NO336210B1

NO336210B1 - Farmasøytisk aktive isoindolderivater, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat omfattende et slikt derivat.

Info

Publication number: NO336210B1
Application number: NO20071490A
Authority: NO
Inventors: Hon-Wah Man; George Muller
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2007-03-21
Publication date: 2015-06-15
Also published as: FI119931B; EP1228071B8; CN1325497C; ES2381174T3; PT2263669E; EP2255801A1; EP1698334B1; AU1478001A; WO2001034606A1; EP2263669A1; EP1228071A1; DK1228071T3; ATE544452T1; AU2005202964B2; AU782409B2; CA2392081A1; CN1420889A; ES2380574T3; NZ519459A; NO323633B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår ikke-polypeptidisolinderivater som reduserer nivåene av tumornekrosefaktor alfa (TNF ) og inhiberer fosfodiesteraser (PDEer), særlig PDE 4 og PDE 3, og videre behandling av sykdomstilstander som medieres derav. Forbindelsene inhiberer angiogenese og er anvendbare ved behandling av cancer, inflammatoriske og autoimmune sykdommer. F. eks. er forbindelser som selektivt inhiberer PDE 4 anvendbare ved behandling av inflammasjon og for å bevirke relaksasjon i luftveienes glattmuskel ved minimum av uønskede bivirkninger, f.eks. kardiovaskulære eller anti-plateeffekter. Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av disse derivatene og farmasøytiske preparater som omfatter disse. Tumornekrosefaktor eller TNF er et cytokin som frigjøres primært av mononukleære fagocytter i dets respons på et antall immunostimulatorer. Administrert til dyr eller mennesker forårsaker den inflammasjon, feber, kardiovaskulære effekter, hemoragi, koagulasjon og akuttfaseresponser tilsvarende de man ser under akutte infeksjoner og sjokktilstander. Eksessiv eller ikke regulert TNF produksjon er således implikert i et antall sykdomstilstander. Disse inkluderer endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom {Tracey et al, Nature 330, 662-664 (1987) og Hinshaw et al, Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; reumatoid artritt, Crohn's sykdom, IBD, kakheksi {Dezube et al, Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} og adult respiratorisk distressyndrom der TNF konsentrasjoner ut over 12000 pg/ml er detektert i pulmonære aspirater fra ARDS pasienter {Millar et al, Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. Systemisk infusjon av rekombinant TNF resulterte også i forandringer som typisk sees ved ARDS {Ferrai-Balivieraefa/., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.

TNF synes å være involvert i benresorpsjonssykdommer inkludert artritt. Når aktivert vil leukocyttene gi benresorpsjon, en aktivitet hvortil data antyder at TNF bidrar {Bertolini et al, Nature 319, 516-518 (1986) og Johnson et al, Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. TNF er også vist å stimulere benresorpsjon og inhibere bendannelse in vitro og in vivo via stimulering av osteoblastdannelse og aktivering kombinert med inhibering av osteblastfunksjonen. Selv om TNF kan være involvert i mange benresorpsjonsprosesser, inkludert artritt, er den mest påfallende forbindelsen med sykdommen assosiasjonen mellom produksjonen av TNF av tumor-

eller vertsvev og malignansassosiert hypercalcemi { Calci, Tissuelnt. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. I poding-mot-vert-reaksjonen er økede serum TNF nivåer assosiert med alvorlig komplikasjon etter akutt allogenisk benmargstransplantasjon {Holler et al, Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.

Cerebral malaria er et letalt, hyperakutt neurologisk syndrom som assosieres med høye blodnivåer av TNF og den mest alvorlige komplikasjon som opptrer hos malariapasienter. Nivåer av TNF korrelerte direkte med graden av sykdommen og prognosen hos pasienter med akutt malariaangrep {Grau et al, N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.

Ikke regulert angiogenese er patologisk og understøtter progresjonen av mange neoplastiske og ikke-neoplastiske sykdommer, inkludert fast tumorvekst og metastaser, artritt, noen typer øyelidelser, og psoriasis, se f.eks. Moses et al, 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al, 1995, N. Engl. J. Med, 333:1757-1763; Auerbach et al, 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, sidene 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; Folkman et al, 1983, Science 221:719-725; og Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447.1 tillegg til vedlikehold av den avaskulære hornhinnen, linsen og det trabekulære nettverk er det viktig for synsevnen så vel som for cellulær fysiologi. Se f.eks. gjennomgåelsen av Waltman et al, 1978, Am. J. Ophtal. 85: 704-710 og Gartner et al, 1978, Surv. Ophthal, 22:291-312.

Angiogenese blir således påtruffet i tallrike sykdomstilstander, tumormetastaser og unormal vekst av en endoteliale celler. Patologiske tilstander som skapes av ikke regulert angiogenese er gruppert sammen som angiogenisk avhengige eller angiogenisk assosierte sykdommer. Kontroll av angiogeniske prosesser kunne føre til mitigering av disse tilstander.

Komponentene i angiogenese relatert til vaskulære endotelialcelleproliferering, migrering og invasjon, er funnet å bli regulert delvis av polypeptidvekstfaktorer. Endoteliale celler som eksponeres mot et medium inneholdende egnede vekstfaktorer kan induseres til å fremkalle noen, eller alle, av de angiogeniske responser. Polypeptider med in vitro endotelial vekstfremmende aktivitet inkluderer sure og basiske fibroblastvektorer, transformerende vekstfaktorer og , plateavledede endoteliale cellevekstfaktorer, granulocytt kolonistimulerende faktor, interleukin-8, heptocyttvekstfaktor, proliferin, vaskulær endotelial vekstfaktor og placental vekstfaktor, se Folkman et al, 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763.

Inhibitoriske påvirkninger dominerer i den naturlige forekommende balanse mellom endogene stimulatorer og inhibitorer av angiogenese. Rastinejad et al, 1989, Cell 56:345-355.1 disse tilfeller der neovaskularisering opptrer under normale fysiologisk betingelser, som sårheling, organregenerering, embryonisk utvikling og kvinnelige reproduktive prosesser, er angiogenesen stringent regulert og romlig og temporalt avgrenset. Under betingelser med patologisk angiogenese som den karakteriserende faste tumorvekst, mangler disse regulatoriske kontroller.

Makrofagindusert angiogenese er kjent å formidles av TNF . Leibovich et al. { Nature, 329, 630-632 (1987)} viste at TNF in vivo induserer kapillær blodkardannelse i rottekornea og den utviklende kylling koriolantoiske membraner ved meget lave doser og antydet at TNF er en kandidat for å indusere angiogenese ved inflammasjon, sårheling og tumorvekst.

TNF produksjonen er også uavhengig assosiert med cancerøse tilstander og særlig induserte tumorer {Ching et al, Brit. J. Cancer, (1995) 72, 339-343, og Koch, Progress inMedicinal Chemistry, 22,166-242 (1985)}. Uansett om den er involvert med TNF produksjonen er angiogenese fremtredende i fast tumor dannelse og metastase og angiogeniske faktorer er funnet assosiert med flere faste tumorer som rhabdomyosarcoma, retinoblastoma, Ewing sarcoma, neuroblastoma og osteosarcoma. Tumorer hvori angiogenesen er viktig inkluderer faste tumorer og godartede tumorer som akustisk neuroma, neurofibroma, trachoma og pyogeniske granuloma. Uavhengig av sin virkning på TNF produksjonen kan forebyggelsen av angiogenese oppholde veksten av disse tumorer og den resulterende skade på dyret på grunn av nærværet av tumoren. Angiogenese er assosiert med blodbårne tumorer som leukemier og forskjellige akutte eller kroniske neoplastiske sykdommer i benmargen. Under slike betingelser opptrer ikke begrenset proliferering av hvite blodceller, særlig ledsaget av anemi, forringet blodkoagulering og forstørrelse av lymfeknutene, lever og milt. Angiogenese er også involvert i tumormetastase. Således opptrer angiogenesestimulering i vaskularisering av tumoren og tillater tumorcellen å tre inn i blodstrømmen og sirkulere gjennom legemet. Etter at tumorcellene har forlatt primærsetet og har avsatt seg i det sekundære metastasesetet må angiogenese inntre før ny tumor kan vokse og ekspandere.

Alle av de forskjellige celletyper i kroppen kan transformeres til godartede eller ondartede tumorceller. Det hyppigste tumorsetet er lungene fulgt av de kolorektale, bryst, prostata, blære, bukspyttkjertel og så eggstokkene. Andre fremtredende typer av cancer inkluderer leukemi, sentralnervesystemcancere inkludert hjernecancer, melanom, lymfom, erytroleukemi, uterin cancer og hode- og halscancer.

TNF spiller også en rolle innenfor området kroniske pulmonære inflammatoriske sykdommer. Avsetning av silikapartikler fører til silikose, en sykdom med progressiv respiratorisk svikt forårsaket av en fibrotisk reaksjon. Antistoffer mot TNF blokkerte fullstendig den silikainduserte lungefibrose hos mus {Pignet et al, Nature, 344:245-247

(1990)}. Høye nivåer av TNF produksjon (i serum og i isolerte makrofager) er påvist i dyremodeller av silika- og asbestindusert fibrose {Bissonnette et al, Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Alveolære makrofager fra pulmonære sarkoidosepasienter er også funnet spontant å frigi massive mengder av TNF sammenlignet med makrofager fra normale donorer {Baughman et al, J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.

TNF er også implikert i den inflammatoriske respons som fulgte reperfusjon, kalt reperfusjonsskade, og er en hovedårsak for vevskade etter tap av blodstrøm {Vedder et al, PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNF endrer også egenskapene for endoteliale celler og har forskjellige prokoagulante aktiviteter, som å produsere en økning i vevsfaktor prokoagulant aktivitet og undertrykkelse av den antikoagulante protein C vei så vel som nedregulering av ekspresjonen av trombomodulin {Sherry et al, J. CellBiol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNF har proinflammatoriske aktiviteter som sammen med dens tidligere produksjon (under initialtrinnene av en inflammatorisk hendelse) gjør den til en sannsynlig formidler av vevskade ved flere alvorlige lidelser inkludert myokardialt infarkt, slag og sirkulatorisk sjokk. Av spesiell betydning kan være TNF -indusert ekspresjon av adhesjonsmolekyler som intercellulært adhesjonsmolekyl (ICAM) eller endotelialt leukocyttadhesjonsmolekyl (ELAM) på endoteliale celler {Munro et al, Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.

TNF blokkeringen med monoklonale TNF antistoffer er påvist å være fordelaktig ved reumatoid artritt {Elliot et al, Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} og Chron's sykdom {von Dullemen et al, Gastroenterology, 1995 109(1), 129-134}.

Videre er det kjent at TNF er potent aktivator av retrovirusreplikasjon, inkluder aktivering av HTV-1. {Duh et al, Proe. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al, Proe Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990); Monto et al, Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al, J. Immunol 142, 431-438 (1989); Poll et al, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS resulterer fra infeksjon av T lymfocytter med humant immunodefekt virus (HTV). Minst tre typer eller stammer av HTV er identifisert, nemlig HTV-1, HTV-2 og HIV-3. Som en konsekvens av HTV infeksjon blir T-celleformidlet immunitet forringet, og infiserte individer manifesterer alvorlige opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HIV-inngang i T-lymfocytten krever T-lymfocyttaktivering. Andre viruser som HTV-1, HIV-2 infiserer T-lymfocytter etter T- celleaktivering, og slik virusproteinekspresjon og/eller -replikasjon formidles eller opprettholdes av slik T-celleaktivering. Når først en aktivert T-lymfocytt er infisert med HTV, må T-lymfocytten fortsatt holdes i en aktivert tilstand for å tillate HTV-genekspresjon og/eller HTV-replikasjon. Cytokiner og særlig TNF er implikert i aktivert T-celleformidlet HIV-proteinekspresjon og/eller -virusreplikasjon ved å spille en rolle ved å opprettholde T-lymfocyttaktiveringen. Derfor understøtter interferens med cytokinaktivitet som ved forebyggelse eller ved inhibering av cytokinproduksjon, særlig TNF , i HlV-infiserte individer, en begrensning i "vedlikehold" av T-lymfocytter forårsaket av HTV-infeksjon.

Monocytter, makrofager og relaterte celler som kupffer- og glialceller, er også implikert i opprettholdelsen av HIV-infeksjonen. Disse celler er, på samme måte som T-celler, mål for viral replikasjon, og nivået av viral replikasjon er avhengig av cellenes aktiveringstilstand, se {Rosenberg et al, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Cytokiner som TNF er påvist å aktivere HTV-replikasjon i monocytter og/eller makrofager {Poli et al, Proe. Nati. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)}; derfor hjelper forebyggelse eller inhibering av cytokinproduksjon eller -aktivitet til ved begrensning av HTV-progresjonen for T-celler. Ytterligere studier har identifisert TNF som en fellesfaktor ved aktivering av HTV in vitro og har gitt en klar virkningsmekanisme via et nukleært regulatorisk protein funnet i cellenes cytoplasma (Osborn, et al, PNAS 86 2336-2340). Dette funn antyder at en reduksjon av TNF syntesen kan ha en antiviral effekt på HIV-infeksjoner ved å redusere transkripsjonen og derved virusproduksjonen.

ATDS-viral replikasjon av latent HTV i T-celler og makrofaglinjer kan induseres ved TNF {Folk et al, PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. En molekylærmekanisme for den virusinduserende aktivitet antydes av TNF evne til å aktivere et genregulatorisk protein (NFkB) som finnes i cellenes cytoplasma og som fremmer HTV-replikasjon ved binding til en viral regulatorisk gensekvens (LTR) {Osborn et al, PNAS 86, 2336-2340

(1989)}. TNF i AIDS-assosiert kakheksi antydes ved forhøyet serum-TNF og høye nivåer av spontan TNF produksjon i perifere blodmonocytter fra pasienter {Wright et al, J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNF har vært implikert i tallrike roller med andre virale infeksjoner som cytomegaliaviruset (CMV), influensaviruset, adenoviruset og herpesfamilien av vimser av grunner tilsvarende de ovenfor angitte.

Den nukleære faktor kB (NFkB) er en pleiotropisk transkripsjonen aktivator (Lenardo, et al, Cell 1989, 58, 227-29). NFkB har vært implikert som transkripsjonen aktivator i et antall sykdommer og inflammatoriske tilstander og antas å regulere cytokinnivåer inkludert TNF og også å være en aktivator av HIV-transkripsjon (Dbaibo, et al, J. Biol Chem. 1993,17762-66; Duh et al, Proe. Nati. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al, Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al, J. AcquiredImmune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al, Biochem. AndBiophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al, Bichem. AndBiophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al, Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al, Proe. Nati. Acad. Sei. £7X41990,171, 35-47; og Staal et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). Således kan inhibering av NFicB-binding regulere transkripsjon av cytokingener og via denne modulering og andre mekanismer derved være anvendbart ved inhibering av et antall sykdomstilstander. Forbindelsene som her beskrives, kan inhibere virkningen av NFkB i nukleus og er således brukbare ved behandling av et antall sykdommer inkludert reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt og andre artrittiske tilstander, cancer, septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, poding-mot-vert-sykdom, avstøtning, Crohn's sykdom, inflammatoriske tarmsykdom, uleerativ kolitt, multippel sklerose, systemisk lupus erytematose, ENL i leprosi, HTV, AIDS, og opportunistiske infeksjoner av ATDS. TNF - og NFKB-nivåene påvirkes av resiprok feedbacksløyfe. Som angitt ovenfor, påvirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen nivåene både av TNF og NFkB.

Mange cellulære funksjoner er mediert av nivåene av adenosin 3',5'-cyklisk monofosfat (cAMP). Slike cellulære funksjoner kan bidra til inflammatoriske tilstander og sykdommer inkludert astma, inflammasjon og andre tilstander (Lowe og Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Det er påvist at forhøyelse av cAMP i inflammatoriske leukocytter inhiberer deres aktivering og den etterfølgende frigivning av inflammatoriske mediatorer, inkludert TNF og NFkB. Økede nivåer av cAMP fører også til relaksasjon av den glatte luftveimuskel.

Den primære cellulære mekanismen for inaktivering av cAMP er nedbrytning av cAMP ved hjelp av en familie av isoenzymer som refereres til som cykliske nukleotidfosfodiesteraser (PDE) (Beavo og Reitsnyder, Trends in Pharm., 11,150-155, 1990). Det er syv kjente medlemmer av familien av PDE'er. Det er f.eks. erkjent at inhiberingen av PDE type IV særlig er effektiv både ved inhibering av inflammatorisk mediatorfrigivning og relaksasjon av den glatte luftveismuskel (Verghese, et al., Journal ofPharmacologyandExperimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Således vil forbindelser som spesifikt inhiberer PDE IV vise den ønskede inhibering av inflammasjon og relaksasjon av den glatte luftveimuskel med et minimum av uønskede bivirkning som kardiovaskulære eller antiplateeffekter. I dag benyttede PDE IV inhibitorer mangler den selektive virkning ved akseptable terapeutiske doser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved inhibering av fosfodiesteraser og særlig PDE III og PDE IV og ved behandling av sykdomstilstander som formidles av disse.

