skupinu, (viii) furylovú skupinu alebo (ix) indolylovú skupinu,
R4 znamená alanyl, arginyl, glycyl, fenylglycyl, histidyl, leucyl, izoleucyl, lyzyl, metionyl, prolyl, sarcozyl, seryl, homoseryl, threonyl, tyronyl, tyrozyl, valyl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-y, fenylsulfonylovú skupinu, metylfenylsulfonylovú skupinu alebo fenylkarbamoylovú skupinu, a n je 1, 2 alebo 3.
Konkrétne je možné uviesť, že prvú výhodnú podskupinu látok podľa uvedeného vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca IA:
RJ
II
-c-N0 ~CH-C-NH0
II
-c (IA)
-Rx (CnH2n)· v ktorom znamená:
R1 znamená zahrňuj úceho:
(i) (ii) dvoj väzbový zvyšok vybraný zo súboru
3,4-py.ridín, pyrolidin, (iii) imidazol, (iv) naftalén, tiofén, a alkán s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovanou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou karbamylovou hydroxylovou (v) (vi) obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, skupinou, amínovou skupinou, alkylovou skupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo halogénom, pričom bivalentné väzby tohto zvyšku sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu,
R znamená -CO- alebo -SO2-, a n je 1, 2 alebo 3.
Medzi výhodné zlúčeniny . tejto podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca IA patria také zlúčeniny, v ktorých predstavuje dvoj väzbový zvyšok odvodený od pyridínu, naftalénu 9 alebo imidazolu, R predstavuje -CO- a n je 2.
Druhú výhodnú podskupinu látok podľa uvedeného vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca IB:
R
•NH-CH-NH0
II
-c (IB) (CnW v ktorom: q
R znamená:
(i) fenylovú skupinu substituovanú nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, metoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, alkylovou skupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény (ii) pyridylovú skupinu, (iii) pyrolylovú skupinu, (iv) imidazolylovú skupinu, (v) naftylovú skupinu, (vi) tienylovú skupinu, (vii) chinolylovú skupinu, (viii) furylovú skupinu alebo ( i x) indolyLovú skupinu, n je 1 , 2 alebo 3.
Medzi výhodné zlúčeniny tejto podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca IB patria také zlúčeniny, v ktorých predstavuje trifluórmetylfenylovú skupinu, kyanofenylovú skupinu, metoxyfenylovú skupinu, fluórfenylovú skupinu alebo furylovú skupinu a n je 2.
Tretiu výhodnú podskupinu látok podľa uvedeného vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca IC:
-NH-CH-C-NH0
II
-c (IC) (CnH2n)· v ktorom:
znamená alanyl, arginyl, glycyl, fenylglycyl, histidyl, leucyl, izoleucyl, lyzyl, metionyl, prolyl, sarcozyl, seryl, homoseryl, threonyl, tyronyl, tyrozyl, valyl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-yl, fenylsulfonylovú skupinu, metylfenylsulfonylovú skupinu alebo fenylkarbamoylovú skupinu, a n je 1, 2 alebo 3.
Medzi všeobecného predstavuje propanoylovú výhodné zlúčeniny tejto podskupiny zlúčenín vzorca IC patria také zlúčeniny, v ktorých R^ fenylsulfonylovú skupinu alebo 2-amido-3-fenylskupinu a n je 2.
Podľa druhého aspektu sa uvedený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca lI:
R0
II
-c-N-R1
-CHl7
R' (CnH2n)0
II
-c-R (II) v ktorom:
R' znamena: (i) substituovanú 1 substituentov je nitroskupinu, etoxykarbonylovú o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo až 3 substituentmi, pričom každý z týchto nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú propoxykarbonylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až skupinu, hydroxyiovú obsahujúcu 1 až 4 atómy atómy uhlíka alebo uhlíka, halogény, alebo (ii) dvojväzbový zvyšok odvodený od pyridínu, pyrolidínu, imidazo'lu, naftalénu alebo tiofénu, pričom uvedené bivalentné väzby sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu,
R** znamená -CO-, -CF^- alebo -SC^-,
R znamená:
(i) atóm vodíka, ak znamená -SO2-, (ii) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu, (iii) pyridylovú skupinu, (iv) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkyJovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až atómov uhlíka alebo halogény, (v) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, (vi) benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vii) naftylovú skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, alebo (ix) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
R znamená -OH, alkoxyskupinu, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka alebo skupinu
R8’ /
-N n j e 1, 2 alebo 3,
R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a
Ry znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -COR^O alebo -SC^R1^ v ktorej R^O znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
Prvú výhodnú podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca II podľa uvedeného vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca IIA:
R0
II
-c-N<H-(CnH2n)·
O
II
-c-N (IIA)
-Rl
R'
Rv ktorom:
znamena:
(i) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxylovú obsahuj úcu 1 až 4 atómy atómy uhlíka alebo
R' substituovanú substituentov nitroskupinu, etoxykarbonylovú propoxykarbonylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 halogény, alebo (ii) dvojväzbový zvyšok odvodený od pyridínu, pyrolidínu, imidazolu, naftalénu alebo tiofénu, pričom uvedené bivalentné väzby sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu, r6 znamená -CO-, -Cl·^- alebo -SO2-,
R znamená:
(i) atóm vodíka, ak znamená -SO2-, (ii) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu, (iii) pyridylovú skupinu, (iv) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až atómov uhlíka alebo halogény, (v) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, (vi) benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú xskupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acety'lovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vii) naftylovú skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, alebo (ix) imidazol-4-ylmetylovú skupinu, n je 1, 2 alebo 3,
O
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a
R? znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -COR^O alebo -SC^R^O, v ktorej znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
Medzi výhodné zlúčeniny tejto podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca IIA patria také zlúčeniny, v ktorých R$ *7 predstavuje o-fenylénovú skupinu, R° znamená -CO-, R znamená fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu alebo pyridylovú
O Q skupinu, n je 0 alebo 1 a každý zo substituentu R° a R predstavuje atóm vodíka.
Druhú výhodnú podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca II podľa uvedeného vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca
IIB:
R0
-c-Nv ktorom;
-Rc znamená:
(i) substituovanú substituentov nitroskupinu, etoxykarbonylovú propoxykarbonylovú
-CH17
Rz •(CnH2n)·
O
-c-OH (IIB) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až halogény, alebo (ii) dvojväzbový zvyšok odvodený od pyridínu, pyrolidínu, imidazolu, naftalénu alebo tiofénu, pričom uvedené bivalentné väzby sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu,
R^ znamená -CO-, -Cl·^- alebo -SO2-, ’7 ,6 skupinu, hydroxylovú obsahujúcu 1 až 4 atómy atómy uhlíka alebo znamena:
(i) atóm vodíka, ak R° znamená -SO2-, (ii) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu,
R1 (iii) pyridylovú skupinu, (iv) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až atómov uhlíka alebo halogény, (v) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, (vi) benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vii) naftylovú skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, alebo (ix) imidazol-4-ylmetylovú skupinu, n je 1, 2 alebo 3.
Medzi výhodné zlúčeniny tejto podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca IIB patria také zlúčeniny, v ktorých 6 7 predstavuje o-fenylénovú skupinu, RD znamená -CO-, R' znamená fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu a n je 0 alebo 1.
Tretiu výhodnú podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca II podľa uvedeného vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca IIC:
R-N-Rc
-CHl7
R' (CnH2n)0
II
-c-R (IIC) v ktorom:
znamená:
(i) substituovanú substituentov nitroskupinu, etoxykarbonylovú propoxykarbonylovú o-fenylénovú skupinu, nesubstituovaná alebo 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až skupinu, skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxylovú obsahujúcu 1 až 4 atómy 4 atómy uhlíka alebo uhlíka, halogény, alebo (ii) dvojväzbový zvyšok odvodený od pyridínu, pyrolidínu, imidazolu, naftalénu alebo tiofénu, pričom uvedené bivalentné väzby sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu,
R° znamená -C0-CHi2 alebo -SC^- , znamená:
(i) atóm vodíka, ak R^ znamená -SC^-, (ii) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu,
R‘ (iii) pyridylovú skupinu, (iv) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (v) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, (vi) benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vii) naftylovú skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, alebo (ix) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
9
Rx znamená skupinu -OH alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka a n je 1, 2 alebo 3.
Medzi výhodné zlúčeniny tejto podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca IIC patria také zlúčeniny, v ktorých predstavuje o-fenylénovú skupinu alebo o-fenylovú skupinu substituovanú aminoskupinou, R° znamená skupinu -CO-, R' znamená fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu alebo pyridylovú 1 9 skupinu, R znamená metoxyskupinu a n je 0 alebo 1.
Podľa tretieho aspektu sa uvedený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca III:
11 12
H2N-CH-(CnH2n)-C-R12 (III) v ktorom:
R znamena:
(i) alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka alebo cyklickú alkylovú skupinu, (ii) pyridylovú skupinu, (iii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (iv) benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (v) naftylovú skupinu, (vi) benzyloxyskupínu, alebo (vii) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
2
R znamena skupinu -OH, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, -O-O^-pyridylovú skupinu, O-benzylovú skupinu alebo skupinu
R8’ /
• -N n j e 1, 2 alebo 3,
Q ♦
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a
Ry znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O^-pyridyl, benzylovú skupinu, skupinu -COR10 alebo -SO2R10, v ktorej R1-0 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
Medzi typické zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu patria nasledujúce zlúčeniny:
2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-4-azaizoindolín-l,3-dión,
2- (2,6-dioxo-3-piperidinyl)-benzo[e]-izoindolín-1,3-dión,
5-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-pyrolo[3,4-d]-imidazol-4,6-dión,
3- (trifluórmetylfenylkarboxamido)piperidin-2,6-dión,
3-(kyanofenylkarboxamido)piperidin-2,6-dión,
3-(metoxyfenylkarboxamido)piperidin-2,6-dión,
3-(3-pyridylkarboxamido)piperidin-2,6-dión,
3-(2-furylkarboxamido)piperidin-2,6-dión,
3-fenylsulfónamidopiperidin-2,6-dión,
3- (2-amino-3-feny3.propánamido) pipe.ridín-2,6-dión,
2- ftalimido-2-fenylacetamid,
3- ftalimido-3-fenylpropánamid,
2-ftalimido-3-fenylpropánamid,
2-ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropánamid,
2-ftalimido-3-fenylpropiónová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-hydroxyfenyl) octová kyselina,
2-ftalimido-2-fenyloctová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-fluórfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-(2-fluórfenyl)octová kyselina,
2-ftalimido-2-(4-fluórfenyl)acetamid,
2-ftalimido-3-fenylpropiónová kyselina,
2- ftalimido-4-metylpentánová kyselina,
3- fenylkarboxamidopiperidín-2,6-dión,
2- ftalimidoacetamid,
3- ftalimidopropánamid,
3-ftalimidoimidazolín-2,5-dión,
3-fenylkarboxamidopropánamid,
2-ftalimido-3-karbamoylpropiónová kyselina,
2- (1,3-dioxo-4-azaizoindolinyl)-3-karbamoylpropiónová kyselina
3- (1,3-dioxo-4-azaizoindolinyl) pipe.ridín-2,6-dión,
2- (1,3-dioxo-4-azaizoindolinyl)acetamid,
3- ftalimido-3-karbamoylpropiónová kyselina,
4- ftalimidobutyramid,
4-ftalimidobutyrová kyselina, metylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-metoxyfenyl)-propiónovej, etylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-metoxyfenyl)-propiónovej, metylester kyseliny 3-ftalimido-3-fenylpropiónovej, propylester kyseliny 3-ftalimido-3-(4-metoxyfenyl)-propiónovej, 2-(1’-oxo-izoindolín)-2-fenyletánová kyselina,
2- (l’-oxo-izoindolín)-2-fenylacetamid,
3- fenyl-2-(1’-oxo-izoindolín)propánová kyselina,
3-fenyl-2-(ľ-oxo-izoindolín)propiónamid,
3-fenyl-3-(1’-oxo-izoindolín)propánová kyselina,
3-fenyl-3-(1’-oxo-izoindolín)propánamid,
3-(4’-metoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propánová kyselina,
3-(4’-metoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propiónamid,
3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propánová kyselina, (3’,4’-dimetoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propánová kyselina,
3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propiónamid,
3-(3’,4’-diétoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propiónová kyselina, 3-(3’,4’-diétoxyfenyl)-3-ftalimidopropiónamid,
3-ftalimido-3-(4’-propoxyfenyl)propiónová kyselina, 3-ftalimido-3-(4’-propoxyfenyl)propiónamid, hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’-pyridyl) propiónovej, etylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’-pyridyl)propiónovej, 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónamid, etylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl) propiónovej,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónamylamid,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónbenzylamid,
3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónetylamid,
3-ftalimido-3-(4’-etoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-ftalimido-3-(4’-etoxyfenyl)propiónamid,
3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropiónová kyselina,
3-(cis-hexahydroftalimido)-3-fenylpropiónamid,
3-(4-metylftalimido)-3-fenylpropiónová kyselina,
3- (cis-5-norbornén-endo-2,3-d.ikarboxylamid) -3fenylpropiónová kyselina,
3-(2,3,4,5-tetrachlórftalimido)-3-(4’-metoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-(4’-nitroftalimido)-3-(4’-metoxyfenyl)-propiónová kyselina, 3-ftalimido-3-(2’-naftyl)propiónová kyselina,
3-ftalimido-3-(2’-nafty1)propiónamid, metylester kyseliny 3-(1,3-dioxo-5-azaizoindol-2-yl)-3(3’,4’-dimetoxyfeny1)propiónovej,
3-ftalimido-3-(4’-benzyloxy-3’-metoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-ftalimido-3-(4’-benzyloxy-3’-metoxyfenyl)propiónamid, 3-ftalimido-3-(4’-butoxy-3’-metoxyfenyl)propiónová kyselina, 3-ftalimido-3-(4’-butoxy-3’-metoxyfenyl)propiónamid,
2-(3,4,5,6-tetrachlórftalimido)-2-fenyloctová kyselina,
2-(4,5’-dichlórftalimido)-2-fenyloctová kyselina,
2- fenyl-2-(3’-nitroftalimido)octová kyselina,
3- (4’-metoxyfenyl)-3-(3’-nitroftalimido)propiónová kyselina,
3-(4’,5’-dichlórftalimido)-3-(4’-metoxyfenyl)propiónová kyselina, 3-pyridínmetylester kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl) propiónovej ,
N-3-metylpyridýl-3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónamid, 3-ftalimido-3 -(3’ ,4’-dichlórfenyl)propiónamid, hydrochlorid metylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’,4’dimetoxyfenyl)propiónovej, metylester kyseliny 3-ftalimido-3-(34’-dimetoxyfenyl) propiónovej metylester kyseliny (S)-N-benzyl-N-(R)-a-metylbenzyl3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónovej hydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-(3’,4’dimetoxyfenyl)propiónovej, metylester kyseliny (S)-3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl) propiónovej, metylester kyseliny (R)-3-(N-benzyl-N-(S)-a-metylbenzylamino)-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónovej, hydrochlorid metylesteru kyseliny (R)-3-amino-3-(3’,4’dimetoxyfenyl)propiónovej, a metylester kyseliny (3R)-3-ftalimido-3-(34’-dimetoxyfenyl) propiónovej.
Termínom alkylová skupina sa v tomto texte mieni jednoväzbový nasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený (priamy) uhľovodíkový reťazec. Pokiaľ nebude uvedené výslovne v konkrétnom prípade inak, potom tento uhľovodíkový reťazec môže obsahovať 1 až 18 atómov uhlíka. Ako reprezentatívny príklad týchto alkylových skupín je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc.-pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, oktylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu, tridecylovú skupinu, tetradecylovú skupinu, pentadecylovú skupinu, hexadecylovú skupinu, heptadecylovú skupinu, oktadecylovú skupinu a podobné ďalšie skupiny. V prípade, že je táto skupina kvalifikovaná ako nižšia, potom sa tým mieni to, že táto alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Rovnaký počet atómov uhlíka je možné rovnako aplikovať na termín alkán a na odvodené termíny, ako je napríklad alkoxy.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné použiť pod dohľadom kvalifikovaných profesionálnych pracovníkov na inhibovanie nežiaducich účinkov TNFa. Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné podávať perorálne, rektálne alebo parenterálne, pričom je možné ich podávať ako samotné alebo v kombinácii s inými terapeuticky účinnými činidlami, vrátane antibiotík, steroidov, atď. cicavcom, ktorí potrebujú toto liečenie. Medzi používané perorálne dávkové formy je možné zaradiť tabletky, kapsule, dražé a podobné iné tvarované a lisované farmaceutické formy. Na parenterálne podávanie sa používajú izotonické slané roztoky obsahujúce 20 až 100 miligramov/ mililiter, pričom toto podávanie zahŕňa intramuskulárny, intratekálny, intravenózny alebo intraarteriálny spôsob podávania. Rektálne podávanie je možné vykonať s použitím rôznych čípkov formulovaných za použitia bežných nosičových látok, ako je napríklad kakaové maslo, atď.
Dávkový režim je potrebné upraviť podľa konkrétnej indikácie, podľa veku pacienta, hmotnosti a celkového fyzického stavu, pričom rovnako je potrebné vziať do úvahy, aké požadované reakcie je treba dosiahnuť, avšak celkom všeobecne je možné uviesť, že dávka zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa pohybuje v rozmedzí od asi 10 miligramov/deň do 500 miligramov/deň, a toto množstvo je možné podľa potreby podávať vo forme jednotlivej dávky alebo vo forme niekoľkonásobných denných dávok. Celkom všeobecne platí, že počiatočný liečebný režim je možné zahájiť rovnakým spôsobom ako je režim, o ktorom je známe, že je účinný čo sa týka narušovania aktivity TNFa v prípade iných chorôb, ktoré sú sprostredkované TNFa, za použitia zlúčenín podľa vynálezu. Liečení jedinci sa potom pravidelne podrobujú prehliadkam na počet T buniek a na pomer T4/T8 a/alebo stav virémie, ako je napríklad hladina reverznej transkriptázy alebo vírusových proteínov a/alebo sa sleduje vývoj problémov spojených s ochorením sprostredkovaným cytokínmi, ako je napríklad kachexia alebo degenerácia svalov. Ak sa skoro neobjaví žiaden účinok po normálnom liečebnom režime, množstvo činidla narušujúceho aktivitu cytokínov sa zvýši, napríklad o päťdesiat percent za týždeň.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možno rovnako použiť topicky na liečenie alebo profylaxiu topických ochorení sprostredkovaných alebo aktivovaných nadmernou produkciou TNFa, ako sú napríklad vírusové infekcie, ako napríklad infekcie spôsobené vírusom herpes alebo vírusová konjuktivitída, atď.
Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako použiť pre veterinárne liečenie cicavcov, iných ako ľudí, u ktorých sa vyskytuje potreba prevencie alebo inhibovania TNFa produkcie. Medzi tieto ochorenia sprostredkovanej TNFa, ktoré sa takto majú u zvierat liečiť, či už terapeuticky alebo profylaktický, patria choroby, ktoré už boli uvedené vyššie, ale hlavne vírusové infekcie. Ako príklad týchto ochorení je možné uviesť vírus mačacej imudeficiencie, vírus konskej infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, visna vírus a maedi vírus, rovnako ako i iné lentivírusy.
Niektoré určité zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu majú centrá chirality, pričom môžu existovať vo forme optických izomérov. V tejto súvislosti je potrebné uviesť, že obidva racemáty týchto izomérov a jednotlivé izoméry ako také, a rovnako tak diastereoméry, vyskytujúce sa v prípade, kedy sú v týchto zlúčeninách dve chirálne centrá, patria do rozsahu uvedeného vynálezu. Tieto racemáty je možné použiť ako také alebo ich je možné oddeliť na ich jednotlivé izoméry mechanickým spôsobom, ako je napríklad chromatografický postup s použitím chirálnych absorbentov. V alternatívnom vyhotovení je možné jednotlivé izoméry pripraviť v chirálnej forme alebo oddeliť chemickým tak, že sa pripravia soli s chirálnymi sú napríklad jednotlivé enantioméry kyseliny, gáforsulfónová kyselina, alfa-brómgáfrová kyselina, metoxyoctová kyselina, kyselina vínna, diacetylvínna kyselina, kyselina jablčná, kyselina pyrolidón-5-karboxylová a podobne, pričom potom sa oddelí jedna alebo obe rozštiepené bázy, prípadne sa postup opakuje, čím sa získa jedna látka alebo obidve látky v podstate neobsahujúce iné látky, to znamená vo forme, ktorej optická čistota je > 95 %.
postupom zo zmesi kyselinami, ako 10-gáforsuliónovej
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť s pomocou metód, ktoré sú z doterajšieho stavu techniky všeobecne známe a používané na prípravu imidov. Avšak postup podľa uvedeného vynálezu poskytuje určité nové znaky a zlepšenie postupu prípravy týchto konečných produktov, ako to bude podrobnejšie diskutované v ďalšom texte.
Podľa tohto postupu sa N-alkoxykarbonylimid a amín uvedú do reakcie v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan sodný, čo sa vykoná v podstate rovnakým spôsobom ako je to uvedené v publikácii Shealy a kol., Chem. and Ind., (1965), 1030 - 1031, a Shealy a kol., J. Pharm. Sci. 57, 757 - 764 (1968), čím sa získa N-substituovaný imid. V alternatívnom vyhotovení tohto postupu sa anhydrid cyklickej kyseliny uvedie do reakcie s vhodným amínom za vzniku imidu. Prípravu cyklického imidu je možné rovnako vykonať zahrievaním roztoku obsahujúceho vhodný substituovaný monoamid dikarboxylovej kyseliny v bezvodom tetrahydrofuráne s N,N’-karbonyldiimidazolom pri teplote varu pod spätným chladičom. Na rozdiel od doteraz známych postupov podľa doterajšieho stavu techniky, pomocou ktorých je možné dosiahnuť výťažok menší ako 50 %, pri tejto reakcii sa dosahuje výťažok vyšší ako 60 %, a v niektorých prípadoch výťažok vyšší ako 90 %. Táto reakcia má rovnako širšiu použiteľnosť, lebo je vhodná na použitie nielen pre prípravu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu, ale rovnako i na prípravu bežne známych zlúčenín, ako je napríklad thalidomid.
Prevencia alebo inhibovanie produkcie TNFa účinkom zlúčenín podľa uvedeného vynálezu môže byť lahko otestovaná s použitím anti-TNFa protilátok. Napríklad je možné uviesť metódu, pri ktorej sa doštičky (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dánsko) spracovávajú 5 pg/ml vyčistených anti TNFa protilátok králika pri teplote 4 °C po dobu v rozmedzí od 12 do 14 hodín. Tieto doštičky sa potom blokujú po dobu 2 hodiny pri teplote 25 °C pomocou roztoku PBS/0,05 % Tween obsahujúceho 5 mg/m'l BSA. Po obmytí sa 100 μΐ neznámych látok rovnako ako kontrolných látok aplikuje na tieto doštičky a tieto doštičky sa potom inkubujú pri teplote 4°C po dobu 12 až 14 hodín. Doštičky sa potom obmyjú a otestujú konjugátom peroxidázy (chren obecný) a myších anti-TNFa monoklinálnych protilátok, pričom zafarbenie sa vyvolá o-fenyléndiamínom vo fosfát-citrátovom pufre obsahujúcom 0,012% peroxidu vodíka a odpočet sa vykoná pri 492 nm.
Príklady vyhotovenia
Imidy ako inhibítory TNFa podlá uvedeného vynálezu a postup ich prípravy budú v ďalšom bližšie ilustrované s pomocou konkrétnych príkladov vyhotovenia, ktoré sú iba ilustratívne a uvádzajú iba typické vyhotovenia a zlúčeniny podľa vynálezu a nijako preto neznamenajú obmedzenie rozsahu predmetného vynálezu, ktorý je daný iba patentovými nárokmi.
Príklad 1
Podľa obsahovala 100 mmól) (v množstve 14,9 kyseliny octovej, chladičom po dobu tohto príkladu bola .premiešavaná suspenzia, ktorá (S)-glutamín (v množstve 14,6 gramu, čo predstavuje a anhydrid 2,3-pyridíndikarboxylovej kyseliny gramu, čo je 100 mmól) v 100 mililitroch zahrievaná pri teplote varu pod spätným 1 hodinu. Takto získaný reakčný roztok bol potom ochladený, čím bola získaná pevná látka. Táto pevná látka bola odstránená odfiltrovaním a potom bola premytá kyselinou octovou, čím bolo získaných 7,11 gramu (výťažok 26 %)
2-(1,3-dioxo-4-azaizoindolín- 2-yl)-glutaramovej kyseliny. Takto získaný produkt bol potom ďalej prečistený suspendovaním v 700 mililitroch refluxujúceho etanolu, pričom nasledovalo ochladenie, odfiltrovanie a usušenie produktu, čím bol získaný biely prášok, ktorého teplota topenia bola 222 - 226 ’C.
