PT1004580E - Imidas como inibidores do tnf alfa - Google Patents

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PT1004580E
PT1004580E PT00200491T PT00200491T PT1004580E PT 1004580 E PT1004580 E PT 1004580E PT 00200491 T PT00200491 T PT 00200491T PT 00200491 T PT00200491 T PT 00200491T PT 1004580 E PT1004580 E PT 1004580E
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dione
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Description

1
DESCRIÇÃO "IMIDAS COMO INIBIDORES DO TNF ALFA" A presente invenção refere-se a compostos e composições que previnem ou reduzem de forma inibidora a produção de TNFa. 0 TNFa, ou factor de necrose tumoral a, é uma citoquina que é libertada principalmente por fagócitos mononucleares em resposta a vários imunoestimuladores. Quando administrado a animais ou humanos causa inflamação, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragias, coagulação e respostas de fase aguda semelhantes às observadas durante infecções agudas e estados de choque. A produção excessiva ou desregulada de TNFa foi implicada nalguns estados de doença. Estes incluem endotoxemia e/ou síndroma do choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987), e Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al., Lancet 335 (8690), 662 (1990)}, e Síndroma da Dificuldade Respiratória do Adulto, onde foi detectada uma concentração de TNFa superior a 12 000 pg/ml em aspirados pulmonares de pacientes com ARDS (Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). A infusão sistémica de TNF recombinante também resultou em alterações tipicamente observadas em ARDS (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)). O TNFa parece estar envolvido em doenças de reabsorção óssea, incluindo artrite, tendo sido determinado que, quando activados, leucócitos irão produzir uma actividade de reabsorção óssea, e dados sugerem que o TNFa contribui 2 para esta actividade (Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986), e Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989) ). Foi determinado que o TNFa estimula a reabsorção óssea e inibe a formação óssea In vitro e in vivo por estimulação da formação de osteoclastos e activação combinada com inibição da função de osteoblastos. Apesar do TNFa poder estar envolvido em muitas doenças de reabsorção óssea, incluindo artrite, a ligação mais forte com doenças é a associação entre a produção de TNFa por tecidos tumorais ou do hospedeiro e hipercalcemia associada a malignidades (Calei. Tissue Int. (U.S.) 46 (Suplemento), S3-10 (1990)) . Na Reacção Enxerto versus Hospedeiro, os niveis acrescidos de TNFa no soro foram associados a complicações graves após transplantes de medula óssea alogénicos agudos (Holler et al., Blood 75 (4), 1011-1016 (1990) ) . A malária cerebral é uma síndroma neurológica hiperaguda letal associada a níveis elevados no sangue de TNFa e é a complicação mais grave que ocorre em pacientes com malária. Os níveis no soro de TNFa estão directamente correlacionados com a gravidade da doença e com o prognóstico de pacientes com ataques agudos de malária (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)). O TNFa também desempenha um papel na área das doenças inflamatórias pulmonares crónicas. A deposição de partículas de sílica conduz a silicose, uma doença de falha respiratória progressiva causada por uma reacção fibrótica. Anticorpos para o TNFa bloquearam completamente a fibrose do pulmão induzida por sílica em ratinhos {Pignet et al., Nature, 344: 245-247 (1990)}. Foi demonstrada a existência de niveis elevados de produção de TNFa (no soro e em 3 macrófagos isolados) em modelos animais de fibrose induzida por sílica e amianto {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Também se verificou que macrófagos alveolares de pacientes com sarcoidose pulmonar libertam espontaneamente quantidades maciças de TNFa em comparação com macrófagos de dadores normais {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}. O TNFa também está implicado na resposta inflamatória que se segue à reperfusão, denominada lesão de reperfusão, e é uma causa importante de danos em tecidos após perda de fluxo sanguíneo (Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). O TNFa também altera as propriedades de células endoteliais e tem várias actividades pró-coagulantes, tais como a indução de um aumento da actividade pró-coagulante do factor tecidual e supressão da via da proteína C anticoagulante, bem como regulação negativa da expressão da trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988) }. O TNFa tem actividades pró-inflamatórias que, juntamente com a sua produção precoce (durante a fase inicial de um acontecimento inflamatório) , o tornam num mediador provável de lesões em tecidos em várias perturbações importantes, incluindo, mas não se limitando a estas, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e choque circulatório. Pode ser especificamente importante a expressão induzida pelo TNFa de moléculas de adesão, como moléculas de adesão intercelular (ICAM) ou moléculas de adesão de leucócitos endoteliais (ELAM), em células endoteliais {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989) } . 4
Além disso, sabe-se agora que o TNFa é um activador potente da replicação de retrovírus, incluindo activação do HIV-1 (Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989) ; Poli et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990) ; Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res.
