DE60034139T2 - Pharmazeutisch-aktive isoindolin-derivate - Google Patents

Pharmazeutisch-aktive isoindolin-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60034139T2
DE60034139T2 DE60034139T DE60034139T DE60034139T2 DE 60034139 T2 DE60034139 T2 DE 60034139T2 DE 60034139 T DE60034139 T DE 60034139T DE 60034139 T DE60034139 T DE 60034139T DE 60034139 T2 DE60034139 T2 DE 60034139T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethoxy
methoxyphenyl
carbon atoms
mixture
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60034139T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60034139D1 (de
Inventor
Hon-Wah Neshanic Station MAN
George Bridgewater MULLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of DE60034139D1 publication Critical patent/DE60034139D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60034139T2 publication Critical patent/DE60034139T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Isoindolinderivate, die keine Polypeptide sind, die die Konzentrationen an Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) verringern und Phosphodiesterasen (PDEs) inhibieren, insbesondere PDE 4 und PDE 3, und betrifft die Behandlung von Krankheitszuständen die dadurch vermittelt werden. Die Verbindungen inhibieren Angiogenese und sind bei der Behandlung von Krebs, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen nützlich. Beispielsweise sind die Verbindungen, die selektiv PDE 4 inhibieren, nützlich bei der Behandlung von Entzündung und zur Herbeiführung der Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege bei einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen, z.B. kardiovaskuläre oder Anti-Blutplättchen-Effekte. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Behandlungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen nutzen.
  • Tumornekrosefaktor α, oder TNFα, ist ein Zytokin, das vorwiegend von mononukleären Phagozyten als Reaktion auf eine Anzahl von Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn er an Tiere oder Menschen verabreicht wird, verursacht er Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Blutungen, Koagulation und Reaktionen der akuten Phase ähnlichen jenen, die bei akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Exzessive oder unregulierte Produktion von TNFα ist daher mit einer Anzahl an Erkrankungszuständen in Verbindung gebracht worden. Diese schließen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, IBD, Kachexie (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)) und das Atemnotsyndrom des Erwachsenen, wo TNFα-Konzentrationen über 12000 pg/mL in Lungenaspiraten von ARDS-Patienten beobachtet wurden (Miller et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)) mit ein. Systemische Infusion rekombinanten TNFαs resultierte ebenfalls in Veränderungen, die typischerweise bei ARDS beobachtet werden (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
  • TNFα scheint an Knochenresorptionskrankheiten einschließlich Arthritis beteiligt zu sein. Wenn Leukozyten aktiviert sind, werden sie Knochenresorption bewirken, eine Aktivität, zu der die Daten nahe legen, dass TNFα beiträgt (Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Für TNFα ist auch gezeigt worden, dass er Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung in vitro und in vivo durch Stimulation der Osteoblastenbildung und -aktivierung zusammen mit der Inhibition der Osteoblastenfunktion inhibiert. Obwohl TNFα an vielen Knochenresorptionserkrankungen einschließlich Arthritis beteiligt sein kann, ist der augenfälligste Krankheitsbezug der Zusammenhang zwischen der Herstellung von TNFα durch Tumor- oder Wirtsgewebe und der mit bösartigen Tumoren assoziierten Hyperkalzämie (Calci. Tissue Int. (US) 46(Ergänzungsband), S3-10 (1990)). Bei der Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion wurden erhöhte TNFα-Konzentrationen im Serum mit einer größeren Komplikation nach akuten allogenischen Knochenmarktransplantaten assoziiert (Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)).
  • Zerebrale Malaria ist ein tödliches hyperakutes neurologisches Krankheitsbild, das mit hohen Blutkonzentrationen an TNFα assoziiert ist, und ist die ernsteste Komplikation, die in Malaria-Patienten auftritt. Die Serumkonzentrationen an TNFα korrelierten direkt mit der Schwere der Krankheit und der Prognose für Patienten mit akuten Malariaanfällen (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
  • Nicht-regulierte Angiogenese ist pathologisch und unterstützt das Fortschreiten vieler neoplastischer und nicht-neoplastischer Erkrankungen einschließlich des Wachstums fester Tumoren und von Metastasen, Arthritis, einiger Typen von Augenerkrankungen, und Psoriasis. Siehe z.B. Moses et al., 1991, Biotech. 9: 630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333: 1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29: 401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, Hrsg. Klein und Weinhouse, Academic Press, New York, Seiten 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94: 715-743; Folkman et al., 1983, Science 221: 719-725; und Folkman und Klagsbrun, 1987, Science 235: 442-447. Darüber hinaus ist die Beibehaltung der Avaskularität der Cornea, der Linse und des Trabekelwerks sowohl für die Sicht als auch für die zelluläre Physiologie wichtig. Siehe z.B. Übersichtsartikel von Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85: 704-710 und Gartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22: 291-312.
  • Angiogenese trifft man daher bei verschiedenen Erkrankungszuständen, Tumormetastasierung und anormalem Wachstum von Endothelzellen an. Die pathologischen Zustände, die von unregulierter Angiogenese hervorgerufen werden, sind als von Angiogenese abhängige oder Angiogenese assoziierte Erkrankungen gruppiert worden. Die Kontrolle über die Angiogeneseprozesse könnte zu einer Abmilderung dieser Zustände führen.
  • Für die Bestandteile der Angiogenese, die die Proliferation vaskulärer Endothelzellen, Wachstum und Invasion betreffen, wurde herausgefunden, dass sie zum Teil durch Polypeptidwachstumsfaktoren reguliert werden. Endothelzellen, die einem Medium ausgesetzt werden, das geeignete Wachstumsfaktoren enthält, können induziert werden, um einige oder alle der Angiogenese-Reaktionen zu induzieren. Polypeptide mit Endothelwachstums-fördernder Aktivität in vitro schließen saure und basische Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, transformierende Wachstumsfaktoren α und β, Blutplättchen-abgeleiteten Endothelzellwachstumsfaktor, Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor, Interleukin-8, Hepatozytenwachstumsfaktor, Proliferin, vaskulären Endothelwachstumsfaktor und Plazentawachstumsfaktor mit ein. Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333: 1757-1763.
  • Inhibitorische Einflüsse überwiegen im natürlich vorkommenden Gleichgewicht zwischen endogenen Stimulatoren und Inhibitoren der Angiogenese. Rastinejad et al., 1989, Cell 56: 345-355. In jenen Fällen, wo Neovaskularisierung unter normalen physiologischen Bedingungen auftritt, beispielsweise Wundheilung, Organerneuerung, Embryonalentwicklung und bei weiblichen Reproduktionsprozessen, ist die Angiogenese strikt reguliert und räumlich und zeitlich begrenzt. Unter Bedingungen pathologischer Angiogenese wie beispielsweise der, die das Wachstum fester Tumoren charakterisiert, versagen diese regulatorischen Kontrollen.
  • Von der durch Makrophagen-induzierten Angiogenese weiß man, dass sie durch TNFα vermittelt wird. Leibovich et al. (Nature, 329, 630-632 (1987)) zeigten, dass TNFα in vivo eine Kapillarblutgefäßbildung in der Cornea der Ratte und in corioalantoiden Membranen des sich entwickelnden Huhns bei sehr geringen Dosen induziert, und schlagen vor, dass TNFα ein Kandidat für die Induktion von Angiogenese bei Entzündung, Wundheilung und Tumorwachstum ist.
  • Die TNFα-Produktion wurde auch unabhängig mit krebsartigen Zuständen in Verbindung gebracht, insbesondere mit induzierten Tumoren (Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, und Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)). Ob sie nun mit der TNFα-Produktion zusammenhängt oder nicht, tritt Angiogenese bei der Bildung fester Tumore und bei Metastasierung auf und man hat für angiogene Faktoren herausgefunden, dass sie mit verschiedenen festen Tumoren wie Rhabdomyosarkomen, Retinoblastom, Ewing-Sarkom, Neuroblastom und Osteosarkom assoziiert sind. Tumore, bei denen Angiogenese wichtig ist, schließen feste Tumore und gutartige Tumore wie Akkustikusgeschwulst, Neurofibrom, Trachom- und pyogene Granulome mit ein. Unabhängig von ihrer Wirkung auf die TNFα-Produktion könnte die Verhinderung der Angiogenese das Wachstum dieser Tumore und des resultierenden Schadens für das Tier aufgrund des Vorliegens des Tumors aufhalten. Angiogenese ist mit aus dem Blut stammenden Tumoren wie Leukämien und verschiedenen akuten oder chronischen neoplastischen Erkrankungen des Knochenmarks in Verbindung gebracht worden. Bei solchen Zuständen tritt die unbeschränkte Proliferation weißer Blutzellen auf, die üblicherweise von Anämie, gestörter Blutgerinnung und Vergrößerung der Lymphknoten, der Leber und der Milz begleitet wird.
  • Angiogenese ist auch an der Tumormetastasierung beteiligt. Daher tritt Angiogenesestimulierung bei der Vaskularisierung des Tumors auf, was den Tumorzellen gestattet, in den Blutstrom einzudringen und durch den gesamten Körper zu zirkulieren. Nachdem die Tumorzellen die Primärstelle verlassen haben und sich an der sekundären Metastasierungsstelle festgesetzt haben, muss Angiogenese eintreten, bevor der neue Tumor wachsen und sich ausdehnen kann.
  • Jeder der verschiedenen Zelltypen des Körpers kann in gutartige oder bösartige Tumorzellen transformiert werden. Die häufigste Tumorstelle ist die Lunge gefolgt von Kolorektum, Brust, Prostata, Blase, Pankreas und den Eierstöcken. Andere vorherrschende Krebstypen schließen Leukämie, Krebse des zentralen Nervensystems einschließlich Gehirnkrebs, Melanom, Lymphom, Erythroleukämien, Uteruskrebs und Krebs von Kopf und Nacken mit ein.
  • TNFα spielt ebenfalls eine Rolle auf dem Gebiet chronischer pulmonaler Entzündungserkrankungen. Die Ablagerung von Silica-Partikeln führt zu Silikose, einer Erkrankung fortschreitenden Atemwegsversagens, das durch eine fibrotische Reaktion verursacht wird. Ein Antikörper gegen TNFα blockierte vollständig die Silica-induzierte Lungenfibrose in Mäusen {Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)}. In Tiermodellen für Silica- und Asbest-induzierte Fibrose wurden hohe Niveaus der TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) gezeigt {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Für alveoläre Makrophagen von Patienten mit pulmonaler Sarkoidose wurde ebenfalls gefunden, dass sie im Vergleich mit Makrophagen von normalen Spendern spontan große Mengen von TNFα freisetzen {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
  • TNFα wird auch mit der Entzündungsreaktion, die einer Reperfusion folgt, Reperfusions-Verletzung genannt, in Verbindung gebracht und ist ein Hauptgrund für Gewebeschaden nach einem Aussetzen des Blutflusses {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFα verändert auch die Eigenschaften von Endothelzellen und besitzt verschiedene pro-koagulatorische Wirkungen, beispielsweise indem es die Gewebefaktor vermittelte pro-koagulatorische Aktivität erhöht und den anti-koagulatorischen Protein C-Reaktionsweg supprimiert und die Expression von Thrombomodulin herunterreguliert {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα besitzt entzündungsfördernde Wirkungen, die ihn zusammen mit seiner frühen Produktion (während des Anfangsstadiums eines Entzündungsereignisses) zu einem wahrscheinlichen Mediator von Gewebeverletzung bei mehreren wichtigen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock, machen. Von spezifischer Wichtigkeit kann die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen, wie dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) oder dem endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekül (ELAM) auf Endothelzellen sein {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
  • Von der TNFα-Blockierung mit monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpern wurde gezeigt, dass sie bei rheumatoider Arthritis {Elliot et al., Int. J. Pharmac., 1995, 17 (2), 141-145} und Morbus Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995, 109 (1), 129-135} vorteilhaft ist.
  • Darüber hinaus ist jetzt bekannt, dass TNFα ein starker Aktivator der Retrovirusreplikation ist, einschließlich der Aktivierung von HIV-1 {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV). Wenigstens drei Typen oder Stämme von HIV wurden identifiziert, d.h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Konsequenz einer HIV-Infektion ist die T-Zell-vermittelte Immunität gestört, und infizierte Individuen weisen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen auf. Der HIV-Eintritt in den T-Lymphozyt benötigt eine T-Lymphozytenaktivierung. Andere Viren, wie HIV-1, HIV-2, infizieren T-Lymphozyten nach T-Zellaktivierung und solch eine Virusproteinexpression und/oder -replikation wird von solch einer T-Zellaktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Wenn ein aktivierter T-Lymphozyt einmal mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt ständig in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um die Genexpression von HIV und/oder die HIV-Replikation zu erlauben. Zytokine, insbesondere TNFα, werden mit einer von aktivierten T-Zellen vermittelten Proteinexpression von HIV und/oder Virusreplikation in Verbindung gebracht, indem sie eine Rolle in der Aufrechterhaltung der T-Lymphozytenaktivierung spielen. Daher unterstützt die Störung einer Zytokinaktivität, beispielsweise durch Verhinderung oder Inhibierung der Zytokinproduktion, insbesondere von TNFα, in einem HIV-infizierten Individuum die Beschränkung der Aufrechterhaltung des T-Lymphozyten, die durch eine HIV-Infektion verursacht wird.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, wurden auch mit der Aufrechterhaltung einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Diese Zellen sind, wie T-Zellen, Ziele der viralen Replikation, und das Niveau der viralen Replikation ist von dem Aktivierungsstatus der Zellen abhängig {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Von Zytokinen, wie TNFα, wurde gezeigt, dass sie HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}; daher unterstützt die Verhinderung oder Inhibierung der Zytokinproduktion oder -aktivität das Aufhalten der HIV-Progression bei T-Zellen. Zusätzliche Untersuchungen haben TNFα als gemeinsamen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert und einen klaren Wirkungsmechanismus über ein nukleäres regulatorisches Protein bereitgestellt, das im Zytoplasma von Zellen gefunden wird (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Dieser Beweis legt nahe, dass eine Reduktion der TNFα-Synthese eine antivirale Wirkung bei HIV-Infektionen haben kann, indem die Transkription und damit die Virusproduktion reduziert wird.
  • AIDS-virale Replikation von latentem HIV in T-Zell- und Makrophagen-Linien kann durch TNFα induziert werden {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Ein molekularer Mechanismus für die Virus-induzierende Aktivität wird von der Fähigkeit von TNFα, ein genregulatorisches Protein (NFκB) zu aktivieren, das im Cytoplasma von Zellen gefunden wird und das die HIV-Replikation durch Bindung an eine virale regulatorische Gensequenz (LTR) fördert, nahe gelegt {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFα in AIDS-assoziierter Kachexie wird durch erhöhte TNFα-Konzentrationen im Serum und hohe Niveaus von spontaner TNFα-Produktion in peripheren Blutmonozyten von Patienten nahe gelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. TNFα wurde aus ähnlichen Gründen, wie den oben dargelegten, mit verschiedenen Rollen in anderen viralen Infektionen in Verbindung gebracht, beispielsweise dem Cytomegalievirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und der Herpesviren-Familie.
  • Der nukleäre Faktor κB (NFκB) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFκB wurde als ein Transkriptionsaktivator mit einer Vielzahl von Erkrankungen und Entzündungszuständen in Verbindung gebracht, und man denkt, dass er Cytokinkonzentrationen reguliert, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, TNFα, und dass er auch ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Daher kann die Inhibierung der NFκB-Bindung die Transkription von Cytokingenen/eines Cytokingens regulieren und durch diese Modulation und andere Mechanismen für die Inhibierung einer Vielfalt von Erkrankungszuständen nützlich sein. Die hierin beschriebenen Verbindungen können die Wirkung von NFκB im Zellkern inhibieren und sind daher für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen nützlich, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, anderen arthritischen Zuständen, Krebs, septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, Transplantatabstoßungserkrankung, Auszehrung, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistischen Infektionen bei AIDS, sind aber nicht darauf beschränkt. TNFα- und NFκB-Konzentrationen werden durch eine reziproke Rückkopplungsschleife beeinflusst. Wie oben bemerkt, beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Konzentrationen von sowohl TNFα als auch NFκB.
  • Viele zelluläre Funktionen werden durch Konzentrationen an Adenosin-3',5'-zylischem Monophosphat (cAMP) vermittelt. Solche zellulären Funktionen können zu Entzündungszuständen und Erkrankungen, einschließlich Asthma, Entzündung und anderen Zuständen beitragen (Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Es wurde gezeigt, dass die Erhöhung von cAMP in inflammatorischen Leukozyten ihre Aktivierung und die nachfolgende Freisetzung von Entzündungsmediatoren, einschließlich TNFα und NFκB, inhibiert. Erhöhte Konzentrationen an cAMP führen auch zur Relaxation der glatten Muskeln der Atemwege.
  • Der primäre zelluläre Mechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist der Abbau von cAMP durch eine Familie von Isoenzymen, die als zyklische Nukleotidphosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden {Beavo und Reitsnyder, Trends in Pharm. 11, 150-155, 1990}. Es gibt 7 bekannte Mitglieder der PDE-Familie. Es ist beispielsweise erkannt worden, dass die Inhibierung von PDE vom Typ IV sowohl bei der Inhibierung der Freisetzung von entzündlichen Mediatoren als auch bei der Relaxation der glatten Muskeln der Atemwege besonders wirksam ist {Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272 (3), 1313-1320, 1995}. Daher würden Verbindungen, die spezifisch PDE IV inhibieren, die wünschenswerte Inhibierung der Entzündung und der Relaxation der glatten Muskeln der Atemwege mit einem Minimum an unerwünschten Nebeneffekten, beispielsweise kardiovaskuläre oder gegen Blutplättchen-gerichtete Wirkungen, aufweisen. Den zur Zeit verwendeten PDE IV-Inhibitoren fehlt die selektive Wirkung bei verträglichen therapeutischen Dosen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Inhibierung von Phosphodiesterasen, insbesondere von PDE III und PDE IV, und bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die dadurch vermittelt werden, nützlich.
  • Das Absenken der Konzentrationen an TNFα, das Erhöhen der Konzentrationen an cAMP und das Inhibieren von PDE IV stellen daher wertvolle therapeutische Strategien für die Behandlung von vielen entzündlichen, infektiösen, immunologischen oder bösartigen Erkrankungen dar. Diese beinhalten septischen Schock, Sepsis, endotoxischen Schock, hämodynamischen Schock und das Sepsis-Syndrom, post-ischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffizienz, fibrotische Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankung, opportunistische Infektionen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschaden und hyperoxische alveoläre Verletzung, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, wobei das Kohlenstoffatom, das mit * markiert ist, ein Chiralitätszentrum darstellt:
    Figure 00090001
  • In Formel I ist jeder der Reste R1 und R2 unabhängig vom anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cycloalkoxy mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylmethoxy, in dem Cycloalkyl von 3 bis 18 Kohlenstoffatome hat;
    Ist einer von X und X' = C=O und der andere von X und X' ist =C=O oder =CH2; hat n einen Wert von 1, 2 oder 3;
    ist R3 -SO2-Y, -COZ, -CN, oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei Y Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist;
    ist Z -NR6''R7'', Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl;
    ist R6'' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen; Phenyl, Benzyl oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, von denen jedes unsubstituiert oder mit Halo, Amino oder Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und,
    ist R7'' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Alternativ sind, wenn sie unabhängig voneinander genommen werden, einer von R4 und R5 Wasserstoff und der andere Rest von R4 und R5 Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, oder
    Figure 00090002
    wobei z 0 oder 1 ist,
    R6, wenn unabhängig von R7 genommen, Cycloalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, von denen jedes unsubstituiert oder mit Halo, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, indem jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist;
    R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylsulfonyl oder Alkoxyalkylcarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  • Zusammengenommen können R6 und R7 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, vorausgesetzt z ist 7, sein oder Alkyliden mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert durch Amino, Alkylamino, oder Dialkylamino in dem jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Säureadditionssalze derjenigen Isoindolinderivate, die für einen Protonierung empfänglich sind.
