SK86997A3

SK86997A3 - Imides/amides as immunotherapeutic agents, pharmaceutical composition and their use for reducing level of tnf-alpha

Info

Publication number: SK86997A3
Application number: SK869-97A
Authority: SK
Inventors: George Muller; Mary Shire; David I Stirling
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 1998-01-14
Also published as: DK0797437T3; CA2208672C; EP0797437A1; AU696817B2; PL321071A1; WO1996020705A1; DE69520750T2; PL185101B1; EP0797437B1; GR3036131T3; HU226558B1; AU4166796A; HUT77978A; FI972708A; CZ290372B6; CZ203597A3; PT797437E; DE69520750D1; CA2208672A1; RU2164514C2

Description

IMIDY/AMIDY AKO IMUNOTERAPEUTICKÉ ČINIDLÁ, FARMACEUTICKÝ

PROSTRIEDOK A ICH POUŽITIE NA ZNIŽOVANIE HLADINY TNF-a

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových imidov/amidov, ktoré predstavujú imunoterapeuticky účinné látky, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín na znižovanie hladiny TNF-α u cicavcov.

Doterajší stav techniky

TNF-α alebo faktor a nádorovej nekrózy je cytokín, ktorý je primárne uvoľňovaný mononukleárnymi fagocytmi ako reakcia na rôzne imunostimulátory. Ak sa podáva zvieraťu alebo človeku, vyvoláva zápal, horúčku, kardiovaskulárne účinky, hemorágiu, koaguláciu a akútna fáza zodpovedá tomu, čo sa prejavuje počas akútnych infekcií a šokových stavov.

Nadmerná alebo neregulovaná TNF-α produkcia bola implikovaná u mnohých chorobných stavov. Medzi tieto stavy je možné zahrnúť endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku (pozri publikácia Tracey a kol., Náture 330, 662 - 664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279 - 292 (1990)); kachexiu (pozri publikácia Dezube a kol., Lancet, 335 (869), 662 (1990) a stresový respiračný syndróm u dospelého (Adult Respirátory Distress Syndróme), kde v pľúcnych aspirátoch ARS pacientov bola zistená koncentrácia TNF-α v prebytku 12 000 pg/ml (pozri publikácia Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Systémová infúzia rekombinantného TNF-α tiež vedie k zmenám typicky pozorovaných u ARDS pacientov (pozri publikácia Ferrai - Baliviera a kol., Árch. Surg., 124 (12), 1400 -1405 (1989)).

Predpokladá sa, že TNF-α je zapojený v ochoreniach resorpcie kostnej drene, zahrňujúcich artritis, kde sa zistilo, že ak je aktivovaný, potom leukocyty vyvolávajú aktivitu vedúcu k resorpcii kostí, pričom dáta potvrdzujú, že sa TNFα podieľa na tejto aktivite (pozri publikácia Bertolini a kol., Náture 319, 516 518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424 - 1427 (1989)). Pri doterajších výskumoch sa zistilo, že TNF-α stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo prostredníctvo”, stimulácie tvorby osteoklastov a aktivácie kombinovanej s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNF-α môže byť zapojený v mnohých chorobách týkajúcich sa resorpcie kostí, vrátane artritis, najdôležitejšia súvislosť s chorobnými stavmi je spojenie medzi produkciou TNF-α nádorovými alebo hostiteľskými tkanivami a s hyperkalcémiou spojenou s malignáciou (pozri publikácia Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), 53- 10 (1990)). V reakcii transplantát versus hostiteľ (Graft versus Host Reaction) sú zvýšené hladiny TNF-α v sére spojené s hlavnou komplikáciou po akútnych alogénnych transplantátoch kostnej drene (pozri publikácia Hollera kol., Blood, 75 (4), 1011 -1016 (1990)).

Cerebrálna malária je letálny hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými krvnými hladinami TNF-α, pričom u pacientov s maláriou sa objavujú najťažšie komplikácie. Hladiny TNF-α v sér súvisia priamo s nebezpečnosťou choroby a prognózou u pacientov s akútnymi atakmi malárie (pozri publikáciu Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 -1591 (1989)).