En reduksjon av TNF nivåer inkludert cAMP-nivåer og inhibering av PDE IV utgjør således verdifulle terapeutiske strategier for behandling av mange inflammatoriske, infeksiøse, immunologiske eller ondartede sykdommer. Disse inkluderer septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk og sepsissyndrom, postiskemisk reperfusjonsskade, malaria, mycobakteriell infeksjon, meningitt, psoriasis, kongestiv hjertesvikt, fibrotisk sykdom, kakheksi, podings-awisning, cancer, autoimmun sykdom, opportunistiske infeksjoner i ATDS, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, andre artrittiske tilstander, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, mulippel sklerose, systemisk lupus erytematose, ENL i leprosi, strålingsskade og hyperoksisk alveolær skade.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en forbindelse med formel

eller en optisk aktiv isomer derav.

Foreliggende oppfinnelse angår også syreaddisjonssalter av disse isoindolinderivatene som er i stand til protonering. Slike salter inkluderer de som er avledet fra organiske og uorganiske syrer som kan være salt-, hydrobrom-, fosfor-, svovel-, metansulfon-, eddik-, vin-, melke-, rav-, sitron-, eple-, malein-, sorbin-, akonitt-, salisyl-, ftal-, embon-, enantinsyre og lignende.

Forbindelsene administreres fortrinnsvis som en i det vesentlige kiral ren isomer, (S)-eller (R)-, men kan også administreres som en blanding av (S)- og (R)-isomerene.

Forbindelsene kan fremstilles ved et antall metoder. Ofte er det fordelaktig å benytte beskyttede grupper som inkluderer funksjonelle grupper som kan konverteres til den ønskede gruppe. Beskyttende grupper som her benyttes, angir grupper som generelt ikke finnes i den endelige terapeutiske forbindelsen, men som med hensikt innføres på et hvilket som helst trinn i syntesen for å beskytte grupper som ellers kan endres i løpet av kjemiske manipulasjoner. Slike beskyttende grupper fjernes eller omdannes til den ønskede gruppe på et senere tidspunkt i syntesen, og forbindelser som bærer slike grupper, er således av betydning primært som kjemiske mellomprodukter (selv om enkelte derivater også viser biologisk aktivitet). I henhold til dette er den nøyaktige struktur for den beskyttende gruppe ikke kritisk. Tallrike reaksjoner for dannelse og fjerning av slike beskyttende grupper er beskrevet i et antall standardverk, f.eks. "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London og New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. utgave, vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

En aminogruppe kan således beskyttes som et amid ved bruk av en acylgruppe som selektivt kan fjernes under milde betingelser, særlig formyl, en lavere alkanoylgruppe som er forgrenet i 1- eller -posisjon til karbonylgruppen, særlig tertiært alkanoyl som pivaloyl eller en lavere alkanoylgruppe som er substituert i -posisjon til karbonylgruppen, f.eks. trifluoracetyl.

Skulle en karboksygruppe kreve beskyttelse, kan den omdannes til en ester som selektivt kan fjernes under tilstrekkelig milde betingelser til ikke å bryte opp den ønskede strukturen av molekyler, særlig en lavere alkylester med 1 til 12 karbonatomer som metyl eller etyl, eller særlig en som er forgrenet i 1- eller -posisjon som t-butyl; og en slik lavere alkylester substituert i 1- eller 2-posisjon med (/') lavere alkoksy som metoksymetyl, 1-metoksyetyl og etoksymetyl, (/'/') lavere alkyltio som metyltiometyl og 1-etyltioetyl; (/'/'/') som 2,2,2-trikloretyl, 2-brometyl og 2-iodetoksykarbonyl; (/v) en eller to fenylgrupper derav ikke kan være substituert eller mono-, di- eller trisubstituert med f.eks. lavere alkyl som tert-butyl, lavere alkoksy som metoksy, hydroksy, halo som klor og nitro som f.eks. benzyl, 4-nitrobenzyl, difenylmetyl, di-(4-metoksyfenyl)-metyl; eller (v) aroyl som fenacyl. En karboksygruppe kan også være beskyttet i form av en organisk silylgruppe som trimetylsilyletyl eller tri-lavere alkylsilyl, som f.eks. tri-metylsilyloksykarbonyl.

Forbindelsene har et kiralitetssenter og kan således foreligge som optiske isomerer. Både de kiralt rene (R)- og (S)-isomerer så vel som blandinger (inkludert racemiske blandinger) av disse isomerer ligger innenfor rammen av oppfinnelsen. Blandingen kan benyttes som sådanne eller kan separeres i de individuelle isomerer på mekanisk måte eller ved kromatografi ved bruk av en kiral absorbent. Alternativt kan de individuelle isomerer fremstilles i kiral form eller separeres kjemisk fra en blanding ved å danne salter med kiral syre eller ved anvendelse av individuelle enantiomerer av 10-kamfersulfon-, kamfer-, bromkamfer-, metoksyeddik-, vin-, diacetylvin-, eple-, pyrrolidon-5-karboksylsyre og lignende og så befri en eller begge av de oppløste baser, eventuelt ved å gjenta prosessen, for å oppnå enten den ene eller begge i det vesentlige frie for hverandre, dvs. i en form med en optisk renhet på > 95 %.

Inhibering av PDE III, PDE IV, TNF og NFkB med disse forbindelser kan hensiktsmessig prøves med i og for seg kjente metoder som enzymimmunoanalyse, med radioimmunoanalyse, immunoelektroforese, affinitetsmerking osv. av hvilke de følgende er typiske.

PBMC fra normale donorer oppnås ved Ficoll-Hypaque densitetssentrifugering. Celler dyrkes i PRMI supplert med 10 % AB+ serum, 2mM L-glutamin, 100 U/ml penicillin og 100 mg/ml streptomycin.

Testforbindelsene oppløses i dimetylsulfoksid (Sigma Chemical), ytterligere fortynninger skjer i supplementert RPMI. Den endelige

dimetylsulfoksidkonsentrasjonen i nærvær eller fravær av medikament i PBMC-suspensj onene er 0,25 vektprosent. Testforbindelsene analyseres i halvlogfortynninger ved start ved 50 mg/ml. Testforbindelsen settes til PBMC (IO<6>celler/ml) i 96-brønnsplater en time før tilsetning av LPS.

PBMC (IO<6>celler/ml) i nærvær eller fravær av testforbindelse stimuleres ved behandling med 1 mg/ml LPS fra Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Celler inkuberes så ved 37 °C i 18-20 timer. Supernatantene høstes og analyseres umiddelbart på TNF nivåer eller holdes dypfryst ved -70 °C (i ikke mer enn 4 dager) til analyse.

Konsentrasjonen av TNF i supernatanten bestemmes ved humant TNF ELISA sett (ENDOGEN, Boston, MA) i henhold til produsentens retningslinjer.

Fosfodiesterase kan bestemmes ved konvensjonelle metoder. Ved bruk av metoden ifølge Hill og Mitchell, blir U937 celler av den humane promonocytiske cellelinjen dyrket ved lxlO<6>celler/ml og samlet ved sentrifugering. En cellepellet på lxlO<9>celler vaskes i fosfatbufret saltoppløsning og fryses så ved -70 °C for senere rensing, eller lyseres umiddelbart i kald homogeniseringsbuffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-merkaptoetanol, 1 mM magnesiumklorid, 0,1 mM etylen glykol-6z's-( -aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre (EGTA), 1 uM fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF) og 1 ug/ml leupeptin). Cellene homogeniseres med 20 slag i en Dounce homogenisator, og supernatant inneholdende den cytosoliske fraksjonen oppnås ved sentrifugering. Supernatanten fylles så på en Sephacryl S-200 kolonne som er ekvilibrert i homogeniseringsbuffer. Fosfodiesterase elueres i homogeniseringsbuffer i en mengde på rundt 0,5 ml/min, og fraksjoner analyseres på fosfodiesteraseaktivitet -/+ rolipram. Fraksjoner inneholdende fosfodiesteraseaktivitet (rolipramsensitive) slåes sammen og deles opp for senere bruk.

Fosfodiesteraseanalysen gjennomføres i et totalvolum på 100 ul inneholdende forskjellige konsentrasjoner av testforbindelser, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM magnesiumklorid og 1 uM cAMP hvorav 1 % var<3>H cAMP. Reaksjonsblandingene inkuberes ved 30°C i 30 minutter og termineres ved koking i 2 minutter. Mengden fosfodiesterase IV-holdig ekstrakt som ble benyttet for disse forsøkene bestemmes på forhånd slik at reaksjonene ligger innenfor det lineære området og forbruker mindre enn 15 % av det totale substratet. Etter terminering av reaksjonene avkjøles prøvene til 4 °C og behandles så med 10 ul 10 mg/ml slangegift i 15 minutter ved 30 °C. Tkke benyttet substrat fjernes så ved tilsetning av 200 ul kvarternær ammonium-ionebytterharpiks (AG1-X8, BioRad) i 15 minutter. Prøvene sentrifugeres så ved 3000 omdreininger per minutt i 5 minutter og 50 ul av den vandige fase tas for telling. Hvert datapunkt bringes ut i duplikat og aktiviteten uttrykkes som prosentandel av kontrollen. IC50verdiene for forbindelsen bestemmes så fra doseresponskurvene for et minimum på tre uavhengige forsøk.

Forbindelsene kan, under overvåkning av kvalifiserte profesjonelle, benyttes for å inhibere de uønskede virkninger av TNF , NFkB og fosfodiesterase. Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt, alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler inkludert antibiotika, steroider osv., til pattedyr som trenger slik behandling. Oral doseformer inkluderer tabletter, kapsler, drageer og tilsvarende formede, komprimerte farmasøytiske former. Isotonisk saltoppløsninger inneholdende 20-100 milligram/milliliter kan benyttes for parenteral administrering som inkluderer intramuskulær, intratekal, intravenøs eller intraarteriell administreringsvei. Rektal administrering kan gjennomføres ved hjelp av suppositorier som er formulert fra konvensjonelle bærere som kakaosmør.

Doserregimet må tilpasses den spesielle indikasjon, alder, vekt og den generelle fysiske tilstand hos pasienten samt den respons som ønskes, men vil generelt ligge fra rundt 1 til rundt 1000 milligram/dag etter behov i en enkelt eller flere daglige administreringer. Generelt kan et initialbehandlingsregime kopieres fra det som er kjent for å være effektivt for interferering med TNF aktivitet for andre TNF medierte sykdomstilstander ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Behandlede individer blir jevnlig sjekket med hensyn til T-celleantall og T4/T8 forhold og/eller mål på viremi som nivåer for revers transkriptase eller virale proteiner, og/eller for utvikling av problemer assosiert med cytokinformidlet sykdom, som kakeksi eller muskeldegenerering. Dersom ingen effekt observeres etter det normale behandlingsregimet, blir mengden cytokinaktivitetsinterfererende middel administrert øket, f.eks. med femti prosent, i løpet av en uke.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes topisk ved behandling eller profylakse av topiske sykdomstilstander som formidles eller forverres av forhøyet TNF produksjon, som virale infeksjoner, f.eks. de som forårsakes av herpesviruset eller viral konjunktivitt, psoriasis, andre hudlidelser og -sykdommer, osv. Forbindelsene kan også benyttes i fremstillingen av medikamenter for veterinærmedisinsk behandling av pattedyr forskjellige fra mennesker som har behov for forebyggelse eller inhibering av TNF produksjon. TNF medierte sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, i dyr inkluderer sykdomstilstander som de som er angitt ovenfor, men særlig virale infeksjoner. Eksempler inkluderer felinimmunodefekt virus, ekvinimmunodefekt anamiavirus, caprinartrittvirus, visnavirus og maedivirus så vel som andre lentiviruser.

Foreliggende oppfinnelsen omfatter således anvendelse av en i det vesentlige kiral ren (R)- eller (S)-isomer av en forbindelse med formel I eller en blanding av disse isomerer for fremstilling av et medikament for inhibering av PDE IV, reduksjon eller inhibering av uønskede nivåer av TNF , reduksjon eller inhibering av uønskede nivåer av matriksmetalloproteinaser, terapi av uønsket angiogenese, behandling av cancer, behandling av inflammatorisk sykdom, behandling av autoimmunsykdommer, behandling av artritt, behandling av reumatoid artritt, behandling av inflammatorisk tarmsykdom, behandling av Crohn's sykdom, behandling av aftøs ulcerus, behandling av kakheksi, behandling av poding-mot-vert-sykdom, behandling av astma, behandling av adult respiratorisk distressyndrom og behandling av ervervet immundefektsyndrom, ved administrering til et pattedyr av en effektiv mengde av en i det vesentlige kiral ren (R)- eller (S)-isomer av en forbindelse med formel I eller en blanding av disse isomerer. Mens disse metoder kan overlappe kan de også skille seg uttrykt ved administreringsmetode, dosenivå, doseregime (som enkelt- eller multippeldose) og samtidig administrerte terapeutiske midler.

Oppfinnelsen inkluderer også farmasøytiske preparater hvori (/') en mengde av den i det vesentlige kiralt rene (R)- eller (S)-isomer av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en blanding av slike isomerer som ved administrering i en enkel eller multiple doser er farmasøytisk effektiv er kombinert med (/'/') en farmasøytisk akseptabel bærer.

Farmasøytiske preparater kan angis ved orale doseringsformer som inkluderer tabletter, kapsler, drageer eller tilsvarende former, komprimerte farmasøytisk former inneholdende 1 til 100 mg medikament per enhetsdose. Blandinger inneholdende fra 20 til 100 mg/ml kan formuleres for parenteral administrering som inkluderer intramuskulære, intratekale, intravenøse og intraarterielle administreringsveier. Rektal administrering kan bevirkes ved bruk av suppositorier som er formulert fra konvensjonelle bærere, som kakaosmør.

Farmasøytiske preparater vil omfatte en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen assosiert med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel eller en eksipient. Ved fremstilling av slike preparater blir den aktive bestanddel vanligvis blandet med, eller fortynnet med, en eksipient eller innelukket i en bærer som kan være i form av en kapsel eller en pose. Når eksipienten tjener som fortynningsmiddel, kan dette være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som vehikkel, bærer eller medium for den aktive bestanddelen. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, eleksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt pakkede pulvere. Eksempler på egnede drøyemidler er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelse, akasiegummi, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose og formuleringene kan i tillegg inneholde smøremidler som talkum, magnesiumstearat og mineralolje, fuktemidler, emulgerings- og suspensjonsmidler, konserveringsmidler, som metyl- og propylhydroksybenzoater, søtningsmidler eller smaksmidler.

Forbindelsene formuleres fortrinnsvis til en enhetsdoseform, noe som betyr fysikalsk adskilte enheter som er egnede som enhetsdose eller som en på forhånd bestemt del av en enhetsdose som skal administreres i en enkelt eller i flere doserregimer til mennesker eller andre pattedyr, i det hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale beregnet til å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med en egnet farmasøytisk eksipient. Preparatene kan formuleres for å gi en umiddelbar, vedvarende eller forsinket frigivning av aktiv bestanddel etter administrering til pasienten ved å benytte prosedyrer som er velkjente i teknikken.

De følgende eksempler vil tjene til ytterligere å belyse oppfinnelsen.

Eksemplene 19-23 er eksempler på syntetiske mellomprodukter og eksemplene 39-44 er rettet mot doseringsformer egnet til forbindelsene.

Eksemplene 55, 57 og 58 omfatter forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme. De øvrige eksemplene er tatt med som referanseeksempler for å lette forståelsen av oppfinnelsen.

REFERANSEEKSEMPEL 1

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonyletvl14, 5- dinitroisoindolin- l, 3- dion En blanding av 3,4-dinitroftalsyre (4,63 g, 18,1 mmol) og 2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-l-(metylsulfonyl)et-2-ylamin (4,94 g, 18,1 g) i 70 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer. Vann ble fjernet ved hjelp av Dean-Stark felle. Til reaksjonsblandingen ble det satt 150 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med 100 ml av hver av vann, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og man oppnådde et faststoff. Dette ble omkrystallisert fra 300 ml etanol for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metyl-sulfonyletyl]-4,5-dinitroisoindolin-l,3-dion som et oransjefarget faststoff (4,35 g, 49 % utbytte) med smeltepunkt 122,0-124,0 °C.

*H NMR (CDC13) 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,93 (s, 3H, CH3), 3,65 (dd, J = 3,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH3), 4,56 (dd, J = 11,4, 14,1 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 3,9, 11,1 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,07-7,11 (m, 2H, Ar), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar);<13>C NMR(CDC13) 14,66, 41,66, 49,57, 53,38, 55,98, 64,61, 111,61, 112,42, 120,64, 123,93, 126,18, 127,85, 131,93, 136,74, 138,10, 142,45, 148,77, 150,17, 161,57, 163,47;

Elementanalyser for C2oHi9N3OioS + 0,1 etylacetat:

Beregnet: C, 48,78; H, 3,97; N, 8,37

Funnet: C, 48,50; H, 3,77; N, 8,07

(HNMR viste at prøven inneholdt rundt 10% ekvivalenter etylacetat)

REFERANSEEKSEMPEL 2

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonyletvll- 4, 5- diaminoisoindolin- l, 3- dion En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4,5-dinitroisoindolin-l,3-dion (4,35 g, 8,81 mmol) og 800 mg Pd/C i 200 ml etylacetat ble ristet under 50-60 psi (344,7-413-7 kPa) i hydrogen i en Parr kolbe i 16 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom en pute av Celittfiltermateriale. Dette ble vasket med 200 ml aceton. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble omrørt i 10 ml etylacetat i 2 timer. Suspensjonen ble filtrert for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metyl-sulfonyletyl]-4,5-diaminoisoindolin-l,3-dion som et gult faststoff (2,79 g, 73 % utbytte) med smeltepunkt 205-207 °C.