  • Solche Salze schließen jene ein, die von organischen und anorganischen Säuren wie, ohne Beschränkung, Salzsäure, Hydrobromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Önantsäure und dergleichen abgeleitet sind.
  • Die Verbindungen werden vorzugsweise als im Wesentlichen chiral-reines Isomer, (S)- oder (R)-, verabreicht, können aber ebenfalls als Gemisch des (S)-Isomers und des (R)-Isomers verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können über eine ganze Zahl von Verfahren zubereitet werden. Oft ist es vorteilhaft Schutzgruppen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, funktioneller Gruppen, die zur gewünschten Gruppe umsetzbar sind, zu verwenden. Beispielsweise können die hierin beschriebenen Reaktionen mit Zwischenprodukten durchgeführt werden, in denen entweder einer oder beide der Reste R4 und R5 Nitrogruppen sind, wobei die Nitrogruppe(n) dann katalytisch je nachdem zu einem Amin oder Diamin reduziert (hydriert) werden. Auf ähnliche Weise kann man ein Zwischenprodukt einsetzen, indem einer oder beide der Reste R4 und R5 eine Cyanogruppe ist (sind) und die Endverbindung dann reduziert werden kann, um die entsprechende Aminomethylverbindung zu ergeben. Analog kann der Carbonyl-Rest, der von R3 umfasst ist, mittels eines sekundären Alkohols hergestellt werden, der im Anschluss zur Carbonylverbindung oxidiert wird, indem man beispielsweise Pyridinchlorchromat einsetzt.
  • Schutzgruppen, die hierin verwendet werden, bezeichnen Gruppen, die im Allgemeinen sich nicht in den therapeutischen Endverbindungen finden, die aber mit Absicht an einer Stelle der Synthese eingeführt werden, um Gruppen zu schützen, die ansonsten im Verlaufe der chemischen Manipulationen verändert werden könnten. Solche Schutzgruppen werden zu einem späteren Zeitpunkt der Synthese entfernt oder werden zur erwünschten Gruppe umgesetzt und Verbindungen, die solche Schutzgruppen tragen sind daher vor allem als chemische Intermediate von Bedeutung (obwohl einige Derivate ebenfalls biologische Wirkung aufweisen). Dementsprechend ist die exakte Struktur der Schutzgruppe nicht kritisch. Zahlreiche Reaktionen für die Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen sind in einer Anzahl an Standardwerken einschließlich beispielsweise „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; Greene, Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; „The Peptides", Band 1, Schröder und Lubke, Academic Press, London und New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben.
  • Eine Aminogruppe kann als ein Amid unter Verwendung einer Acylgruppe geschützt werden, die selektiv unter milden Bedingungen entfernbar ist, insbesondere Formyl, eine niedrigere Alkanoylgruppe, die an der 1- oder α-Position zur Carbonylgruppe verzweigt ist, insbesondere tertiäre Alkanoyle wie Pivaloyl, eine Niederalkanoylgruppe, die an der α-Position zur Carbonylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise Trifluoracetyl.
  • Sollte eine Carboxygruppe geschützt werden müssen, kann sie zu einem Ester umgesetzt werden, der selektiv unter ausreichend milden Bedingungen entfernbar ist, um nicht die gewünschte Struktur des Moleküls zu zerstören, insbesondere zu einem Niederalkylester von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Methyl oder Ethyl und insbesondere zu einem, der an der 1- oder α-Pqosition verzweigt ist wie t-Butyl; und zu solch Niederalkylestern, die an der 1- oder 2-Position mit (i) Niederalkoxy wie beispielsweise Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, und Ethoxymethyl, (ii) Niederalkylthio wie beispielsweise Methylthiomethyl und 1-Ethylthioethyl; (iii) zu Halogen wie 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, und 2-Iodethoxycarbonyl; (iv) mit ein oder zwei Phenylgruppen, von denen jede unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstitiuiert sein kann mit beispielsweise Niederalkyl wie Tert.-butyl, Niederalkoxy wie Methoxy, Hydroxy, Halo wie Chlor, und Nitro wie beispielsweise Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Di-(4-methoxyphenyl)-methyl; oder (v) mit Aryl wie Phenacyl substituiert sind. Eine Carboxygruppe kann auch in Form einer organischen Silylgruppe wie Trimethylsilylethyl oder Tri-Niederalkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyloxycarbonyl, geschützt werden.
  • Viele, aber nicht alle der hierin beschriebenen Verbindungen gehen aus Verbindungen hervor, in denen einer oder beide der Reste R4 und R5 Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist (sind). Die Aminogruppe wird dann weiter umgesetzt wie im Folgenden beschrieben. Man kann auch ein Ausgangsmaterial einsetzen, in dem R4 und/oder R5 ein Amid ist; z. B. 4-Acetamidophthalsäure oder 2-Chloracetamid. Dem Produkt der letzteren Reaktion wird es dann gestattet, mit Natriumazid gefolgt von Triphenylphosphin zu reagieren, um 2-Amino-N-substituiertes Acetamid zu erhalten.
  • In einer Ausführungsform wird es einem Anhydrid oder Lacton gestattet, mit einem α, 3,4-trisubstituierten Benzylamin zu reagieren:
    Figure 00120001
  • Oben ist mindestens einer der Reste X und X' =C=O. Man kann auch das Diazid, z.B. eine R4 R5 disubstituierte Phthalsäure einsetzen, und das gebildete Wasser entfernen. Ein aktiviertes Derivat davon kann auch eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen, in denen X =CH2 ist, können aus dem gleichen trisubstituierten Benzylamin und einem Formyl- oder Brommethylbenzoat-Derivat zubereitet werden:
    Figure 00130001
  • Analog kann es einem R4, R5 Benzol-ortho-Dialdehyd gestattet werden, mit dem oben erwähnten α, 3,4-trisubstituierten Benzylamin in Form des Ammoniumchloridsalzes zu reagieren.
  • Die zuvor erwähnten Reaktionen können alle mit einer Verbindung durchgeführt werden, in der R4 und R5 einen heterozyklischen Ring bilden. Beispielsweise erhält man durch Verwendung von Furano[3,4-h]quinolin-1,3-dion anstelle von Phthalsäureanhydrid das entsprechende in Position 2 substituierte Pyrrolino[3,4-h]quinolin-1,3-dion.
  • Wenn in der Formel I sowohl R4 als auch R5 Amino sind, kann die Verbindung weiter reagiert werden. Die Verwendung von Dimethylformamiddiemthylacetal ergibt beispielsweise ein Pyrrolino[3,4-e]benzimidazol; d.h. R4 und R5 sind zusammen -N=CH-NH-. Das korrespondierende Hydropyrrolino[3,4-e]benzimidazol kann aus dem Diamin und Triphosgen erhalten werden, wohingegen wenn man stattdessen das Diamin und Glyoxal einsetzt das Produkt das entsprechende 3-Pyrrolino[3,4-f]quinoxalin ist.
  • Falls nur einer der Reste R4 und R5 in Formel I ein Amin ist, kann selbiges mit einem geeigneten Säurehalid oder Anhydrid reagiert werden, um das entsprechende Amid zu erhalten. Dieselbe Reaktion kann unter Verwendung von Chlorformiat durchgeführt werden, um das Methoxycarboxamid-Derivat zu ergeben.
  • Wenn das Amid aus dem Amin und Chloracetylchlorid gebildet wird, d.h. ein Chloracetamidderivat herstellt wird, kann sich dem eine Behandlung mit Ammonium oder einem primären oder sekundären Amin anschließen, um das entsprechende Aminoacetamid zu ergeben; z.B. stellt Behandlung mit Dimethylamin das entsprechende Dimethylaminoacetamid her. Eine Verbindung, in der entweder einer oder beide der Reste R4 und R5 Amino ist (sind), kann auch einer reduktiven Formylierung unterworfen werden, um die entsprechende N,N-Dimethylamino-Verbindung zu bilden.
  • Eine Verbindung, in der einer oder beide der Reste R4 und R5 Amino ist (sind), kann auch mit Dimethylformamiddimethylacetal zur Reaktion gebracht werden, um die entsprechende 1-Aza-2-(dimethylamino)-vinyl-Verbindung zu ergeben.
  • Verbindungen in denen einer der Reste R4 und R5 eine heterozyklische Gruppe ist, können auf mehrere Weisen zubereitet werden. Eine Isoindolin-4- oder 5-Carbonsäure kann mit Carbonyldiimidazol gefolgt von Essigsäurehydrazid zur Reaktion gebracht werden, um das entsprechende 4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin oder 5-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin zu ergeben. Alternativ wird es einem Monoamin und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gestattet, miteinander zu reagieren, um 4-oder 5-Pyrrolylisoindolin zu ergeben. Auf ähnliche Weise wird es einem 4-Aminomethyl oder 5-Aminomethyl (zubereitet wie oben beschrieben) und Dimethoxytetrahydrofuran gestattet, miteinander zu reagieren, um die entsprechende Pyrrolylmethylverbindung zu ergeben.
  • Ein erste bevorzugte Untergruppe sind jene Verbindungen der Formel I, in der die Reste R4 und R5 zusammengenommen NH-CH2-R8-, -NH-CO-R8- oder -N=CH-R8- sind, wobei -R8- -CH2-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -CH=N-, oder N=CH- ist. Man wird verstehen, dass jede der Ketten die nicht symmetrisch ist, in jeder der beiden Orientierungen angebracht sein kann, von denen jede im Rahmen der Erfindung liegt.
  • Eine zweite bevorzugte Untergruppe sind jene Verbindungen der Formel I, in denen einer der Reste R4 und R5 Wasserstoff ist und der andere der Reste R4 und R5 Imidazolyl, Oxadiazolyl, Pyrrolyl oder Triazolyl ist.
  • Eine dritte bevorzugte Untergruppe sind jene Verbindungen der Formel I, in der einer der Reste R4 und R5
    Figure 00140001
    wobei z 0 oder 1 ist;
    R6, wenn unabhängig von R7 genommen, Cykloalkanoyl mit zwei bis 6 Kohlenstoffatomen von denen jedes unsubstituiert oder mit Halo, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, in dem jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist, ist;
    R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methylsulfonyl ist; und
    R6 und R7 zusammengenommen -CH=CH-CH=CH- oder -CH=CH-N=CH-, vorausgesetzt z ist 1, Alkyliden mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert durch Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, in dem jede Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, sind.
  • Zusätzlich bevorzugte Untergruppen für alle oben Erwähnten sind Verbindungen, in denen jeder der Reste R1 und R2 unabhängig vom anderen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy, Cycloheptoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cycloproplymethoxy ist.
  • Die Verbindungen besitzen ein Chiralitätszentrum und können daher als optische Isomere existieren. Sowohl die chiral-reinen (R)- und (S)-Isomere sowohl Gemische (einschließlich aber nicht beschränkt auf razemische Gemische) dieser Isomere sowie Diastereomere, wenn es zwei Chiralitätszentren gibt, fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Gemische können als solche verwendet werden oder können in ihre individuellen Isomere mechanisch wie mittels Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Absorbens aufgetrennt werden. Alternativ können die individuellen Isomere in chiraler Form zubereitet werden oder chemisch abgetrennt werden von einem Gemisch durch Bildung von Salzen mit einer chiralen Säure, oder man erhält sie als individuelle Enantiomere von 10-Kamphersulfonsäure, Kamphersäure, Bromkamphersäure, Methoxyacetsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-Carbonsäure und dergleichen und setzt dann eine oder beide der erhaltenen Basen frei, gegebenenfalls unter Wiederholung des Prozesses, um entweder eine oder beide im Wesentlichen frei von der anderen, d.h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von > 95%, zu erhalten.
  • Die Inhibition von PDE III, PDE IV, TNFα und NFκB durch diese Verbindungen kann bequem unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, getestet werden, z. B. Enzymimmunoassay, Radioimmunoassay, Immunelektrophorese, Affinitätsmarkierung etc., von denen die Folgenden typisch sind.
  • PBMC von normalen Spendern werden mittels Ficoll-Hypaque-Dichtezentrifugation erhalten. Die Zellen werden in RPMI ergänzt mit 10% AB+Serum, 2 mM L-Glutamin, 100 U/mL Penicillin und 100 mg/mL Streptomycin kultiviert.
  • Die Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (Sigma Chemical) aufgelöst, weitere Verdünnungen werden in ergänztem RPMI durchgeführt. Die Dimethylsulfoxidendkonzentration in An- oder Abwesenheit des Wirkstoffs in den PBMC-Suspensionen liegt bei 0,25 Gewichtsprozent. Die Testverbindungen werden in halblogarithmischen Verdünnungen ausgehend von 50 mg/mL getestet. Die Testverbindungen werden zu PBMC (106 Zellen/mL) in 96 Lochplatten eine Stunde vor Zusatz von LPS zugegeben.
  • PBMC (106 Zellen/mL) in An- oder Abwesenheit der Testverbindung werden durch Behandlung mit 1 mg/mL LPS aus Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) stimuliert. Die Zellen werden dann bei 37°C für 18-20 Stunden inkubiert. Die Überstände werden geerntet und sofort auf TNFα-Konzentrationen getestet oder bis zum Test bei –70°C (für nicht mehr als 4 Tage) gefroren gelagert.
  • Die TNFα-Konzentration des Überstands wird mittels ELISA-Kits für menschliches TNFα (ENDOGEN, Boston, MA) gemäß den Angaben des Herstellers bestimmt.
  • Phosphodiesterase kann in herkömmlichen Modellen bestimmt werden. Beispielsweise können unter Verwendung des Verfahrens von Hill und Mitchell U937-Zellen der menschlichen promonozytischen Zelllinie (zu einer Dichte) von 1 × 106 Zellen/mL kultiviert werden und mittels Zentrifugation gesammelt werden. Ein Zellpellet von 1 × 109 Zellen wird in Phosphat-gepufferter Saline gewaschen und dann bei –70°C für die spätere Reinigung eingefroren oder unmittelbar in kaltem Homogenisierungspuffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-Mercaptoethanol, 1 mM Magnesiumchlorid, 0,1 mM Ethylenglycol-bis-(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 1 μM Phenylmethylsulfonfluorid (PMSF), und 1 μg/mL Leupeptin) lysiert. Die Zellen werden mit 20 Stößen in einem Dounce-Homogenisator homogenisiert und der die cytosolische Fraktion enthaltende Überstand wird mittels Zentrifugation erhalten. Der Überstand wird dann auf eine mit Homogenisierungspuffer äquilibrierte Sephacryl S-200-Säule geladen. Die Phosphodiesterase wird in Homogenisierungspuffer in einer Rate von ungefähr 0,5 mL/min eluiert und die Fraktionen werden auf Phosphodiesteraseaktivität –/+ Rolipram getestet.
  • Fraktionen, die Phosphodiesteraseaktivität (Rolipram sensitiv) enthalten, werden vereinigt und für die spätere Verwendung aliquotiert.
  • Der Phosphodiesteraseassay wird in einem Gesamtvolumen von 100 μl durchgeführt, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Magnesiumchlorid, und 1 μM cAMP, von dem 1% 3H cAMP ist, durchgeführt. Die Reaktionen werden bei 30°C für 30 Minuten inkubiert und durch Kochen für 2 Minuten beendet. Die Menge an Phosphodiesterase IV enthaltendem Extrakt, der für diese Experimente verwendet wird, ist dadurch vorgegeben, dass die Reaktionen innerhalb des linearen Bereichs sind und weniger als 15% des Gesamtsubstrats verbraucht werden. Im Anschluss an die Beendigung der Reaktion werden die Proben auf 4°C gekühlt und dann mit 10 μl 10 mg/mL Schlangengift für 15 Minuten bei 30°C behandelt. Ungenutztes Substrat wird dann durch Zusetzen von 200 μl eines Quatärammoniumionenaustauscherharzes (AG1-X8, BioRad) für 15 Minuten entfernt. Die Proben werden dann bei 3000 Upm für 5 Minuten zentrifugiert und 50 μl der wässrigen Phase werden für die Zählung genommen. Jeder Datenpunkt wird in zweifacher Ausführung ausgeführt und die Aktivität wird als Prozentsatz der Kontrolle ausgedrückt. Der IC50 der Verbindung wird dann aus den Dosisreaktionskurven von mindestens drei unabhängigen Experimenten bestimmt.
  • Die Verbindungen können unter Aufsicht qualifizierten Fachpersonals verwendet werden, um unerwünschte Auswirkungen von TNFα, NFκB und Phosphodiesterase zu inhibieren. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen einschließlich Antibiotika, Steroiden, etc., an ein Säugetier, das der Behandlung bedarf, verabreicht werden. Orale Dosierungsformen schließen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen mit ein. Isotope Salinelösungen, die 20-100 mg/mL enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden, was intramuskuläre, intratekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichungswege mit einschließt. Die rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die mit konventionellen Trägern wie Kakaobutter formuliert sind, bewirkt werden.
  • Die Verabreichungschemata müssen für die bestimmte Indikation, das Alter, Gewicht und dem allgemeinen körperlichen Zustand des Patienten, und die erwünschte Reaktion titriert werden, die Dosen werden aber im Allgemeinen zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg/Tag, wie für die einmalige oder mehrmalige Verabreichung am Tag benötigt, liegen. Im Allgemeinen kann ein anfängliches Behandlungsschema übernommen werden, von dem bekannt ist, dass es bei der Störung der TNFα-Aktivität für andere TNFα-vermittelte Erkrankungszustände aufgrund der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam ist. Die behandelten Individuen werden regelmäßig auf ihre T-Zellzahl und T4/T8-Verhältnisse und/oder Messungen der Virämie wie Konzentrationen an reverser Transkriptase oder viralen Proteinen, und/oder auf Progression von mit einer Zytokin-vermittelten Erkrankungen assoziierten Problemen, wie Kachexie oder Muskeldegeneration überprüft. Wenn keine Wirkung infolge des normalen Verabreichungsschemas beobachtet wird, dann wird die Menge des verabreichten mit der Zytokinaktivität interferrierenden Wirkstoffs angehoben, z.B. um 50% die Woche.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch für die Behandlung oder Prophylaxe von topischen Erkrankungszuständen verwendet werden, die von einer übermäßigen TNFα-Produktion herrühren oder dadurch verschlimmert werden, wie virale Infektionen, beispielsweise jene, die durch Herpesviren verursacht werden, oder virale Konjunktivitis, Psoriasis, andere Hautfunktionsstörungen und -Erkrankungen etc. Die Verbindungen können auch verwendet werden bei der Zubereitung eines Medikaments für die veterinärmedizinische Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen, die der Prävention oder Inhibition der TNFα-Produktion bedürfen. Therapeutisch oder prophylaktisch zu behandelnde TNFα-vermittelte Erkrankungen in Tieren schließen Erkrankungszustände wie jene oben festgehaltenen mit ein, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele schließen den Immundefizienzvirus der Katzen, das infektiöse Anämievirus des Schweins, das Arthritisvirus der Ziege, das Visna-Virus, und Maedivirus, sowie andere Lentiviren mit ein.
