PL180377B1 - Imides as alpha- tnf inhibitors - Google Patents

Imides as alpha- tnf inhibitors

Info

Publication number
PL180377B1
PL180377B1 PL94312386A PL31238694A PL180377B1 PL 180377 B1 PL180377 B1 PL 180377B1 PL 94312386 A PL94312386 A PL 94312386A PL 31238694 A PL31238694 A PL 31238694A PL 180377 B1 PL180377 B1 PL 180377B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dmso
mmol
nmr
phthalimido
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL94312386A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312386A1 (en
Inventor
George W Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22205623&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL180377(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of PL312386A1 publication Critical patent/PL312386A1/xx
Publication of PL180377B1 publication Critical patent/PL180377B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, imidy o wzorze (I) w którym R5 oznacza (i) o-fenylen, ewentualnie podstawiony 1 do 4 podstawników, kazdy wybrany nieza- leznie z grupy obejmujacej grupe nitrowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub atom chlorowca lub (ii) dwu- wartosciowa reszte pirydyny, przy czym dwuwartosciowe wiazania sa na sasiednich atomach wegla w pierscieniu; R6 oznacza -CO- lub -CH2-; R7 oznacza (i) pirydyl, (ii) fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, kazdy wy- brany niezaleznie od drugiego z grupy obejmujacej grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1 -6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla lub atom chlorowca, (iii) benzyl (iv) naftyl, lub (v) imidazol-4-ilometyl; R1 2 oznacza -OH, alkoksyl o 1-4 atomach wegla, -O-benzyl lub grupe o wzorze w którym R8 ' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla; R9 ' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, -CH2-pirydyl lub benzyl; a n ma wartosc 0, 1 lub 2. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe związki, imidy o działaniu inhibitującym TNFa i kompozycja faramaceutyczna do inhibitowania TNFa.
TNFa, lub czynnik martwicy nowotworów ot, jest cytokiną wydzielaną przede wszystkim przez monojądrowe fagocyty w odpowiedzi na różne immunostymulatory. Przy podawaniu zwierzętom lub ludziom powoduje zapalenie, gorączkę, efekty sercowo-naczyniowe, krwotoki, koagulację i odpowiedzi fazy ostrej podobne do spotykanych w czasie ostrych infekcji i stanów szokowych.
Nadmierne lub rozregulowane wytwarzanie TNFa związane jest prawdopodobnie z wieloma stanami chorobowymi. Obejmują one endotoksemię i/lub objaw wstrząsu toksycznego (Tracey i in., Naturę, 330,662-664, (1987) and Hinshaw i in., Circ. Shock 30,279-292 (1990)}; kacheksję (Dezube i in., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; oraz zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), w którym u pacjentów wykryto w wydychanym z płuc powietrzu TNFa w stężeniu przekraczającym 12000 pg/ml (Millar i in., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. Układowa infuzja rekombinacyjnego TNFa także prowadzi do zmian typowych dla ARDS (Ferrai-Baliviera i in., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
TNFa wydaj e się być związany z chorobami resorpcji kości, w tym zapalenia stawów, w przypadku którego ustalono, że w stanie aktywacji leukocyty będą wytwarzały substancje związane z resorpcjąkości, a dane sugerują, że TNFa wnosi swój wkład do tego rodzaju działania {Bertolini i in., Naturę 319, 516-518 (1986) i Johnson i in., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989). Stwierdzono, że TNFa stymuluje resorpcję kości i inhibituje tworzenie kości in vitro i in vivo poprzez stymulację powstawania osteoklastów i aktywację połączona z inhibicją funkcji osteoblastów. Chociaż TNFa może brać udział w wielu chorobach resorpcji kości, w tym w zapaleniu stawów, najbardziej przekonującym związkiem z chorobąjest związek pomiędzy wytwarzaniem TNFa przez komórki nowotworu lub gospodarza i nowotworowego charakteru hiperkalcemią (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. W reakcji na przeszczep zwiększony poziom TNFa w osoczu związano z zasadniczymi komplikacjami następującymi po przeszczepie alogenicznym szpiku kości {Holler i in., Blood 75(4), 1011-1016 (1990)}.
Malaryczne powikłania mózgowe są śmiertelnym ostrym zespołem neurologicznym związanym z wysokim poziomem TNFa we krwi i najgroźniejszą komplikacją występującą u pacjentów chorych na malarię. Poziom TNFa w osoczu korelował bezpośrednio z ostrością choroby i prognozowaniem dla pacjentów w ostrym ataku malarii {Grau i in., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
TNFa gra także rolę w obszarze chronicznych zapalnych chorób płuc. Odkładanie się cząstek krzemionki prowadzi do pylicy, choroby progresywnego pogarszania się funkcji oddechowych spowodowanych reakcjązwłókniającą. Przeciwciało wobec TNFa całkowicie zablokowało wy wołaną krzemionką fibrozę płuc u myszy {Pignet i in., Naturę 344:245-247 (1990)}. Wysoki poziom wytwarzania TNFa (w osoczu i izolowanych makrofagach) wykazano na modelach zwierzęcych w fibrozie indukowanej krzemionką! azbestem {Bissonnette i in., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Makrofagi pęcherzyków płucnych od pacjentów z sarkoidozą płucną, jak się okazało, spontanicznie wyzwalają wielkie ilości TNFa w porównaniu z makrofagami od zwykłych dawców {Baughman i in., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
Uważa się też, że TNFajest związany z zapalną odpowiedzią, która następuje po wtórnej perfuzji, nazywanej uszkodzeniem reperfuzyjnym i będącej głównąprzyczynąuszkodzeń tkanki po utracie krwi {Vedder i in., PNAS 87,2643-2646 (1990)}. TNFazmienia także właściwości komórek śródbłonkowych i wykazuje różne rodzaje działania prokoagulacyjnego, takiego jak podwyższanie prokoagulacyjnej aktywności czynnika tkankowego i tłumienie antykoagulacyjnej ścieżki białka C, a także regulacyjne obniżanie ekspresji trombomoduliny (Sherry i in., J. Celi Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa wykazuje działanie prozapalne, które we współdziałaniu z jego wczesnym wytwarzaniem (w czasie wstępnego etapu procesu zapalnego) powoduje, że jest on prawdopodobnym mediatorem uszkodzeń tkanek w kilku ważnych zaburzeniach, takich jak między innymi zawał mięśnia sercowego, apoplekcja i wstrząs naczyniowy. Szczególnie ważna może być indukowana TNFa ekspresj a cząsteczek adhezyj nych, takich j ak międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM) lub cząsteczka adhezyjna śródłonkowych leukocytów (ELAM) na komórkach śródbłonka {Munro i in., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Ponadto wiadomo teraz, że TNFajest silnym aktywatorem replikacji retrowirusa, w tym aktywacji HIV-1 {Duh i in., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll i in., Proc. Nat. Acad. Sci. 87,782-785 (1990); Monto i in., Blood 79,2670 (1990); Clouse i in., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll i in., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS powstaje wskutek infekcji limfocytów T wirusem ludzkiego braku odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HI V, to j est HI V -1, HI V-2 i HI V-3. W skutek infekcj i HI V mediowana limfocytami T odporność ulega osłabieniu i zarażeni osobnicy padają ofiarą groźnych oportunistycznych infekcji i/lub nietypowych nowotworów. Wejście HIV do limfocytu T wymaga aktywacji T limfocytu. Inne wirusy, takie jak HIV-1, HIV-2, infekują limfocyty T po aktywacji komórki T i taka ekspresja białka wirusa i/lub replikacja jest mediowana lub zachowywana przez tę aktywacje. Po zainfekowaniu aktywowanego limfocytu T przez HIV, limfocyt T musi pozostawać w stanie aktywowanym, aby pozwolić na ekspresję genu HIV i/lub replikację HIV. Cytokiny, szczególnie TNFa, sązwiązane z mediowanąaktywowanym limfocytem T ekspresją białka HIV i/lub replikacją wirusa, grając rolę w zachowaniu stanu aktywacji limfocytu T. Tak więc, wpływanie na aktywność cytokin, takie jak uniemożliwianie lub inhibicja wytwarzania cytokin, w szczególności TNFa, u osobnika zarażonego HIV, ułatwia ograniczenie stanu limfocytów T związanych z infekcja HIV.
Monocyty, makrofagi i komórki spokrewnione, takie jak komórki miedzionośne i glejowe, są także wmieszane w zachowanie infekcji HIV. Komórki te, podobnie jak komórki T, są miejscami replikacji wirusowej, a poziom tej replikacji zależy od stanu aktywacji komórek {Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Cytokiny, takie jak TNFa, okazały się aktywować replikację HTV w monocytach i/lub makrofagach {Poli i in., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, tak więc uniemożliwianie lub inhibitacja wytwarzania lub aktywności cytokin pomaga w ograniczaniu postępów HIV, jak podano powyżej dla komórek T. Dodatkowe badania zidentyfikowały TNFajako pospolity czynnik aktywacji HIV in vitro i ustaliły jasny mechanizm działania poprzez białko regulacyjne jądra znajdowane w cytoplazmie komórek (Osbom i in., PNAS 86 2336-2340). Dane te sugerują, że obniżenie
180 377 poziomu syntezy TNFa może mieć działanie przeciwwirusowe wobec infekcji HIV, obniżając poziom transkrypcji, a więc wytwarzania wirusa.
Replikację wirusową AIDS latentnego HIV w komórce T i liniach makrofagów można indukować TNFą(Folks i in., PNAS 86,2365-2368 (1989)}. Cząsteczkowy mechanizm aktywności indukującej wirusa proponuje się związać ze zdolnością TNFa do aktywacji białka regulacji genowej (NFKB) znajdowanego w cytoplazmie komórek, promującego replikację HIV poprzez wiązanie się z wirusową regulacyjną sekwencją genową (LTR) {Osbom i in., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. Działanie TNFa w kacheksji związanej z AIDS, sugeruje podniesiony poziom TNFa w osoczu i znaczny poziom spontanicznego wytwarzania TNFa w monocytach krwi obwodowej pacjentów {Wright i in. J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}.
TNFa odgrywa różne role w innych infekcjach wirusowych, takich jak infekcje cytomegalowirusem (CMV), wirusem grypy, adenowirusem i rodziną wirusów opryszczki, z powodów podobnych do wspomnianych.
Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania lub działania TNFamoże więc stanowić silną strategię terapeutyczną w wielu chorobach zapalnych, zakaźnych, immunologicznych lub nowotworowych. Obejmują one, chociaż nie tylko, wstrząs septyczny, posocznicę, wstrząs endotoksyczny, wstrząs hemodynamiczny i zespół posocznicy, uszkodzenie reperfuzyjne po niedokrwieniu, malarię, infekcję prątkową, zapalenie opon, łuszczycę, zastoinową niewydolność serca, chorobę zwłóknieniową, kacheksję, odrzucenie przeszczepu, raka, chorobę autoalergiczną, oportunistyczne infekcje w AIDS, reumatyczne zapalenie stawów, reumatyczne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości, inne stany zapalne stawów, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL w trądzie, uszkodzenia radiacyjne i tlenowe uszkodzenie pęcherzyków płucnych. Działania zmierzające do stłumienia wpływu TNFa wahały się od stosowania sterydów, takich jak deksametazon i prednisolon, do stosowania zarówno poliklonalnych, jak i monoklonalnych przeciwciał {Beutler i in„ Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Czynnik jądrowy kB (NFKB) jest pleiotropowym aktywatorem transkrypcyjnym (Lenardo, i in. Celi 1989,58,227-29). NFKB bierze udział jako transkrypcyjny aktywator w wielu stanach chorobowych i zapalnych i uważa się, że reguluje poziomy cytokin, w tym między innymi TNFa, a także jest aktywatorem transkrypcji HIV (Dbaibo, i in. J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh i in. Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie i in. Naturę 1991, 350, 709-12; Boswas i in. J. Acąuired Immune Deficiency Syndrome 1993,6,778-786; Suzuki i in., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 993, 193, 277-83; Suzuki i in. Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki i in. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov i in. 1990,171,35-47; oraz Staal i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990,87,9943-47). Tak więc inhibicja wiązaniaNFKB może regulować transkrypcję genów cytokiny i dzięki tej modulacji i innym mechanizmom może być przydatna do inhibicji wielu stanów chorobowych. Związki zastrzeżone w tym opisie patentowym mogąinhibitować działanie NFKB w jądrze i w ten sposób sąprzydatne do leczenia wielu chorób, w tym między innymi reumatycznego zapalenia stawów, reumatycznego zapalenia kręgosłupa, zapalenia kości, innych stanów zapalnych stawów, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, choroby odrzucenia przeszczepu, obumierania, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, liszaja rumieniowatego układowego, ENL w trądzie, HIV, AIDS i oportunistycznych infekcji w AIDS.
Na zawartości TNFa i NFKB wpływa pętla wzajemnego sprzężenia zwrotnego. Jak zauważono powyżej, związki według wynalazku, wpływajązarówno na poziom TNFa, jak i NFKB. Jednak nie wiadomo obecnie, jak związki według wynalazku regulują poziom TNFa, NFKB lub obu z nich.
Wynalazek niniejszy opiera się na stwardnieniu, że klasa imidów nie-polipeptydowych, bardziej szczegółowo tu opisanych, okazuje się inhibitować akcję TNFa.
Związki według wynalazku wykazują właściwości hamowania TNFa w próbie stymulowania liposacharydami (LPS) ludzkich komórek monojądrzastych PBMCs z krwi obwodowej.
180 377
Wartości IC50 dla reprezentatywnych związków według wynalazku podano w poniższej tabeli:
Tabela
Związek nr IC50 [μΜ]
Przykład 21 150
Przykład 19 62
Przykład 35 10
Przykład 44 12
Przykład 71 70
Przykład 73 2,5
Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze (I)
w którym R5 oznacza (i) o-fenylen, ewentualnie podstawiony 1 do 4 podstawników, każdy wybrany niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową, grupę alkilowąo 1-4 atomach węgla, lub atom chlorowca lub (ii) dwuwartościową resztę pirydyny, przy czym dwuwartościowe wiązania są na sąsiednich atomach węgla w pierścieniu;
R6 oznacza -CO- lub -CH2-;
R7 oznacza (i) pirydyl, (ii) fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, każdy wybrany niezależnie od drugiego z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę karboksylową, grupę aminową, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylowąo 1-6 atomach węgla lub atom chlorowca,-(iii) benzyl (iv) naftyl, lub (v) imidazol-4-ilometyl;
R12 oznacza -OH, alkoksyl o 1-4 atomach węgla, -O-benzyl lub grupę o wzorze
R8 w którym
R& oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla;
R9* oznacza atom wodoru, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, -CH2-pirydyl lub benzyl; a n ma wartość 0, 1 lub 2.
Szczególnie korzystnymi związkami są:
3-ftalimido-3-(4-metoksy feny lo)-propanamid.
-ftalimido-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-propanamid;
kwas 3-(l-oksoizoindolinylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy;
-(1 -oksoizoindolinylo)-3 -(3 -etoksy-4-metoksyfenylo)propionian metylu;
3-( 1 -oksoizoindolinylo)-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-propanoamid;
3-ftalimido-3-(3,4-dietoksyfenylo)-propanamid;
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej do inhibitowania TNFa zawierającej nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku
180 377 jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość związku o wzorze (I), w którym R5, R6, R7, R12 i n mają wyżej podane znaczenie.
Określenie alkil, używany w tym tekście, oznacza jedno wartościowy, nasycony, rozgałęziony lub prosty łańcuch węglowodorowy. O ile nie zaznaczono inaczej łańcuchy takie mogą zawierać 1-6 atomów węgla. Takie grupy alkilowe mogą być reprezentowane przez metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl, izoheksyl, itp. Kiedy określony jako „niższy”, alkil zawiera od 1-6 atomów węgla, taka sama zawartość atomów węgla dotyczy oznaczenia „alkan” i pochodnych oznaczeń takich jak „alkoksyl’7
Związki mogą być stosowane pod nadzorem wykwalifikowanej kadry, do inhibitowania niepożądanych efektów TNFa. Związki mogą być podawane doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowe, same lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi łącznie z antybiotykami, steroidami, itd. ssakom wymagającym leczenia. Postaci dawek podawanych doustnie obejmują tabletki, kapsułki, drażetki itp. w zwartych formach faramaceutycznych. Izotoniczne roztwory solankowe zawierające od 20-100 mg/mL mogą być stosowane do podawania pozajelitowego, co obejmuje podawanie domięśniowe, dokanałowe, dożylne, dotętnicze. Doodbytniczo można podawać w czopkach wytworzonych na standardowych podłożach takich jak masło kakaowe.
Sposób dawkowania musi być dostosowany według indywidualnych wskazań do wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego pacjenta i pożądanej reakcji, ale na ogół dawki wynoszą w zależności od potrzeby, od około 10 do około 500 mg/dzień, podawane jednorazowo lub w kilkakrotnych dziennych dawkach. Na ogół, początkowy sposób leczenia związkami według wynalazku, może być powtórzeniem znanych jako skuteczne sposobów zakłócania aktywności TNFa w stanach chorobowych mediowanych innym TNFa. Poddani kuracji pacjenci będąregulamie kontrolowani na ilość komórek T i stosunek T4/T8 i/lub pomiary wiremii, tak jak poziomy odwrotnej transkryptazy lub białka wirusowego i/lub na progresję zaburzeń związanych z chorobą mediowanącytokinątakich jak kacheksja lub degeneracja mięśni. Jeżeli nie osiąga się efektu w krótkim terminie po zastosowaniu normalnych dawek, to zwiększa się ilość środka interferującego aktywność cytokiny, np. o 50% tygodniowo.