Hum. Retrovírus, 191-197 (1992)). A SIDA resulta da infecção de linfócitos T pelo Virus da Imunodeficiência Humana (HIV). Foram identificados pelo menos três tipos ou estirpes do HIV, isto é, HIV-1, HIV-2 e HIV-3. Em consequência da infecção pelo HIV, a imunidade mediada por células T está enfraquecida, e indivíduos infectados manifestam infecções oportunistas graves e/ou neoplasmas não usuais. A entrada do HIV nos linfócitos T requer activação dos linfócitos T. Outros vírus, como o HIV-1, HIV-2, infectam linfócitos T após a activação de células T, e essa expressão e/ou replicação de proteínas dos vírus é mediada ou mantida por essa activação de células T. Depois de um linfócito T activado ter sido infectado pelo HIV, o linfócito T deve permanecer num estado activado para permitir a expressão de genes do HIV e/ou a replicação do HIV. As citoquinas, especificamente o TNFa, estão implicadas na expressão de proteínas do HIV mediada por células T activadas e/ou replicação do vírus ao desempenharem um papel na manutenção da activação dos linfócitos T. Em consequência, a interferência na actividade de citoquinas, tal como por prevenção ou inibição da produção de citoquinas, notoriamente o TNFa, num indivíduo infectado com o HIV ajuda a limitar a manutenção de linfócitos T causada por infecção pelo HIV. Monócitos, macrófagos e células relacionadas, como células de Kupffer e gliais, também foram implicados na manutenção 5 da infecção pelo HIV. Estas células, como as células T, são alvos para a replicação virai, e o nível de replicação virai depende do estado de activação das células {Rosenberg et al., "The Immunopathogenesis of HIV Infection" Advances in Immunology, 57 (1989)}. Verificou-se que as citoquinas, como o TNFa, activam a replicação do HIV em monócitos e/ou macrófagos (Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)); em consequência, a prevenção ou inibição da produção ou actividade de citoquinas ajuda a limitar a progressão do HIV tal como afirmado acima para células T. Estudos adicionais identificaram o TNFa como factor comum na activação do HIV in vitro e forneceram um mecanismo de acção claro via uma proteína reguladora nuclear presente no citoplasma de células (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Este resultado sugere que uma redução da síntese do TNFa pode ter um efeito antiviral em infecções pelo HIV, ao reduzir a transcrição e, assim, a produção do vírus. A replicação virai em SIDA de HIV latente em linhas de células T e de macrófagos pode ser induzida pelo TNFa {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Um mecanismo molecular para a actividade indutora do vírus é sugerido pela capacidade do TNFa para activar uma proteína reguladora de genes (NFKB) presente no citoplasma de células, que promove a replicação do HIV por ligação a uma sequência de genes reguladores virais (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. O papel do TNFa em caquexia associada a SIDA é sugerido por níveis acrescidos de TNFa no soro e níveis elevados da produção espontânea de TNFa em monócitos do sangue periférico de pacientes (Wright et al. J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)). 6 0 TNFa foi implicado em vários papéis noutras infecções virais, tais como pelo virus citomegalia (CMV), virus influenza, adenovírus e a familia de vírus herpes, por motivos semelhantes aos apresentados.
Em consequência, prevê-se que prevenir ou inibir a produção ou acção do TNFa seja uma estratégia terapêutica potente para muitas doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas ou malignas. Estas incluem, mas não se restringem a choque séptico, sepsia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndroma de sepsia, lesão de reperfusão pós-isquémica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, falha cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxertos, cancro, doença autoimune, infecções oportunistas em SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outros estados artríticos, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL em lepra, danos causados por radiação e lesão alveolar hiperóxica. Os esforços dirigidos à supressão dos efeitos do TNFa têm variado desde a utilização de esteróides, como dexametasona e prednisolona, até à utilização de anticorpos policlonais e monoclonais (Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
O factor nuclear kB (NFKB) é um activador pleiotrópico da transcrição (Lenardo et al. Cell 1989, 58, 227-29) . O NFKB foi implicado como activador da transcrição numa variedade de estados de doença e inflamatórios e pensa-se que regula níveis de citoquinas, incluindo mas não se limitando ao TNFa, e também que é um activador da transcrição do HIV (Dbaibo et al. J. Biol. Chein. 1993, 17762-66; Duh et al. 7
Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al. Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Conun. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al. 1990, 171, 35-47, e Staal et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1990, 87, 9943-47). Assim, a inibição da ligação do NFKB pode regular a transcrição de gene(s) de citoquina(s) e, através desta modulação e de outros mecanismos, pode ser útil na inibição de uma pluralidade de estados de doença. Os compostos reivindicados nesta patente podem inibir a acção do NFKB no núcleo e, assim, são úteis no tratamento de uma variedade de doenças, incluindo, mas não se limitando a artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outros estados artríticos, choque séptico, sepsia, choque endotóxico, doença enxerto versus hospedeiro, emaciação, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL em lepra, HIV, SIDA e infecções oportunistas em SIDA.
Os níveis de TNFa e NFKB são influenciados por um circuito de realimentação recíproca. Como notado acima, os compostos da presente invenção afectam os níveis do TNFa e NFKB. No entanto e nesta altura, não se sabe como é que os compostos da presente invenção regulam os níveis do TNFa, NFKB ou ambos. V. Gunzler et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 36 (II), N° 7 (1986), revelam produtos de hidrólise da talidomida e seus efeitos imunológicos. 8 A.U. De e D. Pal, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 66, N° 2, 1977, páginas 232-234, descrevem a síntese e avaliação de certos análogos da glutarimida.
Xu et al. descrevem a síntese e actividade antitumoral de alguns derivados da glutamina (Chemical Abstracts, Volume 118, N° 1, página 901, 1993) . Jõnsson et al., Acta Pharm. Suecica 9, 431-446 (1972), descrevem a síntese e actividade teratogénica em coelhos de alguns derivados da ftalimida.
Abo-Sier et al., Pharmazie 32, H. 3 (1977), páginas 149- 150, descrevem a síntese e avaliação de derivados 3,4,5-trimetoxibenzilo de certos aminoácidos. A patente WO 92/14455 descreve a síntese e avaliação de derivados 2,6-dioxopiperidina.
Descrição Pormenorizada A presente invenção baseia-se na descoberta de que uma classe de imidas não polipeptídicas, mais extensamente descrita aqui, aparenta inibir a acção do TNFa.
