JP2000502350A

JP2000502350A - Ｐｄｅｉｉｉ、ｐｄｅｉｖおよびｔｎｆ阻害剤としてのイミド類

Info

Publication number: JP2000502350A
Application number: JP09523858A
Authority: JP
Inventors: ミュラー，ジョージ，ダブリュー; シャイアー，メリー
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 2000-02-29
Anticipated expiration: 2016-12-24
Also published as: ATE267806T1; DE69637444T2; ATE386719T1; JP4159109B2; KR100450005B1; ES2222487T3; CN1206405A; HUP9901780A2; EP1468991B1; DK0874819T3; FI981437A0; IL125086A0; PT874819E; US5728844A; DK1468991T3; CZ299090B6; DE69637444D1; EP0874819A1; DE69632595T2; FI981437A

Abstract

(57)【要約】新規なアミド類は、ＴＮＦα及びホスホジエステラーゼの阻害剤であり、悪質液、内毒素性ショック、レトロウィルスの複製、喘息、及び炎症状態を克服するのに使用できる。具体的な実施態様としては、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミドがある。

Description

【発明の詳細な説明】ＰＤＥＩＩＬ、ＰＤＥＩＶおよびＴＮＦ阻害剤としてのイミド類参照本願は、１９９５年８月２９日に出願された出願番号０８／５２０，７１０号の一部継続出願である。詳細な説明本発明は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＩＩＩ及びＰＤＥＩＶの作用、ならびに腫瘍壊死因子Ａ、またはＴＮＦαの形成、および核因子(nuclear f actor)κＢ、またはＮＦκＢを阻害する化合物群に関するものである。上記化合物は、下記式によって図で示される：ただし、Ｒ¹及びＲ²の一方がＲ³−Ｘ−であり、他方が水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキル、アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ(halo)、ＨＦ₂ＣＯ、Ｆ₃ＣＯ、またはＲ³−Ｘ−であり；Ｒ³は、炭素原子数１８以下のモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、若しくはベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり；Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり；Ｒ⁵は、（ｉ）置換されないまたはニトロ、シアノ、ハロ(halo)、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、または置換されない若しくは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、低級アシルアミノ、アミノアルキル、若しくは低級アルコキシで置換されるカルバモイルから独立して選ばれる一以上の置換基で置換されるｏ−フェニレン；（ｉｉ）二価結合(divalent bond)が隣位環の炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの近接二価残基(vicinally divalent residue)；（ｉｉｉ）置換されないまたはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくはフェニルからなる群より相互に独立して選ばれる一以上の置換基で置換される、炭素原子数４〜１０の近接二価(vicinally divalent)シクロアルキルまたはシクロアルケニル；（ｉｖ）低級アルキルで２置換される(di-substituted)ビニレン；または（ｖ）置換されないまたは低級アルキルで１置換される(mono-substituted)若しくは２置換される(di-substituted)エチレンであり；Ｒ⁶は、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＯ−であり；Ｙは、−ＣＯＺ、−ＣＰＮ、−ＯＲ⁸、低級アルキル、またはアリールであり：Ｚは、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ⁹、または−ＯＲ⁹であり；Ｒ⁸は、水素または低級アルキルであり；Ｒ⁹は、低級アルキルまたはベンジルであり；およびｎは０、１、２、または３の値を有する。本明細書において使用される「アルキル」ということばは、一価の飽和枝分れしたまたは直鎖の炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は１〜１８個の炭素原子を含む。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシル等が挙げられる。「低級」と称される場合には、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。同様の炭素含量が、母言語(parentterm)である「アルカン」及び「アルコキシ」等の派生言語(derivative term)に適用される。本明細書において使用される「シクロアルキル」ということばは、一価の飽和環状炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は１８個までの炭素原子を含む。モノシクロアルキルは、単環を有する基を意味する。ポリシクロアルキルは、共通して２以上の環原子を有する２以上の環システムを有する炭化水素基を意味する。ベンゾシクロアルキルは、ベンゾ環(benzo ring)に融台する単環式または多環式の基を意味する。モノシクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、及びシクロオクタデシルが挙げられる。ポリシクロアルキル基の代表例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。ベンゾシクロアルキルは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びベンゾシクロヘプタニルによって例示される。本発明はまた、哺乳動物におけるサイトカインやその前駆体のレベルの減少方法およびそれに有用な組成物に関するものである。ＴＮＦαは、免疫刺激剤に応答して単核食細胞により初期に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、ＴＮＦαは、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様の急性期の応答(acute phase response)を引き起こしうる。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態に関係した多面転写活性化因子(pleio tropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell) 、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、以下に限定されるものではないが、ＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子であると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェーバイオルケム(J． Biol．Chem．)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロックナショルアカデサィ(Proc．Natl．Acad．Sci．)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェーアクワイアードイミュンデフィシエンシーシンドローム(J．Acquired ImmuneDeficiency Syndro me)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケムアンドバイオフィズレスコミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm．)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら、バイオケムアンドバイオフィズレスコミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm．)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケムモルバイオイント(Biochem．Mo l．Bio．Int．)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakh ov)ら、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロックナショルアカデサイユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。喘息、炎症、及び他の状態等の炎症性の状態及び病気の原因となる多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグスオブザフューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年を参照。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じる炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。ｃＡＭＰの不活性化に関する初期の細胞メカニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称する同位酵素群によるｃＡＭＰの破壊であり、この際、これらのうち７種が既知である。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は炎症メディエイターの放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩双方に特に有効であることが認められる。したがって、ＰＤＥＩＶを阻害する化合物は、心臓血管または抗血小板効果などの望ましくない副作用を最小限に抑えつつ、特異的に炎症を阻害し、気道の平滑筋の弛緩させる。ここで、ＴＮＦα産生の阻害がＰＤＥＩＶの阻害の結果であることが分かった。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サークショック（Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）］；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および成人呼吸窮迫症候群(Adult Respirato ry Distress Syndrome）（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome) ［ミラー(Miller)ら、ランセツト(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリーバリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アークサージ(Arch．Surg．)