DE69434645T2

DE69434645T2 - Aminen als Inhibitoren von TNF alpha

Info

Publication number: DE69434645T2
Application number: DE69434645T
Authority: DE
Inventors: George W. Bridgewater Muller
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2014-07-02
Also published as: PL180377B1; DE69434895T2; ATE225344T1; WO1995001348A2; EP1004572A2; HK1025770A1; DE69434645D1; ATE348809T1; DE69434895D1; EP1004580A2; EP1004581A3; AU687843B2; EP1004581B1; EP1004581A2; HU9600003D0; DK0706521T3; NZ329259A; WO1995001348A3; PT1004572E; DK1004580T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduzierung von TNF_αSpiegeln in einem Säuger und Verbindungen und Zusammensetzungen, welche dafür verwendbar sind.
TNF_α oder Tumor-Nekrose-Faktor α ist ein Cytokin, welches primär von mononuklearen Phagozyten als Ansprechverhalten auf verschiedene Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn es Tieren oder Menschen verabreicht wird, ruft es Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Blutungen, Koagulation und eine Akute-Phase-Reaktion hervor, ähnlich zu jenen, wie sie während akuter Infektionen und Schockzuständen gesehen werden.
Die überhöhte oder angesteuerte TNF_α -Produktion ist bereits mit einer Reihe von Krankheitszuständen in Verbindung gebracht worden. Diese beinhalten die Endotoxämie und/oder das toxische Schocksyndrom (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), Kachexia (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)), sowie das Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS), bei welchem eine TNF_α -Konzentration in Überschuss von 12.000 pg/ml in Lungenaspiraten von ARDS-Patienten festgestellt worden war (Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)). Die systemische Infusion von rekombinanter TNF_α resultierte gleichfalls in Veränderungen, die typischerweise beim ARDS gesehen werden (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Sarg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
Es scheint so, als wenn TNF_α in Krankheiten der Knochenresorption involviert ist, einschließlich der Arthritis, wo bereits festgestellt worden ist, dass, wenn sie aktiviert sind, Leukozyten eine Knochen-resorbierende Wirkung hervorrufen, und Daten lassen vermuten, dass TNF_α zu dieser Wirkung beiträgt (Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Es ist bereits festgestellt worden, dass TNF_α die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung in vitro und in vivo inhibiert durch Stimulation der Bildung von Osteoklasten und der Aktivierung kombiniert mit der Inhibierung der Osteoblastenfunktion. Obwohl TNF_α in vielen Krankheiten der Knochenresorption involviert sein kann, einschließlich der Arthritis, ist die zwingendste Verbindung mit Krankheiten die Verknüpfung zwischen der Produktion von TNF_α durch einen Tumor oder durch Wirtsgewebe und der Hypercalcämie, die mit bösartigen Tumoren verknüpft ist (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S. 3-10 (1990)). Bei der Transplantat-Wirt-Reaktion wurden bereits erhöhte Spiegel an TNF_α-Serum mit einer Hauptkomplikation verknüpft, welche auf akute allogene Knochenmarkstransplantate folgt (Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)).
Die zerebrale Malaria ist ein letales hyperakutes neurologisches Syndrom, welches mit hohen Blutspiegeln von TNF_α verbunden ist, und welches die ernsthafteste Komplikation ist, welche bei Malariapatienten auftritt. Serumspiegel von TNF_α korrelierten direkt mit der Schwere der Krankheit und der Prognose bei Patienten mit akuten Malariaanfällen (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNF_α spielt gleichfalls eine Rolle auf dem Gebiet der chronischen Krankheiten der Lungenentzündung. Die Ablagerung von Kieselsäurepartikeln führt zur Silicose, eine Krankheit mit progressivem Versagen der Atmung, die durch eine fibrotische Reaktion hervorgerufen wird. Antikörper gegen TNF_α blockierten vollständig die durch Kieselsäure induzierte Lungenfibrose in Mäusen (Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)). Hohe Spiegel an TNF_α-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) wurden bereits in Tiermodellen der durch Kieselsäure und Asbest induzierter Fibrose gezeigt (Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). Von alveolaren Makrophagen von Patienten mit Lungensarkoidose ist gleichfalls bereits gefunden worden, dass sie spontan massive Mengen an TNF_α freisetzen im Vergleich zu Makrophagen aus normalen Spendern (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