Um primeiro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula:
em que Z é:
I
9 O Q
R1 é ο resíduo divalente de (i) 3,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazolo, (iv) naftaleno, (v) tiofeno ou (vi) um alcano linear ou ramificado com 2 até 6 átomos de carbono, não substituído ou substituído com fenilo ou fenilo substituído com nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono ou halo, em que as ligações divalentes desse resíduo estão situadas em átomos de carbono de anéis vizinhos; R2 é -C0- ou -S02-; R3 é (i) fenilo substituído com 1 até 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo ou (ix) indolilo; R4 é alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homosserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, benzimidolo-2-ilo, benzoxazolo-2-ilo ou fenilcarbamoílo, e n tem o valor 1, 2 ou 3, e em que o composto é suplementarmente especificado como definido nas reivindicações. 10
Mais particularmente, uma primeira subclasse preferida diz respeito a compostos de fórmula: 10
em que R1 é o residuo divalente de (i) 3,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazolo, (iv) naftaleno, (v) tiofeno ou (vi) um alcano linear ou ramificado com 2 até 6 átomos de carbono, não substituído ou substituído com fenilo ou fenilo substituído com nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono ou halo, em que as ligações divalentes desse resíduo estão situadas em átomos de carbono de anéis vizinhos; R2 é -CO-ou -SO2-, e n tem o valor 1, 2 ou 3.
Compostos preferidos de Fórmula IA incluem aqueles em que R1 é um resíduo divalente de piridina, naftaleno ou imidazolo, R2 é -CO- e n é 2.
Uma segunda subclasse preferida diz respeito a compostos de fórmula:
O 0 o 1 i IB.
"CH"· C........“tEU........-C
I I u-^CCnH2n>'1—^ em que R3 é (i) fenilo substituído com nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 11 átomos de carbono, ou halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo ou (ix) indolilo, e n tem o valor 1, 2 ou 3.
Compostos preferidos de Fórmula IB são aqueles em que R3 é trifluorometilfenilo, cianofenilo, metoxifenilo, fluorofenilo ou furilo e n é 2.
Uma terceira subclasse preferida diz respeito a compostos de fórmula: O o 4 i i
I I em que R4 é alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homosserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, benzimidolo-2-ilo, benzoxazolo-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo ou fenilcarbamoilo, e n tem o valor 1, 2 ou 3.
Compostos preferidos de Fórmula IC são aqueles em que R4 é fenilsulfonilo ou 2-amino-3-fenilpropanoílo e n é 2. A invenção também se refere à utilização dos compostos como reivindicados na preparação de medicamentos para o tratamento das doenças como reivindicadas.
Compostos típicos desta invenção incluem 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-4-azaisoindolino-l,3-diona; 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)benzo[e]isoindolino-1,3-diona; 5-(2,6-dioxo-3- 12 piperidinil)pirrolo[3,4-d]imidazolo-4, 6-diona; 3-(tri-fluorometilfenilcarboxamido)piperidino-2,6-diona; 3-(ciano-fenilcarboxamido)piperidino-2,6-diona; 3-(metoxifenil-carboxamido)piperidino-2,6-diona; 3-(3-piridilcarboxamido)-piperidino-2,6-diona; 3-(2-furilcarboxamido)piperidino-2,6-diona; 3-fenilsulfonamidopiperidino-2,6-diona; 3-(2-amino-3-fenilpropanamido)piperidino-2,6-diona; 3-fenil-carboxamidopiperidino-2,6-diona; 3-ftalimidoimidazolino-2,5-diona; 3-(1,3-dioxo-4-azaisoindolinil)piperidino-2,6-diona. 0 termo alquilo, tal como é aqui utilizado, designa uma cadeia hidrocarbonada ramificada ou linear saturada e univalente. A menos que afirmado em contrário, essas cadeias podem conter desde 1 até 18 átomos de carbono. São representativos desses grupos alquilo os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo e afins. Quando qualificado "de cadeia curta", o grupo alquilo conterá desde 1 até 6 átomos de carbono. 0 mesmo teor de carbono aplica-se ao termo paterno "alcano" e a termos derivados, como "alcoxi".
Os compostos podem ser utilizados na preparação de um medicamento para inibir, sob a supervisão de profissionais qualificados, os efeitos indesejáveis do TNFa. Os compostos podem ser administrados oralmente, rectalmente ou parentericamente, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antibióticos, esteróides, etc., a um mamífero necessitado de tratamento. Formas 13 galénicas orais incluem pastilhas, cápsulas, drageias e formas farmacêuticas comprimidas de configuração semelhante. Podem utilizar-se soluções salinas isotónicas contendo 20-100 mg/ml para administração parentérica, que inclui as vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. Pode proceder-se à administração rectal utilizando supositórios formulados a partir de transportadores convencionais, como manteiga de cacau.
Os regimes de dosagem devem ser titulados para a indicação particular, idade, peso e estado físico geral do paciente e a resposta desejada, mas, em geral, as doses situar-se-ão entre cerca de 10 e cerca de 500 mg/dia, consoante o necessário, numa única ou em múltiplas administrações diárias. Em geral, um regime de tratamento inicial pode ser copiado do que se sabe ser eficaz na interferência com a actividade do TNFa, para outros estados de doença mediados pelo TNFa, pelos compostos da presente invenção. Os indivíduos tratados serão regularmente avaliados quanto ao número de células T e razões T4/T8 e/ou medições de viremia, tais como níveis de transcriptase reversa ou proteínas virais, e/ou quanto à progressão de problemas associados a doenças mediadas por citoquinas, como caquexia ou degeneração muscular. Se após o regime de tratamento normal não se observar rapidamente nenhum efeito, então a quantidade administrada do agente que interfere na actividade das citoquinas é aumentada, por exemplo, em cinquenta por cento por semana.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados na preparação de um medicamento para tratamento ou profilaxia tópica de estados de doença tópicos mediados 14 ou exacerbados por produção excessiva de TNFa, respectivamente, tais como infecções virais, como as causadas pelos virus herpes, ou conjuntivite virai, etc.
