DE69632595T2

DE69632595T2 - Imide als pde iii, pde iv und tnf inhibitoren

Info

Publication number: DE69632595T2
Application number: DE69632595T
Authority: DE
Inventors: W. George MULLER; Mary Shire
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2016-12-25
Also published as: HK1017620A1; RU2174512C2; AU723331B2; JP4159109B2; ATE267806T1; DK0874819T3; EP0874819A1; DK1468991T3; JP2000502350A; EP1468991B1; WO1997023457A1; FI981437A; DE69632595D1; PT874819E; HUP9901780A2; DE69637444T2; EP1468991A1; ES2303019T3; US5728844A; SK88898A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die die Wirkung von Phosphodiesterasen, insbesondere PDE-III und PDE-IV, und die Bildung von Tumornekrosefaktor A bzw. TNFα und des nukleären Faktors κB bzw. NFκB hemmen. Diese Verbindungen können schematisch durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
in welcher:
einer der Reste R¹ und R² für R³-X- und der andere für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkyl, Alkylamino, niederes Alkoxy, Halogen, HF₂CO, F₃CO oder R³-X- steht;
R³ für Monocycloalkyl, Bicycloalkyl oder Benzocycloalkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht;
X für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, -CH₂-, -O- oder -N= steht;
R⁵ für: (i) o-Phenylen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl oder Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch niederes Alkyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Acylamino, Aminoalkyl oder niederes Alkoxy; (ii) den vicinal zweiwertigen Rest von Pyridin, Pyrrolidin, Imidazol, Naphthalen oder Thiophen, wobei sich die zweiwertigen Bindungen an vicinalen Ringkohlenstoffatomen befinden; (iii) vicinal zweiwertiges Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 4–10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Phenyl bestehenden Gruppe; (iv) durch niederes Alkyl disubstituiertes Vinylen; oder (v) Ethylen, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch niederes Alkyl, steht;
R⁶ für -CO-, -CH₂- oder -CH₂CO- steht;
Y für -COZ, -CN, -OR⁸, niederes Alkyl oder Aryl steht;
Z für -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹ oder -OR⁹ steht;
R⁸ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht;
R⁹ für niederes Alkyl oder Benzyl steht; und
n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat.
Der Ausdruck Alkyl bezeichnet, so wie er hier verwendet wird, eine univalente gesättigte verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffkette. Wenn nicht anders angegeben, können solche Ketten 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl und dergleichen. Ist die Alkylgruppe durch den Ausdruck „niederes" näher definiert, so enthält sie 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der gleiche Kohlenstoffgehalt gilt für die Stammbezeichnung „Alkan" und davon abgeleitete Ausdrücke wie „Alkoxy".
Der Ausdruck Cycloalkyl bezeichnet, so wie er hier verwendet wird, eine univalente gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffkette. Wenn nicht anders angegeben, können solche Ketten bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. Monocycloalkyl bezeichnet Gruppen mit einem einzelnen Ring. Polycycloalkyl bezeichnet Kohlenwasserstoffgruppen mit zwei oder mehr Ringsystemen, die zwei oder mehr gemeinsame Ringatome haben. Benzocycloalkyl bezeichnet eine monocyclische oder polycyclische Gruppe, die mit einem Benzoring kondensiert ist.
Beispiele für Monocycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cyclotridecyl, Cyclotetradecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloheptadecyl und Cyclooctadecyl. Beispiele für Polycycloalkylgruppen sind Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl und Bicyclo[2.2.2]octyl. Typische Beispiele für Benzocycloalkyl sind Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Benzocycloheptanyl.
Bevorzugte Verbindungen sind die, in denen R⁵ für o-Phenylen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl oder Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch niederes Alkyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Acylamino, Aminoalkyl oder niederes Alkoxy, steht;
R¹ für niederes Alkoxy steht;
R³ für Monocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht;
R⁶ für -CO- steht;
Y für -COZ oder -CN steht;
Z für -NH₂, -OH oder -O(niederes Alkyl) steht; und
n einen Wert von 0 oder 1 hat.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Absenkung der Konzentrationen an Cytokinen und deren Vorstufen in Säugetieren, und für diesen Zweck geeignete Zusammensetzungen.
Bei TNFα handelt es sich um ein Cytokin, das vor allem durch mononukleäre Phagozyten als Reaktion auf das Immunsystem stimulierende Substanzen freigesetzt wird. Bei der Verabreichung an Tiere bzw. Menschen kann TNFα zu Entzündungen, Fieber, Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem, Blutungen, Blutgerinnseln und akuten Reaktionen ähnlich denen, die man bei akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet, führen.
Bei NFκB handelt es sich um einen pleiotropischen Transkriptionsaktivator (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227–29), der mit verschiedenen Krankheiten und entzündlichen Zuständen in Zusammenhang gebracht worden ist. Man nimmt an, daß NFκB die Cytokinkonzentrationen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, der von TNFα reguliert und daß es sich bei ihm auch um einen Aktivator der HIV-Transkription handelt (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762–66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974–78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709–12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778–786; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277–83; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709–15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693–700; Shakhov et al., 1990, 171, 35–47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943–47). Durch die Inhibierung der NFκB-Bindung läßt sich somit die Transkription von Cytokingen(en) steuern, und diese Modulierung und andere Mechanismen eignen sich zur Inhibierung einer Vielzahl von Krankheitszuständen. Die TNFα- und NFκB-Spiegel beeinflussen sieh durch eine gegenseitige Rückkopplungsschlaufe.
Viele zelluläre Funktionen, die zu entzündlichen Leiden und Krankheiten einschließlich Asthma, Entzündungen und anderen Leiden beitragen, werden über die Konzentrationen von zyklischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) beeinflußt; siehe z. B. Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799–807, 1992. Es wurde gezeigt, daß durch die Erhöhung der cAMP-Konzentrationen in entzündlichen Leukozyten deren Aktivierung und die darauf folgende Freisetzung von Entzündungsvermittlern inhibiert wird. Erhöhte cAMP-Spiegel führen darüber hinaus zu einer Relaxation der glatten Muskeln der Atemwege. Der primäre zelluläre Mechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist der Abbau von cAMP durch eine Familie von Isoenzymen, die als cyclisches-Nukleotid-Phosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden und von denen sieben bekannt sind. Es wird beispielsweise akzeptiert, daß die Inhibierung von PDE-Typ-IV besonders wirksam sowohl die Freisetzung von Entzündungsvermittlern hemmt und die glatten Muskeln der Atemwege relaxiert. Verbindungen, die PDE-Typ-IV inhibieren, hemmen somit spezifisch Entzündungen und relaxieren die glatten Muskeln der Atemwege, mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen wie Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem oder Antithrombozytenwirkungen. Es ist inzwischen bekannt, daß die Inhibierung der TNFα-Produktion eine Folge der Inhibierung von PDE-IV ist.