TNF_α wird auch mit dem Ansprechverhalten bei Entzündungen in Verbindung gebracht, welches der Reperfusion folgt, welche Reperfusionsverletzung genannt wird, und die eine Hauptursache für die Gewebebeschädigung nach dem Verlust der Durchblutung ist (Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNF_α verändert gleichfalls die Eigenschaften endothelischer Zellen und weist vielfältige pro-koagulierende Wirkungen auf, beispielsweise die Erzeugung der Zunahme der pro-koagulanten Wirksamkeit im Gewebefaktor und die Unterdrückung des Wegs des anti-koagulanten Proteins C ebenso wie eine Herabregulierung der Exprimierung von Thrombomodulin (Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNF_α weist proinflammatorische Wirkungen auf, die zusammen mit seiner frühen Produktion (während der Anfangsstufe eines inflammatorischen Ereignisses) es zu einem wahrscheinlichen Vermittler einer Gewebeverletzung bei einigen wichtigen Funktionsstörungen machen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, des myokardialen Infarkts, des Schlaganfalls und des Kreislaufschocks. Die TNF_α-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen kann von spezifischer Wichtigkeit sein, beispielsweise beim interzellulären Adhäsionsmolekül (intercellular adhesion molecule (ICAM)) oder dem endothelischen leukozytischen Adhäsionsmolekül (endothelial leukocyte adhesion molecule (ELAM)) auf endothelische Zellen (Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).
Darüber hinaus ist es bekannt, dass TNF_α ein potenter Aktivator der retroviralen Replikation einschließlich der Aktivierung von HIV-1 ist (Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Es sind bereits wenigstens drei Typen oder Stämme von HIV identifiziert worden, nämlich HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als eine Folge der HIV-Infektion wird die durch T-Zellen vermittelte Immunität beeinträchtigt und infizierte Individuen offenbaren schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. Der HIV-Eintritt in die T-Lymphozyten erfordert die Aktivierung der T-Lymphozyten. Andere Viren wie HIV-1, HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach der Aktivierung der T-Zellen, und eine solche Proteinexpression durch den Virus und/oder die Replikation werden durch eine solche Aktivierung durch T-Zellen vermittelt oder aufrecht erhalten. Wenn einmal ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt fortwährend in einem aktivierten Zustand beibehalten zu werden, um die Exprimierung der HIV-Gene und/oder die HIV-Replikation zu erlauben. Cytokine, typischerweise TNF_α, werden mit der Exprimierung des HIV-Proteins in Verbindung gebracht, die durch aktivierte T-Zellen vermittelt wird und/oder mit der Virus-Replikation und spielen eine Rolle in der Aufrechterhaltung der Aktivierung der T-Lymphozyten. Daher hilft bei einem HIV-infizierten Individuum die Überlagerung mit der Cytokinaktivität, beispielsweise durch Verhütung oder Inhibierung der Cytokinproduktion, namentlich von TNF_α, die Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten zu begrenzen, welche durch eine HIV-Infektion verursacht wird.
Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, beispielsweise Kupfer- und Glialzellen, sind gleichfalls bereits mit der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion in Verbindung gebracht worden. Diese Zellen, ähnlich den T-Zellen, sind Ziele für die virale Replikation, und der Spiegel der viralen Replikation ist abhängig vom Aktivierungszustand der Zellen (Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Von Cytokinen, beispielsweise TNF_α, ist bereits gezeigt worden, dass sie die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren (Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)), und daher die Verhütung oder Inhibierung der Cytokin-Produktion oder der Cytokin-Aktivität dazu hilft, die HIV-Progression einzuschränken, wie es oben bei den T-Zellen festgestellt wurde. Zusätzliche Studien haben TNF_α als einen üblichen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert, und haben einen klaren Wirkungsmechanismus gegenüber einem nuklearen regulierenden Protein ermöglicht, welches im Zytoplasma der Zellen gefunden wird (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Dieser Beweis lässt vermuten, dass eine Senkung der TNF_α-Synthese eine antivirale Wirksamkeit durch Reduzieren der Transkription und daher der Virus-Produktion bei HIV-Infektionen bewirken kann.
Die virale Replikation von AIDS bei latenter HIV in T-Zellen und Makrophagenlinien kann durch TNF_α induziert werden (Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Es wird ein molekularer Mechanismus für die durch den Virus induzierte Aktivität nahe gelegt durch die Fähigkeit von TNF_α ein Genregulierendes Protein (NFKB) zu aktivieren, das im Zytoplasma der Zellen gefunden wird, welches die HIV-Replikation durch Bindung an eine viral regulierende Gensequenz (LTR) fördert (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). Es wird TNF_α bei AIDS verbunden mit Kachexia nahe gelegt durch erhöhte Serumspiegel an TNF_α und hohen Spiegeln an spontaner TNF_α-Produktion in peripheren Blutmonozyten aus Patienten (Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)).