Os compostos também podem ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento veterinário de mamíferos diferentes de humanos necessitados de prevenção ou inibição da produção de TNFa. Doenças mediadas pelo TNFa para o tratamento, terapêutico ou profiláctico, de animais incluem estados de doença como os listados acima, mas, em particular, infecções virais. Exemplos incluem o virus da imunodeficiência felina, virus da anemia infecciosa equina, virus da artrite caprina, virus Visna e virus Maedi, bem como outros lentivirus.
Alguns destes compostos têm centros de quiralidade e podem existir na forma de isómeros ópticos. Pertencem ao âmbito da presente invenção tanto os racematos destes isómeros como os próprios isómeros individuais, bem como diastereómeros quando existirem dois centros quirais. Os racematos podem ser utilizados como tal ou podem ser separados mecanicamente nos seus isómeros individuais, tal como por cromatografia utilizando um absorvente quiral. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados em forma quiral, ou podem ser separados quimicamente de uma mistura por formação de sais com um ácido quiral, tais como os enantiómeros individuais do ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico, e afins, e depois libertar uma ou as duas bases resolvidas, opcionalmente repetindo o processo, de modo a obter qualquer uma delas ou ambas substancialmente 15 livre da outra, isto é, numa forma com uma pureza óptica > 95%.
Os compostos podem ser preparados utilizando métodos genericamente conhecidos para a preparação de imidas. No entanto, a presente invenção também diz respeito a um aperfeiçoamento da formação dos compostos finais, como descrito em mais pormenor abaixo.
Assim, permite-se a reacção de uma N-alcoxicarbonil-imida e de uma amina na presença de uma base, como carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, substancialmente como descrito por Shealy et al., Chem. & Ind. (1965) 1030-1031, e Shealy et al.r J. Pharm. Sei. 57, 757-764 (1968), para dar origem à imida N-substituida. Alternativamente, um anidrido de ácido cíclico pode reagir com uma amina apropriada, para formar uma imida. Também pode proceder-se à formação de uma imida cíclica fazendo refluir uma solução de uma monoamida de um ácido dicarboxílico apropriadamente substituído, em tetra-hidrofurano anidro, com N,N'-carbonildiimidazolo. Em contraste com os métodos da técnica anterior, que têm um rendimento inferior a 50%, esta reacção produz rendimentos superiores a 60%, nalguns casos superiores a 90%. Esta reacção também tem uma aplicabilidade mais ampla, sendo útil não só na preparação de compostos da presente invenção mas também na preparação de compostos conhecidos, como talidomida. A prevenção ou inibição da produção de TNFa por estes compostos pode ser convenientemente avaliada utilizando anticorpos anti-TNFa. Por exemplo, tratam-se placas (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dinamarca) com 5 μρ/πιΐ de 16 anticorpos de coelho purificados anti-TNFa a 4 °C durante 12 até 14 horas. Em seguida, as placas são bloqueadas, durante 2 horas a 25 °C, com PBS/Tween 0,05% contendo 5 mg/ml de BSA. Após a lavagem, aplicam-se 100 i—1 de amostras desconhecidas, bem como de controlos, e as placas são incubadas a 4 °C durante 12 até 14 horas. As placas são lavadas e avaliadas com um conjugado de peroxidase (de rábano bravo) e anticorpos monoclonais de ratinho anti-TNF , a cor é desenvolvida com o-fenilenodiamina em tampão de fosfato-citrato contendo 0,012% de peróxido de hidrogénio e os sistemas são lidos a 492 nm.
Os exemplos seguintes servem para tipificar suplementarmente a natureza desta invenção, mas não devem ser considerados uma limitação do seu âmbito, cujo âmbito é definido apenas pelas reivindicações adjuntas. EXEMPLO 1
Uma suspensão agitada de (S)-glutamina (14,6 g, 100 mmol) e anidrido 2,3-piridinodicarboxílico (14,9 g, 100 mmol) em 100 ml de ácido acético é aquecida e reflui durante 1 hora. A solução reaccional é arrefecida, formando um sólido. O sólido é removido por filtração e é lavado com ácido acético, dando origem a 7,11 g (26%) de ácido 2-(1,3-dioxa-4-azaisoindolino-2-il)glutarâmico. O produto pode ser suplementarmente purificado por formação de uma pasta em 700 ml de etanol em refluxo, arrefecimento, filtração e secagem, produzindo um pó branco com um ponto de fusão de 222-226°C; ΤΗ NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (s largo, 1 H, COOH) , 9,04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4,9 Hz, pir), 8,37 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz, pyr) , 7,85 (dd, 1 H, J = 4,9, 7,8 Hz, pyr) , 7,20 (s, 1-H, CONH2), 6,73 (s, 1 H, CONH2), 4,83 (dd, 1 H, 17 J = 10,2, 4,8 Hz, CHN) , 2,55-1, 90 (m, 4H, CH2CH2) ; 13C NMR (DMSOdg) Ô 1173,22, 170,21, 165, 8, 165, 7, 155, 4, 150, 9, 131, 7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24, 0. A utilização de asparagina em vez de glutamina produz ácido 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindolino-2-il)malonâmico.