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、活性化すると白血球が骨吸収活性を生じさせることが知られている関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertoli ni)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってインビトロ(i n vitro)およびインビボ(in vivo)で骨の吸収を剌激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦα の産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシティッシューイント（ユーエス）（Calci.Tissue Int.（US））、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー (Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌイングルジェーメド(N．Engl．J．Med．)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、慢性の肺の炎症疾患(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たすと考えられる。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーシヨン(In flammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェーラボクリンメド(J．Lab．Clin．Med．)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答(再灌流損傷(r eperfusion injury))にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションを起こすなどの、種々の凝血促進活性(pro-coagulant activity)を有している［シェリー(Sherry)ら、ジェーセルバイオル(J．Cell Biol．)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏シヨツク(strok e shock)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion mole cule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アムジェーパス(Am．J．Path．)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロックナショルアカデサイ(Proc．Natl．Acad．Sci．)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロックナショルアカデサイ(Proc．Natl ．Acad．Scl．)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェーイムノル(J．Immunol.）、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズレスヒュムレトロウィルス(AIDS Res．Hum．Retrovlrus)頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶは、少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができる活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する際の活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の活性化の維持の制限が促進される。単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザイムノパソジェネシスオブエッチアイブイインフェクション，アドバンセスインイムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection,Advances in Imm unology）、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロックナショルアカデサイ(Proc．Natl．Aca d．Sci．)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関して前述したのと同様に、ＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、インビトロ(in vitr o)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導される［フォルクス（Folks）ら、ピーナス( PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることによって示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wri ght)ら、ジェーイムノル(J．Immunol．)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルス感染に関係があった。ＴＮＦαの影響の抑制が様々な症状に有用であり得ることは認識され、過去には、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤さらにはポリクローナル及びモノクローナル抗体（ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ９２／１１３８３号）は上記目的に使用されていた。ＴＮＦαまたはＮＦκＢの阻害が望ましい症状としては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic s hock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic rep erfusioninjury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graftrejectio n）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。本化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα、ＮＦκＢまたはホスホジエステラーゼの望ましくない作用を阻害するのに用いることができる。本化合物は、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療用薬剤と組み合わせて、治療を必要とする哺乳動物に、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。経口投与形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compres sed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。投与管理(regimen)は、患者の特殊な適応症、年齢、体重、及び一般的な身体の状態、さらには目的とする応答性によって決定されなければならないが、通常、投与量は、約１〜約１０００ｍｇ／日であり、一日に一回若しくは複数回の投与が必要である。通常、初期の処置管理は、本発明の化合物によって他のＴＮＦ αが仲介する病気の状態に関するＴＮＦα活性が有効に妨げられることが知られている処置管理と同様でよい。処置される人は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８の割合および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質のレベル等のウィルス血症の程度について、および／または悪液質若しくは筋肉の退化などのサイトカインが介在する病気に関連する問題の進行について定期的に調べられる。通常の処置管理後に効果が表われない場合には、例えば、１週間に５０％の割合で、サイトカイン活性を阻害する物質の投与量を増やす。本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、他の皮膚の疾患や病気などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはこのような産生により悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用することもできる。本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibitio n)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス (feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectiou s anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus）、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。本発明の化合物によっては少なくとも1のキラル中心、記載されるフェニル基が結合するキラル中心を有するものもあり、これらは光学異性体として存在するであろう。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つ以上のキラル中心が存在する際のジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物は上記したのと同様にして使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)に調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonicac id）、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン −５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方の異性体を得てもよい。上記化合物によるＴＮＦαの産生の阻害は、当該分野において既知の方法を用いて簡便にアッセイできる。例えば、ＴＮＦα阻害アッセイ（TNFα Inhibition Assay)は様々な既知の方法によって測定できる。正常なドナーからのＰＢＭＣを、フィコール−ハイパック密度遠心によって得る。細胞を１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ中で培養する。活性化合物をＤＭＳＯ(シグマケミカル(Sigma Chemical))中に溶解し、補足ＲＰＭＩでさらに希釈を行う。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在下または不存在下における最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５重量％である。試験候補を、５０ｍｇ／ｍｌから開始した半対数希釈率(half-log dilution)でアッセイし、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴のプレート中でＰＢＭＣ（１０⁶細胞／ｍｌ）に添加する。化合物の存在下または不存在下におけるＰＢＭＣ（１０⁶細胞／ｍｌ）を、１ｍｇ／ｍｌのサルモネラミネソタＲ５９５（Salmonella minnesota R595 ）(リストバイオロジカルラブス(List Biological Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell，CA))由来のＬＰＳで処理することによって剌激する。