*H NMR (DMSO-de) 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,99 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,95-4,07 (m, 3H, CHH), 4,37 (dd, J = 10,4, 14,0 Hz, 1H, CHH), 5,67 (dd, J = 3,9, 10,2 Hz, 1H, NCH), 5,90-6,00 (m, 4H, 2NH2), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 6,88-6,92 (m, 3H, Ar), 7,06 (s, 1H, Ar);<13>C NMR (CDC13) 14,64, 40,94, 46,65, 43,53, 55,46, 63,79, 109,36, 111,74, 112,29, 114,42, 117,04, 119,55, 130,68, 133,98, 134,06, 142,38, 147,74, 148,63, 167,16, 169,38;

Elementanalyser for C2oH23N3OeS:

Beregnet: C,55,42; H,5,35; N,9,69

Funnet: C, 55,71; H, 5,30; N, 9,29

MS: 434 (M<+>+1) 456 (Tvf+23 Na)

REFERANSEEKSEMPEL 3

7-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metylsulfonvletvll- 3- pyrrolino[ 3, 4- elbenzimidazol-6, 8- dion

Til en oppløsning av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4,5-diaminoisoindolin-l,3-dion (310 mg, 0,72 mmol) i 5 ml eddiksyre ble det satt 3 ml dimetylformamiddimetylacetal. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og 100 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 50 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble separert ved kromatografi og ved silikagel med metylenklorid:etylacetat:MeOH 7:13:0,5 for å gi 7-[l-(3-etoksy-4- metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-3-pyrrolino[3,4-e]benzimidazol-6,8-dion som et hvitt faststoff (220 mg, 69 % utbytte) med smeltepunkt 143-145 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,02 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,15 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,40 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,81 (dd, J = 4,3, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-7,01 (m, 2H, Ar), 7,12 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,62 (s, 1H, CH), 13,49 (s, 1H, NH).<13>C NMR (DMSO-d6) 14,64, 41,02, 47,17, 53,24, 55,46, 63,81, 111,78, 112,33, 116,34, 119,67, 125,84, 129,98, 147,64, 147,85, 148,79, 166,63, 168,23.

Elementanalyser for C21H21N3O6S:

Beregnet: C, 54,23; H, 5,07; N, 9,03

Funnet: C, 54,13; H, 4,65; N, 8,76

MS: 444 (M* + 1), 466 (TVf+23 Na)

REFERANSEEKSEMPEL 4

7- ri-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvn- 2- metvlsulfonvletvllhvdro- 3- pyrrolinor3. 4-elbenzimidazol- 2. 6. 8- trion

Til en oppløsning av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4,5-diaminoisoindolin-l,3-dion (600 mg, 1,38 mmol) i 1 ml metylenklorid ble det satt trifosgen (0,43 g, 1,4 mmol) ved romtemperatur, og det hele ble hensatt i 30 minutter. Til blandingen ble det satt 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og 80 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 50 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Oppløsningsmidlet ble så krystallisert fra etanol for å gi 7-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl] hydro-3-pyrrolino[3,4-e]benzimidazol-2,6,8-trion som et brunt faststoff (390 mg, 62 %) med smeltepunkt 242-244 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,01 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H,

CH3), 4,01 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,11 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,37 (dd, J = 10,7, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,76 (dd, J = 4,1, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,92 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 11,47 (s, 1H, NH), 11,87 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) 14,64, 41,01, 47,07, 53,14, 55,46, 63,83, 110,41, 111,78, 112,00, 112,37, 116,72, 119,67, 122,79, 158,76, 129,96, 136,29, 147,81, 148,80, 155,86, 166,11, 167,59.

Elementanalyser for C21H21N3O7S + 1,1H20:

Beregnet: C, 52,63; H, 4,88; N, 8,77; H20, 4,13

Funnet: C, 52,48; H, 4,73; N, 8,53; H20, 4,07

REFERANSEEKSEMPEL 5

2- [ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyiy 2- mety lsulfonyletvll - 3 - pyrrolino [ 3. 4- hl kinolin- 1. 3-dion

En blanding av 2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-l-(metylsulfonyl)et-2-ylamin (0,69 g, 2,5 mmol), furano[3,4-h]kinolin-l,3-dion (0,50 g, 2,5 mmol) og natriumacetat (0,25 g, 3,1 mmol) i 10 ml eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Den resulterende olje ble omrørt i eter:heksan:vann 30:5:30 ml i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert for å gi et faststoff. Faststoffet ble omrørt i varm metanol. Suspensjonen ble filtrert for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-2-metylsulfonyletyl]-3-pyrrolino[3,4-h]kinolin-l,3-dion som et hvitaktig faststoff (0,8 g, 70 % utbytte) med smeltepunkt 223-225 °C.

*H NMR (CDCI3); 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 3,79-3,86 (m, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,63 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,98 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,19-7,22 (m, 2H, Ar), 7,57 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,27 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,24 (dd, J = 1,7, 4,2 Hz, 1H, Ar);<13>C NMR (CDCI3) 14,61, 41,36, 48,90, 54,73, 55,88, 64,47, 11,41, 112,57, 119,55, 120,55, 123,20, 126,89, 129,48, 132,19, 134,43, 135,69, 136,68, 142,79, 148,55, 149,59, 154,30, 167,11, 167,62;

Elementanalyser for C23H22N2O6S:

Beregnet: C, 60,78; H, 4,88; N, 6,16

Funnet: C, 60,57; H, 4,79; N, 5,95

REFERANSEEKSEMPEL 6

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonyletvll- 3- pvrrolino[ 3, 4- flkinoksalin- l, 3-dion

Til en oppløsning av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4,5-diaminoisoindolin-l,3-dion (433 mg, 1,0 mmol) i 2 ml tetrahydrofuran ble det satt glyoksal (0,15 ml, 1,3 mmol). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 7 timer. Til suspensjonen ble det satt 10 ml eter. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi et oransjefarget faststoff. Faststoffet ble omrørt i 20 ml etanol i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etanol for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-3-pyrrolino[3,4-f]kinoksalin-l,3-dion som et oransjefarget faststoff (200 mg, 44 % utbytte) med smeltepunkt 122,0-124,0 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,20 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,39 (dd, J = 10,5, 14,1 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,5, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,96 (m, 1H, Ar), 7,03-7,07 (m, 1H, Ar), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar), 9,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar);<13>C NMR (DMSO-d6) 14,63, 41,05, 47,49, 53,07, 55,47, 63,81, 11,73, 112,41, 119,80, 122,66, 126,93, 129,48, 134,08, 137,06, 137,25, 145,02, 147,87, 147,93, 148,87, 148,96, 165,37, 167,05

Elementanalyser for C22H2iN306+ 0,2 H20:

Beregnet: C, 57,56; H, 4,70; N, 9,15; H20, 0,78

Funnet: C, 57,34; H, 4,70; N, 9,15; H20, 0,41

REFERANSEEKSEMPEL 7

Cvklopropyl- N- ( 2- [ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metylsulfonyletvll - 1. 3-dioksisoindolin- 4- yl} karboksamid

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-aminoiso-indolin-l,3-dion (570 mg, 1,4 mmol) og 2 ml cyklopropankarbonylklorid ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Til blandingen ble det satt 20 ml metanol og 5 ml vann ved romtemperatur, og det hele ble holdt der i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i etenheksan, 15 ml av hver, i 1 time for å gi en suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi et gult faststoff. Faststoffet ble så omrørt i 10 ml etanol over natten. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etanol for å gi cyklopropyl-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyl-etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}karboksamid som et gult faststoff (380 mg, 57,4 % utbytte) med smeltepunkt 153-155 °C.

<*>H NMR (CDC13), 0,92-0,99 (m, 2H, 2CHH), 1,11-1,17 (m, 2H, 2CHH), 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,61-1,71 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 9,69 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDC13) 8,71, 14,62, 16,16, 41,58, 48,59, 54,60,

55,89, 64,50, 111,49, 112,44, 114,83, 117,91, 120,26, 124,99, 129,27, 130,99, 136,02, 137,77, 148,63, 149,76, 167,49, 169,52, 172,79;

Elementanalyser for C24H26N2O7S:

Beregnet: C, 59,25; H, 5,39; N, 5,76

Funnet: C, 59,06; H, 5,30; N, 5,69

REFERANSEEKSEMPEL 8

2- klor- N- ( 2- [ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonyletvll - 1, 3 - dioksoisoindolin- 4-vllacetamid

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-aminoiso-indolin-l,3-dion (2,0 g, 4,8 mmol) og kloracetylklorid (2 ml, 25 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Dette ble omrørt i 40 ml eter i 1 time for å gi en suspensjon. Denne ble filtrert og vasket med eter for å gi 2-klor-N-{2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyl-etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som et hvitt faststoff (2,28 g, 96 % utbytte) med smeltepunkt 166-168 °C.

*H NMR (CDCI3) 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,4,

14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,24 (s, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,53 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13) 14,60, 41,52, 42,67, 48,72, 54,51, 55,88, 64,48, 111,46, 112,44, 116,37, 119,06, 120,38, 124,74, 129,17, 131,22, 136,04, 136,29, 148,58, 149,75, 165,21, 167,25, 169,02; Elementanalyser for C22H23N207CIS + 0,1 H20: Beregnet: C, 53,19; H, 4,71; N, 5,50; H20, 0,36

Funnet: C, 52,89; H, 4,52; N, 5,50; H20, 0,17

REFERANSEEKSEMPEL 9

2- amino- N- ( 2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonyletvll- l, 3- dioksoisoindolin-4- vl} acetamid

En blanding av 2-klor-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metyl-sulfonyletyl]-l,3-dioksisoindolin-4-yl}acetamid (0,30 g, 0,61 mmol) og natriumazid (90 mg, 1,38 mmol) i 10 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Til oppløsningen ble det satt trifenylfosfin (0,30 g, 1,1 mmol) og 0,4 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 10 ml eter og 10 ml vann over natten for å gi en suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter og vann for å gi 2-amino-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-l ,3-dioksoisoindolin-4-yl} acetamid som et gult faststoff (250 mg, 86 % utbytte) med smeltepunkt 111-112 °C.

*H NMR (CDC13) 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,74 (brs, 2H, NH2), 2,86 (s, 3H, CH3), 3,57 (s, 2H, CH2), 3,77 (dd, J = 4,6, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,56 (dd, J = 10,2, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,6, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,12-7,15 (m, 2H, Ar), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 11,21 (s, 1H, NH);<13>C NMR(CDC13) 14,68, 41,51, 48,65, 54,69, 55,88, 64,49, 111,45, 112,50, 115,81, 118,24, 120,37, 124,94, 129,38, 131,29, 135,90, 136,88, 148,55, 149,68, 167,64, 168,83, 172,41.

Elementanalyser for C22H25N3O7S:

Beregnet: C, 55,57; H, 5,30; N, 8,84

Funnet: C, 55,46; H, 5,33; N, 8,35

REFERANSEEKSEMPEL 10

2- N. N- dimetylamino- N- ( 2- [ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksyfenyl)- 2- metvlsulfonyletvll - 1. 3-dioksoisoindolin- 4- yl} acetamid HC1

En blanding av 2-azido-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid (0,80 g, 1,59 mmol), 0,2 g Pd:C og 10 ml 37 vektprosent formaldehyd i vann i 90 ml etanol ble rystet under et hydrogentrykk på 50-60 psi (344,7-413,7 kPa) i en Parr-kolbe i 3 dager. Suspensjonen ble filtrert gjennom en pute av celitt og vasket med 50 ml aceton. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 10 ml metanol. Suspensjonen ble filtrert og vasket med metanol for å gi et hvitt faststoff. Til faststoffet i 20 ml etylacetat ble det satt 1,5 ml IN hydrogenklorid i eter for å gi en suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi 2-N,N-dimetyl-amino-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamidhydrogenklorid som et gult faststoff (300 mg, 35 % utbytte) med smeltepunkt 105-107 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH2), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H), Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HC1), 10,64 (s,

1H, NH); 13C NMR (DMS0-d6) 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79;

Elementanalyser for C24H29N3O7S + 1,1 HC1 + 0,3 H20:

Beregnet: C, 52,50; H, 5,64; N, 7,65; Cl, 7,10

Funnet: C, 52,16; H, 5,75; N, 7,37; Cl, 7,20

REFERANSEEKSEMPEL 11

N- ( 2-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonyletvll- 1, 3- dioksoisoindolin- 4- yl} - 2. 2. 2- trifluoracetamid

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-aminoisoindolin-l,3-dion (1,0 g, 2,4 mmol) og 3 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 5 ml eter og 40 ml heksan i 3 dager. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi et gult faststoff. Dette ble så omkrystallisert fra 10 ml etanol for å gi N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}-2,2,2-trifluoracetamid som et gult faststoff (280 mg, 23 % utbytte) med smeltepunkt 130-132 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,92 (s, 3H, CH3), 3,70 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH3), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,59 (dd, J = 10,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 4,2, 10,9 Hz, 1H, NCH), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,39 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13) 14,59, 41,57, 48,68, 54,10, 55,89, 64,50, 111,48, 112,38, 115,16 (q, JCF= 286 Hz), 117,19, 120,28, 120,31, 125,01, 128,85, 131,26, 134,63, 136,35, 148,63, 149,85, 155,36 (q, J<2>CF= 38 Hz), 166,78, 169,14;

Elementanalyser for C22H2iN207F3S:

Beregnet: C, 51,36; H, 4,11; N, 5,44

Funnet: C, 51,20; H, 4,07; N, 5,20

REFERANSEEKSEMPEL 12

N- ( 2-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonvletvll- 1, 3- dioksoisoindlin- 4-yl} metoksvkarboksamid

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-aminoiso-indolin-l,3-dion (0,70 g, 1,7 mmol) og 25 ml metylklorformat ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Til blandingen ble det satt 5 ml etanol. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etanol for å gi N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)metoksykarboksamid som et hvitt faststoff (0,48 g, 60 % utbytte) med smeltepunkt 178-180 °C.

<*>H NMR (CDC13); 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 2,86 (s, 3H, CH3), 3,76 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,55 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 7,09-7,13 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,66 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,93 (brs, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13) 14,61, 41,52, 48,62, 52,70, 54,58, 55,88, 64,46, 111,40, 112,39, 114,78, 117,42, 120,29, 123,43, 129,27, 131,22, 135,97, 137,74, 148,59, 149,69, 153,42, 167,35, 169,23; Elementanalyser for C22H24N2O8S:

Beregnet: C, 55,45; H, 5,08; N, 5,88

Funnet: C, 55,32; H, 5,00; N, 5,73

REFERANSEEKSEMPEL 13

N- r 1 - aza- 2-( dimetvlamino) vinyll - 2- [ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- 2-metylsulfonyletyll isoindolin- 1, 3 - dion

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-aminoiso-indolin-1,3-dion (1,5 g, 3,6 mmol) og 4 ml dimetylformamid dimetylacetal ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 20 ml eter. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi 4-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metyl-sulfonyletyl] isoindolin-1,3-dion som et gult faststoff (1,1 g, 65 % utbytte) med smeltepunkt 161-163 °C.

<*>H NMR (CDC13) 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,79 (s, 3H, CH3), 3,11-3,12 (2s, 6H, 2CH3), 3,82 (dd, J = 5,2, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,49 (dd, J = 9,5, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 5,2, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 1H, Ar), 7,11-7,19 (m, 3H, Ar), 7,39-7,52 (m, 2H, Ar), 7,72 (s, 1H, CH);<13>C NMR(CDC13) 14,68, 34,49, 40,41, 41,49, 48,78, 55,45, 55,93, 64,47, 111,41, 111,65, 116,99, 118,98, 120,54, 129,99, 130,58, 133,16, 134,49, 148,48, 149,50, 152,06, 156,64, 168,06, 168,19;

Elementanalyser for C23H27N3O6S:

Beregnet: C, 58,34; H, 5,75; N, 8,87

Funnet: C, 58,17; H, 5,71; N, 8,69

REFERANSEEKSEMPEL 14

4- 1" 1 - aza- 2-( dimetvlamino) prop- 1 - enyll- 2- l" 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- 2-metylsulfonyletyll isoindolin- 1, 3 - dion

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-aminoiso-indolin-1,3-dion (1,5 g, 3,6 mmol) og 4 ml dimetylacetamiddimetylacetal ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i eter:heksan:etylacetat i volumforholdet 10:10:1 over natten. Suspensjonen ble filtrert for å gi et oransjefarget faststoff. Dette ble separert ved kromatografi over silikagel og eluert med 1 % metanol i metylenklorid for å gi 4-[l-aza-2-(dimetylamino)prop-1 -enyl] -2-[ 1 -(3 -etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl] isoindolin-1,3-dion som et gult faststoff (140 mg, 8 % utbytte) med smeltepunkt 111-113 °C.