Ao substituir quantidades equivalentes de anidrido 2,3-piridinodicarboxilico por anidrido 2,3-naftalenodi-carboxílico e anidrido 4,5-imidazolodicarboxílico no procedimento anterior obtêm-se, respectivamente, ácido 2-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolino-2-il)glutarâmico e ácido 2-(4,6-dioxopirrolo[3,4-d]imidazolo-5-il)glutarâmico. EXEMPLO 2
Uma suspensão agitada de 1,39 g, 5,01 mmol, de ácido 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindolino-2-il)glutarâmico (ver Exemplo 1), N,N'-carbonildiimidazolo (0,890 g, 5,49 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,005 g, 0,04 mmol) em 20 ml de tetra-hidrofurano reflui durante 15 horas. A pasta reaccional é arrefecida, o sólido é removido por filtração e é lavado com uma quantidade mínima de tetra-hidrofurano. Recupera-se 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-4-azaisoindolino-
1,3-diona (0,859 g, 66%) na forma de um pó branco. αΗ NMR (DMSO- -d6) δ 11 ,18 (S, 1 H, NHCO), 9,04 (d, 1 H, J pyr), 8,39 (d , 1 H, J = 7,7 Hz, pir) , 7,86 (dd, 5,0, 7, 7 Hz r pir] 1 , 5,25 (dd, 1 H, J = 15,3, 13 CHCO) , 3, 05-2, 75 (m, 1 H, CH2CO) , 2,75 (m, 2 H, CH2CO, CH2), 2, 20-2, 00 (m, 1 H, CH2CO, CH2) ; 13C NMR (DMS0-d6) δ 172,6, 169,6, 165,4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2, 126,9, 49,0, 30,8, 21,8. Análise Calculada para Ci2H9N304 . Teoria 55,60, 3,50, 16,21. Experimental 55,50, 3,53, 16,11. 18 A substituição de ácido 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindolino-2-il)malonâmico no procedimento anterior dá origem a 2-(2,5-dioxo-3-pirrolidinil)-4-azaisoindolino-l,3-diona.
Ao substituir quantidades equivalentes de ácido 2-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolino-2-il)glutarâmico e ácido 2-(4,6-dioxopirrolo[3,4-d]imidazolo-5-il)glutarâmico no procedimento anterior obtêm-se, respectivamente, 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)benzo[e]isoindolino-1,3-diona e 5-(2,6-dioxo-3-piperidini1)pirrolo[3,4-d]imidazolo-4,6-diona. EXEMPLO 3
Adiciona-se uma solução de L-glutamina (2,92 g, 20,0 mmol) e hidróxido de sódio (20 mmol) em água a uma solução agitada de isocianato de fenilo (2,4 g, 2,2 ml, 20 mmol) em acetonitrilo (40 ml). A mistura reaccional é agitada durante 45 horas e é parcialmente concentrada, para remover acetonitrilo. A mistura reaccional é lavada com acetato de etilo (2 x 25 ml cada). Ajusta-se o pH da mistura reaccional para 1-2 com ácido clorídrico 4 N. A pasta da mistura reaccional é filtrada e o sólido é lavado e seco, dando origem a 4,70 g de N-fenil-N'-(4-carboxibutiramido) ureia (89%) na forma de um pó branco.
Ao substituir isocianato de fenilo por isocianato de 4-trifluorometilfenilo, isocianato de 3-cianofenilo, isocianato de 2-metoxifenilo, isocianato de 2-furilo e isocianato de 3-piridilo no procedimento anterior obtêm-se, respectivamente, N-(4-trifluorometilfenil)-N'-(4-carboxi-butiramido)ureia, N-(3-cianofenil)-Ν' -(4-carboxibutiramido) ureia, N-(2-metoxifenil)-N'-(4-carboxibutiramido)ureia, N-(2-furil)-N'-(4-carboxibutiramido)ureia e N-(3-piridil)-N'-(4-carboxibutiramido)ureia. 19 EXEMPLO 4
Mistura-se N-fenil-N'-(4-carboxibutiramido)ureia (2,00 g, 7,54 mmol) com carbonildiimidazolo (1,24 g, 7,95 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) e o sistema é aquecido e reflui durante 16 horas. A mistura reaccional é concentrada e o resíduo é transformado em pasta em água (25 ml) . A pasta resultante é filtrada, o sólido é lavado com água e é seco ao ar, dando origem a 0,63 g de 3-fenilcarboxamido-piperidino-2,6-diona, que pode ser alternativamente designado N-fenil-N'-(2-glutarimido)ureia, na forma de um pó branco em flocos. Depois de repousar, o filtrado é novamente submetido a filtração, dando origem a 0,70 g de material adicional. 1H NMR (DMSO- d6) δ 8,51 (s, 1H, CONHCO), 7,6-7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH), 6, 83 (s, 1 H, NHCH) , 4,26 (t, 1_H,CHCO), 2,4-1,8 (m, 4 H, CH2CH2) ; 13C NMR (DMSO- d6) δ 173,2, 155,6, 132,2, 128, 7, 127, 7, 126, 7, 55, 7, 29,8, 27.2. Análise Calculada para C12H13N3O3. Teórico: C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99. Experimental: C, 58,12; H, 5,17; N, 17.02.