次に、細胞を１８〜２０時間、３７℃でインキュベートする。さらに、上清を集め、その直後にＴＮＦαレベルに関してアッセイするまたはアッセイするまで−７０℃ で凍結し続ける（４日以内）。上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトのＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット(エンドゲン(END0GEN)、ボストン、エムエー(Boston，MA))によって測定する。Ｒ⁵がｏ−非置換または置換フェニレンであり、Ｒ¹が低級アルコキシであり、Ｒ³が炭素原子数１０までのモノシクロアルキルであり、Ｒ⁶が−ＣＯ−または− ＣＨ₂であり、Ｙが低級アルキル、−ＣＯＺまたは−ＣＰＮであり、Ｚが−ＮＨ₂ 、−ＯＨ、または−Ｏ（低級アルキル）であり、ｎは０または１の値を有する化合物が特に好ましい。本発明の化合物は、それ自体既知の方法を用いて調製できる。例えば、環状酸無水物またはラクトンを以下の適当な2置換(disubstituted)フェニル化合物と反応させる：ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、及びｎは上記定義と同様である。この反応は、その開示は本明細書中に参考によって引用される、イギリス特許明細書番号１，０３６，６９４号に記載される方法と同様にして、単に加熱することによって行われる。必要であれば、酢酸を、酢酸ナトリウムと共にあるいは伴わずに、添加してもよい。酸無水物またはラクトンの代わりに、下記式のＮ−カルボエトキシ(N-carbeth oxy）誘導体を利用してもよい：さらなる実施態様によると、Ｒ⁶が−ＣＨ₂−である化合物を、その開示は本明細書中に参考によって引用される、グリッグス(Griggs)ら、ジェーケムソクケムコム(J．Chem．Soc．Chem．Comm．)、１９８５年、１１８３〜１１８４の方法を用いて還流酢酸の存在下で2置換(disubstituted)フェニル化合物によるジアルデヒドの縮合により形成してもよい。 2置換(disubstituted)フェニル出発材料は、中間にフェニルアミジンを形成した後さらに脱カルボキシ化して、適当に置換されるアルデヒド及びマロン酸の縮合を介して得られる。２置換アルデヒドは、古典的なエーテル形成方法を用いて調製できる：例えば、炭酸カリウムの存在下での適当な臭化物との反応。多くのシクロアルキルオキシベンズアルデヒド及びこれらの調製方法が文献に記載される。例えば、その開示は本明細書中に参考によって引用される、アシュトン(Ashton)ら、ジェーメドケム(J．Med．Chem．)、１９９４年、３７、１６９６〜１７０３；サッコマノ(Saccomano)ら、ジェーメドケム(J．Med．Chem．)、１９９４年、３４、２９１〜２９８；およびチェング(Cheng)ら、オルグアンドメドケムレト(Org．and Med．Chem．Lett．)、１９９５年、５（１７）、１９６９〜１９７２を参照。代表的な出発材料としては、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde)、３−シクロペンチルオキシ−４−エトキシベンズアルデヒド(3-cyclopentyloxy-4-ethoxybenza ldehyd e)、３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(3-cyclohexylo xy-4-methoxybenzaldehyde)、３−（エキソービシクロ［２．２．１］ヘプト− ２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド(3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept -2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde)、３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（3-(endo-bicyclo[2. 2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde)、３−（ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（3-(bicyclo[2.2.2]o ct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde)、３−（ビシクロ［３．２．１］オクト− ２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド(3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yl oxy)-4-methoxybenzaldehyde)、３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(3-indan-2-yloxy-4-methoxybenzaldehyde)、及び３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド(3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde)が挙げられる。下記実施例は、本発明の性質をさらに説明するためのものであるが、本発明の概念を制限すると解されるものではなく、本発明の概念は添付される請求の範囲によってのみ定義される。実施例１３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionic Acid) 窒素下でのエタノール（９５％、３０ｍｌ）における３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４５．４ミリモル）と酢酸アンモニウム（７．００ｇ、９０．８ミリモル）の撹拌縣濁液を４５〜５０℃に加熱し、マロン酸（４．７２ｇ、４５．４ミリモル）を加えた。この溶液を２４時間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し後、瀘過した。集めた固形物をエタノールで洗浄し、空気乾燥し、その後真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことによって、７．３６ｇ（５８％）の生成物を得た：融点２２５〜２２６℃； ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ/ＮａＯＨ/TSP）ｄ 7.05-6.88 (ｍ,３Ｈ),4.91-4.78 (ｍ，１Ｈ),4.21-4.14 (ｍ，１Ｈ)，3.79 (ｓ，３Ｈ)，2.59-2.46 (ｍ，２Ｈ)，2.05- 1.48 (ｍ,８Ｈ)。微量の不純物が６．３９および７．３４ｐｐｍで存在した。¹³ ＣＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ/ＮａＯＤ/ＴＳＰ）ｄ182.9，150.7，149.1，140.6，121.6，1 16.0，114.9，83.9，58.5，55.3，49.8，34.9，26.3。同様にして、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(3-c yclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde)、３−シクロペンチルオキシ−４−エトキシベンズアルデヒド(3-cyclopentyloxy-4-ethoxybenzaldehyde)、および３− シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(3-cyclohexyloxy-4-methoxybenzaldehyde)から、それぞれ、３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸 (3-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionic acid)、３−アミノ −３−（３−シクロペンチルオキシ−４−エトキシフェニル）プロピオン酸(3-a mino-3-(3-cyclopentyloxy-4-ethoxyphenyl)propionic acid)、および３−アミノ−３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3 -amino-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionic acid)が得られる。実施例２３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propionic Acid) 窒素下での水（２０ｍｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物における３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（２．３４ｇ、８．４０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．９６ｇ、９．０５ミリモル）の撹拌縣濁液にＮ−カルボエトキシフタルイミド(Ｎ-carbetho xyphthalimide)（１．９ｇ、８．４ミリモル）を加えた。３時間後、アセトニトリルを真空下で除去した。溶液のｐＨを塩酸水溶液（４Ｎ）で１に調節した。エーテル（５ｍｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。得られたスラリーを瀘過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥し後、真空下で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことによって、白色固体として生成物２．９２ｇ（８５％）を得た：融点１５９〜１６２℃； ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）ｄ 12.40(br s，１Ｈ)，7.96- 7.80 (ｍ，４Ｈ)，7.02 (ｓ，１Ｈ)，6.90 (ｓ，２Ｈ)，5.71-5.52 (ｍ，１Ｈ) ，4.81-4.65 (ｍ，１Ｈ)，3.70 (ｓ，３Ｈ)，3.59-3.16 (ｍ，２Ｈ)，2.00-1.44 (ｍ，８Ｈ); ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）ｄ 171.7，167.6，149.1， 146.8，134.6，131.2，131.1，123.1，119.4，113.9，112.1，79.5，５5.5，50. 1，36.1，32.1，32.1，23.5；Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯ₆ に関する分析計算理論値：Ｃ，67.47; Ｈ，5.66; Ｎ,3.42，実測値：Ｃ，67.34; Ｈ，5.59；Ｎ，3.14。