NMR (DMSO-dg) δ :
13,25 (br s, , 1 H, COOH),
9,04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4,9 Hz, pyr),
8,37 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz, pyr),
7,85 (dd, 1 H, j = 4,9, 7,8 Hz, pyr),
7,20 (s, 1 H, CONH2), 6 ',73 (s, 1 H, CONH2),
4,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 4,8 Hz, CHN) ,
2,55 - 1, 90 (m , 4 H, CH2CH2) *
13C NMR (DMSO-d6) δ :
1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9,
131.7. 128,3, 126,9, 51.5, 31,4. 24,0.
Ak bol použitý asparagín namiesto glutamínu, bola získaná kyselina 2-(1,3-dioxo-4-azaizoindolín-2-yl)-malonamová.
Nahradením anhydridu 2,3 -pyridíndikarboxylovej kyseliny, použitej vo vyššie popísanom postupe, ekvivalentným množstvom anhydridu 2,3-naftaléndikarboxylovej kyseliny, resp. anhydridu
4,5-imidazoldikarboxylovej kyseliny, bola získaná 2-(1,3-dioxobenzo[e]izoindolín-2-yl)glutaramová kyselina, resp. 2-(4,6-dioxopyrolo[3,4-d]imidazol-5-yl)glutaramová kyselina.
Príklad 2
Podľa tohto príkladu bola premiešavaná suspenzia, ktorá obsahovala 1,39 gramu (čo je 5,01 mmól) 2-(1,3-dioxo-4-azaizoindolín-2-yl)-glutaramovej kyseliny (získanej postupom podľa príkladu 1), N,N’-karbonyl-diimidazol (v množstve 0,890 gramu, čo je 5,49 mmól) a Ν,Ν-dimetylaminopyridín (v množstve 0,005 gramu čo predstavuje 0,04 mól) v 20 mililitroch tetrahydrofuránu, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 15 hodín. Takto získaná reakčná suspenzia bola potom ochladená a pevná látka bola odstránená odfiltrovaním a premytá minimálnym množstvom tetrahydrofuránu. Týmto hore uvedeným postupom bol získaný 2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-4-azaizoindolín-l,3-dión vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,859 gramu (66 %) 1H NMR (DMSO-dg) δ :
11,18 (s, 1 H, NHCO),
9,04 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, pyr),
8,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, pyr),
7,86 (dd, 1 H, J = 5,0, 7,7 Hz, pyr),
5,25 (dd, 1 H, J =15,3, 13 Hz, 1 H, CHCO),
3,05 - 2,75 (m, 1 H, CH2CO),
2,75 (m, 2 H, CH2C0, CH2),
2,20 - 2,00 (m, 1H, CH2C0, CH2);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2,
126,9, 49,0, 30,8, 21,8.
Analýza pre C-, ^HgNoO
12*9 3^4 vypočítané: náj dené:
55,60,
55,50,
3,50,
3,53,
16,21,
16,11.
Ak sa v hore uvedenom postupe použije 2-(1,3-dioxo4- azaizo-indolín-2-yl)-malonamová kyselina, potom sa pripraví rovnakým spôsobom ako je uvedené hore 2-(2,5-dioxo-3pyrolidinyl)-4-aza-izoindolín-l,3-dión.
Ak sa v hore uvedenom postupe použije 2-(1,3-dioxobenzo[e] izoindolín-2-yl)glutaramová kyselina, resp. 2-(4,6-dioxo-pyrolo [3,4-d]imidazol-5-yl)glutaramová kyselina, potom sa získajú rovnakým spôsobom ako je uvedené hore nasledujúce zlúčeniny;
2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-benzo[e]izoindolín-1,3-dión, resp.
5- (2,6-dioxo-3-piperidinyl)-pyrolo[3,4-d]imidazol-1,6-dión.
Príklad 3
Podľa tohto príkladu bol roztok L-glutamínu (v množstve
2,92 gramu, čo predstavuje 20,0 mmól) a hydroxidu sodného (20 mmól) vo vode pridaný k premiešavanému roztoku fenylizokyanátu (v množstve 2,4 gramu, čo je 2,2 mililitra, alebo 20 mmól) v acetonitrile (40 mililitrov). Takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 45 hodín, načo bola čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia acetonitrilu. Takto získaná reakčná zmes bola potom premytá etylacetátom (2 podiely, každý po 25 mililitroch). Hodnota pH tejto reakčnej zmesi bola potom upravená na 1 až 2 s pomocou 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto suspenzia reakčnej zmesi bola sfiltrovaná a pevná látka bola premytá a usušená, pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená N-fenyl-N’-(4-karboxybutyramid)močovina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 4,70 gramu (89 %).
Nahradením fenylizokyanátu, ktorý bol použitý v hore uvedenom postupe, za 4-trifluórmetylfenylizokyanát, 3-kyano31 fenylizokyanát, 2-metoxyfenyIizokyanát, fur-2-ylizokyanát alebo pyrid-3-ylizokyanát bola získaná N-(4-trifluórmetylfenyl)-N’(4-karboxybutyramid)močovina, N-(3-kyanofenyl)-N’-(4-karboxybutyramid) močovina, N-(2-metoxyfenyl)-N’-(4-karboxybutyramid) močovina. N-(fur-2-y1)-N(4-karboxybutyramid) močovina, resp. N-(pyrid-3-yl)-N’-(4-karboxybutyramid)močovina.
Príklad 4
Podľa tohto príkladu bola N-fenyl-N’-(4-karboxybutyramid) močovina (v množstve 2,00 gramov, čo predstavuje 7,54 mmól) zmiešaná s karbonyldiimidazolom (v množstve 1,24 gramu, čo je 7,95 mmól) v tetrahydrofuráne (30 mililitrov) a takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 16 hodín. Získaná reakčná zmes bola potom skoncentrovaná a zvyšok bol rozriedený vo vode (25 mililitrov). Výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a pevná látka bola premytá a usušená na vzduchu, pričom bolo týmto hore uvedeným postupom, pripravené 0,63 gramu 3-fenylkarboxamido-piperidín-2,6-diónu, ktorý je možné rovnako alternatívne pomenovať ako N-fenyl-N’-(2-glutarimid) močovinu. Tento produkt bol vo forme bieleho vločkovitého prášku. Filtrát, ktorý sa ponechal stáť, bol potom opäť sfiltrovaný, čím bolo získaných ďalších 0,70 gramu konečného produktu:
XH NMR (DMSO-d6) δ :
8,51 (s, 1 H, CONHCO), 7,6 - 7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH),
6,83 (s, 1 H, NHCH), 4,26 (t, 1 H, CHCO),
2,4 - 1,8 (m, 4 H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
173,2, 155,6, 132,2, 128,7, 127,7, 126,7, 55,7,
29,8, 27,2.
Analýza pre C^H^N^O^ vypočítané: C 58,29, H 5,29, N 16,99, nájdené: C 58,12, H 5,17, N 17,02.
Nahradením N-fenyl-N’-(4-karboxybutyramid)močoviny, ktorá bola použitá v hore popísanom fenyl)-N’-(4-karboxybutyramid) (4-karboxybutyramid) močovinu, postupe, za N-(4-trifluórmetylmočovinu, N-(3-kyanofenyl)-N’N-(2-metoxyfenyl)-N’-(4-karboxybutyramid) močovinu, N-(fur-2-yl)-N’-(4-karboxybutyramid) močovinu alebo N-(pyrid-3-yI)-N(4-karboxybutyramid) močovinu boli rovnakým spôsobom ako je uvedené hore, pripravené:
3-(4 -trifluórmetylfenylkarboxamido)piperidín-2,6-dión,
3-(3-kyanofenylkarboxamido)piperidín-2,6-dión,
3-(2-metoxyfenylkarboxamido)piperidín-2,6-dión,
3-(fur-2-yIkarboxamido)piperidín-2,6-dión, resp.
3-(pyrid-3-yIkarboxamido)piperidín-2,6-dión.
Príklad 5
Podľa tohto vyhotovenia bol do premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala fenylglycín (v množstve 3,0 gramov, čo je 20 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 2,23 gramu, čo je 21 mmól) v 450 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 4,38 gramov, čo je 20 mmól). Po 45 minútach bola táto reakčná suspenzia sfiltrovaná. Získaný filtrát bol potom premiešavaný, načo bola hodnota pH upravená na hodnotu 1 až 2 prídavkom 4 N kyseliny chlorovodíkovej. Po 1 hodine bola výsledná suspenzia sfiltrovaná a oddelený pevný podiel bol premytý vodou. Táto pevná látka bola potom usušená za použitia vákua (60 °C, < 133 Pa), čím bola získaná 2-ftalimido-2-fenyloctová kyselina, ktorú je možné alternatívne označiť ako N-ftaloylfenylglycín, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,88 gramov (51 %).
Ak sa namiesto fenylglycínu použije v hore uvedenom postupe P-fenyl-P-alanín, a-fenyl-p-alanín, histidín alebo tyrozín, potom sa týmto spôsobom získa 3-ftalimido-3-fenylpropiónová kyselina, 2-ftalimido-3-fenylpropiónová kyselina, 2-ftalimido-3-imidazolyl-propiónová kyselina, resp. 2-ftalimido-3-(4-hydroxyfenyl)33 propiónová kyselina.
Príklad 6
Podľa tohto vyhotovenia bolo k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala 2-ftalimido-2-fenyloctovú kyselinu (v množstve 2,50 gramov, čo je 8,89 mmól) v tetrahydrofuráne (50 mililitrov), pridaných niekoľko kryštálikov 4-dimetylaminopyridínu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 50 °C po dobu 45 minút. V ďalšom postupe bola takto získaná reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti a k tejto zmesi bol pridaný 1 mililiter koncentrovaného hydroxidu amónneho prostredníctvom striekačky. Táto reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 1 hodinu, potom bola zriedená 50 mililitrami vody a čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia hlavného podielu tetrahydrofuránu. Výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a oddelený pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody. Táto pevná látka bol potom usušená s použitím vákua (60 ’C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol získaný 2-ftalimido-2-.fenylacetamid, ktorý je možné rovnako alternatívne označiť za N-ftaloylfenylglycínamid, vo forme šedavého prášku.
Výťažok: 1,9 gramu (76 %).
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,00 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,55 - 7,20 (m, 6 H, Ar, C0NH2), 13C NMR (DMSO-dg) δ : 7,61 (br s, 1 H, CONH2), 5,82 (s, 1 H, CHC02);
168,2, 127,7, 167.1, 123.1, 135,6, 56,3. 134,5, 131.4, 129,4, 127,9,
Analýza pre C16H12N2°3’ C’ H, N.
Ak sa v hore uvedenom postupe použitá 2-ftalimido-2
feny1octová kyseli na nahradí:
3-ftalimido-3-fenylpropiónovou kyselinou,
2-ftalimido-3-fenylpropiónovou kyselinou,
2-ftalimido-3-imidazolylpropiónovou kyselinou alebo
2- ftalimido-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovou kyselinou, rovnakým spôsobom ako je uvedené hore, pripraví:
3- ftalimido-3-fenylpropánamid,
2-ftalimido-3-fenylpropánamid,
2-ftalimido-3-imidazolylpropánamid a 2-ftalimido-3-(4-hydroxy)fenylpropánamid.
potom sa
Príklad 7
Podľa tohto postupu bol k premiešavanej zmesi, ktorá gramov, čo je 50,0 mmól) gramov, čo je 50,5 mmól) N-etoxykarbonylftaliimid obsahovala β-aianín (v množstve 4,45 a uhličitan sodný (v množstve 5,35 v 100 mililitroch vody, pridaný (v množstve 10,95 gramu, čo je 50,0 mmól). Po 1,5 hodine bola takto získaná reakčná suspenzia sfiltrovaná. Oddelený filtrát bol premiešavaný, pričom hodnota pH bola upravená na 1 až 2 prídavkom 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po 15 minútach bola výsledná suspenzia sfiltrovaná, pričom oddelený pevný podiel bol premytý vodou. Táto pevná látka bola potom usušená za použitia vákua (60 C, < 133 Pa), a týmto hore uvedeným spôsobom bol pripravený N-ftaloyl-P-alanín, ktorý je možné rovnako alternatívne označiť za 3-ftalimidopropiónovú kyselinu, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 6,96 gramov (64 %).
Príklad 8
Podľa tohto vyhotovenia bolo k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala N-ftaloyl-p-alanín (v množstve 2,19 gramov, čo je 10,0 mmól) v tetrahydrofuráne (25 mililitrov), pridaný karbonyldiimidazol (v množstve 1,62 gramov, čo je 10,0 mmól) a niekoľko načo nasledoval prídavok reakčná zmes bola potom dobu 1 hodinu. V ďalšom zmes ochladená na teplotu kryštálikov 4-N,N-dimetylaminopyridínu, 15 mililitrov tetrahydrofuránu. Táto zahrievaná pri teplote 40 až 45 °C po postupe bola takto získaná reakčná miestnosti a k tejto zmesi bol pridaný 1 mililiter koncentrovaného hydroxidu amónneho prostredníctvom striekačky. Táto reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 20 minút a získaná suspenzia bola sfiltrovaná, pričom pevný podiel bol premytý tetrahydrofuránom. Získaná pevná Látka bola potom usušená vo vákuu (60 ’C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený N-ftaloyl-p-alanínamid, ktorý je možné rovnako alternatívne označiť ako 3-ftalimido-propánamid, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,72 gramu (79 %).
XH NMR (DMSO-dg) δ :
8,00 - 7,70 (m, 4 H, Ar),
6,89 (br s, 1 H, C0NH2),
2,43 (t, 2 H, CH2);
13C NMR (DMSO-dg) δ : 171,5, 167,6, 134,2,
7,45 (br s, 1 H, C0NH2),
3,78 (t, 2 H, J = 7 Hz, CH2C0),
131,6, 122,9, 34,1, 33,5.
Analýza pre CllH10N2°3 vypočítané: C 60,55, nájdené: C 60,49,
Príklad 9
H 4,62, N 12,84,
H 4,59, N 12,82.
Podľa tohto postupu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval hydrochlorid glycínamidu (v množstve 2,20 gramov, čo je 20,0 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 2,54 gramov, čo je 24 mmól) v 25 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 4,38 gramov, čo je 20,0 mmól). Takto získaná výsledná suspenzia bola potom premiešavaná po dobu 1,5 hodiny, načo bola sfiltrovaná, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo získaných 3,22 gramov (výťažok 79 %) surového produktu vo forme bieleho prášku. Tento surový produkt bol potom rozriedený v 200 mililitroch refluxujúceho etanolu. Takto získaná výsledná suspenzia bola potom ochladená na teplotu miestnosti, načo bola odfiltrovaná pevná látka usušená s použitím vákua (60 ’C, < 133
Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol získaný N-ftaloylglycínamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,65 gramov (65 %) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :
8,00 - 7,8 (m, 4 H, Ar), 7,70 (br s, 1 H, CONH2),
7,26 (br s, 1 H, conh2), 4,16 (s, 2 H, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
167,8, 167,5, 134,4, 131,7, 123,1, 39,9.
Analýza pre ε^Η^θΝ^ vypočítané: C 60,55, nájdené: C 60,49,
Príklad 10
H 4,62, N 12,84,
H 4,59, N 12,82.
Podľa tohto príkladu bol k obsahujúcemu L-glutamín (v množstve 43,8 a uhličitan sodný (v množstve 33,4 gramov, čo je 315 mmól) v 750 mililitroch vody, rýchlo pridaný N-etoxykarbonylftalimid (65,8 (97 %-ná čistota, 67,8 gramov, 300 mmól)) vo forme pevnej látky. Po 1 hodine bola táto reakčná zmes sfiltrovaná za účelom odstránenia nezreagovaného N-etoxykarbonylftalimidu. Hodnota pH premiešavaného filtrátu bola potom upravená na 3 až 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto zmes naočkovaná N-ftaloy1-L-glutamínom, pričom hodnota premiešavanému roztoku gramov, čo je 300 mmól) s pomocou bola potom pH bola upravená na 1- 2 s pomocou 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaná výsledná suspenzia bola potom premiešavaná po dobu 1 hodinu. Potom bola vzniknutá suspenzia sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody. Takto získaná pevná látka bola usušená na vzduchu a potom bola usušená s použitím vákua (60 °C, < 133 Pa), čo bolo vykonávané cez noc, a týmto hore uvedeným postupom bol pripravený
N-ftaloyl-L-glutamín, ktorý je možné rovnako alternatívne označiť za 2-ftalimidoglutaramovú kyselinu, vo forme bieleho prášku. Výťažok: 49,07 gramov (59 %).
Príklad 11
Podľa tohto postupu bola premiešavaná zmes, ktorá obsahovala N-ftaloyl-L-glutamín (v množstve 48,0 gramov, čo je 174 mmól), karbonyldiimidazol (v množstve 30,43 gramov, čo je 188 mmól) a 4-dimetylaminopyridín (v množstve 0,105 gramov, čo je 0,861 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (300 mililitrov), zahrievaná pod spätným chladičom po dobu 16 hodín. Táto bola potom sfiltrovaná a oddelená pevná látka bola premytá metylénchloridom (200 mililitrov). Takto získaná pevná látka bola potom sušená na vzduchu a potom za použitia vákua (60 ’C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený ftalidomid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 40,40 gramov (90 %).
pri teplote varu reakčná suspenzia 1H NMR (DMSO-d6) δ :
11,16 (s, 1 H, NH), 8,05 - -7,80 (br s, 4 H, Ar),
5,18 (dd, 1 H, J = 12, 5 Hz, CHCO),
3,05 - 2,85 (m. 1 H, CH2C0), 2,70 - 2,45 (m. 2 H, CH2CH2),
2,15 - 2,00 (M, 1 H, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
172,8, 169,8, 167,1, 134,9, 131,2, 123,4, 49,0,
30,9, 22,0.
Príklad 12
Podľa tohto príkladu bola premiešavaná suspenzia, ktorá obsahovala (S)-glutamín (v množstve 14,6 gramov, čo je 100 mmól) a anhydrid pyridín-2,3-dikarboxylovej kyseliny (v množstve 14,9 gramov, čo je 100 mmól) v 100 mililitroch kyseliny octovej, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodinu. Takto získaný výsledný roztok sa potom ponechal ochladiť. Podiel pevnej látky, ktorý sa vytvoril v priebehu ochladzovania uvedeného roztoku, bol sfiltrovaný a pevná látka bola premytá kyselinou octovou a usušená, čím bolo získaných 7,11 gramov surového produktu (26 %). Tento surový produkt bol potom rozriedený v 700 mililitroch refluxujúceho etanolu, pričom takto získaná suspenzia bola ochladená a pevný podiel bol oddelený odfiltrovaním a usušený, pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený N-chinolinylglutamín, ktorý je možné rovnako alternatívne označiť ako 2-(1,3-dioxo-4-azaizoindol-2-yl)-3karbamoylpropiónovú kyselinu, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 6,10 gramov (23 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ :
13,25 (br s , 1 H, COOH) »
9,04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4, 9 Hz, pyr),
8,37 (dd, 1 H, J = 1,2, 7, 8 Hz, pyr),
7,85 (dd, 1 H, J = 4,9, 7, 8 Hz, pyr) ,
7,20 (s, 1 1 H, conh2), 6,73 ’ (s,
4,83 (dd, 1 H. J = 10,2 , 4 ,8 Hz, CHN)
2,55 - 1,90 (m, 4 H, 13C NMR (DMSO-d6) δ 1173,22, 170,21,
CH2CH2) ;
165,7, 155,4,
150,9, 131,7
128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0.
Príklad 13
Podľa tohto postupu bola premiešavaná suspenzia,
obsahovala N-chinolinylglutamín (v množstve 1,39 gramu,
5,01 mmól), karbonyldiimidazol (v množstve 0,890 gramu,
5,49 mmól) a N-N-dimetylpyridín (v množstve 0,005 gramu,
ktorá :o je čo je čo je
0,04 mmól) v 20 mililitroch tetrahydrofuránu, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 15 hodín. Potom bola takto získaná reakčná zmes ochladená, načo bola sflltrovaná a oddelený pevný podiel bol potom premytý minimálnym množstvom tetrahydrofuránu, čím bol
N-chinolinylglutarimid, ktorý je označiť ako 3-(1,3-dioxo-4-azaizoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidín, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,859 gramu (66 %).
získaný po usušení možné rovnako alternatívne XH NMR (DMSO-d6) δ :
11,18 (s, 1 H, NHCO), 9,04 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, pyr),
8,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, pyr),
7,86 (dd, 1 H, J = 5,0, 7,7 Hz, pyr),
5,25 (dd, 1 H, J =15,3, 13 Hz, ÍH, CHCO),
3,05 - 2,75 (ra, 1 H, CH2C0), 2,75 (m, 2 H, CH2C0, CH2),
2,20 - 2,00 (m, 1 H, CH2CO, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8,
126,9, 49,0, 30,8, 21,8.
131,7, 128,2,
Analýza pre Ο-£2^9^3θ4 vypočítané: C 55,60, nájdené: C 55,50,
H 3,50, H 3,53,
N 16,21 N 16,11
Príklad 14
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala fenylglycín (v množstve 3,0 gramov, čo je 20 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 2,23 gramov, čo je 21 mmól), pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 4,38 gramov, čo je 20 mmól). Po 45 minútach bola takto získaná reakčná zmes sfiltrovaná. Oddelený filtrát bol premiešavaný, pričom hodnota pH tohto roztoku bola upravená na 1 až 2 za pomoci 4 N roztoku jednej hodine bola výsledná pevná látka bola premytá vodou.
•C, < 133 Pa), bola získaná kyseliny chlorovodíkovej. Po suspenzia sfiltrovaná a oddelená Táto pevná látka bola potom usušená vo vákuu (60 pričom týmto hore uvedeným postupom
2-ftalimido-fenyloctová kyselina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 2,88 gramov (51 %).
Použitím (R)-fenylglycínu bola získaná (R)-1-ftalimidofenyloctová kyselina vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 175 - 177 C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) 12,50 (br s, 1 H),
7.55 - 7.28 (m, 5 H), 13C NMR (DMSO-dg) 5 ;
168.9, 166,9, 135,0,
127.9, 123,5. 56,1.
δ :
7,95 - 7,85 (m. 4 H),
6,04 (s, 1 H);
134,9, 131.0, 129,1,
128,1,
Analýza pre vypočítané: náj dené:
C16H11N°4 C 68,32, C 68,32,
H 3,94, H 3,85,
N 4,98, N 4,95.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore, bola (S) - fényIgíycínu získaná (S) - 2-ftalimidofeny1 octová forme bieleho prášku:
Teplota topenia: 180 - 184 °C.
za použitia kyselina vo
1H NMR (DMSO-dó, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H). 7,95 - 7,85 (m, 4 H),
7,55 - 7,28 (m, 5 H) . 6,04 (s, 1 H) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ
168.9, 166,9, 135,0, 134,9, 130,9, 129,1. 128,1,
127.9. 123,5, 55,1.
Analýza pre vypoč í tané: náj dené:
C16H11NO4 C 68,32, C 68,14,
H 3,94, N 4,98,
H 3,87, N 4,96.
Príklad 15
Pod ľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanej zmesi ktorá obsahovala N-f taloy .1. f enyl g 1 yc í n (v množstve 2,50 gramov, čo je 8,89 mmól) v tetrahydrofuráne (50 mililitrov), pridaný karbonyldi i midazol (v množstve 1,50 gramu, čo je 9,25 mmól) a niekoľko kryštálikov 4-N,N-dimetylaminopyridínu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 50 °C po dobu 45 minút. V ďalšom postupe bola takto získaná reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti a k tejto zmesi bol pridaný 1 mililiter koncentrovaného hydroxidu amónneho prostredníctvom striekačky. Táto reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 1 hodinu, načo bola zriedená 50 mililitrami vody a čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia hlavného podielu tetrahydrofuránu. Výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a oddelený pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody. Táto pevná látka bola potom usušená za použitia vákua (60 ’C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol získaný 2-ftalimido-2-fenylacetamid vo forme šedavého prášku. Výťažok: 1,9 gramu (76 %)
Teplota topenia: 218 - 220 “C.
XH NMR (DMSO-dg) Ô :
9,00 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,61 (br s, 1 H, CONH
7,55 - 7,20 (m, 6 H, Ar, conh2), 5, 82 (s, 1 H, chco2);
13C NMR (DMSO-d 6> δ :
168,2, 167,1, 135,6, 134,5 ♦ 131,4, 129,4,
127,7, 123,1, 56,3.
Príklad 16
Podľa tohto postupu bol k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala β-a laní n (v množstve 4,45 gramov, čo je 50,0 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 5,35 gramov, čo je 50,5 mmól) v 100 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonylfta.lim.id (v množstve 10,95 gramov, čo je 50,0 mmól). Po 1,5 hodine bola takto získaná reakčná suspenzia sfiltrovaná. Oddelený filtrát bol premiešavaný, pričom hodnota pH bola upravená na 1 až 2 prídavkom 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po 15 minútach bola výsledná suspenzia sfiltrovaná, pričom oddelený pevný podiel, bol premytý vodou. Táto pevná látka bola potom usušená s použitím vákua (60 °C, < 133 Pa) , pričom týmto hore uvedeným spôsobom bol. pripravený N-f ta 1 oy 1-β-a l.an í n , ktorý je možno rovnako alternatívne označiť za 3-f ta 1 im i do-3-feny1propiónovú kyselinu, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 6,96 gramov (64 %).