TNF_α wurde aus ähnlichen Gründen wie den bereits festgestellten auch bereits in verschiedenen Funktionen bei anderen viralen Infektionen in Verbindung gebracht, beispielsweise mit dem Cytomegalie-Virus (CMV), dem Grippevirus, dem Adenovirus und der Herpes-Familie von Viren.
Daher wird vorhergesagt, dass das Verhüten oder das Inhibieren der Produktion oder der Wirkung von TNF_α eine potente therapeutische Strategie für viele inflammatorische, infektiöse, immunologische oder maligne Erkrankungen ist. Diese beinhalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein, den septischen Schock, Sepsis, den endotoxischen Schock, den hämodynamischen Schock und Sepsissyndrome, post-ischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mycobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestives Herzversagen, fibrotische Krankheiten, Kachexia, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunkrankheiten, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatische Arthritis, rheumatische Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Crohns-Krankheit, ulcerative Colitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythrematosis, ENL bei Lepra, Beschädigung durch Strahlung und Hyperoxie durch alveolare Verletzung. Anstrengungen, die auf die Unterdrückung der Wirkungen von TNF_α gerichtet waren, reichten von der Verwendung von Steroiden wie beispielsweise Dexamethason und Prednisolon bis zur Verwendung sowohl von polyklonalen und monoklonalen Antikörpern (Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Der Zellkernfaktor kB (NFKB) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFKB ist bereits als Transkriptionsaktivator in einer Vielzahl von Erkrankungen und inflammatorischen Zuständen in Verbindung gebracht worden, und von ihm ist geglaubt worden, dass er die Cytokin-Spiegel reguliert, einschließlich, aber nicht begrenzt auf TNF_α, und dass er gleichfalls ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786 ; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakov et al., 1990, 171, 35-47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Daher kann die Inhibierung der NFKB-Bindung die Transkription des Cytokin-Gens oder der Cytokin-Gene regulieren, und dadurch können die Modulation und andere Mechanismen bei der Inhibierung einer Vielzahl von krankhaften Zuständen verwendbar sein. Die Verbindungen, welche in diesem Patent beansprucht werden, können die Wirkung von NFKB im Zellkern inhibieren und sind daher bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten verwendbar, einschließlich, aber nicht begrenzt auf rheumatische Arthritis, rheumatische Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, den septischen Schock, Sepsis, den endotoxischen Schock, Transplantat-Wirt-Krankheiten, Kräfteschwund, Crohnsche Krankheit, ulcerative Colitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythrematosis, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistische Infektionen bei AIDS.
TNF_α und NFKB-Spiegel werden durch eine reziproke Rückkopplungsschleife beeinflusst. Wie oben angemerkt, beeinträchtigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Spiegel sowohl von TNF_α wie auch von NFKB. Jedoch ist es zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Spiegel von TNF_α, NFKB, oder von beiden regulieren.
Detaillierte Beschreibung
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass eine Klasse von nichtpolypeptidischen Imiden, die nachfolgend hier vollständiger beschrieben wird, anscheinend die Wirkung von TNF_α inhibiert.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel:
bei der Herstellung von Arzneimitteln wie beansprucht, wobei in der Formel bedeutet:
R⁷ (i) ein unverzweigtes, verzweigtes oder zyklisches Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; (ii) ein mit ein oder mehr Substituenten substituiertes Phenyl, wobei jeder der Substituenten unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Halogen; (iii) Benzyl oder Benzyl substituiert mit ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen; (iv) Naphthyl, (v) Benzyloxy; oder (vi) Imidazol-4-ylmethyl;
R¹² -OH, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, -O-CH₂-Pyridyl, -O-Benzyl, oder
n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3;
R⁸ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
R⁹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, -CH₂-Pyridyl, Benzyl, -COR¹⁰, oder -SO₂R¹⁰, wobei R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel III an sich, die oben beschrieben sind, und was sonst noch in den Ansprüchen beansprucht wird. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen in der Therapie und in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche diese beanspruchen Verbindungen enthält.
