CZ290372B6

CZ290372B6 - Imidy jako imunoterapeutická činidla a farmaceutický prostředek tyto imidy obsahující

Info

Publication number: CZ290372B6
Application number: CZ19972035A
Authority: CZ
Inventors: George Muller; Mary Shire; David I. Stirling
Original assignee: Celgene Corporation
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2002-07-17
Also published as: DE69520750D1; DE69520750T2; AU4166796A; PL185101B1; FI972708A0; HU226558B1; EP0797437B1; JPH10511678A; NZ296925A; FI972708L; AU696817B2; CA2208672A1; FI972708A7; ES2155537T3; DK0797437T3; GR3036131T3; PT797437E; SK86997A3; CA2208672C; RU2164514C2

Abstract

Imidy obecn ho vzorce I, ve kter m maj R.sub.1.n. a R.sub.3.n. specifick v²znamy, R.sub.2.n. znamen -H nebo alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 8 atom uhl ku, R.sub.4.n. je skupina -CX- nebo CH.sub.3.n., kde X je kysl k nebo s ra, a n je 0, 1, 2 nebo 3. Do rozsahu °e en rovn n le farmaceutick² prost°edek a pou it t chto slou enin pro inhibov n TNF.alfa.-aktivovan retrovirov replikace a pro sni ov n hladiny TNF.alfa. u savce, nap° klad k potla ov n kachexie, endotoxick ho oku a retrovirov²ch replikac . Typick²m p° kladem t chto slou enin je 1-ftalimido-1-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-1-ol.\

Description

Imidy jako imunoterapeutická činidla a farmaceutický prostředek tyto imidy obsahující (57) Anotace:

Imidy obecného vzorce I, ve kterém mají R, a R, specifické významy, R₂ znamená -H nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, R4 je skupina -CX- nebo CH₃, kde X je kyslík nebo síra, a n je 0, 1,2 nebo 3. Do rozsahu řešení rovněž náleží farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin pro inhibování TNFa-aktivované retrovirové replikace a pro snižování hladiny TNFa u savce, například k potlačování kachexie, endotoxického šoku a retrovirových replikací. Typickým příkladem těchto sloučenin je 1ftalimido-1 -(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-1 -ol.

(O

CD

CM N. CO

O O)

CM

---(^CH2>n---&

^R1

(I)

Imidy jako imunoterapeutická činidla a farmaceutický’ prostředek týlo imidy obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových imidů, které představují imunoterapeuticky účinné látky, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro snižování hladiny TNFa u savců.

Dosavadní stav techniky

TNFa neboli faktor a nádorové nekrózy je cytokin, který je primárně uvolňován mononukleámími fagocyty jako reakce na různé imonostimulátory. Jestliže se podává zvířeti nebo člověku, vyvolává zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, hemoragii. koagulaci a akutní fáze odpovídá tomu, co se projevuje během akutních infekcí a šokových stavů.

Nadměrná nebo neregulovaná TNFa produkce byla implikována u mnoha chorobných stavů. Mezi tyto stav je možno zahrnout endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku (viz publikace Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); kachexii (viz publikace Dezube a kol., Lancet, 335 (869), 662 (1990)); a stresový respirační syndrom u dospělého (Adult Respirátory Distress Syndrome), kde v plicních aspirátech ARDS pacientů byla zjištěna koncentrace TNFa v přebytku 12 000 pg/mililitr (viz publikace Millar a kol., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)). Systémová infuze rekombinantního TNFa také vede ke změnám typicky pozorovaným u ARDS pacientů (viz publikace Ferrai-Balivier a kol., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).

Předpokládá se, že TNFa je zapojen v onemocnění resorpce kostní dřeně, zahrnující arthritis, kde bylo zjištěno, že jestliže je aktivován, potom leukocyty vyvolávají aktivitu vedoucí k resorpci kostí, přičemž data potvrzují, že se TNFa podílí na této aktivitě (viz publikace Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Při dosavadních výzkumech bylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo prostřednictvím stimulace tvorby osteoklastů a aktivace kombinované s inhibici funkce osteoblastů. Ačkoliv TNFa může být zapojen v mnoha chorobách týkajících se resorpce kostí, včetně arthritis, nejdůležitější souvislost s chorobnými stavy je spojení mezi produkcí TNFa nádorovými nebo hostitelskými tkáněmi a s hyperkalcemií spojenou s malignací (viz publikace Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), 53-10(1990)). V reakci transplantát versus hostitel (Graft versus Host Reaction) jsou zvýšené hladiny TNFa v séru spojeny s hlavní komplikací po akutních alogenních transplantátech kostní dřené (viz publikace Holler a kol., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)).

Cerebrální malárie je letální hyperakutní neurologický syndrom spojený s vysokými krevními hladinami TNFa, přičemž u pacientů s malárií se objevují nejtěžší komplikace. Hladiny TNFa v séru souvisí přímo s nebezpečnostní choroby a prognózou u pacientů s akutními ataky malárie (viz publikace Grau akol.,N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).

TNFa také hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlivých chorob. Ukládání částic oxidu křemičitého vede k silikóze, což je choroba progresivního respiračního selhání, způsobená fibrotickou reakcí. Protilátka kTNFa kompletně blokuje plicní fibrózu vyvolanou oxidem křemičitým u myši (viz publikace Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)). Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných mikrofázích) byly demonstrovány na zvířecích modelech u nichž byla vyvolaná fibróza azbestem a oxidem křemičitým (viz publikace Bissonnettte a kol., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). Rovněž bylo zjištěno, že alveolámí makrofágy od pulmonámích sarkoidozních pacientů spontánně uvolňují masivní množství TNFa ve srovnání

- 1 CZ 290372 B6 s makrofágy od normálních dárců (viz publikace Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1),

36-42(1990)).

TNFa je také zapojen do zánětové odezvy, která následuje po reperfuzi, zvané reperfuzní poškození a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krevního toku (viz publikace Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa také mění vlastnosti endotheliálních buněk a má různé prokoagulační aktivity, jako je vyvolání zvýšení prokoagulační aktivity tkáňového faktoru a potlačení dráhy antikoagulačního proteinu C jakož i pokles regulace exprese trombomodulinu (viz publikace Sherry a kol., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNFa má protizánětovou účinnost, které společně sjeho časnou produkcí (během počátečního stavu zánětové příhody) jej činí pravděpodobným mediátorem tkáňového poškození v některých důležitých chorobách zahrnujících, ale neomezujících se na ně, jako je například infarkt myokardu, mrtvice a oběhový šok. Specificky důležitá může být TNFa-vyvolaná exprese adheze molekul, jako je intercelulámí adheze molekul (ICAM) nebo endotheliální leukocytová adheze molekul (ELÁM) na endotheliální buňky (viz publikace Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).

Navíc je nyní známo, že TNFa je účinný aktivátor retrovirové replikace, zahrnující aktivaci HTV1 (viz publikace Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670(1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS vzniká z infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (Human Immunodeficiency Virus - HIV). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, tj. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Jako následek HIV infekce se zhoršuje T-buňkami zprostředkovaná imunita a u infikovaných jedinců se projevují těžké oportunní infekce a/nebo neobvyklé neoplazmy. HIV vstup do T lymfocytů vyžaduje T lymfocytovou aktivaci. Další viry, jako je HIV-1, HIV-2 infikují T lymfocyty po T buněčné aktivaci a taková exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována nebo udržována touto T buněčnou aktivací. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, musí T lymfocyt být dále udržován v aktivním stavu pro zprostředkování HIV genové exprese a/nebo HIV replikace. Cytokiny, zejména TNFa, jsou implikovány v aktivované T-buňkami zprostředkované expresi a/nebo virové replikaci HIV proteinu tím, že hrají roli v udržování T lymfocytové aktivace. Proto interference s cytokinovou aktivitou jako je prevence nebo inhibice cytokinové produkce, zejména TNFa, u HlV-infikovaných jednotlivců působí omezení udržování T lymfocytů vyvolaného HIV infekcí.

Monocyty, makrofágy a podobné buňky jako jsou Kupferovy a gliální buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobné T buňkám, představují cíl virové replikace, přičemž hladina virové replikace je závislá na stavu aktivace buněk (viz publikace Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V případě cytokinů jako je NTFa, bylo zjištěno, že aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích (viz Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)), proto prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů napomáhá omezení HIV progrese, jak je uvedeno výše pro T buňky. Další studie prokázaly, že TNFa působí jako obecný faktor při aktivaci HIV in vitro, přičemž byl navržen jasný mechanismus působení přes jaderný regulační protein nalezený vcytoplazmě buněk (viz publikace Osbom a kol., PNAS 86, 2336-2340). Tato skutečnost naznačuje, že redukce TNFa syntézy může mít antivirový účinek u HIV infekcí tím, že se sníží transkripce a tím virové produkce.