Príklad 17 °C po dobu 1 reakčná zmes
Podľa tohto vyhotovenia bolo k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala N-ftaloyl-p-alanín (v množstve 2,19 gramov, čo je 10,0 mmól) v tetrahydrofuráne (25 mililitroch), pridaný karbonyldiimidazol (v množstve 1,62 gramov, čo je 10,0 mmól) a niekoľko kryštálikov 4-N,N-dimetylaminopyridínu, načo nasledoval prídavok 15 mililitrov tetrahydrofuránu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 40 až 45 hodinu. V ďalšom postupe bola takto získaná ochladená na teplotu miestnosti a k tej to zmesi bol pridaný 1 mililiter koncentrovaného hydroxidu amónneho prostredníctvom striekačky. Táto reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 20 minút a získaná suspenzia bola sfiltrovaná, pričom pevný podiel bol. premytý tetrahydrofuránom. Táto pevná látka bola potom usušená vo vákuu (60 “C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený N-ftaioyl-p-alanínamid, ktorý je možné rovnako alternatívne označiť ako 3-ftalimidopropiónovú kyselinu, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,72 gramov (79 %).
Teplota topenia: 252 - 253 °C.
3H NMR (DMSO-dg) δ :
8,00 - 7,70 (m, 4 H, Ar),
6,89 (br s, 1 H, C0NH2),
2,43 (t, 2 H, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,5, 167,6, 134,2,
7,45 (br s, 1 H, C0NH2),
3,78 (t, 2 H, J = 7 Hz, CH2CO),
34,1, 33,5.
131,6, 122,9,
Analýza pre C^H^N^j vypočítané: C 60,55,
H 4,62
N 12,84.
náj dené:
C 60,49,
H 4,59,
N 12,82.
Príklad 18
Podľa tohto postupu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval hydrochlorid glycínamidu (v množstve 2,20 gramov, čo je 20,0 mmól.) a uhličitan sodný (v množstve 2,54 gramov, čo je 24 mmól) v 25 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 4,38 gramov, čo je 20,0 mmól). Takto získaná výsledná suspenzia bola potom premiešavaná po dobu 1,5 hodiny, načo bola sfiltrovaná, pričom týmto hore uvedeným postupom bolo získaných 3,22 gramov (výťažok 79 %) surového produktu vo forme bieleho prášku. Tento surový produkt bol potom rozriedený v 200 mililitroch refluxujúceho etanolu a po ochladení na teplotu miestnosti bola výsledná suspenzia sfiltrovaná a oddelená pevná látka bola usušená s použitím vákua (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol získaný N-ftaloylglycínamid, ktorý je možno rovnako alternatívne označiť ako ftalimidacetami d, vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,65 gramov (65 %).
Teplota topenia: 199 - 201 C.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
8,00 - 7,8 (m, 4 H, Ar) ,
7,26 (br s, 1 H, C0NH2) , 13C ŇMR (DMSO-d6) δ :
7,70 (br s, 1 H, C0NH2), 4,16 (s, 2 H, CH2);
167,8, 167,5, 134,4,
131,7, 123,1, 39,9.
Analýza pre vypočítané: C 60,55, nájdené: C 60,49,
H 4,62, H 4,59,
N 12,84, N 12,82.
Príklad 19
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako v príklade 7, s tým rozdielom, že bolo použité ekvivalentné množstvo 4-aminobutyrovej kyseliny a týmto spôsobom bola získaná 4-ftalimidobutyrová kyselina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 67 %
Teplota topenia: 108 - 111 °C.
1H NMR (DMSO-d6) δ :
12,10 (s, 1 H), 7,92 - 7,75 (m, 4 H, Ar) ,
3,62 (t. J = 6,8 Hz, 2 H), 2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2 H),
1,90 - 1,76 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
173,8, 167,9, 134,2, 131,6, 122,9, 36,8, 30,9,
23,3 .
Príklad 20
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako v príklade 15, s tým rozdielom, že bolo použité ekvivalentné množstvo 4-ftalimidobutyrovej kyseliny, a týmto spôsobom bol získaný 4-ftalimidobutyramid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 23 %
Teplota topenia 159,5 - 161,5 °C.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
8,0 - 7,7 (m, 4 H, Ar), 2,09 (t, 2 H), 13C NMR (DMSO-d6) δ :
173,3, 167,9, 134,2,
23,9.
3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) ,
1,92 - 1,70 (m, 2 H);
131,6, 122,9, 37,1, 32,3,
Príklad 21
Postup podľa tohto príkladu boí vykonávaný rovnakým spôsobom ako v príklade 18, s tým rozdielom, že bol použitý N-etoxykarbonylftalimid a hydrochlorid (S)- feny1alanínamidu a týmto spôsobom bol získaný (S)-2-f ta 1 i mi do-3-feny1propiónami d, ktorý bol potom rekryštalizovaný z etanolu a produkt bol získaný vo forme bielych kryštálikov.
Teplota topenia: 211 - 215 °C.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
7,92 (s, 5 H, Ph), 7,72, 7,33 (2s, 2 H),
7,2 - 7,0 (m, 4 H, Ar). 4,92 (dd, 1 H, J = 12, 4,5 Hz),
3,52 (dd, 1 H, J = 4,3, 13,9), 3,35 (dd, 1 H, J = 12, 13,9); 13C NMR (DMSO-d6) δ :
169,6, 167,4, 137,7, 134,3, 131,2, 128,5, 128,1,
126,3, 122,9, 54,2, 33,7.
Príklad 22
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval d,1- fenylalanín (v množstve 4,17 gramov, čo predstavuje 25,0 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 2,78 gramov, čo predstavuje 26,25 mmól) v 50 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 5,65 gramov, čo je 25,0 mmól). Takto získaná výsledná suspenzia bola potom premiešavaná po dobu 1,5 hodiny a potom bola sfiltrovaná. Hodnota pH oddeleného filtrátu bola potom upravená na 1 - 2 za pomoci 4
N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, čo bolo vykonané za miešania. Po 20 minútach bola táto získaná suspenzia znova sfiltrovaná a oddelená pevná iátka bola premytá vodou. Tento pevný produkt bol potom usušený s použitím vákua (60 °C, < 133 Pa), čim bola získaná 2- ftalimido-3 fény 1propiónová kyselina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 5,44 gramu (74 %).
Teplota topenia: 165 - 169 °C.
XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H) , 7,84 (s, 4 H),
7,23 - 7,06 (m, 5 H), 5,13 (dd, 1 H, J = 5,0),
3,26 - 3,05 (m. 2 H);
13e NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ :
170,0 , 167,0, 137,0, 134.8, 130,6, 128.6,
126,5, 123.3, 52,8, 33,8.
Analýza pre C17H13N°4
vypočí tané: C 69,15, H 4,44, N 4,74,
náj dené: C 69,07, H 4,34, N 4,78.
128.2,
Príklad 23
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 2-ftalimido-3-fenylpropiónovú kyselinu (v množstve
2,95 gramov, čo je 10,0 mmól) v tetrahydrofuráne (25 mililitrov) pridaný karbonyIdiimidazol (v množstve 1,62 gramov, čo je 10,0 mmól) a niekoľko kryštálikov 4-N,N-dimetyIaminopyridínu, načo nasledoval prídavok 15 mililitrov tetrahydrofuránu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 45 minút a k tejto zmesi bol pridaný 1 mililiter koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po 10 minútach bola táto reakčná zmes zriedená 50 mililitrami vody a výsledná suspenzia bola čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia tetrahydrofuránu a potom bola sfiltrovaná. Oddelená pevná látka bola potom premytá vodou a usušená vo vákuu (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravený 2-ftalimido-3-fény1propiónamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok; 2,46 gramov (84 %).
Teplota topenia: 224 - 226 °C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,79 (s , 4 H, Ar) t 7,71
7,32 (b r s , 1 H, C0NH2), 7,20
5,06 - 4,98 (m, 1 H), 3,56
13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
169,6, 168,0, 137,1, 134
126,3, 122.9, 54,2. 33
7,02 (m, 5 H, Ar), 3,25 (m, 2 H) ;
131,2,
129,5,
128.1,
Analýza pre vypočí tané: náj dené:
C17H14N2°3 C 69,38, C 69,37,
H 4,79, H 4,73,
N 9,52, N 9,43.
Príklad 24 pr i daný N-etoxykarbonyIftali mid 20 mmól). Po 1 hodine bola táto
Podľa tohto postupu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 4-fluórfenylglycí n (v množstve 3,38 gramov, čo je 20,0 mmól) a uhličitan sodný v 450 mililitroch zmesi vody a acetonitrilu v pomere 2 : 1, (v množstve 4,38 gramov, čo je reakčná zmes čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia acetonitrilu. Výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná a hodnota pH oddeleného premiešavaného filtrátu bola potom upravená na 1 - 2 s pomocou 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom bol tento podiel premiešavaný po dobu ďalších 30 minút, načo bol sfiitrovaný. Oddelená pevná látka bola potom sušená na vzduchu a potom za použitia vákua (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená kyselina
2-ftaIimido-2-(4-fluórfenyl) octová vo forme bieleho prášku. Výťažok: 4,55 gramov (76 %).
Teplota topenia: 180 - 183 °C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) 8,10 - 7,80 (m, 4 H), 7,3 - 7,10 (t, 2 H), 13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 168.9, 166,9, 163,6, 130.9, 123,5, 115,0, δ :
7,65 - 7,45 (m, 6,10 (s, 1 H); δ : 159.7, 135,0, 114.7, 54,4. 4 H),
131,4, 131,3 (m) .
Analýza pre C^gH^gNO^F
vypočítané: C 64,22, H 3,37, N 4,68
nájdené: C 64,13, H 3,33, N 4,63
Podobným spôsobom ako je uvedené hore, ale s použ i t í m 2-
f1uórfeny1glycinu bola pripravená 2-f tal. i mido-2-(2-f 1 uórfeny 1 ) octová kyselina vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 174,5
180,5 ’C.l 1H NMR (DMSO-d6) δ :
13,8 (br s, 1 H),
6,18 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ : 168,1, 166,8, 162,1,
130,5, 130,4, 124,1,
114,9, 48,9.
7,65 - 7,15 (m, 4 H)
158,2, 135,0,
123,6, 121,8,
130,9,
121,6,
130,8,
115,3,
Analýza pre C^gH^gNO^F vypočítané: C 64,22, nájdené: C 63,93,
H 3,37, H 3,27,
N 4,68, N 4,68.
Príklad 25
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný podobným spôsobom ako postup podľa príkladu 23, pričom bola použitá 2-ftalimido-2(4-fluórfenyl)octová kyselina, karbonylimidazo1, 4-N,N- dimetylaminopyridín a koncentrovaný hydroxid amónny a týmto postupom bol pripravený 2-f tal imido-2-(4-f luórfenyl)acetam.i d , ktorý bol
rekryštallzovaný z tetrahydrofuránu, čím bol získaný produkt vo forme bielych kryštálikov. Výťažok: 0,76 gramov (51 %). Teplota topenia: 180 - 183 C.
1H NMR (DMSO-dg) δ : 8,00 - 7,55 (m, 4 H), 7,60 - 7,40 (m, 3 H) , 5,83 (s, 1 H). 7,64 (s, 7,25 - 7 1 H) , ,05 (m, 2 H),
Analýza pre 1^2^3^ vypočítané: C 64,43, nájdené: C 64,16, H 3,72, H 3,62, N 9,39, N 9,18.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore, bol s použitím 2ftalimido-2-(2-fluórfeny1) octovej kyseliny pripravený 2f tali m i do-2-(2 - f 1 uó r f eny 1) acetam.i d , pričom tento produkt bol vo
forme malých bielych kryštálikov.
Teplota topenia: 197 - 201 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ :
8,05 - 7,75 (m, 5 H), 7,65 - 7,05 (m, 5 H) .
6,06 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
167,4, 166,9, 162,2, 158,3, 134,6, 131,3, 131,2,
131,1, 130,2, 130,0, 123,9, 123,2, 122,4, 115,1,
114,8, 49,9.
Príklad 26
Podľa tohto postupu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval d,l-leucín (v množstve 3,31 gramov, čo predstavuje 25,0 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 2,78 gramov, čo je
26,25 mmól) v 50 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 5,65 gramov, čo je 25,0 mmól). Po 1 hodine, kedy bola táto reakčná zmes ponechaná pri teplote miestnosti, bola táto zmes sfiltrovaná a oddelený filtrát bol premiešaný, pričom hodnota pH bola upravená na 1 - 2 za použitia 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto reakčná zmes bola premiešavaná po dobu cez noc, načo bola výsledná suspenzia sfiltrovaná a pevná látka bola premytá vodou a usušená vo vákuu (60 C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bola získaná 2ftalimido-4-metylpentánová kyselina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 5,32 gramov (81 %).
Teplota topenia: 134 - 137 ’C,
TH NMR (DMSO -d6, 250 MHz) δ :
12,50 (br s. 1 H), 8,00 -7,80 (m. 4 H) ,
4,79 (dd, 1 H, J = 4,3), 2,28 - 2,10 (m, 1 H) ,
1,94 - 1,77 (m, 1 H), 1.51 - 1,34 (m, 1 H).
0,89 (d, 3H, J = 4,4), 0,86 (d, 3 : H. J = 4,5)
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,8, 24,6, Analýza pre 167,4, 134,8, 23,0, 20,8. C14H15NO4 131,1, 123,3, 50,2,
vypočí tané: C 64,36, H 5,74, N 5,36
náj dené: C 64,18, H 5,73, N 5,98
Príklad 27
Podľa tohto vyhotovenia bolo k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval. 2-ftal imido-4-mety 1 pentánovú kyselinu (v množstve 1,32 gramov, čo je 5,0 mmól) v tetrahydrofuráne (25 miLilitrov), pridaný karbonyldiimidazol (v množstve 0,81 gramov, čo je 5,0 mmól) a niekoľko kryštálikov 4-N,N-dimetylam.inopyridínu, načo nasledoval prídavok 15 mililitrov tetrahydrofuránu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny a k tejto zmesi bol pridaný 1 mililiter koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po 10 minútach bola táto reakčná zmes zriedená 50 mililitrami vody. Výsledná suspenzia bola čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia tetrahydrofuránu a potom bola sfiltrovaná. Oddelená pevná látka bola potom premytá vodou a usušená vo vákuu (60 C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený 2-f ta 1imido-4-metyLpentánamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,16 gramov (89 %).
Teplota topenia: 173 - 176 ’C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz)
7,95 - 7,79 (m, 4 H, Ar) , 7,22 (br s. 1 H, C0NH2), 2,30 - 2,10 (m, 1 H),
7,61 (br s, 1 H, C0NH2) , 4,73 - 4,60 (m, 1 H) .
1,95 - 1,80 (m, 1 H),
1,45 - 1,25 (m, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ :
170,4, 167,7, 134,4, 24,7, 23,2, 20,6.
131,5, 123,1, 51.3. 36,4,
Analýza pre ^|4Η|^Ν20β vypočítané: C 64,60, nájdené: C 64,63,
H 6,20, H 6,11 ,
N 10,76, N 10,70.
Príklad 28
Podľa tohto postupu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval histidín (v množstve 3,17 gramov, čo predstavuje 20,0 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 2,23 gramov, čo je 21 mmól) v 50 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 4,52 gramov, čo je 20,0 mmól). Po 1,5 hodine bola táto zmes sfiltrovaná. Oddelený filtrát bol premiešaný, pričom hodnota pH bola upravená na 1 - 2 za použitia 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto suspenzia bola sfiltrovaná a pevná látka bola premytá vodou a usušená vo vákuu (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bola získaná 2-ftalimido -3-(imidazol-4-yl) propiónová kyselina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 3,65 gramov (64 %).
Teplota topenia: 280 - 285 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H), 7,90 - 7,60 (m, 6 H) »
6,80 (s, 1 H), 4,94 (t, 1 H, J = 7, 8) .
3,36 (d, 2 H, J = 7,8) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ :
170,1, 167,1, 134,8, 134,6, 133,2, 131,1,
116,3, 52,4, 25,8.
Analýza pre vypočítané: náj dené:
14H11N3°4 C 58,95, C 58,80,
H 3,89, H 3,88,
N 14,73, N 14,66.
Príklad 29
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala
3-amino-3 -(4-metoxyfenyl)propi ónovú kyse1 i nu (v množstve 1,95 gramov, čo je 10,0 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 1,11 gramov, čo je 10,5 mmól) v 200 mililitroch zmesi acetonitrilu a vody ftalimid (v množstve bola táto reakčná v pomere 1 : 1, pridaný N-etoxykarbony12,26 gramov, čo je 10,0 mmól). Po 1 hodine zmes sfiltrovaná. Oddelený skoncentrovaný za účelom odstránenia acetonitrilu, filtrát bol pričom potom bola hodnota pH upravená na 1 za použitia 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo dobu cez noc. Takto získaná sfiltrovaná a pevná látka bola bola potom usušená vo vákuu (60 uvedeným postupom bola pripravená propiónová kyselina vo forme bieleho Výťažok: 2,82 gramov (87 %).
Teplota topenia: 160 - 164 ’C.
bol tento podiel premiešavaný po výsledná suspenzia bola potom premytá vodou. Táto pevná látka °C, < 133 Pa), pričom týmto hore 3-ftalimi.do-3- (4-metoxy f enyl) prášku.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H), 7,95 - 7,80 (m, 4 H),
7,36 (d, 2 H, J = 8,7), 6,92 (d, 2 H, J = 8,4 Hz),
5,18 - 5,10 (m, 1 H), 3,70 - 3,15 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,7, 167,6, 158,6, 134,6, 131,0,
123,1, 113,9, 55,0, 49,6, 35,9.
130,8, 128,3,
Analýza pre vypočítané: náj dené:
C18H15NO5 C 66,46, C 66,25,
H 4,63, H 4,65,
N 4,31, N 4,28.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore, avšak za použitia 3amino-3-(3-metoxyfenyI)propánovej kyseliny bola získaná 3ftalimido-3-(3-metoxyfenyl)propiónová kyselina vo forme bielych kryštálikov.
Teplota topenia: 111 - 115 ’C.
XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H), 7,94 - 7,81 (m, 4 H),
7,32 - 7,23 (m, 1 H) , 7,02 - 6,85 (m, 3 H),
5,70 - 5,60 (m. 1 H) , 3,77 - 3,67 (s, 3 H).
3,56 - 3,15 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,6, 167,6, 159,2, 140,4, 134,7, 131,0,
123,2, 119,0, 112,9, 112,7, 54,9, 50,0,
129,7,
35,8.
Rovnakým spôsobom ako je uvedené hore, avšak za použitia 3amino-3-(2-metoxyfenyl)propánovej kyseliny, bola získaná 3ftalimido-3-(2-metoxyfenyl)propiónová kyselina vo forme bielych kryštálikov.
Teplota topenia: 163 - 168 °C.
NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 5 :
12,5 (br s, 1 H), 7,95 - 7,80 (m, 4 H).
7,45 - 6,90 (m, 4 H), 6,05 - 5,92 (m, 1 H),
3,78 (s, 3 H), 3,55 - 3,05 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,7, 126,1, 167,5, 156,1, 134,5, 123,0, 120,1, 111,0, 131,0, 55,5, 128,9, 45,3, 127,3, 35,1.
Príklad 30
Postup podľa tohto príkladu bol vykonaný rovnakým spôsobom
ako je postup v príklade 27, pričom bola v tomto postupe použitá 3- ftalimido-3-(4-metoxyfenyl)propiónová kyselina a konečným produktom podľa tohto príkladu bol 3- ftalimido-3-(4-metoxyfenyl ) propiónamid vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 183 - 188 “C.
ΤΗ NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,90 - 7 ,75 (m, 4 H, Ar) , 7,58 (br s, 1 H , conh2),
7,38 (d, 2H, J = 8,6), 6,91 (d. 3H, J = = 8,6),
5,73 (t, 1H, J = 7,8) , 3,23 (d, 2H, J -- = 7,9);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,2, 167,6, 158,5, 134,5, 131,3, 131,2, 128,4,
123,0, 113,7, 55,0, 49,9, 36,8.
- 54 Analýza pre vypočítané: C 66,66, nájdené: C 66,27,
H 4,97, H 5,04,
N 8,64, N 8,40.
Príklad 31
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala 3-amino-3-(4-kyanofenyl)propiónovú kyselinu (v množstve 3,80 gramov, čo predstavuje 20,0 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 2,23 gramov, čo predstavuje 21 mmól) v 100 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbonyIftalimid (v množstve 4,52 gramov, čo je 20,0 mmól). Po 2 hodinách bola táto reakčná suspenzia sf .il trovaná a hodnota pH oddeleného a premiešaného filtrátu bola upravená na 1 - 2 za použitia 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaný gel bol potom extrahovaný etylacetátom (3 podiely po 30 mililitroch). Získaný extrakt bol potom sušený síranom horečnatým a produkt skoncentrovaný za použitia vákua. Tento surový produkt bol potom rekryštalizovaný z 10 %-ného vodného roztoku acetonitrilu a potom bol rekryštalizovaný z 20 %-ného vodného roztoku metanolu. Týmto spôsobom bol získaný produkt, ktorý bol usušený vo vákuu (60 ’C, < 133 Pa), pričom produktom tohto postupu bola 3-ftaIimido -3-(4-kyanofenyl) propiónová kyselina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 1,5 gramov (23 %).
Teplota topenia: 134 - 137 ’C.
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H), 7,95 - 7,56 (m, 8 H),
5,76 (t, 1H, J = 7,7), 3,57 - 3,15 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,5, 167,6, 144,2, 134,8, 132,6, 131,1, 128,1,
123,3, 118,5, 49,7, 35,5.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore, avšak amino-3 - (3-kyanof eny .1 ) propi ónovej kyseliny, bola ftalimi do-3-(3-kyanofenyl)propi ónová kyse 1 ina vo za použ i t i a 3pripravená 3forme bieleho p rášku.
Teplota topenia: 172 - 175 ’C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
12,5 (br s, 1 H), 8,05 - 7,51 (m, 8 H) »
5,82 - 5,70 (m, 1 H) , 3,63-3,20 (m, 2 H) ♦
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,5, 167,6, 140,3, 134,6, 132 .0, 131,5, 131 .2,
130,7, 129,8, 123,22, 118,5, 111 .6, 49,3. 35 ,6.
Príklad 32
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup podľa príkladu 27, pričom v tomto postupe bola použitá kyselina 3- ftalimido-3-(4-kyanofenyl)propiónová a týmto spôsobom bol získaný 3-ftalimido-3-(4-kyanofenyl)propiónamid vo forme bieleho prášku.
XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,05 - 7 .50 (m. 9 H) . 6,97 (s, 1 H),
5,87 - 5 .72 (m. 1 H), 3,44 - 3,12 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d( s) δ :
170,8, 167,6, 144,6, 134,6, 132,4, 131,1,
123,2, 118,5, 110,3, 49,8, 36,4.
Podobným postupom ako je uvedené hore, avšak s použitím 3ftalimido-3-(3-kyanofenyl)propiónovej kyseliny (v množstve 1,60 gramov, čo je 5,0 mmól), bol získaný 3-ftalimido-3-(3kyanofenyl)propiónamid vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 217 - 220 ’C.
XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,05 - 7,40 (m, 9 H), 6,99 (br s, 1 H),
5,90 - 5,75 (m, 1 H), 3,50 - 3,10 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,0, 167,7, 140,8, 134,6, 132,2, 131,5,
130,8, 129,9, 123,2, 118,7, 111,5, 49,7,
Príklad 33
Podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že k premiešavanému roztoku, obsahujúcemu fény1 izokyanát (v množstve 2,2 mililitra, čo je 2,4 gramov, alebo 20 mmól) v acetonitriie (40 mililitrov), bol pridaný roztok L-glutamínu (v množstve 2,92 gramov, alebo 20,0 mmól) a hydroxid sodný (20 mmól) vo vode (20 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 45 hodín, potom bola čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia acetôn i t ri 1 u, načo bola premytá etylacetátom (dva podiely po 25 mililitroch). Hodnota pH takto vzniknutej vodnej vrstvy bola potom upravená na 1-2 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikla hustá suspenzia, ktorá bola sfiltrovaná a oddelený pevný podiel bol premytý vodou a usušený na vzduchu, pričom týmto hore uvedeným postupom bola získaná 2-(N-fenylureido)-4-karbamoylbutyrová kyselina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 4,70 gramov (89 %).
Zmes obsahujúca 2-(N-fenyLureido)-4-karbamoylbutyrovú kyselinu (v množstve 2,00 gramov, čo je 7,95 mmólov) v tetrahydrofuráne (30 mililitrov) bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 16 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola skoncentrovaná a vzniknutý zvyšok bol suspendovaný vo vode (25 mililitrov), získaná suspenzia bola sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý vodou a usušený na vzduchu, pričom týmto spôsobom bolo získaných 0,63 gramov NfenyJ-N’-(1,6-dioxopi peri d í n-2-y1)močoviny. Po usadení filtrátu bol tento podiel sfi 1trovaný, čím bolo získané 0,70 gramu (38 %) produktu vo forme bieleho f 1okulovaného prášku.
ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ :
8,51 (s, 1 H, CONHCO),
6,83 (s, 1 H, NHCH),
2,4 - 1,8 (m, 4 H, CH2CH2) 13C NMR (DMSO-d6) δ :
173,2, 155,6, 132,2,
29,8, 27,2.
7,6 - 7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH) , 4,26 (t, 1 H, CHCO),
128,7, 127,7, 126,7, 55,7,
Analýza pre C42H13N3O3 vypočítané: C 58,29, nájdené: C 58,12,
H 5,29, H 5,17,
N 16,99, N 17,02.
Príklad 34
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval hydrochlorid metylesteru kyseliny 3-ami.no-3-(4metoxyfenyl)propiónovej (v množstve 1,50 gramov, čo je 6,1 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 90,65 gramov, čo je 6,1 mmól) v 40 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbony1 ftalimi d (v množstve 1,34 gramov, čo je 6,1 mmól) v 12 mililitroch acetonitrilu. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodinu. Potom bola táto reakčná zmes čiastočne skoncentrovaná, načo bola premiešavaná po dobu 72 hodín. Týmto spôsobom vznikla suspenzia, ktorá bola sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody. Potom bola táto pevná látka usušená s použitím vákua (30 “C, pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený kyseliny 3- ftalimido-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej < 133 Pa), metyles ter vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,70 gramov (50 %). Teplota topenia: 65 - 66 “C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ : 7,83 - 7,91 (m, 4 H),
5,80 (dd, 1 H, J = 7,5, 2,5), 3,54 (3, 3 H), 13C NMR (DMSO-d6) δ :
6,88 - 7,3 (m, 4 H) , 3,72 (s, 3 H),
3,2 - 3,6 (m, 2 H) ;
170,7,
123,2,
167,5,
113,9,
158,7, 134,6, 131,0,
55,0, 51,5, 49,4,
130,5,
35,4.
128,3,
Analýza pre vypoč í tanč: náj dené:
C19H17NO5 C 67,25, C 66,96,
H 5,05, H 5,00,
N 4,13, N 4,11.
Príklad 35
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-am.ino-3-(4-metoxyfenyJ)propiónovej (v množstve 1,00 gramov, čo je 3,85 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 0,41 gramu, čo je 3,85 mmól) v 40 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbony l.f tal imid (v množstve 0,84 gramu, čo je 3,85 mmól) v 10 mililitroch aeetonitr.ilu. Táto reakcia bola dokončená v intervale jednej hodiny, čo bolo monitorované metódou TLC. Takto získaná reakčná zmes bola potom čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia aeetonitrilu. K tejto výslednej reakčnej zmesi bolo potom pridaných 0,5 mililitra Et2O a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodinu. Týmto spôsobom vznikla suspenzia, ktorá bola sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody. Potom bola táto pevná látka sušená po dobu cez noc, pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený etylester kyseli ny 3-ftalim i do-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej vo forme bielej gumovitej látky.
Výťažok: 1,02 gramov (75 %).
Teplota topenia: 32 “C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,86 (m, 4 H), 6,90 - 7,37 (M, 4 H),
5,66 (dd, 1H, = 7,5, J 2 = 2’5>’ 4,00 (d, 2 H, J = 7,5 Hz),
3,3 - 3,6 (M, 2 H), 1,04 (t, 3 H, J = 7,5 Hz);
13C NMR (DMSO-dó) δ :
170,1, 167,5, 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,3,
123,2, 113,88, 60,1, 55,0. 49,5, 35,7, 13,8.
Analýza pre
vypočítané: C 67,98, H 5,42, N 3,90,
nájdené: C 67,78, H 5,30, N 3,92.
Príklad 36
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval hydrochlorid metylesteru kyseliny 3-amino-3-fény1propiónovej (v množstve 0,50 gramu, čo je 2,3 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 0,25 gramu, čo je 2,3 mmól) v 10 mi L i litroch vody, pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 0,51 gramu, čo je 2,3 mmól) v 7 mililitroch acetonitrilu. Reakčný priebeh bol monitorovaný metódou TLC (eluačné činidlo etylacetát/hexán v pomere 1 : 2), pričom bol zistené, že reakcia prebehla úplne v intervale jednej hodiny. Potom bola táto reakčná zmes čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia acetonitrilu. Týmto spôsobom vznikla suspenzia, ktorá bola sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý 20 mililitrami vody. Potom bola táto pevná látka usušená za použitia vákua (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený metylester kyseliny 3-ftalimido-3fenylpropiónovej vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 280 miligramov (39,4 %).
Teplota topenia: 75 - 76 “C.
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,26 - 7,83 (m, 9 H), 5,68 - 5,75 (m, 1 H),
3,55 (s, 3 H), 13C NMR (DMSO-d6 ) δ : 3,37 - 3,66 (m, 2 H) ;
170,7, 167,6, 138,6, 134,7, 131,0, 128,6, 127,8
126,9, 123,3, 51,6, 49,9, 35,3.
Analýza pre Ci8Hi5NO4
vypočí tané: C 69,89, H 4,89, N 4,53,
náj dené: C 69,69, H 4,83, N 4,49.
Príklad 37
Pod ľa toh to príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý
obsahoval hydrochlorid p ropy l es te ru kyse1 i ny 3-am i no-3-(4’-
metoxyfeny 1.) propiónovej (v množstve 1,50 gramu, čo je 5,52 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 0,59 gramu, čo je 5,52 mmól) v 50 mililitroch vody, pridaný N-etoxykarbony1 ftaiimid (v množstve 1,21 gramu, čo je 5,52 mmól) v 12 mililitroch acetonitrilu. Reakcia bola dokončená v intervale jednej hodiny. Použitý acetonitri'l. bol potom odstránený za použitia vákua, načo bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 5 mililitrov éteru a potom bola táto reakčná zmes premiešavaná po dobu cez noc pri teplote miestnosti. Týmto spôsobom vznikla suspenzia, ktorá bola sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý 60 mililitrami vody. Potom bola táto pevná látka usušená za použitia vákua (24 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený propylester kyseliny 3-fta1 i m ido-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,69 gramu (83,2 %).
ota topenia: 51,2 - 52,8 ’C. /
1H NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ :
7,86 (m, 4 H), 6,92 - 7,33 (m, 4 H) ,
5,66 (dd, 1H, Jx = 7,5, 2,5 Hz), 3,90 (t, 2 H, J = 5 Hz),
3,72 (s, 3 H) , 3,3 - 3,63 (m, 2 H) ,
1,42 (hex, 2 H, J =7,5 Hz), 0,75 (t, 3 H, J = 7,5 Hz);
13C NMR (DMS0-d6) δ :
170,2, 167,5, 158,7, 134,7, 131,0, 130,5, 128,3,
123,2, 113,9, 65,6, 55,0, 49,5, 21,3, 9,98
Analýza pre C^gH^yNO^ vypočítané: C 68,65, nájdené: C 68,42,
H 5,76, H 5,49,
N 3,81, N 3,76.
Príklad 38
Podľa tohto vyhotovenia bola zmes, ktorá obsahovala fenylglycín (v množstve 1,51 gramu, čo predstavuje 10,0 mmól) a d i karboxya l.dehyd kyseliny ftalovej (v množstve 1,34 gramov, čo je 10,0 mmól) v 10 mililitroch kyseliny octovej, zahrievaná pod atmosférou dusíka pri teplote varu po dobu 10 minút. Takto získaná výsledná zmes bola ponechaná chladiť po dobu cez noc.
pričom bola získaná suspenzia, ktorá bola sfiltrovaná a týmto bolo získaných 1,56 gramov surového produktu. Tento surový produkt bol potom rekryšta1izovaný z kyseliny octovej, načo bol získaný produkt usušený za použitia vákua (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným spôsobom bola pripravená 2-(l’-oxoizoindolín)-2-fény J etánová kyselina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,95 gramov (36 %).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,85 - 7 ,30 (m, 9 H, Ar), 6,01 (s, 1 H, CH) ,
4,64 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,2, 167,4, 142,0, 13 4,6, 131,6, 131,3, 128,9,
128,7, 128,4, 127,9, 12 3,6, 122,9, 57,9, 47,6.
Analýza pre C16H13NO3 0,13 H20
vypočítané: C 71,2' 9, H 4,95, N 5,20,
náj dené: C 71,2' 9, H 4,86, N 5,26.
Príklad 39
Podľa tohto príkladu bola zmes obsahujúca 2-(l’-oxoizoindolín)-2-fényletánovú kyselinu (v množstve 0,50 gramu, čo predstavuje 1,87 mól) a karbonyldiimidazol (CDI, 0,319 gramu, čo zodpovedá 1,96 mmól) v 20 mililitroch tetrahydrofuránu premiešavaná pod atmosférou dusíka po dobu 2,5 hodiny, načo bolo pridaných 0,3 mililitra 15 N roztoku hydroxidu amónneho. Takto získaná výsledná reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 20 minút, načo bola skoncentrovaná za vzniku oleja a tento olej bol potom zriedený 25 mililitrami. vody. Vzniknutá zmes bola potom premiešavaná a vytvorená suspenzia bola sfiltrovaná, načo bol produkt usušený a týmto hore uvedeným postupom bol získaný 2-(l’ -oxo-izoindo1 í n)-2-fenylacetam i d vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,38 gramu (76 %).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 8,10 - 7,20 (m, 11 H), 4,80 (d, J = 17,7 Hz, 1 H) 13C NMR (DMSO-d6) δ :
167,4, 142,2, 136,0,
128,0, 127,7, 123,4,
Analýza pre ^16^14^202 vypočítané: C 72,17, nájdené: C 72,00,
Príklad 40
6,03 (s, 1 H),
3,90 (d, J = 17,7 Hz, 1 H) ;
131,5, 131.4, 128,7, 128,5,
122,8, 57,5, 48,0.
H 5,30, N 10,52,
H 5,27, N 10,56.
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup podľa príkladu 38, s tým rozdielom, že bol použitý d,1- fénylalanin a bez rekryštalizácie bola podľa tohto vyhotovenia získaná 3-fenyl-2-(1’-oxo-izoindolín)propánová kyselina vo forme šedavo bielej pevnej látky.
Výťažok: 4,46 gramov (79 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
13,16 (br s, 1 H, COOH), 7,70 - 7,05 (m, 9 H, Ar),
5,17 (dd. J = 11, 4,8 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2H, benzyl. H),
3,42 (dd. J = 14,6, 4,8 Hz, 1 H)
3,22 (dd. J = 14,6, 11 Hz, 1 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,8, 167,7, 141,8, 137,4, 131,5, 131,4. 128,4,
128,3, 34,6 . 127,8, 126,4, 123,4, 122,8, 54,7, 47,2,
Analýza pre C17H15NO3
vypočí tané: C 72,58, H 5,37, N 4,98,
náj dené: C 72,60, H 5,33, N 4,91.
Príklad 41
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup podľa príkladu 39, ' s tým rozdielom, že bola použitá 3- feny1-2-(1’-oxo-izoindo1 í n)propänová kyselina a podľa tohto vyhotovenia boí získaný 3-fenyl-2-(1’-oxo-izoindolin)propiónamid vo forme jemného bieleho prášku.
Výťažok: 1,13 gramu (81 %).
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,90 - 7,05 (m, 11 H, Ar a C0NH2)·
5,16 (dd, J = 11,5 Hz, 1 H) ,
5,71 (d, J = 18 Hz, 1 H) 5,45 (d, J = 18 Hz, 1 H) »
3,33 (dd, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J = 11, 15 Hz, 1 H);
13C NMR (DMSO-dó) δ : 172,0, 167,6, 142,0, 137,6, 131,7, 131,3, 128,4,
128,2, 127,6, 126,3, 35,3. 123,3, 122,7, 54,6, 47,2,
Analýza pre £47^1^202 vypočítané: C 72,84, H 5,75, N 9,99,
náj dené: C 7 2,7 2, H 5,76, N 9,86.
Príklad 42
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup podľa príkladu 38 s tým rozdielom, že bola použitá 3amino-3-fenylpropánová kyselina a podľa tohto postupu bolo získané 0,8 gramu surového produktu. Filtrát bol. potom skoncentrovaný a zvyšok bol. suspendovaný v etylacetáte, pričom bolo získaných ďalších 1,39 gramu surového produktu. Tieto spojené surové produkty boli potom rekryšta1 izované z etylacetátu, pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená 3-fény 1 - 3-(1’-oxo-izoindo1 ín)propánová kyselina vo forme jemných bielych kryštálikov.
Výťažok: 1,52 gramu (58 %).
TH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,44 (br s, 1 H, C02H), 7,80
5,79 (prekrývaní dd, 1 H), 4,54
4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,35 13C NMR (DMSO-d6) δ :
171.8, 166,9, 141,6, 139,3,
127.9, 127,6, 127,0, 123,4,
36,6.
- 7,15 (m, 9 H, Ar), (d, J = 17,6 Hz, 1 H),
- 3,0 (m, 2 H);
132,0, 131,4, 128,6, 122,8, 51,3, 46,3,
Analýza pre vypočítané: náj dené:
C17H15NO3
C 72,58, C 72,23,
H 5,37, H 5,29,
N 4,90, N 4,90.
Príklad 43
Podľa tohto vyhotovenia bolo k premiešavanému roztoku, ktorý obsahova l 3-fenyl-3- (1 ’ -oxo-.izoindolín) propánovú kysel inu (v množstve 0,703 gramu, čo je 2,50 mmól) v 15 mililitroch tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka, pridaný karbonyldiimidazol (v množstve 0,438 gramu, čo je 2,70 mmól) a niekoľko kryštálikov 4-N,N-dimetylaminopyridínu (DMAP). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 1,5 hodiny a potom nasledoval prídavok 0,25 mililitra 15 N roztoku hydroxidu amónneho. Po 20 minútach bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za použitia vákua a vzniknutý zvyšok bol suspendovaný vo vode. Týmto spôsobom bola získaná pevná látka, ktorá bola oddelená filtráciou a usušená za použitia vákua, čím bolo získaných 0,58 gramu (výťažok 80 %) surového produktu vo forme šedavého prášku. Tento surový produkt bol potom rekryštalizovaný z etanolu, pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený 3-feny1-3-(1’-oxo- izoindo1 ín)propánamid vo forme bielych hranolkov.
Výťažok: 0,403 gramu (57 %).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,8 - 7,2 (m, 10 H),
5,81 (pŕekrývání dd, 1H) ,
4,16 (d, 17,5 Hz, 1 H).
6,92 (br s, 1 H),
4,59 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 3,1 - 2,8 (m, 2 H);
- 65 --
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,3, 167,0, 140,7, 132,2,
127,5, 126,9, 123,5, 122,8,
131,4, 128,6, 127,9,
51,5, 46,3, 37,9.
Analýza pre vypočítané: C 72,84, nájdené: C 72,46,
H 5,75, H 5,68,
N 9,99, N 9,91.
Príklad 44
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup uvedený v príklade 38 s tým rozdielom, že bola podľa tohto vyhotovenia použitá 3-amino-3-(4’-metoxyfenyl)propánová kyselina a z reakčnej zmesi bolo získaných 1,52 gramu surového produktu vo forme sedavej pevnej látky. Filtrát bol skoncentrovaný a zvyšok bol suspendovaný v 25 mililitroch etylacetátu, pričom po sfi 1 trovaní bolo získaných ďalších 1,27 gramov (41 %) surového produktu vo forme svetlo zeleného prášku. Takto pripravené spojené surové produkty boli potom rekryštalizované z 280 mililitrov etylacetátu a po usušení bola pripravená 3-(4’-metoxy-fenyl)-3-(ľ-oxo-izoindolín)propánová kyselina vo forme šedavo bielej pevnej látky.
Výťažok: 1,69 gramu (55 %).
Analýza pre C^gH-^-yNO^ vypočítané: C 69,44, H 5,50, nájdené: C 69,33, H 5,45,
Príklad 45
N 4,50, N 4,49.
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade 43 s tým rozdielom, že podľa tohto vyhotovenia bola použitá 3-(4’-metoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)Jpropánovaná kyselina a týmto spôsobom bolo pripravené 0,49 gramu (výťažok 82 %) surového produktu. Tento surový produkt bol potom rekryštalizovaný z etylacetátu (40 mililitrov), pričom týmto hore popísaným spôsobom bol pripravený 3-(4’-metoxy66 fenyI)-3-(1’-oxo-izoindolín)propiónami d vo forme bielych ihličiek.
Výťažok: 0,27 gramu (45 %).
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,8 - 7,4 (m, 5 H) » 7,29 (d, 2 H, J = 9 Hz) *
6,91 (d, 2 H, J = 9 Hz) , 5,78 (t. 1 H, J = 8 Hz)
4,55 (d, 1 H, J = 17,5 Hz) . 4,11 (d, J = 17 ,5 Hz, 1 H).
3,72 (s, 3 H), 13C NMR (DMSO-dg) δ : 3,05 - 2,75 ( m, 2 H) ;
171,2, 166,8, 158,4, 141,6, 132,2, 131,8, 131,2,
128,1, 127,8, 123,3, 122,7, 113,8, 55,0, 51,0,
46,1;
Analýza pre ^ΐ8^ΐ8Ν2θ3 . 0,38 H 2°
vypočítané: C 68,58, H 5,99, N 8,80,
nájdené: C 68,58, H 5,86, N 8,80.
Príklad 46
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup podľa príkladu 38, pričom bola použitá 3-amino-3(3 ’ , 4 ’-dimetoxyfenyl.) propánová kyselina a postup bol odl i šný v nasledujúcich detailoch. Reakčná zmes (roztok) bola skoncentrovaná na formu hustého oleja, ktorý bol potom zriedený 10 mililitrami etylacetátu. Takto vzniknutá suspenzia bola sfiltrovaná, oddelená pevná látka bola premytá etylacetátom a potom bola usušená za použitia vákua (60 C, > 133 Pa), pričom týmto spôsobom bola pripravená 3-(3’,4’-d imetoxyfeny1)-3-(1’-oxo -izoindol í n)propánová kyselina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,77 gramu (81 %).
Teplota topenia: 146,5 - 148,5 ’C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
12,34 (br s, 1 H, CO2H),
7,1 - 6,8 (m, 3 H),
7,8 - 7,4 (m, 4 H). 5,85 - 5,65 (m, 1 H),
4,51 (d, 1 H, J = 18 Hz)', 4,13 (d, 1 H, J = 18 Hz)
3,75 (s, 3 H), 3,73 (s. 3 H) ♦
3,3 - 3,0 (m, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ : 171,8, 166,7, 148,7, 148,3, 141,6, 132,1,
131,3, 127,8, 123,4, 122,7, 119,2, 111.7,
55,5, 55,4, 46,3, 36,8.
Analýza pre C^gH^gNO^ vypočítané: C 66,85, H 5,61, N 4,10,
náj dené: C 67,19, H 5,57, N 3,73.
Príklad 47
Postup podľa tohto príkladu bol -vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup podľa príkladu 43, pričom bola použitá 3-(3’,4’dimetoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propánová kyselina a postup bol odlišný v nasledujúcich detailoch. Surový produkt nebol vyzrážaný z vody ihneď. Tento produkt bol kryštalizovaný z vodného roztoku po usadení, ktoré trvalo niekoľko dní, po éterom premývaní, pričom týmto spôsobom bol pripravený 3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)-3-(1’-oxo-izoindolín)propiónamid vo forme bielych ihličiek.
Výťažok: 0,26 gramu (22 %) .
XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,8 - 7,4 (m, 5 H), 7,1 - 6,85 (m, 4 H),
5,76 (m, 1 H), 4,57 (d, 17,6 Hz, 1 H),
4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H) »
3,72 (s, 3 H), 3,1 - 2,8 (m. 2 H) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,2, 166,8, 148,6, 148,1, 141,6, 132,2, 132,2,
131,2, 127,8, 123,4, 122,7, 119,0, 111,6, 111,0,
55,4, 51,4, 46,2, 37,9.
Analýza pre vypoč í tané: náj dené:
19H20N2°4 C 67,05, C 66,74,
H 5,92, H 5,88,
N 8,23, N 8,02.
Príklad 48 skoncentrovaná za acetonitrilu, čím premiešavaný roztok
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 3-am.i no-3-(3 ’,4’-dietoxyfenyl)propánovú kyselinu (v množstve 1,03 gramu, čo je 4,07 mmól) a uhličitan sodný (v množstve 0,453 gramu, čo je 4,27 mmól) v 150 mililitroch zmesi, acetonitrilu a vody v pomere 1/1 (zahriatej na 45 ’C kvôli rozpusteniu týchto látok), pridaný N-etoxykarbonyIftal imid (v množstve 0,89 gramu, čo j e 4,07 mmól). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 1 hodinu, načo bola čiastočne použitia vákua za účelom odstránenia bol získaný svetložltý roztok. Tento bol potom okyslený na hodnotu pH v rozmedzí
0-1 s pomocou 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej za vzniku gumovitého produktu. Táto zmes bola potom premiešavaná po dobu cez noc. Po tomto zásahu uvedený gumovitý produkt nestuhol, načo bol k tejto zmesi pridaný 1 mililiter éteru. Pri premiešavaní tento gumovitý produkt stuhol, pričom získaná suspenzia bola sfiltrovaná a pevný produkt bol usušený a týmto spôsobom bola pripravená 3 - (3’,4’-dietoxyfenyl)-3-(ftalim i do)propiónová
kyselina vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 1,94 gramu (94 %).
XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ : 12,41 (br s, 1 H, COOH), 7,15 - 6,85 (m, 3 H, Ar), 4,20 - 3,90 (m, 4 H, 2 OCH2), 3,25 (dd, 1 H, J = 16,5, 7 Hz), 8,10 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 5,62 (pŕekrývání dd, 1 H), 3,51 (dd, 1 H, J = 16,5, 9 Hz) 1,5 - 0,9 (m, 6 H, 2 CH3),
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,7 167,6, 147,9, 147,8, 134,6, 131,3, 131,0
123,1, 119,4, 113,2, 112,7, 63,8, 63,7, 50,0
36,0, 14,6, 14,6.
Analýza pre C2|H2^NO^ vypočítané: C 65,79, H 5,52, N 3,65
nájdené: C 65,54, H 5,55, N 3,62
Príklad 49
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup v príklade 48 s nasledujúcimi zmenami. Reakčná zmes bola skoncentrovaná za použitia vákua za vzniku oleja, ktorý bol potom zriedený vodou (20 mililitrov) a éterom (1 mililiter) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu cez noc. Výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná a pevný produkt bol usušený vo vákuu, čím bolo získané 0,41 gramu (výťažok 41 %) surového produktu. Tento surový produkt bol potom rekryštalizovaný z etylacetátu, pričom postupom podľa tohto príkladu bol vyrobený 3-(3’ ,4’-dietoxyfeny1)-3-ftalimidopropiónamid vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 0,265 gramu (27 %).
TH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,00 - 7 ,60 (m, 4 H, Ar), 7,55 (br s, 1 H, NH),
7,03 (br s, 1 H, NH), 6,89 (br s, 3 H, Ar),
5,66 (t. 1H, J = 8 Hz), 4,15 - 3,85 (m, 4 H),
3,3 - 3,05 (m, 2 H), 1,5 - 1,15 (m, 6 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,2, 167,6, 147,8, 147,6, 134,5, 131,6, 131,2.
123,0, 119,5, 113,0, 112,7, 63,7, 63,6, 50,2,
36,9, 14,6, 14,6.
Analýza pre C21H22N2°5
vypoč í tané: C 65,96, H 5,80, N 7,33,
náj dené: C 65,45, H 5,55, N 7,20.
Pr i klad 50
Pod ľa tohto postupu bol a k premiešavanému roztoku. ktorý
obsahoval uhličitan sodný (v - množstve 1,45 gramu, čo je 13,7
mmól) v 500 mi 1 i 1 i t roch zmes i vody a acetoni t r i. l.u (v obj. emovom
porne re 1 : 1), pridaná 3- am i no-3’-(4-propoxyfeny1)prop iónová
kyselina (v množstve 3,05 gramu, čo je 13,7 mmólov) vo forme
pevnej látky. Táto reakčná zmes bola potom zahriata, na teplotu v rozmedzí 30 - 40 °C za účelom rozpustenia pevných látok. Táto reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť na teplotu miestnosti, načo bol pridaný N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 3,00 gramy, čo je 13,7 mmólov) a táto reakčná zmes bola premiešavaná po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. V ďalšom postupe bola táto reakčná zmes čiastočne skoncentrovaná za účelom odstránenia acetonitrilu, načo bola hodnota pH takto získaného roztoku upravená na približne hodnotu 3 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná suspenzia bola potom premiešavaná po dobu cez noc, načo bola sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody. Pevná látka bola usušená za použitia vákua (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená kysel i na 3-fta 1 i m i do-3-(4’-propoxyfeny1)propiónová vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 3,64 gramov (75 %) .
Teplota topenia: 142,5 - 143, 6 ’C.