同様にして、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyph enyl)propionic acid)、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ− ４−エトキシフェニル）プロピオン酸(3-phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-e thoxyphenyl)propionic acid)、３−フタルイミド−３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-phthalimido-3-(3-cyclohexyl oxy-4-methoxyphenyl)propionic acid)、３−フタルイミド−３−｛３−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸(3-phthalimido-3-｛3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl｝ propionic acid)、３−フタルイミド−３−｛３−インダン−２−イルオキシ− ４−メトキシフェニル｝プロピオン酸(3-phthalimido-3-｛3-indan-2-yloxy-4-m ethoxyphenyl｛propionic acid)、および３−フタルイミド−３−｛３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸(3-phthalimido-3-{3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2- yloxy)-4-methoxyphenyl} propionic acid)が得られる。実施例３３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-Phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propi onamide) テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における３−フタルイミド−３ー（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（２．０５ｇ、５．００ミリモル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９１ｇ、５．５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（微量）の混合物を、窒素下で約２５℃で１．５時間撹拌した。この溶液に、水酸化アンモニウム（１．０７ｍｌ、１６．０ミリモル、２８〜３０％）を加え、１．５時間撹拌し続けた。少量の固形物がこの間に形成する。この混合物をその容積の半分に濃縮すると、固形物が沈殿した。混合物を瀘過し、少量のテトラヒドロフランで洗浄し、空気乾燥し、さらに真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことによって、１．２７ｇの生成物を得た。この生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、得られた白色固形物を真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことによって、生成物１ｇ（４９％）を得た：融点１６５〜１６６℃； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ 7.85-7.61 (ｍ，４Ｈ)， 7.16-7.04 （ｍ，２Ｈ)，6.85-6.75 （ｍ，１Ｈ)，5.80 (ｄｄ，Ｊ＝5.8，10.4 Ｈｚ，１Ｈ)，5.66 (br s，１Ｈ)，5.54 (br s，１Ｈ)，4.82-4.70 (ｍ，１Ｈ) ，3.80 (ｓ，３Ｈ)，3.71 (ｄｄ，Ｊ＝10.4，15 Ｈｚ，１Ｈ)，3.06 (ｄｄ,Ｊ＝ 5.8，15 Ｈｚ，１Ｈ)，2.06-1.51 (ｍ，８Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)ｄ 171. 8，168.3，149.8，147.7，133.9，131.8，131.3，123.3，119.9，114.6，111.8 ，80.4，56.0，51.6，37.9，32.7，24.1；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅に関する分析計算理論値:Ｃ，67.63; Ｈ，5.92; Ｎ，6.86，実測値: Ｃ，67.25; Ｈ，5.76; Ｎ，6.6 8。同様にして、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-metho xyphenyl)propionamide)、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ −４−エトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimido-3-(3-cyclopentylo xy-4-ethoxyphenyl)propionamid e)、３−フタルイミド−３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimido-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)pr opionamide)、３−フタルイミド−３−｛３−（エンドービシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオンアミド(3-pht halimido-3-｛3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl｝propio namide)、３−フタルイミド−３−｛３−（ビシクロ［２．２．２］オクト−２ −イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオンアミド(3-phthalimido-3- ｛3-(bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl｝propionamide)、３−フタルイミド−３−｛３−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ）−４ −メトキシフェニル｝プロピオンアミド(3-phthalimido-3-｛3-(bicyclo[3.2.l] oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl｝propionamide)、３−フタルイミド−３−｛３ −インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル｝プロピオンアミド(3-pht halimido-3-｛3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl｛propionamide)、および３− フタルイミド−３−｛３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２ −イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオンアミド(3-phthalimido-3- ｛3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl｝propionamide )が得られる。実施例４３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(Methyl 3-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propiona te) 窒素下でのメタノール（２０ｍｌ）における３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（３．００ｇ、１０．７ミリモル）の冷却した（氷浴温度）撹拌混合物に、シリンジで塩化チオニル（１．８ｍｌ、２．３ミリモル）を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、氷浴を除き、室温（ＲＴ）で１時間撹拌し続け、白色固形物を沈降させる。メタノールを除き、固形物をヘキサン中でスラリー化した。混合物を瀘過し、白色固形物をヘキサンで洗浄し、空気乾燥した後、真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことによって、塩酸塩として生成物２．６９ｇ（７６％）を得た：融点１８３〜１８４．５℃； ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ６）ｄ 8.76 (br s，３Ｈ)，7.25(ｓ，１Ｈ)，7.06-6.89 (ｍ，２Ｈ)，4.85- 4.75 (ｍ，１Ｈ)，4.58-4.44 (ｍ，１Ｈ)，3.74 (s，３Ｈ)，3.55 (ｓ，３Ｈ)， 3.31-2.86 (ｍ，２Ｈ)，2.06-1.44 (ｍ，８Ｈ); ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）ｄ 169.1，149.3，146.5，128.4，119.5，113.5，111.4，79.0，55.0，51.2，50 .3，38.2，31.7，31.6，23.0；Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₄に関する分析計算理論値：Ｃ，58.27; Ｈ，7.33; Ｎ，4.25，実測値：Ｃ，58.44; Ｈ，7.34; Ｎ，4.13。同様にして、３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyp henyl)propionate)、３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−エトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl3-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-eth oxyphenyl)propionate)、および３−アミノ−３−（３−シクロヘキシルオキシ −４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-amino-3-(3-cyclohexy loxy-4-methoxyphenyl)propionate)が、全て塩酸塩として得られる。実施例５３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(Methyl 3-phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphe nyl)propionate) 窒素下での水（５ｍｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物における３− アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（０．５０ｇ、１．５２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．５２ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド(Ｎ-carbethoxyphthalimide)（０．３４ｇ、１．５２ミリモル）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で除き、２相混合物を得、これを塩化メチレンで抽出した（３×１５ｍｌ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し後、真空中で濃縮することによって、油状の粗生成物０．７７ｇを得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５／６５、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られたガラス状固形物を真空中で乾燥することによって、白色固形物としての生成物０．