AIDS virová replikace latentního HIV v T buněčných a makrofágových liniích může být indukována TNFa (viz publikace Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulární mechanismus vyvolání virové aktivity je naznačen schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) nalezený v cytoplazmě buněk, který promotuje HIV replikaci prostřednictvím vazby na virovou regulační sekvenci (LTR) (viz publikace Osbom a kol., PNAS 86, 2326-2340 (1989)). TNFa v případě kachexie souvisící s AIDS je indikován zvýšenou hladinou TNFa v séru a vysokými hladinami spontánní TNFa produkce v periferních krevních monocytech u pacientů

-2CZ 290372 B6 (viz publikace Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988); Eur. J. Gastroen Hepat, 6(9),

821-829 (1994); J. Exp. Med., 1121-1227 (1988)).

TNFa je zapojen a má jinou roli v různých jiných virových infekcích, jako je například cytomegalovirus (CMV), influenza virus, adenovirus a třída herpes virů, z podobných důvodů jak jsou zde uvedeny.

Prevence nebo inhibice produkce nebo působení TNFa je proto považována za potenciální terapeutickou strategii pro léčení mnoha zánětových, infekčních, imunologických nebo malignantních chorob. Mezi tyto choroby je možno zahrnout, ovšem dále uvedeným výčtem není rozsah nijak omezen, septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitis, psoriázu, kongestivní (městnavé) srdeční selhání, fibrotickou chorobu, kachexii, odmítnutí transplantátu (štěpu), rakovinu, autoimunitní chorobu, oportunistické infekce u AIDS, revmatoidní arthritis, revmatoidní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, poškození ozářením a hyperoxické alveolámí poškození. Snahy směrované k potlačení účinků TNFa byly učiněny v širokém rozsahu od použití stereoidů jako je dexamethazon a prednisolon do použití jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek (viz publikace Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985; WO 92/11 383); Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11, (Suppl. 8), 5173-5175; PNAS 1992, 89, 9784-88; Anals of the Rheumatic Diseases 1990, 49,480-486.

Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (viz publikace Leonardo a kol., Cell 1989, 58, 227-229). NFkB je zapojen jako transkripční aktivátor do mnoha chorobných a zánětových stavů, přičemž je považován za faktor regulující cytokinové hladiny, včetně TNFa, ovšem tímto není rozsah nijak omezen, a také za aktivátor HIV transkripce (viz publikace Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem And Biophas. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol. 1990, 171, 35^47; a Staal a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a touto modulací a jinými mechanismy může být vhodná pro inhibování mnoha chorobných stavů. Sloučeniny nárokované v tomto patentu mohou inhibovat působení NFkB v jádru a jsou proto vhodné při léčení mnoha chorob, zahrnujících revmatoidní arthritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění transplantát versus hostitel, chřadnutí, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, HIV, AIDS a oportunistické infekce v AIDS, přičemž tímto výčtem není rozsah onemocnění nijak omezen.

TNFa a NFkB hladiny jsou ovlivňovány reciproční zpětnou smyčkou. Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa tak NFkB. V současnosti není však známo, jakým způsobem sloučeniny podle předmětného vynálezu regulují hladiny TNFa, NFkB nebo obou.

Podstata vynálezu

Předložený vynález je založen na objevu, že určitá třída nepolypeptidových imidů, popsaných detailně v popisu předmětného vynálezu, projevuje inhibiční účinek vůči TNFa.

Podstatou řešení podle vynálezu jsou imidy obecného vzorce I:

ll

R₃---C---N---CH---(CH₂) _n---O---R₂

ve kterém:

R] znamená:

(i) nesubstituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku substituovanou jedním nebo více substituenty, navzájem na sobě nezávislými, vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (iii) fenylovou skupinu, nebo (iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogen,

R₂ znamená -H nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R₃ znamená:

(i) ethylenovou skupinu, (ii) vinylenovou skupinu, (iii) rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (iv) rozvětvenou alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (v) cykloalkylenovou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních

-4CZ 290372 B6 vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující laž 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, (vi) cykloalkenylenvou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, nebo (vii) o-fenylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen,

R4 znamená skupinu -CX- nebo -CH₂-,

X je kyslík nebo síra, a n je 0, 1, 2 nebo 3.

Výhodné jsou podle vynálezu imidy výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu -CO- a R, znamená 3,4-diethoxyfenylovou skupinu.

Výhodné jsou podle vynálezu rovněž imidy výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R] znamená 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu.

Výhodné jsou podle vynálezu rovněž imidy výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu -CO- a R| znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, acylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogen.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto imidů výše uvedeného obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro snižování hladiny TNFa u savce.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto imidů výše uvedeného obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibování TNFa-aktivované retrovirové replikace u savce.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující množství imidu výše definovaného vzorce I k inhibici TNFa.

-5CZ 290372 B6

Mezi typické sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno zahrnout:

3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-l-ol,

2- ftalimido-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)ethanol,

3- ftal imido-3-(3' ,4 '-dimethoxyfenyl)propan-l -ol, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-methoxypropan,

2- ftalimido-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-methoxyethan,

3- ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-methoxypropan, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-ethoxypropan, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-(3-pyridylmethoxy)-propan, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-(3-pyridylmethoxy)-propan, 3-ftalimido-3-naftylpropan-l-ol,

3-ftalimido-3-(3',4'-dimethylfenyl)propan-l-ol, 3-ftalimido-3-(3',4'-dipropylfenyl)propan-l-ol, 3-ftalimido-3-(3',4'-diethylfenyl)-l-methoxypropan, 3-ftal imido-3-(3' ,4 '-diethoxyfenyl)-1 -ethoxypropan, 3-ftalimido-3-cyklohexyl-l-methoxypropan, 3-ftalimido-3-(3',4'-diethylcyklohexyl)-l-methoxypropan, 3—(1 '-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-l-ol, 2'(l'-oxoizoindolinyl)-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)ethanol, 3'(l'-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-diethoxyfenyl)propan-l-ol, 3-(l'-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-methoxypropan,

2- (l'-oxoizoindolinyl)-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-methoxyethan,

3- (l'-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-diethoxyfenyl)-l-methoxypropan, 3-(l '-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-ethoxypropan, 3-(l'-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-(3-pyridylmethoxy)propan, 3'-(l'-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-diethoxyfenyl)-l-(3-pyridylmethoxy)propan, 3-(l'-oxoizoindolinyl)-3-naftylpropan-l-ol,

3-(l '-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-diethylfenyl)propan-l-ol, 3-(r-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-dipropylfenyl)propan-l-ol, 3-(l'-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-diethylfenyl)-l-methoxypropan, 3-(l'-oxoizoindolinyl)-3-(3',4'-diethoxyfenyl)-l-ethoxypropan.

Výše uvedeným termínem alkyl se míní jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec. Pokud není uvedeno jinak, takové řetězce obsahují od 1 do 18 atomů uhlíku. Jako reprezentativní příklady takovýchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, terc.pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, izohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu a podobné další skupiny. Jeli uváděn „nižší“ alkyl, potom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Stejný počet uhlíkových atomů platí pro základní termín „alkan“ a pro odvozené výrazy jako je například „alkoxyskupina“.

Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být použity, pod dohledem kvalifikovaných odborníků, pro inhibování nežádoucích účinků TNFa. Uvedené sloučeniny mohou být podávány, například v případě potřeby, savci, orálně, rektálně, nebo parenterálně nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, zahrnujícími antibiotika, steroidy atd. Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované, slisované farmaceutické formy. Izotonické solné roztoky, obsahující 20 až 100 miligramů/mililitr mohou být použity pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulámí, intrathekální, intravenózní a intraarteriální způsob podávání. Rektální podání může být provedeno za použití čípků formulovaných z běžných nosičů jako je kakaové máslo.

-6CZ 290372 B6

Dávkové režimy musí být upraveny podle konkrétní indikace, věku, hmotnosti a obecného fyzického stavu pacienta a požadované odezvy, ale obecně se tyto dávky pohybují v rozmezí od asi 1 do asi 500 miligramů/den podle potřeby v jednom nebo více podáních za den. Obecně může počáteční režim za použití sloučenin podle předmětného vynálezu kopírovat režim, o kterém je známo, že je účinný k interferování TNFa aktivity pro jiné TNFa zprostředkované chorobné stavy. Léčené jednotlivce je třeba pravidelně sledovat pokud jde o počet T buněk a poměry T4/T8 a/nebo měření viremie jako jsou hladiny reverzní traskriptázy nebo virových proteinů a/nebo pokud se týče progrese problémů spojených s chorobou zprostředkovanou cytokiny, jako je například kachexie nebo svalová degenerace. Jestliže není vidět po normálním léčebném režimu žádný efekt, potom se zvýší podání činidla, interferujícího s cytokinovou aktivitou, například o padesát procent za týden.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použity topicky pro léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů zprostředkovaných nebo vyvolaných nadměrnou produkcí TNFa, jako jsou například virové infekce, jako například takové, které jsou způsobeny herpes viry nebo virová konjunktivitida atd.

Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity ve veterinární léčbě savců jiných než lidí v případě potřeby prevence nebo inhibice produkce TNFa. Pro léčení TNFazprostředkovaných chorob, ať již terapeuticky nebo profylakticky, v případě zvířat přichází v úvahu takové chorobné stavy jako jsou ty, které byly uvedeny výše, ale zejména virové infekce. Jako příklady těchto chorob je možno uvést virus kočičí imunosuficience, koňskou infekční virovou anemii, kozí infekční virovou anemii, visna virus a maedi virus jakož i jiné lentiviry.

Některé z těchto sloučenin podle vynálezu vykazují centra chirality, přičemž tyto sloučeniny mohou existovat jako optické izomery. Jak racemáty těchto izomerů tak jednotlivé izomery samotné jakož i diastereoizomery, jestliže u nich existují dvě chirální centra, spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Racemáty mohou být použity jako takové nebo mohou být rozděleny na své jednotlivé izomery mechanickým způsobem, jako například chromatografickým způsobem za použití chirálního absorbentu. V alternativním provedení mohou být připraveny jednotlivé izomery v chirální formě nebo odděleny chemicky ze směsi tak, že se vytvoří sůl s chirální kyselinou, jako jsou jednotlivé enantiomery 10-kafrsulfonové kyseliny, kafrové kyseliny, alfa-bromkafrové kyseliny, methoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny a podobně, a potom je možno uvolnit jednu nebo obě oddělené báze, popřípadě opakováním procesu tak, že se získá jeden nebo oba izomery v podstatě prosté druhého izomeru; to znamená ve formě mající optickou čistotu > 95 %.

Prevence nebo inhibice produkce TNFa za pomoci těchto sloučenin podle vynálezu může být běžně sledována použitím anti-TNFa protilátek. Například se plotny (Nunc Immunoplates, Roskild, DK) zpracovávají 5 pg/mililitr čištěných králičích anti-TNFa protilátek při teplotě 4 °C po dobu 12 až 14 hodin. Plotny se pak blokují 2 hodiny při teplotě 25 °C pomocí PBS/0,05 % Tweenu, obsahujícího 5 miligramů/mililitr BSA. Po promytí se aplikuje 100 μΐ neznámých látek jakož i kontrolní látky a plotny se inkubují při teplotě 4 °C po dobu 12 až 14 hodin. Potom se plotny promyjí a testují konjugátem peroxidázy (křen) a myšími anti-TNFa monoklonálními protilátkami a zabarvení se vyvolá o-fenylendiaminem ve fosfát-citrátovém pufru, obsahujícím 0,012 % peroxidu vodíku a odečet se provede při 492 nm.

Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit za použití metod, které jsou všeobecně známé a používané pro přípravu imidů. Obecné reakční schéma zahrnuje reakci substituovaného aminu nebo amonné sloučeniny se substituovaným benzoylchloridem, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:

	O \|\|	0
A)	Ph-C—O * RNK, L_CJ II o	---* Ph-C-NR I 0

B)

O

II

Ph-C-NCOJEt * i---Q----1

II o

rnh₂ o

II *- Ph-C-NR

L c-J

II o

C) o

II

Ph-C-H

I—C—H

II

O

RNTEL _____„

II Ph-C-NR L CHz-l

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech jsou blíže ilustrovány nové imidové/amidové sloučeniny podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy a rovněž tak použití, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a neznamenají omezení rozsahu tohoto vynálezu, který je dán dále uvedenými patentovými nároky.

Příklad 1

Postup přípravy 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito promíchané suspenze obsahující 3,4-dimethoxybenzaldehyd (131 gramů, 788 mmol) a acetát amonný (121,5 gramu, 1576 mmol) v ethanolu (95%, 400 mililitrů), přičemž tato suspenze byla zahřívána při teplotě 45-50 °C, čímž byl získán oranžový roztok. K tomuto roztoku byla potom přidána kyselina malonová (82,0 gramů, 788 mmol) a získaný roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Tímto způsobem se při zahřívání vytvořila sraženina ve formě bílé pevné látky, načež byla tato směs ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla zfiltrována. Pevný podíl byl promyt ethanolem, usušen na vzduchu a potom byl produkt usušen ve vakuu (60 °C, < 1 mm), čímž byla získána 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionová kyselina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 100,14 gramu (56 %).

Žádné další čištění této látky nebylo prováděno.

Teplota tání: 208,0-210,0 °C.

‘H NMR (D₂O/NaOD/TSP) δ: 7,08-6,91 (m, 3H), 4,22 (t, J=7 Hz, 1H); 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,55 (dd, J=2,7 Hz, 2H);

-8CZ 290372 B6 ¹³C NMR (D₂O/NaOD/TSP) δ:

182,9, 150,8, 149,8, 140,7, 121,6, 114,6, 112,8, 58,6, 55,4, 49,8.

Příklad 2

Postupu přípravy methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové.

Podle tohoto příkladu byla použita promíchávaná suspenze obsahující 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-propionovou kyselinu (70,1 gramu, což je 312 mmol) v methanolu (400 mililitru, což je 667 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po dalších 15 minutách byla odstraněna lázeň ledu a vody. Výsledný čirý roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Systém byl otevřen a použité rozpouštědlo bylo odháněno dusíkem po dobu přes noc. K takto získanému pevnému podílu byl potom přidán methanol (50 mililitrů) a ether (300 mililitrů). Výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato suspenze byla potom zfíltrována a pevný podíl byl promyt etherem (100 mililitrů). Tato pevná látka byla potom rozpuštěna ve směsi uhličitanu sodného (200 mililitrů, nasycený roztok), vody (200 mililitrů) a methylenchloridu (250 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (3 podíly po 250 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získán methylester kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové ve formě oleje.

Výtěžek: 60,2 gramu (81 %).

'HNMR (CDC1₃) δ:

1,77 (s, 2H, NH₂), 2,65 (d, J=7Hz, 2H, CH₂), 3,68 (s, 3H, CH₃), 3,87 (s, 3H, CH₃), 3,89 (s, 3H, CH₃), 4,39 (t, J=Hz, 1H, CH), 6,81-6,93 (m, 3H, Ar);

^,3C NMR (CDC1₃) δ:

44,0,51,48, 52,18,55,72,55,76, 109,20, 111,02, 118,02, 137,21, 148,11, 148,93, 172,34;

Analýza pro Ci₂Hi7NO₄ 0,1 H₂O:

vypočteno: C 59,19%, H7,19%, N5,81% nalezeno: C 59,38% H 7,09%, N5,91%.

Příklad 3

Postup přípravy 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-propan-l-olu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionát (v množství 4,12 gramu, 17,2 mmol) v methanolu (50 mililitrů) pomalu přidáván k promíchávanému roztoku borohydridu sodného (6,51 gramu, 17,2 mmol). Poté co ustalo počáteční pěnění byla takto získaná reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Postup reakce byl monitorován chromatografickou metodou v tenké vrstvě (TLC-metoda) (20 % ethylacetát/hexan, uv), přičemž tato reakce byla ukončena po 1 hodině. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit a potom bylo přidáno 20 mililitrů vody. Použitý methanol byl odstraněn za použití vakua, přičemž byl získán gumovitý produkt, který byl extrhován pomocí methylenchloridu (3 podíly po 20 mililitrech). Extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrován, čímž byl získán olej, který byl zmrazen. Takto byla získána voskovitá pevná látka, která byla usušena ve vakuu (teplota 60 °C, < 1 mm), čímž bylo získáno 3,30 gramu (výtěžek 86 %) produktu ve formě bílé pevné látky.

-9CZ 290372 B6 'H NMR (CDCI3) δ:

6.91- 6,78 (m, 3H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84-3,71 (s, 2H),

3.91- 2,45 (pás m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H).

Příklad 4

Postup přípravy 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-propanolu.

Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému pevnému podílu borohydridu sodného (94,18 gramu, 2,49 mol) při teplotě 0 °C přidán methanol (50 mililitrů). K této reakční směsi byl při teplotě 0 °C přidán roztok methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionové (59,5 gramu, což je 249 mmol) v methanolu (950 mililitrů), což bylo provedeno během 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom promíchávána na lázni ledu a vody tak dlouho, dokud teplota této reakční směsi nezůstala na 35 °C nebo na teplotě nižší po dobu 30 minut. (Poznámka: jestliže se lázeň ledu a vody odstraní příliš brzo, potom může nastat vysoce exotermická reakce.) Potom se lázeň ledu a vody odstranila a získaný roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Získaný roztok byl potom ponechán ochladit na teplotu místnosti. K. takto získanému roztok byla potom přidána voda (300 mililitrů), načež následoval přídavek methylenchloridu (250 mililitrů) při teplotě 0 °C. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována. Polovina filtrátu byla odstraněna ve vakuu. Výsledný roztok byl rozpuštěn v methylenchloridu (500 mililitrů) a vodě (300 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (tři podíly po 500 mililitrech). Po odstranění rozpouštědla byl získán produkt ve formě oleje. Tento olej byl extrahován methylenchloridem (tři podíly po 500 mililitrech). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (100 mililitrů) a usušeny síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získán olej. Výsledný olej byl potom usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-propanol ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 42,15 gramu (80 %).

Teplota tání: 63,5-65,5 °C, ’H NMR (CDCI3) δ:

6,91-6,78 (m, 3H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84-3,71 (s, 2H), 2,91-2,45 (m,2H), 1,95-1,78 (m, 2H).

Analýza pro CnHnNCh:

vypočteno: 66,85 % C, 5,61 % H, 4,10 % N, nalezeno: 66,70 % C, 5,60 % H, 4,06 % N.

Příklad 5

Postup přípravy l-ftalimido-l-(3',4'-dimethoxyfenyl)-propan-l-olu.

Podle tohoto postupu byla směs obsahující 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-l-ol (v množství 1,11 gramu, 5 mmol) a anhydridu kyseliny fialové (0,74 gramu, 5 mmol) roztavena a promíchávána po dobu 5 minut. Po ochlazení byla získána zeleno-žlutá sklovitá polopevná látka, která byla promíchávána v etheru, čímž bylo získáno 1,62 gramu (výtěžek 95 %) surového produktu ve formě bílé pevné látky. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 40 % ethylacetát/methylenchlorid), čímž bylo vyrobeno 1,25 gramu (výtěžek 73 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

- 10CZ 290372 B6 'H NMR (CDC1₃) δ:

7,85-7,63 (m, 4H), 7,18-7,07 (m, 2H), 6,86-6,76 (m, 1H), 5,62-5,49 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79-3,63 (m, 2H), 2,89-2,71 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 1H), 1,87-1,73 (br m, 1H).

¹³C NMR (CDCI3) δ:

168,5, 148, 8, 133,9, 131,8, 131,7, 123,2, 120,7, 111,6, 110,8, 59,8,55,0,55,8,51,4, 33,9.

Analýza pro C19H19NO5:

vypočteno: 68,85 % C, 5,61 % H, 4,10 % N, nalezeno: 66,70 % C, 5,60 % H, 4,06 % N.

HPLC 100%.

Příklad 6

Postup přípravy 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-propionové kyseliny.

Podle tohoto příkladu byla použita promíchávaná směs obsahující 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehydu (v množství 119,5 gramu, což je 664 mmol) a acetát amonný (148,3 gramu, 1,92 mol) v ethanolu (300 mililitrů, 95%), a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 45 °C. K. této reakční směsi byla potom přidána kyselina malonová (69 gramů, což je 664 mmol), načež následoval přídavek ethanolu (100 mililitrů, 95%). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 2 hodin. Získaná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt chladným ethanolem (pět podílů po 50 mililitrech), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'methoxyfenyl)-l-propionová kyselina ve formě bílé pevné látky, která byla potom sušena ve vakuové peci po dobu přes noc.

Výtěžek: 94,75 gramu (60%).

Teplota tání: 224,0-225,5 °C;

^]H NMR (D₂O/NaOD) δ:

1,41 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 2,52-2,56 (m, 2H, CH₂), 3,83 (s, 3H, CH₃), 4,14 (q, J=7Hz, 2H, CH₂), 4,19 (t, J=7Hz, 1H, NCH), 6,98-7,04 (m, 3H, Ar);

^I3C NMR (D₂O/NaOD) δ:

16,75,49,81,55,45,58,46, 67,63, 114,17, 114,71, 121,76, 140,69, 149,91, 150,09,182,97;

Analýza pro C12H17NO4:

vypočteno: C 60,24%, H7,16, N 5,85%, nalezeno: C 60,21%, H7,12, N 5,88%.

Příklad 7

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-propionové.

Podle tohoto postupu bylo použito promíchávané suspenze obsahující kyselinu 3-amino-3-(3'ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-propionovou (89,47 gramu, což je 374,4 mmil) v methanolu

-11 CZ 290372 B6 (500 mililitrů) při teplotě 0 °C, ke které byl přidán acetylchlorid (54 mililitrů, 757 mmol), což bylo provedeno po kapkách. Po 15 minutách byla lázeň ledu a vody odstraněna. Výsledný čirý roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Systém byl otevřen a použité rozpouštědlo bylo odháněno dusíkem po dobu přes noc. K výsledné pevné látce byl přidán methanol (50 mililitrů) a ether (300 mililitrů). Získaná výsledná suspenze byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato suspenze byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promyt etherem (100 mililitrů). Pevná látka byla potom rozpuštěna ve směsi nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (200 mililitrů), vody (200 mililitrů) a methylenchloridu (250 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (tři podíly po 250 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získán požadovaný methylester kyseliny 3-amino-3-(3'-cyklopenthoxy-^4'-methoxyfenyl)-l-propionové ve formě oleje.

Výtěžek: 80,84 gramu (85 %).

'HNMR (CDClj) δ:

1,46 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 1,75 (s, 2H, NH₂), 2,64 (d, J=7Hz, 2H, CH₂), 3,68 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q, J=7Hz, 2H, CH₂), 5,36 (t, J=7Hz, 1H, NCH) 6,80-6,91 (m, 3H, Ar);

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

14,74, 44,90,51,55,52,23,55,91,64,23, 110,77, 111,39, 118,07, 137,21, 148,31, 148,49, 172,44.

Příklad 8

Postup přípravy 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-propanolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito pevného borohydridu sodného (121 gramů, 3,19 mol), který byl promícháván, přičemž k němu byl přidán methanol (50 mililitrů). K. této reakční směsi byl při teplotě 0 °C přidán roztok obsahující methylester kyseliny 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-propionové (80,84 gramu, což je 319,5 mmol) v methanolu (1500 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden během 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom promíchávána tak dlouho, dokud její teplota na lázni ledu a vody nezůstala na teplotě 35 °C nebo nižší po dobu 30 minut (příliš rychlé odstranění lázně ledu a vody by mohlo zapříčinit vysoce exotermickou reakci). Vodná lázeň byla potom odstraněna a roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tento roztok byl potom ponechán ochladit na teplotu místnosti. K tomuto roztoku byla potom přidána voda (300 mililitrů), načež následoval přídavek methylenchloridu (250 mililitrů) při teplotě 0 °C. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována. Polovina filtrátu byla odstraněna ve vakuu. Výsledný roztok byl potom rozpuštěn v methylenchloridu (500 mililitrů) a vodě (300 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (tři podíly po 500 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (100 mililitrů) usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získán olej. Výsledný olej byl potom usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyI)-l-propanol ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 53 gramů (74%).

'HNMR(CDC1₃) δ:

1,47 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH₃), 1,84-1,90 (m, 2H, CH₂), 2,58 (br s, 3H, NH₂, OH), 3,78 (t, J=5,5 Hz, 2H, OCH₂), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,04-4,15 (m, 3H, CH₂, NCH), 6,84 (s, 3H, Ar);

¹³C NMR(CDC1₃)6:

14,74, 39,78, 55,84, 55,91, 61,86, 64,28, 110,55, 111,47, 117,58, 138,82, 148,27,148,32;

- 12CZ 290372 B6

Analýza pro C₁₂H₁₉NO₃: vypočteno: C 63,980%, nalezeno: C 63,73%,	H 8,50%, H 8,44%,	N 6,22%, N 6,14%.
Příklad 9

Postup přípravy 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanolu

Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)1-propanol (8,4 gramu, což je 37,3 mmol) a uhličitan sodný (3,95 gramu, což je 37,3 mmol) v acetonitrilu a vodě (každý 40 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut. K tomuto roztoku byl potom přidán N-karbethoxyfitalimid (8,18 gramu, 37,3 mmol) ve formě pevné látky. Po 20 minutách byl použitý acetonitril odstraněn ve vakuu. Vodný roztok byl extrahován methylenchloridem (tři podíly po 50 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt kyselinou chlorovodíkovou (40 mililitrů, IN roztok) a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získán zelený olej. K tomuto oleji byl potom přidán ether (25 mililitrů) a potom hexan (2 mililitry). Vytvořená suspenze a pevná látka byly zfiltrovány, čímž byl získán požadovaný 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanol ve formě bílé pevné látky (1 gram). Matečný louh byl potom přečištěn chromatografickým způsobem (na silikagelu, 500 gramů, 10, 15, 20% EtOAc/CH₂Cl₂), čímž byl získán 3-(3'-ethoxy-4'methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanol ve formě pevné látky (2,54 gramu).