ΧΗ n: MR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
12,4 3 (br s, 1 H), 7,80 - 7,95 (m, 4 H) ,
7,34 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6,89 (d, 2 H, J = 9 Hz),
5,63 (pŕekrývání dd, 1 H) , 3,88 (t, 2 H, J = 7Hz),
3,45 (dd, 1 H, J1 = 9 Hz, J2 = 16 ,5 Hz),
3,30 (dd, 1 H, J1 = 7 Hz, J2 = 16 ,5 Hz),
1,60 - 1,85 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13c NMR (DMSO-dó) δ :
171, 8, 167,6, 158,6, 134,7, 131,1, 130,8, 128,3,
123, 2, 114,4, 68,9, 49,7, 36,0, 22,0, 10,3.
Analýza pre ^20^19^θ5
vypočí tané: C 67,98, H 5,42, N 3,96,
náj dené: C 67,90, H 5,40, N 4,00.
Príklad 51 množstva d i me ty laminopyridí nu. premiešavaná po dobu 45 minút postupe bol do hydroxid amónny
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 3-ftal :imido-3’ - (4-propoxyf eny i) propiónovú kyselinu (v množstve 1,41 gramu, čo je 4,0 mmól.) v 25 mililitroch pod atmosférou dusíka, pridaný karbonyldiimidazo1 (v množstve 0,68 gramu, čo je 4,2 mmól), pričom nasledoval prídavok katalytického Táto reakčná zmes bola potom pri teplote miestnosti. V ďalšom tejto reakčnej zmesi pridaný koncentrovaný (v množstve 0,29 mililitra, čo je 4,4 mmól) a potom bola táto reakčná zmes premiešavaná po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes bola potom zriedená prídavkom 10 mililitrov vody a tetrahydrofurán bol odstránený za použitia vákua. Výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody. Takto získaná pevná látka bola usušená vo vákuu (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravené 1,2 gramu surového produktu. Tento surový produkt bol potom prečistený rozpustením v 200 mililitroch etylacetátu, premiešavaným po dobu 3 hodiny a potom skoncentrovaním na objem 80 mililitrov. Takto získaná výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a pevný produkt bol premytý etylacetátom (dva podiely po 20 mililitroch). Táto pevná látka bola potom usušená na vzduchu, pričom podľa tohto vyššie uvedeného postupu bol pripravený 3-ftalimido-3-(4’-propoxyfenyl)propiónamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,513 gramu (36 %).
Teplota topenia: 109,5 - 110,4 ’C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,85 (br s, 4 H),
7,33 (d, 2 H, J = 8 Hz),
5,69 (t, 1 H, J = 8 Hz),
3,10 - 3,30 (m, 2 H),
0,95 (t, 3 H, J = 7 Hz);
7,55 (br s, 1 H),
6,75 - 7,00 (m, 3 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6 Hz) , 1,60 - 1,80 (m, 2 H),
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,2, 123,1, 10,4. 167,7, 158,0, 114,3, 68,9, 134,5, 49,9, 131,23, 36,9, 131,19, 22,0. 128,4, 20,4,
Analýza pre C20H20N2°4 0.37 h2o
vypočítané: C 66,90, H 5,62, N 7,80,
náj dené: C 66,90, H 5,52, N 7,75.
Príklad 52
Podľa tohto vyhotovenia bol do 40 mililitrov premiešavaného etanolu s teplotou 0 °C pod atmosférou dusíka pomaly pridaný tionylchlorid (v množstve 3,3 mililitra, čo predstavuje 45 mmól), načo nasledoval prídavok 3-amino-3-(3’-pyridýl)propiónovej kyseliny (v množstve 2,65 gramu, čo je 15 mmól). Takto pripravená reakčná zmes bola potom ponechaná pomaly ohriať na teplotu miestnosti a potom bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodiny. Po 2 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom sa všetka pevná Látka rozpustila. Táto reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť na teplotu miestnosti, načo bola premiešavaná po dobu cez noc. Získaná suspenzia bola potom sfiltrovaná a pevná látka bola premytá dostatočným Táto pevná látka bola potom usušená za C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený hydrochlorid etylesteru kyseliny 3amino-3-(3’-pyridyl)propiónovej vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 3,17 gramu (79 %).
množstvom etanolu, použitia vákua (60 1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
9,32 (br s, 3 H), 9,21 (br s, 1 H),
8,87 - 8,95 C m, 2 H), 8,09 - 8,14 (m, 1 H),
4,93 (br a. 1 H), 3,90 - 4,15 (m, 2 H),
3,20 - 3,38 (, m, 2 H), 1,11 (t, 3 H , J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ : 168,8, 144,5, 142,8,
47,9, 37,2, 13,9.
142,6, 136,2, 126,7, 60,7,
Príklad 53
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 51, pričom bol použitý rovnaký postup ako bol postup popísaný v predchádzajúcej časti na prípravu etylesteru kysel iny 3-ftalimido-3-(4’-metoxyfeny1)propiónovej z hydrochloridu etylesteru kyseliny 3-am.i no-3-(3 ’-pyri dyl) propiónovej. Takto získaný etylester kyseliny 3-ftaIimido-3(3pyridyl)propiónovej bol izolovaný vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,43 gramu (71 %).
Teplota topenia: 72,3 - 72,8 ’C.
NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,45 - 8,70 (m, 2 H) 9 7,80 - 8,00 (m, 5 H),
7,35 - 7,45 (m, 1 H) ♦
5,78 (dd, 1 H, J1 = 6,5 Hz. J2 = 9,5 Hz) ,
4,01 (q, 2 H, J = 7 Hz),
3,62 (dd, 1 H, J1 = 6,5 Hz, J2 = 16,4 Hz) ,
3,41 (dd, 1 H, J1 = 9,5 Hz, J2 = 16,4 Hz),
1,05 (t, 3 H, J - 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ
169,' 9, 167,5, 14 8,96 » 148,4, 134,9, 134,7,
131,1 3, 123,6, 12 3,3, 60,3, 47,9, 35,2,
C
Analýza pre vypočí tané: náj dené:
18H16N2°4 C 66,66, C 66,51,
H 4,97, H 4,94,
N 8,64, N 8,56.
Príklad 54
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 50, pričom podľa tohto vyhotovenia bola použi tá 3-am i no-3-(3’4’-d imetoxyfeny1)-prop i ónová kyse1 i na a týmto spôsobom bola pripravená 3-fta 1 i m i do-3-(3’4d imetoxyfeny 1) propiónová kyselina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 5,30 gramu (75 %).
δ :
ΧΗ NMR (DMSO-dó, 250. MHz) 12,44 (br s, 1 H), 7 6,85 - 7,10 (m, 3 H) , 5 3,74 (s, 3 H), 3 3,53 (dd, 1 H, JT = 9 Hz, 3,26 (dd, 1 H, J1 = 7 Hz, 13C NMR (DMS0-d6) δ :
70 - 8,00 (m, 4 H),
63 (dd, 1 H, JT = 7 Hz,
73 (s, 3 1 H) ,
J2 = 16,5 Hz) ,
J2 = 16,5 Hz) ;
Hz) ,
171,8,
123,2,
36,1.
167,7,
119,3,
148.6, 148,4,
111.7, 111,0,
134,7, 131,3,
55,48, 55,46,
131,1,
50,1,
Príklad 55
Postup podlá tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 51, pričom podľa tohto vyhotovenia bola použitá 3-ftalimido-3-(3,4’-dimetoxyfenyl)propiónová kyselina. Týmto spôsobom bol pripravený 3-ftalim i do-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl) propiónamid vo forme bie Výťažok: 0,314 gramu (52 %). Teplota topenia: 188,8 - 190,0 leho prášku.
•c.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz
7,7 - 8,0 (m, 4 H),
6,7 - 7. 1 (m, 4 H) ,
3,73 (s. 3 H),
3,20 (d, 2 H, J » 8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,2, 167,7, 148,5,
123,1, 119,4, 111,6,
δ :
7,54 (br s, 1 H),
5,67 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,72 (s, 3 H),
134,7, 134,5, 131,7, 131,2, 111,2, 55,5, 50,3, 37,0.
Analýza pre vypočítané: C 64,40, H 5,12, N 7,91
nájdené: C 64,01, H 5,14, N 7,64
Príklad 56
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 52 s tým rozdielom, že reakcia bola vykonávaná pri teplote miestnosti. Podľa tohto príkladu bol pripravený etylester kyseliny 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxyfeny1) propiónovej vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,04 gramu (88 %).
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,75 (br s, 3 H), 7, 30 - 7,35 (m, 1 H),
6,90 - 7, 05 (m, 2 H) , 4, 50 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 9 Hz),
3,90 - 4, 10 (m, 2 H), 3, 77 (s, 3 H),
3,75 (s, 3 H) , 3, 19 (dd, 1 H, J2 = 6 Hz, J2 = 16 Hz) ,
2,98 (dd. 1 H, J1 = 9 Hz, J 2 = 16 Hz),
1,10 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C N MR ( DMSO-d6) δ :
169,1 » 149,0, 148,6, 128,9, 120,1, 111 ,4, 60,4,
55,6, 55,5. 50,9, 38,7, 13,9.
Príklad 57
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako postup podľa príkladu 35, pričom podľa tohto príkladu bol použitý etylester kyseliny 3-amino-3-(3’,4'-d imetoxyfenyl) propiónovej. Takto získaná reakčná zmes bola skoncentrovaná a vzniknutý zvyšok bol rozpustený v 20 mililitroch etylacetátu, načo bol tento podiel premytý vodou (tri podiely po 20 mililitroch). Organická fáza bola usušená s pomocou síranu sodného a potom bol tento podiel skoncentrovaný, pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený etylester kyseliny 3ftalimido-3-(34’-dimetoxyfenyl) propiónovej vo forme žl tého olej a.
Výťažok: 0,31 gramu (40 %).
1H NMR . (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,80 - 7,95 (m, 4 H) 7,04 (s, 1 H),
6,85 - 6,98 (m, 2 H) »
5,65 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 10 Hz) ,
4,00 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,74 (s, 3 H),
3,73 (s, 3 H),
3,60 (dd, 1 H. Jx = 10 Hz, J2 = 16 Hz),
3,32 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 16 Hz) ,
1,05 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
170.2, 123.2, 35,9, 167,5, 148,58, 119,2, 111,6, 13,9. 148,54, 111,0, 134,7, 60,1, 131,1, 55,5, 130,9, 50,0,
Analýza pre C21H21NO6
vypočí tané: C 65,79, H 5,52, N 3,65,
náj dené: C 65,13, H 5,73, N 3,61 .
Príklad 58
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 51, pričom podľa tohto vyhotovenia bola použitá 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfeny1)propiónová kyselina a amylamín (1,0 ekvivalent) a bolo získaných 2,15 gramov (výťažok 81 %) surového produktu. Tento surový produkt bol potom rozpustený v 150 mililitroch etylacetátu, načo bolo pridaných 50 mililitrov éteru a takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 1 hodinu. Získaná výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a pevná látka bola usušená za použitia vákua, pričom týmto spôsobom bol pripravený amylamid kyseliny 3-ftalimido-3(3’,4dimetoxyfenyl)propiónovej vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,28 gramov (50 %).
Teplota topenia: 140,5 - 142,1 ’C.
XH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,05 (ΐ. 1 H, J = 5 Hz), 7,85 (m, 4 H),
7,03 (br s , 1 H) , 6,90 (m. 3 H) .
5,68 (t. 1 H, J = 8 Hz), 3,73 (s. 3 H),
3,71 (s, 3 H), 3',19 (d, 2 H, J = 8 Hz),
2,8 - 3,1 (m, 2 H) , O9 - 1,3 (m, 6 H) ,
0,74 (m, 3 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
168,8, 167,7, 148,5, 148,3, 134,5, 131,5
123,1, 119,5, 111.6, 111.1. 55,4, 50,6
37,4, 28,7, 28,3, 21.7, 13,7.
Analýza pre C24H28N2°5
vypočítané: C 67,90, H 6,65, N 6,60
náj dené: C 67,84, H 6,70, N 6,57
Príklad 59
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 51, pričom podľa tohto vyhotovenia bola použitá 3 - f tal.i mido-3 - (3,4 ’-dimetoxyfenyl)prop i ónová kyse li na a benzylamín (1 ekvivalent) a týmto spôsobom bol pripravený benzylamid kyseliny 3-ftalim.ido-3-(3 4 ’-dimetoxyfenyl) propiónovej vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,45 gramu (92 %) .
Teplota topenia: 208,4 - 209,8 ’C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,60 (t. 1 H, J = 6 Hz) , 7,78 - 7,92 (m. 4 H),
6,85 - 7 ,20 (m. 8 H) . 5,73 (t, 1 H, J = 8 Hz), 1
4,10 - 4 ,30 (m, 2 H). 3,73 (s, 3 H) .
3,72 (s. 3 H) , 3,20 - 3,45 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-d 6> δ :
169,1. 167.7, 148,5, 148,3, 139,2, 134,5, 131.4,
131,2, 127,9, 126,7, 123,1,, 119,5, 111,5, 111.2,
101,9, 55,4, 55,37, 50,6, 41,7, 37,4.
I
Analýza pre C26H24N2°5 vypočítané: C 70,26, H 5,44, N 6,30, nájdené: C 70,12, H 5,53, N 6,25.
Príklad 60
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 51, pričom podľa tohto vyhotovenia bola použitá kyselina 3-ftalimido-3-(3,4’-dimetoxyfenyl) propiónová a etylamín (1 ekvivalent). Po skoncentrovaní tejto reakčnej zmesi bol získaný zvyšok zriedený 20 mililitrami vody a 1 mililitrom éteru. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 1 hodinu, čím bola získaná suspenzia. Táto suspenzia bola sfiltrovaná a pevná látka bola usušená za použitia vákua, pričom podľa tohto príkladu bol pripravený etylamid kyseliny 3ftalimido-3-(3 ’, 4 ’-dimetoxyfenyl.) propiónovej vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,66 gramu (77 %).
Teplota topenia: 131,0 - 132,5 C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,08 (t. 1 H, J = 5 Hz), 7,78 - 7,95 (m. 4 H) ,
7,03 (s. 1 H), 6,85 - 7,00 (m, 2 H) ,
5,69 (t. 1 H, J = 8 Hz), 3,74 (s, 3 H),
3,72 (s, 3 H) . 3,18 (d, 2 H, J = 8 Hz) 9
2,98 (m, 2 H), 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz) »
13C NMR (DMSO-dg) δ :
168,8 167,7, 148,5, 148,2, 134,5. 131.6, 131.2.
123,1 « 119,4, 111.6, 111.1. 55.5, 50,5, 37,3.
33,2, 14,5.
Analýza pre ¢21^22^2^5
vypoč í tané: C 65,96, H 5,80, N 7,33
náj dené: C 65,85, H 5,84, N 7,24
Príklad 61
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 50, pričom podľa tohto vyhotovenia bola použitá 3-amino-3-(4’-propoxyfenyl)propánová kyselina a týmto spôsobom bola pripravená 3-ftalimido-3-(4’-etoxyfeny1)propiónová vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,52 gramu (74 %).
Teplota topenia: 188,8 - 190,0 C.
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,75 - 8,00 (m, 4 H), 7,34 (d, 2 H, J = 8,7 Hz)
6,89 (d, 2 H, J =8,7 Hz), 5,64 (prekrývaní dd, 1 H)
3,98 (q, 2 H, J = 7 Hz),
3,48 (dd, 1 H, J1 = 9 Hz, J2 = 16,5 Hz),
3,26 (dd, 1 H, Ιχ = 7 Hz, J2 = 16,5 Hz),
1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,8,
123,2,
167,7,
114,4,
158,0, 134,7,
63,0, 49,7,
131,1, 130,8,
36,1, 14,6.
128,4,
Analýza pre C^gH^yNOg vypočítané: C 67,25, H 5,05, nájdené: C 67,05, H 4,93,
Príklad 62
N 4,13, N 4,17.
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 51, pričom podľa tohto príkladu bola použitá kyse1 i na 3-f ta 1imido-3-(4’-e toxyfeny1)prop iónová a získaných bolo 1,3 gramu (výťažok 88 %) surového produktu. Rekryštal.i zác i ou tohto surového produktu z etylacetátu bol pripravený 3-ftalimido-3-(4’-etoxyfenyl)propiónamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,28 gramu (20 %).
Teplota topenia: 190,6 - 191,2 ’C.
ΧΗ NMR ( DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,75 - 7 ,95 (m, 4 H), 7,54 (br s, 1 H) ,
7,33 (d. 2 H, J = 8,6 Hz), 6,75 - 6,98 (i m, 3 H),
5,69 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3,98 (q. 2 H, J = 7 Hz),
3,19 (d. 2 H, J = 8 Hz), 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
167,6, 154,1, 154,2, 130,9, 127,6, 124,7, 119,5
110,6, 59,4, 56,3, 33,3, 11,0.
Analýza pre vypočítané: náj dené:
19H18N2°4 C 66,14, C 66,14,
0,37 H20
H 5,26, H 5,26,
N 8,12, N 7,81.
Príklad 63
Podľa tohto príkladu bola premiešavaná zmes, ktorá obsahovala 3-amino-3 - fenyl prop.iónovú kyselinu a anhydrid kysel iny cis-1,2-cyklohexándikarboxylovej v 10 mililitroch kyseliny octovej pod atmosférou dusíka, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodiny a potom bola takto získaná zmes nechaná ochladiť na teplotu miestnosti. Výsledná reakčná zmes bola potom skoncentrovaná za vzniku oranžovo-ž.ltého oleja. Tento olej bol potom kryštalizovaný zo zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1/1, pričom týmto postupom bola pripravená kyselina 3(cis-hexahydroftalim i do)-3-fenylpropiónová vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 1,77 gramu (58 %) .
’-H NMR (DMSO-d6) δ :
12,45 (br s . i H, COOH), 7,33 (m, 5 H, Ph) ,
5,48 (dd. 1 H. J = 6,3, 9,6 Hz, CH),
3,41 (dd. 1 H, J = 16,5, 9,6 Hz),
3,14 (dd. 1 H. J = 16,5, 6,3 Hz),
2,50 (m. 2 H). 1,8 - 1,1 (m , 8 H)
13C NMR (DMSO-d6) δ :
179,3, 179,2, 171,7, 138,7, 128,4, 127,5. 126,8
50,1, 38,7, 38,6, 35.2, 23,0, 22,9, 21,1
Analýza pre Cj^H^gNO^ vypočítané: C 67,76, H 6,36, N 4,65, nájdené: C 67,52, H 6,20, N 4,60.
Príklad 64
Podľa tohto príkladu bola zmes, ktorá obsahovala 3-(cishexahydroftalimido)-3-fenylpropiónovú kyselinu (v množstve 0,903 gramu, čo je 3,00 mmól) a karbonyldiimidazol (v množstve 0,525 gramu, čo je 3,75 mmól) v 13 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka, premiešavaná po dobu 1 hodinu, načo bolo pridané k takto získanému reakčnému roztoku 0,25 mililitra koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po 20 minútach bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za použitia vákua za vzniku oleja. Tento olej bol potom zriedený 20 mililitrami vody a získaná zmes bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (20 mililitrov). Organická vrstva bola usušená (pomocou síranu sodného) a skoncentrovaná, čím bol získaný olej. Tento olej bol potom prečistený okamihovým chromatografickým postupom (silikagél, ako eluačné činidlo bola použitá zmes metanolu a metylénchloridu v pomere 5/95, Rf = 0,3), pričom týmto hore uvedeným postupom bol vyrobený 3-(cis-hexahydroftalimido) -3-feny.l propiónamid vo forme oleja, ktorý pomaly kryštalizoval na slonovinovo bielu pevnú látku.
Výťažok: 210 gramov oleja.
1H NMR (DMSO-d6) δ :
7.49 (s. 1 H, NH), 1 7,4 - 7,2 (m, 5 H, Ar),
6,90 (s. 1 H, NH), 5,54 (t, 1 H, J = 7,8 Hz, CH),
3,09 (d. 2 H, J = 7.8 Hz, ch2).
2,95 - 2 ,80 (m, 2 H, CH2) , 1,8 - 1,1 (m, 8 H);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
179,6, 179,5, 171,5, 139,5, 128,6, 127,7, 127,2,
55,2, 50,6, 38,8, 36,5, 23,4, 23,3, 21,5.
- 82 1
Príklad 65
Podľa tohto obsahovala anhydrid gramu, čo je (v množstve 1,65
10,0 výsledný reakčný vákua za vzniku príkladu bola premiešavaná zmes, ktorá kyseliny 4-metylftalovej (v množstve 1,62 mmól) a 3-amino-3-fenylpropiónovú kyselinu gramu, čo je 10,0 mmól) v 15 mi i i li troch kyseliny octovej pod atmosférou dusíka, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 6 hodín. Takto získaný roztok bol potom skoncentrovaný za použi tia oleja, ktorý bol potom kryštalizovaný z 20 mililitrov zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1/1, pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená kyselina 3-(4metylftalimido)-3-fenyl- propiónová vo forme šedého prášku. Výťažok: 1,69 gramu (55 %).
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ :
12,5 (br s, 1 H, COOH), 7,85 - 7,55 (m, 3 H, Ar),
7,55 * 7,2 (m, 5 H. Ar) , 5,68 (dd, 1 H, J = 9,7 Hz, CH),
3,51 (dd, 1 H, J = 9, 16,5 Hz) ,
3,29 (dd, 1 H, J = 9, 16,5 Hz), 2,47 (s, 3 H, CH3).
Analýza pre ^18^15^4 vypočítané: C 69,89, H 4,89, N 4,53, • nájdené: C 69,45, H 4,93, N 4,55.
HPLC : 95%.
Príklad 66
Podľa tohto vyhotovenia bola premiešavaná zmes, ktorá obsahovala anhydrid kyseliny c is-5-norbornén-endo-2,3-d ikarboxylovej (v množstve 1,64 gramu, čo je 10,0 mmól) a 3-amino -3-feny1propiónovú kyselinu (v množstve 1,65 gramu, čo je 10,0 mmól) v 15 mililitroch kyseliny octovej pod atmosférou dusíka, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 6 hodín. Takto získaný výsledný reakčný roztok bol skoncentrovaný vo vákuu, pričom bol získaný olej, ktorý bol potom kryštalizovaný zo zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1/1, pričom týmto hore uvedéným postupom bola pripravená kyselina 3-(cis-5-norbornén -endo-2,3-dikarboxy 1 imid)-3-fenylprop.iónová vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,03 gramu (65 %).
1H NMR (DMSO-dg) δ :
12,41 (br s, 1 H, COOH), 7,29 (m, 5 H, Ph) ,
6,0 - 5,7 (m, 2 H), 5,37 (t, 1 H, J = 7,7 Hz),
3,5 - 3,1 (m, 6 H), 1,49 (m, 2 H) *
13C NMR (DMSO-d6) δ :
177,2, 177,1, 171,4, 138,3, 134, 3, 134,0, 128,1,
127,5, 127,1, 51,4, 50,1, 44, 8, 44,5, 44,4,
35,1.
Analýza pre CgH^^NO^
vypočítané: C 69,44, H 5,50, N 4,50,
nájdené: C 69,10, H 5,33, N 4,43.
Príklad 67
Podl’a tohto príkladu bola premiešavaná zmes, ktorá obsahovala anhydrid kyseliny 2,3,4,5-tetrachlórftalovej (v množstve 2,85 gramu, čo predstavuje 10,0 mmól) a 3-amino-3(4’-metoxyfeny!)propiónovú kyselinu (v množstve 1,95 gramu, čo predstavuje 10,0 mmól) v 25 mililitroch kyseliny octovej pod atmosférou dusíka, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 4,5 hodiny. Týmto spôsobom bola po ochladení reakčnej zmesi získaná pevná látka. Výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná a pevná látka bola usušená za použitia vákua (60 °C, < 266 Pa), pričom podľa tohto vyhotovenia bola pripravená 3-(2,3,4,5-tet rach 1órf talimido)-3-(4’-metoxyfeny1) kyselina vo forme šedavo bielej pevnej látky, kontaminovaná 1 % kyseliny octovej.
Výťažok: 4,24 gramu (92 %).
Teplota topenia: 235,6 - 238 “C propionova ktorá bola XH NMR (DMSO-dg) δ :
12,44 (br s, 1 H, COOH), 7,36 (d, J = 8, 7 Hz, 2 H),
6,90 (d, 1 H, J = 8,7 Hz) , 5,64 (m, 1 H),
3,72 (s, 3 H), 3,35 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,5, 163,0, 158,8. 138,4, 129,9, 128,6, 128,2,
127,6, 113,8, 55,0, 50,2, 35,6.
Analýza pre C1gH|1N0gCl4
vypočítané: C 46,68, H 2,39, N 3,02,
nájdené: C 46,58, H 2,31, N 2,91 .
Príklad 68
Podľa tohto príkladu bola premiešavaná zmes, ktorá
obsahovala anhydrid 4-nitroftalovej kyse1iny (v množstve 1,93
gramu, čo je 10,0 mmól) a 3-amino-3-(4’-metoxyfeny1)-propiónovú kyselinu (v množstve 1,95 gramu, čo je 10,0 mmól) v 20 mililitroch kyseliny octovej pod atmosférou dusíka, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 4,5 hodiny. Potom bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za vzniku oleja, ktorý bol. potom premiešavaný v 18 mi 1 i litroch etylacetátu po dobu cez noc. Takto získaná výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná a oddelená pevná látka bola usušená na vzduchu a potom vo vákuu (70 “C, < 266 Pa, 2 hodiny), čím bolo získaných 2,52 gramov produktu (výťažok 68 %) vo forme svetlo žltého prášku, ktorý bol kontaminovaný kyselinou octovou a etylacetátom. Tento produkt bol potom sušený vo vákuu po dobu cez noc pri teplote 90 “C, Čím bol získaný žltý sklovitý produkt, ktorý bol potom suspendovaný v 15 mililitroch etylacetátu, pričom po filtrácii, a usušení bola týmto postupom pripravená 3- (4’-n!trof talimi do)-3-(4’-metoxyfeny L) propiónová kyselina vo forme svetlo žltého prášku, ktorý bol kontaminovaný etylacetátom.