Eine übermäßige bzw. ungesteuerte Produktion von TNFα wird für eine Reihe von Krankheitszuständen verantwortlich gemacht. Hierzu zählen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom {Tracey et al., Nature 330, 662–664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279–292 (1990)}, Kachexie {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} und Schocklunge (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS), wobei in Lungenaspiraten von ARDS-Patienten TNFα-Konzentrationen von über 12000 pg/ml nachgewiesen wurden {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712–714 (1989)}. Eine systemische Infusion von rekombinantem TNFα führte ebenfalls zu Veränderungen, die man typischerweise bei ARDS beobachtet {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400–1405 (1989)}.
TNFα scheint auch an Knochenresorptionserkrankungen einschließlich Arthritis beteiligt zu sein. Hier wurde gefunden, daß Leukozyten bei Aktivierung Knochenresorption verursachen, wobei die vorliegenden Daten nahelegen, daß TNFα zu dieser Aktivität beiträgt {Bertolini et al., Nature 319, 516–518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424–1427 (1989)}. Es wurde gezeigt, daß TNFα in vitro und in vivo die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung hemmt, indem es die Osteoklastenbildung und -aktivierung stimuliert und gleichzeitig die Osteoblastenfunktion inhibiert. TNFα ist möglicherweise an vielen Knochenresorptionserkrankungen einschließlich Arthritis beteiligt; der stärkste Zusammenhang mit Krankheiten ist jedoch die Assoziation zwischen der Produktion von TNFα durch Tumor- oder Wirtsgewebe und mit Malignität assoziierter Hypercalcämie {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3–10 (1990)}. Bei Graft-versus-Host-Reaktionen wurden erhöhte Serumkonzentrationen von TNFα mit schweren Komplikationen nach akuten allogenen Knochenmarktransplantationen in Verbindung gebracht {Holler et al., Blood, 75 (4), 1011–1016 (1990)}.
Bei zerebraler Malaria handelt es sich um ein mit hohen Blutkonzentrationen an TNFα assoziertes lethales, hyperakutes neurologisches Syndrom, das bei Malariapatienten die ernsteste auftretende Komplikation ist. Die Konzentrationen an TNFα im Serum korrelieren direkt mit dem Schweregrad der Krankheit und der Prognose bei Patienten mit akuten Malariaanfällen {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586–1591 (1989)}.
TNFα scheint weiterhin eine Rolle auf dem Gebiet der chronischen entzündlichen Lungenkrankheit zu spielen. Die Ablagerung von Siliziumdioxidpartikeln führt zu Silikose, einer durch eine fibrotische Reaktion verursachten Krankheit, bei der es zu einem fortschreitenden Versagen des Atemsystems kommt. In Mäusen konnte durch Antikörper gegen TNFα die siliciumdioxidinduzierte Lungenfibrose vollständig blockiert werden {Pignet et al., Nature, 344: 245–247 (1990)}. In Tiermodellen der siliciumdioxid- und asbestinduzierten Fibrose konnte eine TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) auf hohem Niveau nachgewiesen werden {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329–339 (1989)}. Weiterhin wurde gefunden, daß, verglichen mit Makrophagen von normalen Spendern, aus den Alveolen von Patienten mit pulmonaler Sarkoidose stammende Makrophagen spontan massive Mengen an TNFα freisetzen {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36–42 (1990)}.
TNFα wird auch mit der entzündlichen Reaktion auf eine Reperfusion (Reperfusionsverletzung), bei der es sich um einen der Hauptgründe für die Gewebeschädigung nach Verlust der Blutversorgung handelt, in Verbindung gebracht {Veder et al., PNAS 87, 2643–2646 (1990)}. Darüber hinaus ändert TNFα die Eigenschaften von Endothelzellen und hat verschiedene gerinnungsfördernde Wirkungen, wie das Herbeiführen einer Zunahme der gerinnungsfördernden Aktivität von Gewebefaktoren und die Unterdrückung des antikoagulativen Protein-C-Pfades sowie die Herunterregulierung der Expression von Thrombomodulin {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269–1277 (1988)}. TNFα hat entzündungsfördernde Wirkungen, aufgrund derer der Faktor, zusammen mit seiner frühen Produktion (während des Anfangsstadiums eines entzündlichen Ereignisses) ein wahrscheinlicher Mediator von Gewebeverletzungen bei mehreren wichtigen Störungen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Herzinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock ist. Die durch TNFα induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen wie dem intrazellulären Adhäsionsmolekül (Intercellular Adhesion Molecule, ICAM) oder dem Endothel-Leukozyten-Adhäsionsmolekül (Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule, ELAM) auf Endothelzellen kann von spezieller Bedeutung sein {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121–132 (1989)}.
Darüber hinaus ist mittlerweile bekannt, daß es sich bei TNFα um einen wirksamen Aktivator der Replikation von Retroviren einschließlich der Aktivierung von HIV-1 handelt {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974–5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782–785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431–438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191–197 (1992)}. AIDS ist das Ergebnis der Infektion von T-Lymphozyten mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Wenigstens drei Arten bzw. Stämme von HIV sind identifiziert worden, d. h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird die durch T-Zellen vermittelte Immunität gestört, und bei infizierten Individuen kommt es zu schweren opportunistischen Infektionen und/oder ungewöhnlichen Neoplasmen. Für den Eintritt des HIV in die T-Lymphozyte ist eine Aktivierung der T-Lymphozyte erforderlich. Andere Viren wie HIV-1 und HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach einer T-Zellen-Aktivierung, und eine solche Virusproteinexpression und/oder -replikation wird durch eine solche T-Zellen-Aktivierung vermittelt bzw. aufrechterhalten. Ist eine aktivierte T-Lymphozyte erst einmal mit HIV infiziert, so muß die T-Lymphozyte weiterhin in einem aktivierten Zustand gehalten werden, damit eine HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation möglich ist. Man nimmt an, daß Cytokine, insbesondere TNFα, an einer durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt sind, indem sie bei der Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten-Aktivierung eine Rolle spielen. Eine Störung der Cytokinaktivität wie z. B. durch Verhindern oder Inhibieren der Produktion von Cytokinen, vor allem TNFα, bei einem mit HIV infizierten Individuum trägt daher dazu bei, die durch die HIV-Infektion verursachte Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten-Aktivierung zu begrenzen.
Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden ebenfalls mit der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Diese Zellen sind wie die T-Zellen Ziele für die virale Replikation, und das Ausmaß der viralen Replikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Es wurde gezeigt, daß Cytokine wie TNFα die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782–784 (1990)}; eine Prävention bzw. Inhibierung der Cytokinproduktion oder -Aktivierung trägt daher dazu bei, das Fortschreiten von HIV aufzuhalten, wie oben für T-Zellen angegeben. In weiteren Untersuchungen wurde TNFα als gemeinsamer Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert, wobei ein eindeutiger Wirkungsmechanismus über ein im Cytoplasma von Zellen anzutreffendes nukleäres Regulationsprotein gefunden wurde (Osborn, et al., PNAS 86, 2336–2340). Diese Befunde legen nahe, daß eine Reduktion der TNFα-Synthese bei HIV-Infektionen eine antivirale Wirkung haben könnte, indem die Transkription und somit die Virusproduktion eingeschränkt wird.
Bei AIDS läßt sich die virale Replikation von latentem HIV in T-Zellen- und Makrophagenzellinien durch TNFα induzieren {Folks et al., PNAS 86, 2365–2368 (1989)}. Auf einen molekularen Mechanismus für die virusinduzierende Aktivität deutet die Fähigkeit von TNFα zur Aktivierung eines im Cytoplasma von Zellen gefundenen genregulierenden Proteins (NFκB), das die HIV-Replikation über die Bindung an eine Regulationsgensequenz des Virus (LTR) fördert, hin {Osborn et al., PNAS 86, 2336–2340 (1989)}. TNFα bei mit AIDS assoziierter Kachexie wird durch erhöhte Konzentrationen von TNFα im Serum und ein hohes Ausmaß der spontanen Produktion von TNFα in den Monozyten aus peripherem Blut von Patienten nahegelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99–104 (1988)}.
TNFα wurde mit anderen Virusinfektionen wie dem Cytomegalievirus (CMV), dem Grippevirus, dem Adenovirus und der Herpes-Familie von Viren in Zusammenhang gebracht, aus ähnlichen Gründen wie den angegebenen.
Es wird allgemein anerkannt, daß eine Unterdrückung der Wirkungen von TNFα bei verschiedenen Leiden von Nutzen sein kann, und in der Vergangenheit wurden für diesen Zweck Steroide wie Dexamethason und Prednisolon sowie polyklonale und monoklonale Antikörper eingesetzt {Beutler et al., Science 234, 470–474 (1985); WO 92/11383}. Leiden, bei denen eine Inhibierung von TNFα bzw. NFκB wünschenswert ist, schließen septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock und Sepsis-Syndrom, postischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, dekompensierte Herzinsuffizienz, Fibrose, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankung, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Leiden, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythrematodis, ENL bei Lepra, Strahlenschaden und hyperoxische Alveolarverletzung ein.
Mit den Verbindungen lassen sich, unter Anweisung qualifizierten Personals, die unerwünschten Wirkungen von TNFα, NFκB bzw. Phosphodiesterase inhibieren. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln einschließlich Antibiotika, Steroiden etc. einem einer Behandlung bedürftigen Säugetier verabreicht werden. Zu den oralen Dosierungsformen zählen Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen. Für die parenterale Verabreichung, die die intramuskulären, intrathecalen, intravenösen und intraarteriellen Verabreichungswege einschließt, können isotone Kochsalzlösungen mit 20–100 Milligramm/Milliliter verwendet werden. Eine rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von mit herkömmlichen Trägern wie Kakaobutter formulierten Zäpfchen bewerkstelligt werden.
Die Dosierungsprotokolle müssen der jeweiligen Indikation, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen physischen Zustand des Patienten und der gewünschten Reaktion angepaßt werden; im allgemeinen werden die Dosen jedoch von etwa 1 bis etwa 1000 Milligramm/Tag betragen, verabreicht je nach Bedarf einmal oder mehrmals täglich. Im allgemeinen kann man als Behandlungsprotokoll zunächst ein Protokoll übernehmen, von dem bekannt ist, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei anderen durch TNFα vermittelten Krankheitszuständen die Wirkung von TNFα wirksam stören. Behandelte Individuen werden regelmäßig auf die Anzahl von T-Zellen und T4/T8-Verhältnisse und/oder Virämieindikatoren wie die Konzentrationen von eeverser Transkriptase oder viralen Proteinen und/oder das Fortschreiten von durch Cytokine vermittelten Krankheiten, die mit Problemen wie Kachexie oder Muskelabbau assoziiert sind, geprüft. Wird bei dem normalen Behandlungsprotokoll keine Wirkung beobachtet, so erhöht man die Menge an verabreichtem, die Cytokinwirkung störendem Mittel, z. B. um fünfzig Prozent pro Woche.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auch topisch zur Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen, die durch eine übermäßige TNFα-Produktion vermittelt oder verschlimmert werden, wie z. B. viralen Infektionen, beispielsweise denen durch die Herpesviren verursachten oder viraler Konjuktivitis, Psoriasis, anderen Hauterkrankungen und -krankheiten, etc. verwenden.
Die Verbindungen lassen sich auch zur veterinärischen Behandlung von Säugetieren, bei denen es sich nicht um Menschen handelt, und bei denen der Bedarf einer Prävention oder Inhibierung der TNFα-Produktion besteht, verwenden. Zu den für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung geeigneten, durch TNFα vermittelten Krankheiten in Tieren zählen Krankheitszustände wie die oben aufgeführten, und insbesondere virale Infektionen. Beispiele schließen das Katzenimmunschwächevirus, das die ansteckende Blutarmut bei Pferden verursachende Virus (equine infectious anaemia virus), das Arthritis bei Ziegen verursachende Virus (caprine arthritis virus), das Visna-Virus und das Maedi-Virus, sowie andere Lentivieren ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wenigstens ein Chiralitätszentrum auf, das, an das die gezeigte Phenylgruppe gebunden ist, und liegen somit als optische Isomere vor. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfaßt sowohl die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sowie, wenn zwei oder mehr Chiralitätszentren vorhanden sind, die Diastereoisomere. Die Racemate können als solche verwendet werden oder mechanisch, beispielsweise chromatographisch unter Verwendung einer chiralen stationären Phase, in ihre einzelnen Isomere getrennt werden. Alternativ dazu kann man die einzelnen Isomere in chiraler Form darstellen oder aus einer Mischung chemisch trennen, indem man Salze mit einer chiralen Säure wie den individuellen Enantiomeren von 10-Camphersulfonsäure, Camphersäure, alpha-Bromcamphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen bildet und dann eine oder beide der racematgespaltenen Basen freisetzt und das Verfahren gegebenenfalls wiederholt, so daß man entweder einen oder beide Isomere im wesentlichen frei vom anderen erhält, d. h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von > 95%.