  • Die Erfindung schließt daher die Verwendung eines im Wesentlichen chiral-reinen (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung der Formel I oder eines Gemischs jener Isomere bei der Zubereitung eines Medikaments für die Inhibition von PDE IV, für die Reduzierung oder Inhibierung unerwünschter TNFα-Konzentration, für die Reduzierung oder Inhibierung unerwünschter Konzentrationen an Matrixmetalloproteinasen, für die Behandlung unerwünschter Angiogenese, für die Behandlung von Krebs, für die Behandlung entzündlicher Erkrankung, für die Behandlung von Autoimmunerkrankung, die Behandlung von Arthritis, die Behandlung von rheumatoider Arthritis, die Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, die Behandlung von Morbus Crohn, die Behandlung von aphtösen Geschwüren, die Behandlung von Kachexie, die Behandlung von Transplantat-gegen-Empfänger-Erkrankung, die Behandlung von Asthma, die Behandlung des Atemnotsyndroms des Erwachsenen und der Behandlung des erworbenen Immundefektsyndroms durch Verabreichung an ein Säugetier mit ein. Während diese Verfahren überlappen können, können sie sich auch hinsichtlich des Verabreichungsverfahrens, der Dosierungskonzentration, des Dosierungsschemas, beispielsweise einzelne oder mehrfache Dosen, und gleichzeitig verabreichten therapeutischen Wirkstoffen unterscheiden.
  • Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit ein, in denen (i) eine Menge eines im Wesentlichen chiral-reinen (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung der Formel I oder ein Gemisch jener Isomere für die Verabreichung in Einzel- oder Mehrfachdosierungsschemata kombiniert mit (ii) einem pharmazeutisch verträglichen Träger (vorliegt).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen können nach den oralen Dosierungsformen klassifiziert werden, die Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen, die von 1 bis 100 mg an Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten, einschließen. Gemische, die von 20 bis 100 mg/mL enthalten, können für die parenterale Verabreichung, die die intramuskulären, intratekalen, intravenösen und intraarteriellen Verabreichungswege einschließt, formuliert werden. Die rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die mit herkömmlichen Trägern wie Kakaobutter formuliert wurden, bewirkt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen werden eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten umfassen. Bei der Zubereitung solcher Zusammensetzungen werden die aktiven Inhaltsstoffe üblicherweise mit einem Exzipienten gemischt oder durch ihn verdünnt oder innerhalb eines solchen Trägers, der die Form einer Kapsel oder Sachees haben kann, eingeschlossen. Wenn der Exzipient als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff wirkt. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, weichen und harten Gelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Beispiele geeigneter Exzipienten schließen Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannitol, Stärke, Gummiarabicum, Kalziumsilicat, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidinon, Polyvinylpyrrolidon, Zellulose, Wasser, Sirup und Methylzellulose ein, die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel wie Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl, Benetzungsmittel, emuligierende und suspendierende Wirkstoffe, Konservierungsstoffe wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe oder Aromastoffe einschließen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosisform formuliert, das heißt, körperlich getrennte Einheiten, die als Einheitsdosis geeignet sind, oder ein vorbestimmter Anteil an einer Einheitsdosis, der in einem Einzel- oder Mehrfachdosierungsschema an menschliche Patienten und andere Säugetiere verabreicht werden soll, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material, das berechnet wurde, um den gewünschten therapeutischen Effekt hervorzubringen, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten enthält. Die Zusammensetzungen können durch Einsatz von Prozessen, die im Stand der Technik bekannt sind, so formuliert sein, dass sie eine sofortige, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils nach Verabreichung an den Patienten zur Verfügung stellen.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Natur dieser Erfindung näher zu klassifizieren, sollten aber nicht als Beschränkung deren Umfangs ausgelegt werden, ein Umfang der allein durch die angehängten Ansprüche definiert ist.
  • Die Beispiele 19-23 sind synthetische Zwischenprodukte von Verbindungen, die von der beanspruchten Erfindung umfasst sind und Beispiele 39-44 sind auf Einheitsdosierungsformen gerichtet, die für von der Erfindung umfasste Verbindungen geeignet sind, wobei diese Beispiele zusammen mit den Beispielen 1-6, 8-12, 15, 16, 17, 24-44, 46-50, 52, 53, 56, 59, 61-64, 66-72 und 75-78 eingeschlossen sind, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen.
  • BEISPIEL 1
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-dinitroisoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 3,4-Dinitrophthalsäure (4.63 g, 18.1 mmol) und 2-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methylsulfonyl)eth-2-ylamin (4.94 g, 18.1 g) in Toluol (70 mL) wurde unter Rückfluss für 15 Stunden erhitzt. Das Wasser wurde mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (150 mL) zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat (gesättigt), Lauge (jeweils 100 mL) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff würde aus Ethanol (300 mL) rekristallisiert, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-dinitroisoindolin-1,3-dion als orangen Feststoff zu ergeben (4.35 g, 49% Ausbeute): Smp., 122.0-124.0°C; 1H NMR (CDCl3) 81.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.93 (s, 3H, CH3), 3.65 (dd, J = 3.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.56 (dd, J = 11.4, 14.1 Hz, 1H, CHH), 5.90 (dd, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H, NCH), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.07-7.11 (m, 2H, Ar), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 14.66, 41.66, 49.57, 53.38, 55.98, 64.61, 111.61, 112.42, 120.64, 123.93, 126.18, 127.85, 131.93, 136.74, 138.10, 142.45, 148.77, 150.17, 161.57, 163.47; Analytisch berechnet zu C20H19N3O10S + 0.1 Ethylacetat: C, 48.78; H, 3.97; N, 8.37. Gefunden: C, 48.50; H, 3.77; N, 8.07. (HNMR zeigte, dass die Probe –10% Äquivalente Ethylacetat enthielt).
  • BEISPIEL 2
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl-2-methylsulfonylethyl]-4,5-diaminoisoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-dinitroisoindolin-1,3-dion (4.35 g, 8.81 mmol) und Pd/C (800 mg) in Ethylacetat (200 mL) wurde unter Wasserstoff (50-60 psi) in einer Parr-Flasche für 16 Stunden geschüttelt. Die Suspension wurde durch ein Kieselgurfiltermaterialkissen gefiltert. Das Kieselgurfiltermaterial wurde mit Aceton (200 mL) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (10 mL) für 2 Stunden gerührt. Die Suspension wurde gefiltert, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-diaminoisoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff zu ergeben (2.79 g, 73% Ausbeute): Smp., 205-207°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.99 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 3.95-4.07 (m, 3H, CHH), 4.37 (dd, J = 10.4, 14.0 Hz, 1H, CHH), 5.67 (dd, J = 3.9, 10.2 Hz, 1H, NCH), 5.90-6.00 (m, 4H, 2NH2), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 6.88-6.92 (m, 3H, Ar), 7.06 (s, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 14.64, 40.94, 46.65, 53.53, 55.46, 63.79, 109.36, 111.74, 112.29, 114.42, 117.04, 119.55, 130.68, 133.98, 134.06, 142.38, 147.74, 148.63, 167.16, 169.38; Analytisch berechnet zu C20H23N3O6S: C, 55.42; H, 5.35; N, 9.69. Gefunden: C, 55.71; H, 5.30; N, 9.29. MS : 434 (M+ + 1), 456 (M+ + 23 Na).
  • BEISPIEL 3
  • 7-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-dion
  • Zu einer Lösung von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-diaminoisoindolin-1,3-dion (310 mg, 0.72 mmol) in Essigsäure (5 mL) wurde Dimethylformamiddimethylacetal (3 mL) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 17 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Natriumhydrogencarbonat (50 mL, gesättigt) und Ethylacetat (100 mL) gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Lauge (50 mL) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittel Chromatographie (Silica Gel, 7:13:0.5 Methylenchlorid : Ethylacetate : MeOH) abgetrennt, um 7-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-dion als weißen Feststoff zu ergeben (220 mg, 69% Ausbeute): Smp., 143-145°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.02 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.15 (dd, J = 4.3, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.40 (dd, J = 10.5, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.81 (dd, J = 4.3, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.92-7.01 (m, 2H, Ar), 7.12 (s, 1H, Ar), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.62 (s, 1H, CH), 13.49 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.64, 41.02, 47.17, 53.24, 55.46, 63.81, 111.78, 112.33, 116.34, 119.67, 125.84, 129.98, 147.64, 147.85, 148.79, 166.63, 168.23; Analytisch berechnet zu C21H21N3O6S: C, 54.23; H, 5.07; N, 9.03. Gefunden: C, 54.13; H, 4.65; N, 8.76; MS: 444 (M+ + 1), 466 (M+ + 23 Na).
  • BEISPIEL 4
  • 7-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]hydr-3-pyrrolino[3,4-e]benzimidazol-2,6,8-trion
  • Zu einer Lösung von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-diaminoisoindolin-1,3-dion (600 mg, 1.38 mmol) in Methylenchlorid (1 mL) wurde Triphosgen (0.43 g, 1.4 mmol) bei Raumtemperatur zu gesetzt und für 30 Minuten gehalten. Zu dem Gemisch wurde Natriumhydrogencarbonat (50 mL, gesättigt) and Ethylacetat (80 mL) zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Lauge (50 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde dann aus Ethanol rekristallisiert, um 7-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]hydro-3-pyrrolino[3,4-e]benzimidazol-2,6,8-trion als braunen Feststoff zu ergeben (390 mg, 62% Ausbeute). Smp., 242-244°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.11 (dd, J = 4.3, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.37 (dd, J = 10.7, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.76 (dd, J = 4.1, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.91-6.92 (m, 2H, Ar), 7.08 (s, 1H, Ar), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 11.47 (s, 1H, NH), 11.87 (s, 1H, N); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.64, 41.01, 47.07, 53.14, 55.46, 63.83, 110.41, 111.78, 112.00, 112.37 116.72, 119.67, 122.79, 125.76, 129.96, 136.29, 147.81, 148.80, 155.86, 166.11, 167.59; Analytisch berechnet zu C21H21N3O7S + 1.1 H2O: C, 52.63; H, 4.88; N, 8.77; H2O, 4.13. Gefunden: C, 52.48; H, 4.73; N, 8.53; H2O, 4.07.
  • BEISPIEL 5
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-h]quinolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methylsulfonyl)eth-2-ylamin (0.69 g, 2.5 mmol), Furan[3,4-h]quinolin-1,3-dion (0.50 g, 2.5 mmol) and Natriumacetat (0.25 g, 3.1 mmol) in Essigsäure (10 mL) wurde unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das resultierende Öl wurde in Ether/Hexan/Wasser (3015/30 mL) für 18 Stunden gerührt. Die Suspension wurde gefiltert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in heißem Methanol gerührt. Die Suspension wurde gefiltert, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-h]quinolin-1,3-dion als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0.8g, 70% Ausbeute): Smp., 223-225°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 2.89 (s, 3H, CH3), 3.79-3.86 (m, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.63 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.98 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.85 (m, 1H, Ar), 7.19-7.22 (m, 2H, Ar), 7.57 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.27 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.24 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 14.61, 41.36, 48.90, 54.73, 55.88, 64.47, 11.41, 112.57, 119.55, 120.55, 123.20, 126.89, 129.48, 132.19, 134.43, 135.69, 136.68, 142.79, 148.55, 149.59, 154.30, 167.11, 167.62; Analytisch berechnet zu C23H22N2O6S: C, 60.78; H, 4.88; N, 6.16. Gefunden: C, 60.57; H, 4.79; N, 5.95.
  • BEISPIEL 6
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-f]quinoxalin-1,3-dion
  • Zu einer Lösung von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4,5-diaminoisoindolin-1,3-dion (433 mg, 1.0 mmol) in Tetrahydrofuran (2 mL) wurde Glyoxal (0.15 mL, 1.3 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 7 Stunden erhitzt. Zu der Suspension wurde Ether (10 mL) zugesetzt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethanol (20 mL) für 18 Stunden gerührt. Die Suspension wurde gefitert und mit Ethanol gewaschen, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-f]quinoxalin-1,3-dion als einen orangen Feststoff zu erhalten (200 mg, 44% Ausbeute): Smp., 122.0-124.0°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.03 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.20 (dd, J = 4.5, 14.4 Hz, 1H, CHH), 4.39 (dd, J = 10.5, 14.1 Hz, 1H, CHH), 5.87 (dd, J = 4.5, 10.2 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.96 (m, 1H, Ar), 7.03-7.07 (m, 1H, Ar), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 9.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.63, 41.05, 47.49, 53.07, 55.47, 63.81, 111.73, 112.41, 119.80, 122.66, 126.93, 129.48, 134.08, 137.06, 137.25, 145.02, 147.87, 147.93, 148.87, 148.96, 165.37, 167.05; Analytisch berechnet zu C22H21N3O6S + 0.2 H2O: C, 57.56; H, 4.70; N, 9.15; H2O, 0.78. Gefunden: C, 57.34; H, 4.70; N, 9.15; H2O, 0.41.
  • BEISPIEL 7
  • Cyclopropyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolino-4-yl}carboxamid
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (570 mg, 1.4 mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (2 mL) wurde unter Rückfluss für 15 Minuten erhitzt. Zu dem Gemisch wurde Methanol (20 mL) und Wasser (5 mL) bei Raumtemperatur zugesetzt und für 30 Minuten beibehalten. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether/Hexan (jeweils 15 mL) für 1 Stunde gerührt, um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefitert und mit Ether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde dann in Ethanol (10 mL) über Nacht gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ethanol gewaschen um Cyclopropyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4yl}carboxamid als gelben Feststoff zu ergeben (380 mg, 57.4% Ausbeute); Smp., 153-155°C; 1H NMR(CDCl3) δ 0.92-0.99 (m, 2H, 2CHH), 1.11-1.17 (m, 2H, 2CHH), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.61-1.71 (m, 1H, CH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.75 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.57 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.89 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.84-6.88 (m, 1H, Ar), 7.11-7.15 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 9.69 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 8.71, 14.62, 16.16, 41.58, 48.59, 54.60, 55.89, 64.50, 111.49, 112.44, 114.83, 117.91, 120.26, 124.99, 129.27, 130.99, 136.02, 137.77, 148.63, 149.76, 167.49, 169.52, 172.79; Analytisch berechnet zu C24H26N2O7S: C, 59.25; H, 5.39; N, 5.76. Gefunden: C, 59.06; H, 5.30; N, 5.69.
  • BEISPIEL 8
  • 2-Chlor-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (2.0 g, 4.8 mmol) und Chloracetylchlorid (2 mL, 25 mmol) wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ether (40 mL) für 1 Stunde gerührt, um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde mit Ether gewaschen und gefiltert, um 2-Chlor-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid als weißen Feststoff zu erhalten (2.28 g, 96% Ausbeute); Smp., 166-168°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.75 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.24 (s, 2H, CH2), 4.57 (dd, J = 10.5, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.89 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.84-6.88 (m, 1H, Ar), 7.11-7.15 (m, 2H, Ar), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 10.53 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.60, 41.52, 42.67, 48.72, 54.51, 55.88, 64.48, 111.46, 112.44, 116.37, 119.06, 120.38, 124.74, 129.17, 131.22, 136.04, 136.29, 148.58, 149.75, 165.21, 167.25, 169.01; Analytisch berechnet zu C22H23N2O7CIS + 0.1 H2O: C, 53.19; H, 4.71; N, 5.50; H2O, 0.36. Gefunden: C 52.89; H, 4.52; N, 5.50; H2O, 0.17.
  • BEISPIEL 9
  • 2-Amino-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von 2-Chlor-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methysulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (0.30 g, 0.61 mmol) und Natriumazid (90 mg, 1.38 mmol) in Aceton (10 mL) wurde unter Rückfluss für 8 Stunden erhitzt. Zu der Lösung wurde Triphenylphosphin (0.30 g, 1.1 mmol) und Wasser (0.4 mL) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für weitere 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether (10 mL) und Wasser (10 mL) über Nacht gerührt, um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ether und Wasser gewaschen um 2-Amino-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid als gelben Feststoff zu ergeben (250 mg, 86% Ausbeute); Smp., 111-112°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.74 (brs, 2H, NH2), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.57 (s, 2H, CH2), 3.77 (dd, J = 4.6, 14.5 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.56 (dd, J = 10.2, 14.2 Hz, 1H, CHH), 5.89 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.85 (m, 1H, Ar), 7.12-7.15 (m, 2H, Ar), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 11.21 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.68, 41.51, 48.65, 54.69, 55.88, 64.49, 111.45, 112.50, 115.81, 118.24, 120.37, 124.94, 129.38, 131.29, 135.90, 136.88, 148.55, 149.68, 167.64, 168.83, 172.41; Analytisch berechnet zu C22H25N3O7S: C, 55.57; H, 5.30; N, 8.84. Gefunden: C, 55.46; H, 5.33; N, 8.35.
  • BEISPIEL 10
  • 2-N,N-Dimethylamino-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid HCl
  • Ein Gemisch von 2-Azido-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methysulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (0.80 g, 1.59 mmol), Pd/C (0.2 g) und Formaldehyd (10 mL, 37% Gewichtsprozent in Wasser) in Ethanol (90 mL) wurde unter Wasserstoff (50-60 psi) in einer Parr-Flasche für 3 Tage geschüttelt. Die Suspension wurde durch ein Kieslgurkissen gefiltert und mit Aceton (50 mL) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit Methanol (10 mL) gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Methanol gewaschen um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu dem Feststoff in Ethylacetat (20 mL) wurde Salzsäure in Ether (1.5 mL, 1N) gegeben, um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert and mit Ether gewaschen, um 2-N,N-dimethylamino-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4- yl}acetamidhydrogenchlorid als gelben Feststoff zu ergeben (300 mg, 35% Ausbeute); Smp., 105-107°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.87 (s, 6H, 2CH3), 3.03 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.16 (dd, J = 4.2, 14.3 Hz, 1H, CHIC 4.25 (brs, 2H, CH2), 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.79 (dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.99 (m, 2H, Ar), 7.08 (s, 1H, Ar), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.21-8.27 (m, 1H, Ar), 10.29 (s, 1H, HCl), 10.64 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.65, 41.04, 43.36, 47.23, 52.86, 55.51, 58.09, 63.86, 111.79, 112.39, 119.22, 119.68, 127.78, 127.99, 129.42, 131.76, 134.25, 134.34, 135.95, 147.87, 148.92, 164.60, 166.79; Analytisch berechnet zu C24H29N3O7S + 1.1 HCl + 0.3 H2O: C, 52.50; H, 5.64; N, 7.65; Cl, 7.10. Gefunden: C, 52.16; H, 5.75; N, 7.37; Cl, 7.20.
  • BEISPIEL 11
  • N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2,2,2-trifluoracetamid
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (1.0 g, 2.4 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (3 mL) wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether (5 mL) und Hexan (40 mL) für 3 Tage gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde dann aus Ethanol (10 mL) rückkristallisiert, um N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2,2,2-trifluoracetamid als gelben Feststoff zu ergeben (280 mg, 23% Ausbeute): Smp., 130-132°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.70 (dd, J = 4.2, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.87 (s, 3H, CH3), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.59 (dd, J = 10.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.90 (dd, J = 4.2, 10.9 Hz, 1H, NCH), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.15 (m, 2H, Ar), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 10.39 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.59, 41.57, 48.68, 54.10, 55.89, 64.50, 111.48, 112.38, 115.16 (q, JCF = 286 Hz), 117.19, 120.28, 120.31, 125.01, 128.85, 131.26, 134.63, 136.35, 148.63, 149.85, 155.36 (q, JCF = 38 Hz), 166.78, 169.14; Analytisch berechnet zu C22H21N2O7F3S: C, 51.36; H, 4.11; N, 5.44. Gefunden: C, 51.20; H, 4.07; N, 5.20.