Výťažok: 1,72 gramu (46 %).
Teplota topenia: 90 - 91,5 ’C.
XH NMR (DMSO-d6) δ :
8,75 - 8,60 (m, 1 H), 8,5 (m, 2 H),
8,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,7 Hz H, Ar),
6,90 (d, 2 H, J = 8,7 Hz, Ar), 5,75 - 5,6 (m, 1 H, CHCO),
3,72 (s. 3 H, OMe) » 3,47 (dd. 1 H, J = 8, 16,6 Hz) .
3,33 (dd, 1 H. J = 7 Hz, 16,6 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,6, 165,9, 165,7, 158,8, 151,5, 135,6, 132,4,
130,3, 129,8. 128,5, 124,7, 118,0, 113,9, 55,0,
50,2, 35,8.
Analýza pre ^θΗ-^^Ογ 1/3 EtOAc
vypočítané: C 58,09, H 4,20, N 7,01,
náj dené: C 57,89, H 4,29, N 6,83.
Príklad 69
Postup podľa tohto príkladu bol vykonávaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 48, pričom podľa tohto vyhotovenia bola použitá kyselina 3-amino-3-(2’-naftyl)propiónová a N-etoxykarbonylf tal.imid a podľa tohto postupu boli získané 1,43 gramy (výťažok 83 %) surového produktu vo forme šedavo bieleho prášku. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatograf i ckou metódou (silikagél, ako eluačné* činidlo zmes metanolu a metylénchloridu 4 - 4,5 %), čím bolo získané 1,11 gramu produktu vo forme bielej peny.
suspendovaná do 15 mililitrov etanolu postupom bola pripravená kyselina 3-f tal im.ido-3-(2 ’-naftyl) propiónová vo forme bieleho prášku kontaminovaného etanolom a metylénchloridom.
Výťažok: 1,03 gramu.
Táto pena bola potom a týmto hore uvedeným TH NMR (DMSO-dg) δ :
12,56 (br s, 1 H), 8,1 - 7,75 (m, 8 H) ,
7,7 - 7,45 (m, 3 H), 5,89 (m, 1 H),
3,62 (dd, 1 H, J = 16,6, 9 Hz), 3,46 (dd, J = 16,6, 6,8 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,8, 167,7, 136,3, 134,6 , 132,6, 132,2, 131,1,
128,3, 127,9, 127,3, 126,3 , 126,2, 125,6, 125.1,
123,2, 50,2, 35,8.
Príklad 70
Postup podľa tohto príkladu bol vykonaný rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 39, pričom v tomto príklade bol použitý metylester kyseliny 3-ftalim i do-3-(2’-naf tyl)propiónovej a karbonyldiimidazol a týmto postupom bol získaný surový produkt prášku. Tento produkt, 3-ftalimido-3-(2’bol rekryštalizovaný zo 40 mililitrov etylacetátu, pričom týmto spôsobom bol získaný produkt vo forme jemných bielych hranolkov.
Výťažok: 0,259 gramu (35 %).
XH NMR (DMS0-d6) δ :
vo forme bieleho naftyl)propiónamid,
8,15 - 7 ,75 (m, 8 H, Ar), 7,75 - 7,4 (m, 4 H, Ar a CONH),
6,94 (br s , 1 H, CONH) , 5,93 (prekrývaní dd, 1 H . CHN),
3,55 - 3 ,15 (m, 2 H, CH2C0) »
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,2, 167,7, 136,7, 134,5, 132,6, 132,2, 131,2,
128,1, 127,8, 127,3, 126,3, 126,1, 125,5, 125,2,
123,1, 50,4, 36,7.
Analýza pre C 21H16N2°3
vypočítané: C 73,24, H 4,68, N 8,13,
náj dené: C 73,07, H 4,61 N 7,91.
Príklad 71
Podľa tohto príkladu bola miešaná suspenzia, ktorá obsahovala hydrochlorid kyseliny 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxyfeny1)propiónovej (v množstve 0,689 gramu, čo je 2,50 mmól) a anhydríd kyseliny 4-pyr idy1 d ikarboxylovej (v množstve 0,373 gramu, čo je 2,50 mmól) v 20 mililitroch kyseliny octovej, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu cez noc. Ochladená reakčná zmes bola potom sfiltrovaná za účelom bol tento chladičom, miestnosti odstránenia stopového množstva pevného podielu, pričom oddelený filtrát bol potom skoncentrovaný za vzniku hustého žltého oleja. Tento olej bol potom zriedený 20 mililitrami etylacetátu a potom podiel zahrievaný pri teplote varu pod spätným načo bola táto reakčná zmes ochladená na teplotu Výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a filtrát bol.
skoncentrovaný, čím bol získaný žltý olej, ktorý bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagél, etylacetát a metylénchlori d v pomere 2/8), pričom tým to hore uvedeným postupom bolo pripravené 0,592 gramu (výťažok 64 %) metylesteru kysel.i ny 3-(1,3-dioxo-5-azaizoindol-2-yl)-3-(3’, 4 ’ dimetoxyfenyl)propiónovej vo forme žltého oleja, ktorý potom pomaly stuhol za vzniku veľmi svetlej žltej pevnej látky.
XH NMR (DMSO-dó) δ :
8,15 - 7 ,75 (m, 8 H, Ar), 7,75 - 7 ,4 (m, 4 H, Ar a CONH),
9,13 (s, 1 H, Ar), > 9,11 (d, 1 H, J = 4,8 Hz)
7,90 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,03 (s, 1 H),
6,93 (m, 2 H) , 5,67 (pŕ ekrývání dd, 1 H) »
3,74 (s. 3 H), 3,73 (s, 3 H),
3,56 (s, 3 H), 3,65 - 3 ,30 (m, 2 H);
13C NMR (DMS0-d6) δ :
170, 7, 166,9, 166,5, 156,0, 148,6, 148,5 144,1,
138, 7, 130,4, 125,2, 119,1, 116,9, 111,6 » 111,1,
55,4 ♦ 51,6, 50,1, 35,4.
Príklad 72 tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý 3-amino-3-(4’-benzyloxy-3’-metoxyfenyl)-propiónovú množstve 1,505 gramu, čo je 5,00 mmól) a uhličitan 0,572 gramu, čo je 5,40 mmól) v zmesi 75 175 mililitrov acetonit rilu (táto zmes bola opatrne ohriata za účelom rozpustenia pevného podielu), pridaný N- etoxykarbonyI f ta I i m i d (v množstve 1,096 gramu, čo je 5,00
Podľa obsahoval, kyselinu (v sodný (v množstve mililitrov vody a mmól). Takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 1 hodinu, načo bola čiastočne skoncentrovaná vo vákuu za účelom odstránenia acetonitrilu. Týmto spôsobom vznikol malý podiel pevnej látky, ktorý bol odstránený filtráciou. Hodnota pH tohto roztoku bola potom upravená na 1 s pomocou 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, čím sa vytvoril gumovitý produkt. K tejto premiešavanej zmesi bol potom pridaný 1 mililiter éteru a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu cez noc. Výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná a pevný produkt bol usušený, pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená 3-ftalimido-3-(4’-benzyloxy-3’-metoxyfenyl)-propiónová kyselina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,63 gramu (75 %) .
XH NMR (DMSO-dg) δ : 12,43 (br s, 1 H, COOH),
8,0 - 7,8 (m, 4 H, Ar), 13c nm: 171,7, 131,0, 111,3,
,25 (m, 5 H), 7,15 - 6,85 (m, 3 H, Ar) ,
, 1 H, J = 9, 6,6 Hz), 5,05 (s, 2 H, och2),
3 H, OMe), 3,52 (dd, 1 H, J = 9 , 16,5 Hz;
, 1 H, J = 6,6, 16,5 Hz);
(DMSO-d6) S :
167,6, 148,9, 147,3, 137,0, 134,6, 131,7,
128,3, 127,7, 127,6. 123,1, 119,1, 113,3,
69,8, 55,5, 50,1, 36,0.
Analýza pre C25H21N1°6 vypočítané: C 69,66, nájdené: C 69,50,
H 4,91, H 4,85.
N 3,25, N 3,22.
Príklad 73
Podľa tohto príkladu bola zmes, ktorá obsahovala 3ftal.imido-3-(4’ -benzyloxy-3’ -metoxyfenyl.)propiónová kysel inu (v množstve 1,00 gram, čo predstavuje 2,32 mmól), karbony1 d i - imidazol (v množstve 0,406 gramu, čo je 2,50 mmól) a katalytické množstvo dimetyLaminopyridínu v 20 mililitroch tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka, premiešavaná po dobu 1 hodinu. K tomuto reakčnému roztoku bolo potom pridaných 0,25 mililitra koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po 15 minútach bola táto reakčná zmes skoncentrovaná vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol potom zriedený 20 mililitrami vody a tento podiel bol potom premiešavaný po dobu cez noc. Takto získaná výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a pevný produkt bol usušený, pričom podľa tohto postupu bol pripravený 3-ftalimido-3-(4benzyloxy-3’-metoxyfenyl)propiónamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,645 gramu (65 %).
XH NMR (DMSO-d6) δ :
7,84 (m, 4 H, Ar), 7,60-7,25 (m, 5 H),
7,53 (br s, 1 H, CONH), 7,15 - 6,8 (m, 4 H),
5,67 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 5,04 (s. 2 H, OCH2),
3,75 (s, 3 H, OMe) » 3,19 (d, 2 H, J = 9, 16,5 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,1, 167,6, 148,8, 147,2, 137,0, 134,5, 132,0
131,2, 128,3, 127,7, 127,6, 123,0, 119,3, 113,2
111,4, 69,8, 55,5, 50,3, 36,9.
Analýza pre ύΐ25^22^2θ5
vypočítané: C 69,76, H 5,15, N 6,51
nájdené: C 69,54, H 5,13, N 6,28
Príklad 74
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roz t
obsahoval 3-amino-3-(4’-butoxy-3’-metoxyfenyl)-propiónovú kyselinu (v množstve 1,31 gramu, čo predstavuje 4,98 mmólu) a uhličitan sodný (v množstve 0,554 gramu, čo je 5,23 mmóJ) v zmesi 100 mililitrov vody a 100 mililitrov acetonitrilu (táto zmes bola opatrne ohrievaná za účelom rozpustenia pevného podielu, malý podiel hnedej pevnej látky, ktorý sa nerozpustil, bol odstránený filtráciou), pridaný N-etoxykarbony1 ftalimid
(v množstve 1,09 gramu, čo je 4, 98 mmólov) . Táto reakčná zmes
bola potom premiešavaná po dobu 1 hodinu, načo bola čiastočne
skoncentrovaná vo vákuu za účelom odstránenia acetôni t r i 1 u. Hodnota pH tej to reakčnej zmes i, bola potom upravená na 0-1 za pomoci 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Týmto spôsobom vznikol olejový produkt, ku ktorému boli pridané 3 mililitre éteru a takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu cez noc. Tento olej nestuhol metylénchloridom. Organická vrstva bola sodný) a skoncentrovaná, čím bol získaný žltý olej, ktorý bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagél, eluačné činidlo metanol a metylénchlorid v pomere 5/95), pričom týmto hore uvedeným postupom bola
-3-(4’-butoxy-3’-metoxyfenyl)propiónová neidentifikovateľné znečisťujúce látky vo forme žltého oleja, ktorý pomaly kryštalizoval.
Výťažok: 1,02 gramu.
XH NMR (DMSO-d6) δ :
7,03 (s, 1 H),
5,61 (dd, 1 H, J =9, 6,7 Hz) ,
3,74 (s, 3 H), a bol extrahovaný potom usušená (síran pripravená 3-ftalimido kyselina obsahujúca
7,95 - 7,8 (m, 4 H, Ar),
6,9 (m, 2 H),
3,91 (t, 2 H, J =6,4 Hz),
3.47 (dd, 1 H, J = 16,5, 6
3,27 (dd, 1 H, J = 16,5, 6
1,75 - 1,55 (m. 2 H).
0,91 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
13C NMR (DMSO-d6 ) δ :
171, 8, 167,7, 148,8,
123 , 2, 119,3, 112,9,
30,8 18,7, 13,6.
Príklad 75
Postup podľa tohto pri
ako postup v pr íkľade 70,
147,8.
111,4,
1,5 - 1,3 (m, 2 H)
134,6.
67,8,
131,3
55,5
131,1.
50,1, použitá 3-f tal.imido-3-(4’ -butoxy-3’ -metoxyfenyl) propiónová kyselina a karbonyldiimidazol a týmto spôsobom bol i pripravené 0,742 gramu (výťažok 74 %) surového produktu vo forme svetlo žltého prášku. Tento surový produkt bol potom rekryštalizovaný z etylacetátu (16 mililitrov), pričom týmto spôsobom bol.
pri pravéný 3- f ta 1 im ido-3-(4’-butoxy-3’-metoxyfeny1)propi ónam i d vo forme vločkovitých bielych ihličiek.
Výťažok: 0,517 gramov (52 %).
HPLC 99,1 % XH NMR (DMSO-d6) δ :
7,95 - 7,75 (m, 4 H, Ar), 7,54 (br s. 1 H, CONH),
7,04 (s, 1 H, Ar), 7,0 - 6,75 (m , 2 H) ,
6,86 (br s, 1 H, CONH), 5,67 (t, 1 H, J = 8 Hz),
3,90 (t, 2 H, J = 6 Hz) , 3,73 (s, 3 H) ♦
3,20 (d, 1 H, J = 8 Hz, CH2CO), 1,8 - 1,55 (m , 2 H) ,
1,5 - 1,3 (m, 2 H), 0,91 (t, 3 H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,2, 167,6, 148,8, 147,7, 134,5, 131,6, 131,2
123,0, 119,4. 112,8, 111,4, 67,8. 55,5, 50,3
36,9, 30,7. 18.6, 13.6.
Príklad 76
Podľa tohto príkladu mililitroch pri teplote premiešavaná zmes, ktorá bola obsahovala anhydrid kyseliny tetrachlórfta l ovej (v množstve 2,85 gramov, čo je 10,0 mmól) a fenylglycín (10,0 mmól) v 20 kyseliny octovej pod atmosférou dusíka, zahrievaná varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodiny. Tento reakčný roztok bol potom nechaný ochladiť na teplotu miestnosti za miešania. Výsledná suspenzia bola potom sfi 1trovaná a pevná látka bola usušená, pričom týmto hore uvedeným spôsobom bola pripravená kyselina 2-(3,4,5,6-tet rach1 órfta I i m i do)- 2-fenyloctová vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 3,58 gramu (85 %) 1H NMR (DMSO-dg) δ :
7,55 - 7,25 (m, 5 H, Ph) , 6,06 (s, 1 H, CH);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
168,4, 162,5, 138,8, 134,2, 129,4, 128,6, 128,1,
128,1, 127,6, 55,7.
Analýza pre C^gHyNO^Cl^ vypočítané: C 45,68, nájdené: C 45,78,
H 1,68, H 1,61,
N 3,34, N 3,29.
Príklad 77
Podľa tohto príkladu bola zmes, ktorá obsahovala anhydrid kyseliny 4,5-dichlórftalovej (v množstve 2,17 gramu, čo je 10,0 mmól) a D,L-fenyIglycín (Aldrich, 95 %) (v množstve 1,59 gramu, čo je 10,0 mmól) v 20 mililitroch kyseliny octovej zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 6 hodín pod atmosférou dusíka. Takto pripravená reakčná zmes bola potom nechaná bola sfiltrovaná a oddelený pevný týmto hore uvedeným postupom bola pripravená kyselina 2-(45’-dichlórftalimido)-2-fenyloctová vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,86 gramu (82 %).
Teplota topenia: 228 - 232 ‘C.
ochladiť. Získaná suspenzia podiel bol usušený, pričom XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,52 - 7,30 (m, 5 H),
8,25 (s, 8 H),
6,04 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ : 168,7, 165,2, 138,0,
128,1, 125,8, 55,5.
Analýza pre C^^H^NO^C^ vypočítané: C 54,88, nájdené: C 54,93,
134,6, 130,9, 129,3, 128,1,
H 2,59, H 2,54,
N 4,00 N 3,95
Príklad 78
Podľa tohto príkladu bola suspenzia, ktorá obsahovala anhydrid kyseliny 3-nitroftalovej (v množstve 1,93 gramu, čo je 10,0 mmól.) a D , L-f eny 1 g I yc í n (Aldrich, 95 %) (v množstve 1,59 gramu, čo je 10,0 mmól) v 20 mililitroch kyseliny octovej zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 5 hodín pod atmosférou dusíka. Takto pripravená reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť, získaná suspenzia bola sfiltrovaná a oddelený pevný podiel bol usušený, pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená kyselina 2-fenyl-2-(3’-nitrofta 1 i mi do)octová vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 2,32 gramu (72 %).
Teplota topenia: 213 - 229 °C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,40 - 8,02 (m, 3 H), 7,55 - 7,26 (m, , 5 H),
6,08 (s , 1 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ :
168,6, 165,1, 162,4, 144,5, 136,8, 134,4, 132,8.
129,4, 129,0, 128,1, 128,1, 127,5, 122,5, 55,6.
Analýza pre C16H10N2°4
vypočítané: C 65,31, H 3,43, N 9,52,
náj dené: C 58,89, H 3,11, N 8,52.
Príklad 79
Podľa tohto príkladu bola suspenzia, ktorá obsahovala
anhydrid kyseliny 8,0 mmól) a
3-nitroftalovej (v množstve 1,54 gramu, čo je kyselinu 3-amino-3-(4’-metoxyfeny1)-propiónovú (v množstve 1,56 gramu, čo je 8,0 mmól) v 15 mililitroch kyseliny octovej, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3,5 hodiny pod atmosférou dusíka.
zmes bola potom nechaná ochladiť, čiastočne skoncentrovaný. Získaná sfiltrovaná a oddelený pevný podiel hore uvedeným postupom bola pripravená kyselina 3-(4’-metoxyfeny 1) - 3 - (3 ’ -n i t rof talimido) propiónová vo forme bieleho prášku. Výťažok: 2,34 gramu (79 %).
Teplota topenia: 178 - 180 “C.
Takto pripravená reakčná pričom získaný roztok bol suspenzia bola potom bol usušený, pričom týmto
- 94 -
lH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,07 - 8,02 (m, 3 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,7 Hz),
6,90 (d, 2 H, J = 8,7 Hz) , 5,68 - 5,07 (m, 1 H),
3,72 (s , 3 H) , 3,48 - 3,22 (m, 2 H);
13C NMR : (DMSO-d6) δ :
171,6, 165,7, 163,0, 158,8, 144,4, 136,4, 133,0,
130,2, 128,6, 128,5, 127,0, 122,4, 113,9, 55,1,
50,0. 35,8.
Analýza pre ' c18H14N2°7
vypočítané: C 58,38, H 3,81, N 7,56,
náj dené: C 58,18, H 3,79 , N 7,36.
Príklad 80
Podľa tohto príkladu bola suspenzia, ktorá obsahovala
anhydrid kyseliny 4,5-dichlórftalovej (v množstve 0,91 gramu, čo je 4,19 mmól) a kyselinu 3-amino-3-(4’-metoxyfenyl)-propiónovú v 10 mililitroch kyseliny octovej, premiešavaná po dobu 6 hodín pod atmosférou dusíka. Takto pripravená reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť, pričom určitý podiel rozpúšťadla bol odstránený. Vzniknutá suspenzia bola potom sfiltrovaná a oddelený pevný podiel bol usušený, pričom týmto hore uvedeným postupom bola pripravená kyselina 3-(4’,5’-dichlórftalimido)-3-(4’metoxyfenyl)propiónová vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,20 gramu (61 %).
Teplota topenia: 182 - 185 ’C.
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,19 (s, 2 H), 7,34 (d, 2 H, J = 8, 7)
6,90 (d. 2 H, J = 8,7) , 5,61 (t, 1 H, J = 8, 7)
3,72 (s. 3 H), 3,50 - 3,20 (m, 2 H) *
13C NMR (DMSO-d6) δ :
171,6, 165,8, 158,8, 137,6, 131.0, 130, 4,
125,4, 113,9, 55,1, 50,0, 35,8.
Analýza pre •C18H14N2°7 '
Teoretické hodnoty: nestanovené
Príklad 81
Podľa tohto postupu bola zmes, ktorá obsahovala kyselinu 3-ftalimido-3-(34’-dimetoxyfenyl)propiónovú (v množstve 0,86 gramu, čo je 2,41 mmól) a karbonyldiimidazol (v množstve 0,43 gramu, čo je 2,65 mmól) spoločne so stopovým množstvom 4dimetylaminopyridínu v 10 mililitroch tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka, zahrievaná po dobu 30 minút pri teplote miestnosti, načo bolo do tohto reakčného roztoku pridaných 0,23 mililitra (čo predstavuje 2,41 mmól) 3-pyridylkarbinolu. Po 1 hodine bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za vzniku oleja. Tento olej bol potom rozpustený v 25 mililitroch etylacetátu, načo bola takto pripravená zmes extrahovaná vodou (tri podiely po 25 mililitroch). Organická vrstva bola potom usušená za pomoci síranu sodného a týmto spôsobom bol získaný surový produkt vo forme svetlo žltého oleja. Tento surový produkt bol potom vyčistený okamihovou chromatografickou metódou (na silikagéli, eluačné činidlo MeOH/CT^C^. 0 - 2 % obj ./obj . ) , pričom týmto hore popísaným postupom bol pripravený 3-pyridínmetylester kyseliny 3-ftalimido-3-(34’-dimetoxyfenyl)propiónovej vo forme svetlo žltej peny.
Výťažok: 0,54 gramu (50 %),
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,4 - 8,5 (m, 2 H), 7,84 (s, 4 H, Ar),
7,5 - 7,6 (m, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 1 H)
6,7 - 7,1 (m, 3 H, Ar), 5,65 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 9,6 Hz),
5,09 (s, 2 H), 3,74 (s, 6 H),
3,4 - 3,7 (m, 2 H); 13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,1, 167,6, 149,2, 148,6, 148,4, 135,7
131,4, 131,0, 130,8, 123,3, 123,2, 119,3
iii.o, 63,4, 55,5, 55,4, 49,9, 35,9
Analýza pre ε25Η22Ν2θ6 vypočítané: C 67,26, H 4,97, nájdené: C 67,06, H 4,99,
Príklad 82
N 6,27, N 6,20.
Podľa tohto príkladu bola zmes, ktorá obsahovala kyselinu 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónovú (v množstve 0,60 gramu, čo je 1,69 mmól), karbonyldiimidazoi (v množstve 0,28 gramu, čo je 1,77 mmól.) a stopové množstvo 4-dimetylaminopyr.idí nu v 10 mililitroch tetrahydrof uránu, premiešaná pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka po dobu 30 minút. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný 3-aminometylpyridín (v množstve 0,18 mililitra, čo je 1,77 mmólu). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 20 minút, načo bolo pridaných 10 mililitrov vody a použitý tetrahydrofurán bol odstránený za zníženého tlaku. Táto výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a oddelený pevný podiel bol premytý vodou a usušený vo vákuu (60 C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený N-3-metylpyridyl-3-f talimido-3-(3’ , 4 ’-dimetoxyfeny.1.)propiónamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,57 gramu (76 %).
Teplota topenia: 171,2 - 172,4 °C.
1H NMR (DMS0-d6, 250 MHz) δ :
8,69 (t, 1 H, J = 6 Hz) , 8,36 (m, 2 H)
7,85 (s, 4 H, Ar), 6,8 - 7,4 (m, 5 H) ,
5,71 (t, 1 H, J = 8 Hz), 4,22 (d, 2 H, J = 5,2 Hz),
3,73 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H) »
3,31 (d. 2 H, J = 8 Hz) ;
13C NMR (DMSO-dg) δ :
169,4, 167,7, 148,5, 148,3, 147,9, 134,7, 134,6,
134,5, 131,4, 131,2, 123,1, 119,5, 111,6, 111,2,
55,5, 55,4, 50,6, 39,6, 37,4.
Analýza pre vypočítané: náj dené: C25H23N3°5 C 67,41, C 67,35, H 5,20, N H 5,14, N 9,43, 9,34.