４８ｇ（７５％）を得た：融点７６〜７８℃； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｄ 7.86-7.60 (ｍ，４Ｈ)，7.19-7.00 (ｍ，２Ｈ)，6.88-6.72(ｍ，１Ｈ)，5 .84-5.67 (ｍ，１Ｈ)，4.85-4.70 (ｍ，１Ｈ)，3.80 (ｓ，３Ｈ)，3.80-3.69 ( ｍ，１Ｈ)，3.63 (ｓ，３Ｈ)，3.34-3.15 (ｍ，１Ｈ)，2.10-1.48 (ｍ，８Ｈ)； ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ 171.0，168.0，149.8，147.6，133.9，131.8，1 30.9，123.2，120.1，114.6，111.7，80.4，55.9，51.8，50.7，35.9，32.7，24 .0；Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＮＯ₆に関する分析計算理論値：Ｃ，68.03; Ｈ，5.95; Ｎ，3.31 ，実測値: Ｃ，67.77; Ｈ，5.97; Ｎ，3.20。同様にして、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(3-phthalimido-3-(3-cyclopentyloxy-4-met hoxyphenyl)propionate)、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ −４−エトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-phthalimido-3-(3-cyc lopentyloxy-4-ethoxyphenyl)propionate)、および３−フタルイミド−３−（３ −シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-phthalimido-3-(3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)propionate)が得られる。実施例６３−アミノ−３−（３−｛エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-Amino-3-(3-lexo-bicyclo[2.2 .1]hept-2-yloxy｝-4-methoxyphenyl)propionic Acid) 窒素下でのエタノール（９５％、２０ｍｌ）における３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト− ２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（６．００ｇ、２４．４ミリモル）及び酢酸アンモニウム（３．７６ｇ、４８．８ミリモル）の撹拌縣濁液を４５〜５０℃に加熱し、マロン酸（２．５３ｇ、２４．４ミリモル）を加えた。この溶液を２４時間還流し、室温に冷却し、瀘過した。固形物をエタノールで洗浄し、空気乾燥し、真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことによって、生成物３．１７ｇ（４３％）を得た：融点２２５〜２２６℃； ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ/ NaＯＤ/ＴＳＰ）ｄ 7.09-6.90 (ｍ，３Ｈ)，4.41-4.28 (ｍ，１Ｈ)，4.27-4.15 (ｍ，１Ｈ)，3.82 (ｓ，３Ｈ)，2.64-2.48 （ｍ，２Ｈ）2.44 （ｓ，１Ｈ)，2.3 1 (ｓ，１Ｈ)，1.92-1.76 (ｍ，１Ｈ)，1.69-1.38 (ｍ，４Ｈ)，1.30-1.05(ｍ，３Ｈ)。同様にして、３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド(3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-m ethoxybenzaldehyde)、３−（ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシ −４−メトキシベンズアルデヒド(3-(bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxybe nzaldehyde)、３−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ）−４− メトキシベンズアルデヒド(3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzalde hyde)、３−インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド(3-in dan-2-yloxy-4-methoxybenzaldehyde)、および３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド(3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde) から、それぞれ、３−アミノ−３−（３−｛エンドービシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-amino-3-{3- (endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl} propionic acid)、３− アミノ−３−（３−｛ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシ｝−４− メトキシフェニル）プロピオン酸(3-amino-3-{3-(bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)- 4-methoxyphenyl}propionic acid)、３−アミノ−３−（３−｛ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-a mino-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl} propionic acid)、３−アミノ−３−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-amino-3-{3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl{propionic acid)、および３−アミノ−３−｛３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト −２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸(3-amino-3-{3-(end o-benzobicyclo[2.2.1]hept−2-yloxy)-4-methoxyphenyl} propionic acid)が得られる。実施例７３−アミノ−３−（３−｛エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩(Methyl 3-Amino-3- (3-{exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy｝-4-methoxyphenyl)propionate Hydrochl oride) 窒素下でのメタノール（１５ｍｌ）における３−アミノ−３−（３−｛エキソ −ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（２．００ｇ、６．５５ミリモル）の氷浴冷却した撹拌縣濁液に、塩化チオニル（１．５６ｍｌ、１３．１ミリモル）をシリンジで滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、氷浴を除き、室温で２．５時間撹拌し続けた。メタノールを除去し、固形物をヘキサン（１５ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を瀘過し、白色固形物をヘキサンで洗浄し、空気乾燥し後、真空中で乾燥する（６０℃、＜１ｍｍ）ことによって、生成物１．９７ｇ（８５％）を得た：融点１９７．５〜２０１．５℃； ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）ｄ 7.50(ｂｒｓ，３Ｈ)，7.18 (ｓ，１Ｈ)，7.07-6. 88 (ｍ，２Ｈ)，4.56-4.42 (ｍ，１Ｈ)，4.30-4.19 (ｍ，１Ｈ)，3.74 (ｓ，３Ｈ)，3.54 (ｓ，３Ｈ)，3.41-2.85 (ｍ，３Ｈ)，2.37 （ｓ，１Ｈ)，2.27 (ｓ，１Ｈ)，1.92-1.75 (ｍ，１Ｈ)，1.64-1.03 (ｍ，６Ｈ); ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ -ｄ₆）ｄ 169.4，149.6，146.4，128.8，120.0，119.9，113.8，111.8，80.1，7 9.9，55.5，51.6，50.7，40.5，39.2，38.6，34.8，27.8，23.7，23.6。同様にして、３−アミノ−３−（３−｛エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3- amino-3-{3-(endo-bicyclo[2.2.l]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionate) 、３−アミノ−３−｛３−（ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシ） −４−メトキシフェニル｝プロピオン酸メチル(methyl 3-amino-3-{3-(bicyclo[ 2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionate)、３−アミノ−３−（３−｛ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-amino-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-metho xyphenyl}propionate)、３−アミノ−３−（３−インダン−２−イルオキシ｝− ４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-amino-3-｛3-indan-2-yl oxy-4-methoxyphenyl{propionate)、および３−アミノ−３−（３−｛エンド− ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-amino-3-{3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept -2-yloxy)-4-methoxyphenyl}pr opionate)が得られる。実施例８３−フタルイミド−３−（３−｛エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２ −イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-phthalimido-3-(3-{e xo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy}-4-methoxyphenyl)propionic acid)を代わりに使用した以外は実施例３の方法に従って、３−フタルイミド−３−（３−｛エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimido-3-(3-{exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy}-4 -methoxyphenyl)propionamide)が得られる。