Związki według wynalazku mogą być również stosowane miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych mediowanych lub wzmacnianych przez nadmierne wytwarzanie TNFa, odpowiednio, takich jak infekcje wirusowe, jak te które są wywoływane przez wirusy opryszczki lub wirusowe zapalenie spojówek, etc.
Związki mogą być też stosowane w leczeniu weterynaryjnym ssaków innych niż ludzie, które wymagają zapobiegania lub inhibitowania w wytwarzaniu TNFa. Leczenie chorób mediowanych TNFa, terapeutycznie lub profilaktycznie, w przypadku zwierząt obejmuje stany chorobowe jak wymienione wyżej, ale w szczególności infekcje wirusowe. Przykłady obejmują koci wirus immunosupresji, koński wirus zakaźnej anemii, kozi wirus zapalenia stawów, wirus wizna i wirus maedi jak również inne lentiwirusy.
Pewne z tych związków posiadającentra chiralności i mogąistnieć jako izomery optyczne. Oba racematy tych izomerów i same indywidualne izomery jak również diastereizomery przy dwóch centrach chiralności, są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Racematy mogąbyć stosowane jako takie lub mogąbyć rozdzielone mechanicznie na ich indywidualne izomery np. chromatograficzne, stosując chiralny absorbent. Alternatywnie, indywidualne izomery mogąbyć otrzymywane w chiralnych formach lub rozdzielane chemicznie z mieszaniny przez tworzenie soli z chiralnym kwasem, takie jak indywidualne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu alfa-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego i im podobnych, a następnie uwalniając jedną lub obie z przereagowanych zasad, ewentualnie powtarzając proces, tak aby otrzymać jeden lub oba w znacznym stopniu nie zanieczyszczone sobą; to znaczy postać o czystości optycznej >95%.
180 377
Związki mogą być otrzymywane z zastosowaniem na ogół znanych metod otrzymywania imidów. Tym niemniej, niniejszy wynalazek również obejmuje ulepszone sposoby otrzymywania związków finalnych, jak to zostanie szczegółowo omówione poniżej.
Aby otrzymać N-podstawiony imid, przeprowadza się reakcje N-alkoksykarbonyloimidu z aminą w obecności zasady takiej jak węglan sodu lub wodorowęglan sodu, zasadniczo sposobem jak opisany przez Sheal/ a i innych, Chem. & Ind., (1965) 1030-1031 i Shealy7 a i innych, J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968). Alternatywnie, dla utworzenia imidu można przeprowadzić reakcję cyklicznego bezwodnika kwasowego z odpowiednią aminą. Cykliczny imid można również utworzyć pod chłodnicą zwrotną w roztworze odpowiednio podstawionego monoamidu kwasu dikarboksylowego w bezwodnym tetrahydrofuranie z N,N'-karbonylodiimidazolem. W przeciwieństwie do znanych poprzednio ze stanu techniki metod, które dawały wydajność mniejszą niż 50%, ta reakcja przebiega z wydajnością ponad 60%, w niektórych przypadkach większą niż 90%. Reakcja ta ma również szersze zastosowanie i jest użyteczna nie tylko w otrzymywania związków według niniejszego wynalazku, ale także w otrzymywaniu znanych związków takich jak talidomid.
Niżej przedstawione przykłady służą dalszemu wyjaśnieniu istoty wynalazku nie ograniczając go w zakresie, który jest określony tylko przez załączone zastrzeżenia.
Przykład 1
Ogrzewa się przez 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną mieszając, zawiesinę (S)-glutaminy (14,6 g, 100 mmol) i (14,9 g, 100 mmol) bezwodnika kwasu 2,3-pirydynodikarboksylowego w 100 ml kwasu octowego. Schładza się roztwór reakcyjny, w którym tworzy się ciało stałe. Ciało stałe usuwa się przez filtrację i przemywa kwasem octowym, aby otrzymać 7,1 lg (26%) kwasu 2-(l,3-diokso-4-azaizoindolino-2-ylo)glutaramowego. Produkt może być jeszcze oczyszczony przez roztworzenie w 700 ml etanolu pod chłodnicą zwrotną oziembienie, filtrację i suszenie, aby otrzymać biały proszek o temperaturze topnienia 222-226°C.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 13.25 (br s, 1H, COOH), 9.04 (dd, 1H, J= 1.2,4.9 Hz, pyr), 8.37 (dd, 1H, J = 1.2,7.8 Hz, pyr), 7.85 (dd, 1H, J=4.9,7.8 Hz, pyr), 7.20 (s, 1H, CONH2), 6.73 (s, 1H, CONH2), 4.83 (dd, 1H, J = 10.2,4.8 Hz, CHN), 2.55 - 1.90 (m, 4H, C^CHJ;
13C NMR (DMSO-d6) δ 1173.22,170.21,165.8,165.7, 155.4,150.9,131.7,128.3,126.9, 51.5,31.4, 24.0.
Przykład 2
Do (2,50 g, 8,89 mmol) kwasu 2-ftalimido-2-fenylooctowego w mieszaninie z (50 ml) tetrahydrofuranu, dodaje się (1,50 g, 9,25 mmol) karbonylodiimidazolu i kilka kryształów 4-dimetyloaminopirydyny. Następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50°C przez 45 minut. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia, wprowadza się strzykawką 1 ml stężonego wodorotlenku amonu. Miesza się przez 1 godzinę, a następnie rozcieńcza 50 ml wody i częściowo zatęża w celu usunięcia większości tetrahydrofuranu. Filtruje się powstałą zawiesinę, a ciało stałe przemywa dużą ilością wody. Suszy się ciało stałe pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 1,9 g (76%) 2-ftalimido-2-fenyloacetamidu, który może być alternatywnie nazywany N-ftaloilofenyloglicynamidem, w postaci białego proszku: tt 218-220°C;
‘H NMR (DMSO-d6) δ 9.00-7.75 (m, 4H, Ar), 7.61 (br s, 1H, CONH2), 7.55-7.20 (m, 6H, Ar, CONH2), 5.82 (s, 1H, CHCO^;
13CNMR(DMSO-d6)Ó 168.2,167.1,135.6,134.5,131.4,129.4,127.9,127.7,123.1,56.3. Analiza (C16H12N2O3).
Przykład 3
Do (2,19 g, 10,0 mmol) roztworu N-ftaloilo-P-alaniny w tetrahydrofuranie (25 ml), mieszając, dodaje się (1,62 g, 10,0 mmol) karbonylodiimidazolu i kilka kryształów 4-N,N-dimetyloaminopirydyny, a następnie 15 ml tetrahydrofuranu. Następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 40-45°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenią wprowadza się strzykawką 1 ml stężonego wodorotlenku amonu. Miesza się przez 20 minut i powstałą zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa tetrahydrofuranem.
180 377
Suszy się ciało stałe pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 1,72 g (79%) amidu N-ftaloilo-P-alaniny, który może być alternatywnie nazwany 3-ftaloimidopropanamidem, w postaci białego proszku: tt 252-253°C;
Ή NMR (DMSO-d6) β 8.00-7.70 (m, 4H, Ar), 7.45 (br s, 1H, CONH2), 6.89 (br s, 1H, CONH2), 3.78 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CO), 2.43 (t, 2H, CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.5, 167.6, 134.2, 131.6, 122.9, 34.1,33.5.
Analiza wyliczona dla C11H10N2O3.
Teoretycznie: C, 60.55; H, 4.62; N, 12.84
Znaleziono: C, 60.49; H, 4.59; N, 12.82.
Przykład 4
Do roztworu chlorowodorku glicynamidu (2,20g, 20,0 mmol) i węglanu sodu (2,54 g, 24 mmol) w 25 ml wody, mieszając dodaje się (4,38 g, 20,0 mmol) N-karbetoksyftalimidu. Otrzymaną zawiesinę miesza się przez 1,5 godziny a następnie filtruje, aby otrzymać 3,22 g (79%) surowego produktu w postaci białego proszku. Surowy produkt roztwarza się w 200 ml etanolu pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną zawiesinę, po schłodzeniu do temperatury pokojowej, filtruje się, a ciało stałe suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 2,65 g (65%) N-ftaloiloglicynamidu w postaci białego proszku: tt 199-201°C;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 8.00-7.8 (m 4H, Ar), 7.70 (br s, 1H, CONH2), 7.26 (br s, 1H, CONHA 4.16 (s, 2H, CH2);
13CNMR(DMSO-d6)ó 167.8,167.5, 134.4,131.7,123.1 39.9.
Analiza wyliczona dla CnH10N2O3.
Teoretycznie: C, 60.55; H, 4.62; N, 12.84.
Znaleziono: C,60.49; H,4.59; N, 12.82.
Przykład 5
Ogrzewa się, mieszając, przez 16 godzin pod chłodnicą zwrotną mieszaninę (48,0 g, 174 mmol) N-ftaloilo-L-glutaminy, (30,43 g, 188 mmol) karbonylodiimidazolu i (0,105 g, 0,861 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml). Zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa chlorkiem metylenu (200 ml). Ciało stałe suszy się na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < Imm), aby otrzymać 40,40 g (90%) talidomidu w postaci białego proszku.
’H NMR (DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1 Η, NH), 8.05-7.80 (br s, 4H, Ar), 5.18 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, CHCO), 3.05-2.85 (m, 1H, CH2CO), 2.70-2.45 (m, 2H, CH2CH2), 2.15-2.00 (Μ, 1H, CH2).
I3C NMR (DMSO-d6) δ 172.8, 169.8, 167.1, 134.9, 131.2, 123.4, 49.0, 30.9, 22.0.
Przykład 6
Do mieszaniny (3,0 g, 20 mmol) (R)-fenyloglicyny i (2,23 g, 21 mmol) węglanu sodu w 450 ml wody, mieszając, dodaje się (4,38 g, 20 mmol) N-karbetoksyftalimidu. Po 45 minutach zawiesinę reakcyjną filtruje się. Filtrat miesza się i koryguje pH do wartości 1-2 za pomocą 4N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną zawiesinę filtruje się po 1 godzinie i przemywa wodą. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 2,88 g (51%) kwasu (R)-2-ftalimido-2-fenylooctowego, który może być alternatywnie nazywany (R)-N-ftaloilofenyloglicyną, w postaci białego proszku: tt 175-177°C;
*H NMR (DMSO-d6 250 M Hz) δ 12.50 (br s, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.28 (m, 5H), 6.04 (s, 1H);
13CNMR(DMSO-d6)Ó168.9,166.9,135.0,134.9,131.0,129.1,128.1,127.9,123.5,56.1.
Analiza wyliczona dla C16HnNO4.
Teoretycznie: C, 68.32; H, 3.94; N, 4.98.
Znaleziono: C, 68.32; H, 3.85; N,4.95.
Analogicznie, wychodząc z (S)-fenyloglicyny, otrzymano kwas (S)-2-ftalimido-fenylooctowy w postaci białego proszku: tt 180-184°C;:
lH NMR (DMSO-d6,250 M Hz) δ 12.5 (br s, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.28 (m, 5H), 6.04 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6)ó 168.9,166.9,135.0,134.9,130.9,129.1,128.1,127.9,123.5,55.1.
180 377
Analiza wyliczona dla C16HnNO4.
Teoretycznie: C, 68.32; H, 3.94; N, 4.98.
Znaleziono: C, 68.14; H,3.87; N, 4.96.
Przykład 7
Do (2,50 g, 8,89 mmol) roztworu N-ftaloiloglicyny w tetrahydrofuranie (50 ml), mieszając, dodaje się (1,50 g, 9,25 mmol) karbonylodiimidazolu i kilka kryształów 4-N,N-dimetyloaminopirydyny. Następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50°C przez 45 minut. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia, wprowadza się strzykawką 1 ml stężonego wodorotlenku amonu. Miesza się przez 1 godzinę, a następnie rozcieńcza 50 mL wody i częściowo zatęża, aby usunąć większość tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa dużą ilością wody. Suszy się ciało stałe pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 1,9 g (76%) 2-ftalimido-2-fenyloacetamidu w postaci białego proszku: tt 218-220°C;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 9.00-7.75 (m, 4H, Ar), 7.61 (br s, 1H, CONH2), 7.55-7.20 (m, 6H, Ar, CONH2), 5.82 (s, 1H, CHCO^;
13CNMR(DMSO-d6) δ 168.2,167.1,135.6,134.5,131.4,129.4,127.9,127.7,123.1,56.3.
Przykład 8
Postępując jak w przykładzie 3, ale stosując równoważną ilość kwasu 4-aminomasłowego, otrzymano z 67% wydajnością kwas 4-ftalimidomasłowy w postaci białego proszku: tt 108-111 °C;
Ή NMR (DMSO-d6)Ó 12.10 (s, 1H), 7.92-7.75 (m, 4H, Ar), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 2 H);
13CNMR (DMSO-d6)ó 173.8,167.9,134.2,131.6,122.9, 36.8, 30.9, 23.3.
Przykład 9
Postępując jak w przykładzie 7, ale stosując równoważną ilość kwasu 4-ftalimidomasłowego otrzymano z 23% wydajnością4-ftalimidobutyramid w postaci białego proszku: tt 159,5-161,5°C;
’HNMR (DMSO-d6)δ 8.0-7.7 (m 4H, Ar), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.92-1.70 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173.3, 167.9, 134.2, 131.6, 122.9,37.1,32.3,23.9.
Przykład 10
Postępując jak w przykładzie 13, ale stosując N-karbetoksyftalimid i chlorowodorek (S)-fenyloalaninamidu otrzymano (S)-2-ftalimido-3-fenylopropionamid, który może być rekrystalizowany z etanolu dając białe kryształy o tt 211-215°C;
Ή NMR (DMSO-d6)ó7.92 (s, 5H, Ph), 7.72, 7.33 (2 s, 2H), 7.2-7.0 (m, 4H, Ar), 4.92 (dd, 1H, J = 12, 4.5 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 4.3,13.9), 3.35 (dd, 1H, J = 12, 13.9);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169.6, 167.4, 137.7, 134.3, 131.2, 128.5, 128.1, 126.3, 122.9, 54.2, 33.7.
Przykład 11
Do roztworu d,l-fenyloalaniny (4,17 g, 25,0 mmol) i węglanu sodu (2,78 g, 26,25 mmol) w 50 ml wody, mieszając, dodaje się (5,65 g, 25,0 mmol) N-karbetoksyftalimidu. Otrzymaną zawiesinę miesza się przez 1,5 godziny i filtruje się. Koryguje się, mieszając, pH filtratu do wartości 1 -2 za pomocą4N kwasu chlorowodorowego. Po 20 minutach zawiesinę filtruje się ponownie, a ciało stałe przemywa się wodą. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < Imm), aby otrzymać 5,44 g (74%) kwasu 2-ftalimido-3-fenylopropionowego w postaci białego proszku: tt 165-169°C;
‘HNMRiDMSO-dg, 250 M Hz) δ 12.5 (br s, 1H), 7.84 (s, 4H), 7.23-7.06 (m, 5H), 5.13 (dd, 1H, J = 5.0), 3.26-3.05 (m, 2H);
13C NMR (250 MHz, DMSO-d6)ó 170.0,167.0,137.2,134.8,130.6,128.6,128.2,126.5, 123.3,52.8,33.8.
180 377
Analiza wyliczona dla C17H13NO4.
Teoretycznie: C, 69.15; H, 4.44; N, 4.74.
Znaleziono: C, 69.07; H, 4.34; N,4.78.
Przykład 12
Do roztworu (2,95 g, 10,0 mmol) kwasu 2-ftalimido-3-fenylopropionowego w tetrahydrofuranie (25 ml), mieszając, dodaje się (1,62 g, 10,0 mmol) karbonylodiimidazolu i kilka kryształów 4-N,N-dimetyloaminopirydyny, a następnie 15 ml tetrahydrofiiranu. Miesza się mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez45 minut, a następnie wprowadza się 1 ml stężonego wodorotlenku amonu. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml wody, a otrzymaną zawiesinę częściowo zatęża dla usunięcia tetrahydrofuranu i filtruje. Ciało stałe przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem(60°C, < 1 mm), aby otrzymać 2,46 g (84%) 2-ftalimido-3-fenylopropionamidu w postaci białego proszku: tt 224-226°C;
>H NMR (DMSO-d6,250 M Hz) δ 7.79 (s, 4H, Ar), 7.71 (br s, 1H, CONH2), 7.32 (br s, 1H, CONH2), 7.20-7.02 (m, 5H, Ar), 5.06-4.98 (m, 1H), 3.56-3.25 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6,250ΜΗζ)δ 169.6,168.0,137.1,134.3,131.2,129.5,128.1,126.3, 122.9, 54.2, 33.7.
Analiza wyliczona dla C17H14N2O3.
Teoretycznie: C, 69.38; H, 4.79; N, 9.52.
Znaleziono: C, 69.37; H,4.73; N,9.43.