Der Begriff Alkyl, wie hier verwendet, bezeichnet eine einwertige gesättigte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette. Sofern nicht anders bemerkt, können solche Ketten 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl und ähnliche Gruppen. Wenn die Alkylgruppe durch „niedriger" eingeschränkt ist, enthält die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der gleiche Kohlenstoffgehalt gehört auch zum Stammbegriff „Alkan" und zu abgeleiteten Begriffen wie beispielsweise „Alkoxy".
Die Verbindungen können unter der Aufsicht von qualifizierten Experten dazu verwendet werden, die unerwünschten Wirkungen von TNF_α zu inhibieren. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral einem Säuger, der eine Behandlung benötigt, verabreicht werden, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, einschließlich von Antibiotika, Steroiden, etc. Die oralen Dosierungsformen beinhalten Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte komprimierte pharmazeutische Formen. Isotonische Salzlösungen, welche 20-100 mg/ml enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden, welche intramuskuläre, intrathecale, intravenöse und intraarterielle Wege der Verabreichung beinhalten. Die rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen ausgeführt werden, die aus konventionellen Trägern wie beispielsweise Kakaobutter formuliert sind.
Dosierungspläne müssen allmählich der speziellen Indikation angepasst werden, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des Patienten sowie dem gewünschten Ansprechverhalten, aber allgemeine Dosierungen werden ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg/Tag betragen, wie sie bei einer einzigen oder mehrfachen täglichen Verabreichung benötigt werden. Im Allgemeinen kann ein anfänglicher Behandlungsplan von dem kopiert werden, von dem bekannt ist, dass er mit der TNF_α-Wirkung für andere krankhafte Zustände, die durch TNF_α vermittelt werden, durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam ist. Behandelte Individuen werden regulär auf die Anzahl der T-Zellen überprüft und auf die T4/T8-Verhältnisse und/oder Messungen der Virämie, beispielsweise als Spiegel der reversen Transkriptase oder viraler Proteine, und/oder auf Progression einer Krankheit, die durch Cytokin vermittelt wird und damit verbundenen Problemen wie beispielsweise Kachexia oder Muskeldegeneration. Falls dem normalen Behandlungsplan keine Wirkung folgt, wird die Menge des die Cytokinaktivität überlagernden Wirkstoffs, der verabreicht wird, erhöht, beispielsweise um 50 % in der Woche.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können jeweils auch topisch bei der Behandlung oder der Prophylaxe topischer krankhafter Zustände verwendet werden, welche durch eine übermäßige TNF_α-Produktion vermittelt oder erschwert werden, beispielsweise bei viralen Infektionen, wie jene, die durch Herpesviren verursacht werden, oder bei viraler Konjunktivitis, etc.
Die Verbindungen können auch in der tierärztlichen Behandlung von Säugern verwendet werden, die vom Menschen verschieden sind, welche eine Verhütung oder Inhibierung der TNF_α-Produktion benötigen. Die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von Krankheiten, die durch TNF_α vermittelt werden, beinhalten bei Tieren krankhafte Zustände, wie jene, die oben erwähnt sind, insbesondere aber virale Infektionen. Beispiele beinhalten den Hudson-Immundefekt-Virus, den Virus der infektiösen Pferdeanämie, den Virus der Ziegenarthritis, den Visna-Virus und das Maedi-Virus sowie andere Lentiviren.
Bestimmte dieser Verbindungen besitzen Chiralitätszentren und können als optische Isomere auftreten. Sowohl die Racemate dieser Isomere wie auch die individuellen Isomere selbst sowie ihre Diasteromere, falls es zwei Chiralitätszentren gibt, werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Racemate können als solche verwendet werden oder können in ihre individuellen Isomere mechanisch durch Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens getrennt werden. Alternativ dazu können die individuellen Isomere in chiraler Form hergestellt oder können chemisch aus einer Mischung durch Bildung von Salzen mit einer chiralen Säure abgetrennt werden, beispielsweise mit den individuellen Enantiomeren der 10-Kampfersulfonsäure, der Kampfersäure, α-Bromkampfersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und ähnliche Säuren; dann können eine oder beide der zerlegten Basen freigesetzt werden, gegebenenfalls nach Wiederholen des Prozesses, so dass entweder ein oder beide Enantiomere im Wesentlichen frei vom anderen erhalten werden, das heißt in einer Form, die eine optische Reinheit von mehr als 95 % aufweist.