Die Inhibierung der Produktion von TNFα durch diese Verbindungen läßt sich einfach durch im Stand der Technik bekannte Verfahren untersuchen. TNFα-Inhibierungsassays beispielsweise können nach verschiedenen bekannten Methoden durchgeführt werden.
Von normalen Spendern erhält man PBMC (mononukleäre Zellen aus peripherem Blut) durch Ficoll-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation. Die Zellen werden in mit 10% AB+-Serum, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin ergänztem RPMI kultiviert. Der Wirkstoff wird in DMSO (Sigma Chemical) gelöst, und weitere Verdünnungen werden mit ergänztem RPMI durchgeführt. Die DMSO-Endkonzentration in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneimittel in den PBMC-Suspensionen beträgt 0,25 Gew.-%. Testkandidaten werden in Halb-log-Verdünnungen beginnend mit 50 mg/ml getestet, die eine Stunde vor Zugabe des LPS zu den PBMC (10⁶ Zellen/ml) in Platten mit 96 Vertiefungen zugegeben werden. Die PBMC (10⁶ Zellen/ml) werden in Gegenwart oder Abwesenheit der Verbindung durch Behandeln mit 1 mg/ml LPS von Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA, USA) stimuliert. Die Zellen werden dann 18–20 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Die Überstände werden abgenommen und sofort auf ihre TNFα-Konzentrationen getestet oder bis zum Test bei –70°C eingefroren (für nicht mehr als 4 Tage). Die Konzentration an TNFα im Überstand wird durch ELISA-Kits für humanen TNFα (ENDOGEN, Boston, MA, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R⁵ für o-unsubstituiertes oder -substituiertes Phenylen steht, R¹ für niederes alkoxy steht, R³ für Monocycloalkyl von bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, R⁶ für -CO- oder -CH₂- steht, Y für niederes Alkyl, -COZ oder -CN steht, Z für -NH₂, -OH oder -o(niederes Alkyl) steht und n einen Wert von 0 oder 1 hat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich nach an sich bekannten Verfahren darstellen. So kann man beispielsweise ein cyclisches Säureanhydrid oder ein Lacton mit der entsprechenden disubstituierten Phenylverbindung umsetzen:
wobei R¹, R², R⁵, R⁶, Y und n wie oben definiert sind. Die Umsetzung kann durch einfaches Erhitzen analog den in der GB-Patentschrift Nr. 1,036,694, deren Offenbarung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird, beschriebenen Verfahren erfolgen. Gegebenenfalls kann man Essigsäure mit oder ohne Natriumacetat zusetzen.
Anstelle des Säureanhydrids bzw. Lactons kann man ein N-Carbethoxyderivat der folgenden Formel verwenden:
Bei einer anderen Ausführungsform kann man Verbindungen, in denen R⁶ für -CH₂- steht, durch Kondensation eines Dialdehyds mit einer disubstituierten Phenylverbindung in Gegenwart von Essigsäure unter Rückfluß unter Anwendung des Verfahrens von Griggs et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1985, 1183–1184, deren Offenbarung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird, darstellen.
Die disubstituierten Phenylausgangsmaterialien lassen sich durch Kondensation eines entsprechend substituierten Aldehyds mit Malonsäure darstellen, wobei das Phenylamidin als Zwischenprodukt gebildet und anschließend decarboxyliert wird.
Die disubstituierten Aldehyde können unter Anwendung klassischer Methoden zur Etherbildung dargestellt werden, z. B. durch Umsetzung des entsprechenden Bromids in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Zahlreiche Cycloalkyloxybenzaldehyde und Vorschriften zu deren Herstellung sind in der Literatur beschrieben, siehe z. B. Ashton et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1696–1703; Saccomano et al., J. Med. Chem., 1994, 34, 291–298; und Cheng et al., Org. and Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1969–1972, deren Offenbarung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
Repräsentative Ausgangsmaterialien schließen 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd, 3-Cyclopentyloxy-4-ethoxybenzaldehyd, 3-Cyclohexyloxy-4-methoxybenzaldehyd, 3-(exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd, 3-(endo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd, 3-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd, 3-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd, 3-Indan-2-yloxy-4-methoxybenzaldehyd und 3-(endo-Benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd ein.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung näher zu erläutern, sollten jedoch nicht als eine Einschränkung deren Umfangs ausgelegt werden; der Umfang wird ausschließlich durch die beigefügten Ansprüche definiert.
Beispiel 1
3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure
Eine gerührte Suspension von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (10,0 g, 45,4 mmol) und Ammoniumacetat (7,00 g, 90,8 mmol) in Ethanol (95%, 30 ml) wurde unter Stickstoff auf 45–50°C erhitzt und mit Malonsäure (4,72 g, 45,4 mmol) versetzt. Die Losung wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 7,36 g (58%) des Produkts erhielt: Schmp. 225–226°C; ¹H-NMR (D₂O/NaOH/TSP) d 7,05–6,88 (m, 3H), 4,91–4,78 (m, 1H), 4,21–4,14 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,59–2,46 (m, 2H), 2,05–1,48 (m, 8H). Bei 6,39 und 7,34 ppm waren Peaks von Verunreinigungsspuren vorhanden. ¹³C-NMR (D₂O/NaOD/TSP) d 182,9, 150,7, 149,1, 140,6, 121,6, 116,0, 114,9, 83,9, 58,5, 55,3, 49,8, 34,9, 26,3.
Auf ähnliche Weise werden aus 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd, 3-Cyclopentyloxy-4-ethoxybenzaldehyd und 3-Cyclohexyloxy-4-methoxybenzaldehyd 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)propionsäure bzw. 3-Amino-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure dargestellt.
Beispiel 2
3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure
Eine gerührte Mischung von 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure (2,34 g, 8,40 mmol) und Natriumcarbonat (0,96 g, 9,05 mmol) in einer Mischung von Wasser (20 ml) und Acetonitril (20 ml) wurde unter Stickstoff mit N-Carbethoxyphthalimid (1,9 g, 8,4 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden wurde das Acetonitril im Vakuum abgezogen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit wäßrigem Chlorwasserstoff (4 N) auf 1 eingestellt. Ether (5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 2,92 g (85%) des Produkts als einen weißen Feststoff erhielt: Schmp. 159–162°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) d 12,40 (br s, 1H), 7,96–7,80 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,71–5,52 (m, 1H), 4,81–4,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59–3,16 (m, 2H), 2,00–1,44 (m, 8H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) d 171,7, 167,6, 149,1, 146,8, 134,6, 131,2, 131,1, 123,1, 119,4, 113,9, 112,1, 79,5, 55,5, 50,1, 36,1, 32,1, 32,1, 23,5; Anal. berechnet für C₂₃H₂₃NO₆. Theoretisch: C, 67,67; H, 5,66; N, 3,42. Gefunden: C, 67,34; H, 5,59; N, 3,14.