Przykład 13
Do roztworu 4-fluorofenyloglicyny (3,38 g, 20,0 mmol) i węglanu sodu w 450 ml mieszaniny woda:acetonitryl jak2:1 mieszając, dodaje się (4,38 g, 20,0 mmol) N-karbetoksyftalimidu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się dla usunięcia acetonitrylu. Otrzymaną zawiesinę filtruje się i koryguje pH filtratu do wartości 1 -2 za pomocą4N kwasu chlorwodorowego, anastępnie miesza przez 30 minut i filtruje. Ciało stałe suszy się na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 4,55 g (76%) kwasu 2-ftalimido-2-(4-fluorofenylo)octowego w postaci białego proszku: tt 180-183°C;
>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.10-7.80 (m, 4H), 7.65-7.45 (m, 4H), 7.3-7.10 (t, 2H), 6.10 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 168.9, 166.9, 163.6, 159.7, 135.0, 131.4, 131.3 (m), 130.9, 123.5, 115.0, 114.7, 54.4.
Analiza wyliczona dla C16H10NO4F.
Teoretycznie: C, 64.22; H, 3.37; N, 4.68.
Znaleziono: C, 64.13; H, 3.33; N,4.63.
Podobnie, wychodząc z 2-fluorofenyloglicyny, otrzymano kwas 2-ftalimido-2-(2-fluorofenylo)octowy w postaci białego proszku: tt 174,5 - 180,5°C;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 13.8 (br s, 1H), 7.65-7.15 (m, 4H), 6.18 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.1, 166.8, 162.1, 158.2, 135.0, 130.9, 130.8, 130.5, 130.4, 124.1, 123.6,121.8, 121.6,115.3, 114.9, 48.9.
Analiza wyliczona dla C16H10NO4F.
Teoretycznie: C, 64.22; H, 3.37; N, 4.68.
Znaleziono: C, 63.93; H, 3.27; N, 4.68.
Przykład 14
Postępując podobnie jak w przykładzie 12 i wychodząc z kwasu 2-ftalimido-2-(4-fluorofenylo)octowego, karbonylodiimidazolu, 4-N,N-dimetyloaminopirydyny i stężonego wodorotlenku amonu otrzymano 2-ftalimido-2-(4-fluorofenylo) acetamid, który można rekrystalizować z tetrahydrofuranu, aby otrzymać 0,76 g (51%) produktu w postaci białych kryształów: tt 180-183°C;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 8.00-7.55 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 5.83 (s, 1H).
180 377
Analiza wyliczona dla C16HnN2O3F.
Teoretycznie: C, 64.43; H, 3.72; N, 9.39.
Znaleziono: C, 64.16; H, 3.62; N, 9.18.
Postępując podobnie, ale wychodząc z kwasu 2-ftalimido-2-(2-fluorofenylo) octowego, otrzymano 2-ftalimido-2-(2-fluorofenylo)acetamid w postaci małych, białych kryształów: tt 197-201°C;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 8.05-7.75 (m, 5H), 7.65-7.05 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.4, 166.9, 162.2, 158.3, 134.6, 131.3, 131.2, 131.1, 130.2, 130.0, 123.9, 123.8, 123.2,122.4, 115.1, 114.8,49.9.
Przykład 15
Do roztworu d,l-leucyny (3,31 g, 25.0 mmol) i węglanu sodu (2,78 g, 26,25 mmol) w 50 ml wody, dodaje się mieszając (5,65 g, 25,0 mmol) N-karboetoksyftalimidu. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, zawiesinę reakcyjną filtruje się, filtrat miesza się i koryguje pH filtratu do wartości 1 -1 za pomocą4N kwasu chlorowodorowego. Miesza się przez całąnoc, otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa wodą i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 5,32 g (81%) kwasu 2-ftalimido-4-metylopentanowego w postaci białego proszku: tt 134-137°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 Μ Ηζ)δ 12.50 (br s, 1H), 8.00-7.80 (m, 4H), 4.79 (dd, 1H, J = 4.3), 2.28-2,10 (m,lH), 1.94-1.77 (m, 1H), 1.51-1.34 (m, 1H), 0,89 (d, 3H, J = 4.4), 0.86 (d, 3H, J = 4.5);
I3CNMR (DMSO-d6) δ 170.8,167.4, 134.8, 131.1, 123.3,50.2,36.7,24.6,23.0,20.8.
Analiza wyliczona dla Ci4H15NO4.
Teoretycznie: C, 64.36; H; 5.74; N, 5.36.
Znaleziono: C, 64.18; H, 5.73; N, 5.98.
Przykład 16
Do roztworu (1,32 g, 5,0 mmol) kwasu 2-ftalimido-4-metylopentanowego w tetrahydrofuranie (25 ml), mieszając, dodaje się (0,81 g, 5,0 mmol) karbonylodiimidazolu i kilka kryształów 4-N,N-dimetyloaminopirydyny, a następnie 15 ml tetrahydrofiiranu. Miesza się mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 60 minut, a następnie wprowadza się 1 ml stężonego wodorotlenku amonu. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml wody, a otrzymaną zawiesinę częściowo zatęża dla usunięcia tetrahydrofiiranu i filtruje. Ciało stałe przemywa wodąi suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm), aby otrzymać 1,16 g (89%) 2-ftalimido-4-metylopentanamidu w postaci białego proszku: tt 173-176°C;
JH NMR (DMSO-d6,250 M Hz) δ 7.95-7.79 (m, 4H, Ar), 7.61 (br s, 1H, CONH2), 7.22 (br s, 1H, CONH2), 4.73-4.60 (m, 1H), 2.30-2.0 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6)ó 170.4, 167.7, 134.4, 131.5, 123.1,51.3,36.4, 24.7, 23.2, 20.6.
Analiza wyliczona dla C14HI6N2O3.
Teoretycznie: C, 64.60; H, 6.20; N, 10.76.
Znaleziono: C, 64.63; H, 6.11; N, 10.70.
Przykład 17
Do roztworu histydyny (3,17 g, 20,0 mmol) i węglanu sodu (2,23 g, 21 mmol) w 50 ml wody, dodaje się mieszając (4,52 g, 20,0 mmol) N-karboetoksyftalimidu. Po 1,5 godzinie zawiesinę reakcyjną filtruje się. Filtrat miesza się i koryguje pH do wartości 1-2 za pomocą 4N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa wodą i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 3,65 g (64%) kwasu 2-ftalimido-3-(imidazolo-4-ylo) propionowego w postaci białego proszku: tt 280-285°C;
*H NMR (DMSO-d6,250 M Hz)δ 12.5 (br s, 1H), 7.90-7.60 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 4.94 (t, 1H, J = 7.8), 3.36 (d, 2H, J = 7.8);
13CNMR (DMSO-d6)ó 170.1,167.1,134.8,134.6,133.2,131.1,123.5,116.3,52.4,25.8.
Analiza wyliczona dla C14HnN3O4.
Teoretycznie: C, 58.95; H, 3.89; N, 14.73.
Znaleziono: C, 58.80; H, 3.88; N, 14.66.
180 377
Przykład 18
Do mieszaniny kwasu 3-amino-3-(4-metoksyfenylo)-propionowego (1,95 g, 10,0 mmol) i węglanu sodu (1,11 g, 10,5 mmol) w 200 ml mieszaniny woda: acetonitryl jak 1:1, mieszając, dodaje się (2,26 g, 10,0 mmol) N-karboetoksyftalimidu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną filtruje się. Filtrat zatęża się dla usunięcia acetonitrylu i koryguje pH filtratu do wartości 1-2 za pomocą 4N kwasu chlorowodorowego i miesza przez całą noc. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa wodą. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 2,82 g (87%) kwasu 3-ftalimido-3-(4-metoksyfenylo)propionowego w postaci białego proszku: tt 160-164°C;
•H NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 12.5 (br s, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.36 (d, 2H, J = 8.7), 6.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.18-5.10 (m, 1H), 3.70-3.15 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6)ó 171.7,167.6,158.6,134.6,131.0,130.8,128.3,123.1,113.9,55.0, 49.6,35.9.
Analiza wyliczona dla Ci8H15NO5.
Teoretycznie: C, 66.46; H, 4.63; N, 4.31.
Znaleziono: C, 66.25; H,4.65; N,4.28.
Podobnie z kwasu 3-amino-3-(3-metoksyfenylo)-propionowego otrzymano kwas 3-ftalimido-3-(metoksyfenylo)propionowy w postaci białych kryształów: tt 111 -115°C;
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12.5 (br s, 1H), 7.94-7.81 (m, 4H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.02-6.85 (m, 3H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.77-3.67 (s, 3H), 3.56-3.15 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.6, 167.6, 159.2, 140.4, 134.7, 131.0, 129.7, 123.2, 119.0, 112.9, 112.7, 54.9, 50.0,35.8.
Podobnie z kwasu 3-amino-3-(2-metoksyfenylo)propionowego otrzymano kwas 3-ftalimido-3-(2-metoksyfenylo)propionowy w postaci białego proszku: tt 163-168°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 12.5 (br s, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.45-6.90 (m, 4H), 6.05-5.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.05 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.7, 167.5, 134.5, 131.0, 128.9, 127.3, 126.1, 123.0, 120.1, 111.0,55.5,45.3,35.1.
Przykład 19
Postępując jak w przykładzie 16 i wychodząc z kwasu 3-ftalimido-3-(4-metoksyfenylo)propionowego, otrzymano 3-ftalimido-3-(4-metoksyfenylo) propionamid w postaci białego proszku: tt 183-188°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 7.90-7.75 (m, 4H, Ar), 7.58 (br s, 1H, CONH2), 7.38 (d, 2H, J = 8.6), 6.91, (d, 3H J = 8.6), 5.73 (t, 1H J = 7.8), 3.23 (d 2H, J = 7.9); 13C NMR (DMSO-d6) δ171.2,167.6,158.5,134.5,131.3,131.2,128.4,123.0,113.7, 55.0,49.9, 36.8.
Analiza wyliczona dla C18H16N2O4.
Teoretycznie: C, 66.66; H, 4.97; N, 8.64.
Znaleziono: C, 66.27; H, 5.04; N,8.40.
Przykład 20
Do mieszaniny kwasu 3-amino-3-(4-cyjanofenylo)-propionowego (3,80 g, 20,0 mmol) i węglanu sodu (2,23 g, 21 mmol) w 100 ml wody, mieszając, dodaje się (4,52 g, 20,0 mmol) N-karboetoksyftalimidu. Po 2 godzinach zawiesinę relacyjną filtruje się i mieszając, koryguje pH filtratu do wartości 1-2 zapomocą4N kwasu chlorowodorowego. Otrzymany żel ekstrahuje się octanem etylu (3 x 30 ml). Ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rekrystalizuje się z 10% wodnego roztworu acetonitrylu, a następnie rekrystalizuje się z 20% wodnego roztworu metanolu. Produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 1,50 g (23%) kwasu 3-ftalimido-3-(4-cyjanofenylo)-propionowego w postaci białego proszku: tt 134-137°C;
’H NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 12.5 (br s, 1H), 7.95-7.56 (m, 8H), 5.76 (t, 1H, J = 7.7) 3.57-3.15 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.5, 167.6, 144.2, 134.8, 132.6, 131.1, 128.1, 123.3, 118.5, 49.7,35.5.
180 377
Podobnie, wychodząc z kwasu 3-amino-3-(3-cyjanofenylo)propionowego otrzymano kwas 3-ftalimido-3-(3-cyjanofenylo)propionowy w postaci białego proszku: tt 172-175C;
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12.5 (br s, 1H), 8.05-7.51 (m, 8H), 5.82-5.70 (m, 1H) 3.63-3.20 (m, 2H);
13CNMR (DMSO-d6) δ 171.5, 167.6, 140.3, 134.6, 132.0, 131.5, 131.2, 130.7, 129.8, 123.22, 118.5, 111.6, 49.3,35.6.
Przykład 21
Postępując jak w przykładzie 16 i wychodząc z kwasu 3-ftalimido-3-(4-cyjanofenylo)propionowego otrzymano 3-ftalimido-3-(4-cyjanofenylo)propionamid w postaci białego proszku;
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.05-7.50 (m, 9H), 6.97 (s, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H). 3.44-3.12 (m,2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170.8, 167.6, 144.6, 134.6, 132.4, 131.1, 127.9, 123.2, 118.5, 110.3,49.8, 36.4.
Postępując podobnie i wychodząc z kwasu 3-ftalimido-3-(3-cyjanofenylo)propionowego (1,60 g, 5,0 mmol) otrzymano 3-ftalimido-3-(3-cyjanofenylo)propionamid w postaci białego proszku: tt 217-222°C;
‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.05-7.40 (m, 9H), 6.99 (br s, 1H), 5.90-5.75 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 2 H);
,13C NMR (DMSO-d6) δ 171.0, 167.7, 140.8, 134.6, 132.2, 131.5, 131.4, 130.8, 129.9, 123.2,118.7,111.5,49.7, 36.7.
Przykład 22
Do roztworu izocyjanianu fenylu (2,2 ml, 2,4 g, 20,0 mmol), acetonitrylu (40 ml), mieszając, dodaje się roztwór L-glutaminy (2,92 g, 20,0 mmol) i wodorotlenku sodu (20,0 mmol) w 20 ml wody. Środowisko reakcyjne miesza się przez 45 godzin i częściowo zatęża, aby usunąć acetonitryl, a następnie przemywa octanem etylu (2 x 25 ml). Koryguje się pH warstwy wodnej do wartości 1-2 za pomocą 4 N kwasu chlorowodorowego, a otrzymaną gęstą zawiesinę filtruje i ciało stałe przemywa wodą i suszy na powietrzu, aby otrzymać 4,70 g (89%) kwasu 2-(N-fenylouriedo)-4-karbamoilomasłowego w postaci białego proszku.
Ogrzewa się przez 16 godzin pod chłodnicą zwrotną kwas 2-(N-fenylouriedo)-4-karbamoilomasłowy (2,00 g, 7,54 mmol) i karbonylodiimidazol (1,24 g, 7,95 mmol) w tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę reakcyjnązatęża się, a pozostałość roztwarza się w 25 ml wody, zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa wodą i suszy na powietrzu, aby uzyskać 0,63 g N-fenylo-N'-(l ,6-dioksopiperydyno-2-yło)mocznika. Po odstaniu i filtracji uzyskano 0,70 g (38%) produktu w postaci białego, kłaczkowatego proszku.
NMR (DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H, CONHCO), 7.6-7.2 (m, 6H Ar, ArNH), 6.83 (s, 1H, NHCH), 4.26 (t, 1H, CHCO), 2.4-1.8 (m, 4H, CH2CH2);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173.2, 155.6, 132.2, 128.7,127.7, 126.7, 55.7, 29.8, 27.2.
Analiza wyliczona dla C12H13N3O3.
Teoretycznie: C, 58.29; H, 5.29; N, 16.99.
Znaleziono: C, 58.12; H, 5.17; N, 17.02.
Przykład 23
Do roztworu chlorowodorku estru metylowego kwasu 3-amino-3-(4-metoksyfenylo)propionowego (1,50 g, 6,1 mmol) i węglanu sodu (90,65 g, 6,1 mmol) w40 ml wody, mieszając, dodaje się (1,34 g, 6,1 mmol) N-karboetoksyftalimidu w 12 ml acetonitrylu. Miesza się wtemperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się i wówczas miesza się przez 72 godziny. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa dużą ilością wody. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (30°C, < 1 mm), aby otrzymać 1,70 g (50%) 3-ftalimido-3-(4-metoksyfenylo)propionianu metylu w postaci białego proszku: tt. 65-66°C;
‘HNMR (DMSO-d6,250 ΜΗζ)δ7.83-7.91 (m, 4H), 6.88-7.3 (m, 4H), 5.80 (dd, 1H, J = 7.5, 2.5), 3.72 (s, 3H), 3.54 (3, 3H), 3.2-3.6 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170.7, 167.5, 158.7, 134.6, 131.0, 130.5, 128.3, 123.2, 113.9, 55.0,51.5,49.4,35.4.
180 377
Analiza wyliczona dla C19HI7NO5.
Teoretycznie: C, 67.25; H, 5.05; N,4.13.
Znaleziono: C, 66.96; H, 5.00; N,4.11.
Przykład 24
Do roztworu chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-amino-3-(4-metoksyfenylo)propionowego (1,00 g, 3,84 mmol) i węglanu sodu (0,41 g, 3,85 mmol) w 40 ml wody, mieszając, dodaje się (0,84 g, 3,85 mmol) N-karboetoksyfitalimidu w 10 ml acetonitrylu. Reakcja była zakończona po upływie 1 godziny według wskazań TLC. Mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się, aby usunąć acetonitryl. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się 0,5 ml Et20 i miesza przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa dużą ilością wody. Ciało stałe suszy się na powietrzu przez całą noc, aby otrzymać 1,02 g (75%) 3-ftalimido-3-(4-metoksyfenylo)propionianu etylu w postaci białej gumy: t.t. 32°C;
'HNMR (DMSO-d6, 250 ΜΗζ)δ7.86 (m, 4H), 6.90-7.37 (m, 4H), 5.66 (dd, 1H, J1 = 7.5, J2 = 2.5), 4.00 (d, 2H, J = 7.5), 3.3-3.6 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170.1, 167.5, 158.7, 134.7, 131.0, 130.5, 128.3, 123.2, 113.88, 60.1,55.0,49.5,35.7,13.8.
Analiza wyliczona dla C20H19NO5.
Teoretycznie: C, 67.98; H, 5.42; N, 3.90.
Znaleziono: C, 67.78; H, 5.30; N,3.92.