  • BEISPIEL 12
  • N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methoxycarboxamid
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (0.70 g, 1.7 mmol) und Methylchlorformiat (25 mL) wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Zu dem Gemisch wurde Ethanol (5 mL) zugesetzt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ethanol gewaschen, um N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methoxycarboxamid als weißen Feststoff zu ergeben (0.48 g, 60% Ausbeute): Smp., 178-180°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.76 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.55 (dd, J = 10.3, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.87 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 7.09-7.13 (m, 2H, Ar), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H, Ar), 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 8.93 (brs, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.61, 41.52, 48.62, 52.70, 54.58, 55.88, 64.46, 111.40, 112.39, 114.78, 117.42, 120.29, 123.43, 129.27, 131.22, 135.97, 137.74, 148.59, 149.69, 153.42, 167.35, 169.23; Analytisch berechnet zu C22H24N2O8S : C, 55.45; H, 5.08; N, 5.88. Gefunden: C, 55.32; H, 5.00; N, 5.73.
  • BEISPIEL 13
  • 4-[1-Aza-2-(dimethylamino)vinyl]-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (1.5 g, 3.6 mmol) und Dimethylformamiddimethylacetal (4 mL) wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether (20 mL) gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen, um 4-[1-Aza-2-(dimethylamino)vinyl]-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion als gelben Feststoff zu erhalten (1.1 g, 65% Ausbeute): Smp., 161-163°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 3.11-3.12 (2s, 6H, 2CH3), 3.82 (dd, J = 5.2, 14.5 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.49 (dd, J = 9.5, 14.6 Hz, 1H, CHH), 5.86 (dd, J = 5.2, 9.4 Hz, 1H, NCH), 6.80-6.83 (m, 1H, Ar), 7.11-7.19 (m, 3H, Ar), 7.39-7.52 (m, 2H, Ar), 7.72 (s, 1H, CH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.68, 34.49, 40.41, 41.49, 48.78, 55.45, 55.93, 64.47, 111.41, 111.65, 116.99, 118.98, 120.54, 129.99, 130.58, 133.16, 134.49, 148.48, 149.50, 152.06, 156.64, 168.06, 168.19; Analytisch berechnet zu C23H27N3O6S: C, 58.34; H, 5.75; N, 8.87. Gefunden: C, 58.17; H, 5.71; N, 8.69.
  • BEISPIEL 14
  • 4-[1-Aza-2-(dimethylamino)prop-1-enyl]-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (1.5 g, 3.6 mmol) und Dimethylacetamiddimethylacetal (4 mL) wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether/Hexan/Ethylacetat (10/10/1 mL) über Nacht gerührt. Die Suspension wurde gefiltert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, 1% Methanol in Methylenchlorid) abgetrennt, um 4-[1-Aza-2-(dimethylamino)prop-1-enyl]-2-[1-(3-ehoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion als gelben Feststoff zu ergeben (140 mg, 8% Ausbeute): Smp., 111-113°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.87 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 3.12 (s, 3H, CH3), 3.79 (dd, J = 4.9, 14.6 Hz, 1H, CHIC, 3.87 (s, 3H, CH3), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.50 (dd, J = 9.8, 14.6 Hz, 1H, CHH), 5.84 (dd, J = 4.9, 9.7 Hz, 1H, NCH), 6.80-6.83 (m, 2H, Ar), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.10-7.12 (m, 2H, Ar), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 14.61, 15.59, 38.06, 41.36, 48.51, 55.25, 55.86, 64.41, 111.36, 112.56, 116.20, 118.78, 120.36, 129.98, 131.24, 132.67, 134.36, 148.41, 149.42, 150.80, 158.65, 167.78, 168.27; Analytisch berechnet zu C24H29N3O6S : C, 59.12; H, 6.00; N, 8.62. Gefunden: C, 58.84; H, 6.01; N, 8.36.
  • BEISPIEL 15
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-carbonsäure (1.5g, 3.4 mmol) und Carbonyldiimidazol (600 mg, 3.7mmol) in Tetrahydrofuran (10 mL) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde Essigsäurehydrazid (411 mg, 5.54 mmol) gegeben und für 16 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (125 mL) und Wasser (40 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat (50 mL, gesättigt) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (0.8 g). Der Feststoff und Phosphoryltrichlorid (2 mL) in Acetonitril (20 mL) wurde unter Rückfluss für 15 Stunden erhitzt. Zu dem Gemisch wurde zunächst Wasser (10 mL) und dann Natriumhydrogencarbonat (60 mL, gesättigt) bis pH-8 zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat (50 mL, gesättigt), Lauge (50 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, 50 : 50 Ethylacetat/Methylenchlorid) abgetrennt, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-methylsulfonylethyl]-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoindolin-1,3-dion als gelben Feststoff zu ergeben (450 mg, 28% Ausbeute): Smp., 99-101°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.78 (dd, J = 4.6, 14.5 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.57 (dd, J = 10.3, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.94 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.86 (m, 1H, Ar), 7.12-7.16 (m, 2H, Ar), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.04 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H, Ar), 8.28 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 11.14, 14.60, 41.49, 48.95, 54.51, 55.8, 64.48, 111.43, 112.49, 120.49, 121.49, 125.95, 128.43, 129.09, 133.11, 134.36, 135.26, 148.58, 149.74, 161.94, 164.99, 165.07, 166.69; Analytisch berechnet zu C23H23N3O7S + 0.6 Ethylacetat: C, 56.67; H, 5.20; N, 7.80. Gefunden: C, 56.29; H, 4.82; N, 7.97.
  • BEISPIEL 16
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl -2-methylsulfonylethyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (1.0 g, 2.4 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0.33 mL, 2.5 mmol) in Essigsäure (1 mL) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethanol (25 mL) für 1 Stunde gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ethanol gewaschen, um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-methylsulfonylethyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion als braunen Feststoff zu ergeben (1.12g, 100% Ausbeute): Smp. 95-97°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.73 (dd, J = 4.5, 14.4 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.60 (dd, J = 10.6, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.91 (dd, J = 4.4, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.39-6.41 (m, 2H, Ar), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.12-7.17 (m, 4H, Ar), 7.60-7.65 (m, 1H, Ar), 7.74-7.78 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 14.60, 41.44, 48.77, 54.32, 55.88, 64.48, 110.74, 111.41, 112.57, 120.52, 120.99, 122.00, 129.25, 130.09, 133.74, 135.36, 138.62, 148.52, 149.67, 165.77, 166.82; Analytisch berechnet zu C24H24N20O6S: C, 61.53; H, 5.16; N, 5.98. Gefunden: C, 61.34; H, 5.17; N, 5.83.
  • BEISPIEL 17
  • 4-(Aminomethyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-isoindolin-1,3-dionhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 4-Cyano-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-isoindolin-1,3-dion (0.5 g, 1.17 mmol) und 10% Pd/C (0.15 g) in 4 N Salzsäure (1 mL) und Methanol (40 mL) wurde in einem Parr-Schüttler-Apparat bei 50 psi Wasserstoff über Nacht hydriert. Zu der resultierenden Aufschlämmung wurde Wasser (2 mL) zugesetzt, um das Produkt aufzulösen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Kieselgur gefiltert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 mL) aufgeschlämmt um 0.52 g des Rohprodukts hervorzubringen. Das Produkt wurde erneut in heißem Ethanol (15 mL) aufgeschlämmt um 4-(Aminomethyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-isoindolin-1,3-dionhydrochlorid hervorzubringen (0.44 g, 80% Ausbeute): Smp. 237-239°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 3H, Ar), 8.04-7.89 (m, 3H, Ar), 7.11-6.91 (m, 3H, Ar), 5.83-5.77 (dd, J = 4.2, 10.1 Hz, 1H, NCH), 4.49-4.47 (m, 2H, CH2), 4.41-4.31 (m, 1H, CHH), 4.21-4.13 (m, 1H, CHH), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, CH3), 3.64 (s, 3H, CH3), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.48, 166.93, 148.95, 147.87, 135.39, 134.71, 132.82, 131.32, 129.50, 128.30, 123.34, 119.89, 112.55, 111.79, 63.87, 55.52, 53.07, 47.46, 41.08, 36.84, 14.66; Analytisch berechnet zu C21H25N2O6SCl: C, 53.79; H, 5.37; N, 5.97; S, 6.84; Cl, 7.56. Gefunden: C, 53.49, H, 5.47; N, 5.75; S, 6.61; Cl, 7.51.
  • BEISPIEL 18
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-(pyrrolylmethyl)isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-(Aminomethyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion (0.34 g, 0.79 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0.10 g, 0.79 mmol) in Essigsäure (5 mL) wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat (50 mL) und gesättigtem Natriumbicarbonat (25 mL) gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser (25 mL), Lauge (25 mL), gewaschen, getrocknet und ankonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat, 95 : 5) aufgereinigt um [1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-(pyrrolylmethyl)isoindolin-1,3-dion hervorzubringen (0.23 g, 60% Ausbeute): Smp. 80-82°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.26 (m, 2H, Ar), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 5.94-5.88 (dd, J = 4.4 und 10.3 Hz, 1H, NCH 5.57 (s, 2H, CH2), 4.63-4.53 (dd, J = 10.7, 14.4 Hz, 1H, CHH), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.80-3.72 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H, CHH), 2.86 (s, 3H, CH3), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 168.08, 167.69, 149.72, 148.63, 138.71, 134.74, 132.65, 131.86, 129.44, 126.92, 122.69, 121.46, 120.47, 112.49, 111.44, 109.15, 64.51, 55.95, 54.65, 48.73, 48.57, 41.58, 14.69; Analytisch berechnet zu C25H26N2O6S: C, 62.23; H, 5.43; N, 5.81; S, 6.64. Gefunden: C, 62.25; H, 5.56; N, 5.63; S, 6.83.
  • BEISPIEL 19
  • 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propionsäure
  • Ein Gemisch von 3-Amino-3-(ethoxy-4-methoxyphenyl)propionsäure (20 g, 83.5mmol), 2N Natriumhydroxid (50 mL), t-Butanol (42 mL) und Wasser (80 mL) wurde bei 10°C gerührt. Di-(tert-butyl)dicarbonat (20 g, 91.6 mmol) wurde portionsweise über 25 Minuten zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden (bei einem konstanten pH von 10 durch Zusatz von 2N Natriumhydroxid) gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether gewaschen und die wässrige Lösung wurde auf pH 2 mit 6N Salzsäure angesäuert. Die Aufschlämmung wurde gefiltert und mit Wasser gewaschen um 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propionsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben (28.3g, 100%); 1H NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 6.86-6.78 (m, 3H), 5.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (b, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 173.22, 155.02, 148.15, 147.89, 134.31, 117.97, 111.22, 111.07, 79.12, 64.01, 55.09, 50.76, 40.78, 28.11, 14.55.
  • BEISPIEL 20
  • 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N-methoxy-N-methylpropanamid
  • Ein Gemisch von Carbonyldiimidazol (0.96 g, 5.9 mmol), 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propionsäure (2.0 g, 5.9 mmol) und Methylenchlorid (25 mL) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. Eine Lösung von N,O-Dimethylhydroxyaminhydrochlorid (0.86 g, 8.85 mmol) und 1-Methylpiperidin (0.87 g, 8.85 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) wurde langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser (20 mL) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1 N Zitronensäure, Wasser, und Lauge gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und in vacuo konzentriert um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt um 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N-methoxy-N-methylpropanamid als einen weißen Feststoff hervorzubringen (1.76 g, 78%); 1H NMR (CDCl3) δ 6.86-6.78 (m, 3H), 6.07 (b, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.84-2.75 (dd, J = 5.3 und 15.2 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 171.81, 155.18, 148.39, 148.19, 134.82, 118.12, 111.41, 111.18, 79.27, 64.26, 61.19, 55.90, 51.25, 37.80, 31.87, 28.33, 14.73.
  • BEISPIEL 21
  • (tert-Butoxy)-N-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]carboxamid
  • Methylmagnessiumbromid (3M, 19.6 mL, 58.8 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N-methoxy-N-methylpropanamid (9.0 g, 23.5 mmol) in Tetrahydrofuran (80 mL) bei 5-12°C zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 5°C abgekühlt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid (40 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 1 N Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat, H2O, Lauge, gewaschen, getrocknet und dann konzentriert um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 9 : 1) gereinigt um (tert-Butoxy)-N-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben (6.4 g, 81%); Smp. 118-120°C; *H NMR(CDCl3) δ 6.83-6.80 (m, 3H), 5.30 (b, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3) 206.98, 155.07, 148.61, 148.32, 118.15, 117.47, 111.36, 79.65, 64.34, 55.93, 50.99, 49.42, 30.58, 28.31, 14.25; Analytisch berechnet zu C18H27NO5 : C, 64.07; H, 8.07; N, 4.15. Gefunden: C, 63.90; H, 8.13; N, 3.97.
  • BEISPIEL 22
  • (tert-Butoxy)-N-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]carboxamid
  • Ein Gemisch von (tert-Butoxy)-N-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]carboxamid (2.0 g, 5.92 mmol) und Natriumborhydrid (0.4 g, 12.0 mmol) in Methanol (40 mL) und Tetrahydrofuran (10 mL) wurde bei –10 bis –20°C für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (10 mL) abgeschreckt und dann in vacuo konzentriert um ein Öl hervorzubringen. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet, und in vacuo konzentriert um ein Öl hervorzubringen. Das Öl wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt um die zwei Diastereomere von (tert-Butoxy)-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl)carboxamid zu ergeben: A; 0.98 g (49%); 1H NMR(CDCl3) δ 6.83-6.81 (m, 3H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 12H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
  • B; 0.84 g (42%); 1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (m, 3H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 1.941.82 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 12H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 23
  • 4-Amino-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-olhydrochlorid
  • Ein Gemisch von (tert-Butoxy)-N-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]carboxamide (0.98 g, 2.89 mmol) und 4N Salzsäure/Dioxan (3 mL) in Methylenchlorid (10 mL) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen um 4-Amino-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-olhydrochlorid als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.68 g, 85%); 1H NMR (D2O) δ 7.12 (m, 3H), 4.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (D2O) δ 151.75, 150.48, 131.92, 123.09, 115.05, 114.54, 67.86, 66.98, 58.53, 55.35, 44.41, 24.49, 16.68.
  • BEISPIEL 24
  • N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von 4-Amino-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-olhydrochlorid (0.5 g, 1.81 mmol), 3-Acetamidophthalsäureanhydrid (0.37 g, 1.81 mmol) und Triethylamin (0.18 g, 1.81 mmol) in Dimethylformamid (10 mL) wurde bei 80-90°C für 7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet, gefiltert und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) gereinigt um {2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.5 g, 65%); Smp. 132-134°C; *H NMR (CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ 170.36, 169.20, 167.96, 149.04, 148.26, 137.29, 135.70, 131.50, 131.35, 124.60, 120.61, 117.85, 113.10, 111.25, 66.00, 64.39, 55.89, 52.43, 40.19, 24.92, 24.33, 14.73; Analytisch berechnet zu C23H26N2O6 : C, 64.78; H, 6.15; N, 6.57. Gefunden: C, 64.86; H, 6.10; N, 6.46.
  • BEISPIEL 25
  • N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-di-oxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.2 g, 2.81 mmol), Pyridiniumchlorchromat (1.21 g, 5.63 mmol) und Kieselgur (0.6 g) in Methylenchlorid (35 mL) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und das Kieselgur mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet, und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 9 : 1) gereinigt um N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-di-oxoisoindolin-4-yl}acetamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.9 g, 76%); Smp. 128-129°C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.73-5.07 (d d, J = 5.2 und 10.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04-3.93 (dd, J = 10.0 und 18.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28-3.19 (dd, J = 5.2 und 18.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.18, 170.62, 169.17, 167.10, 149.21, 148.40, 137.38, 135.81, 131.34, 131.24, 124.69, 120.02, 117.91, 115.30, 112.57, 111.37, 64.44, 55.93, 49.96, 44.82, 30.14, 24.93, 14.73; Analytisch berechnet zu C23H24N2O6: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Gefunden: C, 65.11; H, 5.64; N, 6.50.
  • BEISPIEL 26
  • N-{2-[1R-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxyblutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von R-4-amino-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-ol (1.5 g, 5.44 mmol), 3-acetamidophthalsäureanhydrid (1.11 g, 5.44 mmol) und Triethylamin (0.55 g, 5.44 mmol) wurde auf 80-90°C für 7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo zu einem Öl konzentriert. Das Öl in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt um N-{2-[1R-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (1.87 g, 80%); 1H NMR (CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.58-5.51 (dd, J = 4.2 und 11.7 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.01(m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.39, 169.21, 167.96, 149.01, 148.17, 137.36, 135.86, 131.61, 131.19, 124.75, 120.35, 117.95, 115.30, 112.90, 111.13, 64.88, 64.39, 55.88, 51.32, 39.92, 24.93, 23.77, 14.74.
  • BEISPIEL 27
  • N-(2-[1R-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von N-{2-[1R-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.8 g, 4.2 mmol), Pyridiniumchlorchromat (1.44 g, 6.62 mmol) und Kieselgur (0.7 g) in Methylenchlorid (40 mL) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur gefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 9 : 1) gereinigt um N-{2-[1R-(3-ethoxy-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid als weißen Feststoff zu erhalten; Smp. 81-83°C; 1H NMR (CDC 13) δ 9.52 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.73-5.67 (dd, J = 5.2 und 9.9 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.17, 170.02, 169.14, 167.84, 149.14, 148.35, 137.34, 135.79, 131.29, 131.20, 124.65, 119.97, 117.88, 115.25, 112.48, 111.29, 64.39, 55.89, 49.92, 44.78, 30.13, 24.92, 14.70; Analytisch berechnet zu C23H24N2O6: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Gefunden: C, 65.10; H, 5.68; N, 6.45.
  • BEISPIEL 28
  • N-{2-1S-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von S-4-amino-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-ol (1.5 g, 5.44 mmol), 3-Acetamidophthalsäureanhydrid (1.11 g, 5.44 mmol) und Triethylamin (0.55g, 5.44 mmol) in Dimethylformamid (20 mL) wurde auf 80-90°C für 7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt um N-{2-[1S-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (1.81 g, 78%); 1H NMR (CDCl3) δ 9.54-9.52 (d, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 4.16-4.04 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.25 (d, 3H).
  • BEISPIEL 29
  • N-{2-[1S-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl-1,3-dioxoisoindolin-4yl}acetamid
  • Ein Gemisch von N-{2-[1S-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.79 g, 4.2 mmol), Pyridiniumchlorchromat (1.43 g, 6.63 mmol) und Kieselgur (0.7 g) in Methylenchlorid (50 mL) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur gefiltert und das Filtrat mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid/Ethylacetat 9 : 1) gereinigt um N-{2-[1S-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (1.43g, 79%); Smp. 80-82°C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.73-5.67 (dd, J = 5.2 und 9.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04-3.93 (dd, J = 10.0 und 18.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28-3.19 (dd, J = 5.3 und 18.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.19, 170.04, 169.16, 167.86, 149.16, 148.36, 137.36, 135.80, 131.31, 131.22, 124.67, 119.99, 117.90, 115.27, 112.49, 111.30, 64.41, 55.90, 49.93, 44.80, 30.15, 24.94, 14.72; Analytisch berechnet zu C23H24N2O6: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Gefunden: C, 65.05; H, 5.77; N, 6.61.