Celkový výtěžek: 3,54 gramu (27 %).

Teplota tání: 112,0-114,0 °C.

*H NMR (CDC1₃) δ:

1,45 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 1,59-1,65 (br s, IH, OH), 2,49-2,59 (m, IH, CHH), 2,71-2,83 (m, IH, CHH), 3,66-3,69 (m, 2H, OCH₂), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, MeCH₂), 5,53 (dd, J=6,5,9,5 Hz, IH, NCH),

6,81 (d, J=8,2 Hz, IH, Ar), 7,90-7,27 (m, 2H, Ar), 7,66-7,72 (m, 2H, Ar), 7,76-7,82 (m, 2H, Ar);

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

14,72,33,86,51,46,55,88, 59,84, 64,34, 111,16, 113,05, 120,68, 123,20, 131,64, 141,86, 133,94, 148,17, 148,97, 168,49;

Analýza pro C₂oH₂|NOs:

vypočteno: C 67,59%, H 5,96%, N 3,94%, nalezeno: C 65,40%, H5,81%, N 3,84%.

Příklad 10

Postup přípravy 3-amino-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-propionové kyseliny.

Podle tohoto příkladu byla použita promíchávaná směs obsahující 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (54,9 gramu, což je 249 mmol) a acetát amonný (58,2 gramu, což je 748 mmol) v ethanolu (200 mililitrů, 95%), přičemž tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 45 °C. K této žlutavé suspenzi byla potom přidána kyselina malonová (25,9 gramu, což je 249 mmol) ve formě pevné látky. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po

-13CZ 290372 B6 dobu 16 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Získaná suspenze byla potom zfiltrována a pevný podíl byl promýván chladným ethanolem (200 mililitrů) tak dlouho, dokud se neodstranilo zabarvení. Získaná bílá pevná látka byla usušena ve vakuové peci (45 °C, 133,3 Pa, tj. 1 torr), čímž byla získána požadovaná 3-amino-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-propionová kyselina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 41,97 gramu (61 %).

Teplota tání: 234,0-235,0 °C.

*H NMR (CDClj) δ:

1,62-1,98 (m, 8H, C₅H₈), 2,53 (d, >7 Hz, 2H, CH₂), 3,80 (s, 3H, CH₃), 4,21 (t, J=7 Hz, 1H, OCH), 4,84-4,86 (m, 1H, NCH), 6,96-7,03 (m, 3H, Ar);

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

26,33, 34,97, 49,78, 55,32, 58,48, 83,99, 114,99, 116,04, 121,63, 140,63, 149,12, 150,75, 182,87;

Analýza pro C₁₅H₂₁NO4:

vypočteno: C 64,50%, H 7,58%, N5,01%,

Nalezeno: C 64,54%, H 7,68%, N 4,93%.

Příklad 11

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propionové.

Podle tohoto příkladu bylo použito promíchávané suspenze kyseliny 3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)propionové (30 gramů, což je 279 mmol) v methanolu (150 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž ktéto suspenzi byl po kapkách přidán acetylchlorid (15,2 mililitru, 212 mmol). Po 15 minutách byla lázeň vody a ledu odstraněna. Výsledný čirý roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Tento systém byl potom otevřen a použité rozpouštědlo bylo odháněno dusíkem po dobu přes noc. Tímto způsobem byl získán pevný zbytek, ke kterému byl přidán methanol (50 mililitrů) a ether (300 mililitrů). Tato výsledná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt etherem (100 mililitrů). Získaná pevná látka byla potom rozpuštěna ve směsi vodného uhličitanu sodného (200 mililitrů, nasycený roztok), vody (200 mililitrů) a methylenchloridu (250 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (tři podíly po 250 mililitrech). Spojené organické vrstvy byly potom usušeny síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získán požadovaný methylester kyseliny 3-amino-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propionové ve formě oleje.

Výtěžek: 28,41 gramu (90 %).

*HNMR (CDC1₃)8:

1,56-1,97 (m, 10 H, NH₂, C₅H₈), 2,62 (d, J=7 Hz, 2H, CH₂), 3,67 (s, 3H, CH₃), 3,81 (s, 3H, CH₃), 4,34 (t, J=6,8 Hz, 1H, CH), 4,74-4,79 (dd, J=5, 8,5 Hz, 1H, NCH), 6,78-6,90 (m, 3H, Ar);

¹³C NMR(CDC1₃)6:

23,97, 32,76,44,17, 51,58, 52,25, 56,07, 80,37, 111,96, 113,08, 119,08, 137, 25, 147,72, 149,27, 172,49.

-14CZ 290372 B6

Příklad 12

Postup přípravy 3-amino-3-(3 '-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-l-propanolu.

Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému pevnému borohydridu sodnému (37 gramů, 978 mmol) při teplotě 0 °C přidán methanol (50 mililitrů). K této reakční směsi byl při teplotě 0 °C přidán roztok obsahující methylester kyseliny 3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)propionové (27 gramů, což je 92,2 mmol) v methanolu (500 mililitrů), což bylo provedeno během 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom promíchávána na lázni ledu a vody dokud teplota této reakční směsi nezůstala 35 °C nebo nižší po dobu 30 minut.

(Upozornění: v případě, že se lázeň ledu a vody odstraní příliš brzo, dojde k exotermické reakci.) Potom se vodní lázeň odstranila a roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Takto získaný roztok byl potom ponechán ochladit na teplotu místnosti. K tomuto roztoku byla potom přidána voda (125 mililitrů), načež následoval přídavek methylenchloridu (250 mililitrů) při teplotě 0 °C. Takto získaná výsledná suspenze byla zfiltrována. Poloviční podíl filtrátu byl odstraněn ve vakuu. Výsledný roztok byl potom rozpuštěn v methylenchloridu (250 mililitrů) a vodě (200 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (tři podíly po 250 mililitrech). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl organických vrstev byl potom promyt solankou (100 mililitrů) a usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získán olej. Výsledný olej byl potom usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný 3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-lpropanol ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 22,3 gramu (91 %).

Teplota tání: 216,0-217,5 °C.

'HNMR(CDClj) δ:

1,52-1,68 (m, 2H, CH₂), 1,76-1,91 (m, 8H, C₅H₈), 2,92 (brs, 3H, NH₂, OH), 3,76 (t, J=5,5 Hz, 2H, CH₂), 3,82 (s, 3H, CH₃), 4,06 (t, J=Hz, 1H, OCH), 4,76-4,79 (m, 1H, NCH), 6,82-6,84 (m, 3H, Ar);

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

23,96,32,75, 39,91,55,59, 56,10,61,62, 80,46, 112,11, 112,99, 117,75, 138,65, 147,74,149,12;

Analýza pro Ci₅H₂₃NO₃. 0,05 CH₂C1₂:

vypočteno: C 67,05, H 8,64, Ν 5,20, nalezeno: C 67,02, H8,41, N 5,08.

Příklad 13

Postup přípravy 3-(3 '-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanolu.

Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-propanol (v množství 4,31 gramu, což je 16,24 mmol) a anhydrid kyseliny ftalové (2,41 gramu, což je 16,27 mmol), přičemž tato směs byla tavena teplometem po dobu 6 minut. Tato reakční smě byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti. Chromatografickým postupem (silikagel: 100 gramů, EtOAc:CH₂Cl₂ v poměru 1:5) byl získán požadovaný 3-(3'cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanol ve formě pevné látky.

Výtěžek: 7,97 gramu (77 %).

- 15 CZ 290372 B6

Teplota tání: 59,0-61,0 °C.