Przykład 25
Do roztworu chlorowodorku estru metylowego kwasu 3-amino-3-fenyłopropionowego (0,50 g, 2,3 mmol) i węglanu sodu (0,25 g, 2,3 mmol) w 10 ml wody, mieszając, dodaje się (0,51 g, 2,3 mmol) N-karboetoksyftalimidu w 7 ml acetonitrylu. Postęp reakcji był monitorowany TLC (octan etylu/heksan; 1:2), który wykazał, że reakcja była zakończona po upływie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się, aby usunąć acetonitryl. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa 20 ml wody. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm), aby otrzymać 280 mg (39,4%) 3-ftalimido-3-fenylopropionianu metylu w postaci białego proszku: t.t. 75-76°C.
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7.26-7.83 (m, 9H), 5.68-5.75 (m, 1H), 3.55 (S, 3H), 3.37-3.66 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6)ó 170.7,167.6,138.6,134.7,131.0,128.6,127.8,126.9,123.3,51.6, 49.9,35.3.
Analiza wyliczona dla C18H15NO4.
Teoretycznie: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53.
Znaleziono: C, 69.69; H,4.83; N,4.49.
Przykład 26
Do roztworu chlorowodorku estru propylowego kwasu 3-amino-3-(4'-metoksyfenylo)propionowego (1,50 g, 5,52 mmol) i węglanu sodu (0,59 g, 5,52 mmol) w 50 ml wody, mieszając, dodaje się (1,21 g, 5,52 mmol) N-karboetoksyfitalimidu w 12 ml acetonitrylu. Reakcja była zakończona po upływie 1 godziny. Po usunięciu acetonitrylu pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje się do mieszaniny 5 ml eteru i miesza przez całą noc w temperaturze pokojowej. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa 60 ml wody. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (24°C, < 1 mm), aby otrzymać 1,69 (83,2%) 3-ftalimido-3-(4-metoksyfenylo)propionianu propylu w postaci białego proszku: t.t. 51,2-52,8°C.
*HNMR (DMSO-d6,250 MHz)δ 7.86 (m, 4H), 6.92-7.33 (m, 4H), 5.66 (dd, 1H, J1 = 7.5, 2.5 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.72 (S, 3H), 3.3-3.63 (m, 2H), 1.42 (hex, 2H, J = 7.5 Hz), 0.75 (t, 3H, J = 7.5 Hz);
13CNMR (DMSO-d6) δ 170.2, 167.5, 158.7, 134.7, 131.0, 130.5, 128.3, 123.2, 113.9, 65.6,55.0,49.5,21.3,9.98.
Analiza wyliczona dla C19H17NO5 = C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81.
Znaleziono: C, 68.42; H, 5.49; N, 3.76.
180 377
Przykład 27
Ogrzewa się przez 10 minut, mieszając, pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę fenyloglicyny (l,51g,10,0 mmol) i dikarboksy aldehydu ftalowego (1,34 g, 10,0 mmol) w 10 ml kwasu octowego w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę schładza się całąnoc i uzyskaną zawiesinę filtruje, aby otrzymać 1,56 g surowego produktu. Surowy produkt rekrystalizuje się z kwasu octowego, aby po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm) otrzymać 0,95 g (36%) kwasu 2-(l'-okso-izoindolino)-2-fenylooctowego w postaci białego proszku:
^NMRtDMSO-de, 250 ΜΗζ)δ 7.85-7.30 (m,9H, Ar), 6.01 (s, lH,CH),4.64(d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.92 (d,J=17.4 H, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.2, 167.4, 142.0, 134.6, 131.6, 131.3, 128.9, 128.7, 128.4, 127.9, 123.6, 122.9, 57.9,47.6;
Analiza wyliczona dla C16H13NO3. 0.13 H2O
Teoretycznie: C, 71.29; H,4.95; N, 5.20.
Znaleziono: C, 71.29; H, 4.86; N, 5.26.
Przykład 28
Miesza się przez 2,5 godziny w atmosferze azotu, roztwór kwasu 2-(l'-oksoizoindolino)-2-fenylooctowego (0,50 g, 1,87 mmol) i karbonylodiimidazolu (CDI, 0,319 g, 1,96 mmol) w 20 ml tetrahydrofuranu, a następnie dodaj e się 0,3 ml 15 N wodorotlenku amonu. Miesza się przez 20 minut, zatęża do uzyskania oleju i rozcieńcza 25 ml wody. Miesza się, a otrzymaną zawiesinę filtruje się, aby po wysuszeniu uzyskać 0,38 g (76%) 2-(l'-okso-izoindolino)-2-fenyloacetamidu w postaci białego proszku:
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.10-7.20 (m, 11H), 6.03 (s, 1H), 4.80 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 3.90 (d,J= 17.7 Hz,tlH);
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.4, 142.2, 136.0, 131,5, 131.4, 128.7, 128.5, 128.0, 127.7, 123.4, 122.8, 57.5, 48.0;
Analiza wyliczona dla C16H14N2O2.
Teoretycznie: C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52.
Znaleziono: C, 72.00; H, 5.27; N, 10.56.
Przykład 29
Postępując jak przykładzie 27, wychodząc z d,l-fenyloalaniny, otrzymuje się bez rekrystalizacji 4,46 g (79%) kwasu 3-fenylo-2-(l'-okso-izoindolino)propionowego w postaci białego proszku:
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 13.16 (br s, 1H, COOH), 7.70-7.05 (m, 9H, Ar), 5.17 (dd, J= 11,4.8 Hz, 1H),4.45 (s, 2H, benzylowy H), 3.42 (dd, J= 14.6,4.8 Hz. 1H),3.22 (dd, J = 14.6, 11 Hz, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.8, 167.7, 141.8, 137.4, 131.5, 131.4, 128.4, 128.3, 127.8, 126.4, 123.4,122.8, 54.7,47.2, 34.6;
Analiza wyliczona dla C17H15NO3.
Teoretycznie: C, 72.58; H, 5.37; N,4.98.
Znaleziono: C, 72.60; H, 5.33; N,4.91.
Przykład 30
Postępując jak w przykładzie 28 i wychodząc z kwasu 3-fenylo-2-(T-okso-izoindolino)propionowego, otrzymuje się 1,13 g (81%) 3-fenylo-2-(T-okso-izoindolino)propionamidu w postaci białego proszku:
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz)δ 7.90-7.05 (m, UH, Ar i CONH2), 5.16 (dd, J = 11, 5 Hz 1H), 5.71 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 18 Hz, 1), 3.33 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11, 15 Hz, 1H);
13CNMR(DMSO-d6) 172.0,167.6,142.0,137.6,131.7,131.3,128.4,128.2,127.6,126.3, 123.3,122.7, 54.6,47.2,35.3;
Analiza wyliczona dla C17H16N2O2.
Teoretycznie: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99.
180 377
Znaleziono: C, 72.72; H, 5.76; N, 9.86.
Przykład 31
Postępując jak w przykładzie 27 i wychodząc z kwasu 3-amino-3-fenylopropionowego, uzyskuje się 0,8 g surowego produktu. Filtrat zatęża się, a z pozostałej zawiesiny w octanie etylu uzyskuje się dodatkowo 1,39 g surowego produktu. Połączone produkty surowe rekrystalizuje się z octanu etylu, aby otrzymać 1,52 (58%) kwasu 3-fenylo-3-(l'-okso-izoindolino)propionowego w postaci białych kryształów:
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 12.44 (br, s, 1H, CO2H), 7.80-7.15 (m, 9H, Ar), 5.79 (pokrywające dd, 1H), 4.54 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.35-3.0 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6) 171.8,166.9,141.6,139.3,132.0,131.4,128.6,127.9,127.0,123.4, 122.8,51.3,46.3,36.6;
Analiza wyliczona dla C17H15NO3.
Teoretycznie: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.90.
Znaleziono: C, 72.23; H, 5.29; N,4.90.
Przykład 32
Do roztworu (0,703 g, 2,50 mmol) kwasu 3-fenylo-3-(l'-okso-izoindolino) propionowego w tetrahydrofiiranie (15 ml), mieszając w atmosferze azotu, dodaje się (0,438 g, 2,70 mmol) karbonylodiimidazolu i kilka kryształów 4-N,N-dimetyloaminopirydyny [DMAP]. Miesza się przez 1,5 godziny, a następnie wprowadza się 0,25 ml 15 N wodorotlenku amonu. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza w wodzie. Otrzymane ciało stałe wydziela się przez filtrację i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, aby otrzymać 0,58 g (80%) surowego produktu w postaci białego proszku. Surowy produkt rekrystalizuje się z etanolu, aby uzyskać 0,403 g (57%) 3-fenylo-3-(l'-oksoizoindolino)propionamidu w postaci białych słupków:
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 7.8-7.2 (m, 10H), 6.92 (br s, 1H), 5.81 (pokrywające dd, 1H), 4.59 (d, J - 17.6 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.1-2.8 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6) 171.3,167.0,140.7,132.2,131.4,128.6,127.9,127.5,126.9,123.5, 122.8,51.5,46.3,37.9;
Analiza wyliczona dla C17H16N2O2.
Teoretycznie: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99.
Znaleziono: C, 72.46; H, 5.68; N, 9.91.
Przykład 33
Postępując jak w przykładzie 27 i wychodząc z kwasu 3-amino-3-(4'-metoksyfenylo)propionowego, otrzymuje się z mieszaniny reakcyjnej 1,52 g surowego produktu w postaci białego ciała stałego. Filtrat zatęża się, a pozostałość roztwarza w 25 ml octanu etylu, aby otrzymać po filtracji dodatkowo 1,27 g (41%) surowego produktu w postaci jasno zielonego proszku. Połączone produkty surowe rekrystalizuje się z 280 ml octanu etylu i otrzymuje się po wysuszeniu 1,69 g (55%) kwasu 3-(4'-metoksyfenylo)-3-(l'-oksoizoindolino)propionowego w postaci białego ciała stałego;
!H NMR (DMSO-d6, 250 MHz);
13C NMR (DMSO-d6);
Analiza wyliczona dla C18H17NO4.
Teoretycznie: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50.
Znaleziono: C, 69.33; H, 5.45; N, 4.49.
Przykład 34
Postępując jak w przykładzie 27 i wychodząc z kwasu 3-(4'-metoksyfenylo)-3-(l'-oksoizoindolino)propionowego, otrzymuje się 0,49 g (82%) surowego produktu. Surowy produkt rekrystalizuje się z octanu etylu (40 ml), aby otrzymać 0,27 g (45%) 3-(4'-metoksyfenylo)-3-(r-oksoizoindolino)propionamidu w postaci białych igieł:
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) 7.8-7.4 (m, 5H), 7.29 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9 Hz), 5.78 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.11 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.05-2.75 (m, 2H);
180 377 13CNMR(DMSO-d6) 171.2,166.8,158.4,141.6,132.2,131.8,131.2,128.1,127.8,123.3, 122.7, 113.8,55.0,51.0, 46.1;
Analiza wyliczona dla C18H18N2O3-0.38 H2O:
Teoretycznie: C, 68.58; H, 5.99; N, 8.80.
Znaleziono: C, 68.58; H, 5.86; N, 8.80.
Przykład 35
Postępuje się jak w przykładzie 27 i wychodzi z kwasu 3-amino-3-(-3',4'-dimetoksyfenylojpropionowego z niżej podanymi zmianami: mieszaninę reakcyjną (roztwór) zatęża się do postaci gęstego oleju, który rozcieńcza się 10 ml octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, ciało stałe przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (> 1 mm, 60°C), aby otrzymać 2,77 g (81%) kwasu 3-(3',4'-dimetoksyfenylo)-3-(r-oksoizoindolino)propionowego w postaci białego proszku: t.t. 146,5-148,5°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) 12.34 (br s, 1H, CO2H), 7.8-7.4 (m, 4H), 7.1-6.8 (m, 3H), 5.85-5.65 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 18 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.3-3.0 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6) 171.8,166.7,148.7,148.3,141.6,132.1,131.6,131.3,127.8,123.4, 122.7,119.2,111.7,111.2, 55.5, 55.4,46.3, 36.8;
Analiza wyliczona dla C19H19NO5
Teoretycznie: C, 66.85; H, 5.61; N, 4.10.
Znaleziono: C, 67.19; H, 5.57; N, 3.73.
Przykład 36
Postępuje się jak w przykładzie 32 wychodząc z kwasu 3-(3',4'-dimetoksyfenylo)-3-(T-oksoizoindolino)propionowego z następującymi zmianami: nie wytrąca się surowego produktu natychmiast. Produkt krystalizuje się z roztworu wodnego po kilku dniach, przemywając eterem, aby otrzymać 0,26 g (22%) 3-(3',4'-dimetoksyfenylo)-3-(l'-oksoizoindolino)propionamidu w postaci białych igieł:
‘HNMR (DMSO-d6, 250 MHz) 7.8-7.4 (m, 5H), 7.1-6.85 (m, 4H), 5.76 (m, 1H), 4.57 (d, 17.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.1 -2.8 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6) 171.2,166.8,148.6,148.1,141.6,132.2,132.2,131.2,127.8,123.4, 122.7, 119.0, 111.6, 111.0, 55.4,46.2, 37.9;
Analiza wyliczona dla C19H20N2O4.
Teoretycznie: C, 67.05; H, 5.92; N, 8.23.
Znaleziono: C, 66.74; H, 5.88; N, 8.02.
Przykład 37
Do roztworu kwasu 3-amino-3-(3',4'-dietoksyfenylo)propionowego (1,03 g, 4,07 mmol) i węglanu sodu (0,453 g, 4,27 mmol) w mieszaninie 1/1 acetonitrylu/ wodę (150 ml), (ogrzanej do 45°C w celu rozpuszczenia), mieszając, dodaje się N-karbetoksyftalimidu (0,89 g, 4,07 mmol). Środowisko reakcyjne miesza się przez 1 godzinę, a następnie częściowo zatęża pod próżnią aby usunąć acetonitryl i otrzymać jasno-żółty roztwór. Mieszając zakwasza się do wartości pH 0-1 za pomocą4 N kwasu chlorowodorowego, aby otrzymać gumę. Miesza się przez całą noc. Ponieważ guma nie zestaliła się, dodano 1 ml eteru. Podczas dalszego mieszania guma zestaliła się, przefiltrowano mieszaninę i po wysuszeniu uzyskano 1,94 g (94%) kwasu 3-(3',4'-dietoksyfenylo)-3-(ftalimido)propionowego w postaci żółtego ciała stałego.
NMR (DMSO-d6,250 MHz) 12.41 (br s, 1H, COOH), 8.10-7.75 (m, 4H, Ar), 7.15-6.85 (m, 3H, Ar), 5.62 (pokrywające dd, 1H), 4.20-3.90 (m, 4H, 2 OCH2), 3.51 (dd, 1H, J= 16.5,9 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 16.5, 7 Hz), 1.5-0.9 (m, 6H, 2 CH3);
13C NMR (DMSO-d6) 171.7,167.6,147.9,147.8,134.6,131.3,131.0,123.1,119.4,113.2, 112.7, 63.8, 63.7, 50.0, 36.0, 14.6, 14.6;
Analiza wyliczona dla C21H21NO6.
Teoretycznie: C, 65.79, H, 5.52; N, 3.65.
Znaleziono: C, 65.54; H, 5.55; N, 3.62.
180 377
Przykład 38
Postępuje się jak w przykładzie 37 z następującymi zmianami. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią do postaci oleju, który rozcieńcza się wodą (20 ml) i eterem (1 ml) i miesza przez całą noc. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, aby otrzymać 0,41 g (41 %) surowego produktu. Surowy produkt rekrystalizuj e się z octanu etylu, aby otrzymać 0,265 g (27%) 3-(3',4'-dietoksyfenylo)-3-ftalimidopropionamidu w postaci białych kryształów:
*H NMR (DMSO-d6,250 MHz) 8.00-7.60 (m, 4H, Ar), 7.55 (br s, 1H, NH), 7.03 (br s, 1H, NH), 6.89 (br s, 3H, Ar), 5.66 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.15-3.85 (m, 4H), 3.3-3.05 (m, 2H), 1.5-1.15 (m, 6H);
13C NMR (DMSO-d6) 171.2,167.6,147.8,147.6,134.5,131.6,131.2,123.0,119.5,113.0, 112.7, 63.7, 63.6, 50.2, 36.9,14.6,14.6;
Analiza wyliczona dla C21H22N2O5.
Teoretycznie: C, 65.96; H, 5.80; N, 7.33.
Znaleziono: C, 65.45; H, 5.55; N, 7.20.
Przykład 39
Do roztworu węglanu sodu (1,45 g, 13,7 mmol) w 500 ml mieszaniny woda-acetonitryl (1:1, obj./obj.), mieszając, dodaje się kwasu 3-amino-3'-(4-propoksyfenylo)propionowego (3,05 g, 13,7 mmol) w postaci ciała stałego. Mieszaninę ogrzewa się do 30-40°Ć, aby rozpuścić ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i dodaje N-karboetoksyftalimidu (3,00 g, 13,7 mmol) i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się częściowo mieszaninę, aby usunąć acetonitryl i koryguje pH otrzymanego roztworu do wartości w przybliżeniu równej 3 za pomocą4 N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną zawiesinę miesza się przez całą noc, a następnie filtruje i przemywa ciało stałe dużą ilością wody. Ciało stałe suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby otrzymać 3,64 g (75%) kwasu 3-ftalimido-3-(4'-propoksyfenylo)-propionowego w postaci białego proszku: t.t. 142,5-143,6°C;
łHNMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 12.43 (br s, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 7,34 (d, 2H, J=9 Hz;, 6.89 (d, 2H, J=9 Hz), 5.63 (pokrywające dd, 1H), 3.88 (t, 2H, J=7 Hz), 3.45 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 16.5 Hz), 3.30 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 16.5 Hz), 1.60-1.85 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6)8171.8,167.6,158.6,134.7,131.1,130.8,128.3,123.2,114.4,68.9, 49.7,36.0,22.0,10.3;
Analiza wyliczona dla C20H19NO5.