  • BEISPIEL 30
  • 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-Amino-4-(3-thoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-olhydrochlorid (1.0 g, 3.63 mmol), 3-Amino-N-ethoxycarbonylphthalimid (0.85 g, 3.63 mmol) und Triethylamin (2.37 g, 3.63 mmol) in Dimethylformamid (15 mL) wurde auf 80-90°C für 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (10 mL) gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat wurde konzentriert und mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt um 4-Amino-2-[1-(ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]isoindolin-1,3-dion als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.72 g, 52%); 1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.54-5.48 (dd, J = 4.1 und 11.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.07-1.00 (m; 1H), 1.67 (s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.27 (d, 3H).
  • BEISPIEL 31
  • 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]isoindolin-1,3-dion (0.7 g, 1.82 mmol), Pyridiniumchlorchromat (0.79 g, 3.64 mmol) und Kieselgur (0.6 g) in Methylenchlorid (40 mL) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur gefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid Ethylacetat 95 5) gereinigt um 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]isoindolin-1,3-dion als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.49 g, 71%); 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.74-5.67 (dd, J = 5.9 und 9.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98-3.87 (dd, J = 9.5 und 17.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.23 (dd, J = 5.6 und 17.7 Hz, 1H), 2.18-(s, 3H), 1.44 (t, J-6.9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 32
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]isoindolin-1,3-dion (0.35 g, 0.92 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0.12 g, 0.92 mmol) in Eisessig (5 mL) wurde für 1 Stunde refluxiert. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (50 mL) aufgelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 95 : 5) gereinigt um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion als gelben Feststoff zu ergeben (0.27 g, 69%); Smp. 93-95°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7.77-7.55 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 5.77-5.71 (dd, J = 5.5 und 9.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.05-3.93 (dd, J = 9.8 und 18.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31-3.22 (dd, J = 5.4 und 18.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) 205.27, 167.27, 166.13, 149.09, 148.25, 138.39, 135.11, 133.99, 131.39, 129.92, 122.06, 121.28, 120.74, 120.29, 112.69, 111.28, 110.66, 64.38, 55.89, 50.16, 44.69, 30.13, 14.69; Analytisch berechnet zu C25H24N2O5: C, 69.43; H, 5.59; N, 6.48. Gefunden: C, 69.49; H, 5.65; N, 6.33.
  • BEISPIEL 33
  • 2-Chlor-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]isoindolin-1,3-dion (0.9 g, 2.34 mmol) und Chloracetylchlorid (0.29 g, 2.57 mmol) in Tetrahydrofuran (20 mL) wurde unter Rückfluss für 10 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert um 2-Chlor-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid zu ergeben (1.07 g, 100%); 1H NMR (CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.75-5.69 (dd, J = 5.3 und 9.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.21 (dd, J = 5.2 und 18.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 34
  • 2-(Dimethylamino)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoinodolin-4-yl}acetamidhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 2-Chlor-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.07 g, 2.34 mmol) und N,N-Dimethylamin (2.0 M in Methanol, 3.5 mL, 7.0 mmol) in Tetrahydrofuran (15 mL) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 7 : 3) gereinigt um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des Feststoffs in Ethylacetat (10 mL) wurde Salzsäure in Ether (1 N, 4 mL) gegeben. Die Aufschlämmung wurde gefiltert und mit Ether gewaschen um 2-(Dimethylamino)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamidhydrochlorid als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.52 g, 44%); Smp. 100-102°C; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.63-5.57 (dd, J = 6.0 und 8.8 Hz, 1H), 4.19 (b, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52-3.42 (dd, J = 6.1 und 18.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H);13C NMR (DMSO-d6) δ 205.81, 167.32, 167.14, 164.84, 148.49, 147.76, 135.85, 134.29, 131.74, 131.48, 127.70, 119.48, 119.27, 119.09, 112.19, 111.76, 63.76, 58.32, 55.48, 48.90, 44.27, 43.47, 29.87, 14.69; Analytisch berechnet zu C25H30N3O6Cl : C, 59.58; H, 6.00; N, 8.34; Cl, 7.03. Gefunden: C, 59.18; H, 6.03; N, 8.14; Cl, 6.68.
  • BEISPIEL 35
  • 4-Amino-2-[1R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4R-Amino-4R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-olhydrochlorid (4.0 g, 14.5 mmol), 3-Amino-N-ethoxycarbonylphthalimid (3.57 g, 15.2 mmol) und Triethylamin (1.47 g, 14.5 mmol) in Dimethylformamid (60 mL) wurde auf 80-90°C für 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid/Ethylacetat 8/2) gereinigt um 4-Amino-2-[1R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]isoindolin-1,3-dion (2.3 g, 41%) als gelben Feststoff zu ergeben;
  • BEISPIEL 36
  • 4-Amino-2-[1R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-Amino-2-[1R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybuyl]isoindolin-1,3-dion (2.2 g, 5.72 mmol), Pyridiniumchlorchromat (2.5 g, 11.44 mmol) und Kieselgur (2 g) in Methylenchlorid (110 mL) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur gefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels; Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid Ethylacetat 95 5) gereinigt um 4-Amino-2-[1R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]isoindolin-1,3-dion (1.23 g, 56%) als gelben Feststoff zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 2H), 5.74-5.68 (dd, J = 5.8 und 9.3 Hz, 1H), 5.20 (b, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98-3.87 (dd, J = 9.5 und 17.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.23 (dd, J = 5.6 und 17.8 Hz, 1H), 2.17-(s, 3H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.37, 169.98, 168.58, 148.89, 148.22, 145.1, 135.04, 132.48, 131.96, 120.94, 119.98, 112.62, 112.54, 112.20, 111.06, 64.31, 60.36, 55.88, 49 54, 45.08, 30.18, 14.70.
  • BEISPIEL 37
  • 2-[1R-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-Amino-2-[1R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]isoindolin-1,3-dion (0.34 g, 0.89 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0.12 g, 0.93 mmol) in Eisessig (5 mL) wurde für 1 Stunde refluxiert. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (50 mL) aufgelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser, Lauge, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid : Ethylacetat 95 : 5) gereinigt um 2-[1R-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion (0.23 g, 60%) als gelben Feststoff zu ergeben; Smp. 90-92°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7.73-7.56 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39-6.38 (m, 2H), 5.77-5.71 (dd, J = 5.4 und 9.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05-3.94 (dd, J = 9.8 und 18.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31-3.22 (dd, J = 5.4 und 18.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.28, 167.27, 166.13, 149.08, 148.24, 138.39, 135.11, 133.99, 131.38, 129.03, 122.05, 121.28, 120.75, 120.28, 112.66, 111.26, 110.66, 64.37, 55.89, 50.15, 44.69, 30.14, 14.69; Analytisch berechnet zu C25H24N2Os: C, 69.43; H, 5.59; N, 6.48. Gefunden: C, 69.49; H, 5.65; N, 6.33.
  • BEISPIEL 39
  • Tabletten, von denen jede 50 mg an 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonyl]-4,5-diaminoisoindolin-1,3-dion enthält, können auf folgende Weise zubereitet werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Figure 00420001
  • Die festen Inhaltsstoffe werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der aktive Inhaltsstoff, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 mL Wasser resuspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglykol in 100 mL Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den gepulverten Substanzen zugegeben und das Gemisch wird granuliert, falls notwendig, unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und komprimiert um Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser zu bilden, die an beiden Seiten konkav sind.
  • BEISPIEL 40
  • Tabletten, von denen jede 100 mg an 7-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-dion enthalten, können auf folgende Weise zubereitet werden:
  • Bestandteile (für 1000 Tabletten)
    Figure 00430001
  • Alle festen Inhaltsstoffe werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Der aktive Inhaltsstoff, die Laktose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 mL Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu 100 mL kochendem Wasser zugesetzt. Die resultierende Paste wird zu den gepulverten Substanzen zugesetzt und das Gemisch wird granuliert, falls notwendig, unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und komprimiert, um Tabletten von ungefähr 6 mm Durchmesser zu bilden, die konkav auf beiden Seiten sind.
  • BEISPIEL 41
  • Kautabletten, von denen jede 75 mg an 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3-pyrrolino[3,4-f]quinoxalin-1,3-dion enthalten, können auf folgende Weise zubereitet werden:
  • Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
    Figure 00430002
  • Figure 00440001
  • Alle festen Inhaltsstoffe werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm gedrückt. Das Mannitol und die Laktose werden gemischt, unter Zusatz der Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm gedrückt, bei 50°C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 mm gedrückt. 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-N-hydroxy-3-phthalimidopropionamid, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannitol, das Laktosegranulat, die Stearinsäure und der Talk zugesetzt und das Ganze gründlich gemischt und komprimiert, um Tabletten mit ungefähr 10 mm Durchmesser zu bilden, die konkav auf beiden Seiten sind und eine Bruchmulde auf der oberen Seite haben.
  • BEISPIEL 42
  • Tabletten, von denen jede 10 mg N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid enthalten, können auf folgende Weise zubereitet werden:
  • Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
    Figure 00440002
  • Die festen Inhaltsstoffe werden erst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt. Dann werden der aktive Imid-Inhaltsstoff, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke gut gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 mL Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglykol in 260 mL Wasser zugesetzt. Die resultierende Paste wird zu den gepulverten Substanzen zugesetzt und das Ganze wird gemischt und granuliert, falls notwendig, unter Zusatz von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und komprimiert, um Tabletten von ungefähr 10 mm Durchmesser zu bilden, die konkav auf beiden Seiten sind und eine Brechkerbe auf der oberen Seite haben.
  • BEISPIEL 43
  • Trocken-gefüllte Gelatinekapseln, von denen jede 100 mg an N-{2-[1R-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid enthalten, können auf folgende Weise zubereitet werden:
  • Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)
    Figure 00450001
  • Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm in das N-{2-[1R-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid gesiebt und die zwei Bestandteile werden für 10 Minuten gut gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugesetzt und das Ganze wird erneut gut für 10 Minuten gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm zugesetzt und nach Mischen für weitere 3 Minuten wird das Gemisch in Portionen zu jeweils 140 mg in trocken-gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (elongiert) eingeführt.
  • BEISPIEL 44
  • Eine 0,2 %-ige Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise in folgender Weise zubereitet werden:
    Figure 00450002
    Figure 00460001
  • 2-(Dimethylamino)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-acetamidhydrochlorid wird in 1000 mL Wasser aufgelöst und durch einen Mikrofilter gefiltert. Die Pufferlösung wird zugegeben und das Ganze wird auf 2500 mL mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosisformen zuzubereiten werden jeweils Portionen von jeweils 1,0 oder 2,5 mL in Glasampullen (von denen jede 2,0 oder 5,0 mg des Imids enthält) eingeführt.
  • BEISPIEL 45
  • Cyclopentyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamid
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (0.85 g, 2.0 mmol) und Cyclopentancarbonylchlorid (0.8 mL, 6.6 mmol) was auf 100°C für 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Methanol (10 mL) wurde zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert um einen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in Ether (10 mL) für 1 Stunde gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen, um Cyclopentyl-N-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (400 mg, 38% Ausbeute): Smp. 134-136°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.57-2.06 (m, 8H, C5H8), 2.76-2.83 (m, 1H, CH), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.75 (dd, J = 4.6, 14.4 Hz, 1H, CHH), 3.87 (s, 3H, CH3), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.56 (dd, J = 10.3, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.88 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.84-6.87 (m, 1H, Ar), 7.10-7.14 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.54 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.61, 25.81, 30.19, 30.23, 41.57, 47.14, 48.6, 554.62, 55.88, 64.47, 111.42, 112.41, 115.08, 117.92, 120.29, 124.98, 129.28, 130.98, 136.02, 137.89, 148.58, 149.71, 167.53, 169.48, 175.45; Analytisch berechnet zu C26H30N2O7S + 0.1 H2O: C, 60.47; H, 5.89; N, 5.42; H2O, 0.35. Gefunden: C, 60.22; H, 5.67; N, 5.44; H2O, 0.24.
  • BEISPIEL 46
  • 3-(Dimethylamino)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}propanamid
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]4-aminoisoindolin-1,3-dion (0.80g, 1.9 mmol) und 2-Brompropionylchlorid (0.8 mL, 7.9 mmol) wurde auf 100°C für 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Methanol (10 mL) wurde zu dem Gemisch zugegeben. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether (10 mL) für 1 Tag gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ether gewaschen, um 3-Brom-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}propanamid als einen gelben Feststoff zu ergeben (0.84 g, 80% Ausbeute). Ein Teil des isolierten Bromids (620 mg, 1.2 mmol) und Dimethylamins (2 mL, 2M in Methanol, 4 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und mit Methanol gewaschen um das Rohprodukt als gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt um 3-(Dimethylamino)-N-{2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}propanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (180 mg, 30% Ausbeute): Smp. 163-165°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.38 (s, 6H, CH3), 2.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2), 2.82 (s, 3H, CH3), 3.78-3.85 (m, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.49 (dd, J = 9.8, 14.6 Hz, 1H, CHH), 5.86 (dd, J = 4.9, 9.7 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.85 (m, 1H, Ar), 7.10-7.13 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 11.36 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.62, 34.85, 41.49, 44.65, 48.74, 54.31, 55.01, 55.88, 64.44, 111.43, 112.52, 115.99, 117.93, 120.39, 120.08, 129.52, 131.42, 135.59, 137.33, 148.55, 149.67, 168.00, 168.16, 171.86; Analytisch berechnet zu C25H3N3O7S: C, 58.01; H, 6.04; N, 8.12. Gefunden: C, 57.75; H, 5.86; N, 7.91.
  • BEISPIEL 47
  • 2-(Dimethylamino)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}propanamidhydrogenchlorid
  • Schritt 1: Ein Lösung von 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1,3-dion (500 mg, 1.20 mmol) und 2-Brompropionylbromid (0.140 mL, 1.34 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zusätzliche 0.1 mL an 2-Brompropionylbromid (1 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Zu dem Gemisch wurde Lauge (4 mL), Natriumbicarbonat (gesättigt, 10 mL) und Methylenchlorid (15 mL) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Lauge (10 mL) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether (10 mL) aufgeschlämmt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ether gewaschen um 2-Brom-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}propanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (500 mg, 76% Ausbeute): 1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.75 (dd, J = 4.5, 14.4 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.49-4.59 (m, 2H, CHH, CH), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.87 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.85 (m, 1H, Ar), 7.09-7.13 (m, 2H, Ar), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 10.19 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) 14.61, 22.42, 41.54, 43.78, 48.67, 54.44, 55.87, 64.45, 111.39, 112.3, 116.10, 116.79, 120.35, 124.76, 129.14, 131.13, 136.02, 136.82, 148.55, 149.70, 167.28, 168.42, 169.11.
  • Schritt 2: Zu einer Suspension von 2-Brom-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4yl}propanamid (500 mg, 0.9 mmol) in Acetonitril (5 mL) wurde Dimethylamin in Methanol (1.5 mL, 2M, 3.0 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch für 2 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (50 mL) und Natriumhydrogencarbonat (25 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Lauge (25 mL) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Zu einer Lösung des Öls in Ethylacetat (20 mL) wurde Salzsäure in Ether (1.5 mL, 1N Salzsäure, 1.5 mmol) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und mit Ethylacetat (10 mL) gewaschen, um 2-(Dimethylamino)-N{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}propanamidhydrogenchlorid als einen weißen Feststoff zu ergeben (290 mg, 58% Ausbeute): Smp. 138-140°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.56 (brs, 3H, CH3), 2.83 (brs, 6H, CH3), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.15 (dd, J = 4.4, 14.2 Hz, 1H, CHH), 4.27 (s, 1H, CH), 4.34 (dd, J = 10.6, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.78 (dd, J = 4.3, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.91-6.99 (m, 2H, Ar), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H < Ar), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.14 (m, 1H, Ar), 10.4 (brs, 1H, HCl), 10.71 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.42, 14.67, 41.07, 41.47, 47.31, 52.98, 55.51, 52.74, 63.84, 111.75, 112.31, 119.70, 120.16, 128.92, 129.47, 131.80, 134.05, 135.87, 147.87, 148.91, 166.66, 166.86, 167.65, 168.53; Analytisch berechnet zu C25H31N3O7S + 1.1 HCl + 0.6 H2O: C, 52.82; H, 5.90; N, 7.39, Cl, 6.86, H2O, 1.90. Gefunden: C, 52.57; H, 5.77; N, 7.10; Cl, 6.90; H2O, 1.47.
  • BEISPIEL 48
  • N-{2-[(1R)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-(dimethylamino)acetamidhydrogenchlorid
  • Ein Gemisch von N-(2-[(1R)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-chloracetamid (0.70 g, 1.41 mmol), and Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2.4 mL, 2N, 4.8 mmol) in Acetonitril (15 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethanol (5 mL) gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ethanol gewaschen um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des Feststoffs in Ethylacetat (5 mL) wurde Salzsäure in Ether (1.5 mL, 1N) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ether gewaschen um N-{2-[(1R)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-(dimethylamino)acetamidhydrogenchlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben (480 mg, 63% Ausbeute); Smp. 192-194°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.87 (s, 6H, 2CH3), 3.03 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.16 (dd, J = 4.2, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.25 (brs, 2H, CH2), 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.79 (dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.99 (m, 2H, Ar), 7.08 (s, 1H, Ar), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.21-8.27 (m, 1H, Ar), 10.29 (s, 1H, HCl), 10.64 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.65, 41.04, 43.36, 47.23, 52.86, 55.51, 58.09, 63.86, 111.79, 112.39, 119.22, 119.68, 127.78, 127.99, 129.42, 131.76, 134.25, 134.34, 135.95, 147.87, 148.92, 164.60, 166.79; Analytisch berechnet zu C24H29N3O7S + 1 HCl: C, 53.38; H, 5.60; N, 7.78; Cl, 6.56. Gefunden: C, 53.52; H, 5.70; N, 7.61; Cl, 6.44.
  • BEISPIEL 49
  • N-{2-[(1S)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1 3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-(dimethylamino)acetamidhydrogenchlorid
  • Ein Gemisch von N-{2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-chloracetamid (1.79 g, 3.61 mmol), und Dimethylamin in Tetrahydrofuran (6.1 mL, 2N, 12.2 mmol) in Acetonitril (17 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethanol (10 mL) gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ethanol gewaschen um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Silica Gel, 1: 3 Ethylacetat: Methylenchlorid) gereinigt um einen Feststoff zu ergeben (900 mg, 50% Ausbeute). Zu diesem Feststoff in Ethylacetat (10 mL) wurde Salzsäure in Ether (2.6 mL, 1N) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Ether (10 mL) zu dieser Lösung zugegeben um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ether gewaschen, um N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-(dimethylamino)acetamidhydrogenchlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben (830 mg, 86% Ausbeute); Smp. 202-204°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.87 (s, 6H, 2CH3), 3.03 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.16 (dd, J = 4.2, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.25 (brs, 2H, CH2), 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.79 (dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.99 (m, 2H, Ar), 7.08 (s, 1H, Ar), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.21-8.27 (m, 1H, Ar), 10.29 (s, 1H, HCl), 10.64 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.65, 41.04, 43.36, 47.23, 52.86, 55.51, 58.09, 63.86, 111.79, 112.39, 119.22, 119.68, 127.78, 127.99, 129.42, 131.76, 134.25, 134.34, 135.95, 147.87, 148.92, 164.60, 166.79; Analytisch berechnet zu C24H29N3O7S + 1 HCl + 0.6 H2O: C, 52.33; H, 5.71; N, 7.63; Cl, 6.44; H2O, 1.96. Gefunden: C, 52.46; H, 5.63; N, 7.46; Cl, 6.43; H2O, 2.16.