Ao substituir N-fenil-N'-(4-carboxibutiramido)ureia por N-(4-trifluorometilfenil)-N'-(4-carboxibutiramido)ureia, N-(3-cianofenil)-N'-(4-carboxibutiramido)ureia, N-(2-metoxi-fenil)-N'-(4-carboxibutiramido)ureia, N-(2-furil)-N'-(4-carboxibutiramido)ureia e N-(3-piridil)-N'-(4-carboxibutiramido) ureia no procedimento anterior obtêm-se, respectivamente, 3-(4-trifluorometilfenilcarboxamido) piperidino-2,6-diona, 3-(3-cianofenilcarboxamido) piperidino-2,6-diona, 3-(2-metoxifenilcarboxamido) piperidino-2,6-diona, 3-(2-furilcarboxamido)piperidino-2,6-diona e 3-(3-piridilcarboxamido)piperidino-2,6-diona. EXEMPLO 5 20
Uma mistura agitada de N-ftaloil-L-glutamina (48,0 g, 174 mmol), carbonildiimidazolo (30,43 g, 188 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,105 g, 0,861 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (300 ml) é aquecida até ao refluxo durante 16 horas. A pasta reaccional é filtrada e o sólido é lavado com cloreto de metileno (200 ml). O sólido é seco ao ar e depois é seco in vacuo (60°C, < 1 mm), dando origem a 40,40 g (90%) de talidomida na forma de um pó branco. 1H NMR (DMSO-de) d 11,16 (s, 1 Η, NH) , 8,05-7, 80 (s largo, 4 H, Ar), 5,18 (dd, 1 H, J = 12, 5 Hz, CHCO), 3,05-2,85 (m, 1 H, CH2CO), 2, 70-2,45 (m, 2 H, CH2CH2), 2,15-2,00 (Μ, 1 H, CH2) . 13C NMR (DMSO-de) δ 172, 8, 169, 8, 167, 1, 134, 9, 131,2, 123,4, 49,0, 30,9, 22,0. EXEMPLO 6
Uma suspensão agitada de (s)-glutamina (14,6 g, 100 ml) e anidrido piridino-2,3-dicarboxílico (14,9 g, 100 mmol) em 100 ml de ácido acético é aquecida no refluxo durante 1 hora. Deixa-se arrefecer a solução resultante. O sólido que se forma por arrefecimento é filtrado, o sólido é lavado com ácido acético e é seco, dando origem a 7,11 g (26%) do produto em bruto. O produto em bruto é transformado em pasta em 700 ml de etanol em refluxo, a suspensão é arrefecida e a pasta é recolhida por filtração e é seca, dando origem a 6,10 g (23%) de N-quinolinilglutamina, que pode ser alternativamente designada ácido 2-(1,3-dioxo-4-azaisoindolo-2-il)-3-carbamoilpropiónico, na forma de um pó branco. P.f. 222- 226 °C; NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (s largo, 1 H, COOH), 9 , 04 (dd, 1 H, J = 1,2, 4,9 Hz, pir), 8,37 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz, pir), 7, 85 (dd, 1 H, J = 4, 9, 7,8 Hz,
pir), 7,20 (s, 1 H, CONH2), 6,73 (s, 1 H, CONH2) , 4,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 4,8 Hz, CHN) , 2,55-1, 90 (m, 4 H, CH2CH2) ; 13C 21 NMR (DMSOde) δ 1173,22, 170,21, 165,8, 165,7, 155,4, 150,9, 131,7, 128,3, 126,9, 51,5, 31,4, 24,0. EXEMPLO 7
Uma suspensão agitada de N-quinolinilglutamina (1,39 g, 5,01 mmol), carbonildiimidazolo (0,890 g, 5,49 mmol) e N,N-dimetilpiridina (0,005 g, 0,04 mmol) em 20 ml de tetra-hidrofurano é aquecida no refluxo durante 15 horas. Após o arrefecimento, a pasta reaccional é filtrada e o sólido é lavado com uma quantidade mínima de tetra-hidrofurano, dando origem, após a secagem, a 0, 859 g (66%) de N-quinolinilglutarimida, que pode ser alternativamente designada 3-(1,3-dioxo-4-azaisoindolo-2-il)-2,6-dioxo- piperidina, na forma de um pó branco: 1H NMR (DHSO-de) δ 11,18 (s, 1 H, NHCO), 9,04 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, pir), 8,39 (d, 1 H, J = 7, 7 Hz, pir), 7,86 (dd, 1 H, J = 5,0, 7,7 Hz, pir), 5,25 (dd, 1 H, J = 15,3, 13 Hz, 1 H, CHCO), 3,05-2,75 (m, 1 H, CH2CO), 2,75 (m, 2 H, CH2CO, CH2) , 2,20-2, 00 (m, 1 H, CH2CO, CH2) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,6, 169,6, 165, 4, 155,3, 150,8, 131,7, 128,2, 126,9, 49,0, 30,8, 21,8.
Análise Calculada para Ci2H9N3C>4. Teórico 55,60, 3,50, 16,21. Experimental 55,50, 3,53, 16,11. EXEMPLO 8 A uma solução agitada de isocianato de fenilo (2,2 ml, 2,4 g, 20 mmol) em acetonitrilo (40 ml) adiciona-se uma solução de L-glutamina (2,92 g, 20,0 mmol) e hidróxido de sódio (20 mmol) em água (20 ml) . A mistura reaccional é agitada durante 45 horas, é parcialmente concentrada, para remover o acetonitrilo, e é lavada com acetato de etilo (2 x 25 ml) . O pH da camada aquosa é ajustado para 1-2 com ácido clorídrico 4 N, a pasta espessa resultante é filtrada, o 22 sólido é lavado com água e seco ao ar, dando origem a um rendimento de 4,70 g (89%) de ácido 2-(N-fenilureido)-4-carbamoilbutírico na forma de um pó branco.