Teoretycznie: C, 67.98; H, 5.42; N, 3.96.
Znaleziono: C, 67.90; H, 5.40; N,4.00.
Przykład 40
Do roztworu kwasu 3-ftalimido-3'-(4-propoksyfenylo)propionowego (1,41 g, 4,0 mmol) 25 ml, mieszając w atmosferze azotu, dodaje się (0,68 g, 4,2 mmoL) karbonylodiimidazolu, a następnie katalityczne ilości dimetyloaminopirydyny. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 45 minut, a następnie wprowadza się (0,29 ml, 4,4 mmol) wodorotlenku amonu i miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną 10 ml wody i usuwa tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa dużą ilością wody. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C < 1 mm), aby otrzymać 1,2 g surowego produktu. Surowy produkt oczyszcza się rozpuszczaj ąc w 200 ml octanu etylu, mieszając przez 3 godziny, a następnie zatężając do objętości 80 ml. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa octanem etylu (2 x 20 ml). Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje się 0,513 g (36%) 3-ftalimido-3-(4'-propoksyfenylo)propionamidu w postaci białego proszku: t.t. 109,5-110,4°C;
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7.85 (br s, 4H), 7.55 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.75-7.00 (m, 3H), 5.69 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.10-3.30 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz);
180 377 13C NMR (DMSO-d6) δ 171.2, 167.7, 158.0, 134.5, 131.23, 131.19, 128.4, 123.1, 114.3, 68.9,49.9, 36.9, 22.0,20.4,10.4;
Analiza wyliczona dla CjoNjC^ -0.37 H2O
Teoretycznie: C, 66.90; H, 5.61; N, 7.80.
Znaleziono: C, 66.90; H, 5.52; N, 7.75.
Przykład 41
Do 40 ml mieszanego etanolu o temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, dodaj e się powoli chlorku tionylu (3,3 ml, 45 mmol), a następnie (2,65 g, 15 mmol) kwasu 3-amino-4-(3'-pirydylo)propionowego. Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie utrzymuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po 2 godzinach całe ciało stałe rozpuszcza się. Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, anastępnie miesza przez całą noc. Zawiesinę filtruje się, a ciało stale przemywa dużą ilością etanolu. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C < 1 mm), aby otrzymać 3,17 g (79%) chlorowodorku 3-amino-3-(3'-pirydylo)propionianu etylu w postaci białego proszku:
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 9.32 (br s, 3H), 9.21 (br s, 1H), 8.87-8.95 (m, 2H), 8.09-8.14 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 3.90-4.15 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H), 1.1 (t, 3H, J=7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.8,144.5,142.8,142.6,136.2,126.7,60.7,47.9, 37.2,13.9.
Przykład 42
Postępując jak w przykładzie 24, wychodząc z przygotowanego jak opisano wcześniej chlorowodorku 3-amino-3-(3'-pirydylo)propionianu etylu otrzymano 3-ftalimido-3-(4'-metoksyfenylo)propionian etylu. 3-ftalimido-3-(4'-metoksyfenylo)-propionian etylu wydzielono w postaci białego proszku (0,43 g, 71%): t.t. 72,3-72,8°C;
‘HNMR(DMSO-d6,250 ΜΗζ)δ 8.45-8.70 (m, 2H), 7.80-8.00 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H,J1 = 6.5 Hz, J2-9.5 Hz), 4.01 (q,2H, J=7Hz),3.62(dd, 1H, J1 -6,5 Hz, J2- 16,4 Hz), 3.41 (dd, 1H, J1 = 9.5 Hz, J2 = 16.4 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169.9, 167.5, 148.96, 148.4, 134.9, 134.7, 134.0, 131.0, 123.6, 123.3,60.3,47.9,35.2, 13.8;
Analiza wyliczona dla C18H16N2O4.
Teoretycznie: C, 66.66; H, 4.97; N, 8.64.
Znaleziono: C, 66.51; H,4.94; N, 8.56.
Przykład 43
Postępując jak w przykładzie 39, wychodzi się z kwasu 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowego. Kwas 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowy wydziela się w postaci białego proszku (5,30 g, 75%):
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 12.44 (br s, 1H), 7.70-8.00 (m, 4H), 6.85-7.10 (m, 3H), 5.63 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 9 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 16.5 Hz), 3.26 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 16.5 Hz);
,3C NMR (DMSO-d6) δ 171.8, 167.7, 148.6, 148.4, 134.7, 131.3, 131.1, 123.2, 119.3, 111.7,111.0, 55.48, 55.46, 50.1, 36.1.
Przykład 44
Postępując jak w przykładzie 40, wychodzi się z kwasu 3-ftalimido-3-(3,4'-dimetoksyfenylo)propionowego. 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionamid wydziela się w postaci białego proszku (0,314 g, 55%): t.t. 188,8-190,0°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 ΜΗζ)δ 7.7-8.0 (m, 4H), 7.54 (br s, 1H), 6.7-7.1 (m, 4H), 5.67 (t, 1H, J — 8 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (d, 2H, J = 8 Hz);
13CNMR (DMSO-d6) δ 171.2, 167.7, 148.5, 134.7, 134.5, 131.7, 131.2, 123.1, 119.4, 111.6, 111.2,55.5, 50.3,37.0;
Analiza wyliczona dla C19H18N2O5.
Teoretycznie: C, 64.40; H, 5.12; N, 7.91.
Znaleziono: C, 64.01; H, 5.14; N, 7.64.
180 377
Przykład 45
Stosuje się metodykę jak w przykładzie 41, z tą różnicą, że reakcja przebiega w temperaturze pokojowej. 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionian etylu wydziela się w postaci białego proszku (2,04 g, 88%):
łH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.75 (br s, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 4.50 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 9 Hz), 3.90-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2.98 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 16 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169.1, 149.0, 148.6, 128.9, 120.1, 111.4, 60.4, 55.6, 55.5, 50.9, 38.7, 13.9.
Przykład 46
Postępując jak w przykładzie 24, stosuje się 3-amino-3-(3'-pirydylo) propionian etylu. Mieszaninę reakcyjnązatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w 20 ml octanu etylu i przemywa wodą (3 x 20 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, a następnie zatęża, aby otrzymać 0,31 g (40%) 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu etylu w postaci żółtego oleju:
ŁHNMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 7.80-7.95 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.85-6.98 (m, 2H), 5.65 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 10 Hz), 4.00 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H, J1 = 10 Hz, J2 = 16 Hz), 3.32 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170.2, 167.5, 148.58, 148.54, 134.7, 131.1, 130.9, 123.2, 119.2, 111.6,111.0, 60.1, 55.5, 50.0, 35.9,13.9;
Analiza wyliczona dla C21H21NO6.
Teoretycznie: C, 65.79; H, 5.52; N, 3.65.
Znaleziono: C, 65.13; H, 5.73; N, 3.61.
Przykład 47
Postępując jak w przykładzie 40, wychodzi się z kwasu 3-ftalimido-3-(3,4'-dimetoksyfenylo)propionowego i amyloaminy (1,0 równ.), aby uzyskać 2,15 g (84%) surowego produktu. Surowy produkt rozpuszcza się w 150 ml octanu etylu, a następnie dodaje 50 ml eteru i miesza się w ciągu 1 godziny. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, ciało stałe suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, aby otrzymać 1,28 g (50%) amyloamidu kwasu 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowego w postaci białego proszku: t.t. 140,5-142,1°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz), d 8.05 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.85 (m, 4H), 7.03 (br s, 1H), 6.90 (m, 3H), 5.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.19 (d, 2H, J = 8 Hz), 2.8-3.1 (m, 2H), 0.9-1.3 (m, 6H), 0.74 (m, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.8, 167.7, 148.5, 148.3, 134.5, 131.5, 131.2, 123.1, 119.5, 111.6,111.1, 55.4, 50.6, 38.2, 37.4,28.7, 28.3,21.7,13.7;
Analiza wyliczona dla C24H28N2O5.
Teoretycznie: C, 67.9; H, 6.65; N, 6.60.
Znaleziono: C, 67.84; H, 6.70; N, 6.57.
Przykład 48
Postępując jak wprzykładzie 40, wychodzi się z kwasu 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowego i benzyloaminy (1,0 równ.), aby uzyskać 2,45 g (92%) benzylamidu kwasu 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowego w postaci białego proszku: t.t. 208,4-209,8°C;
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.60 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.78-7.92 (m, 4H), 6.85-7.20 (m, 8H), 5.73 (t, 1H, J= 8 Hz), 4.10-4.30 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 2H);
13CNMR (DMSO-d6) δ 169.1, 167.7, 148.5, 148.3, 139.2, 134.5, 131.4, 131.2, 127.9, 126.7. 123.1, 119.5, 111.5, 111.2,101.9, 55.4, 55.37, 50.6, 41.7, 37.4;
Analiza wyliczona dla C26H24N2O5.
Teoretycznie: C, 70.26; H, 5.44; N, 6.30.
Znaleziono: C, 70.12; H, 5.53; N, 6.25.
Przykład 49
Postępując jak w przykładzie 40, wychodzi się z kwasu 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylojpropionowy i etyloaminy (1,0 równ.). Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość rozcieńcza się 20 ml wody i 1 ml eteru. Miesza się w ciągu 1 godziny, aby uzyskać zawiesinę. Zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, aby otrzymać 0,66 g (77%) etylamidu kwasu 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowego w postaci białego proszku: t.t. 131-132.5°C;
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.08 (ζ 1H, J = 5 Hz), 7.78-7.95 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 5.69 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 2.98 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.8, 167.7, 148.5, 148.2, 134.5, 131.6, 131.2, 123.1, 119.4, 111.6,111.1, 55.5,50.5, 37.3, 33.2,14.5;
Analiza wyliczona dla C2iH22N2O5.
Teoretycznie: C, 65.96; H, 5.80; N, 7.33.
Znaleziono: C, 65.85; H, 5.84; N,7.24.
Przykład 50
Postępując jak w przykładzie 39, wychodzi się z kwasu 3-amino-3-(4'-propoksyfenylo)propionowego. Kwas 3-ftalimido-3-(4'-etoksyfenylo)propionowy został wydzielony w postaci białego proszku (2,52 g, 74%): t.t 169,2-171,1°C;
’H NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 7.75-8.00 (m, 4H), 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (pokrywające dd, 1H), 3.98 (q, 2H, J=7 Hz), 3.48 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 16.5 Hz), 3.26 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 16.5 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6)ó 171.8,167.7,158.0,134.7,131.1,130.8,128.4,123.2,114.4,63.0, 49.7,36.1, 14.6;
Analiza wyliczona dla C19H17NO5.
Teoretycznie: C, 67.25; H, 5.05; N, 4.13.
Znaleziono: C, 67.05; H,4.93; N,4.17.
Przykład 51
Postępując jak w przykładzie 40, wychodzi się z kwasu 3-ftalimido-3'-(4-etoksyfenylo)propionowego, aby otrzymać 1,3 g (88%) surowego produktu. Rekrystalizacja surowego produktu z octanu etylu daje 0,28 g (20%) 3-ftalimido-3-(4'-etoksyfenylo)propionamidu w postaci białego proszku: t.t. 190,6-191,2°C;
*H NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 7.75-7.95 (m, 4H), 7.54 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.75-6.98 (m, 3H), 5.69 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.98 (q,2H, J = 7Hz), 3.19 (d, 2H, J = 8 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6)δ 167.6,154.1,154.2,130.9,127.6,124.7,119.5,110.6, 59.4,46.3, 33.3,11.0;
Analiza wyliczona dla C19HlgN2O4 0.37 H2O.
Teoretycznie: C, 66.14; H, 5.26; N, 8.12.
Znaleziono: C, 66.14; H, 5.26; N, 7.81.
Przykład 52
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin, mieszając, kwas 3-amino-3-fenylopropionowy i bezwodnik kwasu cis-l,2-cykloheksanodikarboksylowego w 10 ml kwasu octowego, po czym schładza się do temperatury otoczenia. Otrzymaną mieszaninę zatęża się do pomarańczowo-żółtego oleju. Olej ten krystalizuje się z mieszaniny 1/1 octan etylu/heksan, aby otrzymać 1,77 g (58%) kwasu 3-(cis-heksahydroftalimido)-3-fenylopropionowego w postaci białych kryształów:
‘HNMRiDMSO-d^ 250 MHz) δ 12.45 (br s, 1H, COOH), 7.33 (m, 5H, Ph), 5.48 (dd, 1H, J = 6.3, 9.6, CH), 3.41 (dd, 1H, J = 16.5,9.6 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 16.5, 6.3 Hz), 2.50 (m, 2H), 1.8-1.1 (m, 8H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 179.3, 179.2,171.7, 138.7, 128.4, 127.5, 126.8,50.1,38.7,38.6, 35.2,23.0,22.9,21.1;
180 377
Analiza wyliczona dla C17H19NO4.
Teoretycznie: C, 67.76; H, 6.36; N, 4.65.
Znaleziono: C, 67.52; H, 6.20; N, 4.60.
Przykład 53
Miesza się w ciągu 1 godziny, w atmosferze azotu, roztwór kwasu 3-(cis-heksahydroftalimido)-3-fenylopropionowego (0.903 g, 3,00 mmol) i (0,525 g, 3,75 mml) karbonylodiimidazolu w 13 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, a następnie dodaje się do roztworu reakcyjnego 0,25 ml stężonego wodorotlenku amonu. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci oleju. Następnie olej rozcieńcza się 20 ml wody i ekstrahuje (20 ml) octanu etylu. Fazę organiczną suszy się (siarczan sodu) i zatęża, aby uzyskać olej. Następnie olej oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, 5/95 metanol/chlorek metylenu, Rf= 0,3), aby uzyskać 210 mg 3-(cis-heksahydroftalimido)-3-fenylopropionamidu w postaci oleju, który powoli krystalizuje do postaci ciała stałego o kolorze kości słoniowej.
!HNMR (DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H, NH), 7.4-7.2 (m, 5H, Ar), 6.90 (s, 1H, NH), 5.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz, CH), 3.09 (d, 2H, J = 7.8 Hz, CH2), 2.95-2.80 (m, 2H, CH2), 1.8-1.1 (m, 8H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 179.6, 179.5,171.5, 139.5, 128.6, 127.7, 127.2, 55.2, 50.6, 38.8, 36.5,23.4,23.3,21.5.
Przykład 54
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, w ciągu 6 godzin mieszaninę bezwodnika kwasu 4-metyloftalowego (1,62 g, 10,0 mmol) i kwasu 3-amino-3-fenylopropionowego (1,65 g, 10,0 mmol) w 15 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci oleju, który krystalizuje się z mieszaniny 20 ml 1/1 octan etylu/heksan, aby uzyskać 1,69 g (55%) kwasu 3-(4-metyloftalimido)-3-fenylopropionowego w postaci białego proszku.
’HNMR(DMSO-d6)b 12.5 (br s, 1H, COOH), 7.85-7.55 (m, 3H, Ar), 7.55-7.2 (m, 5H, Ar), 5.68 (dd, 1H, J = 9,7 Hz, CH), 3.51 (dd, 1H, J = 9,16.5 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 9,16.5 Hz), 2.47 (s, 3H, CH?).
Analiza wyliczona dla C18H15N104.
Teoretycznie: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53.
Znaleziono: C, 69.45; H,4.93; N,4.55. HPLC: 95%.
Przykład 55
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, w ciągu 4,5 godziny, mieszaninę bezwodnika kwasu 2,3,4,5-tetrachloroftalowego (2,85 g, 10,0 mmol) i kwasu 3-amino-3-(4'-metoksyfenylo)propionowego (1,95 g, 10,0 mmol) w 25 ml kwasu octowego. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej powstaje ciało stałe. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <2 mm), aby uzyskać 4,24 g (92%) kwasu 3-(2,3,4,5-tetrachloroftalimido)-3-(4'-metoksyfenylo)propionowego w postaci białego ciała stałego zanieczyszczonego 1% kwasem octowym: t.t. 235,6-238°C;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (br s, 1H, COOH), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, 1H, J - 8.7 Hz), 5.64 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6)ó 171.5,163.0,158.8,138.4,129.9,128.6,128.2,127.6,113.8,55.0, 50.2, 35.6.
Analiza wyliczona dla 018Η]]Ν0504.
Teoretycznie: C, 46.68; H, 2.39; N, 3.02.
Znaleziono: C, 46.58; H, 2.31; N, 2.91.
Przykład 56
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, w ciągu 4,5 godziny, mieszaninę bezwodnika kwasu 4-nitroftalowego (1,93 g, 10,0 mmol) i kwasu 3-amino-3-(4'-metoksyfenylo)propionowego (1,95 g, 10,0 mmol) w 20 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci oleju, który miesza się w 18 ml octanu etylu przez
180 377 całą noc. Otrzymaną zawiesinę filtruje się i ciało stałe suszy się na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem (70°C, <2 mm, 2 godziny), aby uzyskać 2,52 g (68%) produktu w postaci jasno-żółtego proszku zanieczyszczonego kwasem octowym i octanem etylu. Produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem przez całą noc w temperaturze 90°C, aby otrzymać żółte szkliwo, które roztwarza się 15 ml octanu etylu, a po filtracji i suszeniu otrzymuje 1,72 g (46%) kwasu 3-(4'-nitroftalimido)-3-(4'-metoksyfenylo)propionowego w postaci jasno-żółtego proszku zanieczyszczonego octanem etylu: t.t. 90-91,5°Ć;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 8.75-8.60 (m, 1H), 8.5 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, 2H, J - 8.7 HzH, Ar), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar), 5.75-5.6 (m, 1H, CHCO), 3.72 (s, 3H, OMe), 3.47 (dd, 1H, J = 8,16.6 Hz), 3.33 (dd, 1H, J = 7 Hz, 16.6 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.6, 165.9, 165.7, 158.8, 151.5, 135.6, 132.4, 130.3, 129.8, 128.5, 124.7,118.0,113.9, 55.0, 50.2, 35.8.