Auf ähnliche Weise werden 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure und 3-Phthalimido-3-(3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäure dargestellt.
Beispiel 3
3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure
Eine Mischung von 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure (2,05 g, 5,00 mmol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,91 g, 5,5 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (Spuren) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden lang bei ungefähr 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid (1,07 ml, 16,0 mmol, 28–30%) versetzt und weitere 1,5 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit bildet sich eine kleine Menge an Feststoff. Die Mischung wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 1,27 g des Produkts erhielt. Das Produkt wurde weiter durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol/Methylenchlorid) auf gereinigt, und der so erhaltene weiße Feststoff wurde im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 1 g (49%) des Produkts erhielt: Schmp. 165–166°C; ¹H-NMR (CDCl₃) d 7,85–7,61 (m, 4H), 7,16–7,04 (m, 2H), 6,85–6,75 (m, 1H), 5,80 (dd, J = 5,8, 10,4 Hz, 1H), 5,66 (br s, 1H), 5,54 (br s, 1H), 4,82–4,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 10,4, 15 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 5,8, 15 Hz, 1H), 2,06–1,51 (m, 8H); ¹³C-NMR (CDCl₃) d 171,8, 168,3, 149,8, 147,7, 133,9, 131,8, 131,3, 123,3, 119,9, 114,6, 111,8, 80,4, 56,0, 51,6, 37,9, 32,7, 24,1; Anal. berechnet für C₂₃H₂₄N₂O₅. Theoretisch: C, 67,63; H, 5,92; N, 6,86. Gefunden: C, 67,25; H, 5,76; N, 6,68.
Auf ähnliche Weise werden 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-{3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-{3-((bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-{3-((bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl)propionsäureamid und 3-Phthalimido-3-(3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid dargestellt.
Beispiel 4
3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propion säuremethylester
Eine gekühlte (Eisbadtemperatur) und gerührte Mischung von 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure (3,00 g, 10,7 mmol) in Methanol (20 ml) wurde unter Stickstoff mittels einer Spritze tropfenweise mit Thionylchlorid (1,8 ml, 2,3 mmol) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, das Eisbad wurde entfernt, und es wurde 1 weitere Stunde lang bei RT gerührt, worauf ein weißer Feststoff ausfiel. Das Methanol wurde entfernt und der Feststoff wurde in Hexan suspendiert. Die Mischung wurde filtriert und der weiße Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 2,69 g (76%) des Produkts als das Hydrochloridsalz erhielt: Schmp. 183–184,5°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) d 8,76 (br s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,06–6,89 (m, 2H), 4,85–4,75 (m, 1H), 4,58–4,44 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,32–2,86 (m, 2H), 2,06–1,44 (m, 8H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) d 169,1, 149,3, 146,5, 128,4, 119,5, 113,5, 111,4, 79,0, 55,0, 51,2, 50,3, 38,2, 31,7, 31,6, 23,0; Anal. berechnet für C₁₆H₂₄ClNO₄. Theoretisch: C, 58,27; H, 7,33; N, 4,25. Gefunden: C, 58,44; H, 7,34; N, 4,13.
Auf ähnliche Weise werden 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester, 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)propionsäuremethylester und 3-Amino-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester dargestellt, jeweils als Hydrochlorid.
Beispiel 5
3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester
Eine gerührte Lösung von 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester-hydrochlorid (0,50 g, 1,52 mmol) und Natriumcarbonat (0,16 g, 1,52 mmol) in einer Mischung von Wasser (5 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde unter Stickstoff mit N-Carbethoxyphthalimid (0,34 g, 1,52 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Das Acetonitril wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man eine zweiphasige Mischung erhielt, die mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,77 g des Rohen/produkts als ein Öl erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 35/65, Essigsäureethylester/Hexan) aufgereinigt und der so erhaltene glasartige Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,48 g (75%) des Produkts als einen weißen Feststoff erhielt: Schmp. 76–78°C; ¹H-NMR (CDCl₃) d 7,86–7,60 (m, 4H), 7,19–7,00 (m, 2H), 6,88–6,72 (m, 1H), 5,84–5,67 (m, 1H), 4,85–4,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80–3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,34–3,15 (m, 1H), 2,10–1,48 (m, 8H); ¹³C-NMR (CDCl₃) d 171,0, 168,0, 149,8, 147,6, 133,9, 131,8, 130,9, 123,2, 120,1, 114,6, 111,7, 80,4, 55,9, 51,8, 50,7, 35,9, 32,7, 24,0; Anal. berechnet für C₂₄H₂₅NO₆. Theoretisch: C, 68,03; H, 5,95; N, 3,31. Gefunden: C, 67,77; H, 5,97; N, 3,20.
Auf ähnliche Weise werden 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)propionsäuremethylester und 3-Phthalimido-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester dargestellt.
Beispiel 6
3-Amino-3-(3-{exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy}-4-methoxyphenyl)propionsäure
Eine gerührte Suspension von 3-(exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (6,00 g, 24,4 mmol) und Ammoniumacetat (3,76 g, 48,8 mmol) in Ethanol (95%, 20 ml) wurde unter Stickstoff auf 45–50°C erhitzt und mit Malonsäure (2,53 g, 24,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrocknet, wodurch man 3,17 g (43%) des Produkts erhielt: Schmp. 225–226°C; ¹H-NMR (D₂O/NaOD/TSP) d 7,09–6,90 (m, 3H), 4,41–4,28 (m, 1H), 4,27–4,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,64– 2,48 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,92–1,76 (m, 1H), 1,69–1,38 (m, 4H), 1,30–1,05 (m, 3H).
Auf ähnliche Weise werden aus 3-(endo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy-4-methoxybenzaldehyd, 3-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd, 3-(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxy-benzaldehyd, 3-Indan-2-yloxy-4-methoxybenzaldehyd und 3-(endo-Benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd 3-Amino-3-(3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Amino-3-(3-(bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Amino-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäure, 3-Amino-{3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl}propionsäure bzw. 3-Amino-3-{3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäure dargestellt.