同様にして、３−フタルイミド−３−（３−｛エンドービシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-pht halimido-3-{3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propiona mide)、３−フタルイミド−３−（３−｛ビシクロ［２．２．２］オクト−２− イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimido-3-{3- (bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionamide)、３−フタルイミド−３−（３−｛ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimido-3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2 -yloxy)-4-methoxyphenyl}propionamide)、３−フタルアミド−３−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimi do-3-{3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyllpropionamide)、および３−フタルイミド−３−（３−｛エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］へプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド(3-phthalimido-3-{3-(endo- benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionamide)が得られる。実施例９３−フタルイミド−３−（３−｛エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２− イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(Methyl 3-Phthalim ido-3-(3-{exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy}-4-methoxyphenyl)propionate) 窒素下での水（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物における３−アミノ−３−（３−｛エキソービシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（１．００ｇ、２．８１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．３ｇ、２．８ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（０．６４ｇ、２．８１ミリモル）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空中で濃縮することによって、生成物１．４４ｇを得た。この生成物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％、酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して、白色の物質を得、さらにこれを真空中で乾燥することによって、生成物０．２３ｇ（１８％）を得た：融点４７〜４８℃； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ 7.86-7.61 (ｍ，４Ｈ)，7.14-7.00 ( ｍ，２Ｈ)，6.82-6.74 (ｍ，１Ｈ)，5.75 (ｄｄ，Ｊ＝5.9，10 Ｈｚ，１Ｈ)，4. 25-4.14 (ｍ，１Ｈ)，3.84-3.69 (ｍ，１Ｈ)，3.79 (ｓ，３Ｈ)，3.63 (ｓ，３Ｈ)，3.23 (ｄｄ，Ｊ＝5.9，16.5 Ｈｚ，１Ｈ)，2.51-2.41 (ｍ，１Ｈ)，2.34-2 .24 (ｍ，１Ｈ)，1.86-1.06 (ｍ，８Ｈ); ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ 171.1， 168.1，149.7，147.2，133.9，131.8，130.9，123.3，120.1，120.0，114.5，11 4.4，111.8，81.1，56.0，51.9，50.8，41.1，41.0，39.9，39.8，35.9，35.5， 35.3，28.4，24.3; ＨＰＬＣ 97％；Ｃ₂₆Ｈ₂₇ＮＯ₆に関する分析計算理論値：Ｃ，69.47; Ｈ，6.05; Ｎ，3.12，実測値：Ｃ，69,22; Ｈ,5.91; Ｎ，2.95。同様にして、３−フタルイミド−３−（３−｛エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(met hyl 3-phthalimido-3-{3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl ｝propionate)、３−フタルイミド−３−（３−｛ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3- phthalimido-3-{3-(bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl｝propionate )、３−フタルイミド−３−｛３−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸メチル(methyl 3-phthalimido- 3-{3-(bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl}propionate)、３−フタルイミド−３−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(methyl 3-phthalimido-3-{3-indan-2-yloxy-4-methoxyphenyl{pro pionate)、および３−フタルイミド−３−｛３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸メチル(methyl 3-phthalimido-3-{3-(endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4- methoxyphenyl｝propionate)が得られる。実施例１０１−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）プロピルアミン(1-(3-Cy clopentoxy-4-methoxyphenyl)propylamine) 窒素下でのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）における１，１，１，３，３，３− ヘキサメチルジシラザン（２．５Ｍ、４．１ｍｌ、１９．５ミリモル）の氷浴冷却した撹拌溶液に、ブチルリチウムのヘキサン溶液（７．２ｍｌ、１８ミリモル）をシリンジで加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、この溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）における３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．３ｇ、１５ミリモル）の氷浴冷却した溶液に滴下し、その混合物を２０分間撹拌した。さらに、エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３Ｍ、１０ｍｌ、３０ミリモル）を滴下した。反応溶液を室温に到達させた後、室温で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ（ウォーターズノバーパック／ＥＣ１８カラム(W aters Nova-Pak/EC 18column)、３．９×１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍｌ／分、２４０ｎｍ、３５／６５ＣＨ₃ ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄ （ａｑ））でモニターしたところ、３時間後、出発原料は残っていなかった。この反応混合物を徐々に塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（３×２０ｍｌ）、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して生成物５．６ｇを得、さらにこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５０／１０／１、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製することによって、油状の生成物２．５ｇ（６７％）を得た： ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）_6.91-6.77 (ｍ，３Ｈ)，4.85-4.74 (ｍ，１Ｈ)，3 .83 (ｓ，３Ｈ)，3.74（ｔ，Ｊ＝6.8 Ｈｚ，１Ｈ)，2.02-1.15 (ｍ，12Ｈ)，0.8 6 （ｔ，Ｊ＝7.4 Ｈｚ，３Ｈ）;¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）_148.8，147.5，138. 8，118.4，113.3，111.8，80.3，57.4，56.0，32.7，32.4，10.9。実施例１１３−フタルイミド−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）プロパン(3-Phthalimido-3-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)propane) 窒素下での水（５ｍｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物における１− （３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）プロピルアミン（１ｇ、４ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．４２ｇ、４．０ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（０．９ｇ、４．０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２．５時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去すると、白い固体が沈殿した。混合物を瀘過し、固形物を水で洗浄し、空気乾燥した後、真空中で乾燥することによって、生成物１．２５ｇ（８３％）を得た：融点１００．０〜１０２．５℃； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）_7.87-7 .61 (ｍ，４Ｈ)，7.21-7.01 (ｍ，２Ｈ)，6.85-6.75 (ｍ，１Ｈ)，5.15 (ｄｄ，Ｊ＝7，9.3 Ｈｚ，１Ｈ)，4.86-4.74(ｍ，１Ｈ)，3.81 (ｓ，３Ｈ)，2.66-2.20 (ｍ，２Ｈ)，2.08-1.47 (ｍ，８Ｈ)，0.95 (ｔ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，３Ｈ); ¹³ＣＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)_168.4，149.4，147.5，133.8，132.2，131.9，123.1，120.5 ，115.0，111.5，80.3，55.6，55.9，32.7，24.4，11.6; ＨＰＬＣ（ウォーターズノバ−パック／ＥＣ１８カラム(Waters Nova-Pak/EC 18 column)、３．