Die Verbindungen können hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die im Allgemeinen für die Herstellung von Imiden bekannt sind. Jedoch betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Verbesserung bei der Bildung der Endprodukte, wie weiter unten detaillierter diskutiert wird.
So werden ein N-Alkoxycarbonylimid und ein Amin in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat im Wesentlichen so reagiert wie von Shealy et al., Chem. & Int., (1965) 1030-1031 und Shealy et al., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968) reagiert, wobei das N-substituierte Imid erhalten wird. Alternativ dazu kann ein zyklisches Säureanhydrid mit einem geeigneten Amin unter Bildung eines Imids umgesetzt werden. Die Bildung eines zyklischen Imids kann auch durch Erhitzen einer Lösung unter Rückfluss eines geeigneten substituierten Monoamids einer Dicarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit N,N'-Carbonyldümidazol bewerkstelligt werden. Im Gegensatz zu den Verfahren des Standes der Technik, welche eine Ausbeute von weniger als 50 % ergaben, ergibt diese Reaktion Ausbeuten über 60 %, in einigen Fällen größer als 90 %. Diese Reaktion hat auch eine bereite Anwendbarkeit, wobei sie nicht nur bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich ist, sondern auch bei der Herstellung bekannter Verbindungen wie beispielsweise Thalidomid.
Die Verhütung oder Inhibierung der TNF_α-Produktion durch diese Verbindungen kann bequem überprüft werden durch Verwendung von Anti-TNF_α-Antikörpern. Beispielsweise werden Platten (Nunc Immunoplates, Roskilde, DK) mit 5 μg/ml gereinigtem Kaninchen-Anti-TNF_α-Antikörpern bei 4 °C 12 bis 14 Stunden lang behandelt. Die Platten werden dann 2 Stunden lang bei 25 °C mit PBS/0,05 % Tween enthaltendem 5 mg/ml BSA blockiert. Nach dem Waschen werden 100 μl unbekannter Substanzen sowie die Kontrollsubstanzen appliziert und die Platten bei 4 °C 12 bis 14 Stunden lang inkubiert. Die Platten werden gewaschen und mit einem Konjugat aus Peroxidase (Meerrettich) und monoklonalen Mäuse-Anti-TNF_α-Antikörpern überprüft, die Farbe mit ortho-Phenylendiamin in Phosphat-Citrat-Puffer, welcher 0,012 % Wasserstoffperoxyd enthält, entwickelt, und bei einer Wellenlänge von 492 nm abgetastet.
Die folgenden Beispiele werden dazu dienen, die Art dieser Erfindung weiter zu erläutern, sollen aber nicht so verstanden werden, dass sie den Umfang begrenzen, der alleine durch die beigefügten Ansprüche definiert ist.
Beispiel 52
Zu 40 ml gerührtem Ethanol wurde bei 0 °C unter Stickstoff langsam Thionylchlorid (3,3 ml, 45 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch Zugabe von 3-Amino-3-(3'-pyridyl)propionsäure (2,65 g, 15 mmol). Es wurde der Reaktionsmischung erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen, und dann wurde sie 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden unter Rückfluss hatte sich der gesamte Feststoff gelöst. Es wurde der Reaktionsmischung erlaubt auf Raumtemperatur abzukühlen, wobei sie über Nacht gerührt wurde. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit ausgiebigen Mengen von Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet (60 °C, < 1 mm), wobei 3,17 g (79 %) 3-Amino-3-(3'-pyridyl)propionsäureethylester als Hydrochlorid als weißes Pulver erhalten wurden: ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 9,32 (br s, 3H), 9,21 (br s, 1H), 8,87-8,95 (m, 2H), 8,09-8,14 (m, 1H), 4,93 (br s, 1H), 3,90-4,15 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 2H), 1,11 (t, 3H, J = 7 Hz); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,8, 144,5, 142,8, 142,6, 136,2, 126,7, 60,7, 47,9, 37,2, 13,9.
Beispiel 56
Es wurde wie in Beispiel 52 verfahren, mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde. Es wurde 3-Amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäureethylester als ein weißes Pulver isoliert (2,04 g, 88 %): ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 8,75 (br s, 3H), 7,30-7,35 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 9 Hz), 3,90-4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 16 Hz), 2,98 (dd, 1H, J₁ = 9 Hz, J₂ = 16 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7 Hz), ¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 169,1, 149,0 148,6, 128,9, 120,1, 111,4, 60,4, 55,6, 55,5, 50,9, 38,7, 13,9.
Beispiel 84