*H NMR (CDCI3) 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,87 (s, 3H, CH3), 2,79 (s, 3H, CH3), 3,12 (s, 3H, CH3), 3,79 (dd, J = 4,9, 14,6 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,50 (dd, J = 9,8, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,84 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 2H, Ar), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,12 (m, 2H, Ar), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar);<13>C NMR (CDC13) 14,61, 15,59, 38,06,41,36, 48,51,55,25, 55,86,64,41, 111,36, 112,56, 116,20, 118,78, 120,36, 129,98, 131,24, 132,67, 134,36, 148,41, 149,42, 150,80, 158,65, 167,78, 168,27; Elementanalyser for C24H29N3O6S:

Beregnet: C, 59,12; H, 6,00; N, 8,62

Funnet: C, 58,84; H, 6,01; N, 8,36

REFERANSEEKSEMPEL 15

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvn- 2- metvlsulfonyletvll- 4-( 5- metvl- l, 3, 4- oksadiazol- 2-yl) isoindolin- l, 3- dion

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-karboksylsyre (1,5 g, 3,4 mmol) og karbonyldiimidazol (600 mg, 3,7 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det satt eddiksyrehydrazid (411 mg, 5,54 mmol) og dette ble holdt i 16 timer. Blandingen ble ekstrahert med 125 ml etylacetat og 40 ml vann. Det organiske sjiktet ble vasket med 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 0,8 g av et gult faststoff. Faststoffet og 2 ml fosforyltriklorid i 20 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer. Til blandingen ble det satt 10 ml vann og deretter 60 ml mettet natriumhydrogenkarbonat til pH rundt 8. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 150 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, 50 ml saltoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et gult faststoff. Dette ble separert ved kromatografi over silikagel og eluert med 50:50 etylacetat:metylenklorid for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)isoidnolin-l,3-dion som et gult faststoff (450 mg, 28 % utbytte) med smeltepunkt 99-101 °C.

*H NMR (CDC13) 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,71 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,78 (dd, J = 4,6, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,94 (dd, J = 4,6, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,86 (m, 1H, Ar), 7,12-7,16 (m, 2H, Ar), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,04 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1H, Ar), 8,28 (dd, J = 1,0, 7,9 Hz, 1H, Ar);<13>C NMR (CDC13) 11,14, 14,60, 41,49, 48,95, 54,51, 55,8, 64,48, 111,43, 112,49, 120,49, 121,49, 125,95, 128,43, 129,09, 133,11, 134,36, 135,26, 148,58, 149,74, 161,94, 164,99, 165,07, 166,69; Elementanalyser for C23H23N307S + 0,6 etylacetat:

Beregnet: C, 56,67; H, 5,20; N, 7,80

Funnet: C, 56,29; H, 4,82; N, 7,97

REFERANSEEKSEMPEL 16

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2- metvlsulfonvletvll- 4- pvrrolylisoindolin- l, 3- dion En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-aminoiso-indolin-1,3-dion (1,0 g, 2,4 mmol) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,33 ml, 2,5 mmol) i 1 ml eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et gult faststoff. Faststoffet ble omrørt i 25 ml etanol i 1 time. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etanol for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-2-metylsulfonyletyl]-4-pyrrolylisoindolin-l,3-dion som et brunt faststoff (1,12 g, 100 % utbytte) med smeltepunkt 95-97 °C.

*H NMR (CDC13) 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 3H, CH3), 3,73 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,60 (dd, J = 10,6, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,91 (dd, J = 4,4, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,39-6,41 (m, 2H, Ar), 6,84

(d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,12-7,17 (m, 4H, Ar), 7,60-7,65 (m, 1H, Ar), 7,74-7,78 (m, 2H, Ar); 13C NMR (CDC13) 14,60, 41,44, 48,77, 54,32, 55,88, 64,48, 110,74, 111,41, 112,57, 120,52, 120,99, 122,00, 129,25, 130,09, 133,74, 135,36, 138,62, 148,52, 149,67, 165,77, 166,82;

Elementanalyser for C24H24N2O6S:

Beregnet: C, 61,53; H, 5,16; N, 5,98

Funnet: C, 61,34; H, 5,17; N, 5,83

REFERANSEEKSEMPEL 17

4-( aminometvl)- 2- [ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenvD- 2- metylsulfonyletvll - isoindolin- 1. 3-dionhydroklorid

En blanding av 4-cyano-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]isoindolin-l,3-dion (0,5 g, 1,17 mmol) og 0,15 g 10 % Pd/C i 1 ml 4 N saltsyre og 40 ml

metanol ble hydrogenert i en Parr risteapparatur under 50 psi (344,7 kPa) hydrogen over natten. Til den resulterende oppslemming ble det satt 2 ml vann for å oppløse produktet. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom celitt og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble slemmet opp i 10 ml etylacetat for å gi 0,52 g urent produkt. Produktet ble

oppslemmet igjen i 15 ml varm etanol for å gi 4-(aminometyl)-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl] isoindolin-1,3-dionhydrokklorid (0,44 g, 80 % utbytte) med smeltepunkt 237-239 °C.

*H NMR (DMSO-de) 8,79 (s, 3H, Ar), 8,04-7,89 (m, 3H, Ar), 7,11-6,91 (m, 3H, Ar), 5,83-5,77 (dd, J = 4,2, 10,1 Hz, 1H, NCH), 4,49-4,47 (m, 2H, CH2), 4,41-4,31 (m, 1H, CHH), 4,21-4,13 (m, 1H, CHH), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,64 (s, 3H, CH3), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3);<13>C NMR (DMSO-d*) 167,48, 166,93, 148,95, 147,87, 135,39, 134,71, 132,82, 131,32, 129,50, 128,30, 123,34, 119,89, 112,55, 111,79, 63,87, 55,52, 53,07, 47,46, 41,08, 36,84, 14,66.

Elementanalyser for C21H25N2O6SCI:

Beregnet: C, 53,79; H, 5,37; N, 5,97; S, 6,84; Cl, 7,56

Funnet: C, 53,49; H, 5,47; N, 5,75; S, 6,61; Cl, 7,51

REFERANSEEKSEMPEL 18

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvn- 2- metvlsulfonvletvll- 4-( pvrrolylmetvl) isoindolin- l, 3-dion

En blanding av 4-(aminometyl)-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl] isoindolin-1,3-dion (0,34 g, 0,79 mmol) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,10 g, 0,79 mmol) i 5 ml eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum og resten omrørt med 50 ml etylacetat og 25 ml mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med 25 ml vann, 25 ml saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi med metylenklorid:etylacetat 95:5 for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyl-etyl]-4-(pyrrolylmetyl)isoindolin-l,3-dion (0,23 g, 60 % utbytte) med smeltepunkt 80-82 °C.

*H NMR (CDC13) 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,26 (m, 2H, Ar), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H, Ar), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 6,71 (d, J = 1,7 Hz,

1H, Ar), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 5,94-5,88 (dd, J = 4,4 og 10,3 Hz, 1H, NCH), 5,57 (s, 2H, CH2), 4,63-4,53 (dd, J = 10,7, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,80-3,72 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H, CHH), 2,86 (s, 3H, CH3), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (CDC13) 168,08, 167,69, 149,72, 148,63, 138,71,

134,74, 132,65, 131,86, 129,44, 126,92, 122,69, 121,46, 120,47, 112,49, 111,44, 109,15, 64,51, 55,95, 54,65, 48,73, 48,57, 41,58, 14,69;

Elementanalyser for C25H26N2O6S:

Beregnet: C, 62,23; H, 5,43; N, 5,81; S, 6,64

Funnet: C, 62,25; H, 5,56; N, 5,63; S, 6,83

REFERANSEEKSEMPEL 19

3-( tert- butvloksvkarbonvlamino)- 3-( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl) propionsvre En blanding av 3-amino-3-(etoksy-4-metoksyfenyl)propionsyre (20 g, 83,5 mmol), 50 ml 2N natriumhydroksid, 42 ml t-butanol og 80 ml vann ble omrørt ved 10°C. Di-( tert-butyl)dikarbonat (20 g, 91,6 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 25 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og holdt ved pH 10 ved tilsetning av 2N natriumhydroksid. Blandingen ble vasket med eter og den vandige oppløsning surgjort til pH lik 2 med 6N saltsyre. Oppslemmingen ble filtrert og vasket med vann for å gi 3-(tert-butyloksykarbonylamino)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propionsyre som et hvitt faststoff (28,3 g, 100 %).

*H NMR (CDCl3/DMSO-d6) 6,86-6,78 (m, 3H), 5,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,98 (b, 1H, 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 12H);<13>C NMR (CDCl3/DMSO-d6) 173,22, 155,02, 148,15, 147,89, 134,31, 117,97, 111,22, 111,07, 79,12, 64,01, 55,09, 50,76, 40,78, 28,11, 14,55.

REFERANSEEKSEMPEL 20

3 -( tert- butvloksvkarbonylamino)- 3 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenylVN- metoksv- N-metylpropionamid

En blanding av karbonyldiimidazol (0,96 g, 5,9 mmol), 3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propionsyre (2,0 g, 5,9 mmol) og 25 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så avkjølt til 5 °C. En oppløsning av N,0-dimetyl-hydroksyaminhydroklorid (0,86 g, 8,85 mmol) og 1-metylpipieridin (0,87 g, 8,85 mmol) i 10 ml metylenklorid ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så avkjølt med 20 ml vann. Det organiske sjiktet ble separert og så vasket med 1 N sitronsyre, vann og saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket og konsentrert under vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved kromatografi og ved silikagel med metylenklorid:etylacetat 8:2 for å gi 3-(tert-butyloksykarbonylamino)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N-metoksy-N-metylpropanamid som et hvitt faststoff (1,76 g, 78%).

<*>H NMR (CDC13) 6,86-6,78 (m, 3H), 6,07 (b, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,84-2,75 (dd, J = 5,3 og 15,2 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H);<13>C NMR (CDC13) 171,81, 155,18, 148,39, 148,19, 134,82, 118,12, 111,41, 111,18, 79,27, 64,26, 61,19, 55,90, 51,25, 37,80, 31,87, 28,33, 14,73.

REFERANSEEKSEMPEL 21

( tert- butoksv)- N- l" 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3- oksobutvllkarboksamid Metylmagnesiumbromid (3M, 19,6 ml, 58,8 mmol) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av 3-(tert-butyloksykarbonylamino)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N-metoksy-N-metylpropionamid (9,0 g, 23,5 mmol) i 80 ml tetrahydrofuran ved 5-12 °C. Etter at tilsetningen var ferdig ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble så avkjølt til 5°C, bråkjølt med 40 ml mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med IN sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, H20, saltoppløsning, tørket og så konsentrert for å gi en olje. Oljen ble renset ved kromatografi på silikagel med metylenklorid:etylacetat 9:1 for å gi (tert-butoksy)-N-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]karboksamid som et hvitt faststoff (6,4 g, 81 %) med smeltepunkt 118-120 °C.

*H NMR (CDCI3) 6,83-6,80 (m, 3H), 5,30 (b, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 12H);

Elementanalyser for C18H27NO5:

Beregnet: C, 64,07; H, 8,07; N, 4,15

Funnet: C, 63,90; H, 8,13; N, 3,97

REFERANSEEKSEMPEL 22

( tert- butoksv)- N- r 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenvlV 3- hydroksvbutvllkarboksamid En blanding av (tert-butoksy)-N-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]karboksamid (2,0 g, 5,92 mmol) og natriumborhydrid (0,4 g, 12,0 mmol) i 40 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved -10 til -20 °C i 4 timer. Blandingen ble så avkjølt med 10 ml vann og så konsentrert under vakuum for å gi en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert under

vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 8:2 for å gi de to diastereomerer av (tert-butoksy)-N-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl)karboksamid: A; 0,98 g, (49%);<*>H NMR (CDCI3) 6,83-6,81 (m, 3H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 12H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H).

B; 0,84 g (42%);<*>H NMR (CDCI3) 6,82 (m, 3H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82-3,70 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 12H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

REFERANSEEKSEMPEL 23

4- amino- 4-( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl) butan- 2- ol hydroklorid

En blanding av (tert-butoksy)-N-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]karboksamid (0,98 g, 2,89 mmol) og 3 ml 4N saltsyre:dioksan i 10 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende oppslemming ble filtrert og vasket med etylacetat for å gi 4-amino-4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)butan-2-olhydroklorid som et hvitt faststoff (0,68 g, 85 %).

<*>H NMR (D20) 7,12 (m, 3H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H);<13>CNMR(D20) 151,75, 150,48, 131,92, 123,09, 115,05, 114,54, 67,86, 66,98, 58,53, 55,35, 44,41, 24,49, 16,68.

REFERANSEEKSEMPEL 24

N- 12-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3- hvdroksvbutvll- l . 3- dioksoisoindolin- 4-yl| acetamid

En blanding av 4-amino-4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)butan-2-olhydroklorid (0,5 g, 1,81 mmol), 3-acetamidoftalsyreanhydrid (0,37 g, 1,81 mmol) og trietylamin (0,18 g, 1,81 mmol) i 10 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 80-90 °C i 7 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, saltoppløsning, tørket, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 8:2 for å gi N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som et hvitt faststoff (0,5 g, 65 %) med smeltepunkt 132-134 °C.

<*>H NMR (CDC13) 9,54 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 2,59-2,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,65 (s, 1H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 170,36, 169,20, 167,96, 149,04, 148,26, 137,29, 135,70, 131,50, 131,35, 124,60, 120,61, 117,85, 113,10, 111,25, 66,00, 64,39, 55,89, 52,43, 40,19, 24,92, 24,33, 14,73. Elementanalyser for C23H26N2O6:

Beregnet: C, 64,78; H, 6,15; N, 6,57

Funnet: C, 64,86; H, 6,10; N, 6,46

REFERANSEEKSEMPEL 25

N- ( 2-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3- oksobutvll- l , 3- dioksoisoindolin- 4- yl} acetamid En blanding av N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid (1,2 g, 2,81 mmol), pyridiumklorkromat (1,21 g, 5,63 mmol) og 0,6 g celitt i 35 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten vasket med metylenklorid. Filtratet ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 9:1 for å gi N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som et hvitt faststoff (0,9 g, 76 %) med smeltepunkt 128-129 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,73-5,07 (dd, J = 5,2 og 10,0 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0 og 18,0 Hz, 1H), 3,83

(s, 3H), 3,29-3,19 (dd, J = 5,2 og 18,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H);<13>C NMR (CDC13) 205,18, 170,62, 169,17, 167,10, 149,21, 148,40, 137,38, 135,81, 131,34, 131,24, 124,69, 120,02, 117,91, 115,30, 112,57, 111,37, 64,44, 55,93, 49,96, 44,82, 30,14, 24,93, 14,73;

Elementanalyser for C23H24N2O6:

Beregnet: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60

Funnet: C, 65,11; H, 5,64; N, 6,50

REFERANSEEKSEMPEL 26

N-| 2-[ lR-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvlV3- hvdroksvbutvll- 1. 3- dioksoisoindolin- 4-vl} acetamid

En blanding av R-4-amino-4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)butan-2-ol (1,5-g, 5,44 mmol), 3-acetamidoftalsyreanhydrid (1,11 g, 5,44 mmol) og trietylamin (0,55 g, 5,44 mmol) ble oppvarmet til 80-90 °C i 7 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 8:2 for å gi N-{2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som et hvitt faststoff (1,87 g, 80 %).

<*>H NMR (CDCI3) 9,61 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,58-5,51 (dd, J = 4,2 og 11,7 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,73 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCI3) 170,39, 169,21, 167,96, 149,01, 148,17, 137,36, 135,86, 131,61, 131,19, 124,75, 120,35, 117,95, 115,30, 112,90, 111,13, 64,88, 64,39, 55,88, 51,32, 39,92, 24,93, 23,77, 14,74.

REFERANSEEKSEMPEL 27

N-( 2-[ lR-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3- oksobutvll- l, 3- dioksoisoindolin- 4- yl} acetamid En blanding av N-{2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid (1,8 g, 4,2 mmol), pyridiniumklorkromat (1,44 g, 6,62 mmol) og 0,7 g celitt i 40 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 9:1 for å gi N-{2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som et hvitt faststoff med smeltepunkt 81-83 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,2 og 9,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 205,17, 170,02, 169,14, 167,84, 149,14, 148,35, 137,34, 135,79, 131,29, 131,20, 124,65, 119,97, 117,88, 115,25, 112,48, 111,29, 64,39, 55,89, 49,92, 44,78, 30,13,24,92, 14,70;

Elementanalyser for C23H24N2O6:

Beregnet: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60

Funnet: C, 65,10; H, 5,68; N, 6,45

REFERANSEEKSEMPEL 28

N-( 2-[ lS-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3- hvdroksvbutvll- l, 3- dioksoisoindolin- 4-vl I acetamid

En blanding av S-4-amino-4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)butan-2-ol (1,5 g, 5,44 mmol), 3-acetamidoftalsyreanhydrid (1,11 g, 5,44 mmol) og trietylamin (0,55 g, 5,44 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 80-90 °C i 7 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 8:2 for å gi N-{2-[lS-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som et hvitt faststoff (1,81 g, 78%).

*H NMR (CDCI3) 9,54-9,52 (d, 1H), 8,76-8,70 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,58-5,43 (m, 1H), 4,16-4,04 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (t,3H), 1,25 (d, 3H).

REFERANSEEKSEMPEL 29

N- ( 2-[ 1 S-( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3- oksobutvll- l , 3- dioksoisoindolin- 4- vl} acetamid En blanding av N-{2-[lS-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl} acetamid (1,79 g, 4,2 mmol), pyridiniumklorkromat (1,43 g, 6,63 mmol) og 0,7 g celitt i 50 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 9:1 for å gi N-{2-[lS-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]- l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som et hvitt faststoff (1,43 g, 79 %) med smeltepunkt 80-82 °C.