Beispiel 7
3-Amino-3-(3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester-hydrochlorid
Eine in einem Eisbad gekühlte, gerührte Suspension von 3-Amino-3-(3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäure (2,00 g, 6,55 mmol) in Methanol (15 ml) wurde unter Stickstoff mittels einer Spritze tropfenweise mit Thionylchlorid (1,56 ml, 13,1 mmol) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, das Eisbad wurde entfernt und es wurde weitere 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde entfernt und der Feststoff wurde in Hexan (15 ml) suspendiert. Die Mischung wurde filtriert und der weiße Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum (60°C, < 1 mm) getrochnet, wodurch man 1,97 g (85%) des Produkts erhielt: Schmp. 197,5–201.5°C; ¹H-NMR (DMSO-₆) d 7,50 (br s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,07–6,88 (m, 2H), 4,56–4,42 (m, 1H), 4,30–4,19 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,41–2,85 (m, 3H), 2,37 (s, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,92–1,75 (m, 1H), 1,64–1,03 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) d 169,4, 149,6, 146,4, 128,8, 120,0, 119,9, 113,8, 111,8, 80,1, 79,9, 55,5, 51,6, 50,7, 40,5, 39,2, 38,6, 34,8, 27,8, 23,7, 23,6.
Auf ähnliche Weise werden 3-Amino-3-{3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester, 3-Amino-3-{3-(bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester, 3-Amino-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester, 3-Amino-3-{3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester und 3-Amino-3-{3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester dargestellt.
Beispiel 8
Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 3, jedoch unter Einsatz von 3-Phthalimido-3-(3-{exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy}-4-methoxy-phenyl)propionsäure erhält man 3-Phthalimido-3-(3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid.
Auf ähnliche Weise werden 3-Phthalimido-3-{3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-{3-(endo-bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-{3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl}propionsäureamid und 3-Phthalimido-3-{3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäureamid dargestellt.
Beispiel 9
3-Phthalimido-3-(3-{exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy}-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester
Eine gerührte Lösung von 3-Amino-3-(3-{exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy}-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester-hydrochlorid (1,00 g, 2,81 mmol) und Natriumcarbonat (0,3 g, 2,8 mmol) in einer Mischung aus Wasser (10 ml) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Stickstoff mit N-Carbethoxyphthalimid (0,64 g, 2,81 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 1,44 g des Produkts erhielt. Das Produkt wurde weiter durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 20%, Essigsäureethylester/Methylenchlorid) aufgereinigt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, der dann im Vakuum getrocknet wurde, was 0,23 g (18%) an Produkt lieferte: Schmp. 47–48°C; ¹H-NMR (CDCl₃) d 7,86–7,61 (m, 4H), 7,14–7,00 (m, 2H), 6,82–6,74 (m, 1H), 5,75 (dd, J = 5,9, 10 Hz, 1H), 4,25–4,14 (m, 1H), 3,84–3,69 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 5,9, 16,5 Hz, 1H), 2,51–2,41 (m, 1H), 2,34–2,24 (m, 1H), 1,86–1,06 (m, 8H); ¹³C-NMR (CDCl₃) d 171,1, 168,1, 149,7, 147,2, 133,9, 131,8, 130,9, 123,3, 120,1, 120,0, 114,5, 114,4, 111,8, 81,1, 56,0, 51,9, 50,8, 41,1, 41,0, 39,9, 39,8, 35,9, 35,5, 35,3, 28,4, 24,3; HPLC 97%; Anal. berechnet für C₂₆H₂₇NO₆. Theoretisch: C, 69,47; H, 6,05; N, 3,12. Gefunden C, 69,22; H, 5,91; N, 2,95.
Auf ähnliche Weise werden 3-Phthalimido-3-{3-endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester, 3-Phthalimido-3-{3(-bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester, 3-Phthalimido-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester, 3-Phthalimido-3-{3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester und 3-Phthalimido-3-{3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2- yloxy)-4-methoxyphenyl}propionsäuremethylester dargestellt.
Beispiel 10
1-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)propylamin
Eine in einem Eisbad gekühlte, gerührte Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (2,5 M, 4,1 ml, 19,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Stickstoff mittels einer Spritze mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (7,2 ml, 18 mmol) versetzt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde dann zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 3-Cyclopentoxy-4-methoxybenzaldehyd (3,3 g, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) getropft, und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine etherische Lösung von Ethylmagnesiumbromid (3 M, 10 ml, 30 mmol) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei Raumtemperatur gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch HPLC (Waters Nova-Pak/EC 18-Säule, 3,9 × 150 mm, 4 Mikron, 1 ml/min, 240 nm, 35/65, CH₃CN/0,1%ige H₃PO₄ (aq)) kontrolliert, und nach 3 Stunden war kein Ausgangsmaterial mehr übrig. Die Reaktionsmischung wurde langsam in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen. Die so erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 5,6 g Produkt erhielt, das weiter durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 250/10/1, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid) aufgereinigt wurde, was 2,5 g (67%) des Produkts als ein Öl lieferte: ¹H-NMR (CDCl₃) 6,91–6,77 (m, 3H), 4,85–4,74 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,02–1,15 (m, 12H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) 148,8, 147,5, 138,8, 118,4, 113,3, 111,8, 80,3, 57,4, 56,0, 32,7, 32,4, 10,9.
Beispiel 11
3-Phthalimido-3-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)propan
Eine gerührte Lösung von 1-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)propylamin (1 g, 4 mmol) und Natriumcarbonat (0,42 g, 4,0 mmol) in einer Mischung aus Wasser (5 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde unter Stickstoff mit N-Carbethoxyphthalimid (0,9 g, 4,0 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde im Vakuum abgezogen, was zur Ausfällung eines weißen Feststoffs führte. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft und dann im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,25 g (83%) an Produkt erhielt: Schmp. 100,0–102,5°C; ¹H-NMR (CDCl₃) 7,87–7,61 (m, 4H), 7,21–7,01 (m, 2H), 6,85–6,75 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 7, 9,3 Hz, 1H), 4,86–4,74 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,66–2,20 (m, 2H), 2,08–1,47 (m, 8H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) 168,4, 149,4, 147,5, 133,8, 132,2, 131,9, 123,1, 120,5, 115,0, 111,5, 80,3, 55,6, 55,9, 32,7, 24,4, 11,6; HPLC (Waters Nova-Pak/EC 18-Säule, 3,9 × 150 mm, 4 Mikron, 1 ml/min, 240 nm, 60/40, CH₃CH/0,1%ige H₃PO₄ (aq)) 12 min, 99%; Anal. berechnet für C₂₃H₂₅NO₄. Theoretisch: C, 72,80; H, 6,64; N, 3,69. Gefunden: C, 72,72; H, 6,69; N, 3,65.