'HNMR (CDClj) δ:

1,56-1,98 (m, 9H, C₅H₈), 2,48-2,59 (m, 1H, CHH), 2,71-2,83 (m, 1H, CHH), 3,66-3,74 (m, 2H, OCH₂), 3,80 (s, 3H, CHj), 4,74-4,80 (m, 1H, CH), 5,51 (dd, J=6,5, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,78 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7,05-7,09 (m, 1H, Ar), 7,16-7,17 (m, 1H, Ar, 7,64-7,70 (m, 2H, Ar), 7,75-7,81 (m, 2H, Ar);

^l3C NMR (CDClj) δ:

24,02, 32,71, 38,84, 51,44, 55,94, 59,75, 80,35, 111,58, 115,06, 120,54, 123,12, 131,60, 131,80, 133,86, 147,48, 149,55, 168,43.

Analýza pro C^HojNOj:

Vypočteno: C 69,86, H 6,37, N 3,54,

Nalezeno: C 69,51, H6,41, N 3,54.

Příklad 14

Postup přípravy 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)-l-propanolu.

Podle tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-propanol (v množství 4,0 gramy, což je 17,8 mmol) a anhydridu kyseliny 3-nitroftalové (3,44 gramu, což je 19,8 mmol), přičemž tato reakční směs byla tavena teplometem po dobu 6 minut. Potom byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. Chromatografickým postupem (silikagel: 80 gramů, EtOAc:CH₂Cl₂ v poměru 1:5) byl získán požadovaný 3-(3'-ethoxy-4'-methoxy)fenyl-3-(3''-nitro-ftalimido)-l-propanol ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 3,67 gramu (52 %).

Teplota tání: 143,0-145,0 °C.

‘HNMR (CDClj) δ:

1,47 (t, J=Z Hz, 3H, CHj), 1,48-1,52 (brs, 1H, OH), 2,51-2,62 (m, 1H, CHH), 2,72-2,84 (m, 1H, CHH), 3,69-3,73 (m, 2H, CH₂), 3,85 (s, 3H, CHj), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂), 5,56 (dd, J=6,5, 9 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,85-7,91 (m, 1H, Ar), 8,06-8,09 (m, 2H, Ar);

¹³C NMR (CDClj) δ:

14,71, 33,51, 52,61, 55,91, 59,87, 64,43, 111,26, 113,08, 120,91, 123,52, 126,91, 128,45, 130,82, 133,97, 135,21, 145,13, 148,27, 149,25, 163,02, 165,97.

Analýza pro C₂₀H₂₀N₂O7:

Vypočteno: C 60,00, H 5,03, N 7,00,

Nalezeno: C 59,83, H4,97, N 6,86.

-16CZ 290372 B6

Příklad 15

Postup přípravy 3-(3-amino-ftalimido)-3-(3''-ethoxy^r-methoxyfenyl)-l-propanolu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfeny 1)-3-(3 nitro-ftalimido)-l-propanol (600 miligramů, což je 1,5 mmol) a Pd/C (100 miligramů, 10%) v ethylacetátu (40 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla protřepávána pod atmosférou vodíku (345 kPa, 50 psi) po dobu 16 hodin. Získaná směs byla zfiltrována přes vrstvu celitu. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém zpracování (silikagel: 80 gramů, EtOAc:CH₂Cl₂v poměru 1:3) byl získán požadovaný 3-(3-amino-ftalimido)-3-(3-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-propanol ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 495 miligramů (89 %).

Teplota tání: 81,0-83,0 °C.

‘HNMR (CDC1₃) δ:

1,45 (t, >6,8 Hz, 3H, CH₃), 1,80 (brs, 1H, OH), 2,45-2,52 (m, 1H, CHH), 2,71-2,80 (m, 1H, CHH), 3,66-3,75 (m, 2H, OCH₂), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,09 (q, >6,8 Hz, 2H, CH₂), 5,23 (br s, 2H, NH₂), 5,47 (dd, >6,4, 9,8 Hz, 1H, CH), 6,78-6,83 (m, 2H, Ar), 7,07-7,13 (m, 3H, Ar), 7,33-7,39 (m, 1H, Ar);

^,3C NMR (CDClj) δ:

14,72, 33,92, 50,79, 55,87, 59,76, 64,34, 111,03, 111,14, 112,01, 113,07, 120,52, 121,60, 131,94, 132,49, 135,09, 145,24, 148,11, 148,84, 168,76, 170,31;

Analýza pro C₂₀H₂₂N₂O₅:

Vypočteno: C 64,85, H 5,99, N 7,56,

Nalezeno: C 64,44, H6,14, N 6,88.

Příklad 16

Postup přípravy 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-(3',4',5',6'-tetrahydroftalimidoyl)-lpropanolu.

Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)1-propanol (v množství 4,0 gramy, což je 17,76 mmol) a anhydrid kyseliny 3,4,5,6-tetrahydroftalové (2,80 gramu, což je 18,4 mmol), přičemž tato směs byla tavena teplometem po dobu 6 minut. Potom byla tato směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. Chromatografickým postupem (silikagel: 150 gramů, EtOAc:CH₂Cl₂ v poměru 1:3) byl získán požadovaný 3-(3'ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-(3',4',5',6'-tetrahydroftalimidoyl)-l-propanol ve formě oleje.

Výtěžek: 4,96 gramu (75 %).

*HNMR (CDCI3) δ:

1,45 (t, >6,8 Hz, 3H, CH₃), 1,70-1,80 (m, 4H, CH₃CH₂), 1,91 (brs, 1H, OH), 2,27-2,32 (m, 4H, CH₂, CH₂), 2,41-2,58 (m, 1H, CHH), 2,61-2,68 (m, 1H, CHH), 3,59-3,65 (m, 2H, CH₂), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,09 (q, >6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,26 (dd, >6,6, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,79 (d, >8 Hz, 1H, Ar), 7,00-7,09 (m, 2H, Ar);

¹³C NMR (CDCI3) δ:

14,64, 19,83, 21,19, 34,10, 50,90, 55,79, 59,69, 64,24, 111,04, 112,86, 120,41, 132,11, 141,28, 148,01, 148,73, 171,19.

-17CZ 290372 B6

Analýza pro C₂oH₂₅N05:
Vypočteno: C 66,84,	H7,01,	N 3,90,
Nalezeno: C 66,89,	H 6,84,	N 3,77.
Příklad 17

Postup přípravy 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(l '-oxoizoindolinyl)-l-propanolu.

Podle tohoto příkladu byla použita promíchávaná suspenze obsahující kyselinu 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(r-oxoizoindolinyl)propionovou (3,74 gramu, což je 10,96 mmol) v THF (60 mililitrů) o teplotě v rozmezí -10 až -15 °C (ledová lázeň se solným roztokem), přičemž k této suspenzi byl přidán boran v THF (11 mililitrů, 1M, 11 mmol). Tato suspenze byla potom ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti, což bylo prováděno po dobu přes noc. K takto získanému čirému roztoku byla potom přidána voda (20 mililitrů), načež následoval přídavek uhličitanu draselného (6 gramů). Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (dva podíly po 50 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt uhličitanem sodným (20 mililitrů, nasycený roztok), solankou (20 mililitrů) a potom usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém zpracování (silikagel: 100 gramů, EtOAc:CH₂Cl₂ v poměru 1:2, 1:1) byl získán požadovaný 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(r-oxoizoindolinyl)-l-propanol ve formě oleje.

Výtěžek: 2,52 gramu (70 %). K tomuto oleji byl potom přidán ether (6 mililitrů) a 23 kapky methanolu. Potom byl přidáván hexan tak dlouho, dokud se tento roztok nezakalil. Získaná směs byla promíchávána po dobu 30 minut, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla potom zfiltrována.

Teplota tání: 101,5-103,0 °C.

’H NMR (CDClj) δ:

1,99-2,36 (m, 3H, CH₂, OH), 3,49-3,80 (m, 2H, OCH₂), 3,85 (s, 3H, CH₃), 3,89 (s, 3H, CH₃), 3,91 (d, J=17,2 Hz, 1H, CHH), 4,19 (d, J=17,2 Hz, 1H, CHH), 5,75 (dd, J=4, 11,5 Hz, 1H,NCH), 6,86-7,00 (m, 3H, Ar), 7,27-7,56 (m, 3H, Ar), 7,86-7,89 (m, 1H, Ar);

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

33,87, 46,22, 50,61, 55,91, 56,01, 58,55, 111,04, 111,73, 119,66, 122,81, 123,89,128,64, 131,33, 131,56,132,06, 141,35, 148,81,148,24, 169,45;

Analýza pro Ci9H_2]NO4:

Vypočteno: C 69,71, H 6,47, N 4,28,

Nalezeno: C 69,51, H 6,27, N4,12.

Příklad 18

Postup přípravy 3-(3 ',4'-dimethoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropanu.