  • BEISPIEL 50
  • 4-{3-[(Dimethylamino)methyl]pyrrolyl}-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1,3-dionhydrogenchlorid
  • Ein Gemisch von 1-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}pyrrol-3-carbaldehyd (0.840 g, 1.69 mmol), Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2.6 mL, 2N, 5.2 mmol), und Molekularsieben in Methylenchlorid (10 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde Methanol (10 mL), und Natriumborhydrid (32 mg, 0.84 mmol) zugegeben. Nach 1.5 h wurde die Suspension durch ein Magnesiumsulfatkissen gefiltert. Das Magnesiumulfatkissen wurde mit Methylenchlorid (50 mL) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ammoniumchlorid (aq) (gesättigt, 50 mL) und Natriumhydrogencarbonat (gesättigt, 50 mL) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl was mit Ethylacetat (50 mL) und Salzsäure (100 mL, 1N) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1 N Salzsäure (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phane wurden mit Ethylacetat (30 mL) gewaschen, und dann mit Methylenchlorid (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Isopropanol (15 mL) aufgeschlämmt. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ethanol gewaschen und dann getrockent um 4-{3-[(Dimethylamino)methyl]pyrrolyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dionhydrogenchlorid als einen weißen Feststoff zu ergeben (370 mg, 39% Ausbeute); Smp. 158-160°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.78 (s, 3H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 2.89 (s, 3H, CH3), 3.69 (dd, J = 4.2, 14 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.04-4.12 (m, 4H, CH2, CH2), 4.59 (dd, J = 11, 14 Hz, 1H, CHH), 5.89 (dd, J = 4.2, 11 Hz, 1H, NCH), 6.50-6.52 (m, 1H, Ar), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.08-7.14 (m, 3H, Ar), 7.47 (brs, 1H, Ar), 7.63-7.67 (m, 1H, Ar), 7.75-7.83 (m, 2H, Ar), 12.46 (brs, 1H, ClH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.63, 41.37, 41.42, 41.58, 48.67, 53.86, 54.16, 55.87, 64.48, 111.39, 112.20, 112.45, 112.58, 120.42, 121.59, 121.95, 123.10, 124.95, 128.97, 130.24, 133.68, 135.72, 137.37, 148.53, 149.72, 165.51, 166.69; Analytisch berechnet zu C27H31N3O6S + 1 HCl + 0.8 H2O: C, 56.25; H, 5.87; N, 7.29; Cl, 6.15; H2O, 2.50. Gefunden: C, 56.51; H, 5.78; N, 7.08; Cl, 6.05; H2O, 2.63.
  • BEISPIEL 51
  • Cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (1.3 g, 3.1 mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (3 mL) wurde unter Rückfluss für 45 Minuten erhitzt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Methanol (10 mL) bei 0°C zugegeben und das Gemisch für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethanol (10 mL) für 2 h gerührt um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen um Cyclopropyl-N-{2-[(1S)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (1.3 g, 86% Ausbeute); Smp. 140-141°C; 1H NMR (CDCl3) δ 0.92-0.99 (m, 2H, 2CHH), 1.11-1.17 (m, 2H, 2CHH), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.61-1.71 (m, 1H, CH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.75 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.57 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.89 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.84-6.88 (m, 1H, Ar), 7.11-7.15 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 9.69 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 8.71, 14.62, 16.16, 41.58, 48.59, 54.60, 55.89, 64.50, 111.49, 112.44, 114.83, 117.91, 120.26, 124.99, 129.27, 130.99, 136.02, 137.77, 148.63, 149.76, 167.49, 169.52, 172.79; Analytisch berechnet zu C24H26N2O7S: C, 59.25; H, 5.39; N, 5.76. Gefunden: C, 58.92; H, 5.21; N, 5.56.
  • BEISPIEL 52
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion
  • Ein gerührtes Gemisch von 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (0.92 g, 2.3 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0.30 mL, 2.3 mmol) in Essigsäure (9 mL) wurde unter Rückfluss für 2h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Silica Gel, 1: 4 Ethylacetat: Methylenchlorid) gereinigt, um 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff zu ergeben (0.64 g, 62% Ausbeute): Smp. 116-118°C; 1H NMR (CDCl3) δ 2.87 (s, 3H, CH3), 3.71 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 3H, CH3), 4.61 (dd, J = 11, 14 Hz, 1H, CHH), 5.92 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H, NCH), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 2H, Ar), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.10 (m, 1H, Ar), 7.15-7.17 (m, 3H, Ar), 7.59-7.64 (m, 1H, Ar), 7.73-7.77 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 41.44, 48.73, 54.26, 55.83, 55.89, 110.75, 111.12, 120.55, 120.99, 121.07, 128.99, 129.31, 130.11, 133.71, 135.37, 138.61, 149.16, 149.37, 165.77, 166.82; Analytisch berechnet zu C23H22N2O6S: C, 60.78; H, 4.88; N, 6.16. Gefunden: C, 60.58; H, 5.01; N, 5.88.
  • BEISPIEL 53
  • N-{2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-(dimethylamino)acetamidhydrogenchlorid
  • Ein Gemisch von N-{2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-chloracetamid (1.3 g, 2.7 mmol), und Dimethylamin in Tetrahydrofuran (4.5 mL, 2N, 9.0 mmol) in Acetonitril (20 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethanol (5 mL) gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ethanol gewaschen, um einen geleben Feststoff zu ergeben. Zu einer gerührten Lösung des Feststoffs in Ethylacetat (10 mL) wurde Salzsäure in Ether (3.0 mL, 1N) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Ether (10 mL) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen um N-{2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}-2-(dimethylamino)acetamidhydrogenchlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben (1.07 g, 74% Ausbeute); Smp. 178-180°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.69 (brs, 6H, 2CH3), 3.02 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.88 (brs, 2H, CH2), 4.16 (dd, J = 4.2, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.79 (dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.97 (m, 2H, Ar), 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.85 (t, J = 7. 7 Hz, 1H, Ar), 8.37-8.40 (m, 1H, Ar), 10.15 (s, 1H, HCl), 10.68 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 41.06, 44.18, 47.31, 52.95, 55.55, 55.59, 59.85, 111.26, 111.65, 119.16, 119.69, 127.00, 129.49, 121.64, 134.99, 136.09, 148.71, 148.76, 166.92, 167.34; Analytisch berechnet zu C23H27N3O7S + 1.25 HCl + 0.4 H2O: C, 50.94; H, 5.40; N, 7.75; Cl, 8.17; H2O, 1.33. Gefunden: C, 51.30; H, 5.50; N, 7.37; Cl, 8.28; H2O, 1.68.
  • BEISPIEL 54
  • Cyclopropyl-N-{2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (0.68 g, 1.7 mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (1.3 mL) wurde unter Rückfluss für 25 Minuten erhitzt. Zu dem Gemisch wurde Ethanol (10 mL) bei 0°C zugegeben und für 30 Minuten gehalten. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ether (20 mL) für 30 Minuten gerührt um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ether gewaschen um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Silica Gel, 10% Ethylacetat in Methylenchlorid) gereinigt um Cyclopropyl-N-{2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (330 mg, 42% Ausbeute); Smp. 130-132°C; 1H NMR (CDCl3) δ 0.92-0.98 (m, 2H, 2CHH), 1.09-1.14 (m, 2H, 2CHH), 1.61-1.64 (m, 1H, CH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.73 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, CH3), 4.58 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H, CHIC, 5.90 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.14 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.68 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 6.75, 16.13, 41.54, 48.43, 54.36, 55.81, 55.94, 110.98, 111.11, 114.78, 117.88, 120.27, 124.93, 129.30, 130.94, 136.00, 137.68, 149.19, 149.35, 167.45, 169.48, 172.79; Analytisch berechnet zu C23H24N2O7S: C, 58.46; H, 5.12; N, 5.93. Gefunden: C, 58.10; H, 5.16; N, 5.78.
  • BEISPIEL 55
  • Cyclopropyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}carboxamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 7-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on (1.0 g, 2.5mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (1 mL) wurde unter Rückfluss für 7 Minuten erhitzt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Methanol (3 mL) bei 0°C zugegeben und das Gemisch für 30 Minuten gerührt. Zu der Suspension wurde Ethanol (5 mL) zugegeben. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ethanol gewaschen um Cyclopropyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}carboxamid als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (1.0 g, 86% Ausbeute); Smp. 115-117°C; 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.93 (m, 2H, 2CHH), 1.07-1.14 (m, 2H, 2CHH), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.63-1.73 (m, 1H, CH), 2.95 (s, 3H, CH3), 3.68 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CHH), 4.21 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CHH), 5.73 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1H, NCH), 6.84-7.02 (m, 4H, Ar), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 10.46 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; Analytisch berechnet zu C24H28N2O6S + 0.9 H2O: C, 58.98; H, 6.15; N, 5.73; H2O, 3.32. Gefunden: C, 58.62; H, 5.99; N, 5.53; H2O, 3.15.
  • BEISPIEL 56
  • 2-(Dimethylamino)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}acetamidhydrogenchlorid
  • Ein Gemisch von 7-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on (1.0 g, 2 mmol), und Dimethylamin in Tetrahydrofuran (3.6 mL, 2N, 7.2 mmol) in Acetonitril (25 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde rekristallisiert aus Ethanol (10 mL) um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu der gerührten Lösung des Feststoffs in Ethylacetat (10 mL) wurde Salzsäure in Ether (2.5 mL, 1N) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Ether (10 mL) zugegeben um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Ether gewaschen um 2-(Dimethylamino)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl}-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}acetamidhydrogenchlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben (780 mg, 74% Ausbeute); Smp. 145-147°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.87 (brs, 6H, 2CH3), 3.03 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 3.92-4.05 (m, 3H, CHH; CH2), 4.17 (d, J = 17.9 Hz, 1H, CHH), 4.31-4.41 (m, 3H, CH2, CHH), 4.68 (d, J = 17.9 Hz, 1H, CHH), 5.88 (dd, J = 3.5, 10.7 Hz, 1H, NCH), 6.91-6.98 (m, 2H, Ar), 7.02 (s, 1H, Ar), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 10.17 (s, 1H, HCl), 10.53 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.72, 40.99, 43.40, 46.20, 48.81, 53.69, 55.32, 58.11, 63.93, 111.98, 112.16, 118.19, 118.58, 119.16, 119.76, 130.01, 133.01, 135.29, 142.55, 148.07, 148.88, 163.88, 167.45; Analytisch berechnet zu C24H31N3O6S + 1.1 HCl + 1.5 H2O: C, 51.78; H, 6.35; N, 7.55; Cl, 7.00; H2O, 4.85. Gefunden: C, 51.58; H, 6.13; N, 7.39; Cl, 6.87; H2O, 3.34.
  • BEISPIEL 57
  • Cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}carboxamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 7-Amino-2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on (1.7 g, 4.2 mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (0.46 mL, 5.1 mmol) in Tetrahydrofuran (10 mL) wurde unter Rückfluss für 15 Minuten erhitzt. Zu dem Gemisch wurde Methanol (4 mL) bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch für 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Ethanol (20 mL) rekristallisiert um Cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}carboxamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (1.4g, 71% Ausbeute); Smp. 172-174°C; 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.93 (m, 2H, 2CHH), 1.07-1.14 (m, 2H, 2CHH), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.63-1.73 (m, 1H, CH), 2.95 (s, 3H, CH3), 3.68 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CHH), 4.21 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CHH), 5.73 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1H, NCH), 6.84-7.02 (m, 4H, Ar), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 10.46 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; Analytisch berechnet zu C24H28N2O6S: C, 61.00; H, 5.97; N, 5.93. Gefunden: C, 60.87; H, 6.13; N, 6.12.
  • BEISPIEL 58
  • Cyclopropy-N-{2-[(1R)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-{methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}carboxamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 7-Amino-2-[(1R)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1-on (0.91 g, 2.2 mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (0.25 mL, 2.8mmol) in Tetrahydrofuran (10 mL) wurde unter Rückfluss für 15 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Ethanol (10 mL) rekristallisiert um Cyclopropyl-N-{2-[(1R)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}carboxamid als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0.61 g, 56% Ausbeute); Smp. 173-175°C; 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.93 (m, 2H, 2CHH), 1.07-1.14 (m, 2H, 2CHH), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.63-1.73 (m, 1H, CH), 2.95 (s, 3H, CH3), 3.68 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CHH), 4.21 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CHH), 5.73 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1H, NCH), 6.84-7.02 (m, 4H, Ar), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 10.46 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; Analytisch berechnet zu C24H28N2O6S: C, 61.00; H, 5.97; N, 5.93. Gefunden: C, 60.73; H, 5.91; N, 5.69.
  • BEISPIEL 59
  • (3R)-3-[7-(Acetylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid
  • Ein gerührtes Gemisch von (3R)-3-(7-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid (400 mg, 1 mmol) und Acetylchlorid (0.1 mL, 1.4 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) wurde unter Rückfluss für 2h erhitzt. Zu dem Gemisch wurde 50% Natriumhydrogencarbonat (40 mL) und Ethylacetat (50 mL) zugegeben. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat (gesättigt, 20 mL), Lauge (20 mL), gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Silica Gel, 1.5: 1 Ethylacetat: Methylenchlorid) gereinigt um (3R)-3-[7-(Acetylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.25 g, 57% Ausbeute); Smp. 88-90°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.90 (s, 3H, CH3), 3.04 (dd, J = 5.5, 16 Hz, 1H, CHH), 3.09 (s, 3H, CH3), 3.52 (dd, J = 9.5, 15 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.26 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5.58 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H, NCH), 6.81-6.84 (m, 1H, Ar), 6.92-7.01 (m, 3 H, Ar), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 10.3 7 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) ~ 14.65, 24.84, 35.47, 36.16, 37.31, 48.71, 53.54, 55.85, 64.44, 111.35, 112.44, 116.83, 117.40, 117.97, 119.10, 131.72, 132.84, 137.65, 141.53, 148.46, 149.06, 168.98, 169.41, 169.57; Analytisch berechnet zu C24H29N3O5 + 0.7 H2O: C, 63.76; H, 6.78; N, 9.29; H2O, 2.79. Gefunden: C, 63.89; H, 6.64; N, 9.14; H2O, 2.70.
  • BEISPIEL 60
  • (3R)-3-[7-(Cyclopropylcarbonylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid
  • Ein Gemisch von (3R)-3-(7-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid (450 mg, 1 mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (0.13 mL, 1.4 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) wurde unter Rückfluss für 15 Minuten erhitzt. Zu dem Gemisch wurde 50% Natriumhydrogencarbonat (40 mL) und Ethylacetat (50 mL) zugegeben. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat (gesättigt, 20 mL) und Lauge (20 mL) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Silica Gel, 1:1 Ethylacetat:Methylenchlorid) gereinigt um (3R)-3-[7-(Cyclopropylcarbonylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (0.35 g, 67% Ausbeute); Smp. 92-94°C; 1H NMR (CDCl3) ~ 0.82-0.89 (m, 2H, CH2), 1.05-1.11 (m, 2H, CH2), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.64-1.70 (m, 1H, CH), 2.90 (s, 3H, CH3), 3.05 (dd, J = 5.5, 16 Hz, 1H, CHH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.52 (dd, J = 9.5, 15 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3 H, CH3), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4.26 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5.60 (dd, J = 5.7, 9.4 Hz, 1H, NCH), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar), 6.93-6.99 (m, 2H, Ar), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 10.59 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 8.04, 14.64, 16.03, 35.46, 36.19, 37.31, 48.72, 53.56, 55.85, 64.46, 111.41, 112.52, 116.56, 117.41, 117.82, 119.13, 131.79, 132.84, 137.84, 141.54, 148.48, 149.04, 169.50, 169.58, 172.51; Analytisch berechnet zu C26H31N3O5 + 0.5 H2O: C, 65.81; H, 6.80; N, 8.85; H2O, 1.90. Gefunden: C, 65.83; H, 6.72; N, 8.72; H2O, 1.94.
  • BEISPIEL 61
  • 3-{4-[2-(Dimethylamino)acetylamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamidhydrogenchlorid
  • Schritt 1: Eine Lösung von 3-[4-(2-Chloracetylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propansäure (1.0 g, 2.2 mmol) und Carbonyldiimidazol (367 mg, 2.26 mmol) in Tetrahydrofuran (7 mL) wurde bei Raumtemperatur für 1h gerührt. Zu dem Gemisch wurde Dimethylamin in Tetrahydrofuran (1.3 mL, 2 N, 2.6 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 2h gerührt. Dann wurden Wasser (60 mL) und Methylenchlorid (50 mL) zu dem Gemisch zugegeben. Die wässrige Phase wurden abgetrennt und mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Lauge/Salzsäure 1N (1:1, 50 mL) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um 3-[4-(2-Chloracetylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid als einen gelben Feststoff zu ergeben (1.1 g, 100% Ausbeute), der dann im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: Zu einer gerührten Lösung von 3-[4-(2-Chloracetylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid (1.1 g, 2.3 mmol) in Acetonitril (15 mL) wurde Dimethylamin in Tetrahydrofuran (3.3 mL, 2 N, 6.6mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und über Nacht so beibehalten. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Methylenchlorid (50 mL) und Natriumhydrogencarbonat (25 mL) verdünnt. Die Abgetrennte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mittels Chromatographie gereinigt um 3-{4-[2-(dimethylamino)acetylamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (640 mg, 57% Ausbeute). Zu einer gerührten Lösung von 3-{4-[2-(Dimethylamino)acetylamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid in Ethylacetat (4 mL) wurde Salzsäure in Ether (2 mL, 1N, 2mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und mit Ethylacetat gewaschen um 3-{4-[2-(Dimethylamino)acetylamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamidhydrogenchlorid als einen weißen Feststoff zu ergeben (580 mg, 84% Ausbeute): Smp. 92-94°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.75 (s, 3H, CH3), 2.87 (s, 6H, 2CH3), 2.98 (s, 3H, CH3), 3.21 (dd, J = 5.7, 16.6 Hz, 1H, CHH), 3.61 (dd, J = 9.3, 16.5 Hz, 1H, CHH), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.26 (s, 2H, CH2), 5.62 (dd, J = 5.6, 9.1 Hz, 1H, NCH), 6.90-6.91 (m, 2H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 10.25 (brs, 1H, HCl), 10.56 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.72, 26.37, 34.41, 34.81, 36.59, 43.34, 50.43, 55.52, 58.02, 63.78, 11.79, 112.38, 119.52, 127.79, 131.88, 131.94, 134.19, 135.79, 147.76, 148.47, 164.52, 167.25, 167.40, 169.16; Analytisch berechnet zu C26H32N4O6 + HCl + 0.48 H2O: C, 57.65; H, 6.32; N, 10.34; Cl, 6.55; H2O, 1.60. Gefunden: C, 57.70; H, 6.28; N, 10.28, Cl, 6.81; H2O, 1.61.
  • BEISPIEL 62
  • (3R)-3-[7-(2-Chloracetylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-{3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid
  • Ein Gemisch von (3R)-3-[7-(2-Chloracetylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid (0.79 g, 1.7 mmol) und Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2.5 mL, 2N, 5.0 mmol) in Acetonitril (15 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat (100 mL) aufgelöst, Natriumhydrogencarbonat (2 × 20 mL, gesättigt), Lauge (10 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ether/Hexan (jeweils 10 mL) über Nacht aufgeschlämmt um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit Hexan gewaschen um (3R)-3-[7-(2-Chloracetylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (622 mg, 77% Ausbeute); Smp. 116-118°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.43 (brs, 6H, 2CH3), 2.89 (s, 3H, CH3), 3.04 (dd, J = 6.1, 15.3 Hz, 1H, CHH), 3.12 (s, 3H, CH3), 3.13 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3.19 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3.44 (dd, J = 9.1, 15 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4.17 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4.43 (d, J = 17 Hz, 1h, CHH), 5.67 (dd, J = 6.2, 9 Hz, 1H, NCH), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 6.91-7.02 (m, 3H, Ar), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 11.38 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ 14.65, 35.41, 36.34, 37.41, 45.92, 48.27, 53.03, 55.85, 64.06, 64.38, 111.26, 112.66, 117.05, 117.76, 118.82, 119.10, 131.79, 132.59, 137.00, 141.76, 148.44, 148.94, 168.90, 169.66, 170.03; Analytisch berechnet zu C26H34N4O5: C, 64.71; H, 7.10; N, 11.61. Gefunden: C, 64.37; H, 6.96; N, 11.53.