Analiza wyliczona dla CI8Hi4N2O7 -1/3 EtOAc.
Teoretycznie: C, 58.09; H, 4.20; N, 7.01.
Znaleziono: C, 57.89; H,4.29; N,6.83.
Przykład 57
Postępuje się jak w przykładzie 37, wychodząc z kwasu 3-amino-3-(2'-naftylo)propionowego i N-karbetoksyftalimidu, aby uzyskać 1,43 g (83%) surowego produktu w postaci żółtego proszku. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, 4-4,5% metanol/chlorek metylenu), aby otrzymać 1,11 g produktu w postaci białej piany. Z piany wytwarza się zawiesinę w 15 ml etanolu, aby otrzymać 1,03 g kwasu 3-ftalimido-3-(2'-naftylo)propionowego w postaci białego proszku, zanieczyszczonego etanolem i chlorkiem etylenu;
^NMRiDMSO-dejó 12.56 (br s, 1H), 8.1-7.75 (m, 8H), 7.7-7.45 (m, 3H), 5.89 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H, J - 16.6, 9 Hz), 3.46 (dd, J = 16.6, 6.8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.8, 167.7, 136.3, 134.6, 132.6, 132.2, 131.1, 128.3, 127.9, 127.3, 126.3, 126.2, 125.6, 125.1, 123.2, 52.2, 35.8.
Przykład 58
Postępuje się jak w przykładzie 28, wychodząc z kwasu 3-ftalimido-3-(2'-naftylo)propionowego i karbonylodiimidazolu, aby uzyskać surowy produkt w postaci białego proszku. 3 -ftalimido-3-(2'-naftylo)propionamid rekrystalizuje się z 40 ml octanu etylu, aby otrzymać 0,259 g (35%) produktu w postaci białych słupków:
‘HNMRtDMSO-dgjb 8.15-7.75 (m, 8H, Ar), 7.75-7.4 (m, 4H, Ar i CONH), 6.94 (br s, 1H, CONH), 5.93 (nakładające dd, 1H, CHN), 3.55-3.15 (m, 2H, CH2CO);
I3C NMR (DMSO-d6) δ 171.2, 167.7, 136.7, 134.5, 132.6, 132.2, 131.2, 128.1, 127.8, 127.3, 126.3, 126.1, 125.5, 125.2,123.1, 50.4, 36.7.
Analiza wyliczona dla C21H16N2O3.
Teoretycznie: C, 73.24; H, 4.68; N, 8.13.
Znaleziono: C, 73.07; H,4.61; N,7.91.
Przykład 59
Miesza się pod chłodnicą zwrotną przez całą noc zawiesinę chlorowodorku kwasu 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowego (0,689 g, 2,50 mmol) i bezwodnika kwasu 4-pirydylodikarboksylowego (0,373 g, 2,50 mmol) w 20 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzoną filtruje się, aby usunąć śladowe ilości ciała stałego, a filtrat zatęża do uzyskania gęstego żółtego oleju. Olej rozcieńcza się 20 ml octanu etylu, ogrzewa pod chłodnicą zwrotną i pozostawia do schłodzenia do temperatury pokojowej. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a filtrat zatęża, aby otrzymać żółty olej, który oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2/8 octan etylu/chlorek metylenu), aby otrzymać 0,592 g (64%) 3-(l,3-diokso-5-azaizoindolo-2-ylo)-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu w postaci żółtego oleju, który powoli zestala się do bardzo jasnego żółtego ciała stałego:
*H NMR (DMSO-d6) δ 8.15-7.75 (m, 8H Ar), 7.75-7.4 (m, 4H, Ar i CONH), 9.13 (s, 1H, Ar), 9.11 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.67 (nakładające dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.65-3.30 (m, 2H);
180 377 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.7, 166.9, 166.5, 156.0, 148.6, 148.5, 144.1, 138.7, 130.4, 125.2,119.1,116.9,111.6,111.1, 55.4, 51.6, 50.1, 35.4.
Przykład 60
Do roztworu kwasu 3-amino-3-(4'-benzyloksy-3'-metoksyfenylo)propionowego (1,505 g, 5,00 mmol) i węglanu sodu (0,572 g, 5,40 mmol) w mieszaninie 75 ml wody i 175 ml acetonitrylu (mieszaninę ostrożnie podgrzewa się, aby rozpuścić ciało stałe), mieszając, dodaje się N-karbetoksyftalimid (1,096 g, 5,00 mmol). Miesza się w ciągu 1 godziny, a następnie częściowo zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć acetonitryl. Małe ilości utworzonego ciała stałego usuwa się przez filtrację. W czasie korygowania pH roztworu do wartości 1 za pomocą4N kwasu chlorowodorowego, tworzy się guma. Mieszając, dodaje się 1 ml eteru, a następnie miesza się przez całą noc. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy się, aby uzyskać 1,63 g (75%) kwasu 3-ftalimido-3-(4'-benzyloksy-3'-metoksy fenylo)propionowego w postaci białego proszku;
!H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (br s, 1H, COOH), 8.0-7.8 (m, 4H, Ar), 7.60-7.25 (m, 5H), 7.15-6.85 (m, 3H, Ar), 5.25 (dd, 1H, J = 9,6.6 Hz), 5.05 (s, 2H, OCH2), 3.76 (s, 3H, OMe), 3.52 (dd, 1H, J = 9,16.5 Hz), 2.29 (dd, 1H, J = 6.6,16.5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.7, 167.6, 148.9, 147.3, 137.0, 134.6, 131.7, 131.0, 128.3, 127.7,127.6,123.1,119.1,113.3,111.3,69.8, 55.5, 50.1, 36.0.
Analiza wyliczona dla C^H^NjO^
Teoretycznie: C, 69.66; H, 4.91; N, 3.25.
Znaleziono: C, 69.50; H, 4.85; N, 3.22.
Przykład 61
Miesza się w ciągu 1 godziny, w atmosferze azotu, roztwór kwasu 3-ftalimido-3-(4'-benzyloksy-3'-metoksyfenylo)propionowego (1,00 g, 2,32 mmol) i (0,406 g, 250 mmol) karbonylodiimidazolu i katalitycznych ilości dimetyloaminopirydyny w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się do roztworu reakcyjnego 0,25 ml stężonego wodorotlenku amonu. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci oleju, który rozcieńcza się 20 ml wody i miesza się przez całą noc. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy, aby uzyskać 0,645 g (65%) 3-ftalimido-3-(4'-benzyloksy-3'-metoksyfenylo)propionamidu w postaci białego proszku;
X NMR (DMSO-dć) δ 7.84 (m, 4H, Ar), 7.60-7.25 (m, 5H), 7.53 (br s, 1H, CONH), 7.15-6.8 (m, 4H), 5.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.04 (s, 2H, OCH2), 3.75 (s, 3H, OMe), 3.19 (d, 2H, J = 9,16.5 Hz);
13CNMR (DMSO-d6) δ 171.1, 167.6, 148.8, 147.2, 137.0, 134,5, 132.0, 131.2, 128.3, 127.7, 127.6, 123.0, 119.3,113.2, 111.4, 69.8, 55.5, 50.3, 36.9.
Analiza wyliczona dla C25H22N2O5.
Teoretycznie: C, 69.76; H, 5.15; N, 6.51.
Znaleziono: C, 69.54; H, 5.13; N, 6.28.
Przykład 62
Do roztworu kwasu 3-amino-3-(4'-butoksy-3'-metoksyfenyło)propionowego (1,31 g, 4,98 mmol) i węglanu sodu (0,554 g, 5,23 mmol) w mieszaninie 100 ml wody i 100 ml acetonitrylu (mieszaninę ostrożnie podgrzewa się, aby rozpuścić ciało stałe, niewielkie ilości brązowego ciała stałego, które się nie rozpuszczają usuwa się przez filtrację), mieszając, dodaje się N-karbetoksyfitalimid (1,09 g, 4,98 mmol). Miesza się w ciągu 1 godziny, a następnie częściowo zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć acetonitryl. Koryguje się pH roztworu do wartości 0-1 zapomocą4 N kwasu chlorowodorowego. Tworzy się olej, do którego, mieszając, dodaje się 3 ml eteru, a następnie miesza się przez całąnoc. Olej nie zestalił się i ekstrahuje się go chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu)i zatęża do uzyskania żółtego oleju, który oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, 5/95 metanol/chlorek metylenu), aby uzyskać 1,02 g kwasu 3-ftalimido-3-(4'-butoksy-3'-metoksyfenylo)propionowego, (zawierającego niezidentyfikowane zanieczyszczenia), w postaci żółtego oleju, który powoli krystalizuje;
180 377 *HNMR(DMSO-d6)67.95-7.8(m,4H, Ar),7.03 (s, 1Η),6.9 (m,2H),5.61 (dd, 1H,J = 9, 6.7Hz), 3.91 (t,2H,J=6.4 Hz), 3.74(s,3H), 3.47 (dd,lH,J= 16.5,6.7Hz),3.27(dd, 1H, J = 16.5, 6.7 Hz), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.5-1.3 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.3 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.8, 167.7, 148.8, 147.8, 134.6, 131.6, 131.1, 123.2, 119.3, 112.9, 111.4, 67.8, 55.5, 50.1, 30.8,18.7,13.6.
Przykład 63
Postępując jak w przykładzie 65, wychodzi się z kwasu 3-ftalimido-3-(4'-butoksy-3'-metoksyfenylo) propionowego i karbonylodiimidazolu, aby uzyskać 0,742 g (74%) surowego produktu w postaci jasno-żółtego proszku. Surowy produkt rekrystalizuje się z octanu etylu (16 ml) i otrzymuje 0,517 (52%) 3-ftalimido-3-(4'-butoksy-3'-metoksyfenylo) propionamidu w postaci białych puchatych igieł: HPLC 99,1%;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 7.95-7.75 (m, 4H, Ar), 7.54 (br s, 1H, CONH), 7.04 ( s, 1H, Ar), 7.0-6.75 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H, CONH), 5.67 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.90 (t, 2H J = 6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.20 (d, 1H, J = 8 Hz, CH2CO), 1.8-1.55 (m, 2H), 1.5-1.3 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.2, 167.2, 148.8, 147.7, 134.5, 131.6, 131.2, 123.0, 119.4, 112.8,111.4, 67.8, 55.5, 50.3, 36.9, 30.7,18.6,13.6.
Przykład 64
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 4 godzin, mieszaninę bezwodnika kwasu tetrachloroftalowego (2,85 g, 10,0 mmol) i fenyloglicyny (10,0 mmol) w 20 ml kwasu octowego. Roztwór reakcyjny schładza się do temperatury pokojowej, mieszając. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy się, aby uzyskać 3,58 g (85%) kwasu 2-(3,4,5,6-tetrachloroftalimido)-2-fenylooctowego w postaci białego proszku;
*H NMR (DMSO-d6) δ 7.55-7.25 (m, 5H, Ph), 6.06 (s, 1H, CH);
13CNMR(DMSO-d6)ó 168.4,162.5,138.8,134.2,129.4,128.6,128.1,128,1,127.6,55.7.
Analiza wyliczona dla C16H7N1O4C14.
Teoretycznie: C, 45.68; H, 1.68; N, 3.34.
Znaleziono: C, 45,78; H, 1.61; N,3.29.
Przykład 65
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 6 godzin mieszaninę bezwodnika kwasu 4,5-dichloroftalowego (2,17 g, 10,0 mmol) i D,L-fenyloglicyny (Aldrich, 95%) (1,59 g, 10,0 mmol) w 20 ml kwasu octowego. Roztwór reakcyjny schładza się. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy się, aby uzyskać 2,86 g (82%) kwasu 2-(4', 5'-dichloroftalimido)-2-fenylooctowego w postaci białego proszku: t.t. 228-232°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ: 8.25 (s, 8H), 7.52-7.30 (m, 5H), 6.04 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6)ó 168.7,165.2,138.0,134.6,130.9,129.2,128.1,128.1,125.8,55.5.
Analiza wyliczona dla C16H9N1O4C12.
Teoretycznie: C, 54.88; H, 2.59; N, 4.00.
Znaleziono: C, 54.93; H,2.54; N, 3.95.
Przykład 66
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 5 godzin, zawiesinę bezwodnika kwasu 3-nitroftalowego (1,93 g, 10,0 mmol) i D,L-fenyloglicyny (Aldrich, 95%) (1,59 g, 10,0 mmol) w 20 ml kwasu octowego. Roztwór reakcyjny schładza się, zawiesinę filtruje, a ciało stałe suszy się, aby uzyskać 2,32 g (72%) kwasu 2-fenylo-2-(3'-nitroftalimido)octowego w postaci białego proszku; t.t. 213-229°C;
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.40-8.02 (m, 3H), 7.55-7.26 (m, 5H), 6.08 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.6, 165.1, 162.4, 144.5, 136.8, 134.4, 132.8, 129.4, 129.0, 128.1, 128.1,127.5, 122.5,55.6.
Analiza wyliczona dla C16H10N2O4.
Teoretycznie: C, 65.31; H, 3.43; N, 9.52.
Znaleziono: C, 58.89; H,3.11; N, 8.52.
180 377
Przykład 67
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, w ciągu 3,5 godziny, mieszaninę bezwodnika kwasu 3-nitroftalowego (1,54 g, 8,0 mmol) i kwasu 3-arriino-3-(4'-metoksy)fenylopropionowego (1,56 g, 8,0 mmol) w 15 ml kwasu octowego. Roztwór reakcyjny schładza się i usuwa częściowo rozpuszczalnik. Zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy się, aby uzyskać 2,34 g (79%) kwasu 3-(4'-metoksyfenylo)-3-(3'-nitroftałimido)propionowego w postaci białego proszku: t.t. 178-180°C;
’HNMR(DMSO-d6,250 MHz) δ 8.07-8.02 (m, 3H), 7.38 (d, 2H, J=8.7), 6.90 (d, 2H, J = 8.7), 5.68-5.07 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.22 (m, 2H);
l3C NMR (DMSO-d6) δ 171.6, 165.7, 163.0, 158.8, 144.4, 136.4, 133.0, 130.2, 128.6, 128.5,127.0,122.4,113.9, 55.1, 50.0, 35.8.
Analiza wyliczona dla C18H14N2O7.
Teoretycznie: C, 58.38; H, 3.81; N, 7.56.
Znaleziono: C, 58.18; H,3.79; N, 7.36.
Przykład 68
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, w ciągu 6 godzin, mieszaninę bezwodnika kwasu 4,5-dichloroftalowego (0,91 g, 4,19 mmol) i kwasu 3-amino-3-(4'-metoksy)fenylopropionowego w 10 ml kwasu octowego. Roztwór reakcyjny schładza się i usuwa częściowo rozpuszczalnik. Zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy się, aby uzyskać 1,20 g (61%) kwasu 3-(4',5'-dichloroftalimido)-3-(4'-metoksyfenylo)propionowego w postaci białego proszku: t.t. 182-185°C;
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 8.19 (s, 2H), 7.34 (d, 2H, J = 8.7), 6.90 (d, 2H, J = 8.7), 5.61 (t, 1H, J = 7.8), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.20 (m, 2H);
13CNMR(DMSO-d6)Ó 171.6,165.8,158.8,137.6,131.0,130.4,128.4,125.4,113.9,55.1, 50.0, 35.8.
Analiza wyliczona dla CI8H14N2O7.
Teoretycznie: nierozstrzyg.
Przykład 69
Miesza się, w atmosferze azotu, w ciągu 30 minut, w temperaturze pokojowej, kwas 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowy (0,86 g, 2,41 mmol) i karbonylodiimidazol (0,43 g, 2,65 mmol) ze śladowymi ilościami 4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml tetrahydrofuranu, a następnie dodaje się do roztworu 0,23 ml (2,41 mmol) 3-pirydylokarbinolu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjnązatęża się, aby uzyskać olej. Olej rozpuszcza się w 25 ml octanu etylu i mieszaninę reakcyjną ekstrahuje wodą (3 x 25 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, aby uzyskać surowy produkt koloru jasno-żółtego. Następnie produkt oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, MeOH/CH2Cl2,0-2%, (obj./obj.)), aby uzyskać 0,54 g (50%) 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)-propionianu-3-pirydynometylu w postaci żółtej piany;
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 8.4-8.5 (m, 2H), 7.84 (s, 4H, Ar), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.7-7.1 (m, 3H, Ar), 5.65 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.09 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.4-3.7 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170.1, 167.6. 149.2, 148.6, 148.4, 135.7, 134.7, 131.4, 131.0, 130.8, 123.3, 123.2, 119.3, 111.7,111.0, 63.4, 55.5, 55.4, 49.9, 35.9.
Analiza wyliczona dla C25H22N2O6.
Teoretycznie: C, 67.26; H, 4.97; N, 6.27.
Znaleziono: C, 67.06; H, 4.99; N,6.20.