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-ftalimido-lpropanol (1,02 gramu, což je 2,99 mmol) a methyljodid (0,37 mililitru, 5,94 mmol) v THF (10 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě místnosti přidán hydrid sodný NaH (358 miligramů, 60%, 8,95 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 45 minut a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po

- 18CZ 290372 B6 dobu 2 hodin. K. ochlazení směsi bylo potom přidáno několik kapek chloridu amonného NH4CI a potom kyselina chlorovodíková (IN roztok, 25 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (tři podíly po 25 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (25 mililitrů) a usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a chromatografíckém zpracování (silikagel: 100 gramů, EtOAc:hexan v poměru 1:5) byl získán požadovaný 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-lmethoxy-3-ftalimidopropan ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 750 miligramů (71 %).

Teplota tání: 91,5-92,5 °C;

‘HNMR (CDCIj) δ:

2,50-2,59 (m, 1H, CHH), 2,70-2,86 (m, 1H, CHH), 3,27 (s, 3H, CH₃), 3,39 (t, J=6 Hz, 2H, CH₂), 3,85 (s, 3H, CH₃), 3,88 (s, 3H, CH₃), 5,49 (dd, J=6,8, 9,2 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,67-7,72 (m, 2H, Ar), 7,77-7,83 (m, 2H, Ar) ^l3C NMR (CDC1₃) 8:

31,29, 51,93, 55,80, 58,69, 69,64, 110,84, 115,56, 120,62, 123,12, 131,90, 1332,03, 133,84, 148,58, 148,81, 168,38;

Analýza pro C₂oH₂₁NC>5:

Vypočteno: C 67,59, H 5,96, N 3,94,

Nalezeno: C 67,54, H 5,97, N 3,84.

Příklad 19

Postup přípravy 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropanu.

Při tomto postupu bylo použito promíchávané směsi obsahující hydrid sodný (110 miligramů, 60%, 2,75 mmol) v THF (8 mililitrů) o teplotě místnosti, ke které byl přidán jodmethan (0,54 gramu, což je 3,78 mmol), načež následoval přídavek 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3ftalimido-l-propanolu (850 miligramů, což je 2,39 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. K takto získané směsi byl přidán chlorid amonný NH4CI (20 mililitrů, nasycený roztok). Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (dva podíly po 50 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (50 mililitrů) a usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a chromatografíckém zpracování (silikagel: 200 gramů, EtOAc:CH₂Cl₂ v poměru 1:12) byl získán požadovaný 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropan ve formě oleje.

Výtěžek: 360 miligramů (41 %).

Takto získaný výsledný olej byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu přes víkend, přičemž došlo k solidifíkaci.

Teplota tání: 67,5-70,0 °C.

*HNMR(CDC1₃) δ:

1,45 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 2,50-2,60 (m, 1H, CHH), 2,71-2,85 (m, 1H, CHH), 3,26 (s, 3H, CH₃), 3,39 (t, J=6 Hz, 2H, CH₂), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂), 5,47 (dd, J=7, 9,3 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J=Hz, 1H, Ar), 7,09-7,16 (m, 2H, Ar), 7,66-7,69 (m, 2H, Ar), 7,76-7,82 (m, 2H, Ar);

- 19CZ 290372 B6 ^,3C NMR (CDC1₃) δ (APT):

14,67 (CH₃), 31,23 (CH₂), 51,89 (CH₃), 58,63 (CH), 64.25 (CH,), 69,62 (CH₂), 111,13 (CH),

112,98 (CH), 120,58 (CH), 123,06 (CH), 131,87 (C), 131,92 (Č), 133,78 (CH), 148,09 (C),

148,84 (C), 168,33 (C);

Analýza pro C₂iH₂₃NO₅ 0,05 H₂O:

Vypočteno: C 67,66, H 6,23, N 3,75,

Nalezeno: C 67,91, Η 6,00, N3,71.

Příklad 20

Postup přípravy 3—(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropanu.

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-3ftalimido-l-propanol (786 miligramů, což je 1,99 mmol) a methyljodid (0,25 mililitru, 4,0 mmol) v THF (10 mililitrů), přičemž při teplotě místnosti byl k tomuto roztoku přidán hydrid sodný (160 miligramů, 60%, 4,0 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 35 minut. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti. K. získané směsi bylo přidáno několik kapek chloridu amonného NH4CI a potom kyselina chlorovodíková (IN roztok, 25 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 30 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (25 mililitrů) a potom usušen síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém zpracování (silikagel: 100 gramů, EtOAc:hexan v poměru 1:5) byl získán požadovaný 3-(3'-cyklopentyloxy^T-methoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropan ve formě oleje.

Výtěžek: 510 miligramů (63 %).

Takto získaný výsledný olej byl ponechán stát při teplotě okolí, přičemž došlo k solidifikaci.

Teplota tání: 77,5-80,0 °C.

‘HNMR (CDC1₃) δ:

1,58-1,96 (m, 8H, C₅H₈), 2,45-2,55 (m, 1H, CHH), 2,70-2,85 (m, 1H, CHH), 3,26 (s, 3H, CH₃), 3,39 (t, J=6 Hz, 2H, CH₂), 3,81 (s, 3H, CH₃), 4,78-4,80 (m, 1H, OCH), 5,46 (dd, J=7, 9,3 Hz, 1H, NCH), 6,79 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7,06-7,10 (m, 1H, Ar), 7,17-7,26 (m, 1H, Ar), 7,67-7,69 (m, 2H, Ar), 7,78-7,82 (m, 2H, Ar);

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

24,08, 31,30, 32,76, 51,94, 56,00, 58,71, 69,71, 80,37, 111,63, 115,09, 120,53, 123,12, 131,92, 131,96, 133,81, 147,53, 149,55,169,37;

Analýza pro C24H27NO5:

Vypočteno: Nalezeno:

C 70,40,

C 70,32,

H 6,65,

H6,61,

N 3,42,

N3,31.

-20CZ 290372 B6

Příklad 21

Postup přípravy l-ethoxy-3-(3 '-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropanu.

Podle tohoto příkladu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího 3-(3'-ethoxy-4'methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanol (1 gram, což je 2,82 mmol), ethylbromid (0,42 mililitru, což je 5,63 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (200 gramů, 0,54 mmol) v THF (10 mililitrů), přičemž při teplotě místnosti byl k tomuto roztoku přidán hydrid sodný NaH (270 miligramů, 60%, 6,75 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 45 minut, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. K této reakční směsi bylo potom přidáno několik kapek chloridu amonného NH₄C1 a potom kyselina chlorovodíková (IN roztok, 25 mililitrů). Organická vrstvy byla oddělena. Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem (tri podíly po 25 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (25 mililitrů) a potom usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém zpracování (silikagel: 100 gramů, EtOAc:hexan v poměru 1:5) byl získán požadovaný l-ethoxy-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropan ve formě oleje.

Výtěžek: 800 miligramů (74 %).

‘HNMR (CDC1₃) δ:

1,06 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 1,46 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 2,46-2,58 (m, 1H, CHH), 2,75-2,95 (m, 1H, CHH), 3,37 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂), 3,44 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂), 3,85 (s, 3H, CH₃), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂), 5,49 (dd, J=6,4, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,48 (m, 2H, Ar), 7,68-7,72 (m, 2H, Ar), 7,77-7,83 (m, 2H, Ar);

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

14,73, 14,98, 31,31, 52,24, 55,89, 64,30, 66,33, 67,73, 111,11, 112,99, 120,61, 123,11, 132,00, 132,09, 133,80, 148,11, 148,84, 168,44;

Analýza pro C₂₂H₂₅NO5:

Vypočteno: C 68,91, H 6,57, N 3,65,

Nalezeno: C 68,77, H 6,47, N 3,57.

Příklad 22

Postup přípravy l-benzyloxy-3-(3 '-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropanu.

Podle tohoto příkladu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího 3-(3'-ethoxy-4'methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanol (680 miligramů, což je 1,92 mmol), benzylbromid (0,46 mililitru, 3,86 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (80 miligramů, což je 0,21 mmol) v THF (20 mililitrů), přičemž při teplotě místnosti byl k tomuto roztoku přidán hydrid sodný (240 miligramů, 60% 6,0 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Ktéto směsi bylo potom přidáno několik kapek chloridu amonného NH₄C1 a potom kyselina chlorovodíková (IN roztok, 25 mililitrů). Organická vrstvy byla oddělena. Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 25 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (25 mililitrů) a potom usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém zpracování (silikagel: 100 gramů, EtOAc:hexan v poměru 1:5) byl získán požadovaný l-benzyloxy-3-(3'ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropan ve formě oleje.

Výtěžek: 510 miligramů (60 %).