TNF-α tiež má úlohu v oblasti chronických pľúcnych zápalových chorôb. Ukladanie častíc oxidu kremičitého vedie k silikóze, čo je choroba progresívneho respiračného zlyhania, spôsobená fibrotickou reakciou. Protilátka k TNF-α kompletne blokuje pľúcnu fibrózu vyvolanú oxidom kremičitým u myši (pozri publikácia Pignet a kol., Náture, 344, 245 - 247 (1990)). Vysoké hladiny produkcie TNF-α (v sére a v izolovaných mikrofágoch) boli demonštrované na zvieracích modeloch, u ktorých bola vyvolaná fibróza azbestom a oxidom kremičitým (pozri publikácia Bissonnette a kol., Inflammation 13 (3), 329 - 339 (1989)). Rovnako sa zistilo, že alveolárne makrofágy od pulmolárnych sarkoidóznych pacientov spontánne uvoľňujú masívne množstvo TNF-α v porovnaní s makrofágmi od normálnych darcov (pozri publikácia Baughman a koľ, J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36 - 42 (1990)). TNF-α je tiež zapojený do zápalovej odozvy, ktorá nasleduje po reperfúzii, nazývanej reperfúzne poškodenie a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate krvného toku (pozri publikácia Vedder a kol., PNAS 87, 2643 - 2646 (1990)). TNF-α tiež mení vlastnosti endoteliálnych buniek a má rôzne prokoagulačné aktivity, ako je vyvolanie zvýšenia pro-koagulačnej aktivity tkanivového faktoru a potlačenie dráhy antikoagulačnéhu proteínu C, ako i pokles regulácie expresie trombomodulínu (pozri publikácia Sherry a kol., J. Celí Biol. 107, 1269 - 1277 (1988)). TNF-α má protizápalovú účinnosť, ktorá spoločne s jeho skorou produkciou (počas počiatočného stavu zápalovej príhody) ho robí pravdepodobným mediátorom tkanivového poškodenia v niektorých dôležitých chorobách zahrňujúcich, ale neobmedzujúcich sa na ne, ako je napríklad infarkt myokardu, mŕtvica a obehový šok. Špecificky dôležitá môže byť TNF-α vyvolaná expresia adhézie molekúl, ako je intercelulárna adhézia molekúl (ICAM) alebo endoteliálna leukocytová adhézia molekúl (ELAM) na endoteliálne bunky (pozri publikácia Munro a kol., Am. J. Path. 135 (I), 121 - 132 (1989)).

Naviac je v súčasnosti známe, že TNF-α je účinný aktivátor retrovírusovej replikácie, zahrňujúci aktiváciu HIV-1 (pozri pjblikácia Duh a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 - 5978 (1989), Poli a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782 - 785 (1990), Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990), Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 - 438 (1989), Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovírus, 191 197 (1992)). AIDS vzniká z infekcie T lymfocytov vírusom ľudskej imunodeficiencie (Human Immunodeficiency Virus - HIV). Boli identifikované aspoň tri typy alebo kmene HIV, t.j. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Ako následok HIV infekcie sa zhoršuje T-bunkami sprostredkovaná imunita a u infikovaných jedincov sa prejavujú ťažké oportúnne infekcie a/alebo nezvyčajné neoplazmy. HIV vstup do T lymfocytov vyžaduje T lymfocytovú aktiváciu. Ďalšie vírusy, ako je HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po T bunečnej aktivácii a takáto expresia a/alebo replikácia vírusového proteinu je sprostredkovaná alebo udržiavaná touto T bunečnou aktiváciou. Len čo je aktivovaný T lymfocyt infikovaný HIV, musí T lymfocyt byť ďalej udržiavaný v aktívnom stave pre sprostredkovanie HIV génovej expresie a/alebo HIV replikácie. Cytokíny, hlavne TNF-α, sú implikované v aktivovanej T - bunkami sprostredkovanej expresii a/alebo vírusovej replikácii HIV proteinu tým, že majú úlohu v udržiavaní T lymfocytovej aktivácie. Preto interferencia s cytokínovou aktivitou ako je prevencia alebo inhibícia cytokínovej produkcie, hlavne TNF-α, u HIV infikovaných jednotlivcov spôsobí obmedzenie udržiavania T lymfocytov vyvolaného HIV infekciou.