Aquecem-se no refluxo, durante 16 horas, ácido 2-(N-fenilureido)-4-carbamoilbutírico (2,00 g, 7,54 mol) e carbonildiimidazolo (1,24 g, 7,95 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml). A mistura reaccional é concentrada, o resíduo é transformado em pasta com água (25 ml), a pasta é filtrada, o sólido é lavado com água e seco ao ar, dando origem a 0,63 g de N-fenil-N'-(1,6-dioxopiperidino-2-il)ureia. Depois de assentar, a filtração do filtrado deu origem a 0,70 g (38%) do produto na forma de um pó branco em flocos: 3Η NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H, CONHCO) , 7,6-7,2 (m, 6 H, Ar, ArNH), 6,83 (s, 1 H, NHCH), 4,26 (t, 1 H, CHCO) , 2,4-1,8 (m, 4 4 H, CH2CH2); 13C NMR (DnSO-de) 173,2, 155,6, 132,2, 128, 7, 127, 7, 126, 7, 55, 7, 29,8, 27
Análise Calculada para C12H13N3O3. Teórico: C, 58,29; H, 5,29; N, 16,99. Experimental: C, 58,12; H, 5,17; N, 17,02. EXEMPLO 9
Podem preparar-se pastilhas, cada uma contendo 50 mg de ingrediente activo imida, do modo seguinte:
Constituintes (para 1000 pastilhas) ingrediente activo imida 50,0 g lactose 50,7 g amido de trigo 7,5 g polietilenoglicol 6000 5,0 g talco 5,0 g estearato de magnésio 1,8 g água desmineralizada; q.s.
Os ingredientes sólidos são primeiramente forçados a passar por um crivo de largura de malha 0,6 mm. Depois misturam-se 23 o ingrediente activo imida, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água, e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, é forçado a passar num crivo de largura de malha 1,2 mm e é comprimido, formando pastilhas com diâmetro, aproximadamente, de 6 mm que são côncavas de ambos os lados. EXEMPLO 10
Podem preparar-se pastilhas, cada uma contendo 100 mg de ingrediente activo imida, do modo seguinte:
Constituintes (para 1000 pastilhas) ingrediente activo imida 100,0 g lactose 100,0 g amido de trigo 47,0 g estearato de magnésio 3,0 g
Todos ingredientes sólidos são primeiramente forçados a passar por um crivo de largura de malha 0,6 mm. Depois misturam-se o ingrediente activo imida, a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água, e esta suspensão é adicionada a 100 ml de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35 °C, é forçado a passar num crivo de largura de malha 1,2 mm e é comprimido, formando pastilhas com diâmetro, aproximadamente, de 6 mm que são côncavas de ambos os lados. EXEMPLO 11 24
Podem preparar-se pastilhas para mastigar, cada uma contendo 75 mg de ingrediente activo imida, do modo seguinte:
Composição (para 1000 pastilhas) ingrediente activo imida 75, 0 g manitol 230,0 g lactose 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solução de gelatina a 5%; q.s. Todos ingredientes sólidos são primeiramente passar por um crivo de largura de malha 0,25 mm. O manitol e a lactose são misturados, granulados com adição da solução de gelatina, forçados a passar num crivo de largura de malha 2 mm, secos a 50 °C e novamente forçados a passar num crivo de largura de malha 1,7 mm. Misturam-se cuidadosamente o ingrediente activo imida, a glicina e a sacarina, adicionam-se o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco, e o sistema é extensamente misturado e é comprimido, formando pastilhas com diâmetro, aproximadamente, de 10 mm que são côncavas de ambos os lados e que têm uma ranhura de ruptura no lado superior. EXEMPLO 12
Podem preparar-se pastilhas, cada uma contendo 10 mg de ingrediente activo imida, do modo seguinte:
Composição (para 1000 pastilhas) ingrediente activo imida 10, 0 g lactose 328, 5 g amido de milho 17, 5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 25, 0 g estearato de magnésio 4, 0 g água desmineralizada; g· s. 25
Os ingredientes sólidos são primeiramente forçados a passar por um crivo de largura de malha 0,6 mm. Depois misturam-se intimamente o ingrediente activo imida, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água, e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o sistema é misturado e granulado, se necessário com adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, é forçado a passar num crivo de largura de malha 1,2 mm e é comprimido, formando pastilhas com diâmetro, aproximadamente, de 10 mm que são côncavas de ambos os lados e que têm um entalhe de ruptura no lado superior. EXEMPLO 13
Podem preparar-se cápsulas de gelatina seca cheias, cada uma contendo 100 mg de ingrediente activo imida, do modo seguinte:
Composição (para 1000 cápsulas) ingrediente activo imida 100,0 g celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2,0 g estearato de magnésio 8,0 g O laurilsulfato de sódio é peneirado para o ingrediente activo imida através de um crivo de largura de malha 0,2 mm, e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. Em seguida adiciona-se a celulose microcristalina através de um crivo de largura de malha 0,9 mm e o sistema é novamente misturado de forma íntima durante 10 minutos. Por fim adiciona-se o estearato de magnésio através de um crivo de largura 0,8 mm e, após 26 mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida, em porções de 140 mg cada, em cápsulas de gelatina seca para encher de dimensão 0 (alongadas). EXEMPLO 14
Pode preparar-se uma solução para injecção ou infusão a 0,2%, por exemplo, do modo seguinte: 5, 0 g 22,5 g 300,0 g 2500,0 ml ingrediente activo imida cloreto de sódio tampão de fosfato pH 7,4 água desmineralizada; até O ingrediente activo imida é dissolvido em 1000 ml de água e é filtrado num microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e perfaz-se o sistema para 2500 ml com água. Para preparar formas galénicas unitárias, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 ml cada em ampolas de vidro (cada uma contendo, respectivamente, 2,0 ou 5,0 mg de imida).