Zu 150 ml gerührtem Methanol wurde bei 0 °C unter Stickstoff langsam Thionylchlorid (14,2 ml, 194,4 mmol) zugefügt. Zu der Reaktionsmischung wurde dann 3-Amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäure (15,5 g, 64,8 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 0 °C 30 Minuten lang gerührt und es ihr dann erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, wobei sie über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Öl konzentriert und dann mit 200 ml CH₃OH/Et₂O (1/3) verdünnt und gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit einer reichlichen Menge von Ether gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum (60 °C, < 1 mm) getrocknet, wobei 1,83 g (66 %) von 3-Amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester als Hydrochlorid als ein weißes Pulver erhalten wurden: ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 8,59 (br s, 3H, NH₃), 6,9-7,3 (m, 3H, Ar), 4,52 (überlappendes dd, 1H), 3,77 (s, 3H, OCH₃), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 3,57 (s, 3H, OCH₃), 3,16 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 16 Hz), 2,98 (dd, 1H, J₁ = 8 Hz, J₂ = 16 Hz); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 169,6, 149,0, 129,0, 120,0, 111,5, 111,4, 55,7, 55,5, 51,7, 50,8, 38,5. Analyse berechnet für C₁₂H₁₈NO₄Cl: Theorie: C 52,27 %; H 6,58 %; N 5,08 %; gefunden: C 52,44 %, H 6,53 %; N 5,01 %.
Beispiel 86
Zu einer gerührten Lösung von Benzaldehyd (1,58 ml, 15,5 mmol) in 10 ml absolutem Ethanol wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff (R)-α-Methylbenzylamin (2,0 ml, 15,51 mmol, 99 % optische Reinheit) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Ethanol auf ein Volumen von 60 ml verdünnt. Raney-Nickel (1,5 g), welches mit Ethanol gewaschen war, wurde hinzugefügt und die resultierende Suspension mit einem Wasserstoffdruck von 58 psi in einem Parr Type Shaker behandelt. Nach einem Tag wurden zusätzliches Raney-Nickel (1 g) und 30 ml Ethanol hinzugefügt und die Hydrierung 3 Tage lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celit filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und konzentriert, wobei 3,11 g (95 %) N-Benzyl-(R)-α-methyl-benzylamin als ein hellgelbes Öl erhalten wurden, das mit 5 % Benzylalkohol und (R)-α-Methylbenzylamin verunreinigt war; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 7,1-7,5 (m, 10H, Ar), 3,68 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,48 (dd, 2H, J₁ = 13,6 Hz, J₂ = 20,5 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH₃); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 146,1, 141,0, 128,2, 128,0, 127,8, 126,5, 126,4, 56,7, 50,6, 24,5. Diese Mischung wurde direkt in die nächste Reaktion eingesetzt.
Beispiel 87
Zu einer gerührten Lösung von N-Benzyl-(R)-α-methylbenzylamin (1,9 g, 9,0 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei 0 °C n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 9,0 mmol) hinzugefügt. Die resultierende rote Lösung wurde bei 0 °C 15 Minuten lang gerührt und dann auf –78 °C gekühlt. Dann wurde zu der Reaktionsmischung tropfenweise Methyl-(trans-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-propion-2-enat) (1,33 g, 6,0 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –78 °C gerührt, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (20 ml) gestoppt. Es wurde der Mischung erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, wobei die Mischung dann in 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen wurde. Die Mischung wurde mit Ether (2 × 60 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, wobei 3,35 g Rohprodukt als ein gelbes Öl erhalten wurden. Das Öl wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/Methylenchlorid, 30-0 %, (Volumen/Volumen) gereinigt, wobei 1,24 g (48 %) (S)-N-Benzyl-(R)-α-methylbenzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester-Addukt als farbloses Öl erhalten wurden: ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 6,7-7,5 (m, 13H, Ar), 3,9-4,2 (m, 2H), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,65 (s, 2H), 3,43 (s, 3H, OCH₃), 2,6-2,9 (m, 2H), 1,03 (d, 3H, J = 7 Hz); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 171,6, 148,3, 147,8, 144,6, 141,5, 133,6, 128,1, 128,0, 127,7, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6, 111,9, 111,2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1, 49,7, 35,6, 17,1.
Beispiel 88
Die Debenzylierung des obigen reinen Addukts wurde unter Befolgung der Literaturvorschrift von S.G. Davies und O. Ichihara (Tetrahedron Asymmmetry 1991, 2, 183) ausgeführt. Zu einer gerührten Lösung von (S)-3-(N-Benzyl-N-(R)-α-methylbenzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (1,20 g, 2,77 mmol) in einer Mischung von Methylalkohol (20 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (0,5 l) wurde 20 % Palladiumhydroxid auf Aktivkohle hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasserstoff (54 psi) bei Raumtemperatur 23 Stunden lang auf einem Parr Type Shaker behandelt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celit filtriert und dann konzentriert, wobei das Produkt als das Acetat erhalten wurde. Das Salz wurde in 10 ml Wasser gelöst, mit 0,7 ml 4 N HCL gerührt und dann zu einem weißen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde mit 40 ml Ether verdünnt und 