Monocyty, makrofágy a podobné bunky ako sú Kupferove a gliálne bunky, sú rovnako zapojené do udržiavania HIV infekcie. Tieto bunky, podobné T bunkám, predstavujú cieľ vírusovej replikácie, pričom hladina vírusovej replikácie je závislá od stavu aktivácie buniek (pozri publikácia Rosenberg a koľ, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V prípade cytokinov ako je TNF-α, sa zistilo, že aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofágoch (pozri Poli a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782 - 784 (1990)), potom prevencia alebo inhibícia produkcie alebo aktivity cytokinov napomáha obmedzeniu HIV progresie ako je uvedené vyššie pre T bunky. Ďalšie štúdie preukázali, že TNF-α pôsobí ako všeobecný faktor pri aktivácii HIV in vitro, pričom bol navrhnutý jasný mechanizmus pôsobenia cez jadrový regulačný proteín nájdený v cytoplazme buniek (pozri publikácia Osbom a kol., PNAS 86, 2336 - 2340). Táto skutočnosť naznačuje, že reakcia TNF-α syntézy môže mať antivírusový účinok u HIV infekcií tým, že sa zníži transkripcia, a tým vírusová produkcia. AIDS vírusová replikácia latentného HIV v T bunečných a makrofágových líniách môže byť indukovaná TNF-α (pozri publikácia Folks a kol., PNAS 86, 2365 - 2368 (1989)). Molekulárny mechanizmus vyvolania vírusovej aktivity je naznačený schopnosťou TNF-a aktivovať génový regulačný proteín (NFkB) nájdený v cytoplazme buniek, ktorý promotuje HIV replikáciu prostredníctvom väzby na vírusovú regulačnú sekvenciu (LTR) (pozri publikácia Osbom a kol., PNAS 86, 2326 - 2340 (1989)). TNF-α v prípade kachexie súvisiacej s AIDS je indikovaný zvýšenou hladinou TNF-α v sére a vysokými hladinami spontánnej TNF-α produkcie v periférnych krvných monocytoch u pacientov (pozri publikácia Wright a kol., J. Immunol. 141 (1), 99 - 104 (1988), Eur. J. Gastroen Hepat. 6 (9), 821 - 829 (1994), J. Exp. Med., 1121 -1227 (1988)).

TNF-α je zapojený a má inú úlohu v rôznych iných vírusových infekciách, ako je napríklad cytomegalovírus (CMV), influenza vírus, adenovírus a trieda herpes vírusov, z podobných dôvodov ako sú tu uvedené.

Prevencia alebo inhibícia produkcie alebo pôsobenia TNF-α je preto pokladaná za potenciálnu terapeutickú stratégiu na liečenie mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malignantných chorôb. Medzi tieto choroby je možné zahrnúť, avšak ďalej uvedeným výpočtom nie je rozsah nijako obmedzený, septický šok, sepsiu, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitis, psoriázu, kongestívne srdečné zlyhanie, fibrotickú chorobu, kachexiu, odmietnutie transplantátu (štepu), rakovinu, autoimunitnú chorobu, oportunistické infekcie u AIDS, reumatoidnú artritis, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, roztrúsenú sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepre, poškodenie ožiarením a hyperoxické alveolárne poškodenie. Snahy smerované na potlačenie účinkov TNF-α boli urobené v širokom rozsahu od použitia steroidov ako je dexamethazon a prednizolón do použitia ako polyklonálnych, tak monoklonálnych protilátok (pozri publikácia Beutler a kol., Science 234, 470 - 474 (1985, WO 92/11383), Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8), 5173 - 5175), PNAS 1992, 89, 9784 - 9788, Annals of the Rheumatic Diseases, 1990, 49, 480 - 486.