  • BEISPIEL 63
  • (3R)-3-{4-[2-(Dimethylamino)acetylamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamidhydrogenchlorid
  • Ein Gemisch von (3R)-3-[4-(2-Chloracetylamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid (8.10 g, 16.6 mmol) und Dimethylamin in Tetrahydrofuran (27 mL, 2N, 54 mmol) in Acetonitril (150 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat (150 mL) aufgelöst, mit Natriumhydrogencarbonat (2 × 50 mL, gesättigt), Lauge (50 mL), gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Silica Gel, 1.5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt um (3R)-3-{4-[2-(Dimethylamino)acetylamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (6.3 g, 76% Ausbeute). Zu dem Feststoff in Ethylacetat (40 mL) wurde Salzsäure in Ether (20 mL, 1N) zugegeben. Die Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen um (3R)-3-{4-[2-(Dimethylamino)acetylamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-yl}-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamidhydrogenchlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben (6.4 g, 72% Ausbeute); Smp. 122-124°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.75 (s, 3H, CH3), 2.89 (s, 6H, 2CH3), 2.98 (s, 3H, CH3), 3.22 (dd, J = 5.4, 16.5 Hz, 1H, CHH), 3.60 (dd, J = 9.2, 16.5 Hz, 1H, CHH), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.97 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4.30 (s, 2H, CH2), 5.62 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 1H, NCH), 6.86-6.93 (m, 2H, Ar), 7.00 (s, 1H, Ar), 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 10.49 (s, 1H, ClH), 10.64 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.72, 34.41, 34.81, 36.59, 43.21, 50.43, 55.53, 57.77, 63.78, 111.79, 112.38, 119.32, 119.45, 119.58, 127.97, 131.90, 131.95, 134.12, 135.77, 147.76, 148.47, 164.28, 167.24, 167.33, 169.15; Analytisch berechnet zu C26H32N4O6 + HCl + 1.1 H2O: C, 56.49; H, 6.42; N, 10.13; Cl, 6.41; H2O, 3.58. Gefunden: C, 56.33; H, 6.61; N, 9.95; H2O, 3.51.
  • BEISPIEL 64
  • 3-(1,3-DioXo-4-pyrrolylisoindolin-2-yl)-3-63-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid
  • Ein Gemisch von 3-(1,3-Dioxo-4-pyrrolylisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propansäure (1.29g, 2.97 mmol), und Carbonyldiimidazol (481 mg, 2.97 mmol) in Tetrahydrofuran (13 mL) wurde bei Raumtemperatur für 2h gerührt. Zu dem Gemisch wurde Dimethylamin in Tetrahydrofuran (1.7 mL, 2N, 3.4 mmol) zugegeben und das Gemisch für zusätzliche 2h gerührt. Wasser (70 mL) und Methylenchlorid (50 mL) wurden zu dem Gemisch zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Lauge (20 mL) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Silica Gel, 1: 5 Ethylacetat:Methylenchlorid + 0.1% MeOH) gereinigt um 3-(1,3-Dioxo-4-pyrrolylisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid als einen gelben Feststoff zu ergeben (750 mg, 55% Ausbeute): Smp. 105-107°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.00 (s, 3H, 2CH3), 3.04 (dd, J = 4.9, 16 Hz, 1H, CHH), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.91 (dd, J = 10.2, 16.6 Hz, 1H, CHH), 4.09 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 5.82 (dd, J = 4.9, 10.2 Hz, 1H, NCH), 6.35 (t, J = 2 Hz, 2H, Ar), 6.77-6.81 (m, 1H, Ar), 7.11-7.15 (m, 4H, Ar), 7.52-7.56 (m, 1H, Ar), 7.63-7.71 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 14.65, 34.71, 35.34, 37.02, 51.52, 55.83, 64.32, 110.48, 111.22, 112.76, 120.24, 120.66, 121.35, 122.02, 129.75, 132.00, 134.06, 134.94, 138.23, 148.15, 148.93, 166.19, 167.34, 169.58; Analytisch berechnet zu C26H27N3O5 + 0.15 H2O: C, 67.30; H, 5.99; N, 8.85. Gefunden: C, 67.16; H, 5.88; N, 8.92.
  • BEISPIEL 65
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-(Imidazolyl-methyl)isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-(Aminomethyl)-2-[1-(3-ehoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonyl)isoindolin-1,3-dion (1.38 g, 3.20 mmol), Glyoxal (40%, 0.46 g, 3.20 mmol) and Formaldehyd (37%, 0.26 g, 3.20 mmol) in verdünntem H3PO4 (20 mL, pH = 2) wurde auf 80-90°C erhitzt. Ammoniumchlorid (0.17 g) wurde zu dem Gemisch zugebenen und das Gemisch wurde auf 80-90°C für 2 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde auf 15°C abgekühlt und basisch auf pH 8 eingestellt mit K2CO3. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Methanol 97: 3) gereinigt um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4(imidazolylmethyl)isoindolin-1,3-dion (0.5 g, 32%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des Feststoffs in Ethylacetat (5 mL) wurde Salzsäure in Ether (2 mL, 1N) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen um 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-(imidazolylmethyl)isoindolin-1,3-dionhydrochlorid (0.26 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 126-128°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.83-5.77 (dd, J = 4.5, 10.1 Hz, 1H), 4.40-4.3 0 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H), 4.21-4.14 (dd, J = 4.7, 14.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.57, 166.97, 148.94, 147.86, 136.21, 135.41, 134.21, 133.46, 131.76, 129.37, 127.88, 123.59, 122.20, 120.56, 119.86, 112.43, 111.72, 63.82, 55.51, 52.98, 47.53, 47.03, 41.12, 14.67; Analytisch berechnet zu C24H26N3O6SCl + 0.53 H2O: C, 54.44; H, 5.15; N, 7.93; S, 6.06; Cl, 6.69. Gefunden: C, 54.58; H, 5.11; N, 7.66; S, 6.23; Cl, 6.71.
  • BEISPIEL 66
  • N-({2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 4-(Aminomethyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1,3-dion (0.92 g, 2.13 mmol) und Essigsäureanhydrid (10 mL) wurde unter Rückfluss für 40 Minuten erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüßiges Essigsäureanhydrid wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 mL) aufgelöst und mit 2N Salzsäure (20 mL), Wasser (20 mL), Lauge (20 mL) gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Ethylacetat 75: 25) gereinigt um N-({2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamid (0.56 g, 55%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 84-86°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7.74-7.62 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 2N), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.92-5.86 (dd, J = 4.5, 10.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59-4.49 (dd, J = 10.5, 14.2 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.15, 168.58, 167.77, 149.64, 148.54, 138.05, 135.38, 134.39, 132.07, 129.32, 128.21, 122.73, 120.40, 112.41, 111.37, 64.45, 55.88, 54.61, 48.65, 41.55, 39.42, 23.08, 14.62; Analytisch berechnet zu C23H26N2O7S: C, 58.22; H, 5.52; N, 5.90; S, 6.76. Gefunden: C, 57.87; H, 5.52; N, 5.65; S, 6.66.
  • BEISPIEL 67
  • 2-Chlor-N-({2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamid
  • Triethylamin (0.52 g, 5.11 mol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(Aminomethyl)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-isoindolin-1,3-dionhydrochlorid (1.0 g, 2.13 mmol) zugesetzt. Die klare Lösung wurde in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. Chloracetylchlorid (0.30 g, 2.56mmol) wurde unter Beibehaltung der Temperatur zwischen 5-9°C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 5°C für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur für 2 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 × 30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Ethylacetat 7: 3) gereinigt um 2-Chlor-N-({2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamid zu ergeben (1.0 g, 92%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.84-7.65 (m, 4H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.94-5.88 (dd, J = 4.6, 10.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.61-4.51 (dd, J = 10.4, 14.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.72 (dd, J = 4.6, 14.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 68
  • 2-(Dimethylamino)-N-({2-[1-(3-ethoxw-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamidhydrochlorid
  • Dimethylamin/Methanol (2.0 M, 2.95 mL) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor-N-({2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamid (1.0 g, 1.96 mmol) in Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (60 mL) aufgelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Methanol 97.5: 2.5) gereinigt um 2-(Dimethylamino)-N-({2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamid zu ergeben (0.6 g, 59%). Zu einer gerührten Lösung des Amins in Ethylacetat (10 mL) wurde 1 N Salzsäure in Ether (4 mL) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde gefiltert und mit Ether gewaschen um 2-(Dimethylamino)-N-({2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}methyl)acetamidhydrochlorid (0.55 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 103-105°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.37 (m, 1H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 5.82-5.76 (dd, J = 4.1, 10.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.38-4.32 (dd, J = 10.3, 14.1 Hz, 1H), 4.19-4.12 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H), 4.05-3.08 (m, 4H), 3.73 (s, 3H0, 3.02 (s, 3H), 2.82 (s, 6H0, 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.60, 167.20, 164.79, 148.88, 147.85, 137.84, 134.69, 133.36, 131.51, 129.59, 127.09, 122.14, 119.79, 112.41, 111.76, 63.84, 57.17, 55.49, 52.98, 47.29, 43.13, 41.09, 37.82, 14.67; Analytisch berechnet zu C25H32N3O7SCl + 0.56 H2O: C, 53.23; H, 5.92; N, 7.45, S, 5.68; Cl, 6.28. Gefunden: C, 53.22; H, 5.87; N, 7.37; S, 5.64; Cl, 6.52.
  • BEISPIEL 69
  • 4-[Bis(methylsulfonyl)amino]-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1,3-dion
  • Methansulfonylchlorid (0.3 g, 2.62 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethyl]isoindolin-1,3-dion (0.55 g, 1.31 mmol) und Triethylamin (0.4 g, 3.93 mmol) in Methylenchlorid (60 mL) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (25 mL), 1N Salzsäure (25 mL), H2O (25 mL), Lauge (25 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol : Tetrahydrofuran (2: 1) aufgeschlämmt um nach Abtrennung mittels Filtration 4-[Bis(methylsulfonyl)amino]-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1,3-dion (0.53 g, 70%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 277-279°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.05-7.95 (m, 3H), 7.11-6.92 (m, 3H), 5.78-5.74 (dd, J = 5.5, 9.1 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.11, 165.35, 148.96, 147.88, 138.63, 136.05, 132.60, 129.64, 129.31, 129.27, 125.26, 119.89, 112.33, 111.76, 63.73, 55.46, 53.38, 47.92, 43.50, 43.44, 41.15, 14.61; Analytisch berechnet zu C22H26N2O10S3: C, 45.95; H, 4.56; N, 4.87; S, 16.74. Gefunden: C, 45.90; H, 4.40; N, 4.75; S, 16.55.
  • BEISPIEL 70
  • [2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 4-[Bis(methylsulfonyl)amino]-2-[1-(3-ethoxy-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]isoindolin-1,3-dion (0.8 g, 1.39 mmol) und 2N NaOH (1.59 mL, 3.18 mmol) in CH3CN (120 mL) wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 6N Salzsäure (0.6 mL) neutralsisert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (90 mL) aufgelöst, Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der resultierende Feststoff wurde in Ethanol (50 mL) aufgeschlämmt um nach Isolierung mittels Filtration 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]isoindolin-1,3-dion (0.6 g, 86%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 191-193°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.80-5.74 (m, 1H), 4.38-4.28 (dd, J = 10.5, 14.3 Hz, 1H), 4.19-4.11 (dd, J = 4.5, 14.3 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.00 (s, 3H0, 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.43, 166.71, 148.92, 147.87, 136.26, 135.73, 131.91, 129.40, 125.01, 119.79, 118.39, 117.59, 112.41, 111.76, 63.83, 55.48, 53.00, 47.35, 41.06, 40.63, 14.64; Analytisch berechnet zu C21H24N2O8S3 + 0.05 Didulfonamid: C, 50.56; H, 4.86; N, 5.60; S, 13.12. Gefunden: C, 50.25; H, 4.81; N, 5.60; S, 13.12.
  • BEISPIEL 71
  • N-{2-[1(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypentyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 5-Amino-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pentan-3-olhydrochlorid (1.15 g, 3.97 mmol), 3-Acetamidophthalsäureanhydrid (0.82 g, 3.97 mmol) und Triethylamin (0.4 g, 3.97 mmol) in DMF (20 mL) wurde auf 80-90°C für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (80 mL) aufgelöst, mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand mittels Chromatographie (Silica gel, Methylenchlorid: Ethylacetat 8:2) aufgereinigt um N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypentyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid zu ergeben (1.35 g, 77%); 1H NMR (CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.61-5.55 (J = 3.9, 11.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.78 (b, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.39, 169.23, 168.11, 148.94, 148.14, 137.32, 135.83, 131.81, 131.19, 124.72, 120.30, 117.94, 115.31, 112.87, 111.09, 70.01, 64.36, 55.86, 51.29, 37.92, 30.46, 24.92, 14.73, 9.90.
  • BEISPIEL 72
  • N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxopentyl]1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypentyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.35 g, 3.06 mmol), Pyridiniumchlorchromat (1.32 g, 6.12 mmol) und Kieselgur (0.6 g) in Methylenchlorid (35 mL) wurde für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur gefiltert und das FIltrat wurde mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Ethylacetat 9: 1) gereinigt um N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxopentyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.08 g, 81%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 137-139°C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.765.70 (dd, J = 5.2, 10.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02-3.90 (dd, J = 10.1, 17.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26-3.17 (dd, J = 5.2, 17.9 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 208.03, 170.02, 169.15, 167.86, 149.12, 148.33, 137.34, 135.76, 131.39, 131.22, 124.64, 120.00, 117.87, 115.29, 112.50, 111.27, 64.38, 55.89, 49.94, 43.51, 36.10, 24.92, 14.71, 7.52; Analytisch berechnet zu C24H26N2O6: C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39. Gefunden: C, 65.74; H, 6.34; N, 6.38.
  • BEISPIEL 73
  • 2-[(1R)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-4-(pyrrolmethyl)isoindolin-1,3-dion
  • Ein gerührtes Gemisch von (4R)-Amino-4-(3-ethoxy-4-methoxyohenyl)butan-2-olhydrochlorid (1.14 g, 4.14 mmol), 3-(Pyrrolylmethyl)phthalsäureanhydrid (0.94 g, 4.14 mmol) und Triethylamin (0.42 g, 4.14 mmol) in DMF (25 mL) wurde auf 80-90°C für 17 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat (80 mL) aufgelöst, mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Ethylacetat 9: 1) gereinigt um 2-[(1R)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-4-(pyrrolylmethyl)isoindolin-1,3-dion zu ergeben (1.27 g, 68%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.72 (m, 2H), 6.23-6.21 (m, 2H), 5.61-5.55 (dd, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.86, 168.35, 148.94, 148.11, 138.35, 134.51, 132.43, 132.01, 131.77, 127.04, 122.37, 121.44, 120.55, 113.00, 111.09, 109.11, 64.98, 64.35, 55.87, 51.43, 48.52, 40.03, 23.68, 14.73.
  • BEISPIEL 74
  • 2-[(1R)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-(pyrrolylmethyl)isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[(1R)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-4-(pyrrolylmethyl)isoindolin-1,3-dion (1.26 g, 2.81 mmol), Pyridiniumchlorchromat (1.21 g, 5.62 mmol), und Kieselgur (0.6 g) in Methylenchlorid (35 mL) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur gefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Hexan: Ethylacetat 6: 4) aufgereinigt um 2-[(1R)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-(pyrrolylmethyl)isoindolin-1,3-dion (0.83 g, 66%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 143-145°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 2H), 6.22-6.21 (m, 2H), 5.78-5.72 (dd, J = 5.4, 9.8 Hz, 1H), 3.32-3.23 (dd, J = 5.4, 18.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.31, 168.53, 167.83, 149.11, 148.33, 138.31, 134.43, 132.37, 132.04, 131.55, 127.05, 122.34, 121.46, 120.14, 112.59, 111.29, 109.08, 64.39, 55.91, 50.01, 48.53, 44.88, 30.17, 14.72; Analytisch berechnet zu C26H26N2O5; C, 69.94; H, 5.87; N, 6.27. Gefunden: C, 70.01; H, 6.01; N, 6.08.
  • BEISPIEL 75
  • N-{2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein gerührtes Gemisch von 4-Amino-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)butan-2-olhydrochlorid (1.20 g, 3.80 mmol), 3-Acetamidophthalsäureanhydrid (0.78 g, 3.80 mmol) und Triethylamin (0.38 g, 3.80 mmol) in DMF (15 mL) wurde auf 80-90°C für 7 Stunden erhitzt. Dem Gemisch wurde es gestated auf Raumtemperatur abzukühlen und wurde dann in Wasser (80 mL) gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAC (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: EtOAC 8:2) aufgereinigt um N-{2-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.3 g, 73%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57-5.51 (dd, J = 4.2, 11.6 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-1.60 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.38, 169.21, 168.06, 149.70, 147.50, 137.33, 135.84, 131.54, 131.20, 124.71, 120.28, 117.93, 115.31, 115.07, 111.55, 80.45, 64.89, 55.97, 51.35, 39.92, 32.73, 24.91, 24.04, 23.76, 21.02.
  • BEISPIEL 76
  • N-{2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von N-{2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.28g, 2.74 mmol), Pyridiniumchlorchromat (1.18 g, 5.48 mmol) und Kieselgur (0.6 g) in Methylenchlorid (35 mL) wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur gefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Ethylacetat 9: 1) aufgereinigt um N-{2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}acetamid (1.09 g, 85%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 145-147°C; 1H NMR (CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73-5.67 (dd, J = 5.1, 9.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.04-3.93 (dd, J = 10.0, 18.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28-3.19 (dd, J = 5.1, 18.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.61 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.22, 170.03, 169.15, 167.82, 149.83, 147.70, 137.33, 135.77, 131.23, 124.63, 119.88, 117.87, 115.28, 114.57, 111.72, 80.46, 55.99, 49.94, 44.82, 32.75, 30.14, 24.92, 24.05; Analytisch berechnet zu C26H28N2O6; C, 67.23; H, 6.08; N, 6.03. Gefunden: C, 66.96; H, 6.06; N, 5.89.
  • BEISPIEL 77
  • 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (0.41 g, 0.97 mmol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0.14 g, 1.07 mmol) und Essigsäure (2 mL) in 1,2-Dichlorethan (10 mL) wurde für 1 Stunde refluxiert. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (25 mL) verdünnt und mit Wasser (2 × 20 mL), Lauge (20 mL) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Hexan: Ethylacetat 6: 4) aufgereinigt um 2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion (0.41 g, 91%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 142-144°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7.72-7.56 (m, 3H), 7.14-7.04 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.3 8 (m, 2H), 5.77-5.71 (dd, J = 5.4, 9.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.05-3.94 (dd, J = 9.9, 18.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.21 (dd, J = 5.4, 18.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.60 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3) δ 205.31, 167.21, 166.14, 149.75, 147.61, 138.35, 135.09, 133.98, 131.34, 129.91, 126.04, 121.31, 120.74, 120.20, 114.72, 111.68, 110.61, 80.38, 55.97, 50.18, 44.72, 32.74, 30.12, 24.03; Analytisch berechnet zu C28H28N2O5; C, 71.17; H, 5.97; N, 5.93. Gefunden: C, 71.09; H, 6.09; N, 5.80.