<*>H NMR (CDC13) 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,2 og 9,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0 og 18,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,3 og 18,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 205,19, 170,04, 169,16, 167,86, 149,16, 148,36, 137,36, 135,80, 131,31, 131,22, 124,67, 119,99, 117,90, 115,27, 112,49, 111,30, 64,41, 55,90, 49,93, 44,80, 30,15, 24,94, 14,72;

Elementanalyser for C23H24N2O6:

Beregnet: C, 65,08; H, 5,70; N, 6,60

Funnet: C, 65,05; H, 5,77; N, 6,61

REFERANSEEKSEMPEL 30

4- amino- 2-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3- hvdroksvbutyll isoindolin- 1, 3- dion En blanding av 4-amino-4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)butan-2-olhydroklorid (1,0 g, 3,63 mmol), 3-amino-N-etoksykarbonylftalimid (0,85 g, 3,63 mmol) og trietylamin (2,37 g, 3,63 mmol) i 15 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 80-90 °C i 16 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten omrørt med 10 ml metylenklorid. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert og renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 8:2 for å gi 4-amino-2-[l-(etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-butyl]isoindolin-l,3-dion som et hvitt faststoff (0,72 g, 52%).

<*>H NMR (CDCI3) 7,41-7,35 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 3H), 6,83-6,80 (m, 2H), 5,54-5,48 (dd, J = 4,1 og 11,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,07-1,00 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,27 (d, 3H).

REFERANSEEKSEMPEL 31

4- amino- 2-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3- oksobutvll isoindolin- 1, 3- dion En blanding av 4-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]isoindolin-1,3-dion (0,7 g, 1,82 mmol), pyridiniumklorkromat (0,79 g, 3,64 mmol) og 0,6 g celitt i 40 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 95:5 for

å gi 4-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]isoindolin-l,3-dion som et hvitt faststoff (0,49 g, 71 %).

<*>H NMR (CDCI3) 7,38-7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 6,81-6,77 (m, 2H), 5,74-5,67 (dd, J = 5,9 og 9,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,98-3,87 (dd, J = 9,5 og 17,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,33-3,23 (dd, J = 5,6 og 17,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

REFERANSEEKSEMPEL 32 2 -\ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3 - oksobutvll - 4- pvrrolylisoindolin- 1. 3 - dion En blanding av 4-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]isoindolin-l,3-dion (0,35 g, 0,92 mmol) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,12 g, 0,92 mmol) i 5 ml iseddik ble brakt til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble oppløst i 50 ml etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat, vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 95:5 for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-l,3-dion som et gult faststoff (0,27 g, 69 %) med smeltepunkt 93-95 °C.

*H NMR (CDCI3) 7,77-7,55 (m, 3H), 7,14-7,08 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,37 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,5 og 9,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,05-3,93 (dd, J = 9,8 og 18,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31-3,22 (dd, J = 5,4 og 18,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H);<13>C NMR (CDC13) 205,27, 167,27, 166,13, 149,09, 148,25, 138,39, 135,11, 133,99, 131,39, 129,92, 122,06, 121,28, 120,74, 120,29, 112,69, 111,28, 110,66, 64,38, 55,89, 50,16, 44,69, 30,13, 14,69; Elementanalyser for C25H24N2O5:

Beregnet: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48

Funnet: C, 69,49; H, 5,65; N, 6,33

REFERANSEEKSEMPEL 33

2- klor- N- ( 2- [ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3 - oksobutvll - 1, 3- dioksoisoindol- 4-yl| acetamid

En blanding av 4-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]isoindolin-l,3-dion (0,9 g, 2,34 mmol) og kloracetylklorid (0,29 g, 2,57 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 minutter. Blandingen ble konsentrert under vakuum for å gi 2-klor-N- {2-[ 1 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-1,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid (1,07 g, 100 %).

<*>H NMR (CDCI3) 10,56 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75-5,69 (dd, J = 5,3 og 9,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,31-3,21 (dd, J = 5,2 og 18,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

REFERANSEEKSEMPEL 34

2-( dimetylamino)- N- ( 2-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3- oksobutvll- 1, 3-dioksoisoindolin- 4- yl} acetamidhydroklorid

En blanding av 2-klor-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl} acetamid (1,07 g, 2,34 mmol) og N,N-dimetylamin (2,0 M i metanol, 3,5 ml, 7,0 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved kromatografi og ved silikagel med metylenklorid: etylacetat 7:3 for å gi et hvitt faststoff. Til en oppløsning av faststoffet i 10 ml etylacetat ble det satt 4 ml IN hydrogenklorid i eter. Oppslemmingen ble filtrert og vasket med eter for å gi 2-(dimetylamino)-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamidhydroklorid som et hvitt faststoff (0,52 g, 44 %) med smeltepunkt 100-102 °C.

<*>H NMR (DMSO-d6) 10,63 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,63-5,57 (dd, J = 6,0 og 8,8 Hz, 1H), 4,19 (b, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52-3,42 (dd, J = 6,1 og 18,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (DMSO-d*) 205,81, 167,32, 167,14, 164,84, 148,49, 147,76, 135,85, 134,29, 131,74, 131,48, 127,70, 119,48, 119,27, 119,09, 112,19, 111,76, 63,76, 58,32, 55,48, 48,90, 44,27, 43,47, 29,87, 14,69;

Elementanalyser for C25H30N3O6CI:

Beregnet: C, 59,58; H, 6,00; N, 8,34; Cl, 7,03

Funnet: C, 59,18; H, 6,03; N, 8,14; Cl, 6,68

REFERANSEEKSEMPEL 35

4- amino- 2- \ 1 R-( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3- hvdroksvbutvll isoindolin- 1, 3 - dion En blanding av 4R-amino-4R-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)butan-2-olhydroklorid (4,0 g, 14,5 mmol), 3-amino-N-etoksykarbonylftalimid (3,57 g, 15,2 mmol) og tietylamin (1,47 g, 14,5 mmol) i 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 80-90 °C i 16 timer.

Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i etylacetat, vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 8:2 for å gi 4-amino-2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]isoindolin-1,3-dion (2,3 g, 41 %) som et gult faststoff.

REFERANSEEKSEMPEL 36

4- amino- 2- I" 1 R-( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3- oksobutvll isoindolin- 1, 3 - dion En blanding av 4-amino-2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]isoindolin-1,3-dion (2,2 g, 5,72 mmol), pyridiniumklorkromat (2,5 g, 11,44 mmol) og 2 g celitt i 110 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet vasket med vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 95:5 for å gi 4-amino-2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]isoindolin-l,3-dion (1,23 g, 56 %) som et gult faststoff.

<*>H NMR (CDC13) 7,38-7,32 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 6,81-6,78 (m, 2H), 5,74-5,68 (dd, J = 5,8 og 9,3 Hz, 1H), 5,20 (b, 2H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98-3,87 (dd, J = 9,5 og 17,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,23 (dd, J = 5,6 og 17,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 205,37, 169,98, 168,58, 148,89, 148,22, 145,19, 135,04, 132,48, 131,96, 120,94, 119,98, 112,62, 112,54, 112,20, 111,06, 64,31, 60,36, 55,88, 49,54, 45,08, 30,18, 14,70.

REFERANSEEKSEMPEL 37

2- 1" 1 R-( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 3 - oksobutvll - 4- pyrrolylisoindolin- 1, 3 - dion En blanding av 4-amino-2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]isoindolin-l,3-dion (0,34 g, 0,89 mmol) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,12 g, 0,93 mmol) i 5 ml iseddik ble brakt til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble oppløst i 50 ml etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat, vann, saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 95:5 for å gi 2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-l,3-dion (0,23 g, 60 %) som et gult faststoff med smeltepunkt 90-92 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 7,73-7,56 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 4H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,38 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,4 og 9,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,05-3,94 (dd, J = 9,8 og 18,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31-3,22 (dd, J = 5,4 og 18,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 205,28, 167,27, 166,13,

149,08, 148,24, 138,39, 135,11, 133,99, 131,38, 129,03, 122,05, 121,28, 120,75, 120,28, 112,66, 111,26, 110,66, 64,37, 55,89, 50,15, 44,69, 30,14, 14,69; Elementanalyser for C25H24N2O5:

Beregnet: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48

Funnet: C, 69,49; H, 5,65; N, 6,33

REFERANSEEKSEMPEL 38

2-( dimetvlaminoVN-{ 2-[ lR-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3- oksobutvll- l, 3-dioksoisoindolin- 4- yl} acetamidhydroklorid

En blanding av 4-amino-2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]isoindolin-l,3-dion (0,9 g, 2,34 mmol) og kloracetylklorid (0,29 g, 2,58 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 minutter for å gi urent 2-klor-N-{2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid som ble omrørt med N,N-dimetylamin (2,0 M i metanol, 3,5 ml) i 15 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum til en olje. Oljen ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 75:25 for å gi et hvitt faststoff. Til faststoffet i 10 ml etylacetat ble det satt 4 ml IN saltsyre i eter. Oppslemmingen ble filtrert og vasket med eter for å gi 2-(dimetylamino)-N-{2-[lR-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamidhydroklorid som et hvitt faststoff (0,45 g, %) med smeltepunkt 118-120 °C.

<*>H NMR (DMSO-de) 10,60 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,62-5,56 (dd, J = 5,9 og 8,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,51-3,41 (dd, J = 6,0 og 18,1 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (DMSO-de) 205,81, 167,18, 167,12, 164,35, 148,49, 147,76, 135,83, 134,11, 131,78, 131,47, 128,05, 119,64, 119,42, 119,26, 112,17, 111,76, 63,76, 57,88, 55,48, 48,90, 44,25, 43,27, 29,88, 14,70;

Elementanalyser for C25H30N3O6CI + 0,27 H20:

Beregnet: C, 59,01; H, 6,05; N, 8,26; Cl, 6,97

Funnet: C, 59,06; H, 6,09; N, 8,14; Cl, 6,97

REFERANSEEKSEMPEL 39

Tabletter, hver inneholdende 50 mg 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyl-etyl]-4,5-diaminoisoindlin-l-3-dion kan fremstilles på følgende måte:

De faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Den aktive bestanddelen, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandes så. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjonen settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffene og blandingen granuleres, om nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C og tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og komprimeres for å danne tabletter med rundt 6 mm diameter som er konkave på begge sider.

REFERANSEEKSEMPEL 40

Tabletter som hver inneholder 100 mg 7-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-metylsulfonyl-etyl]-3-pyrrolino-[3,4-e]benzimidazol-6,8-dion kan fremstilles på følgende måte:

Alle de faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt med maskevidde 0,6 mm. Den aktive bestanddel, laktose, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandes deretter. Den andre halvparten av stivelse suspenderes i 40 ml vann, og denne suspensjon settes til 100 ml kokende vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffene, og blandingen granuleres, om nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C, tvinges gjennom en sikt med maskevidde 1,2 mm og komprimeres for å danne tabletter med rundt 6 mm diameter som er konkave på begge sider.

REFERANSEEKSEMPEL 41

Tabletter for tygging, hver inneholdende 75 mg av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyletyl]-3-pyrrolino[3,4-f]kinoksalin-l,3-dion, kan fremstilles på følgende måte:

Alle de faste bestanddelene tvinges først gjennom en sikt med maskevidde 0,25 mm. Mannitolen og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, tvinges gjennom en sikt med maskevidde 2 mm, tørkes ved 50 °C og tvinges nok en gang gjennom en sikt med maskevidde 1,7 mm. 3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N-hydroksy-3-ftalimidopropionamid, glysinet og sakkarinet blandes omhyggelig, mannitolen, laktosegranulatet, stearinsyren og talkum tilsettes og det hele blandes grundig og presses til tabletter med rundt 10 mm diameter, konkave på begge sider, og med et bruddspor på oversiden.

REFERANSEEKSEMPEL 42

Tabletter hver inneholdende 10 mg N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl)-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid, kan fremstilles på følgende måte:

De faste bestanddelene tvinges først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir den aktive bestanddelen, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandet grundig. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 65 ml vann, og denne suspensjonen settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffene, og det hele blandes og granuleres, om nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C, tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses for å danne tabletter med 10 mm diameter, konkave på begge sider og med et bruddskår på den øvre side.

REFERANSEEKSEMPEL 43

Tørrfylte gelatinkapsler, hver inneholdende 100 mg N-{2-[lR-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid, kan fremstilles på følgende måter:

Natriumlaurylsulfat siktes inn i N-{2-[lR-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl]acetamid gjennom en sikt med 0,2 mm maskevidde, og de to komponentene blandes grundig i 10 minutter. Den mikrokrystallinske cellulosen tilsettes så gjennom en sikt med maskevidde 0,9 mm, og det hele blandes igjen grundig i 10 minutter. Til slutt blir magnesiumstearatet tilsatt gjennom en sikt med maskevidde 0,8 mm, og etter blanding i ytterligere 3 minutter innføres blandingen i porsjoner på 140 mg hver i størrelse 0 (langstrakte) tørrfyllgelatinkapsler.

REFERANSEEKSEMPEL 44

En 0,2 % injeksjons- eller infusjonsoppløsning kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

2-(dimetylamino)-N- {2-[ 1 -(3 -etoksy-4-metoksyfenyl)-3 -oksobutyl] -1,3 -dioksoisoindolin-4-yl}acetamidhydroklorid oppløses i 1000 ml vann og filtreres gjennom et mikrofilter. For å fremstille enhetsdoseformer blir porsjoner på 1,0 eller 2,5 ml innført i glassampuller (hver inneholdende respektivt 2,0 eller 5,0 mg imid).

REFERANSEEKSEMPEL 45

Cvklopentvl- N-| 2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 2-(' metvlsulfonvl) etvll- 1. 3-dioksoisoindolin- 4- yl} karboksamid

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-aminoiso-indolin-1,3-dion (0,85 g, 2,0 mmol) og cyklopentankarbonylklorid (0,8 ml, 6,6 mmol) ble oppvarmet til 100 °C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. 10 ml metanol ble satt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Den resulterende suspensjonen ble filtrert for å gi et faststoff. Dette ble omrørt i 10 ml eter i 1 time. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi cyklopentyl-N-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}karboksamid som et hvitt faststoff (400 mg, 38 % utbytte) med smeltepunkt 134-136 °C.

*H NMR (CDC13) 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,57-2,06 (m, 8H, C5H8), 2,76-2,83 (m, 1H, CH), 2,87 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,6, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,56 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,87 (m, 1H, Ar), 7,10-7,14 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,54 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13) 14,61, 25,81, 30,19, 30,23, 41,57, 47,14, 48,6, 554,62, 55,88, 64,47, 11,42, 112,41, 115,08, 117,92, 120,29, 124,98, 129,28, 130,98, 136,02, 137,89, 148,58, 149,71, 167,53, 169,48, 175,45;

Elementanalyser for C26H3oN207S + 0,1 H20:

Beregnet: C, 69,47; H, 5,89; N, 5,42; H20, 0,35

Funnet: C, 60,22; H, 5,67; N, 5,44; H20, 0,24

REFERANSEEKSEMPEL 46

3-( dimetylamino)- N- { 2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 2-(' metvlsulfonvl) etvll- l, 3-dioksoisoindolin- 4- yl} propanamid

En blanding av 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-aminoiso-indolin-1,3-dion (0,80 g, 1,9 mmol) og 2-brompropionylklorid (0,8 ml, 7,9 mmol) ble oppvarmet til 100 °C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. 10 ml metanol ble satt til blandingen. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 10 ml eter i 1 dag. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med eter for å gi 3-brom-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}propanamid som et gult faststoff (0,84 g, 80 % utbytte). En porsjon av det isolerte bromidet (620 mg, 1,2 mmol) og dimetylamin (2 ml, 2M metanol, 4 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og vasket med metanol for å gi råproduktet som et gult faststoff. Faststoffet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi 3-(dimetylamino)-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}propanamid som et hvitt faststoff (180 mg, 30 % utbytte) med smeltepunkt 163-165 °C.

*H NMR (CDCI3) 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,38 (s, 6H, CH3), 2,59 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 2,82 (s, 3H, CH3), 3,78-3,85 (m, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,49 (dd, J = 9,8, 14,6 Hz, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,10-7,13 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 11,36 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13) 14,62, 34,85, 41,49, 44,65, 48,74, 54,31, 55,01, 55,88, 64,44, 111,43, 112,52, 115,99, 117,93, 120,39, 120,08, 129,52, 131,42, 135,59, 137,33, 148,55, 149,67, 168,00, 168,16, 171,86;

Elementanalyser for C2sH3iN306S:

Beregnet: C, 58,01; H, 6,04; N, 8,12

Funnet: C, 57,75; H, 5,86; N, 7,91

REFERANSEEKSEMPEL 47

2-( dimetvlaminno)- N-| 2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 2-( metvlsulfonvnetvll- 1. 3-dioksoisoindolin- 4- yl} propanamid, hydrogenklorid

Trinn 1: En oppløsning av 4-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]isoindolin-l,3-dion (500 mg, 1,20 mmol) og 2-brompropionylbromid (0,140 ml, 1,34 mmol) i 10 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere 0,1 ml (1 mol) 2-brompropionylbromid ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Til blandingen ble det satt 4 ml saltoppløsning, 10 ml mettet natriumbikarbonat og 15 ml metylenklorid. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 10 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en gul olje. Oljen ble oppslemmet i 10 ml eter. Den resulterende suspensjon ble filtrert og faststoffet vasket med eter for å gi 2-brom-N- {2-[ 1 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-1,3-dioksoisoindolin-4-yl}propanamid som et hvitt faststoff (500 mg, 76 % utbytte).