Jadrový faktor kB (NFkB) je pleiotropný transkripčný aktivátor (pozri publikácia Leonardo a kol., Celí 1989, 58, 227 - 229). NFkB je zapojený ako transkripčný aktivátor do mnohých chorobných stavov a zápalových stavov, pričom je pokladaný za faktor regulujúci cytokínové hladiny, vrátane TNF-a, avšak týmto nie je rozsah nijako obmedzený a tiež za aktivátor HIV transkripcie (pozri publikácia Ddaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762 - 17766, Duh a kol., Proc. Natl. Acad. Sci 1989, 86, 5974 - 5978, Buchelerie a kol., Náture 1991, 350, 709 - 712, Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndróme 1993, 6, 778 - 786, Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 - 283, Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 1715, Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4) 693 - 700, Shakkov a kol. 1990, 171, 35 - 47, a Staal a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943 - 9947). Inhibícia NFkB väzby môže regulovať transkripciu cytokinového génu alebo génov a touto moduláciou a inými mechanizmami môže byť vhodná pre inhibovanie mnohých chorobných stavov. Zlúčeniny nárokované v tomto patente môžu inhibovať pôsobenie NFkB v jadre a sú preto vhodné pri liečení mnohých chorôb, zahrňujúcich reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, septický šok, sepsu, endotoxický šok, ochorenie transplantát versus hostiteľ, chradnutie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepre, HIV, AIDS a oportunistické infekcie v AIDS, pričom týmto výpočtom nie je rozsah ochorení nijako obmedzený.

TNF-α a NFkB hladiny sú ovplyvňované recipročnou spätnou slučkou. Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ovplyvňujú hladiny ako TNF-α, tak NFkB. V súčasnosti nie je však známe, akým spôsobom zlúčeniny podľa predmetného vynálezu regulujú hladiny TNF-α, NFkB alebo obidvoch.

Podstata vynálezu

Predložený vynález je založený na objave, že trieda nepolypeptidových imidov, popísaných detailne v popise predmetného vynálezu, prejavuje inhibičný účinok voči TNF-a

Predmetný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:

(D v ktorom

Rl znamená:

(i) substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,

R2 znamená -H alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R3 znamená:

(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluurmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halog .n, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú acetoxyskupinu, karboxyskupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén,

R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2-,

X je kyslík alebo síra, a n je 0, 1, 2 alebo 3.

Vo výhodnom vyhotovení patria do prvej podskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R3 znamená o-fenylénovú skupinu substituovanú, R-| znamená 3,4-dietoxyfenylovú skupinu a R4 znamená skupinu -C0-.

Medzi typické zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné zahrnúť:

S-ftalimido-S-ÍS'^'-dimetoxyfenyOpropán-l-ol, Ž-ftalimido-Ž-ÍS'^'-dimetoxyfenyOetanol,

S-ftalimido-S-CS'^'-dietoxyfenylJpropán-l-ol, S-ftalimido-S-CS'^'-dimetoxyfenyQ-l-metoxypropán, ž-ftalimido-Ž-ÍS'/'-dimetoxyfenyO-l-metoxyetán, S-ftalimido-S-CS'^'-dietoxyfenylJ-l-metoxypropán, 3-ftalimido-3-(3',4'-dietoxyfenyl)-1-etoxypropán, 3-ftalimido-3-(3^,,4^,-dimetoxyfenyl)-1-(3-pyridylmetoxy)-propán, S-ftalimido-S-^'^'-dietoxyfenylJ-HS-pyridylmetoxyJ-propán, 3-ftalimido-3-naftylpropán-1 -ol,

S-ftalimido-S-CS'^'-dietylfenylJpropán-l-ol, S-ftalimido-S-ÍS'^'-dipropylfenyOpropán-l-ol, S-ftalimido-S-ÍS'/'-dietylfenyO-l-metoxypropán, S-ftalimido-S-CS'^'-dietoxyfenyO-l-etoxypropán, 3-ftalimido-3-cyklohexyl-1-metoxypropán, S-ftalimido-S-ÍS'.^-dietylcyklohexyO-l-metoxypropán, 3-( 1 '-oxoizoindolinyO-S-CS'.ď-dimetoxyfenyOpropán-l -ol, ž-íľ-oxoizoindolinylJ-ž-CS'^'-dimetoxyfenyOetanol, S-Cľ-oxoizoindolinylJ-S-CS'^'-dietoxyfenylJpropán-l-ol, 3-(1 ^,-oxoizoindolinyl)-3-(3',4^,-dimetoxyfenyl)-1 -metoxypropán, ž-íľ-oxoizoindolinyD-ž-ÍS'^'-dimetoxyfenyO-l-metoxyetán, 3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3^,,4'-dietoxyfenyl)-1-metoxypropán, 3-(1 '-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dimetoxyfenylJ-l -etoxypropán, S-O'-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dimetoxyfenyO-HS-pyridylmetoxyJpropán, S-CI'-oxoizoindolinylJ-S-P'/'-dietoxyfenylJ-HS-pyridylmetoxyJpropán, 3-(1 '-oxoizoindolinyl)-3-naftylpropán-1 -ol,