  • BEISPIEL 78
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-[bis(methylsulfonyl)amino]isoindolin-1,3-dion
  • Ein Gemisch von 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-aminoisoindolin-1,3-dion (1.02 g, 2.77 mmol) und Triethylamin (1.40 g, 13.85 mmol) in Methylenchlorid (40 mL) wurde auf 5°C abgekühlt. Methansulfonylchlorid (1.27 g, 11.08 mmol) wurde bei 5-8°C zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20 mL), 1 N Salzsäure (20 mL), Wasser (30 mL), Lauge (30 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silica Gel, Methylenchlorid: Ethylacetat 9: 1) gereinigt um 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-[bis(methylsulfonyl)amino]isoindolin-1,3-dion (1.18g, 81%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 194-196°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.02-7.93 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 3H), 5.65 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (s, 6H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.11 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 205.79, 166.58, 165.78, 148.64, 148.32, 138.48, 135.86, 132.68, 131.50, 129.85, 129.15, 125.06, 119.35, 111.58, 110.91, 55.49, 55.39, 49.27, 44.52, 43.53, 43.49, 29.92; Analytisch berechnet zu C22H24N2O9S2: C, 50.37; H, 4.61; N, 5.34, S, 12.23. Gefunden: C, 50.43, H, 4.77; N, 5.16; S, 12.22.

Claims (29)

  1. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) einem Isoindolin der Formel:
    Figure 00710001
    wobei jeder der Reste R1 und R2 unabhängig vom anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cycloalkoxy mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylmethoxy, in dem Cycloalkyl von 3 bis 18 Kohlenstoffatome hat, ist; einer von X und X' =C=O ist und der andere von X und X' =C=O oder =CH2 ist; R3 -SO2-Y, -COZ, -CN, oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei Y Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist; Z -NR6''R7'', Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist; R6'' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen; Phenyl, Benzyl oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, von denen jedes unsubstituiert oder mit Halo, Amino oder Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist, R7'' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat; einer der Reste R4 und R5 Wasserstoff und der andere Rest von R4 und R5 Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, oder
    Figure 00720001
    wobei z 0 oder 1 ist; R6, wenn unabhängig von R7 genommen Cycloalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, von denen jedes unsubstituiert oder mit Halo, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, in dem jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist; R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylsulfonyl; oder Alkoxyalkylcarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R6 und R7 zusammengenommen -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, vorausgesetzt z ist 1, oder Alkyliden mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert durch Amino, Alkylamino, oder Dialkylamino, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, sind; das Kohlenstoffatom, das mit * markiert ist, ein Chiralitätszentrum darstellt; und (b) die Säureadditionssalze des Isoindolinderivats, das für eine Protonierung empfänglich ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der sowohl X als auch X' =C=O sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der einer von X und X' =C=O ist und der andere von X und X' =CH2 ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der einer der Reste R4 und R5 Wasserstoff ist und der andere der Reste R4 und R5 Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxadiazolyl, oder Triazolyl ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der sowohl X als auch X' =C=O sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der einer von X und X' =C=O ist und der andere von X und X' =CH2 ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der jeder der Reste R1 und R2, unabhängig vom anderen, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy, Cycloheptoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, oder Cyclopropylmethoxy ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der einer der Reste R4 und R5
    Figure 00730001
    ist, wobei z 0 oder 1 ist; R6, wenn unabhängig von R7 genommen ein Cycloalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, von denen jedes unsubstituiert oder mit Halo, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, in dem jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist; R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methylsulfonyl ist; und R6 und R7 zusammengenommen -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, vorausgesetzt z ist 1, oder Alkyliden mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert durch Amino, Alkylamino, oder Dialkylamino, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, sind.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, in der sowohl X als auch X' =C=O sind.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 8, in der einer von X und X' =C=O ist und der andere von X und X' =CH2 ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 8, in der jeder der Reste R1 und R2, unabhängig vom anderen, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy, Cycloheptoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, oder Cyclopropylmethoxy ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 8, in der R6, wenn unabhängig genommen von R7, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, von denen jedes unsubstituiert oder mit Halo, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist; und R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methylsulfonyl ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 8, in der R6 und R7 zusammengenommen -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, vorausgesetzt z ist 1, oder Alkyliden mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert durch Amino, Alkylamino, oder Dialkylamino, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, sind.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, die im Wesentlichen chiralreines (S)-Isomer ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, die im Wesentlichen chiralreines (R)-Isomer ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein Gemisch des (S)-Isomers und des (R)-Isomers ist.
  17. Verwendung eines im Wesentlichen chiralreinen (R)- oder (S)-Isomers der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Gemisch der Isomere bei der Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von septischem Schock, Sepsis, endotoxischem Schock, hämodynamischem Schock und Sepsissyndrom, postischämischem Reperfusionsschaden, Malaria, mykobakterieller Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffizienz, fibrotische Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, ein krebsartiger Zustand, ein onkogener Zustand, Autoimmunerkrankung, opportunistische Infektionen bei AIDS, Arthritis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlungsschaden, hyperoxischer alveolärer Verletzung, Entzündung, entzündlicher Baucherkrankung, aphtösen Geschwülsten, Kachexie, Asthma, respiratorischem Atemnotsyndrom des Erwachsenen, erworbenem Immunschwächesyndrom und neoplastischer Erkrankung.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei das Medikament der Behandlung einer neoplastischen Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Blasenkrebs, Gliobastom, Gliome, Astrozytom, Oligodendrogliom, Brustkrebs, neuroendokriner Krebs, Chloangiosarkom, Kolorektalkrebs, Kopf- und Nackenkrebs, häpatozellulärer Krebs, chronisch-lymphozytische Leukämie, akute myeloide Leukämie, Nicht-Kleinzelliges-Lungenkarzinom, Mesotheliom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Haut-B-Zell-Lymphom, Haut-T-Zell-Lymphom, Melanom, multiples Myelom und myeloproliferative Erkrankung, Eierstockkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Renalzellenkarzinom und Sarkome des Weichgewebes in einem Säugetier, dient.
  19. Verwendung eines im Wesentlichen chiralreinen (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Gemisch der Isomere bei der Zubereitung eines Medikaments für die Verringerung oder Unterbindung von unerwünschten Konzentrationen an TNFα oder Matrixmetallproteasen in einem Säugetier oder für die Behandlung von unerwünschter Angiogenese in einem Säugetier.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend (i) ein im Wesentlichen chiralreines (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Gemisch der Isomere für die Verabreichung in einem einzelnen oder mehrfachen Verabreichungsschema und (ii) ein, pharmazeutisch verträglicher Träger dafür.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20 für die Verabreichung in einem einzelnen oder mehrfachen Verabreichungsschema an ein Säugetier, um mindestens einen der folgenden Effekte zu bewirken: Verringerung der Konzentrationen an TNFα, Verbessern eines onkogenen oder krebsartigen Zustands, Verringerung von Entzündung, oder die Verbesserung einer Autoimmunerkrankung.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, die von 1 bis 100 mg der Verbindung enthält.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, in der die Dosierungsform ein Pulver, eine Tablette oder Kapsel ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, in der die Dosierungsform eine injizierbaren Zusammensetzung ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, die in Kombination mit einem therapeutischen Wirkstoff verabreicht wird.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, wobei der therapeutische Wirkstoff ein Steroid, ein neoplastischer Wirkstoff oder ein Antibiotikum ist.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei die Zusammensetzung von 1 bis 100 mg der Verbindung enthält.
  28. Im Wesentlichen chiralreines (R)- oder (S)-Isomer einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Gemisch der Isomere, wobei die Verbindung folgendes ist: Cyclopropyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxarnid; 4-[1-aza-2-(dimethylamino)vinyl]-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion; 4-[1-aza-2-(dimethylamino)prop-1-enyl]-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindolin-1,3-dion; 2-[1[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-(pyrrolylmethyl)isoindolin-1,3-dion; Cyclopentyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoindolin-4-yl}carboxamid; cyclopropyl-N-{2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxoisoindolin-4-yl}carboxamid; cyclopropyl-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindolin-4-yl}carboxamid; 3-[7-(cyclopropylcarbonylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl]-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamid; 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-(imidazolyl-methyl)isoindolin-1,3-dion; 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyl]-4-(pyrrolyl-methyl)isoindolin-1,3-dion; oder 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl]-4-(pyrrolyl-methyl)isoindolin-1,3-dion.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend (i) ein Gemisch einer Verbindung gemäß Anspruch 28 für die Verabreichung in einem einzelnen oder mehrfachen Verabreichungsschema und (ii) ein pharmazeutisch verträglicher Träger dafür.
DE60034139T 1999-11-12 2000-11-09 Pharmazeutisch-aktive isoindolin-derivate Expired - Lifetime DE60034139T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16516899P 1999-11-12 1999-11-12
US165168P 1999-11-12
US59034400A 2000-06-08 2000-06-08
US590344 2000-06-08
US708199 2000-11-08
US09/708,199 US6667316B1 (en) 1999-11-12 2000-11-08 Pharmaceutically active isoindoline derivatives
PCT/US2000/030770 WO2001034606A1 (en) 1999-11-12 2000-11-09 Pharmaceutically active isoindoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60034139D1 DE60034139D1 (de) 2007-05-10
DE60034139T2 true DE60034139T2 (de) 2007-12-06

Family

ID=27389110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60034139T Expired - Lifetime DE60034139T2 (de) 1999-11-12 2000-11-09 Pharmazeutisch-aktive isoindolin-derivate

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6667316B1 (de)
EP (4) EP2255801B1 (de)
JP (1) JP5116201B2 (de)
CN (1) CN1325497C (de)
AT (4) ATE544451T1 (de)
AU (2) AU782409B2 (de)
CA (1) CA2392081C (de)
CY (2) CY1107610T1 (de)
DE (1) DE60034139T2 (de)
DK (2) DK2263669T3 (de)
ES (4) ES2363933T3 (de)
FI (1) FI119931B (de)
HK (2) HK1049158A1 (de)
MX (1) MXPA02004793A (de)
NO (2) NO323633B1 (de)
NZ (1) NZ519459A (de)
PT (2) PT1228071E (de)
SI (1) SI1228071T1 (de)
WO (1) WO2001034606A1 (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
CN1263731C (zh) * 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
EP1389103A4 (de) * 2001-04-23 2005-09-14 Univ Virginia Synthese und bewertung neuer phthalimid-kopien als antiangiogene mittel
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
JP2005530780A (ja) 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
KR20050056247A (ko) 2002-10-15 2005-06-14 셀진 코포레이션 골수형성이상증후군의 치료 및 관리를 위한 선택적인사이토킨 저해 약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
KR20050062649A (ko) * 2002-10-31 2005-06-23 셀진 코포레이션 황반 변성의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
ZA200503655B (en) * 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
NZ540546A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
DE60330187D1 (de) * 2002-12-30 2009-12-31 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
KR100831545B1 (ko) * 2003-03-06 2008-05-21 셀진 코포레이션 중추 신경계 장애의 치료 또는 관리를 위한 선택적사이토카인 억제 약물의 사용 방법 및 그를 포함하는조성물
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
AU2004220457A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
EP1606256B1 (de) * 2003-03-12 2011-05-04 Celgene Corporation Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung
EP1613269B1 (de) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Zusammensetzungen, verfahren und kits in zusammenhang mit her-2 spaltung
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
EP1755589A4 (de) * 2004-04-23 2007-11-07 Celgene Corp Verfahren zur verwendung von pde4-modulatoren und diese enthaltende zusammensetzungen zur behandlung und kontrolle von pulmonaler hypertonie
JP2007536222A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 癌及び他の疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法及び組成物
CN1984652A (zh) * 2004-05-05 2007-06-20 细胞基因公司 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制骨髓增生性疾病的方法和组合物
WO2006004191A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Pyrrolopyridazine derivatives which inhibit pde iv and tnf alfa
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
ZA200702380B (en) * 2004-09-03 2008-09-25 Celgene Corp Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
MX2007005040A (es) * 2004-10-28 2007-06-19 Celgene Corp Metodos y composiciones usando moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central.
JP2008523102A (ja) * 2004-12-13 2008-07-03 セルジーン・コーポレーション Ｐｄｅ４モジュレーターを含有する組成物及び気道炎症の治療又は予防のためのそれらの使用
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
MX2010010334A (es) * 2008-03-24 2010-10-08 Celgene Corp Tratamiento de psoriasis o artritis psoriatica utilizando ciclopropil-n-{2-{(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil )etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.
WO2010039545A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
US8563580B2 (en) * 2008-09-23 2013-10-22 Georgetown University Flavivirus inhibitors and methods for their use
UA103791C2 (uk) 2009-02-10 2013-11-25 Селджин Корпорейшн Композиція, що включає модулятор pde4, і спосіб її застосування для лікування, профілактики або супроводу туберкульозу
CA2761845C (en) * 2009-05-14 2015-01-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Thiophene[3,4-c]pyrrole pde4 mediators
RS53357B (en) 2009-06-18 2014-10-31 Concert Pharmaceuticals Inc. ISOINDOLINE-1,3-DION DEUTERUM DERIVATIVES AS PDE4 AND TNF-ALPHA INHIBITORS
CN102639498A (zh) * 2009-10-09 2012-08-15 细胞基因公司 制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法
JP5760008B2 (ja) * 2009-12-22 2015-08-05 セルジーン コーポレイション （メチルスルホニル）エチルベンゼンイソインドリン誘導体及びその治療的使用
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
EP2583098B1 (de) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarker zur behandlung von schuppenflechte
WO2012096884A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines
MX2013007959A (es) * 2011-01-10 2013-12-06 Celgene Corp Formas farmaceuticas orales de amida {2-[(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxi- fenil]-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2,,3-dihidro-1h-isoindol -4-il}-del acido ciclopropancarboxilico.
WO2012097116A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
EP2683376B1 (de) 2011-03-07 2018-11-28 Celgene Corporation Verfahren zur behandlung von erkrankungen mit isoindolinverbindungen
US9428472B2 (en) 2011-08-16 2016-08-30 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
JP2014526508A (ja) * 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
US8981117B2 (en) 2012-09-14 2015-03-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof
EP3142663A1 (de) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von arteriosklerotischen herz-kreislauf-erkrankungen mit pde4-modulatoren
EP3157520B1 (de) 2014-06-23 2019-09-04 Celgene Corporation Apremilast zur behandlung einer lebererkrankung oder leberfunktionsanomalie
WO2016146990A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Cipla Limited Improved process for the preparation of apremilast
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
HU231259B1 (hu) 2016-02-04 2022-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Eljárás pomalidomide elõállítására
EP3502111B1 (de) * 2016-08-22 2022-07-27 Medshine Discovery Inc. Pde4-inhibitor
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
WO2019142124A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for treatment of vitiligo
JP2021522315A (ja) 2018-04-17 2021-08-30 天津合美医▲薬▼科技有限公司Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イソインドール誘導体
CN110746376B (zh) * 2018-07-22 2024-04-30 上海星叶医药科技有限公司 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途
CN110003084B (zh) * 2019-03-15 2022-08-02 华南师范大学 一种同时具有力致发光和聚集诱导发光特性的有机圆偏振发光材料及其制备方法与应用
CN111170925B (zh) * 2020-01-09 2023-01-17 常州大学 作为pde2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法
IL303611A (en) * 2020-12-14 2023-08-01 Biotheryx Inc PDE4 compounds, pharmaceutical preparations and medical applications
CN114790164B (zh) 2021-08-13 2022-12-27 苏州璞正医药有限公司 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
SE434638B (sv) 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
DE69610709T2 (de) 1995-07-26 2001-02-22 Pfizer N-aroyl-glycin-hydroxamsäure-derivate und verwandte verbindungen
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
JP4358908B2 (ja) 1996-01-02 2009-11-04 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換（アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル）ヒドロキサム酸化合物
DK0968182T3 (da) * 1996-08-07 2004-08-16 Darwin Discovery Ltd Hydroxam- og carboxylsyrederivater med MMP- og TNF-inhiberende aktivitet
CN1263731C (zh) 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
EP1035848B1 (de) * 1997-07-31 2003-04-23 Celgene Corporation Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels

Also Published As

Publication number Publication date
FI119931B (fi) 2009-05-15
DK1228071T3 (da) 2007-08-06
ES2282147T3 (es) 2007-10-16
ATE357913T1 (de) 2007-04-15
FI20020892A0 (fi) 2002-05-10
WO2001034606A1 (en) 2001-05-17
NO20022223L (no) 2002-07-08
EP1228071B1 (de) 2007-03-28
HK1053467A1 (en) 2003-10-24
NO20022223D0 (no) 2002-05-08
AU2005202964B2 (en) 2007-11-22
SI1228071T1 (sl) 2007-08-31
CA2392081C (en) 2010-01-05
ATE506058T1 (de) 2011-05-15
MXPA02004793A (es) 2003-10-14
PT2263669E (pt) 2012-04-23
EP1698334B1 (de) 2011-04-20
EP1228071B8 (de) 2012-02-29
AU782409B2 (en) 2005-07-28
EP2255801A1 (de) 2010-12-01
ES2363933T3 (es) 2011-08-19
DE60034139D1 (de) 2007-05-10
NO323633B1 (no) 2007-06-18
FI20020892A (fi) 2002-06-20
CY1107610T1 (el) 2013-03-13
EP1228071A1 (de) 2002-08-07
CA2392081A1 (en) 2001-05-17
EP1228071A4 (de) 2002-12-04
EP1698334A1 (de) 2006-09-06
NO20071490L (no) 2002-07-08
CN1420889A (zh) 2003-05-28
NO336210B1 (no) 2015-06-15
CN1325497C (zh) 2007-07-11
EP2263669B1 (de) 2012-02-08
ES2380574T3 (es) 2012-05-16
HK1049158A1 (zh) 2003-05-02
ATE544451T1 (de) 2012-02-15
DK2263669T3 (da) 2012-04-23
EP2263669A1 (de) 2010-12-22
PT1228071E (pt) 2007-05-31
CY1112707T1 (el) 2016-02-10
NZ519459A (en) 2003-11-28
JP2004500346A (ja) 2004-01-08
ATE544452T1 (de) 2012-02-15
AU2005202964A1 (en) 2005-08-11
AU1478001A (en) 2001-06-06
ES2381174T3 (es) 2012-05-23
EP2255801B1 (de) 2012-02-08
JP5116201B2 (ja) 2013-01-09
US6667316B1 (en) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60034139T2 (de) Pharmazeutisch-aktive isoindolin-derivate
DE60126324T2 (de) Pharmazeutisch wirksame isoindolinderivate
USRE45685E1 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
DE69434645T2 (de) Aminen als Inhibitoren von TNF alpha
DE69925819T2 (de) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren von entzündungszytokinen
FI121708B (fi) Substituoidut 1,3,4-oksadiatsolit
DE69631592T2 (de) Inhibitoren des tumor-necrosis-factors
KR100590449B1 (ko) 제약학적으로 활성인 이소인돌린 유도체
DE69834668T2 (de) Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidine-3-yl)-isoindoline und ihre Verwendung zum reduzieren des TNF-alpha spiegels
AU2002320734B2 (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels
NZ539071A (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
R083 Amendment of/additions to inventor(s)

Ref document number: 1228071

Country of ref document: EP