Príklad 83
Pod ľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý
obsahoval, kyselinu 3-ftal iinido-3-(3’ , 4 ’-dichlórfenyl) propiónová
(v množstve 1,10 gramu, čo predstavuje 3,02 mmólov) v 20
mililitroch tetrahydrofuránu, pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka pridaný karbonyldiimidazol (v množstve 0,51 gramu, čo je 3,17 mmólov) a katalytické množstvo 4-d.imetyl.aminopyridínu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 45 a potom bol pridaný koncentrovaný roztok hydroxidu amónneho (v množstve 0,21 mililitra, čo je 3,2 mmólov). Reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 10 minút, načo bol použitý tetrahydrofurán odstránený pri zníženom tlaku. K takto získanej reakčnej zmesi boli potom pridané 3 mi lil itre éteru a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny. Výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a oddelená pevná látka bola usušená na vzduchu, čím bolo získaných 0,73 gramu surového produktu vo forme bielej pevnej látky. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (na silikageli, e 1uačné činidlo hexán/CHjCl^, 22 - 0 % obj ./obj . ) , pričom týmto hore uvedeným postupom bol. pripravený 3-ftalim.ido-3-(3 ’ , 4 ’-dichlórfenyl)propiónamid vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,39 gramu (36 %) .
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,83 (m, 4 H, Ar) , 7,35 - 7,75 (m, 4 H),
6,93 (br s, 1 H), 5,72 (t, 1 H, J = 8 Hz),
3,25 (dd, 1 H, J1 = 8 Hz, J2 = 15 Hz),
3,14 (dd, 1 H, = 8 Hz 13C NMR (DMSO-dg) δ :
170,8, 167,6, 140,2,
130,3, 129,2, 127,7,
J2 = 15 Hz) ;
134,6, 131,2,
123,2, 49,3,
131,0, 130,7.
36,5.
Analýza pre vypočí tané: náj dené:
17H12N2°3C1 C 54,69,
C 54,69,
H 3,54, H 3,38,
N 7,53, N 7,15.
Príklad 84
Podľa tohto vyhotovenia bol k 150 mililitrom premiešavaného metanolu s teplotou 0 “C pod atmosférou dusíka pomaly pridávaný tionylchlorid (v množstve 14,2 mililitra, čo je 194,4 mmólov). K tejto reakčnej zmesi bola potom pridaná kyselina 3amino-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónová (v množstve 15,5 gramu, čo predstavuje 64,8 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 0 °C po dobu 30 minút a potom bola nechaná ohriať na teplotu miestnosti, načo bola premiešavaná po dobu cez noc. Takto získaný reakčný roztok bol potom skoncentrovaný na olej, ktorý bol potom zriedený 200 mililitrami metanolu a dietyléteru (ΟΗ3ΟΗ/Εΐ2Ο v pomere 1/3) a táto zmes bola znova premiešaná. Výsledná suspenzia bola sfiltrovaná a pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom éteru. Pevná Látka bola usušená vo vákuu (60 °C, < 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným spôsobom bol pripravený hydrochlorid metylesteru kyseliny 3amino-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónovej vo forme bieleho prášku. Výťažok: 18-,3 gramu (66 %) .
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
8,59 (br s, 3 H, nh3), 6,9 - 7,3 (m, 3 H, Ar),
4,52 (Pŕ ekrývání dd, 1 H) 3,77 (s, 3 H, och3),
3,75 (s, 3 H, OCH 3) ’ 3,57 (s, 3 H, och3),
3,16 (dd , 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz),
2,98 (dd . 1 H. J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz);
13C N MR (DMSO-dg) δ :
169,6 * 149,0, 129,0, 120,0, 111,5 t 111,4, 55,7,
55,5, 51,7, 50,8, 38,5.
99·
Analýza pre Ci2Hi8NO4Cl vypočítané: C 52,27, H 6,58, nájdené: C 52,44, H 6,53,
Príklad 85
N 5,08, N 5,01.
Podľa hydrochlorid zmes, ktorá obsahovala 3-amino-3-(3’,4’-dimetoxygramu, čo je 5,00 mmól), je 5,00 mmól) tohto príkladu bola metylesteru kyseliny fenyl) propiónovej (v množstve 1,38 uhličitan sodný (v množstve 0,53 gramu, čo a N-etoxykarbonylftalimid (v množstve 1,10 gramu, čo je 5,0 mmól) v 40 mililitroch zmesi CH3CN/H2O (v pomere 1/1), premiešavaná po dobu 1 hodinu pri teplote miestnosti. Tento reakčný roztok bol potom čiastočne skoncentrovaný pri zníženom tlaku za účelom odstránenia acetonitrilu. Týmto spôsobom bola získaná biela gumovitá látka vo vode. K tejto zmesi bolo potom pridaných 5 mililitrov éteru a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 2 hodiny. Výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná, pevný podiel bol premytý dostatočným množstvom vody a sušený na vzduchu po dobu cez noc, pričom týmto hore uvedeným spôsobom bol pripravený metylester kyse l i ny 3-ftalimido-3-(3 ’ , 4 ’-di.metoxyfenyl)propiónovej vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 1,69 gramu (92 %).
Teplota topenia: 114 - 116 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,80 - 7,95 (m, 4 H, Ar) , 6,80 - 7,10 (m, 3 H, Ar),
5,65 (dd, 1H, ^=7 Hz, J2 =7 Hz),
3,72 (s, 3 H, OCH3),
3,30 - 3,67 (m, 2 H);
3,74 (s, 3 H, OCH3), 3,55 (s. 3 H. OCH3), 13C NMR (DMSO-dg) δ :
167,6, 148,6
170,8,
123,2,
35,6.
119.3, 111,7,
148,4,
111,0,
134,7,
55,5,
131.1,
51,6,
131,0,
49,9,
- 100
Analýza pre C20H19NO6 vypočítané: C 65,03, H 5,18, N 3,79, nájdené: C 65,17, H 5,14, N 3,75.
HPLC: 99 %.
Príklad 86
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval benzaldehyd (v množstve 1,58 mililitra, čo je 15,5 mmól) v 10 mililitroch absolútneho etanolu, pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka pridaný (R)-a-metylbenzylamín (v množstve 2,0 mililitra, čo je 15,51 mmól, 99 % ee). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 3 hodiny. Získaný reakčný roztok bol potom usušený síranom horečnatým a zriedený na objem 60 mililitrov prídavkom etanolu EtOH. Potom bol do tejto reakčnej zmesi Raneyov nikel opláchnutý etanolom (v množstve asi
1,5 gramu) a výsledná suspenzia bola potom spracovaná pri tlaku 400 kPa vodíka v pretrepávači Parrovho typu. Po 1 dni bol pridaný ďalší podiel Raneyovho niklu (asi 1 gram) a 30 mililitrov etanolu a hydrogenolýza bola potom vykonávaná po dobu ďalšie 3 dni. Táto reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez ce 1 i t za účelom odstránenia katalyzátora, načo bola skoncentrovaná, pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený N-benzyl-(R)-a-metylbenzylamín vo forme svetlo žltého oleja, ktorý bol kontaminovaný 5 %-ným benzylkalkoholom, (R)-α-metylbenzylamín.
Výťažok: 3,11 gramu (95 %).
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,1 - 7.5 (m, 10 H, Ar) , 3,68 (q, 1 H, J = 6,6 Hz),
3,48 (dd, 2 H, Jx = 13,6 Hz, J2 = 20,5 Hz),
1,26 (d, 3 H, J = 6.6 Hz, CH3) ;
13C NMR (DMSO-dó) δ :
146,1, 141,0, 128,2, 128,2, 127,8, 126,5, 126,4,
56,7, 50,6, 24,5.
101
Táto zmes bola priamo použitá pre ďalší postup.
Príklad 87
Podľa tohto príkladu bolo k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval N-benzyl-(R)-α-metylbenzylamín (v množstve 1,9 gramu, čo je 9,0 mmól) v 50 mililitroch tetrahydrofuránu, pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka pridaný n-butyHitium (1,6 M v hexánoch, 9,0 mmól). Takto získaný výsledný červený roztok bol potom premiešavaný pri teplote 0 ’C po dobu 15 minút a potom bol ochladený na teplotu -78 ’C. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný metyl-trans-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propión-2-enát (v množstve 1,33 gramu, čo je 6,00 mmól) v 20 mililitroch tetrahydrofuránu a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 15 minút pri teplote -78 ’C za vzniku žltého roztoku. Reakcia bola potom zastavená prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (20 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom nechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom bola naliata do 40 mililitrov nasýteného roztoku chloridu sodného (vodného). Získaná reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom (2 podiely po 60 mililitroch) a spojené organické vrstvy boli usušené (síranom horečnatým MgSO^) a tento podiel bol skoncentrovaný, čím bolo získaných 3,35 gramov surového produktu vo forme žltého oleja. Tento olej bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (na silikagéli, eluačné činidlo hexán/O^C^» 30 - 0 %, obj./obj.), pričom týmto hore uvedeným spôsobom bol získaný adukt metyl-(S)-N-benzyl-N-(R)-a-metylbenzyl-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl) propionátu vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 1,24 gramu (48 %).
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 250 MHz)
6,7 - 7,5 (m, 13 H, Ar) , 3,78 (s, 3 H, OCH3),
3,65 (s, 2 H),
2,6 - 2,9 (m, 2 H),
3,9 - 4,2 (m, 2 H),
3,73 (s, 3 H, 0CH3) ,
3,43 (s, 3 H, 0CH3) ,
1,03 (d, 3 H, J = 7 Hz);
103
3,56 (s, 3 H, OCH3),
3,2 (dd, 1 H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz);
13C NMR (DMSO-dg) δ : 129,0, 50,8, 120,0, 111,5, 38,6. 111.4,
169,6, 55,7, 149,0, 148,7, 55,5, 51,7,
Analýza pre C12H18N04C1 0,48 h2o
vypočí tané: C 50,67, H 6,72, N 4,92,
náj dené: C 50,67, H 6,46, N 4,83.
Príklad 89
Produkt podľa tohto príkladu bol pripravený rovnakým spôsobom ako bolo uvedené predtým v prípade metylesteru kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónovej z metylesteru kyseliny (S)-3-ami no-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónovej (v množstve 0,45 gramu, čo je 1,63 mmól), uhličitanu sodného (v množstve 0,17 gramu, čo je 1,63 mmól) a N-etoxykarbonylf talimidu (v množstve 0,36 gramu, čo je 1,63 mmól). Podľa tohto postupu bol metylester kyseliny (S)-3-ftalimido-3-(3’ ,4’dimetoxyfenyl) propiónovej získaný vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,51 gramu (85 %).
XH NMR (DMSO-dó. 250 MHz) δ :
7,87 (br s, 4 H. Ar) , 6,80 - 7.10 (m. 3 H, Ar),
5,65 (dd . 1 H, Jj = 7 Hz, J2 = 9 Hz).
3,73 (s. 3 H. OCH 3) ’ 3,72 (s, 3 H, OCH3),
3,55 (s. 3 H, OCH 3^ ’ 3,30 - 3,67 (m, 2 H) ;
13C NMR (DMSO-dó) δ :
170,8, 167,7, 148,6, 148,4, 134,7, 131,1, 131.0.
123.2, 119,3, 111 ,7, 111,0, 55,5, 51,6, 49,9,
35.6.
Analýza pre C20H19NO6 vypočítané: C 65,03,
H 5,18,
N 3,79,
104 náj dené:
C 64,94,
H 5,29,
N 3,86.
Príklad 90
Produkt podľa tohto príkladu bol pripravený rovnakým spôsobom ako bolo uvedené predtým v prípade N-benzy1 -(R)-ametylbenzylamínu z benzaldehydu (v množstve 3,94 mililitra, čo je
38,8 mmólu) a (S)-α-metyibenzylamínu (v množstve 5,0 mililitrov, čo je 38,8 mmól, 96 % ee.), pričom podľa tohto postupu bol pripravený N-benzy1-(S)-α-metylbenzylamín vo forme oleja znečisteného 5 % benzylalkoholu a (S)-α-metyIbenzylamín.
Výťažok: 7,88 gramu (96 %).
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
7,15 - 7,45 (m, 10 H, Ar), 3,69 (q, 1 H, J = 6,5 Hz),
3,48 (dd, 2 H, Jx = 13,6 Hz, J2 = 20,9 Hz),
2,45 (br s, 1 H, NH) , 1,26 (d, 3 H, J = 6,5 Hz. CH^);
13C NMR (DMSO-dg) δ :
146,0, 141,0. 128,1,
56,7, 50,6, 24,5.
‘3126.3,
128,0, 127,8, 126,4,
Táto zmes bola potom priamo použitá pre ďalšiu reakciu.
Príklad 91
Produkt podľa tohto príkladu bol pripravený rovnakým spôsobom ako to bolo uvedené hore v prípade metylesteru kyseliny (S)-3-(N-benzyl-N-(R)-a-metylbenzyl)-3-(3’,4’-dlme coxyfeny1) propiónovej z butyl lítia (1,6 M v hexánoch, čo je 8,44 mmól), N-benzyl-(S)-α-metyibenzylamínu (v množstve 1,78 gramu, čo je
8,44 mmól) a 3-(3’,4dimetoxyfenyl)propyl-2-enátu (v množstve 1,50 gramu, čo je 6,75 mmól), pričom týmto spôsobom bolo získaných 3,7 gramu surového produktu vo forme žltého oleja. Tento olej bol potom vyčistený okamihovou chromatografickou metódou (na silikagéli, e Iuaené činidlo éter/hexán v pomere 20/80) , pričom týmto spôsobom bol pripravený metylester kyseli ny (R)-3 -(N-benzy l-N-(S)-α-mety1benzylam i no)- 3 -(3’ ,4’-d i me toxyfenyL)propiónovej vo forme bezfarebného o Leja.
105
Výťažok: 0,57 gramu (20 %).
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ :
6,80 - 7,50 (m, 13 H, Ar),
4,15 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 9 Hz),
4,04 (q, 1 H, J = 7 Hz), 3,78 (s, 3 H, 0CH3)
3,73 (s, 3 H, 0CH3), 3,69 (s. 2 H) .
3,43 (s, 3 H, OCH3),
2,87 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 15 Hz), »
2,67 (dd, 1 H, J3 = 9 Hz, J2 = 15 Hz), 1
1,04 (d, 3 H, J = 7 Hz, CH [3^ :
13C NMR (DMSO-dg) δ :
171,6, 148,4, 147,8, 144,7, 141,5, 133,6, 128,1,
128,0, 127,8, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6, 111.9,
111.2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1, 49,7,
35,6, 17,1.
Príklad 92 bola vykonaná debenzylácia vyššie rovnakým spôsobom ako je Dav i es a 0. Ichihara, Podľa tohto postupu bol
Podľa tohto vyhotovenia uvedeného aduktu, čo bolo uskutočnené uvedené v literatúre (pozri: S. G.
Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183).
roztok, ktorý obsahoval metylester kyseliny (R)-3-(N-benzylN-(S)-a-metylbenzylamino-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl) propiónovej (v množstve 0,57 gramu, čo je 1,3 mmól) v zmesi metanolu MeOH (10 mililitrov), vody (1 mililiter) a kyseliny octovej (0,25 mililitra), v prítomnosti 20 %-ného hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí spracovávaný vodíkom (s tlakom 407 kPa) pri teplote dobu 23 hodín v pretrepávači Parrovho typu. Táto bola potom sfiltrovaná cez celit a potom bola skoncentrovaná, čím bol získaný primárny amín vo forme acetátovej soli. Táto soľ bola potom rozpustená v 10 milí Litroch vody, načo bol tento podiel premiešavaný s 0,32 mililitrami 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a skoncentrovaný za vzniku bielej pevnej látky. K tejto pevnej látke bolo potom pridaných 10 mililitrov éteru a získaná zmes bola premiešavaná po dobu 30 minút. Získaná miestnosti po reakčná zmes suspenzia bola sf i l trovaná a oddeljená pevná látka bola usušená vo vákuu (teplota miestnosti, < 133 .Pa), pričom týmto hore uvedeným spôsobom bol získaný hydrochlorid metylesteru kyseliny (R)3-amino-3-(3 ’ , 4 ’-dimetoxyfenyl ) prôpiónovej vo forme bieleho prášku.
Chirálna HPLC (kolóna Crownpack CR+, 92 % ee.).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
8,61 (br s, 3 H, NH3) * 6,90 - 7,30 (m, 3 H, Ar)
4,53 (br s, 1 H), 3,77 (s, 3 H, OCH3),
3,75 (s, 3 H, OCH3), 3,57 (s, 3 H, OCH3),
3,16 (dd, 1 H, Jx = 6 Hz, J2 = 16 Hz),
2,98 (dd, 1 H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz) ;
13C NMR (DMSO-d6) δ :
169,5 , 149,0, 148,6, 128.9, 119,8, 111,4, 111,2
55,6, 55,4, 51,7, 50,7, 38,4.
Analýza pre C-^H^gNO^CL 0,48 H20 vypočítané: C 50,67, H 6,72, N 4,92, nájdené: C 50,66, H 6,54, N 4,81.
Príklad 93
Produkt podľa tohto príkladu bol pripravený rovnakým spôsobom ako bolo uvedené hore v prípade prípravy metylesteru kyseliny 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl)propiónovej z metylesteru kyseliny (R)-3-amino-3-(34’-dimetoxyfenyl) propiónovej (v množstve 0,25 gramu, čo je 0,91 mmól), uhličitanu sodného (v množstve 0,10 gramu, čo je 0,91 mmól.) a N-etoxykarbonylftalimidu (v množstve 0,20 gramu, čo je 0,91 mmól). Podľa tohto príkladu bol metylester kyseliny (3R)-3ftalimido-3-(3’,4’-dimetoxyfenyl) propiónovej získaný vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,29 gramu (88 %).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ :
7,87 (br s, 4 H, Ar),
5,64 (dd, 1 H, Jt = 7 Hz, J2 = 9 Hz),
107
3,73 (s, 3 H, 0CH3), 3,55 (s, 3 H, 0CH3), 13C NMR (DMSO-dg) δ : 3,72 (s, 3 H, 0CH3), 3,30 - 3,67 (m, 2 H);
170,8. 123,2, 35,6. 167,6, 148,6, 119,2, 111,7, 148,4, 134,7, 131,1, 111,0, 55,5, 51,6, 131,0. 49,9,
Analýza pre ( 220H19NO6 · 0.80 H 2o
vypočítané: C 62,60, H 4,99, N 3,69,
náj dené: C 62,60, H 4,93, N 3,69.
HPLC: 99,9 %
Príklad 94
Podľa tohto príkladu boli pripravené tabletky, pričom každá
z týchto tabletiek obsahovala 50 miligramov účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, ku ktorých príprave boli použité nasledujúce zložky:
Zložky (pre 1 000 tabletiek):
účinná zložka 50,0 gramov
laktóza 50,7 gramov
pšeničný škrob 7,5 gramov
polyetylénglykol 6000 5,0 gramov
mastenec 5,0 gramov
stearát horečnatý 1,8 gramu
demineralizovaná voda dop.l nok
Pevné zložky boli najprv pretlačené sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom boli zmiešané účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovičné množstvo škrobu. Druhá polovica škrobu bola suspendovaná v 40 mililitroch vody a táto suspenzia bola potom premiestnená do vriaceho roztoku obsahujúceho polyetylénglykol v 100 mililitroch vody. Takto získaná pasta bola spojená s práškoví tými látkami a zmes bola granulovaná, v prípade potreby za súčasného prídavku vody. Takto získaný granuJ.át bol potom sušený cez noc pri teplote 35 ’C, pretlačený cez sito
108 s rozmerom oka 1,2 mm a lisovaný na formu tabletiek s približným priemerom 6 milimetrov, ktoré boli konkávne na oboch stranách.
Príklad 95
Podľa tohto príkladu boli pripravené tabletky, pričom každá z týchto tabletiek obsahovala 100 miligramov účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, ku ktorých príprave boli. použité nasledujúce zložky:
Zložky (pre 1 000 tabletiek):
účinná zložka 100,0 gramov
laktóza 100,0 gramov
pšeničný škrob 47,0 gramov
stearát horečnatý 3,0 gramy
Všetky pevné zložky boli najprv pretlačené sitom s rozmerom ' oka 0,6 mm. Potom boli zmiešané účinná zložka, laktóza, stearát horečnatý a polovičné množstvo škrobu. Druhá polovica škrobu bola suspendovaná v 40 mililitroch vody a táto suspenzia bola potom premiestnená do 100 mililitrov vriacej vody. Takto získaná pasta bola spojená s práškovitými látkami a zmes bola granulovaná, v prípade potreby za súčasného prídavku vody. Takto získaný granulát bol. potom sušený cez noc pri teplote 35 ’C, pretlačený cez sito s rozmerom oka 1,2 mm a lisovaný na formu tabletiek s približným priemerom 6 milimetrov, ktoré boli konkávne na oboch stranách.
Príklad 96
Podľa tohto príkladu boli pripravené tabletky na žuvanie, pričom každá z týchto tabletiek obsahovala 75 miligramov účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, z nasledujúcich zložiek:
109
Zložky (pre 1 000 tabletiek):
účinná zložka 75,0 gramov
manitol 230,0 gramov
laktóza 150,0 gramov
mastenec 21,0 gramov
glycín 12,5 gramov
kyselina stearová 10,0 gramov
sacharín 1,5 gramov
5 %-ný želatínový roztok doplnok
Všetky pevné zložky boli najprv pretlačené sitom s veľkosťou oka 0,25 milimetra. Manitol a laktóza boli zmiešané, zmes bola granulovaná s prídavkom želatínového roztoku, pretlačená sitom s veľkosťou oka 2 milimetre, usušená pri teplote 50 °C a potom bol tento materiál znova pretlačený sitom s veľkosťou oka 1,7 milimetra. Účinná zložka, glycín a sacharín boli opatrne zmiešané, potom boli pridané manitol, granulát laktózy, kyselina stearová a mastenec a celá zmes bola riadne premiešaná a potom lisovaná do formy tabletiek s približným priemerom 10 milimetrov, ktoré boli konkávne na oboch stranách a mali lámaciu drážku na hornej strane.
Príklad 97
Podľa tohto príkladu boli pripravené tabletky, pričom každá z týchto tabletiek obsahovala 10 miligramov účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, ku ktorých príprave boli použité nasledujúce zložky:
Zložky (pre 1 000 tabletiek):
účinná zložka 10,0 gramov
laktóza 328,5 gramov
kukuričný škrob 17,5 gramov
polyetylénglykol 6000 5,0 gramov
mastenec 25,0 gramov
stearát horečnatý 4,0 gramu
demineralizovaná voda doplnok
110
Pevné zložky boli najprv pretlačené sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom boli riadne zmiešané účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovičné množstvo škrobu. Druhá polovica škrobu bola suspendovaná v 65 mililitroch vody a táto suspenzia bola potom premiestnená do vriaceho roztoku obsahujúceho polyetylénglykoi v 260 mililitroch vody. Takto získaná pasta bola spojená s práškovitýmí látkami a celá zmes bola granulovaná, v prípade potreby za súčasného prídavku vody. Takto získaný granulát bol potom sušený po dobu cez noc pri teplote 35 °C, pretlačený cez sito s rozmerom oka 1,2 mm na formu tabletiek s približným priemerom 10 konkávne na obidvoch stranách a mali a lisovaný milimetrov, ktoré boli lámaciu drážku na hornej strane.
Príklad 98
Podlá tohto príkladu boli pripravené želatínové kapsule s tuhou náplňou, pričom každá z týchto tabletiek obsahovala 100 miligramov účinnej zlúčeniny podlá vynálezu, na ktorých prípravu boli použité nasledujúce zložky:
účinná zložka 100,0 gramov
mikrokryštalická celulóza 30,0 gramov
laurylsulfát sodný 2,0 gramov
stearát horečnatý 8,0 gramu
Laurylsulfát sodný bo.L preosiaty na účinnú zložku za použitia sita s rozmerom oka 0,2 milimetra a tieto dve zložky boli riadne premiešavané po dobu 10 minút. Potom bola pridaná mikrokryštalická celulóza preosiatím cez sito s rozmerom oka 0,9 milimetra a celá zmes bola potom znova riadne premiešavaná po dobu 10 minút. Nakoniec bol pridaný stearát horečnatý cez sito s rozmerom oka 0,8 milimetra a po premiešaní, ktoré bolo vykonávané po dobu 3 minúty, bola takto získaná zmes zavedená
- 111 v podieloch 140 miligramov do želatínových kapsúl s tuhou náplňou veľkosti 0 (pretiahnutý).
Príklad 99
Podľa tohto príkladu bol pripravený 0,2 %-ný roztok pre injekcie alebo pre infúziu, pričom boli použité nasledujúce látky:
aktívna zložka 5,0 gramov
chlorid sodný 22,5 gramov
fosfátový pufor, pH 7,4 300,0 gramov
demineralizovaná voda doplnok do 2 500,0 mililitrov
Účinná zlúčenina bola rozpustená v 1 000 mililitroch vody a táto zmes bola sfiltrovaná cez mikrofilter. Potom bol pridaný roztok pufra a celý podiel bol upravený na objem 2 500 mililitrov prídavkom vody. Na prípravu dávkových jednotkových foriem boli dávky po 1,0 mililitra alebo 2,5 mililitra zavedené do sklenených ampuliek (každá obsahovala 2,0 miligramy alebo 5,0 miligramov účinnej zlúčeniny).