Przykład 70
Miesza się, w atmosferze azotu, w ciągu 30 minut, w temperaturze pokojowej, kwas 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowy (0,60 g, 1,69 mmol), karbonylodiimidazol (0,28 g, 1,77 mmol) ze śladowymi ilościami 4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się do roztworu 3-aminometylopirydynę (0,18 ml, 1,77 mmol). Miesza się w ciągu 20 minut, a następnie dodaje 10 ml wody i usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, ciało stałe przemywa wodą suszy pod zmniej
180 377 szonym ciśnieniem (60°C,<1 mm), aby uzyskać 0,57 g (76%) N-3-metylopirydylo-3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionamid w postaci białego proszku: t.t. 171,2-172,4°C;
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.69 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.36 (m, 2H), 7.85 (s, 4H, Ar), 6.8-7.4 (m, 5H), 5.71 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 5.2Hz), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (d, 2H, J = 8 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169.4, 167.7, 148.5, 148.3, 147.9, 134.7, 134.6, 134.5, 131.4, 131.2, 123.1,119.5, 111.6, 111.2, 55.5, 55.4, 50.6, 39.6, 37.4.
Analiza wyliczona dla C25H23N3OS.
Teoretycznie: C, 67.41; H, 5.20; N,9.43.
Znaleziono: C, 67.35; H, 5.14; N,9.34.
Przykład 71
Do roztworu kwasu 3-ftalimido-3-(3',4'-dichlorofenylo)propionowego (1,10 g, 3,02 mmol) w 20 ml tetrahydrofuranu o temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodaje się karbonylodiimidazolu (0,51 g, 3,17 mmol) i katalitycznych ilości 4-dimetyloaminopirydyny. Następnie roztwór miesza się w ciągu 45 minut, a następnie dodaje się stężonego wodorotlenku amonu (0,21 ml, 3,2 mmol). Miesza się w ciągu 10 minut, a następnie usuwa tetrahydrofuran pod zmniej szonym ciśnieniem. Podczas dodawania do mieszaniny 20 ml wody, tworzy się jasno-żółty olej. Dodaje się 3 ml eteru i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, ciało stałe przemywa wodą i suszy na powietrzu, aby uzyskać 0,73 g surowego produktu w postaci białego ciała stałego. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/ CH2C12, 20-0%, (obj./obj.)), aby uzyskać 0,39 g (36%) 3-ftalimido-3-(3',4'-dichlorofenylo)propionamidu w postaci białego proszku:
’H NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 7.83 (m, 4H, Ar), 7.35-7.75 (m, 4H), 6.93 (br s, 1H), 5.72 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.25 (dd, 1H, Ą = 8 Hz, J2 = 15 Hz), 3.14 (dd, 1H, J, = 8 Hz, J2 = 15 Hz);
I3C NMR (DMSO-d6) δ 170.8, 167.6, 140.2, 134.6, 131.2, 131.0, 130.7, 130.3, 129.2, 127.7,123.2,49.3,36.5.
Analiza wyliczona dla C17H12N2O3C12.
Teoretycznie: C, 54.69; H, 3.54; N, 7.53.
Znaleziono: C, 54.69; H, 3.38; N, 7.15.
Przykład 72
Do 150 ml metanolu, mieszając, dodaje się powoli w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, (14,2 ml, 194,4 mmol) chlorku tionylu. Następnie, dodaje się do mieszaniny reakcyjnej kwas 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionowy (15,5 g, 64,8 mmol). Miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut, anastępnie pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do uzyskania oleju, a następnie rozcieńcza 200 ml CH3OH/Et2O (1/3) i miesza. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, a ciało stałe przemywa dużą ilością eteru. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), aby uzyskać 1,83 g (66%) chlorowodorku 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu w postaci białego proszku;
*H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8.59 (br s, 3H, NH3), 6.9-7.3 (m, 3H, Ar), 4.52 (nakładające dd, 1), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.57 (s, 3H, OCH3), 3.16 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz); 2.98 (dd, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz);
13€ΝΜΚφΜ8Ο^)δ169.6,149.0,129.0,120.0,111.5,111.4,55.7,55.5,51.7,50.8,38.5.
Analiza wyliczona dla C12HlgNO4Cl.
Teoretycznie: C, 52.27; H, 6.58; N, 5.08.
Znaleziono: C, 52.44; H,6.53; N, 5.01.
Przykład 73
Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór chlorowodorku 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,38 g, 5,00 mmol), węglanu sodu (0,53 g, 5,00 mmol) iN-karboetoksyftalimidu(l,10 g, 5,00 mmol) w 40 ml CH3CN/H2O (1/1). Następnie mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć acetonitryl. Prowadzi to do otrzymania białej gumy w wodzie. Do mieszaniny reakcyjnej do
180 377 daje się następnie 5 ml eteru i miesza się w ciągu 2 godzin. Otrzymaną zawiesinę filtruje się, ciało stałe przemywa dużą ilością wody i suszy przez noc na powietrzu, aby otrzymać 1,69 g (92%) 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu w postaci białego ciała stałego· t.t. 114,1-115,6°C;
ΉNMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 7.80-7.95 (m, 4H, Ar) 6.80-7.10 (m, 3H, Ar), 5.65 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 9 Hz), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 3.30-3.67 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170.8, 167.6, 148.6, 148.4, 134.7, 131.1, 131.0, 123.2, 119.3, 111.7,111.0, 55.5,51.6,49.9,35.6.
Analiza wyliczona dla C20H19NO6.
Teoretycznie: C, 65.03; H,5.18; N, 3.79.
Znaleziono: C, 65.17; H, 5.14; N, 3.75. HPLC99%.
Przykład 74
Do roztworu benzaldehydu (1,58 ml, 15,5 mmol) w 10 ml absolutnego etanolu w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodaje się (R)-a-metylobenzyloaminy (2,0 ml, 15,51 mmol, wydajność 99%). Miesza się w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną suszy się nad siarczanem magnezu i rozcieńcza do 60 ml EtOH. Dodaje się Ni-Rane/a (1,5 g) przemyty etanolem i otrzymaną zawiesinę poddaj e działaniu 4 χ 102 kPa H2 w Parr Type Shaker. Po jednym dniu dodaje się Ni-Rane/a (1 g) i 30 ml etanolu i prowadzi się hydrogenolizę w ciągu 3 dni. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez Celite, aby usunąć katalizator i zatęża, aby uzyskać 3.11 g (95%) N-benzylo (R)-a-metylobenzyloaminy w postaci żółtego oleju zanieczyszczonego 5% alkoholem benzylowym i (R)-a-metylobenzyloaminą *HNMR(DMSO-d6,250 MHz)δ 7.1-7.5 (m, 10H, Ar), 3.68 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.48 (dd, 2H, J1 = 13.6 Hz, J2 = 20.5 Hz), 1.26 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3);
13C NMR (DMSO-dć) δ 146.1, 141.0, 128.2, 128.0, 127.8, 126.5, 126.4, 56.7, 50.6, 24.5. Mieszanina była wykorzystana bezpośrednio w następnej reakcji.
Przykład 75
Do roztworu N-benzylo (R)-a-metylobenzyloaminy (1,9 g, 9,0 mmol) w 50 ml tetrahydrofuranu o temperaturze 0°C, mieszaj ąc w atmosferze azotu, dodaj e się n-butylolit (1,6 M w heksanach; 9,0 mmol). Otrzymany czerwony roztwór miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut, a następnie chłodzi do temperatury -78°C. Dodaje się wówczas do mieszaniny reakcyjnej, kroplami estru metylowego kwasu trans-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propiono-2-enowego (1,33 g, 6,0mmol) w20 mltetrahydrofuranuimieszawciągu 15 minut w temperaturze -78°C, aby otrzymać żółty roztwór. Reakcję zatrzymuje się dodając nasyconego roztworu chlorku amonu (20 ml). Pozostawia się mieszaninę do ogrzania do temperatury pokojowej i przelewa do 40 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Mieszaninę ekstrahuje się eterem (2 x 60 ml) i połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i zatęża, aby otrzymać 3,35 g surowego produktu w postaci żółtego oleju. Olej oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/CH2Cl2, 30-0%, (obj ./obj.)), aby otrzymać 1,24 g (48%) addycyjnego (S)-N-benzylo-N-(R)-a-metylobenzylo-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 6.7-7.5 (m, 13H, Ar), 3.9-4.2 (m, 2H), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.65 (s, 2H), 3.43 (s, 3H, OCH3),2.6-2.9 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 171.6, 148.3, 147.8, 144.6, 141.5, 133.6, 128.1, 128.0, 127.7, 127.5,126.7,126.4,119.6, 111.9, 111.2,58.2, 56.4,55.4,55.3,51.1,49.7 35.6, 17.1.
Przykład 76
Debenzylację, wyżej opisanego czystego związku addycyjnego, prowadzi się zgodnie z metodyką opisaną przez S.G. Davies i O. Ichihara (Tetrahedron Asymmetry 1991,2,183). Do roztworu (S)-3-(N-benzylo-N-(R)-a-metylobenzyloamino)-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,20 g, 2,77 mmol) w mieszaninie MeOH (20 ml), wody (2 ml) i kwasu octowego (0,5 ml), mieszając, dodaje się 20% wodorotlenku palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjnąpoddaje się działaniu wodoru (3,73 χ 102 kPa), w temperaturze pokojowej wciągu
180 377 godzin w Parr Type Shaker. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez Celite, a następnie zatęża, aby uzyskać produkt w postaci soli octanowej. Sól rozpuszcza się w 10 ml wody, miesza z 0,7 ml 4 N HC1 i zatęża do uzyskania białego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszcza się w 40 ml eteru i miesza w ciągu 20 minut. Zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy pod zmniej szonym ciśnieniem (w temperaturze pokojowej, < 1 mm), aby otrzymać 0,57 g (75%) chlorowodorku (S)-3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu w postaci białego ciała stałego: HPLC wydajność: 96% (Chiral Crownpack CR+ column);
*H NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 8.73 (br s, 3H, NH3), 6.90-7.40 (m, 3H, Ar), 4.51 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 8 Hz), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.2 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 3.0 (dd, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169.6,149.0, 148.7,129.0, 120.0,111.5, 111.4, 55.7, 55.5, 51.7, 50.8,38.6.
Analiza wyliczona dla C12H18NO4Cl-0.48 H2O.
Teoretycznie: C, 50.67; H, 6.72; N, 4.92.
Znaleziono: C, 50.67; H, 6.46; N,4.83.
Przykład 77
W sposób jak opisano wcześniej, wychodząc z (S)-3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (0,45 g, 1,63 mmol), węglanu sodu (0,17 g, 1,63 mmol) i N-karboetoksyftalimidu (0,36 g, 1,63 mmol), otrzymano 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu. (S)-3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo) propionianu metylu został otrzymany w postaci białego proszku 0,51 g (85%).
ΉNMR (DMSO-d6,250 MHz)δ7.87 (br s, 4H, Ar), 6.80-7.10 (m, 3H, Ar), 5.65 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 9 Hz), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 3.30-3.67 (m, 2H);
,3C NMR (DMSO-d6) δ 170.8, 167.7, 148.6, 148.4, 134.7, 131.1, 131.0, 123.2, 119.3, 111.7,111.0,55.5,51.6, 49.9,35.6.
Analiza wyliczona dla C20H19NO6.
Teoretycznie: C, 65.03; H, 5.18; N, 3.79.
Znaleziono: C, 64.94; H, 5.29; N, 3.86. HPLC 97%.
Przykład 78
W sposób jak opisano wcześniej dla N-benzylo-(R)-a-metylobenzyloaminy, wychodząc z benzaldehydu (3,94 ml, 38,8 mmol) i (S)-a-metylobenzyloaminy (5,0 ml, 38,8 mmol, wydajność 96%), otrzymano 7,88 g (6%) N-benzylo-(S)-a-metylobenzyloaminy w postaci oleju, zanieczyszczonego 5% alkoholu benzylowego i (S)-a-metylobenzyloaminą.
‘HNMR(DMSO-d6,250 MHz) δ 7.15-7.45 (m, 10H, Ar), 3.69 (q, 1H, J=6.5 Hz), 3.48 (dd, 2H, J1 = 13.6 Hz, J2 = 20.9 Hz), 2.45 (br s, 1H, NH), 1.26 (d, 3H, J = 6.5 Hz, CH3);
13CNMR(DMSO-d6)ó 146.0, 141.0,128.1, 128.0, 127.8,126.4, 126.3, 56.7, 50.6, 24.5. Mieszanina była wykorzystywana bezpośrednio w następnej reakcji.
Przykład 79
W sposób jak opisano wcześniej dla (S)-3-(N-benzylo-N-(R)-a-metylobenzylo)-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu, wychodząc z butylolitu (1,6 M heksanach; 8,44 mmol), N-benzylo-S-a-metylobenzyloaminy (1,78 g, 8,44 mmol) i 3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propylo-2-enanu (1,50 g, 6,75 mmol), otrzymano 3,7 g surowego produktu w postaci żółtego oleju. Olej oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, eter/heksan, 20/80), aby otrzymać 0,57 g (20%) (R)-3-(N-benzylo-N-(S)-a-metylobenzyloamino)-3-(3',4'-dimetoksyfenylo(propionianu metylu w postaci bezbarwnego oleju.
’H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 6.80-7.50 (m, 13H, Ar), 4.15 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 9 Hz), 4.04 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 2H), 3.43 (s, 3H, OCH3), 2.87 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 15 Hz), 2.67 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 15 Hz), 1.04 (d, 3H, J=7 Hz, CH3);
,3C NMR (DMSO-d6) δ 171.6, 148.4, 147.8, 144.7, 141.5, 133.6, 128.1, 128.0, 127.8, 127.5, 126.7, 126.4, 119.6, 111.9, 111.2, 58.2, 56.4, 55.4, 55.3, 51.1, 49.7, 35.6, 17.1.
Przykład 80
180 377
Debenzylację, wyżej opisanego związku addycyjnego, prowadzi się zgodnie z metodyką opisanąprzez S.G. Davies i O. Ichihara (Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183). Do roztworu (R)-3-(N-benzylo-N-(S)-a-metylobenzyloamino)-3-(3',4'-dimetoksyfenyIo)propionianu metylu (0,57 g, 1,3 mmol) w mieszaninie MeOH (10 ml), wody (1 ml) i kwasu octowego (25 ml), mieszając, dodaje się 20% wodorotlenku palladu na węglu drzewnym i mieszaninę reakcyjnąpoddaje się działaniu wodoru (4,07 χ 102 kPa), w temperaturze pokojowej w ciągu 23 godzin w Parr Type Shaker. Mieszaninę reakcyjnąfiltruje się przez Celite, a następnie zatęża, aby uzyskać pierwszo rzędową aminę w postaci soli octanowej, którą rozpuszcza się w 10 ml wody, miesza z 0,32 ml 4 N HC1 i zatęża do uzyskania białego ciała stałego. Ciało stałe dodaje się do 10 ml eteru i miesza w ciągu 30 minut. Zawiesinę filtruje się, a ciało stałe suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (w temperaturze pokojowej, < 1 mm), aby otrzymać 0,32 g (90%) chlorowodorku (R)-3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu w postaci białego proszku: Chiral HPLC (Crownpack CR+ column, wydajność 92%.);
‘HNMR(DMSO-d6,250 MHz) δ 8.61 (br s, 3H,NH3), 6.90-7.30 (m, 3H, Ar), 4.53 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.57 (s, 3H, OCH3), 3.16 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz), 2.98 (dd, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 169.5, 149.0, 148.6, 128.9, 119.8, 111.4, 111.2, 55.6, 55.4,51.7, 50.7, 38.4.
Analiza wyliczona dla C12HlgNO4Cl -0.48 H2O.
Teoretycznie: C, 50.67; H, 6.72; N, 4.92.
Znaleziono: C, 50.66; H, 6.54; N, 4.81.
Przykład 81
Postępując jak opisano wcześniej, wychodząc z (3R)-3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (0,25 g, 0,91 mmol), węglanu sodu (0,10 g, 0,91 mmol) i N-karboetoksyftalimidu (0,20 g, 0,91 mmol), otrzymano 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionian metylu. (3R)-3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoksyfenylo) propionian metylu uzyskuje się w postaci białego proszku 0,29 g (88%);
Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 7.87 (br s, 4H, Ar), 6.80-7.10 (m, 3H, Ar), 5.64 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2=9 Hz), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 3.30-3.67 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 170.8, 167.6, 148.6, 148.4, 134.7, 131.1, 131.0, 123.2, 119.2, 111.7,111.0, 55.5,51.6,49.9,35.6.
Analiza wyliczana dla C20H19NO6 0.80 H2O.
Teoretycznie: C, 62.60; H, 4.99; N, 3.69.
Znaleziono: C, 62.60; H,4.93; N, 3.69. HPLC 99.9%.
Przykład 82
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg imidu jako aktywnego składnika, mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Składniki (na 1000 tabletek) imid - składnik aktywny 50,0g laktoza 50,7g skrobia pszeniczna 7,5g glikol polietylenowy 6000 5,0g talk 5,0 g stearynian magnezu 1,8g woda zdemineralizowanaq.s.
Stałe składniki najpierw przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,6 mm. Następnie miesza się imid jako składnik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę ilości skrobi. Z drugiej połowy skrobi wytwarza się zawiesinę w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymanąpastę dodaje się do składników proszkowych i mieszaninę granuluje się, jeśli jest to wymagane z dodatkiem wody. Granulat suszy się przez noc w temperaturze 35°C, przepuszcza przez sito o wymiarach oczek 1,2 mm i prasuje w postaci tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 6 mm.