Beispiel 12
1-(3-Indanyloxy-4-methoxyphenyl)propylamin
Eine in einem Eisbad gekühlte, gerührte Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (2,7 ml, 13 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Stickstoff mittels einer Spritze mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5 M, 4,8 ml, 12 mmol) versetzt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 25 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde dann zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 3-Indanyloxy-4-methoxybenzaldehyd (2,68 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) getropft, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Eine etherische Lösung von Ethylmagnesiumbromid (3 M, 6,7 ml, 20 mmol) wurde dann mittels einer Spritze zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf Rückfluß erhitzt und durch HPLC (Waters Nova-Pak/EC 18-Säule, 3,9 × 150 mm, 4 Mikron, 1 ml/min, 240 nm, 40/60, CH₃CN/0,1%ige H₃PO₄ (aq)) kontrolliert. Nach 48 Stunden war die Reaktion beendet, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde langsam in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (80 ml) gegossen. Die so erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man das Produkt erhielt, das weiter durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 250/10/1, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid) aufgereinigt wurde, was 0,27 g (9%) an Produkt als einen orangefarbenen Feststoff lieferte.
Beispiel 13
1-Phthalimido-l-(3-indanyloxy-4-methoxyphenyl)propan
Eine gerührte Lösung von 1-(3-Indanyloxy-4-methoxyphenyl)propylamin (0,25 g, 0,84 mmol) und Natriumcarbonat (0,09 g, 0,84 mmol) in einer Mischung aus Wasser (2 ml) und Acetonitril (2 ml) wurde unter Stickstoff mit N-Carbethoxyphathalimid (0,19 g, 0,84 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde im Vakuum abgezogen, die so erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid (2 × 10 ml) extrahiert und die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,35 g des Produkts erhielt, das weiter durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 25/75, Essigsäureethylester/Hexan) aufgereinigt wurde, was 0,19 g (48%) des Produkts als einen Feststoff lieferte: Schmp. 62°C; ¹H-NMR (CDCl₃) 7,86–7,63 (m, 4H), 7,29–7,04 (m, 6H), 6,87–6,78 (m, 1H), 5,30–5,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52–3,14 (m, 4H), 2,66–2,21 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) 168,4, 149,6, 147,1, 140,7, 140,6, 133,8, 132,2, 131,8, 126,5, 124,6, 123,1, 121,2, 115,3, 111,7, 79,0, 56,5, 55,9, 39,6, 39,6, 24,4, 11,6; HPLC (Waters Nova-Pak/EC 18-Säule, 3,9 × 150 mm, 4 Mikron, 1 ml/min, 240 nm, 60/40, CH₃CN/0,1%ige H₃PO₄ (aq)) 12 min, 98%; Anal. berechnet für C₂₇H₂₅NO₄. Theoretisch: C, 75,86; H, 5,89; N, 3,28. Gefunden: C, 75,58; H, 5,90; N, 3,20.
Beispiel 14
1-(1-Oxoisoindolin)-1-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)propan
Eine gerührte Lösung von Phthalsäuredicarboxaldehyd (0,4 g, 3 mmol) und 1-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)propylamin (0,75 g, 3,0 mmol) in Eisessig (9 ml) wurde unter Stickstoff 5 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Der gerührte Ansatz wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt erhielt, das weiter durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von zunächst 40/60 Essigsäureethylester/Hexan und dann 15/85 Essigsäureethylester/Methylenchlorid aufgereinigt wurde, was 0,48 g (44%) des Produkts als ein gelbes Öl lieferte: ¹H-NMR (CDCl₃) _ 7,97–7,76 (m, 1H), 7,61–7,31 (m, 3H), 7,06–6,74 (m, 3H), 5,54–5,39 (m, 1H), 4,87–4,66 (m, 1H), 4,28 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25–1,45 (m, 10H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) _ 168,3, 149,4, 147,5, 141,1, 132,7, 132,2, 130,9, 127,7, 123,5, 122,6, 119,3, 114,9, 111,6, 80,3, 55,9, 55,8, 45,3, 32,6, 32,6, 24,2, 23,8, 10,9; HPLC (Waters Nova-Pak/EC 18-Säule, 3,9 × 150 mm, 4 Mikron, 1 ml/min, 240 nm, 50/50, CH₃CN/0,1%ige H₃PO₄) 8 min, 100%.
Beispiel 15
3-(1-Oxoisoindolin)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure
Eine gerührte Suspension von Phthalsäuredicarboxaldehyd (0,67 g, 5,00 mmol) und 3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure (1,40 g, 5,01 mmol) in 20 ml Essigsäure wurde unter Stickstoff 5 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Der gerührte Ansatz wurde dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die so erhaltene gelbbraune Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Feststoff, der sich bildete, wurde in Essigsäureethylester (25 ml) suspendiert. Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,52 g (77%) des Produkts als ein weißes Pulver erhielt: ¹H-NMR (DMSO-D₆/TMS) _ 12,33 (br s, 1H, COOH), 7,75–7,4 (m, 4H, Ar), 7,05–6,8 (m, 3H, Ar), 5,66 (scheinbaves t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,51 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,95–1,45 (m, 8H); ¹³C-NMR (DMSO-D₆/TMS) _ 171,8, 149,1, 146,8, 141,6, 132,1, 131,5, 131,3, 127,8, 123,4, 122,8, 119,2, 114,0, 112,2, 79,4, 55,5, 51,0, 46,3, 36,7, 32,1, 32,0, 23,4. Anal. berechnet für C₂₃H₂₅NO₅. Theorie C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54. Gefunden: 69,59; H, 6,35; N, 3,44.
Beispiel 16
3-(1-Oxoisoindolin)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester
Eine gerührte Suspension von 3-(1-Oxoisoindolin)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure (0,758 g, 1,92 mmol) in 10 ml Methanol, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde unter Stickstoff mit 0,3 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 15minütigem Rühren wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 1/9 Essigsäureethylester/Methylenchlorid) aufgereinigt, wodurch man 0,6 g des Produkts erhielt, das in Hexan gerührt wurde. Die Aufschlämmung wurde filtriert, was 0,32 g des Produkts als einen weißen Feststoff lieferte: Schmp. 94,5–95,5°C; ¹H-NMR (CDCl₃/TMS) _ 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H, Ar), 7,55–7,3 (m, 3H), Ar), 7,0–6,75 (m, 3H), 5,92 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,37 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 9,1, 15,0 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 9,1, 15,0 Hz, 1H), 2,05–1,45 (m, 8H); ¹³C-NMR (CDCl₃/TMS) _ 170,9, 149,8, 147,8, 141,3, 132,6, 131,3, 131,0, 127,9, 123,8, 122,7, 119,0, 114,6, 111,8, 80,5, 56,0, 52,0, 51,7, 46,6, 40,0, 32,7, 32,7, 24,0. Anal. berechnet für C₂₄H₂₇NO₅. Theorie: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42. Gefunden: C, 70,07; H, 6,63; N, 3,34.
Beispiel 17
Tabletten, die jeweils 50 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirkstoff 50,0 Gramm