3-(1 '-oxoizoindolinylJ-S-fS'/'-dietylfenyOpropán-l -ol, S-Cľ-oxoizoindolinyO-S-CS'^'-dipropylfenyOpropán-l-ol,

S-Cľ-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dietylfenylJ-l-metoxypropán, 3-(1 ^,-oxoizoindolinyl)-3-(3^,,4^,-dietoxyfenyl)-1 -etoxypropán.

Vyššie uvedeným termínom alkyl sa myslí jednoväzobný nasýtený rozvetvený alebo priamy uhľovodíkový reťazec. Pokiaľ nie je uvedené inak, takéto reťazce obsahujú od 1 do 18 atómov uhlíka. Ako reprezentatívne príklady takýchto alkylových skupín je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc.- pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, oktylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu, tridecylovú skupinu, tetradecylovú skupinu, pentadecylovú skupinu, hexadecylovú skupinu, heptadecylovú skupinu, oktadecylovú skupinu a podobné ďalšie skupiny. Ak je uvádzaný nižší alkyl, potom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka. Rovnaký počet uhlíkových atómov platí pre základný termín alkán a pre odvodené výrazy ako je napríklad alkoxyskupina.

Tieto zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité, pod dohľadom kvalifikovaných odborníkov, na inhibovanie nežiaducich úči .kov TNF-a.

Uvedené zlúčeniny môžu byť podávané, napríklad v prípade potreby, cicavcovi, orálne, rektálne alebo parenterálne alebo v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, zahrňujúcimi antibiotiká, steroidy, atď. Orálne dávkové formy zahrňujú tabletky, kapsule, dražé a podobne tvarované, zlisované farmaceutické formy. Izotonické soľné roztoky, obsahujúce 20 až 100 mg/ml môžu byť použité pre parenterálne podanie, ktoré zahrňuje intramuskulárny, intratekálny, intravenózny a intraarteriálny spôsob podávania. Rektálne podanie môže byť vykonané za použitia čípkov formulovaných z bežných nosičov ako je kakaové maslo.

Dávkové režimy musia byť upravené podľa konkrétnej indikácie, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu pacienta a požadovanej odozvy, ale všeobecne sa tieto dávky pohybujú v rozmedzí od asi 1 do asi 500 mg/deň podľa potreby v jednom alebo viacerých podaniach za deň. Všeobecne môže počiatočný režim za použitia zlúčenín podľa predmetného vynálezu kopírovať režim, o ktorom je známe, že je účinný na interferovanie TNF-α aktivity pre iné TNF-a sprostredkované chorobné stavy. Liečení jednotlivci musia byť pravidelne sledovaní, pokiaľ ide o počet T buniek a pomery T4/T8 a/alebo meranie virémie ako sú hladiny reverznej transkriptázy alebo vírusových proteínov a/alebo pokiaľ sa týka progresie problémov spojených s chorobou sprostredkovanou cytokinmi, ako je napríklad kachexia alebo svalová degenerácia. Ak nie je vidno po normálnom liečebnom režime žiaden efekt, potom sa zvýši podanie činidla, interferujúceho s cytokínovou aktivitou, napríklad o päťdesiat percent za týždeň.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité topicky na liečenie alebo profylaxiu topických chorobných stavov sprostredkovaných alebo vyvolaných nadmernou produkciou TNF-α ako sú napríklad vírusové infekcie, ako napríklad také, ktoré sú spôsobené herpes vírusmi alebo vírusová konjuktivitída atď.

Tieto zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité vo veterinárnej liečbe cicavcov iných ako ľudia v prípade potreby prevencie alebo inhibície produkcie TNF-α. Pre liečenie TNF-α sprostredkovar /ch chorôb, či už terapeuticky alebo profylaktický, v prípade zvierat prichádzajú do úvahy také chorobné stavy ako sú tie, ktoré boli uvedené vyššie, ale hlavne vírusové infekcie. Ako príklady týchto chorôb je možné uviesť vírus mačacej imunosuficiencie, konskú infekčnú vírusovú anémiu, koziu infekčnú vírusovú anémiu, visna vírus a maedi vírus ako i iné lentivírusy.