Lisboa, 31 de Janeiro de 2007

Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: (0 f s Z—CH—C--NH—C (CnH2n|^ em que Z é: 0 D , β Λ α Ri—C—M— - R3—C-MH— * t / or Ftf—MM- em que: R1 é o resíduo divalente de (i) 3,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazolo, (iv) naftaleno, (v) tiofeno ou (vi) um alcano linear ou ramificado com 2 até 6 átomos de carbono, não substituído ou substituído com fenilo ou fenilo substituído com nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono ou halo, em que as ligações divalentes desse resíduo estão situadas em átomos de carbono de anéis vizinhos; R2 é -CO- ou -S02-; R3 é (i) fenilo substituído com 1 até 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono, ou (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo ou (ix) indolilo; R4 é alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, 2 serilo, homosserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, benzimidolo-2-ilo, benzoxazolo-2-ilo ou fenilcarbamoílo, e n tem o valor 1, 2 ou 3, desde que o composto não seja: a) 2 ou b)
or
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 de fórmula: O, i R1-C-H O I 01 CH1 "-"O...........""‘C ^—{CnH2n)^ em que: R1 é o resíduo divalente de (i) 3,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazolo, (iv) naftaleno, (v) tiofeno ou (vi) um alcano linear ou ramificado com 2 até 6 átomos de carbono, não substituído ou substituído com fenilo ou fenilo substituído com nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono ou halo, em que as ligações divalentes desse resíduo estão situadas em átomos de carbono de anéis vizinhos; R2 é -C0- ou -SO2-, e n tem o valor 1, 2 ou 3.
3. Composto da Reivindicação 2, em que R1 é um resíduo divalente de piridina e R2 é -C0-.
4. Composto da Reivindicação 2, em que R1 é um resíduo divalente de naftaleno e R2 é -C0-.
5. Composto da Reivindicação 2, em que R1 é um resíduo divalente de imidazolo e R2 é -C0-.
6. Composto de acordo com a Reivindicação 2, que é 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-4-azaisoindolino-l, 3-diona.
7. Composto de acordo com a Reivindicação 2, que é 2-(2,6-dioxo-3-piperidini1)benzo[e]isoindolino-1,3-diona.
8. Composto de acordo com a Reivindicação 2, que é 5-(2,6-dioxo-3-piperidini1)pirrolo[3,4-d]imidazolo-4,6-diona.
9. Composto de acordo com a Reivindicação 1 de fórmula: 0 0 0 , I S i em que: R3 é (i) fenilo substituído com 1 até 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, 4 alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono, ou halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo ou (ix) indolilo, e n tem o valor 1, 2 ou 3.
10. Composto da Reivindicação 9, em que R3 é piridilo.
11. Composto da Reivindicação 9, em que R3 é trifluorometilfenilo.
12. Composto da Reivindicação 9, em que R3 é cianofenilo.
13. Composto da Reivindicação 9, em que R3 é metoxifenilo.
14. Composto da Reivindicação 9, em que R3 é furilo.
15. Composto de acordo com a Reivindicação 9 que é 3- (trifluorometilfenilcarboxamido)piperidino-2,6-diona.
16. Composto de acordo com a Reivindicação 9 que é 3- (cianofenilcarboxamido)piperidino-2,6-diona.
17. Composto de acordo com a Reivindicação 9 que é 3- (metoxifenilcarboxamido)piperidino-2,6-diona.
18. Composto de acordo com a Reivindicação 9 que é 3-(3- piridilcarboxamido)piperidino-2,6-diona.
19. Composto de acordo com a Reivindicação 9 que é 3-(2- furilcarboxamido)piperidino-2,6-diona.
20. Composto de acordo com a Reivindicação 1 de fórmula: 5 ΈΓ -ΗΗ- <Cn«jní em que: R4 é alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homosserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, benzimidolo-2-ilo, benzoxazolo-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenil-sulfonilo ou fenilcarbamoílo, e n tem o valor 1, 2 ou 3.
21. Composto de acordo com a Reivindicação 20 que é 3 — (2 — amino-3-fenilpropanamido)piperidino-2,6-diona.
22. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 21 para utilização em terapia.
23. Utilização de um composto de fórmula:
em que Z é Cf rI—C—N— t ' R3-C-NH— t em que: R1 é o residuo divalente de (i) 3,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazolo, (iv) naftaleno, (v) tiofeno ou (vi) um alcano linear ou ramificado com 2 até 6 átomos de carbono, substituído com fenilo ou fenilo substituído com nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, 6 carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono ou halo, em que as ligações divalentes desse resíduo estão situadas em átomos de carbono de anéis vizinhos; R2 é -C0- ou -S02-; R3 é (i) fenilo substituído com 1 até 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono, ou (i i) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo ou (ix) indolilo; R4 é alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homosserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, benzimidolo-2-ilo, benzoxazolo-2-ilo ou fenilcarbamoílo, e n tem o valor 1, 2 ou 3, ou de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 21 para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de choque séptico, sepsia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndroma de sepsia, lesão de reperfusão pós-isquémica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, falha cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, cancro, doença autoimune, infecções oportunistas em SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL em lepra, danos causados por radiação e lesão alveolar hiperóxica. 7
24. Utilização de um composto como descrita na Reivindicação 23 no fabrico de um medicamento para o tratamento de conjuntivite virai ou infecções virais causadas pelos virus herpes, causadas pelo vírus da imunodeficiência felina, vírus da anemia infecciosa equina, vírus da artrite caprina, vírus Visna, vírus Maedi, e para o tratamento de infecções virais causadas pelo vírus citomegalia, vírus influenza e adenovírus.
25. Utilização de um composto como descrita na Reivindicação 23 no fabrico de um medicamento para o tratamento de SIDA e HIV.
26. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 21 eficaz, por única ou múltiplas dosagens, para inibir o TNFa Lisboa, 31 de Janeiro de 2007
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