*H NMR (CDC13) 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH), 2,86 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,5, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,49-4,59 (m, 2H, CHH, CH), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 5,87 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,09-7,13 (m, 2H, Ar), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 10,19 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13) 14,61, 22,42, 41,54, 43,78, 48,67, 54,44, 55,87, 64,45, 111,39, 112,3, 116,10, 116,79, 120,35, 124,76, 129,14, 131,13, 136,02, 136,82, 148,55, 149,70, 167,28, 168,42, 169,11.

Trinn 2: Til en suspensjon av 2-brom-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisondolin-4-yl}propanamid (500 mg, 0,9 mmol) i 5 ml acetonitril ble det tilsatt dimetylamin i metanol (1,5 ml, 2M, 3,0 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 2 dager. Blandingen ble fortynnet med 50 ml metylenklorid og 25 ml natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 25 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Til en oppløsning av oljen i 20 ml etylacetat ble det satt hydrogenklorid i eter (1,5 ml, IN hydrogenklorid, 1,5 mmol). Den resulterende suspensjon ble filtrert og vasket med 10 ml etylacetat for å gi 2-(dimetylamino)-N- {2-[ 1 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl] -1,3-dioksoisoindolin-4-yl}propanamid, hydrogenklorid som et hvitt faststoff (290 mg, 58 % utbytte) med smeltepunkt 138-140 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,56 (brs, 3H, CH3), 2,83 (brs, 6H, CH3), 3,01 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,15 (dd, J = 4,4, 14,2 Hz, 1H, CHH), 4,27 (s, 1H, CH), 4,34 (dd, J = 10,6, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,78 (dd, J = 4,3, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,99 (m, 2H, Ar), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H< Ar), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,14 (m, 1H, Ar), 10,4 (brs, 1H, HC1), 10,71 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-dg) 13,42, 14,67, 41,07, 41,47, 47,31, 52,98, 55,51, 52,74, 63,84, 111,75, 112,31, 119,70, 120,16, 128,92, 129,47, 131,80, 134,05, 135,87, 147,87, 148,91, 166,66, 166,86, 167,65, 168,53;

Elementanalyser for C25H3iN307S + HC1 + 0,6 H20:

Beregnet: C, 52,82; H, 5,90; N, 7,39, Cl, 6,86, H20, 1,90

Funnet: C, 52,57; H, 5,77; N, 7,10; Cl, 6,90; H20, 1,47

REFERANSEEKSEMPEL 48

N-( 2-[ dR)- l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonyl) etvll- l, 3- dioksoisoindolin- 4-yl} - 2-( dimetylamino) acetamidhydrogenklorid

En blanding av N-{2-[(lR)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}-2-kloracetamid (0,70 g, 1,41 mmol) og dimetylamin i tetrahydrofuran (2,4 ml, 2N, 4,8 mmol) i 15 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 5 ml etanol. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etanol for å gi et hvitt faststoff. Til en oppløsning av faststoffet i 5 ml etylacetat ble det satt hydrogenklorid i eter (1,5 ml, IN). Den resulterende suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med eter for å gi N-{2-[(lR)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-

(metylsulfonyl) etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}-2-(dimetylamino)acetamidhydrogenklorid som et gult faststoff (480 mg, 63 % utbytte) med smeltepunkt 192-194 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH2), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HC1), 10,64 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79;

Elementanalyser for C24H29N307S + 1 HC1:

Beregnet: C, 53,38; H, 5,60; N, 7,78; Cl, 6,56

Funnet: C, 53,52; H, 5,70; N, 7,61; Cl, 6,44

REFERANSEEKSEMPEL 49

N-| 2-[ dS)- l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonvl) etvll- 1. 3- dioksoisoindolin- 4-yl} - 2-( dimetvlamino) acetamidhvdrogenklorid

En blanding av N-{2-[(lS)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoidoindlin-4-yl}-2-kloracetamid (1,79 g, 3,61 mmol) og dimetylamin i tetrahydrofuran (6,1 ml, 2N, 12,2 mmol) i 17 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 10 ml etanol. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med etanol for å gi et hvitt faststoff. Dette ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:metylenklorid 1:3 for å gi et hvitt faststoff (900 mg, 50 % utbytte). Til dette faststoff i 10 ml etylacetat ble det satt hydrogenklorid i eter (2,6 ml, IN). Etter 5 minutter ble 10 ml eter satt til oppløsningen for å gi en suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med eter for å gi N-{2-[(lS)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}-2-(dimetylamino)acetamid hydrogenklorid som et gult faststoff (830 mg, 86 % utbytte) med smeltepunkt 202-204 °C.

*H NMR (DMSO-de) 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,25 (brs, 2H, CH2), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2,

10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,99 (m, 2H, Ar), 7,08 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21-8,27 (m, 1H, Ar), 10,29 (s, 1H, HC1), 10,64 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) 14,65, 41,04, 43,36, 47,23, 52,86, 55,51, 58,09, 63,86, 111,79, 112,39, 119,22, 119,68, 127,78, 127,99, 129,42, 131,76, 134,25, 134,34, 135,95, 147,87, 148,92, 164,60, 166,79;

Elementanalyser for C24H29N3O7S + HC1 + 0,6 H20:

Beregnet: C, 52,33; H, 5,71; N, 7,63; Cl, 6,44; H20, 1,96

Funnet: C, 52,46; H, 5,63; N, 7,46; Cl, 6,43; H20, 2,16

REFERANSEEKSEMPEL 50

4- { 3-[( dimetvlamino) metvllpvrrolyl} - 2-[ l -( 3- etoksv- 4- metoksyfenvl)- 2-metvlsulfonyl) etvllisoindolin- l, 3- dion, hydroklorid

En blanding av l-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}pyrrol-3-karbaldehyd (0,840 g, 1,69 mmol), dimetylamin i tetrahydrofuran (2,6 ml, 2N, 5,2 mmol) og molekylsikter i metylenklorid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt til 0 °C. Til blandingen ble det satt 10 ml metanol og natriumborhydrid (32 mg, 0,84 mmol). Etter 1,5 timer ble suspensjonen filtrert gjennom en pute av magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatputen ble vasket med 50 ml metylenklorid. Filtratet ble vasket med 50 ml mettet, vandig ammoniumklorid og 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og 100 ml 1 N hydrogenklorid. Det organiske sjiktet ble separert og ekstrahert med 2 x 100 ml 1 N saltsyre. Det kombinerte vandige sjiktet ble vasket med 30 ml etylacetat og så ekstrahert med 3 x 50 ml metylenklorid. Det kombinerte metylenkloridsjiktet ble konsentrert for å gi et faststoff. Faststoffet ble oppslemmet i 15 ml isopropanol. Suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med etanol og så tørket for å gi 4-{3-[(dimetylamino)metyl]pyrrolyl}-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl] isoindolin-1,3-dion, hydrogenklorid som et hvitt faststoff (370 mg, 39 % utbytte) med smeltepunkt 158-160 °C.

*H NMR (CDCI3) 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,78 (s, 3H, CH3), 2,80 (s, 3H, CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 3,69 (dd, J = 4,2, 14 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,04-4,12 (m, 4H, CH2, CH2), 4,59 (dd, J = 11, 14 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,2, 11 Hz, 1H, NCH), 6,50-6,52 (m, 1H, Ar), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,08-7,14 (m, 3H, Ar), 7,47 (brs, 1H, Ar), 7,63-7,67 (m, 1H, Ar), 7,75-7,83 (m, 2H, Ar), 12,46 (brs, 1H, CIH);<13>C NMR (CDC13) 14,63, 41,37, 41,42, 41,58, 48,67, 53,86, 54,16, 55,87, 64,48, 111,39,

112,20, 112,45, 112,58, 120,42, 121,59, 121,95, 123,10, 124,95, 128,97, 130,24, 133,68, 135,72, 137,37, 148,53, 149,72, 165,51, 166,69;

Elementanalyser for C27H31N3O6S + HC1 + 0,8 H20:

Beregnet: C, 56,25; H, 5,87; N, 7,29; Cl, 6,15; H20, 2,50

Funnet: C, 56,51; H, 5,78; N, 7,08; Cl, 6,05; H20, 2,63

REFERANSEEKSEMPEL 51

Cvklopropyl- N- ( 2- r( l SV 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyr)- 2-( metvlsulfonyDetvll - 1. 3-dioksoisoindolin- 4- yl} karboksamid

En omrørt blanding av 2-[(lS)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-aminoisoindolin-l,3-dion (1,3 g, 3,1 mmol) og 3 ml cyklopropankarbonylklorid ble oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Til den avkjølte blandingen ble det satt 10 ml etanol ved 0 °C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 10 ml etanol i 2 timer for å gi en suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med etanol for å gi cyklopropyl-N- {2-[(lS)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}karboksamid som et hvitt faststoff (1,3 g, 86 % utbytte) med smeltepunkt 140-141 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 0,92-0,99 (m, 2H, 2CHH), 1,11-1,17 (m, 2H, 2CHH), 1,48 (t, J =

6,9 Hz, 3H, CH3), 1,61-1,71 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,57 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-6,88 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 9,69 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDCI3) 8,71, 14,62, 16,16, 41,58, 48,59, 54,60, 55,89, 64,50, 111,49, 112,44, 114,83, 117,91, 120,26, 124,99, 129,27, 130,99, 136,02, 137,77, 148,63, 149,76, 167,49, 169,52, 172,79;

Elementanalyser for C24H26N207S:

Beregnet: C, 59,25; H, 5,39; N, 5,76

Funnet: C, 58,92; H, 5,21; N, 5,56

REFERANSEEKSEMPEL 52

2-[ l-( 3, 4- dimetoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonvl) etvll- 4- pvrrolvlisoindolin- l, 3- dion En omrørt blanding av 2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-amino-isoindolin-1,3-dion (0,92 g, 2,3 mmol) og 2,5 dimetoksytetrahydrofuran (0,30 ml, 2,3 mmol) i 9 ml eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble

fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:metylenklorid i 1:4 for å gi 2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion som et gult faststoff (0,64 g, 62 % utbytte) med smeltepunkt 116-118 °C.

*H NMR (CDC13) 2,87 (s, 3H, CH3), 3,71 (dd, J = 4,14 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 3H, CH3), 4,61 (dd, J = 11, 14 Hz, 1H, CHH), 5,92 (dd, J = 4, 11, Hz, 1H, NCH), 6,39 (t, J = 2,0 Hz, 2H, Ar), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,10 (m, 1H, Ar), 7,15-7,17 (m, 3H, Ar), 7,59-7,64 (m, 1H, Ar), 7,73-7,77 (m, 2H, Ar);<13>C NMR (CDC13)

41,44, 48,73, 54,26, 55,83, 55,89, 110,75, 111,12, 120,55, 120,99, 121,07, 128,99, 129,31, 130,11, 133,71, 135,37, 138,61, 149,16, 149,37, 165,77, 166,82; Elementanalyser for C23H22N2O6S:

Beregnet: C, 60,78; H, 4,88; N, 6,16

Funnet: C, 60,58; H, 5,01; N, 5,88

REFERANSEEKSEMPEL 53

N-( 2- ri-( 3. 4- dimetoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonvnetvll- 1. 3- dioksoisoindolin- 4- yl|- 2-( dimetvlamino) acetamidhvdrogenklorid

En blanding av N-{2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}-2-kloracetamid (1,3 g, 2,7 mmol) og dimetylamin i tetrahydrofuran (4,5 ml, 2N, 9,0 mmol) i 20 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 5 ml etanol. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med etanol for å gi et gult faststoff. Til en omrørt oppløsning av faststoffet i 10 ml etylacetat ble det satt 3,0 ml IN saltsyre i eter. Etter 5 minutter ble 10 ml eter tilsatt. Den resulterende suspensjon ble filtrert og vasket med eter for å gi N-{2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl] -1,3 -dioksoisoidnolin-4-yl} -2-(dimetylamino)acetamid-hydrogenklorid som et gult faststoff (1,07 g, 74 % utbytte) med smeltepunkt 178-180

°C.

*H NMR (DMSO-d6) 2,69 (brs, 6H, 2CH3), 3,02 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 3H, CH3), 3,88 (brs, 2H, CH2), 4,16 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,34 (dd, J = 10,8, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,92-6,97 (m, 2H, Ar), 7,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,37-8,40 (m, 1H, Ar), 10,15 (s, 1H, HC1), 10,68 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6)

41,06, 44,18, 47,31, 52,95, 55,55, 55,59, 59,85, 111,26, 111,65, 119,16, 119,69, 127,00, 129,49, 121,64, 134,99, 136,09, 148,71, 148,76, 166,92, 167,34;

Elementanalyser for C23H27N3O7S + 1,25 HC1 + 0,4 H20:

Beregnet: C, 50,94; H, 5,40; N, 7,75; Cl, 8,17; H20, 1,33

Funnet: C, 51,30; H, 5,50; N, 7,37; Cl, 8,28; H20, 1,68

REFERANSEEKSEMPEL 54

En omrørt blanding av 2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-aminoisoindolin-l,3-dion (0,68 g, 1,7 mmol) og 1,3 ml cyklopropankarbonylklorid ble oppvarmet til tilbakeløp i 25 minutter. Til blandingen ble det satt 10 ml etanol ved 0 °C og det hele ble holdt ved denne temperaturen i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omrørt i 20 ml eter i 30 minutter for å gi en suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og faststoffet vasket med eter for å gi et hvitt faststoff. Faststoffet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med 10 % etylacetat i metylenklorid for å gi cyklopropyl-N-{2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)karboksamid som et hvitt faststoff (330 mg, 42 % utbytte) med smeltepunkt 130-132 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 0,92-0,98 (m, 2H), 2CHH), 1,09-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,61-1,64 (m, 1H, CH), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,73 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, CH3), 4,58 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,90 (dd, J = 4,4, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,14 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,68 (s, 1H, NH);<13>C NMR(CDC13) 6,75, 16,13, 41,54, 48,43, 54,36, 55,81, 55,94, 110,98, 111,11, 114,78, 117,88, 120,27, 124,93, 129,30, 130,94, 136,00, 137,68, 149,19, 149,35, 167,45, 169,48, 172,79;

Elementanalyser for C23H24N2O7S

Beregnet: C, 58,46; H, 5,12; N, 5,93

Funnet: C, 58,10; H, 5,16; N, 5,78

EKSEMPEL 55

Cyklopropyl- N- ( 2-[ 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- 2-(' metvlsulfonvl) etvll - 3 - oksoisoindolin- 4- vl} karbokamid

En omrørt blanding av 7-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl] isoindolin-1-on (1,0 g, 2,5 mmol) og 1 ml cyklopropankarbonylklorid ble oppvarmet til tilbakeløp i 7 minutter. Til den avkjølte blandingen ble det satt 3 ml metanol ved 0 °C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til suspensjonen ble det satt 5 ml etanol. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etanol for å gi cyklopropyl-N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-3-oksoisoindolin-4-yl}karboksamid som et hvitaktig faststoff (1,0 g, 86 % utbytte) med smeltepunkt 115-117 °C.

<*>H NMR (CDC13) 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH3), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13) 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,673, 169,96, 172,59;

Elementanalyser for C24H28N2O6S + 0,9 H20:

Beregnet: C, 58,98; H, 6,15; N, 5,73; H20, 3,32

Funnet: C, 58,62; H, 5,99; N, 5,53; H20, 3,15

REFERANSEEKSEMPEL 56

2-( dimetylamino)- N- { 2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenyl)- 2-(' metvlsulfonvl) etvll- 3-oksoisoindolin- 4- vl} acetamidhvdrogenklorid

En blanding av 7-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]isoindolin-1-on (1,0 g, 2 mmol) og dimetylamin i tetrahydrofuran (3,6 ml, 2N, 7,2 mmol) i 25 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Dette ble omkrystallisert fra 10 ml etanol for å gi et hvitt faststoff. Til den omrørte oppløsning av faststoffet i 10 ml acetat ble det satt 2,5 ml IN hydroklorid i eter. Etter 5 minutter ble 10 ml eter satt til for å gi en suspensjon. Denne ble filtrert og faststoffet vasket med eter for å gi 2-(dimetylamino)-N- {2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-3-oksoisoindolin)-4-yl}acetamidhydrogenklorid som et gult faststoff (780 mg, 74 % utbytte) med smeltepunkt 145-147 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,87 (brs, 6H, 2CH3), 3,03 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,92-4,05 (m, 3H, CHH, CH2), 4,17 (d, J = 17,9 Hz, 1H, CHH); 4,31-4,41 (m, 3H, CH2CHH), 4,68 (d, J = 17,9 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 3,5, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,98 (m, 2H, Ar), 7,02 (s, 1H, Ar), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 10,17 (s, 1H, HC1), 10,53

(s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d*) 14,72, 40,99, 43,40, 46,20, 48,81, 53,69, 55,32, 58,11, 63,93, 111,98, 112,16, 118,19, 118,58, 119,16, 119,76, 130,01, 133,01, 135,29, 142,55, 148,07, 148,88, 163,88, 167,45;

Elementanalyser for C24H31N3O6S + 1,1 HC1 + 1,5 H20:

Beregnet: C, 51,78; H, 6,35; N, 7,55; Cl, 7,00; H20, 4,85

Funnet: C, 51,58; H, 6,13; N, 7,39; Cl, 6,87; H20, 3,34

EKSEMPEL 57

Cyklopropyl- N- ( 2- [( 1 R)- 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonvl) etvll - 3 - oksoisoindolin- 4- vl} karboksamid

En omrørt blanding av 7-amino-2-[(lS)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl] isoindolin-1 -on (1,7 g, 4,2 mmol) og cyklopropankarbonylklorid (0,46 ml, 5,1 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Til blandingen ble det satt 4 ml metanol ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble omkrystallisert fra 20 ml etanol for å gi cyklopropyl-N-{2-[(lS)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-3-oksoisoindolin-4-yl}karboksamid som et hvitt faststoff (1,4 g, 71 % utbytte) med smeltepunkt 172-174 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH3), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDCI3) 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59;

Elementanalyser for C24H2gN206S:

Beregnet: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93

Funnet: C, 60,87; H, 6,13; N, 6,12

EKSEMPEL 58

En omrørt blanding av 7-amino-2-[(lR)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl) etyl] isoindolin-1-on (0,91 g, 2,2 mmol) og cyklopropankarbonylklorid (0,25 ml, 2,8 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Dette ble omkrystallisert fra 10 ml etanol for å gi cyklopropyl-N-{2-[(lR)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl) etyl]-3-oksoisoindolin-4-yl} karboksamid som et hvitaktig faststoff (0,61 g, 56 % utbytte) med smeltepunkt 173-175 °C.