Niektoré z týchto zlúčenín podľa vynálezu vykazujú centrá chirality, pričom tieto zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry. Ako racemáty týchto izomérov, tak jednotlivé izoméry samotné, ako i diastereoizoméry, ak u nich existujú dve chirálne centrá, spadajú do rozsahu predmetného vynálezu. Racemáty môžu byť použité ako také alebo môžu byť rozdelené na svoje jednotlivé izoméry mechanickým spôsobom, ako napríklad chromatografickým spôsobom za použitia chirálneho absorbentu. V alternatívnom vyhotovení môžu byť pripravené jednotlivé izoméry v chirálnej forme alebo oddelené chemicky zo zmesi tak, že sa vytvorí soľ s chirálnou kyselinou, ako sú jednotlivé enantioméry 10-gáforsulfónovej kyseliny, gáfrovej kyseliny, alfa-brómgáfrovej kyseliny, metoxyoctovej kyseliny, vínnej kyseliny, diacetylvínnej kyseliny, jablčnej kyseliny, pyrolidón-5-karboxylovej kyseliny a podobne a potom je možné uvoľniť jednu alebo obidve oddelené bázy, prípadne opakovaním procesu tak, že sa získa jeden alebo obidva izoméry v podstate bez druhého izoméru; to znamená vo forme majúcej optickú čistotu > 95 %.

Prevencia alebo inhibícia produkcie TNF-α s pomocou týchto zlúčenín podľa vynálezu môže byť bežne sledovaná použitím anti-TNF-α protilátok. Napríklad sa platne (Nunc Immunoplates, Roskild, DK) spracovávajú 5 pg/ml čistených králičích anti-TNF-α protilátok pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín. Platne sa potom blokujú 2 hodiny pri teplote 25 °C pomocou PBS/0,05 % Tweenu, obsahujúceho 5 mg/ml BSA. Po premytí sa aplikuje 100 pl neznámych látok, ako i kontrolné látky a platne sa inkubujú pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín. Potom sa platne premyjú a testujú konjugátom peroxidázy (chren) a myšími anti-TNF-α monoklonálnymi protilátkami a zafarbenie sa vyvolá ofenyléndiamínom vo fosfát-citrátovom pufre obsahujúcom 0,012 % peroxidu vodíka a odpočet sa vykoná pri 492 nm.

Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné pripraviť za použitia metód, ktoré sú všeobecne známe a používané na prípravu imidov. Všeobecná reakčná schéma zahrňuje reakciu substituovaného amínu alebo amónne zlúčeniny so substituovaným benzoylchloridom ako je ilustrované v nasledujúcej reakčnej schéme:

A)	o II Ph-C—Q ⁺ Lc-J II o	RNHj
B)	0 Ph-C—NCOkEt L c—I II o	⁺ RNH. í
C)	o II Pfa-C—H I— c—H II O	RNH, -

Ο

II

Ph-C-NR L_c-J

II o

o

II *- Ph-C-NR

L-c-J

II o

o

II

Ph-C-NR

L-CHjJ

Príklady vyhotovenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch sú bližšie ilustrované nové imidové/amidové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, postup ich prípravy a rovnako tak použitie, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a neznamenajú obmedzenie rozsahu tohto vynálezu, ktorý je daný ďalej uvedenými patentovými nárokmi.

Príklad 1

Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl) propán-.-olu

a) Postup prípravy S-amino-S-CS'^'-dimetoxyfenyl) propán-1-olu

Podľa tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci 3-amino-3- (3',4'dimetoxyfenyl)propionát (v množstve 4,12 g, 17,2 mmól) v metanole (50 ml) pomaly pridávaný k premiešavanému roztoku borohydridu sodného (6,51 g, 17,2 mmól). Potom, čo prestalo počiatočné penenie, bola takto získaná reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodinu. Postup reakcie bol monitorovaný chromatografickou metódou v tenkej vrstve (TLC-metóda) (20 % etylacetát/hexán, uv.), pričom táto reakcia bola skončená po 1 hodine. Táto reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť a potom bolo pridaných 20 ml vody. Použitý metanol bol odstránený za použitia vákua, pričom bol získaný gumovitý produkt, ktorý bol extrahovaný pomocou metylénchloridu (3 podiely po 20 ml). Extrakty boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený s pomocou síranu horečnatého a skoncentrovaný, čím bol získaný olej, ktorý bol zmrazený. Takto bola získaná voskovitá pevná látka, ktorá bola usušená vo vákuu (teplota 60 °C, < 1 mm), čím sa získalo 3,30 g (výťažok 86 %) produktu vo forme bielej pevnej látky.