180 377
Przykład 83
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg imidu jako aktywnego składnika, mogą być otrzymane w sposób następujący:
Składniki (na 1000 tabletek) imid - składnik akty wny 100,0g laktoza 100,0g skrobia pszeniczna 47,0g stearynian magnezu 3,0g
Wszystkie stałe składniki najpierw przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,6 mm. Następnie miesza się imid jako składnik aktywny, laktozę, stearynian magnezu i połowę ilości skrobi. Z drugiej połowy skrobi wytwarza się zawiesinę w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do 100 ml wrzącej wody. Otrzymaną pastę dodaje się do składników proszkowych i mieszaninę granuluj e się, j eśli j est to wymagane z dodatkiem wody. Granulat suszy się przez noc w temperaturze 35°C, przepuszcza przez sito o wymiarach oczek 1,2 mm i prasuje w postaci tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 6 mm.
Przykład 84
Tabletki do żucia, z których każda zawiera 75 mg imidu jako aktywnego, składnika mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Kompozycja (na 1000 tabletek) imid - składnik aktywny 75,0g mannit 230,0g laktoza 150,0g talk 21,0g glicyna 12,5g kwas stearynowy 10,0g sacharyna1,5 g
5% roztwór żelatynyq.s.
Wszystkie stałe składniki najpierw przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,25 mm. Następnie miesza się mannit i laktozę, granuluje z dodatkiem roztworu żelatyny, przepuszcza przez sito o wymiarach oczek 2 mm, suszy w temperaturze 50°C i ponownie przepuszcza przez sito o wymiarach 1,7 mm. Ostrożnie miesza się imid jako składnik aktywny, glicynę i sacharynę, po czym dodaje się mannit, granulowaną laktozę, kwas stearynowy i talk, po czym starannie miesza całość i prasuje w postaci tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 10 mm z rowkiem po jednej stronie.
Przykład 85
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg imidu jako aktywnego składnika, mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Kompozycja (na 1000 tabletek) imid-składnik akty wny 10,0g laktoza 328,5g skrobia kukurydziana 17,5g glikol polietylenowy 6000 5,0g talk 25,0g stearynian magnezu 4,0g woda zdemineralizowanaq.s.
Stałe składniki najpierw przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,6 mm. Następnie miesza się imid jako składnik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę ilości skrobi. Z drugiej połowy skrobi wytwarza się zawiesinę w 65 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodaje się do składników proszkowych, miesza się i granuluje, jeśli jest to wymagane z dodatkiem wody. Granulat suszy się przez noc w temperaturze 35°C, przepuszcza przez sito o wymiarach
180 377 oczek 1,2 mm i prasuje w postaci tabletek wklęsłych po obu stronach, o przybliżonej średnicy 10 mm z rowkiem po jednej stronie.
Przykład 86
Kapsułki żelatynowe do napełniania suchym materiałem, z których każda zawiera 100 mg imidu jako aktywnego składnika, mogą być otrzymywane w sposób następujący:
Kompozycja (na 1000 kapsułek) imid-składnik aktywny 100,0 g celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g siarczan sodowolaurylowy 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g
Siarczan sodowolaurylowy przesiewa się do imidu jako składnika aktywnego przez sito o wymiarach oczek 0,2 mm i oba komponenty miesza się dokładnie w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się mikrokrystaliczną celulozę przez sito o wymiarach oczek 0,9 mm i całość miesza się znowu w ciągu 10 minut. Na zakończenie, dodaje się stearynian magnezu poprzez sito o wymiarach oczek 0,8 mm, miesza w ciągu następnych 3 minut i mieszaninę wprowadza się w porcjach 140 mg do żelatynowych kapsułek o (wydłużonych) do napełniania materiałem sypkim.
Przykład 87
0,2% roztwór do wstrzyknięć lub infuzji, może być otrzymywany w sposób następujący:
imid-składnik aktywny chlorek sodu bufor fosforanowy pH 7,4 woda zdemineralizowana
5,0 g
22,5 g
300,0 g do 2500,0 ml
Rozpuszcza się imid jako składnik aktywny, w 1000 ml wody i filtruje przez mikrofiltr. Dodaje się roztwór buforowy i uzupełnia całość do objętości 2500 ml wodą. Dla przygotowania dawek jednostkowych, wprowadza się porcje 1,0 lub 2,5 ml każda, do szklanych ampułek (każda zawiera odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg imidu).
180 377
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, imidy o wzorze (I)
    w którym R5 oznacza (i) o-fenylen, ewentualnie podstawiony 1 do 4 podstawników, każdy wybrany niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, lub atom chlorowca lub (ii) dwuwartościową resztę pirydyny, przy czym dwuwartościowe wiązania są na sąsiednich atomach węgla w pierścieniu;
    R6 oznacza -CO- lub -CH2-;
    R7 oznacza (i) pirydyl, (ii) fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, każdy wybrany niezależnie od drugiego z grupy obejmującej grupę cyjanową grupę karboksylową grupę aminową grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 -6 atomach węgla lub atom chlorowca, (iii) benzyl (iv) naftyl, lub (v) imidazol-4-ilometyl;
    R12 oznacza -OH, alkoksyl o 1-4 atomach węglą -O-benzyl lub grupę o wzorze —N w którym
    R8 oznacza atom wodoru lub grupę alkilowa o 1-6 atomach węgla;
    R9 oznacza atom wodoru, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, -CH2-pirydyl lub benzyl; a n ma wartość 0, 1 lub 2.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, wktórymjest3-ftalimido-3-(4-metoksyfenylo)-propanamid.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, wktórymjest3-ftalimido-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propanamid.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym jest kwas 3-(l-oksoizoindolinylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którymjest 3-(l-oksoizoindolinylo)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)propionian metylu.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którymjest 3-(l-oksoizoindolinylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propanoamid.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, którymjest 3-fitalimido-3-(3,4-dietoksyfenylo)-propanamid.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania TNFa zawierająca nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość związku o wzorze
    180 377 w którym R5 oznacza (i) o-fenylen, ewentualnie podstawiony 1 do 4 podstawników, każdy wybrany niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, lub atom chlorowca lub (ii) dwuwartościową resztę pirydyny, przy czym dwuwartościowe wiązania są na sąsiednich atomach węgla w pierścieniu;
    R6 oznacza -CO- lub -CH2-;
    R7 oznacza (i) pirydyl, (ii) fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, każdy wybrany niezależnie od drugiego z grupy obejmującej grupę, cyjanową, grupę karboksylową, grupę aminową, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylowąo 1-6 atomach węgla lub atom chlorowca, (iii) benzyl (iv) naftyl, lub (v) imidazol-4-ilometyl;
    R12 oznacza -OH, alkoksyl o 1-4 atomach węgla, -O-benzyl lub grupę o wzorze k·' N\|/ w którym
    R8' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla;
    R9' oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, -CH2-pirydyl lub benzyl; a n ma wartość 0, 1 lub 2.
    * * *
PL94312386A 1993-07-02 1994-07-01 Imides as alpha- tnf inhibitors PL180377B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8751093A 1993-07-02 1993-07-02
PCT/US1994/007411 WO1995001348A2 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides as inhibitors of tnp alpha

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312386A1 PL312386A1 (en) 1996-04-15
PL180377B1 true PL180377B1 (en) 2001-01-31

Family

ID=22205623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312386A PL180377B1 (en) 1993-07-02 1994-07-01 Imides as alpha- tnf inhibitors

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5463063A (pl)
EP (5) EP1004581B1 (pl)
JP (5) JP3971794B2 (pl)
KR (1) KR100401290B1 (pl)
AT (4) ATE348809T1 (pl)
AU (1) AU687843B2 (pl)
CA (3) CA2531868C (pl)
CZ (2) CZ1096A3 (pl)
DE (4) DE69434895T2 (pl)
DK (4) DK1004580T3 (pl)
ES (4) ES2258956T3 (pl)
FI (2) FI114984B (pl)
HK (3) HK1025770A1 (pl)
HU (1) HUT75312A (pl)
NZ (3) NZ268812A (pl)
PL (1) PL180377B1 (pl)
PT (4) PT1004572E (pl)
RU (1) RU2174516C2 (pl)
SK (1) SK166595A3 (pl)
WO (1) WO1995001348A2 (pl)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5686436A (en) * 1993-05-13 1997-11-11 Hiv Diagnostics, Inc. Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
HU226558B1 (en) * 1994-12-30 2009-03-30 Celgene Corp Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of tnfalpha
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE19548378A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Bran & Luebbe Verfahren und Gerätekombination zur Herstellung der Vergleichbarkeit von Spektrometermessungen
EP0818439B1 (en) * 1996-07-02 1999-10-13 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Imide derivatives
ES2529190T3 (es) * 1996-07-24 2015-02-17 Celgene Corporation 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de TNF-alfa
EP2177517B1 (en) * 1996-07-24 2011-10-26 Celgene Corporation Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
NZ334227A (en) * 1996-08-05 2000-10-27 Molecumetics Ltd Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
NZ334148A (en) * 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
KR19980074060A (ko) * 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
CN1265590A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
US6831057B2 (en) 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
PT1308444E (pt) * 1997-11-18 2006-08-31 Celgene Corp 2-( 2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il )- isoindolinas e a sua utilizacao para reduzir os niveis de tnf
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
BR9908811A (pt) 1998-03-16 2000-12-05 Celgene Corp Composto, composição farmacêutica e seu uso no tratamento de mamìferos
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2172474B1 (es) * 2001-03-01 2004-01-16 Fundacion Universitaria San Pa Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003228509B2 (en) * 2002-10-15 2008-06-26 Celgene Corporation Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
BR0316057A (pt) 2002-11-06 2005-09-20 Celgene Corp Métodos de tratar, controlar ou prevenir um câncer especìfico e uma doença associada com angiogênese indesejada e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo e com a terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica ou imunoterapia em um paciente sofrendo de um câncer especìfico, composição farmacêutica e kit
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CN1738613A (zh) * 2002-11-18 2006-02-22 细胞基因公司 包含(+)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
EP1605935A4 (en) * 2003-03-06 2009-05-20 Celgene Corp METHODS OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING CYTOKINE INHIBITORY SELECTIVE MEDICAMENTS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
ES2362484T3 (es) * 2003-03-12 2011-07-06 Celgene Corporation Compuestos de ácido n-alquil-hidroxámico-isoindolilo y sus usos farmacéuticos.
JP4591347B2 (ja) * 2003-03-17 2010-12-01 宇部興産株式会社 ３−アミノ−３−アリールプロピオン酸ｎ−アルキルエステル及びその製造方法並びに光学活性３−アミノ−３−アリールプロピオン酸及びその対掌エステルの製造方法
CN100398534C (zh) * 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
CA2543132A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
ES2433466T3 (es) 2004-02-27 2013-12-11 Amgen, Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US20090010886A1 (en) * 2004-05-05 2009-01-08 Celgene Corporation Method for the Treatment of Myeloproliferative Diseases Using(+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2- Methylsulfonylethyl]-4- Acetylaminoisoindoline-1,3- Dione
JP2007536222A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物
ITMI20041113A1 (it) * 2004-06-01 2004-09-01 Antibioticos Spa Processo per la sintesi della talidomide
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
ZA200702382B (en) * 2004-09-03 2008-08-27 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxoplperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
EP1811992A2 (en) * 2004-10-28 2007-08-01 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
AU2006265019B2 (en) * 2005-06-30 2011-10-13 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
AU2006291234A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
GB0522460D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Prendergast Patrick T Composition and method for the treatment of avian influenza
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
CN101147743B (zh) * 2006-09-19 2010-10-06 浙江海正药业股份有限公司 人参皂甙Compound-K在制药中的应用
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
CA2683751C (en) 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
CA2750123A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
EP2580205A1 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Generics [UK] Limited Crystalline forms of thalidomide and processes for their preparation
US20110318741A1 (en) 2010-06-15 2011-12-29 Schafer Peter H Biomarkers for the treatment of psoriasis
GB201018171D0 (en) 2010-10-28 2010-12-08 Givaudan Sa Organic compounds
SG192946A1 (en) 2011-03-11 2013-09-30 Celgene Corp Solid forms of 3-(5-amino-2methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
EP2941423B1 (en) 2013-01-07 2021-06-09 University of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
CA2935717C (en) 2014-01-03 2022-06-21 University Of Southern California Uracil isostere and pharmaceutical compositions thereof useful as deoxyuridine triphosphatase inhibitors
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
CA2991468A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
BR112018007526A2 (pt) 2015-10-21 2018-10-23 Otsuka Pharma Co Ltd compostos de benzolactama como inibidores de proteína quinase
AU2017232906B2 (en) * 2016-03-16 2022-03-31 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector T cell function
US10829457B2 (en) 2016-11-23 2020-11-10 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098206A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
EP3559005A1 (en) * 2016-12-21 2019-10-30 Biotheryx Inc. Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3679026A1 (en) * 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
US11767295B2 (en) 2018-04-17 2023-09-26 Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindole derivative
CA3105506A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
CA3106239A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
WO2021222150A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN112724024A (zh) * 2021-01-19 2021-04-30 宁波酶赛生物工程有限公司 一种r-苄基苯乙胺的合成方法
WO2022187423A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) * 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
GB1036694A (en) * 1964-03-03 1966-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Substituted aminocarboxylic acid derivatives and compositions containing such derivatives
GB1030030A (en) * 1964-12-28 1966-05-18 Vismara Francesco Spa Derivatives of phthalimide
AT278739B (de) * 1966-11-08 1970-02-10 Kwizda Fa F Johann Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydriden und Imiden substituierter Dicarbonsäuren
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
CH554833A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und-amiden.
CH554837A (de) * 1970-04-09 1974-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.
US4918193A (en) * 1989-01-11 1990-04-17 Burzynski Stanislaw R Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues

Also Published As

Publication number Publication date
EP0706521A1 (en) 1996-04-17
ATE319678T1 (de) 2006-03-15
ES2184765T3 (es) 2003-04-16
CA2166315C (en) 2006-04-04
CZ294444B6 (cs) 2005-01-12
EP1004581A3 (en) 2002-08-14
DE69434029T2 (de) 2005-09-22
JP2006188529A (ja) 2006-07-20
FI956362A0 (fi) 1995-12-29
KR960703891A (ko) 1996-08-31
EP1004572A3 (en) 2002-10-02
DK0706521T3 (da) 2003-01-27
JP2006188530A (ja) 2006-07-20
JP3971794B2 (ja) 2007-09-05
PT1004572E (pt) 2006-06-30
NZ329258A (en) 1999-08-30
EP1004580A3 (en) 2002-10-02
HK1025769A1 (en) 2000-11-24
ATE277036T1 (de) 2004-10-15
EP1004580B1 (en) 2006-12-20
PT706521E (pt) 2003-02-28
CA2531868C (en) 2013-08-27
DE69434895D1 (de) 2007-02-01
PL312386A1 (en) 1996-04-15
US5463063A (en) 1995-10-31
DE69431480D1 (en) 2002-11-07
ES2258956T3 (es) 2006-09-16
DK1004580T3 (da) 2007-04-23
DE69434895T2 (de) 2007-08-02
CA2626178A1 (en) 1995-01-12
PT1004580E (pt) 2007-02-28
SK166595A3 (en) 1997-01-08
EP1477486A2 (en) 2004-11-17
DE69434645T2 (de) 2006-12-14
AU7216794A (en) 1995-01-24
CA2531868A1 (en) 1995-01-12
JPH09500872A (ja) 1997-01-28
HK1025765A1 (en) 2000-11-24
KR100401290B1 (ko) 2005-10-19
DE69431480T2 (de) 2003-05-08
JP4461107B2 (ja) 2010-05-12
FI114984B (fi) 2005-02-15
ATE225344T1 (de) 2002-10-15
NZ268812A (en) 1998-04-27
HU9600003D0 (en) 1996-03-28
FI956362A (fi) 1996-02-26
EP1004572A2 (en) 2000-05-31
DK1004581T3 (da) 2005-01-31
NZ329259A (en) 1998-07-28
EP0706521B1 (en) 2002-10-02
ATE348809T1 (de) 2007-01-15
RU2174516C2 (ru) 2001-10-10
WO1995001348A2 (en) 1995-01-12
WO1995001348A3 (en) 1995-03-09
EP1004580A2 (en) 2000-05-31
CA2166315A1 (en) 1995-01-12
EP1004572B1 (en) 2006-03-08
DK1004572T3 (da) 2006-07-10
EP1004581B1 (en) 2004-09-22
DE69434645D1 (de) 2006-05-04
FI20040593A (fi) 2004-04-27
DE69434029D1 (de) 2004-10-28
HUT75312A (en) 1997-05-28
AU687843B2 (en) 1998-03-05
CZ1096A3 (en) 1996-10-16
EP1477486A3 (en) 2004-12-15
ES2226696T3 (es) 2005-04-01
ES2278574T3 (es) 2007-08-16
PT1004581E (pt) 2005-01-31
HK1025770A1 (en) 2000-11-24
JP2006169261A (ja) 2006-06-29
EP1004581A2 (en) 2000-05-31
JP2006131647A (ja) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180377B1 (en) Imides as alpha- tnf inhibitors
US5605914A (en) Imides
US6075041A (en) Cyclic amides
US5736570A (en) Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) Substituted imides
US5728844A (en) Immunotherapeutic agents
JP3226546B2 (ja) スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビター

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130701