20 Minuten lang gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff im Vakuum (Raumtemperatur, < 1 mm) getrocknet, wobei 0,57 g (75 %) (S)-3-Amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester als Hydrochlorid als ein weißer Feststoff erhalten wurden: HPLC 96 % optische Reinheit (Chiral Crownpack CR+ Säule); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 8,73 (br s, 3H, NH₃), 6,90-7,40 (m, 3H, Ar), 4,51 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 8 Hz), 3,77 (s, 3H, OCH₃), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 3,56 (s, 3H, OCH₃), 3,2 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 16 Hz), 3,0 (dd, 1H, J₁ = 8 Hz, J₂ = 16 Hz); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 169,6, 149,0, 148,7, 129,0, 120,0, 111,5, 111,4, 55,7, 55,5, 51,7, 50,8, 38,6. Analyse berechnet für C₁₂H₁₈NO₄Cl × 0,48 H₂O; Theorie: C 50,67 %; H 6,72 %, N 4,92 %; gefunden: C 50,67 %; H 6,46 %; N 4,83 %.
Beispiel 90
Hergestellt wie vorstehend beschrieben für N-Benzyl-(R)-α-methyl-benzylamin wurden aus Benzaldehyd (3,94 ml, 38,8 mmol) und (S)-α-Methylbenzylamin (5,0 ml, 38,8 mmol, 96 % optische Reinheit) 7,88 g (96 %) N-Benzyl-(S)-α-methylbenzylamin als ein Öl erhalten, das mit 5 % Benzylalkohol und (S)-α-Methylbenzylamin verunreinigt war. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 7,15-7,45 (m, 10H, Ar), 3,69 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 3,48 (dd, 2H, J₁ = 13,6 Hz, J₂ = 20,9 Hz), 2,45 (br s, 1H, NH), 1,26 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH₃); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 146,0, 141,0, 128,1, 128,0, 127,8, 126,4, 126,3, 56,7, 50,6, 24,5. Diese Mischung wurde direkt in die nächste Reaktion eingesetzt.
Beispiel 91
Hergestellt wie vorstehend beschrieben für (S)-3-(N-Benzyl-N-(R)-α-methylbenzyl)-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester wurden aus Butyllithium (1,6 M in Hexanen; 8,44 mmol), N-Benzyl-(S)-α-methylbenzylamin (1,78 g, 8,44 mmol) und 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)propyl-2-enat (1,50 g, 6,75 mmol) 3,7 g des Rohprodukts als ein gelbes Öl hergestellt. Das Öl wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Ether/Hexan (20/80)) gereinigt, wobei 0,57 g (20 %) (R)-3-(N-Benzyl-N-(S)-α-methylbenzylamino)-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester als ein farbloses Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 6,80-7,50 (m, 13H, Ar), 4,15 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 9 Hz), 4,04 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,69 (s, 2H), 3,43 (s, 3H, OCH₃), 2,87 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 15 Hz), 2,67 (dd, 1H, J₁ = 9 Hz, J₂ = 15 Hz), 1,04 (d, 3H, J = 7 Hz, CH₃); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 171,6, 148,4, 147,8, 144,7, 141,5, 133,6, 128,1, 128,0, 127,8, 127,5, 126,7, 126,4, 119,6, 111,9, 111,2, 58,2, 56,4, 55,4, 55,3, 51,1, 49,7, 35,6, 17,1.
Beispiel 92
Die Debenzylierung des obigen Addukts wurde nach dem Literaturverfahren von S.G. Davies und O. Ichihara (Tetrahedron Asymmetrie 1991, 2, 183) durchgeführt. Eine Lösung von (R)-3-(N-benzyl-N-(S)-a-methylbenzylamino)-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (0,57 g, 1,3 mmol) in Methylalkohol (10 ml), Wasser (1 ml) und Essigsäure (0,75 ml) wurde in Gegenwart von 20 % Palladiumhydroxid auf Aktivkohle mit Wasserstoff (59 psi) bei Raumtemperatur 23 Stunden lang in einem Parr Type Shaker behandelt. Die Mischung wurde durch Celit filtriert und dann konzentriert, wobei das primäre Amin als Acetat erhalten wurde, welches in 10 ml Wasser gelöst wurde, mit 0,32 ml (4 N) HCl gerührt und zu einem weißen Feststoff konzentriert wurde. Zum Feststoff wurden 10 ml Ether hinzugefügt und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff im Vakuum (Raumtemperatur, < 1 mm) getrocknet, wobei 0,32 g (90 %) (R)-3-Amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester als Hydrochlorid als ein weißes Pulver erhalten wurden. Chirale HPLC (Crownpack Cr+ Säule 92 optische Reinheit); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ 8,61 (br s, 3H, NH₃), 6,90-7,30 (m, 3H, Ar), 4,53 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H, OCH₃), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 3,57 (s, 3H, OCH₃), 3,16 (dd, 1H, J₁ = 6 Hz, J₂ = 16 Hz), 2,98 (dd, 1H, J₁ = 8 Hz, J₂ = 16 Hz); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 169,5, 149,0, 148,6, 128,9, 119,8, 111,4, 111,2, 55,6, 55,4, 51,7, 50,7, 38,4. Analyse berechnet für C₁₂H₁₈NO₄Cl × 0,49 H₂O; Theorie C 50,67 %, H 6,72 %, N 4,92 %; gefunden C 50,66 %; H 6,54 %; N 4,81 %.
Beispiel 94
Es können Tabletten, welche jeweils 50 mg des wirksamen Amin-Bestandteils enthalten, nach der folgenden Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Amin-Bestandteil 50,0 g