^XH NMR (CDC1₃) δ :

6.91 - 6,78 (m, 3H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),

3,88 (s, 3H) , 3,84 - 3,71 (s, 2H),

3.91 - 2,45 (pás m, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 2H).

b) Postup prípravy l-ftalimido-l-fS'^'-dimetoxyfenyl)- propán-1-olu

Podľa tohto postupu bola zmes obsahujúca 3-amino-3-(3',4' dimetoxyfenyl)propán-1-ol (v množstve 1,11 g, 5 mmól) a anhydridu kyseliny fialovej (0,74 g, 5 mmól) roztavená a premiešavaná po dobu 5 minút. Po ochladení bola získaná zeleno - žltá sklovitá polopevná látka, ktorá bola premiešavaná v étere, čím bolo získaných 1,62 g (výťažok 95 %) surového produktu vo forme bielej pevnej látky. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagél, 40 % etylacetát/metylénchlorid), čím bolo vyrobených 1,25 g (výťažok 73 %) požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (CDC1₃) δ :

7,85	- 7,63	(n>,	4 H) ,	7,18 - 7,07	(m,	2	H),
6,86	-6,76	(m.	1 H),	5,62 - 5,49	(m,	1	H) , 3,88 (s, 3 H),
3,85	(s, 3 H),	3,79 -	3,63 (m, 2	H),
2,89	- 2,71	(m,	1 H) ,	2,64 - 2,47	(m,	1	H),
1,87	-1,73	(br	m, 1 H)

¹³C NMR (CDC1₃) δ :

168,5,	148,8,	133,9,	131,8, 131,7, 123,2, 120,7,
111.6,	110,8,	59,8,	55,0, 55,8, 51,4, 33,9.

Analýza pre C-19H19NO5:

Vypočítané: 68,85% C 5,61 % H 4,10% N nájdené: 66,70 % C 5,60 % H 4,06 % N

HPLC 100%

Príklad 2

Tabletky, obsahujúce 50 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

Zložky (na 1 000 tabletiek)

účinná zložka	50,0 gramov
laktóza	50,7 gramov
pšeničný škrob	7,5 gramov
polyetylénglykol 6000	5,0 gramov
mastenec	5,0 gramov
stearát horečnatý	1,8 gramov
demineralizovaná voda zvyšok

Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovica škrobu. Ďalšia polovica škrobu sa suspenduje v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 mm a zlisuje sa za vzniku tabletiek približne s priemerom 6 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne.

Príklad 3

Tabletky, obsahujúca každá 100 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

Zložky (na 1 000 tabletiek) účinná zložka laktóza pšeničný škrob stearát horečnatý

100,0 gramov

100,0 gramov 47,0 gramov

3,0 gramov

Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, stearát horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do 100 ml vriacej vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné, za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 mm a zlisuje za vzniku tabletiek s priemerom približne 6 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne.

Príklad 4

Tabletky, obsahujúca každá 75 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

Zložky (na 1 000 tabletiek) účinná zložka manitol laktóza mastenec glycín kyselina stearová sacharín % roztok želatíny

75,0 gramov 230,0 gramov 150,0 gramov 21,0 gramov

12.5 gramov

10,0 gramov

1.5 gramov zvyšok

Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom ôk 0,25 mm. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú za prídavku roztoku želatíny, pretlačia sitom s rozmerom ôk 2 mm, sušia sa pri teplote 50 °C a opäť pretlačia sitom s rozmerom ôk 1,7 mm. Účinná zložka, glycín a sacharín sa starostlivo premiešajú, pridá sa manitol, laktózový granulát, kyselina btearová a mastenec a všetko sa starostlivo premieša a zlisuje za vzniku tabletiek s približným priemerom 10 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne a majú zárez na rozlomenie na hornej strane.