-21 CZ 290372 B6 ’Η NMR (CDC1₃) δ:

1,46 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,51-2,59 (m, 1H, CHH), 2,86-2,96 (m, 1H, CHH), 3,51 (t. J=5,5 Hz, CH₂), 3,85 (s, 3H, CHj), 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂), 4,43 (s, 2H, PhCH₂), 5,54 (dd, J=6,5, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,27 (m, 7H, Ar), 7,65-7,79 (m. 4H, Ar);

¹³C NMR (CDCI3) δ:

14.73, 31,37, 52,12, 55,88, 64,29, 67,31, 73,10, 111,11, 112,95, 120,59, 123,09, 127,42, 127,62, 128,22, 131,92, 132,09, 133,77, 138,09, 148,12, 148,84, 168,42;

Analýza pro C₂7H₂₇NO₅:

Vypočteno: C 72,79, H6,ll, N3,14,

Nalezeno: C 72,66, H6,32, N3,16.

Příklad 23

Postup přípravy 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-ethoxy-3-(r-oxoizoindolinyl)propanu.

Podle tohoto příkladu byl použit promíchávaný roztok obsahující 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3(1 -oxoizoindolinyl)-l-propanol (500 miligramů, což je 1,53 mmol), ethylbromid (0,27 mililitru, 3,62 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (60 miligramů, což je 0,16 mmol) v THF (10 mililitrů), přičemž při teplotě místnosti byl k tomuto roztoku přidán hydrid sodný NaH (160 miligramů, 60%, 4,0 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. K této směsi byl potom přidán chlorid amonný NH4CI (20 mililitrů, nasycený roztok). Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla potom extrahována methylenchloridem (dva podíly po 25 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém zpracování (silikagel: 120 gramů, EtOAc:hexan v poměru 1:6) byl získán požadovaný 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-ethoxy-3-(r-oxoizoindolinyl)propan ve formě oleje.

Výtěžek: 420 miligramů (77 %).

'HNMR (CDCIj) δ:

1,09 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 2,35-2,45 (m, 2H, CH₂), 3,35-3,58 (m, 4H, CH₂OCH₂), 3,84 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,00 (d, J=16,8 Hz, 1H, NCHH), 4,35 (d, J=16,8 Hz, 1H, NCHH), 5,66 (dd, J=6, 9,3 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,98 (m, 3H, Ar), 7,35-7,53 (m, 3H, Ar), 7,84-7,88 (m, 1H, Ar);

¹³C NMR (CDCI3) δ:

15,02, 31,62, 45,82, 51,51, 55,82, 55,90, 66,39, 67,86, 110,90, 111,27, 119,15, 122,68, 123,71, 127,86, 131,16, 132,28, 132,73, 141,28, 148,49, 149,08, 168, 38;

Analýza pro C₂iH₂₅NO4 0,3 H₂O:

Vypočteno: C 69,90, H7,15, N 3,88,

Nalezeno: C 69,69, H6,80, H 3,73.

-22CZ 290372 B6

Příklad 24

Tablety, obsahující 50 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:

Složky (na 1000 tablet)

účinná složka	50,0 gramů
laktóza	50,7 gramů
pšeničný škrob	7,5 gramů
polyethylenglykol 6000	5,0 gramů
mastek	5,0 gramů
stearát hořečnatý	1,8 gramů
demineralizovaná voda	zbytek

Pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru oka 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Další polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 100 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o rozměru ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet přibližně o průměru 6 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní.

Příklad 25

Tablety, obsahující každá 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:

Složky (na 1000 tablet) účinná složka laktóza pšeničný škrob stearát hořečnatý

100,0 gramů

47,0 gramů

3,0 gramy

Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do 100 mililitrů vroucí vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o průměru přibližně 6 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní.

Příklad 26

Tablety, obsahující každá 75 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:

Složky (na 1000 tablet) účinná složka mannitol laktóza mastek glycin kyselina stearová sacharin

5% roztok želatiny

75,0 gramů 230,0 gramů 150,0 gramů

21,0 gramů

12,5 gramů

10,0 gramů

1,5 gramů zbytek

-23CZ 290372 B6

Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,25 milimetru. Mannitol a laktóza se smísí, granulují za přídavku roztoku želatiny, protlačí sítem o rozměru ok 2 milimetry, suší se při teplotě 50 °C a opět protlačí sítem o rozměru ok 1,7 milimetru. Účinná složka, glycin a sacharin se pečlivě promísí, přidá se mannitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastek a vše se pečlivě promísí a slisuje za vzniku tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní a mají zářez pro rozlomení na horní straně.

Příklad 27

Tablety, obsahující každá 10 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:

Složky (na 1000 tablet)

účinná složka	10,0 gramů
laktóza	328,5 gramů
kukuřičný škrob	17,5 gramů
polyethylenglykol 6000	5,0 gramů
mastek	25,0 gramů
stearát hořečnatý	4,0 gramů
demineralizovaná voda	zbytek

Pevné složky se nejprve protlačí sítem o velikosti ok 0,6 milimetru. Potom se homogenně promísí účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu suspenduje v 65 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 260 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a celá směs se promísí a granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o velikosti ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet o průměru přibližně 10 milimetrů, které jsou zobou stran konkávní a mají zářez pro rozlomení na horní straně.

Příklad 28

Želatinová kapsle se suchou náplní, obsahující každá 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:

Složky (na 1000 tablet) účinná složka mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearát hořečnatý

100,0 gramů

30,0 gramů 2,0 gramů 8,0 gramů

Laurylsulfát sodný se proseje do účinné složky přes síto o velikosti ok 0,2 milimetru a tyto dvě složky se intenzivně mísí 10 minut. Potom se přes síto o velikosti ok 0,9 milimetru přidá mikrokrystalická celulóza a celek se opět mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto o velikosti ok 0,8 milimetru a po dalších 3 minutách míchání se směs zavede po částech představujících 140 miligramů (každý podíl) do želatinových kapslí se suchou náplní o velikosti 0 (protáhlá).

-24CZ 290372 B6

Příklad 29

Roztok pro injekce nebo infuzní roztok o koncentraci 0,2 % může být připraven následujícím způsobem:

účinná složka 5,0 gramů chlorid sodný 22,5 gramů fosfátový pufr pH 7,4 300,0 gramů demineralizovaná voda do 2500,0 mililitrů

Účinná složka se rozpustí v 1000 mililitrech vody a zfiltruje se přes mikrofiltr. Přidá se roztok pufru a objem celé směsi se upraví vodou na 2500 mililitrů. Pro přípravu dávkových jednotkových forem se každý podíl o objemu 1,0 mililitr nebo 2,5 mililitru zavede do skleněných ampulí (každá obsahuje 2,0 miligramy nebo 5,0 miligramů účinné složky).

Farmakologické testy

Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány běžnými metodami, všeobecně známými z dosavadního stavu techniky a rovněž uvedenými v popisné části, přičemž byla zjišťována hodnota IC50 TNF-α u LPS stimulované PBMC. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

Sloučenina	ic₅₀
podle příkladu 5	7,4 μΜ
podle příkladu 13	2,1 μΜ
podle příkladu 15	2 μΜ
podle příkladu 16	1,8 μΜ
podle příkladu 17	4,2 μΜ

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Imidy obecného vzorce I:

O ll

R₃---C---N---CH---(CH₂) _n---O---R₂

I—^R4---1 ^R1 (I), ve kterém:

R] znamená:

(i) nesubstituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku substituovanou jedním nebo více substituenty, navzájem na sobě nezávislými, vybranými ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu,

-25CZ 290372 B6 karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogeny, (iii) fenylovou skupinu, nebo (iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogen,

R₂ znamená -H nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R3 znamená:

(i) ethylenovou skupinu, (ii) vinylenovou skupinu, (iii) rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (iv) rozvětvenou alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (v) cykloalkylenovou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující laž 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, (vi) cykloalkenylenvou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, nebo (vii) o-fenylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen,

R4 znamená skupinu -CX- nebo -CH₂-26CZ 290372 B6

X je kyslík nebo síra, a n je 0, 1, 2 nebo 3.

2. Imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu -CO- a Ri znamená 3,4-diethoxyfenylovou skupinu.

3. Imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu.

4. Imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu -CO- a R, znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, acylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a halogen.

5. Imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, pro výrobu léčiva pro snižování hladiny TNFa u savce.

6. Imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, pro výrobu léčiva pro inhibování

TNFa-aktivované retrovirové replikace u savce.

7. Imidy podle nároku 2 obecného vzorce I, pro výrobu léčiva pro inhibování

TNFa-aktivované retrovirové replikace u savce.

8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství imidu obecného vzorce I podle nároku 1 k inhibici TNFa.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny imidu obecného vzorce I podle nároku 2 k inhibici TNFa.