<*>H NMR (CDC13) 0,86-0,93 (m, 2H, 2CHH), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH); 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH3), 3,68 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J = 9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCI3) 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59;

Elementanalyser for C24H28N2O6S:

Beregnet: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93

Funnet: C, 60,73; H, 5,91; N, 5,69

REFERANSEEKSEMPEL 59

( 3R)- 3 -[ 7-( acetylamino)- 1 - oksoisoindolin- 2- yll - 3 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- N, N-dimetvlpropanamid

En omrørt blanding av (3R)-3-(7-amino-l-oksaisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid (400 mg, 1 mmol) og acetylklorid (0,1 ml, 1,4 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Til blandingen ble det satt 40 ml 50 % natriumhydrogenkarbonat og 50 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, 20 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:metylenklorid 1,5:1 for å gi (3R)-3-[7-(acetylamino)-l-oksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-N,N-dimetylpropanamid som et hvitt faststoff (0,25 g, 57 % utbytte) med smeltepunkt 88-90 °C.

<*>H NMR (CDCI3)~1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,22 (s, 3H, CH3), 2,90 (s, 3H, CH3), 3,04 (dd, J 0 5,5, 16 Hz, 1H, CHH), 3,09 (s, 3H, CH3), 3,52 (dd, J = 9,5, 15 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 4,26 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,58 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,84 (m, 1H,

Ar), 6,92-7,01 (m, 3H, Ar), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 10,37 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDC13)~14,65, 24,84, 35,47, 36,16, 37,31, 48,71, 53,54, 55,85, 64,44, 111,35, 112,44, 116,83, 117,40, 117,97, 119,10, 131,72, 132,84, 137,65, 141,53, 148,46, 149,06, 168,98, 169,41, 169,57;

Elementanalyser for C24H29N3O5+ 0,7 H2O:

Beregnet: C, 63,76; H, 6,78; N, 9,29; H20, 2,79

Funnet: C, 63,89; H, 6,64; N, 9,14; H20, 2,70

REFERANSEEKSEMPEL 60

( 3R)- 3 -[ 7-( cvklopropylkarbonvlamino)- 1 - oksoisoindolin- 2- yll - 3 -( 3 - etoksv- 4-metoksvfenvl)- N, N- dimetvlpropanamid

En blanding av (3R)-3-(7-amino-l-oksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid (450 mg, 1 mmol) og cyklopropankarbonylklorid (0,13 ml, 1,4 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Til blandingen ble det satt 40 ml 50 % natriumhydrogenkarbonat og 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og 20 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat: metylenklorid 1:1 for å gi (3R)-3-[7-(cyklopropylkarbonylamino)-l-oksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid som et hvitt faststoff (0,35 g, 67 % utbytte) med smeltepunkt 92-94 °C.

<*>H NMR (CDCI3)~0,82-0,89 (m, 2H, CH2), 1,05-1,11 (m, 2H, CH2), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,64-1,70 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, CH3), 3,05 (dd, J = 5,5, 16 Hz, 1H, CHH); 3,10 (s, 3H, CH3), 3,52 (dd, J = 9,5, 15 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,26 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,60 (dd, J = 5,7, 9,4 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 6,93-6,99 (m, 2H, Ar), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 10,59 (s, 1H, NH);<13>C NMR (CDCI3) 8,04, 14,64, 16,03, 35,46, 36,19, 37,31, 48,72, 53,56, 55,85, 64,46, 111,41, 112,52, 116,56, 117,41, 117,82, 119,31, 131,79, 132,84, 137,84, 141,54, 148,48, 149,04, 169,50, 169,58, 172,51;

Elementanalyser for C26H31N3O5+ 0,5 H2O:

Beregnet: C, 65,81; H, 6,80; N, 8,85; H20, 1,90

Funnet: C, 65,83; H, 6,72; N, 8,72; H20,1,94

REFERANSEEKSEMPEL 61

3- ( 4-[ 2-( dimetvlamino) acetvlaminol- l . 3- dioksoisoindolin- 2- yl} - 3-( 3- etoksv- 4-metoksvfenvl)- N, N- dimetvlpropanamidhydrogenklorid

Trinn 1: En oppløsning av 3-[4-(2-kloracetylamino)-l,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propansyre (1,0 g, 2,2 mmol) og karbonyldiimidazol (367 mg, 2,26 mmol) i 7 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen ble det satt dimetylamin i tetrahydrofuran (1,3 ml, 2N, 2,6 mmol) og blandingen ble omrørt i 2 timer. 60 ml vann og 50 ml metylenklorid ble så satt til blandingen. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert med 50 ml etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med 50 ml saltoppløsning: IN hydrogenklorid 1:1 og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 3-[4-(2-kloracetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3 -etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid som et gult faststoff (1,1 g, 100 % utbytte) som ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing.

Trinn 2: Til en omrørt oppløsning av 3-[4-(2-kloracetylamino)-l,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid (1,1 g, 2,3 mmol) i 15 ml acetonitril ble det satt dimetylamin i tetrahydrofuran (3,3 ml, 2N 6,6 mmol) ved romtemperatur, og dette ble holdt ved denne temperaturen over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Dette ble fortynnet med 50 ml metylenklorid og 25 ml natriumhydrogenkarbonat. Det separerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Dette ble renset ved kromatografi for å gi 3-{4-[2-(dimetylamino)acetylamino] -1,3 -dioksoisoindolin-2-yl} -3 -(3 -etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid som et hvitt faststoff (640 mg, 57 % utbytte). Til en omrørt oppløsning av 3-{4-[2-(dimetylamino)acetylamino]-l,3-dioksoindolin-2-yl}-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid i 4 ml etylacetat ble det satt hydrogenklorid i eter (2 ml, IN, 2 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og vasket med etylacetat for å gi 3-{4-[2-(dimetylamino)ace-tylamino] -1,3 -dioksoisoindolin-2-yl} -3 -(3 -etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamidhydrogenklorid som et hvitt faststoff (580 mg, 84 % utbytte) med smeltepunkt 92-94 °C.

*H NMR (DMSO-de) 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, 2CH3), 2,98 (s, 3H, CH3), 3,21 (dd, J = 5,7, 16,6 Hz, 1H, CHH), 3,61 (dd, J = 9,3, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 4,26 (s, 2H, CH2), 5,62

(dd, J = 5,6, 9,1 Hz, 1H, NCH), 6,90-6,91 (m, 2H, Ar), 7,01 (s, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 10,25 (brs, 1H, HC1), 10,56 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) 14,72, 26,37, 34,41, 34,81, 36,59, 43,34, 50,43, 55,52, 58,02, 63,78, 11,79, 112,38, 119,52, 127,79, 131,88, 131,94, 134,19, 135,79, 147,76, 148,47, 164,52, 167,25, 167,40, 169,16;

Elementanalyser for C26H32N406+ HC1 + 0,48 H20:

Beregnet: C, 57,65; H, 6,32; N, 10,34; Cl, 6,55; H20, 1,60

Funnet: C, 57,70; H, 6,28; N, 10,28; Cl, 6,81; H20, 1,61

REFERANSEEKSEMPEL 62

( 3R)- 3-[ 7-( 2- kloracetvlamino)- l- oksoisoindolin- 2- vll- 3-(' 3- etoksv- 4- metoksvfenvn-N, N- dimetylpropanamid

En blanding av (3R)-3-[7-(2-kloracetylamino)-l-oksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid (0,79 g, 1,7 mmol) og dimetylamin i tetrahydrofuran (2,5 ml, 2N, 5,0 mmol) i 15 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble oppløst i 100 ml etylacetat, vasket med 2 x 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, 10 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble oppslemmet i 10 ml i hver av eter og heksaner over natten for å gi en suspensjon. Denne ble filtrert og faststoffet vasket med heksaner for å gi (3R)-3-[7-(2-kloracetylamino)-l-oksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid som et hvitt faststoff (622 mg, 77 % utbytte) med smeltepunkt 116-118 °C.

<*>H NMR (CDC13) 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,43 (brs, 6H, 2CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 3,04 (dd, J = 6,1, 15,3 Hz, 1H, CHH), 3,12 (s, 3H, CH3), 3,13 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,19 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3,44 (dd, J = 9,1, 15 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,17 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 4,43 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH), 5,67 (dd, J = 6,2, 9 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 6,91-7,02 (m, 3H, Ar), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 11,38 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDC13) 14,65, 35,41, 36,34, 37,41, 45,92, 48,27, 53,03, 55,85, 64,06, 64,38, 111,26, 112,66, 117,05, 117,76, 118,82, 119,10, 131,79, 132,59, 137,00, 141,76, 148,44, 148,94, 168,90, 169,66, 170,03;

Elementanalyser for C26H34N40s:

Beregnet: C, 64,71; H, 7,10; N, 11,61

Funnet: C, 64,37; H, 6,96; N, 11,53

REFERANSEEKSEMPEL 63

( 3R)- 3 - ( 4- [ 2-( dimetvlamino) acetvlaminol - 1. 3 - dioksoisoindolin- 2- yl} - 3 -( 3 - etoksv- 4-metoksyfenyl)- N, N- dimetvlpropanamidhvdrogenklorid

En blanding av (3R)-3-[4-(2-kloracetylamino)-l,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid (8,10 g, 16,6 mmol) og dimetylamin i tetrahydrofuran (27 ml, 2N, 54 mmol) i 150 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi en olje. Oljen ble oppløst i 150 ml etylacetat, vasket med 2 x 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, 50 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et faststoff. Dette ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel i 1,5 % metanol i metylenklorid for å gi (3R)-3-{4-[2-(dimetylamino)acetylamino] -1,3 -dioksoisoindolin-2-yl} -3 -(3 -etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid som et hvitt faststoff (6,3 g, 76 % utbytte). Til faststoffet i 40 ml etylacetat ble det satt 20 ml IN hydrogenklorid i eter. Suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi (3R)-3-{4-[2-(dimetylamino)acetylamino]-l,3-dioksoisoindlin-2-yl}-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamidhydrogenklorid som et gult faststoff (6,4 g, 72 % utbytte) med smeltepunkt 122-124 °C.

*H NMR (DMSO-d6) 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 2,89 (s, 6H,

2CH3), 2,98 (s, 3H, CH3), 3,22 (dd, J = 5,4, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,60 (dd, J = 9,2, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,30 (s, 2H, CH3), 5,62 (dd, J = 5,6, 8,7 Hz, 1H, NCH), 6,86-6,93 (m, 2H, Ar), 7,00 (s, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 10,49 (s, 1H, CIH), 10,64 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) 14,72, 34,41, 34,81, 36,59, 43,21, 50,43, 55,53, 57,77, 63,78, 111,79, 112,38, 119,32, 119,45, 119,58, 127,97, 131,90, 131,95, 134,12, 135,77, 147,76, 148,47, 164,28, 167,24, 167,33, 169,15; Elementanalyser for C26H32N406+ HC1 +1,1 H20: Beregnet: C, 56,49; H, 6,42; N, 10,13; Cl, 6,41; H20, 3,58

Funnet: C, 56,33; H, 6,61; N, 9,95; H20, 3,51

REFERANSEEKSEMPEL 64

3 -( 1, 3 - diokso- 4- pvrrolvlisoindolin- 2- vl)- 3 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenyl)- N, N-dimetylpropanamid

En blanding av 3-(l,3-diokso-4-pyrrolylisoindlin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl) propansyre (1,29 g, 2,97 mmol) og karbonyldiimidazol (481 mg, 2,97 mmol) i 13 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det satt dimetylamin i tetrahydrofuran (1,7 ml, 2N, 3,4 mmol) og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. 70 ml vann og 50 ml metylenklorid ble satt til blandingen. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 20 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et brunt faststoff. Dette ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat: metylenklorid + 0,1 % MeOH 1:5 for å gi 3-(l,3-diokso-4-pyrrolisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylpropanamid som et gult faststoff (750 mg, 55 % utbytte) med smeltepunkt 105-107 °C.

*H NMR (CDC13) 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,00 (s, 3H, 2CH3), 3,04 (dd, J = 4,9, 16 Hz, 1H, CHH), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,91 (dd, J = 10,2, 16,6 Hz, 1H, CHH), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 5,82 (dd, J = 4,9, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,35 (t, J = 2 Hz, 2H, Ar), 6,77-6,81 (m, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 4H, Ar), 7,52-7,56 (m, 1H, Ar), 7,63-7,71 (m, 2H, Ar);<13>C NMR (CDC13) 14,65, 34,71, 35,34, 37,02, 51,52, 55,83, 64,32, 110,48, 111,22, 112,76, 120,24, 120,66, 121,35, 122,02, 129,75, 132,00, 134,06, 134,94, 138,23, 148,15, 148,93, 166,19, 167,34, 169,58;

Elementanalyser for C25H27N305+ 0,15 H20:

Beregnet: C, 67,30; H, 5,99; N, 8,85

Funnet: C, 67,16; H, 5,88; N, 8,92

REFERANSEEKSEMPEL 65

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonvnetvll- 4-( imidazolylmetvnisoindolin-1, 3- dion

En blanding av 4-(aminometyl)-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyl)isoindolin-l,3-dion (1,38 g, 3,20 mmol), glyoksal (40 %, 0,46 g, 3,20 mmol) og formaldehyd (37 %, 0,26 g, 3,20 mmol) i fortynnet H3P04(20 ml, pH = 2) ble oppvarmet til 80-90 °C. 0,17 g ammoniumklorid ble satt til blandingen, og blandingen ble holdt ved 80-90 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 15 °C og gjort basisk til pH 8 med K2C03. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og metylenkloridoppløsningen ble vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:metanol 97:3 for å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-(imidazolylmetyl)isoindolin-1,3-dion (0,5 g, 32 %) som et hvitt faststoff. Til en oppløsning av faststoffet i 5 ml etylacetat ble det satt IN hydrogenklorid i 2 ml eter. Den resulterende suspensjon ble filtrert og vasket med eter for å gi 2-[l-(3-etoksy-4- metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)e1yl]-4-(imidazolylmetyl)isoindolin-1,3-dionhydroklorid (0,26 g) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 126-128 °C.

<*>H NMR (DMSO-d6) 9,19 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,83-5,77 (dd, J = 4,5, 10,1 Hz, 1H), 4,40-4,30 (dd, J = 10,4, 14,3 Hz, 1H), 4,21-4,14 (dd, J = 4,7, 14,4 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H);<13>C NMR (DMSO-de) 167,57, 166,97, 148,94, 147,86, 136,21, 135,41, 134,21, 133,46, 131.76, 129,37, 127,88, 123,59, 122,20, 120,56, 119,86, 112,43, 111,72, 63,82, 55,51, 52,98, 47,53, 47,03, 41,12, 14,67;

Elementanalyser for C24H26N3O6SCI + 0,53 H20:

Beregnet: C, 54,44; H, 5,15; N, 7,93; S, 6,06; Cl, 6,69

Funnet: C, 54,58; H, 5,11; N, 7,66; S, 6,23; Cl, 6,71

REFERANSEEKSEMPEL 66

N-(( 2-[ 3- etoksv- 4- metoksyfenvn- 2-(' metvlsulfonvl) etvll- l, 3- dioksoisoindolin- 4-vl I metvDacetamid

En omrørt blanding av 4-(aminometyl)-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]isoindolin-l,3-dion (0,92 g, 2,13 mmol) og 10 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløp i 40 minutter og så avkjølt til romtemperatur. Overskytende eddiksyreanhydrid ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 50 ml etylacetat og vasket med 20 ml 2N hydrogenklorid, 20 ml vann, 20 ml saltoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 75:25 for å gi N-({2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}metyl)acetamid (0,56 g, 55 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 84-86 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 7,74-7,62 (m, 3H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 5,92-5,86 (dd, J = 4,5, 10,1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59-4,49 (dd, J = 10,5, 14,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81-3,74 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (CDC13) 170,15, 168,58, 167.77, 149,64, 148,54, 138,05, 135,38, 134,39, 132,07, 129,32, 128,21, 122,73, 120,40, 112,41, 111,37, 64,45, 55,88, 54,61, 48,65, 41,55, 39,42, 23,08, 14,62; Elementanalyser for C23H26N2O7S: Beregnet: C, 58,22; H, 5,52; N, 5,90; S, 6,76

Funnet: C, 57,87; H, 5,52; N, 5,65; S, 6,66

REFERANSEEKSEMPEL 67

2- klor- N-( ( 2- r 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenviy2-( metvlsulfonvnetvll - 1. 3-dioksoisoindolin- 4- yl} mety l) acetamid

Trietylamin (0,52 g, 5,11 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 4-(aminometyl)-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-metylsulfonyl)etyl]-isoindolin-l,3-dionhydroklorid (1,0 g, 2,13 mmol). Den klare oppløsningen ble avkjølt i et isbad til 5 °C. Kloracetylklorid (0,30 g, 2,56 mmol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 9 °C. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 30 minutter og så varmet opp til romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble vasket med 2 x 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 7:3 for å gi 2-klor-N-({2-[l-(e-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl] -1,3 -dioksoisoindolin-4-yl} metyl) acetamid (1,0 g, 92%).