９×１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍｌ／分、２４０ｎｍ、６０／４０ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄（ａｑ））１２分、９９％；Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＮＯ₄に関する分析計算理論値：Ｃ，72.80; Ｈ，6.64; Ｎ，3.69，実測値：Ｃ，72.72; Ｈ， 6.69; Ｎ，3.65。実施例１２１−（３−インダニルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピルアミン(1-(3-In danyloxy-4-methoxyphenyl)propylamine) 窒素下でのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）における１，１，１，３，３，３− ヘキサメチルジシラザン（２．７ｍｌ、１３ミリモル）の氷浴冷却した撹拌溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．８ｍｌ、１２ミリモル）のヘキサン溶液をシリンジで加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で２５分間撹拌した。次に、この溶液を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）における３−インダニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．６８ｇ、１０．０ミリモル）の氷浴冷却した溶液に滴下し、混合物を１時間撹拌した。エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３Ｍ、６．７ｍｌ、２０ミリモル）をシリンジで滴下した。この反応混合物を還流しながら加熱し、ＨＰＬＣ（ウォーターズノバーパック／ＥＣ１８カラム(Waters Nova-Pak/EC 18 column)、３．９×１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍｌ／分、２４０ｎｍ、４０／６０、ＣＨ₃ ＣＮ／０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄（ａｑ））でモニターした。４８時間後、反応を完了させ、室温まで冷却した。さらに、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（８０ｍｌ）中に徐々に加えた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（３×１５ｍｌ）、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して生成物を得、さらにこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５０／１０／１、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製することによって、オレンジ色の固形物として生成物０．２７ｇ（９％）を得た。実施例１３１−フタルイミド−１−（３−インダニルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパン(1-Phthalimido-1-(3-indanyloxy-4-methoxyphenyl)propane) 窒素下での水（２ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物における１−（３−インダニルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピルアミン（０．２５ｇ、０．８４ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．８４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（０．１９ｇ、０．８４ミリモル）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（２×１０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して生成物０．３５ｇを得、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５／７５、酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、固形物として生成物０．１９ｇ（４８％）を得た：融点６２℃； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）_7.86-7.63 (ｍ，４Ｈ)，7.29-7.04 (ｍ，６Ｈ)，6.87-6.78 (ｍ，１Ｈ)，5.30-5.14 (ｍ，２Ｈ)，3.77 (ｓ，３Ｈ)，3.52-3 .14 (ｍ，４Ｈ)，2.66-2.21 (ｍ，２Ｈ)，O.97 (ｔ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，３Ｈ)； ¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）_168.4，149.6，147.1，140.7，140.6，133.8，132.2， 131.8，126.5，124.6，123.1，121.2，115.3，111.7，79.0，56.5，55.9，39.6 ，39.6，24.4，11.6；HPLC（ウォーターズノバ−パック／ＥＣ１８カラム (Waters Nova-Pak/EC 18 column)、３．９×１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍｌ／分、２４０ｎｍ、６０／４ｏ、ＣＨ₃ ＣＮ／０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄（ａｑ））１２分、９８％；Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₄に関する分析計算理論値：Ｃ，75.86; Ｈ，5.89 ; Ｎ，3.28，実測値：Ｃ，75.58; Ｈ，5.90; Ｎ，3.20。実施例１４１−（１−オキソイソインドリン）−１−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）プロパン(1-(1-Oxoisoindoline)-1-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphe nyl)propane) 窒素下での氷酢酸（９ｍｌ）におけるフタル酸ジカルボキシアルデヒド（０．４ｇ、３ミリモル）及び１−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）プロピルアミン（０．７５ｇ、３．０ミリモル）の撹拌溶液を、５分間還流で加熱した。次に、この撹拌反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して生成物を得て、これをさらにシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初４０／６０酢酸エチル／ヘキサン、次に、１５／８５酢酸エチル／塩化メチレン）で精製することによって、黄色油として生成物０．４８ｇ（４４％）を得た： ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）_7.97-7.76 (ｍ，１Ｈ)，7.61-7.31 (ｍ，３Ｈ)，7.06 -6.74(ｍ，３Ｈ)，5.54-5.39 (ｍ，１Ｈ)，4.87-4.66 (ｍ，１Ｈ)，4.28 (ｄ，Ｊ＝17 Ｈｚ，１Ｈ)，4.00 (ｄ，Ｊ＝17 Ｈｚ，１Ｈ)，3.82 (ｓ，３Ｈ)，2.25-1.45 (ｍ，10Ｈ)，0.99 (ｔ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，３Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)_168.3 ，149.4，147.5，141.1，132.7，132.2，130.9，127.7，123.5，122.6，119.3， 114.9，111.6，80.3，55.9，55.8，45.3，32.6，32.5，24.2，23.8，10.9；HPLC （ウォーターズノバ−パック／ＥＣ１８カラム(Waters Nova-Pak/EC 18 c olumn)、３．９×１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍｌ／分、２４０nｍ、５０／５０、ＣＨ₃ ＣＮ／０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄）８分、１００％。実施例１５３−（１−オキソイソインドリン）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸(3-(1-Oxoisoindoline)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)propionicAcid) 窒素下での２０ｍ１の氷酢酸におけるフタル酸ジカルボキシアルデヒド（０．６７ｇ、５．００ミリモル）及び３−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．４０ｇ、５．０１ミリモル）の撹拌溶液に、５分間還流、加熱した。次に、この撹拌反応物を一晩室温にまで冷却させた。得られた黄褐色溶液を真空中で濃縮し、形成した固形物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中でスラリー化した。このスラリーを瀘過し、固形物を真空中で乾燥することによって、白色粉末としての生成物１．５２ｇ（７７％）を得た：融点１６１〜１６３℃； ¹ＨＮＭＲ（ｄｍｓｏ-Ｄ₆ / TMS）_12.33(br s，１Ｈ，ＣＯＯＨ)，7.75-7.4 (ｍ，４Ｈ，Ａｒ)，7.05-6.8 (ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，5.6 6 (app.ｔ，Ｊ＝7.9 Ｈｚ，１Ｈ)，4.75 (ｍ，１Ｈ），4.51 (ｄ，Ｊ＝17.7 Ｈｚ，１Ｈ)，4.11 (ｄ，Ｊ＝17.7 Ｈｚ，１Ｈ)，3.71 (ｓ，３Ｈ)，3.12 ( ｍ，２Ｈ)，1.95-1.45 (ｍ，８Ｈ)； ¹³ＣＮＭＲ（ｄｍｓｏ-Ｄ₆ / TMS）_171 .8，149.1，146.8，141.6，132.1，131.5，131.3，127.8，123.4，122.8，119.2 ，114.O， 112.2，79.4，55.5，51.0，46.3，36.7，32.1，32.0，23.4;Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＮＯ₅に関する分析計算理論値：Ｃ，69.86; Ｈ，6.37; Ｎ，3.54，実測値：Ｃ，69.59; Ｈ，6.35; Ｎ，3.44。実施例１６３−（１−オキソイソインドリン）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル(Methyl 3-(1-oxoisoindoline)-3-(3-cycl opentyloxy-4-methoxyphenyl)propionate) 窒素下で氷浴で冷却された１０ｍ１のメタノールにおける３−（１−オキソイソインドリン）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．