Lactose 50,7 Gramm

Weizenstärke 7,5 Gramm

Polyethylenglykol 6000 5,0 Gramm

Talkum 5,0 Gramm

Magnesiumstearat 1,8 Gramm

Vollentsalztes Wasser q. s.
Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 Milliliter Wasser gegeben. Die so erhaltene Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und die Mischung wird granuliert, falls erforderlich unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm komprimiert.
Beispiel 18
Tabletten, die jeweils 100 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirkstoff 100,0 Gramm

Lactose 100,0 Gramm

Weizenstärke 47,0 Gramm

Magnesiumstearat 3,0 Gramm
Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der Wirkstoff, die Lactose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 Milliliter kochendem Wasser gegeben. Die so erhaltene Paste wird zu den pulferförmigen Substanzen gegeben, und die Mischung wird granuliert, falls erforderlich unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm komprimiert.
Beispiel 19
Kautabletten, die jeweils 75 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirkstoff 75,0 Gramm

Mannit 230,0 Gramm

Lactose 150,0 Gramm

Talkum 21,0 Gramm

Glycin 12,5 Gramm

Stearinsäure 10,0 Gramm

Saccharin 1,5 Gramm

5%ige Gelatinelösung q. s.
Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, unter Zugabe der Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm gedrückt, bei 50°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 mm gedrückt. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum werden zugesetzt und das Ganze wird gründlich gemischt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm, die auf der Oberseite eine Bruchrille aufweisen, komprimiert.
Beispiel 20
Tabletten, die jeweils 10 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirkstoff 10,0 Gramm

Lactose 328,5 Gramm

Maisstärke 17,5 Gramm

Polyethylenglykol 6000 5,0 Gramm

Talkum 25,0 Gramm

Magnesiumstearat 4,0 Gramm

Vollentsalztes Wasser q. s.
Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 Milliliter Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 Milliliter Wasser gegeben. Die so erhaltene Paste wird zu den pulverförmigen Substanzen gegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, falls erforderlich unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und zu auf beiden Seiten konkaven Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm, die auf der Oberseite eine Bruchrille aufweisen, komprimiert.
Beispiel 21
Trocken gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 Milligramm Wirkstoff enthalten, können auf die folgende Weise hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirkstoff 100,0 Gramm

Mikrokristalline Cellulose 30,0 Gramm

Natriumlaurylsulfat 2,0 Gramm

Magnesiumstearat 8,0 Gramm
Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm in den Wirkstoff gesiebt, und die beiden Komponenten werden 10 Minuten lang innig gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugegeben, und das Ganze wird wiederum 10 Minuten lang innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm zugegeben, und die Mischung wird nach weiteren 3 Minuten Mischen in Portionen von 140 Milligramm jeweils in trockenfüllbare Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) gegeben.
Beispiel 22
Eine 0,2%ige Injektions- oder Infusionslösung läßt sich beispielsweise auf die folgende Weise herstellen:

Wirkstoff 5,0 Gramm

Natriumchlorid 22,5 Gramm

Phosphatpuffer, pH 7,4 300,0 Gramm

Vollentsalztes Wasser ad 2500 ml
Der Wirkstoff wird in 1000 ml Wasser gelöst und über einen Mikrofilter filtriert oder in 1000 ml H₂O suspendiert. Die Pufferlösung wird zugegeben, und das Ganze wird mit Wasser auf 2500 Milliliter aufgefüllt. Zur Herstellung von Dosierungseinheitsformen werden jeweils Portionen von 1,0 oder 2,5 Milliliter in Glasampullen gegeben (die dann jeweils 2,0 bzw. 5,0 Milligramm Wirkstoff enthalten).

Claims

Verbindungen der Formel:
in welcher: einer der Reste R¹ und R² für R³-X- und der andere für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkyl, Alkylamino, niederes Alkoxy, Halogen, HF₂CO, F₃CO oder R³-X- steht; R³ für Monocycloalkyl, Bicycloalkyl oder Benzocycloalkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht; X für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, -CH₂-, -O- oder -N= steht; R⁵ für: (i) o-Phenylen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl oder Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch niederes Alkyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Acylamino, Aminoalkyl oder niederes Alkoxy; (ii) den vicinal zweiwertigen Rest von Pyridin, Pyrrolidin, Imidazol, Naphthalen oder Thiophen, wobei sich die zweiwertigen Bindungen an vicinalen Ringkohlenstoffatomen befinden; (iii) vicinal zweiwertiges Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 4–10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl, Carbamoyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Phenyl; (iv) durch niederes Alkyl disubstituiertes Vinylen; oder (v) Ethylen, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch niederes Alkyl, steht; R⁶ für -CO-, -CH₂- oder -CH₂CO- steht; Y für -COZ, -CN, -OR⁸, niederes Alkyl oder Aryl steht; Z für -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹ oder -OR⁹ steht; R⁸ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht; R⁹ für niederes Alkyl oder Benzyl steht; und n einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat, wobei der Ausdruck „niederes" 1 bis 6 Kohlenstoffatome bezeichnet, wobei diese Verbindungen in der Form von Racemat oder in der Form von individuellen optischen Isomere vorkommen.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R⁵ für o-Phenylen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Carbo(niederes)alkoxy, Acetyl oder Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch niederes Alkyl, Acetoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Acylamino, Aminoalkyl oder niederes Alkoxy, steht; R¹ für niederes Alkoxy steht; R³ für Monocycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht; R⁶ für -CO- steht; Y für -COZ oder -CN steht; Z für -NH₂, -OH oder -O(niederes Alkyl) steht; und n einen Wert von 0 oder 1 hat.
Verbindungen, ausgewählt aus der aus 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester, 3-Phthalimido-3-(3-(exo-bicyclo-[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-hydroxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-(bicyclo-[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäure, 3-Phthalimido-3-(3-cyclopenyloxy-4-hydroxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3- Phthalimido-3-(3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-(bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid, 3-Phthalimido-3-(3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl)propionsäureamid und 3-Phthalimido-3-(3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)propionsäureamid bestehenden Gruppe, wobei diese Verbindungen in der Form von Racemat oder in der Form von individuellen optischen Isomere vorkommen.
Mittel zum Inhibieren von Phosphodiesterase in einem Säugetier, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von TNFα in einem Säugetier.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der NFκB-Aktivierung in einem Säugetier.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine solche Menge an einer Verbindung nach Anspruch 1, die ausreicht, um bei einfacher oder mehrfacher Verabreichung Phosphodiesterase zu inhibieren.