Príklad 5

Tabletky, obsahujúca každá 10 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

Zložky (na 1 000 tabletiek)

účinná zložka	10,0 gramov
laktóza	328,5 gramov
kukuričný škrob	7,5 gramov
polyetylénglykol 6000	5,0 gramov
mastenec	25,0 gramov
stearát horečnatý	4,0 gramov
demineralizovaná voda	zvyšok

Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s veľkosťou ôk 0,6 mm. Potom sa homogénne premieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a celá zmes sa premieša a granuluje, ak je to nevyhnutné, za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s veľkosťou ôk 1,2 mm a zlisuje sa za vzniku tabletiek s priemerom približne 10 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne a majú zárez na rozlomenie na hornej strane.

Príklad 6

Želatínové kapsule so suchou náplňou, obsahujúca každá 100 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

Zloženie (na 1 000 kapsúl) účinná zložka 100,0 gramov mikrokryštalická celulóza 30,0 gramov laurylsulfát sodný 2,0 gramov stearát horečnatý 8,0 gramov

Laurylsulfát sodný sa preoseje do účinnej zložky cez sito s veľkosťou ôk 0,2 mm a tieto dve zložky sa intenzívne miešajú 10 minút. Potom sa cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm pridá mikrokryštalická celulóza a celok sa opäť mieša po dobu 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý cez sito s veľkosťou ôk 0,8 mm a po ďalších 3 minútach miešania sa zmes zavedie po častiach predstavujúcich 140 mg (každý podiel) do želatínových kapsúl so suchou náplňou s veľkosťou 0 (pretiahnutá).

Príklad 7

Roztok pre injekcie alebo infúzny roztok s koncentráciou 0,2 % môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom:

účinná zložka	5,0 gramov
chlorid sodný fosfátový pufor pH 7,4 demineralizovaná voda	22,5 gramov 300,0 gramov do 2 500,0 ml

Účinná zložka sa rozpustí v 1 000 ml vody a sfiltruje sa cez mikrofilter.

Pridá sa roztok pufra a objem celej zmesi sa upraví vodou na 2 500 ml. Kvôli príprave dávkových jednotkových foriem sa každý podiel s objemom 1,0 ml alebo 2,5 ml zavedie do sklenených ampúl (každá obsahuje 2,0 mg alebo 5,0 mg účinnej zložky).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozícia, majúca vzorec I:

^R2 (I) v ktorom

R-| znamená:

(i) nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) substituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (iii) fenylovú skupinu alebo (iv) fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,

R2 znamená -H alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R3 znamená:

(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 . ž 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén,

R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2-,

X je kyslík alebo síra, a n je 0,1,2 alebo 3.
2. Kompozícia podľa nároku 1, v ktorej R4 znamená skupinu -CO- a R-| znamená 3,4-dietoxyfenylovú skupinu.
3. Kompozícia podľa nároku 1, v ktorej R-j znamená 3,4dimetoxyfenylovú skupinu.
4. Kompozícia podľa nároku 1, v ktorej R4 znamená -CO- a R-j znamená substituovanú fenylovú skupinu.
5. Spôsob znižovania hladiny TNF-α u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 tomuto cicavcovi.
6. Spôsob znižovania hladiny TNF-α u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I: (I) v ktorom

R*l znamená:

(i) nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) substituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (iii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo (iv) fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,

F?2 znamená -H alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R₃ znamená:

(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú acetoxyskupinu, karboxyskupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, karbetoxy, karbometoxyskupinu, skupinu, karba-loylovú skupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu,

R₄ znamená skupinu -CX alebo -CH2-, je kyslík alebo síra, a je 0,1, 2 alebo 3, tomuto cicavcovi.
7. Spôsob inhibície TNF-a cicavca, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi.

aktivovanej retrovírusovej replikácie u zahrňuje podanie účinného množstva
8. Spôsob inhibície TNF-a cicavca, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny podľa nároku 2 cicavcovi.

aktivovanej retrovír sovej replikácie u zahrňuje podanie účinného množstva

I.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné po jednej alebo viacerých dávkach na inhibíciu TNF-a.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 2 účinné po jednej alebo viacerých dávkach na inhibíciu TNF-a.