７５８ｇ、１．９２ミリモル）の撹拌縣濁液に、塩化チオニル０．３ｍｌを加えた。１５分撹拌後、混合物を室温にまで加温して一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブレインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１／９酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して、生成物０．６ｇを得、これをヘキサン中で撹拌した。スラリーを瀘過することによって、白色固体としての生成物０．３２ｇを得た：融点９４．５〜９５．５℃； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃/TMS）_7.85 (ｄ，Ｊ＝6.7 Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ)，7.55-7.3 (ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，7.0-6.75(ｍ，３Ｈ )，5,92 (ｄｄ，Ｊ＝9.1，7.0 Ｈｚ，１Ｈ)，4.74 (ｍ，１Ｈ)，4.37(ｄ，Ｊ＝16.7 Ｈｚ，１Ｈ)，4.07 (ｄ，Ｊ＝16.7 Ｈｚ，１Ｈ)，3.82 (ｓ，３Ｈ)，3 .64 (ｓ，３Ｈ)，3.23 (ｄｄ，Ｊ＝9.1，15.0 Ｈｚ，１ H)，3.10 (ｄｄ，Ｊ＝9 .1，15.0 Ｈｚ,１Ｈ)，2.05-1.45 (ｍ，８Ｈ); ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃/TMS） _170.9，149.8，147.8，141.3，132.6，131.3，131.O，127.9,123.8，122.7，11 9.0，114.6，111.8，80.5，56.0，52.0，51.7，46.6,40.0，32.7，32.7，24.0；Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＮＯ₅に関する分析計算値理論値：Ｃ，70.40; Ｈ，6.65; Ｎ，3.42，実測値：Ｃ，70.07; Ｈ，6.63; Ｎ，3.34 。実施例１７各々５０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。実施例１８各々１００ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。実施例１９各々７５ｍｇの活性成分を含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force ）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。実施例２０各々１０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。実施例２１各々１００ｍｇの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatindry-fill ed capsule)は以下のようにして調製できる：ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して活性成分中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。実施例２２０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：活性成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過するまたは１００ｍｌのＨ₂Ｏ中にスラリー化する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇの活性成分を含有する）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｈ 35/00 ６３５ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/4035 31/40 ６０６Ｃ０７Ｄ 209/46 Ｃ０７Ｄ 209/46 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式を有する化合物：ただし、Ｒ¹及びＲ²の一方がＲ³−Ｘ−であり、他方が水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキル、アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ、ＨＦ₂ＣＯ、Ｆ₃ＣＯ、またはＲ³−Ｘ−であり；Ｒ³は、炭素原子数１８以下のモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、若しくはベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり；Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり；Ｒ⁵は、（ｉ）置換されないまたはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、または置換されない若しくは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、アミノアルキル、若しくは低級アルコキシで置換されるカルバモイルから独立して選ばれる一以上の置換基で置換されるｏ−フェニレン；（ｉｉ）二価結合が隣位環の炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの近接二価残基；（ｉｉｉ）置換されないまたはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくはフェニルからなる群より相互に独立して選ばれる一以上の置換基で置換される、炭素原子数４〜１０の近接二価のシクロアルキルまたはシクロアルケニル；（ｉｖ）低級アルキルで２置換されるビニレン；または（ｖ）置換されないまたは低級アルキルで１置換される若しくは２置換されるエチレンであり；Ｒ⁶は、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＯ−であり；Ｙは、−ＣＯＺ、−ＣＰＮ、−ＯＲ⁸、低級アルキル、またはアリールであり；Ｚは、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ⁹、または−ＯＲ⁹であり；Ｒ⁸は、水素または低級アルキルであり；Ｒ⁹は、低級アルキルまたはベンジルであり；およびｎは０、１、２、または３の値を有する。２．Ｒ¹及びＲ²の一方がＲ³−Ｏ−であり、他方が低級アルキル、低級アルコキシ、またはＲ³−Ｏ−であり；Ｒ³は、炭素原子数１０以下の環状または２環式アルキルまたはテトラヒドロフランであり；Ｒ⁵は、置換されないまたはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、または炭素原子数１〜３のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、炭素原子数１〜３のアルキルで置換されるアミノ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシで置換されるカルバモイルから独立して選ばれる一以上の置換基で置換されるｏ−フェニレンであり；Ｒ⁶は、−ＣＯ−または−ＣＨ²−であり；Ｙは、−ＣＯＺまたは低級アルキルであり；Ｚは、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ⁹、または−ＯＲ⁹であり；Ｒ⁹は、アルキルまたはベンジルであり；およびｎは１または２の値を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ⁵は、置換されないまたはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、または置換されない若しくは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、アミノアルキル、若しくは低級アルコキシで置換されるカルバモイルから独立して選ばれる一以上の置換基で置換されるｏ−フェニレンであり；Ｒ¹は、低級アルコキシであり；Ｒ³は、炭素原子数１０までのモノシクロアルキルであり；Ｒ⁶は、−ＣＯ−であり；Ｙは、−ＣＯＺまたは−ＣＰＮであり；Ｚは、−ＮＨ²、−ＯＨ、または−Ｏ（低級アルキル）であり；およびｎは０または１の値を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。４．３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）プロピオンアミド、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル、３−フタルイミド−３−（３−｛エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝− ４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、３−フタルイミド−３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸、３−フタルイミド−３−｛３−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸、３−フタルイミド−３−｛３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸、３−フタルイミド−３−（３−｛エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸、３−フタルイミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、３−フタルイミド−３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、３−フタルイミド−３−｛３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド、３−フタルイミド−３−｛３−（ビシクロ［２．２．２］オクト −２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオンアミド、３−フタルイミド−３−｛３−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル｝プロピオンアミド、３−フタルイミド−３−｛３−インダン− ２−イルオキシ４−メトキシフェニル｝プロピオンアミド、および３−フタルイミド−３−｛３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２-イルオキシ｝−４−メトキシフェニル）プロピオンアミドからなる群より選ばれる化合物。５．哺乳動物に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物におけるホスホジエステラーゼの阻害方法。６．哺乳動物に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物におけるＴＮＦαの阻害方法。７．哺乳動物に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することからなる哺乳動物におけるＮＦκＢの阻害方法。８．一回または複数回投与される際にホスホジエステラーゼを阻害するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物からなる薬剤組成物。