Laktose 50,7 g

Weizenstärke 7,5 g

Polyethylenglykol 6000 5,0 g

Talk 5,0 g

Magnesiumstearat 1,8 g

Entsalztes Wasser q. s.
Die festen Bestandteile wurden zuerst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm passiert. Der wirksame Amin-Bestandteil, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 ml Wasser hinzugefügt.
Die resultierende Paste wird dann den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt, und die Mischung granuliert, falls notwendig unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite passiert und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser gebildet werden, die auf beiden Seiten konkav sind.
Beispiel 95
Tabletten, welche jeweils 100 mg des wirksamen Amin-Bestandteils enthalten, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Amin-Bestandteil 100,0 g

Laktose 100,0 g

Weizenstärke 47,0 g

Magnesiumstearat 3,0 g
Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm passiert. Der wirksame Amin-Bestandteil, die Laktose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird dann den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt, und die Mischung granuliert, falls notwendig unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite passiert und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser gebildet werden, die auf beiden Seiten konkav sind.
Beispiel 96
Kautabletten, welche jeweils 75 mg des wirksamen Amin-Bestandteils enthalten, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Amin-Bestandteil 75,0 g

Mannit 320,0 g

Laktose 150,0 g

Talk 21,0 g

Glycin 12,5 g

Stearinsäure 10,0 g

Saccharin 1,5 g

5 % Gelatinelösung q. s.
Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert. Das Mannit und die Laktose werden dann gemischt, unter Zusatz der Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm passiert, bei 50 °C getrocknet und wiederum durch ein Sieb der Maschenweite 1,7 mm passiert. Der wirksame Amin-Bestandteil, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, Mannit, Laktosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden dann hinzugefügt und das Ganze wird sorgfältig gemischt und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 10 mm gebildet werden, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der oberen Seite besitzen.
Beispiel 97
Tabletten, von denen jede 10 mg des wirksamen Amin-Bestandteils enthält, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

Wirksamer Amin-Bestandteil 10,0 g

Laktose 328,5 g

Maisstärke 17,5 g

Polyethylenglykol 6000 5,0 g

Talk 25,0 g

Magnesiumstearat 4,0 g

Entsalztes Wasser q. s.
Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 0,6 mm passiert. Dann werden der wirksame Amin-Bestandteil, Laktose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt, und das Ganze gemischt und granuliert, falls notwendig unter Addition von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35 °C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite passiert und komprimiert, wobei Tabletten von ungefähr 10 mm im Durchmesser gebildet werden, die auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der oberen Seite besitzen.
Beispiel 98
Mit trockener Gelatine gefüllte Kapseln, von denen jede 100 mg des wirksamen Amin-Bestandteils enthält, können in der folgenden Weise hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

Wirksamer Amin-Bestandteil 100,0 g

Mikrokristalline Cellulose 30,0 g

Natriumlaurylsulfat 2,0 g

Magnesiumstearat 8,0 g
Das Natriumlaurylsulfat wird in den wirksamen Amin-Bestandteil durch ein Sieb der Maschenweite 0,2 mm gesiebt, wobei die zwei Komponenten 10 Minuten lang innig gemischt werden. Dann wird die mikrokristalline Cellulose durch ein Sieb der Maschenweite 0,9 mm hinzugegeben, und das Ganze wird wieder 10 Minuten lang innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm hinzugegeben, und, nachdem weitere drei Minuten lang gemischt wird, wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in die mit trockener Gelatine gefüllten Kapseln der Größe 0 (gestreckt) gegeben.
Beispiel 99
Eine 0,2 %-ige Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise in der folgenden Weise hergestellt werden:

Wirksamer Amin-Bestandteil 5,0 g

Natriumchlorid 22,5 g

Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4 300,0 g

Entsalztes Wasser bis 2500,0 ml
Der wirksame Amin-Bestandteil wird in 1000 ml des Wassers gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird hinzu gegeben und das Ganze bis auf 2500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosisformen herzustellen, werden Portionen von 1,0 oder 2,5 ml jeweils in Glasampullen eingefüllt (jede enthält jeweils 2,0 oder 5,0 mg des Imids).

Claims

Eine Verbindung der Formel:
worin R⁷ bedeutet: (i) ein zyklisches Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; (ii) ein mit ein oder mehr Substituenten substituiertes Phenyl, wobei jeder der Substituenten unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Halogen; (iii) Benzyl oder Benzyl substituiert mit ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen; (iv) Naphthyl, (v) Benzyloxy; oder (vi) Imidazol-4-ylmethyl; R¹² Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, -O-CH₂-Pyridyl, -O-Benzyl, oder
bedeutet R⁸ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; R⁹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, -CH₂-Pyridyl, Benzyl, -COR¹⁰, oder -SO₂R¹⁰ bedeutet, wobei R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet; n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat, mit der Bedingung, dass die Verbindung nicht eine der folgenden ist:
bedeutet
und mit der Bedingung, dass die Verbindung nicht eine Verbindung ist, in der R⁷ ein Benzyl ist und n gleichzeitig = 0 und R¹² gleichzeitig ein Octyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zur therapeutischen Verwendung.
Verwendung einer Verbindung der Formel:
in der Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung der TNFα-Konzentration in einem Säutetier, worin in der Formel R⁷ bedeutet: (i) ein zyklisches Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; (ii) ein mit ein oder mehr Substituenten substituiertes Phenyl, wobei jeder der Substituenten unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Halogen; (iii) Benzyl oder Benzyl substituiert mit ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbethoxy, Carbomethoxy, Carbopropoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxy, Hydroxy, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen; (iv) Naphthyl, (v) Benzyloxy; oder (vi) Imidazol-4-ylmethyl; R¹² Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, -O-CH₂-Pyridyl, -O-Benzyl, oder
bedeutet; R⁸ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; R⁹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, -CH₂-Pyridyl, Benzyl, -COR¹⁰, oder -SO₂R¹⁰ bedeutet, wobei R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet; n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat.
Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 3 definiert ist, in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von TNFα-aktivierter Retrovirus-Replikation in Säugetieren.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Inhibierung von TNFα in einer Einzel- oder Vielfach-Dosiereinheit.