Claims (61)

1. Spôsob prípravy thalidomidu, pri ktorom sa Nftaloylglutamín alebo N-ftaloylizoglutamín cyklizuje s N,N’karbonyldiimidazolom, vyznačujúci sa tým, že sa uvedený N-ftaloyglutamín alebo N-ftaloyizoglutamín a N,N’-karbonyldiimidazol zahrievajú v refluxujúcom bezvodom tetrahydrofuráne.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca IA:
RJ
II
-C-N0
II
-CH-C-NH0
II
-c (IA)
-R' (CnH2n)zvyšok
RJ znamená dvoj väzbový vybraný zo súboru
zahrňuj úceho: (i) 3,4-pyridín, (ii) pyrolidin, (iii) imidazol, (iv) naftalén, (v) tiofén, a (Vi) alkán s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou
skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, metoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo halogénom, pričom bivalentné väzby tohto zvyšku sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu,
113 znamená -CO- alebo -S02~, a n j e 1, 2 alebo 3.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R3 predstavuje dvojväzbový zvyšok odvodený od pyridínu a R je -CO-.
4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R^ predstavuje dvojväzbový zvyšok odvodený od naftalénu a R je -CO-.
5. Zlúčenina podľa nároku 2, v· ktorej R3 predstavuje dvojväzbový zvyšok odvodený od imidazolu a R je -CO-.
6. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je 2-(2,6-dioxo-3piperidinyl)-4-azaizoindolín-1,3-dión.
7. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je 2-(2,6-dioxo-3· piperidinyl)-benzo[e]izoindolín-1,3-dión.
8. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je 5-(2,6-dioxo-3piperidinyl)-pyrolof3,4-d]imidazol-4,6-dión.
9. Spôsob znižovania hladiny TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca IB:
0 0 0
3 II ll II
R C-NH...... CH-C..... NH C (IB) '-(CnH2n)v ktorom:
Q
R znamena:
(i) fenylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto substituentov je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu,
114 trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény (ii) pyridylovú skupinu, (iii) pyrolylovú skupinu, (iv) imidazolylovú skupinu, (v) naftylovú skupinu, (vi) tienyiovú skupinu, (vii) chinolylovú skupinu, (viii) furylovú skupinu alebo (ix) indolylovú skupinu, n je 1, 2 alebo 3.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R-3 znamená pyridylovú skupinu.
Q
12. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R znamená trifluórmetylfenylovú skupinu.
Q
13. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R znamená kyanofenylovú skupinu.
14. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej znamená metoxyfenylovú skupinu.
•a
15, Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R znamená furylovú skupinu.
16. Zlúčenina podľa nároku 10, metylfenylkarboxamido)piperidín-2,6-dión.
ktorou je
3-(trifluór
17. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorou je 3-(kyanofenylkarboxamido) piperidín-2,6-dión.
115
18. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorou je 3-(metoxyfenylkarboxamido)piperidín-2,6-dión.
19. Zlúčenina podľa nároku. 10, ktorou je 3-(pyridylkarboxamido)piperidín-2,6-dión.
20. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorou je 3-(2-furylkarboxamido)piperidín-2,6-dión.
21. Spôsob znižovania hladiny TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10.
22. Zlúčenina všeobecného vzorca IC:
R4
NH
CH
0 0 lí II
C-NH-C (CnH2n)(IC) v ktorom:
R4 znamená alanyl, arginyl, glycyl, fenylglycyl, histidyl, leucyl, izoleucyl, lyzyl, metionyl, prolyl, sarcozyl, seryl, homoseryl, threonyl, tyronyl, tyrozyl, valyl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-yl, fenylsulfonylovú skupinu, metylfenylsulfonylovú skupinu alebo fenylkarbamoylovú skupinu, a
H je 1, 2 alebo 3.
23. Zlúčenina podľa nároku 22, amidopiperidín-2,6-dión.
ktorou je 3-fenylsulfón
24. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je 3-(2-amino-3fenylpropánamido)piperidín-2,6-dión.
I i
25. Spôsob znižovania hladiny TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 22.
116
26. Zlúčenina všeobecného vzorca II:
5.
II
CH-(CnH2n)-c• *7
R12 (II) v ktorom:
R3 znamená:
(i) substituovanú substituentov nitroskupinu, etoxykarbonylovú o-fenylénovú skupinu, nesubstituovaná alebo 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až skupinu, skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxylovú obsahujúcu 1 až 4 atómy 4 atómy uhlíka alebo uhlíka, halogény, alebo (ii) dvoj väzbový zvyšok odvodený od pyridínu, pyrolidínu, imidazolu, naftalénu alebo tiofénu, pričom uvedené bivalentné väzby sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu, r6 znamená -CO-, -CH2- alebo -S02-,
7 z
R znamena:
(i) atóm vodíka, ak R° znamená -S02~, (ii) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu, (iii) pyridylovú skupinu, (iv) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú
117 skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (v) substituovanú zahrňuj úceho benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vi) naftylovú skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, alebo (viii) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
R12 znamená -OH, alkoxyskupinu, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, -O-CH2~pyridyl, -0-benzyl alebo skupinu
8’
-N \ 9. Ry n je 1, 2 alebo 3,
R® znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a
Ry znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujucu 1 až 10 atómov uhlíka, -CHj-, pyridylovú skupinu, benzylovú skupinu, skupinu -COR10 alebo -SO2R10, v ktorej R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
27. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 3-ftalimido-3(4-metoxyfenyl)propánamid.
28. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 3-ftaiimido-3~ (3,4-dimetoxyfenyl)propánamid.
118
29. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 2-ftalimido-3- fenylpropánamid. 30. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 2-ftalimido-3- (4-hydroxy)fenylpropánamid. 31. Spôsob znižovania hladiny TNFa u cicavcov, vyznačujúci
sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IIA:
0 R8
II /
N-CH-(CnH2n)-C-N (IIA) v ktorom: R5 substituovanú substituentov nitroskupinu, znamena:
(i) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, alebo (ii) dvoj väzbový zvyšok odvodený od pyridínu, pyrolidínu, imidazolu, naftalénu alebo tiofénu, pričom uvedené bivalentné väzby sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu,
Rc znamená -CO-, -CH2- alebo -S02-,
R' znamená:
(i) atóm vodíka, ak R^ znamená -S02~, (ii) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú
119 skupinu, (iii) pyridylovú skupinu, (iv) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (v) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, (vi) benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vii) naftylovú skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, alebo (ix) imidazol-4-ylmetylovú skupinu, n je 1, 2 alebo 3,
Q
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómy uhlíka, -Ci^-, pyridylovú skupinu, benzylovú skupinu, skupinu -CORXQ alebo -SC^R^O, v ktorej RX0 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
32. Spôsob inhibovania retrovírusových replikácií aktivovaných TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
33.
Spôsob inhibovania retrovírusových replikácií
120 aktivovaných TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10.
34. Spôsob inhibovania retrovírusových replikácií aktivovaných TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 22.
35. Spôsob inhibovania retrovírusových replikácií aktivovaných TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 26.
36. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podiel zlúčeniny podlá nároku 2, účinný v jednej dávke alebo v niekoľkonásobnej dávke na inhibovanie TNFa.
37. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podiel zlúčeniny podľa nároku 10, účinný v jednej dávke alebo v niekoľkonásobnej dávke na inhibovanie TNFa.
38. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podiel zlúčeniny podľa nároku 22, účinný v jednej dávke alebo v niekoľkonásobnej dávke na inhibovanie TNFa.
39. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podiel zlúčeniny podľa nároku 26, účinný v jednej dávke alebo v niekoľkonásobnej dávke na inhibovanie TNFa.
40. Spôsob znižovania hladiny TNFa u cicaveov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II:
11 12
N-CH-(CnH2n)-C-R12
J R7 (II)
121 v ktorom:
R3 znamená:
(i) substituovanú substituentov nitroskupinu, etoxykarbonylovú o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo 1 až 3 substituentmi, pričom každý z týchto je nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až halogény, alebo (ii) dvojväzbový zvyšok odvodený od pyridínu, pyrolidínu, imidazolu, naftalénu alebo tiofénu, pričom uvedené bivalentné väzby sú na vicinálnych uhlíkových atómoch kruhu, skupinu, skupinu, skupinu, karbamoylovú hydroxylovú obsahujúcu 1 až 4 atómy 4 atómy uhlíka alebo
Rc r' znamená -CO-, alebo -SO2-, znamena:
(i) atóm vodíka, ak R^ znamená -SO2-, (ii) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu, (iii) pyridylovú skupinu, (iv) fenylovú skupinu| alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru I zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, !acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až í
10 atómov uhlíka alebo halogény, !
(v) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, (vi) benzylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú
122 skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vii) naftylovú skupinu, (viii) benzyloxyskupinu, alebo (ix) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
1 o
R znamená -OH, alkoxyskupinu, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, -O-CH2-pyridyl, -Ο-benzyl alebo skupinu
8’
-N n j e 1, 2 alebo 3,
Q »
R° znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a
R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -CH2-, pyridylovú skupinu, benzylovú skupinu, skupinu -C0r1° alebo -SO2R^°, v ktorej R30 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
41. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa stupeň refluxovania vykonáva v prítomnosti bázickej látky.
42. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej:
R3 znamená o-fenylénovú skupinu, r6 je skupina -CO-,
R znamena:
(i) alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu, obsahujúcu 6 až 9 alebo 11 až 12 atómov uhlíka, (ii) pyridylovú skupinu,
123 (iii) fenylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, metoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinoiu, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (iv) fenylovú skupinu substituovanú 2 alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyiovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (v) substituovanú zahrňuj úceho nesubstituovanú vybranými zo alebo súboru benzylovú skupinu
1 až 3 substituentmi nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyiovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vi) naftylovú skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, (viii) alebo (ix) imidazol-4-ylmetylovú skupinu, 1 9
R znamená metoxyskupmu, a
Π je 1.
43. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej:
R3 znamená o-fenylénovú skupinu,
R** je skupina -CO-,
R znamena:
(i) alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo cyklickú
124 alkylovú skupinu, obsahujúcu 5 až 12 atómov uhlíka, (ii) pyridylovú skupinu, (iii) fenylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, metoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 2 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (iv) fenylovú skupinu substituovanú 2 alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (v) benzylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vi) naftylovú skupinu, (vil) benzyloxyskupinu, alebo (viii) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
Ί 9
R znamená skupinu -OH, a
44. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej:
R3 znamená o-fenylénovú skupinu, r6 je skupina -CO-,
R znamena:
(i) alkylovú skupinu s priamym reťazcom, rozvetveným
125 reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) pyridylovú skupinu, (iii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, metoxykarbonylovou skupinou, propoxykarbonylovou skupinou, acetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, acetoxyskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 2 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (iv) fenylovú skupinu substituovanú 2 alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (v) benzylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vi) naftylovú skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, alebo (viii) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
R znamená skupinu -OH, a
45. Zlúčenina podlá nároku 26, v ktorej:
1 2
R znamená skupinu:
126 /
-N \ 9 Ry v ktorej:
R® znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -Cl·^-, pyridylovú skupinu, benzylovú skupinu, skupinu -COrIO alebo -SC^R^, v ktorej RX0 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu.
46. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej:
r5 znamená o-fenylénovú skupinu, r6 je skupina -CO-,
R znamena:
(i) alkylovú skupinu s priamym reťazcom, rozvetveným reťazcom alebo cyklickú alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) pyridylovú skupinu, (iii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle od seba vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (v) benzylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy
127 uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (vi) naftylovú skupinu, (vii) benzyloxyskupinu, alebo (viii) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
R znamena skupinu:
RJ
-N
R' v ktorej:
R® znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a
R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -CH2-, pyridylovú skupinu, benzylovú skupinu, skupinu -COrIO alebo -SO2R^^, v ktorej R3^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, a n j e 1.
47. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej R$ znamená o-fenylénovú skupinu substituovanú amínovou skupinou.
48. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 3-(aminoftalimido)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propánamid.
49. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 3-(aminof ta l.im:i do) - 3- (3 ,4-dietoxyfenyl) propánamid .
50. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je metylester kyseliny (3-ftalimido)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propiónovej.
51. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je metylester kyseliny (3-ftaIimido)-3-(3,4-dietoxyfenyl)propiónovej.
128
52. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je metylester kyseliny (3-aminoftalimido)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propiónovej.
53. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je metylester kyseliny [3-(aminoftalimido)-3-(3,4-dietoxyfenyl)propiónovej.
> 12
54. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej R znamená o-metyl.
55. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej znamená skupinu
-ch2-.
56. Zlúčenina všeobecného vzorca III:
H2N-θΗ-(CnH2n)R7
II
-c-R (III) v ktorom:
R znamena:
(i) alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka alebo cyklickú alkylovú skupinu, (ii) pyridylovú skupinu, (iii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle od seba vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (iv) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru
129 zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (v) naftylovú skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, alebo (vii) imidazol-4-ylmetylovú skupinu,
Ί 9
RA znamená alkoxyskupinu, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, -0-CH2-pyridylovú skupinu, -O-benzylovú skupinu alebo skupinu
Rc
-N
R' v ktorom:
R& znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a
R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu -CORXO alebo -SO2RX0, v ktorej RX® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
57. Spôsob znižovania hladiny TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III:
0 Ί
H2N-CH-(CnH2 )-C-R12 (III)
130 v ktorom:
R znamena:
(i) alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka alebo cyklickú alkylovú skupinu, (ii) pyridylovú skupinu, (iii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle od seba vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogény, (iv) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, (v) naftylovú skupinu, (vi) benzyloxyskupinu, alebo (vii) i miduzol-4-ylmetylovú skupinu, r!2 znamená alkoxyskupinu, obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, -0-CH2-pyridylovú skupinu, -O-benzylovú skupinu alebo skupinu
Rí
-N
R- 131 v ktorej: j
O
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, a
R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu -CORX® alebo -S02RX0, v ktorej RX® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.
a
58. Spôsob inhibovania retrovírusových replikácií aktivovaných TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa týmto « cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 57.
59. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podiel zlúčeniny podľa nároku 57, účinný v jednej dávke alebo v niekoľkonásobnej dávke na inhibovanie TNFa.
60. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 3-ftalimido-3(3,4-dietoxyfenyl)propánamid.
61. Zlúčenina podlá nároku 26, v ktorej:
R3 znamená o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až tromi substituentmi vybranými od seba , nezávisle zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, 1 metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, a r6 znamená -CH2-.
62. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej:
R3 znamená o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až tromi substituentmi vybranými od seba nezávisle zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu,
132 trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogény, a 12
R znamená -O-metylovú skupinu.
63. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej:
r6 znamená skupinu -CH2-, a 12
R znamená -o-metylovú skupinu.
64. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej:
R^ znamená o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až tromi substituentmi vybranými od seba nezávisle zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 t atómy uhlíka alebo halogény, r6 znamená -CH2-, a “1 2
R znamená -O-metylovú skupinu.
SK1665-95A 1993-07-02 1994-07-01 Imides as inhibitors of tnp-alpha, preparation method thereof, pharmaceutical agent and use SK166595A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8751093A 1993-07-02 1993-07-02
PCT/US1994/007411 WO1995001348A2 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides as inhibitors of tnp alpha

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK166595A3 true SK166595A3 (en) 1997-01-08

Family

ID=22205623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1665-95A SK166595A3 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides as inhibitors of tnp-alpha, preparation method thereof, pharmaceutical agent and use

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5463063A (sk)
EP (5) EP1004581B1 (sk)
JP (5) JP3971794B2 (sk)
KR (1) KR100401290B1 (sk)
AT (4) ATE348809T1 (sk)
AU (1) AU687843B2 (sk)
CA (3) CA2531868C (sk)
CZ (2) CZ1096A3 (sk)
DE (4) DE69434895T2 (sk)
DK (4) DK1004580T3 (sk)
ES (4) ES2258956T3 (sk)
FI (2) FI114984B (sk)
HK (3) HK1025770A1 (sk)
HU (1) HUT75312A (sk)
NZ (3) NZ268812A (sk)
PL (1) PL180377B1 (sk)
PT (4) PT1004572E (sk)
RU (1) RU2174516C2 (sk)
SK (1) SK166595A3 (sk)
WO (1) WO1995001348A2 (sk)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5686436A (en) * 1993-05-13 1997-11-11 Hiv Diagnostics, Inc. Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
HU226558B1 (en) * 1994-12-30 2009-03-30 Celgene Corp Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of tnfalpha
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE19548378A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Bran & Luebbe Verfahren und Gerätekombination zur Herstellung der Vergleichbarkeit von Spektrometermessungen
EP0818439B1 (en) * 1996-07-02 1999-10-13 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Imide derivatives
ES2529190T3 (es) * 1996-07-24 2015-02-17 Celgene Corporation 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de TNF-alfa
EP2177517B1 (en) * 1996-07-24 2011-10-26 Celgene Corporation Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
NZ334227A (en) * 1996-08-05 2000-10-27 Molecumetics Ltd Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
NZ334148A (en) * 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
KR19980074060A (ko) * 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
CN1265590A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
US6831057B2 (en) 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
PT1308444E (pt) * 1997-11-18 2006-08-31 Celgene Corp 2-( 2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il )- isoindolinas e a sua utilizacao para reduzir os niveis de tnf
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
BR9908811A (pt) 1998-03-16 2000-12-05 Celgene Corp Composto, composição farmacêutica e seu uso no tratamento de mamìferos
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2172474B1 (es) * 2001-03-01 2004-01-16 Fundacion Universitaria San Pa Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003228509B2 (en) * 2002-10-15 2008-06-26 Celgene Corporation Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
BR0316057A (pt) 2002-11-06 2005-09-20 Celgene Corp Métodos de tratar, controlar ou prevenir um câncer especìfico e uma doença associada com angiogênese indesejada e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo e com a terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica ou imunoterapia em um paciente sofrendo de um câncer especìfico, composição farmacêutica e kit
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CN1738613A (zh) * 2002-11-18 2006-02-22 细胞基因公司 包含(+)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
EP1605935A4 (en) * 2003-03-06 2009-05-20 Celgene Corp METHODS OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING CYTOKINE INHIBITORY SELECTIVE MEDICAMENTS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
ES2362484T3 (es) * 2003-03-12 2011-07-06 Celgene Corporation Compuestos de ácido n-alquil-hidroxámico-isoindolilo y sus usos farmacéuticos.
JP4591347B2 (ja) * 2003-03-17 2010-12-01 宇部興産株式会社 ３−アミノ−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステル及びその製造方法並びに光学活性３−アミノ−３−アリールプロピオン酸及びその対掌エステルの製造方法
CN100398534C (zh) * 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
CA2543132A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
ES2433466T3 (es) 2004-02-27 2013-12-11 Amgen, Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US20090010886A1 (en) * 2004-05-05 2009-01-08 Celgene Corporation Method for the Treatment of Myeloproliferative Diseases Using(+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2- Methylsulfonylethyl]-4- Acetylaminoisoindoline-1,3- Dione
JP2007536222A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物
ITMI20041113A1 (it) * 2004-06-01 2004-09-01 Antibioticos Spa Processo per la sintesi della talidomide
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
ZA200702382B (en) * 2004-09-03 2008-08-27 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxoplperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
EP1811992A2 (en) * 2004-10-28 2007-08-01 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
AU2006265019B2 (en) * 2005-06-30 2011-10-13 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
AU2006291234A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
GB0522460D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Prendergast Patrick T Composition and method for the treatment of avian influenza
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
CN101147743B (zh) * 2006-09-19 2010-10-06 浙江海正药业股份有限公司 人参皂甙Compound-K在制药中的应用
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
CA2683751C (en) 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
CA2750123A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
EP2580205A1 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Generics [UK] Limited Crystalline forms of thalidomide and processes for their preparation
US20110318741A1 (en) 2010-06-15 2011-12-29 Schafer Peter H Biomarkers for the treatment of psoriasis
GB201018171D0 (en) 2010-10-28 2010-12-08 Givaudan Sa Organic compounds
SG192946A1 (en) 2011-03-11 2013-09-30 Celgene Corp Solid forms of 3-(5-amino-2methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
EP2941423B1 (en) 2013-01-07 2021-06-09 University of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
CA2935717C (en) 2014-01-03 2022-06-21 University Of Southern California Uracil isostere and pharmaceutical compositions thereof useful as deoxyuridine triphosphatase inhibitors
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
CA2991468A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
BR112018007526A2 (pt) 2015-10-21 2018-10-23 Otsuka Pharma Co Ltd compostos de benzolactama como inibidores de proteína quinase
AU2017232906B2 (en) * 2016-03-16 2022-03-31 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector T cell function
US10829457B2 (en) 2016-11-23 2020-11-10 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098206A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
EP3559005A1 (en) * 2016-12-21 2019-10-30 Biotheryx Inc. Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3679026A1 (en) * 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
US11767295B2 (en) 2018-04-17 2023-09-26 Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindole derivative
CA3105506A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
CA3106239A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
WO2021222150A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN112724024A (zh) * 2021-01-19 2021-04-30 宁波酶赛生物工程有限公司 一种r-苄基苯乙胺的合成方法
WO2022187423A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) * 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
GB1036694A (en) * 1964-03-03 1966-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Substituted aminocarboxylic acid derivatives and compositions containing such derivatives
GB1030030A (en) * 1964-12-28 1966-05-18 Vismara Francesco Spa Derivatives of phthalimide
AT278739B (de) * 1966-11-08 1970-02-10 Kwizda Fa F Johann Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydriden und Imiden substituierter Dicarbonsäuren
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
CH554833A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und-amiden.
CH554837A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.
US4918193A (en) * 1989-01-11 1990-04-17 Burzynski Stanislaw R Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues

Also Published As

Publication number Publication date
EP0706521A1 (en) 1996-04-17
ATE319678T1 (de) 2006-03-15
ES2184765T3 (es) 2003-04-16
CA2166315C (en) 2006-04-04
CZ294444B6 (cs) 2005-01-12
EP1004581A3 (en) 2002-08-14
DE69434029T2 (de) 2005-09-22
JP2006188529A (ja) 2006-07-20
FI956362A0 (fi) 1995-12-29
KR960703891A (ko) 1996-08-31
EP1004572A3 (en) 2002-10-02
DK0706521T3 (da) 2003-01-27
JP2006188530A (ja) 2006-07-20
JP3971794B2 (ja) 2007-09-05
PT1004572E (pt) 2006-06-30
NZ329258A (en) 1999-08-30
EP1004580A3 (en) 2002-10-02
HK1025769A1 (en) 2000-11-24
ATE277036T1 (de) 2004-10-15
EP1004580B1 (en) 2006-12-20
PT706521E (pt) 2003-02-28
CA2531868C (en) 2013-08-27
DE69434895D1 (de) 2007-02-01
PL312386A1 (en) 1996-04-15
US5463063A (en) 1995-10-31
DE69431480D1 (en) 2002-11-07
ES2258956T3 (es) 2006-09-16
DK1004580T3 (da) 2007-04-23
DE69434895T2 (de) 2007-08-02
CA2626178A1 (en) 1995-01-12
PT1004580E (pt) 2007-02-28
EP1477486A2 (en) 2004-11-17
DE69434645T2 (de) 2006-12-14
AU7216794A (en) 1995-01-24
CA2531868A1 (en) 1995-01-12
JPH09500872A (ja) 1997-01-28
HK1025765A1 (en) 2000-11-24
KR100401290B1 (ko) 2005-10-19
DE69431480T2 (de) 2003-05-08
JP4461107B2 (ja) 2010-05-12
FI114984B (fi) 2005-02-15
ATE225344T1 (de) 2002-10-15
NZ268812A (en) 1998-04-27
HU9600003D0 (en) 1996-03-28
FI956362A (fi) 1996-02-26
EP1004572A2 (en) 2000-05-31
DK1004581T3 (da) 2005-01-31
NZ329259A (en) 1998-07-28
EP0706521B1 (en) 2002-10-02
ATE348809T1 (de) 2007-01-15
RU2174516C2 (ru) 2001-10-10
WO1995001348A2 (en) 1995-01-12
WO1995001348A3 (en) 1995-03-09
EP1004580A2 (en) 2000-05-31
CA2166315A1 (en) 1995-01-12
EP1004572B1 (en) 2006-03-08
DK1004572T3 (da) 2006-07-10
EP1004581B1 (en) 2004-09-22
DE69434645D1 (de) 2006-05-04
FI20040593A (fi) 2004-04-27
DE69434029D1 (de) 2004-10-28
HUT75312A (en) 1997-05-28
AU687843B2 (en) 1998-03-05
CZ1096A3 (en) 1996-10-16
EP1477486A3 (en) 2004-12-15
ES2226696T3 (es) 2005-04-01
ES2278574T3 (es) 2007-08-16
PT1004581E (pt) 2005-01-31
PL180377B1 (en) 2001-01-31
HK1025770A1 (en) 2000-11-24
JP2006169261A (ja) 2006-06-29
EP1004581A2 (en) 2000-05-31
JP2006131647A (ja) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK166595A3 (en) Imides as inhibitors of tnp-alpha, preparation method thereof, pharmaceutical agent and use
US5605914A (en) Imides
US6075041A (en) Cyclic amides
US6284780B1 (en) Immunotherapeutic aryl amides
AU782634B2 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFalpha levels
US6429221B1 (en) Substituted imides
WO1996020926A9 (en) Substituted imides as tnf inhibitors