<*>H NMR (CDC13) 7,84-7,65 (m, 4H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,94-5,88 (dd, J = 4,6, 10,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,61-4,51 (dd, J = 10,4, 14,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,72 (dd, J = 4,6, 14,4 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

REFERANSEEKSEMPEL 68

2-( dimetylamino)- N-( ( 2-[ l -( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonvnetyll- l . 3-dioksoisoindolin- 4- yl} metvDacetamidhydroklorid

Dimetylamin/metanol (2,0 M, 2,95 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av 2-klor-N-({2-[ 1 -(3 -etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl] -1,3 -dioksoisoindolin-4-yl}metyl)acetamid (1,0 g, 1,96 mmol) i tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Tetrahydrofuranet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i 60 ml metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ble vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: metanol 97:5:2,5 for å gi 2-(dimetylamino)-N-({2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}metyl)acetamid (0,6 g, 59 %). Til en omrørt oppløsning av aminet i 10 ml etylacetat ble det satt IN hydrogenklorid i 4 ml eter. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og vasket med eter for å gi 2-(dimetylamino)-N-({2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]l,3-dioksoisoindolin-4-yl}metyl)acetamidhydroklorid (0,55 g) som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 103-105

°C.

*H NMR (DMSO-d6) 10,06 (s, 1H), 9,37 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 5,82-5,76 (dd, J = 4,1, 10,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,38-4,32 (dd, J = 10,3, 14,1 Hz, 1H), 4,19-4,12 (dd, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H), 4,05-3,08 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (DMSO-de) 167,60, 167,20, 164,79, 148,88, 147,85, 137,84, 134,69, 133,36, 131,51, 129,59, 127,09, 122,14, 119,79, 112,41, 111,76, 63,84, 57,17, 55,49, 52,98, 47,29, 43,13, 41,09, 37,82, 14,67;

Elementanalyser for C25H32N3O7SCI + 0,56 H20:

Beregnet: C, 53,23; H, 5,92; N, 7,45; S, 5,68; Cl, 6,28

Funnet: C, 53,22; H, 5,87; N, 7,37; S, 5,64; Cl, 6,52

REFERANSEEKSEMPEL 69

4- rbis( metylsulfonyl) aminol - 2- r 1 -( 3 - etoksv- 4- metoksvfenvD2-( metvl-sulfonvDetyllisoindolin- 1. 3 - dion

Metansulfonylklorid (0,3 g, 2,62 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-amino-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]isoindolin-l,3-dion (0,55 g, 1,31 mmol) og trietylamin (0,4 g, 3,93 mmol) i 60 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer. Blandingen ble så vasket med 25 ml mettet natriumbikarbonat, 25 ml IN hydrogenklorid, 25 ml H2O, 25 ml saltoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppslemmet i metanol:tetrahydrofuran 2:1 for etter isolasjon, ved filtrering, å gi 4-[bis(metylsulfony l)amino] -2- [ 1 - (3 -etoksy-4-metoksy feny l)-2-(metylsulfonyl)et-yl]isoindolin-1,3-dion (0,53 g, 70 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 277-279

°C.

<*>H NMR (DMSO-de) 8,05-7,95 (m, 3H), 7,11-6,92 (m, 3H), 5,78-5,74 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H);<13>C NMR (DMSO-de) 166,11, 165,35, 148,96, 147,88, 138,63, 136,05, 132,60, 129,64, 129,31, 129,27, 125,26, 119,89, 112,33, 111,76, 63,73, 55,46, 53,38, 47,92, 43,50, 43,44, 41,15, 14,61;

Elementanalyser for C22H26N2O10S3:

Beregnet: C, 45,95; H, 4,56; N, 4,87; S, 16,74

Funnet: C, 45,90; H, 4,40; N, 4,75; S, 16,55

REFERANSEEKSEMPEL 70

2-[ l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 2-( metvlsulfonvnetvll- 4-[(' metvlsulfonyl) aminol isoindolin- 1, 3 - dion

En blanding av 4-[bis(metylsulfonyl)amino]-2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]isoindolin-l,3-dion (0,8 g, 1,39 mmol) og 2N NaOH (1,59 ml, 3,18 mmol) i 120 ml CH3CN ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen ble nøytralisert med 0,6 ml 6N hydrogenklorid og så konsentrert. Resten ble oppløst i 90 ml metylenklorid, vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og det resulterende faststoffet ble slemmet opp i 50 ml etanol for etter isolering ved filtrering å gi 2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(metylsulfonyl)etyl]-4-[(metylsulfonyl)amino]isoindolin-l,3-dion (0,6 g, 86 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 191-193 °C.

<*>H NMR (DMSO-de) 9,31 (s, 1H), 7,85-7,74 (m, 2H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 5,80-5,74 (m, 1H), 4,38-4,28 (dd, J = 10,5, 14,3 Hz, 1H), 4,19-4,11 (dd, J = 4,5, 14,3 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (DMSO-de) 167,43, 166,71, 148,92, 147,87, 136,26, 135,73, 131,91, 129,40, 125,01, 119,79, 118,39, 117,59, 112,41, 111,76, 63,83, 55,48, 53,00, 47,35, 41,06, 40,63, 14,64;

Elementanalyser for C21H24N2O8S3+ 0,05 disulfonamid:

Beregnet: C, 50,56; H, 4,86; N, 5,60; S, 13,12

Funnet: C, 50,25; H, 4,81; N, 5,60; S, 13,12

REFERANSEEKSEMPEL 71

N-( 2-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenvD- 3- hvdroksvpentvH- l, 3- dioksoisoindlin - yl} acetamid

En omrørt blanding av 5-amino-5-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)pentan-3-ol hydroklorid (1,15 g, 3,97 mmol), 3-acetamidoftalsyreanhydrid (0,82 g, 3,97 mmol) og trietylamin (0,4 g, 3,97 mmol) i 20 ml DMF ble oppvarmet til 80-90 °C i 6 timer. Blandingen ble så konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i 60 ml etylacetat, vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble renset ved kromatografi ved silikagel med metylenklorid:etylacetat 8:2 for å gi N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksypentyl]-!,3-dioksoisoindlon-4-yl}acetamid (1,35 g, 77 %).

<*>H NMR (CDCI3) 9,52 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,61-5,55 (J = 3,9, 11,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,78 (b, 1H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 170,39, 169,23, 168,11, 148,94, 148,14, 137,32, 135,83, 131,81, 131,19, 124,72, 120,30, 117,94, 115,31, 112,87, 111,09, 70,01, 64,36, 55,86, 51,29, 37,92, 30,46, 24,92, 14,73, 9,90.

REFERANSEEKSEMPEL 72

N- 12-[ 1 -( 3- etoksv- 4- metoksvfenv0- 3- oksopentvll 1. 3- dioksoisoindolin- 4- vl} acetamid En blanding av N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksypentyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid (1,35 g, 3,06 mmol), pyridiniumklorkromat (1,32 g, 6,12 mmol) og 0,6 g celitt i 35 ml metylenklorid ble omrørt i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 9:1 for å gi N-{2-[l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksopentyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid (1,08 g, 81 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 137-139 °C.

<*>H NMR (CDCI3) 9,53 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76-5,70 (dd, J = 5,2, 10,1 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,02-3,90 (dd, J = 10,1, 17,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,26-3,17 (dd, J = 5,2, 17,9 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 208,03, 170,02, 169,15, 167,86, 149,12, 148,33, 137,34, 135,76, 131,39, 131,22, 124,64, 120,00, 117,87, 115,29, 112,50, 111,27, 64,38, 55,89, 49,94, 43,51, 36,10, 24,92, 14,71, 7,52; Elementanalyser for C24H26N2O6:

Beregnet: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39

Funnet: C, 65,74; H, 6,34; N, 6,38

REFERANSEEKSEMPEL 73

2-[( lR)- l-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3- hvdroksvfenyl)- 3- hvdroksvbutyll- 4-( pvrrolylmetvl) isoindolin- l, 3- dion

En omrørt blanding av (4R)-amino-4-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)butan-2-ol hydroklorid (1,14 g, 4,14 mmol), 3-(pyrrolylmetyl)ftalsyreanhydrid (0,94 g, 4,14 mmol) og trietylamin (0,42 g, 4,14 mmol) i 25 ml DMF ble oppvarmet til 80-90 °C i 17 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i 80 ml etylacetat, vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum og resten renset over kromatografi over silikagel med metylenklorid:etylacetat 9:1 for å gi 2-[(lR)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-butyl]-4-(pyrrolylmetyl)isoindolin-l,3-dion (1,27 g, 68 %).

<*>H NMR (CDC13) 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,72 (m, 2H), 6,23-6,21 (m, 2H), 5,61-5,55 (dd, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H);<13>C NMR (CDC13) 168,86, 168,35, 148,94, 148,11, 138,35, 134,51, 132,43, 132,01, 131,77, 127,04, 122,37, 121,44, 120,55, 113,00, 111,09, 109,11, 64,98, 64,35, 55,87, 51,43, 48,52, 40,03, 23,68, 14,73.

REFERANSEEKSEMPEL 74

2-[( lRVl-( 3- etoksv- 4- metoksvfenvl)- 3- oksobutvll- 4-( pvrrolyl- metvl) isoindolin- l, 3-dion

En blanding av 2-[(lR)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-4-(pyrrolylmetyl)isoindolin-l,3-dion (1,26 g, 2,81 mmol), pyridiniumklorkromat (1,21 g, 5,62 mmol) og 0,6 g celitt i 35 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet vasket med 30 ml vann og 30 ml saltoppløsning. Det organiske sjiktet av filtratet ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble renset ved kromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 6:4 for å gi 2-[(lR)-l-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-4-(pyrrolylmetyl)isoindolin-1,3-dion (0,83 g, 66 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 143-145 °C.

*H NMR (CDCI3) 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,71 (m, 2H), 6,22-6,21 (m, 2H), 5,78-5,72 (dd, J = 5,4, 9,8 Hz, 1H), 3,32-3,23 (dd, J = 5,4, 18,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H);<13>C NMR (CDC13) 205,31, 168,53, 167,83, 149,11, 148,33, 138,31, 134,43, 132,37, 132,04, 131,55, 127,05, 122,34, 121,46, 120,14, 112,59, 111,29, 109,08, 64,39, 55,91, 50,01, 48,53, 44,88, 30,17, 14,72; Elementanalyser for C26H26N2O5:

Beregnet: C, 69,94; H, 5,87; N, 6,27

Funnet: C, 70,01; H, 6,01; N, 6,08

REFERANSEEKSEMPEL 75

N- 12-[ 1 -( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenyl)- 3- hvdroksvbutvll- l . 3- dioksoisindolin- 4-yl| acetamid

En omrørt blanding av 4-amino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)butan-2-ol hydroklorid (1,20 g, 3,80 mmol), 3-acetamidoftalsyreanhydrid (0,78 g, 3,80 mmol) og trietylamin (0,38 g, 3,80 mmol) i 15 ml DMF ble oppvarmet til 80-90 °C i 7 timer. Blandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og helt i 80 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:EtOAc 8:2 for å gi N-{2-l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl}acetamid (1,3 g, 73 %) som et hvitt faststoff.

<*>H NMR (CDC13) 9,53 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,57-5,51 (dd, J = 4,2, 11,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77-3,74 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13-1,60 (m, 10H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 3H);<13>C NMR (CDC13) 170,38, 169,21, 168,06, 149,70, 147,50, 137,33, 135,84, 131,54, 131,20, 124,71, 120,28, 117,93, 115,31, 115,07, 111,55, 80,45, 64,89, 55,97, 51,35, 39,92, 32,73, 24,91, 24,04, 23,76, 21,02.

REFERANSEEKSEMPEL 76

N-( 2-[ 1 -( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenyl)- 3- oksobutyll- l, 3- dioksoisoindolin- 4-vl} acetamid

En blanding av N-{2-[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-hydroksybutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl} acetamid (1,28 g, 2,74 mmol), pyridiniumklorkromat (1,18 g, 5,48 mmol) og 0,6 g celitt i 35 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet vasket med 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 9:1 for å gi N-{2-[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-l,3-dioksoisoindolin-4-yl} acetamid (1,09 g, 85 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 145-147

°C.

<*>H NMR (CDCI3) 9,53 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,73-5,67 (dd, J = 5,1, 9,8 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,04-3,93 (dd, J = 10,0, 18,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,28-3,19 (dd, J = 5,1, 18,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,97-1,61 (m, 8H);<13>C NMR (CDCI3) 205,22, 170,03, 169,15, 167,82, 149,83, 147,70, 137,33, 135,77, 131,23, 124,63, 119,88, 117,87, 115,28, 114,57, 111,72, 80,46, 55,99, 49,94, 44,82, 32,75, 30,14, 24,92, 24,05;

Elementanalyser for C26H28N2O6:

Beregnet: C, 67,23; H, 6,08; N, 6,03

Funnet: C, 66,96; H, 6,06; N, 5,89

REFERANSEEKSEMPEL 77

2- ri-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- oksobutvll- 4- pvrrolyl- isoindolin- 1. 3- dion En blanding av 2-[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeny)-3-oksobutyl]-4-aminoiso-indolin-1,3-dion (0,41 g, 0,97 mmol), 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,14 g, 1,07 mmol) og 2 ml eddiksyre i 10 ml 1,2-dikloretan ble brakt til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble fortynnet med 25 ml metylenklorid og vasket med 2 x 20 ml vann, 20 ml saltoppløsning og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved kromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 6:4 for å gi 2-[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-oksobutyl]-4-pyrrolylisoindolin-1,3-dion (0,41 g, 91 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 142-144 °C.

*H NMR (CDCI3) 7,72-7,56 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 4H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,77-5,71 (dd, J = 5,4, 9,8 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,05-3,94 (dd, J = 9,9,

18,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30-3,21 (dd, J = 5,4, 18,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,98-1,60 (m, 8H);<13>C NMR (CDC13) 205,31, 167,21, 166,14, 149,75, 147,61, 138,35, 135,09, 133,98, 131,34, 129,91, 126,04, 121,31, 120,74, 120,20, 114,72, 111,68, 110,61, 80,38, 55,97, 50,18, 44,72, 32,74, 30,12, 24,03;

Elementanalyser for C28H28N2O5:

Beregnet: C, 71,17; H, 5,97; N, 5,93

Funnet: C, 71,09; H, 6,09; N, 5,80

REFERANSEEKSEMPEL 78

2-[ l-( 3, 4- dimetoksvfenyl)- 3- oksobutvll- 4-[ bis(' metvlsulfonvl) aminolisoindolin- l, 3- dion En blanding av 2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-oksobutyl]-4-aminoisoindolin-l,3-dion (1,02 g, 2,77 mmol) og trietylamin (1,40 g, 13,85 mmol) i 40 ml metylenklorid ble

avkjølt til 5 °C. Metansulfonylklorid (1,27 g, 11,08 mmol) ble tilsatt ved 5-8 °C, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble vasket med 20 ml mettet natriumbikarbonat, 20 ml IN saltsyre, 30 ml vann, 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved kromatografi over silikagel med metylenklorid: etylacetat 9:1 for å gi 2-[l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-oksobutyl]-4-[bis(metylsulfonyl)amino] isoindolin-1,3-dion (1,18 g, 81 %) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 194-196 °C.

<*>H NMR (DMSO-de) 8,02-7,93 (m, 3H), 6,99-6,90 (m, 3H), 5,65 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 3,53-3,46 (m, 1H), 2,11 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 205,79, 166,58, 165,78, 148,64, 148,32, 138,48, 135,86, 132,68, 131,50, 129,85, 129,15, 125,06, 119,35, 111,58, 110,91, 55,49, 55,39, 49,27, 44,52, 43,53, 43,49, 29,92;

Elementanalyser for C22H24N2O9S2:

Beregnet: C, 50,37; H, 4,61; N, 5,34; S, 12,23

Funnet: C, 50,43; H, 4,77; N, 5,16; S, 12,22

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen:

eller en optisk isomer derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedden er en i det vesentlige ren (R)-isomer.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedden er en i det vesentlige ren (S)-isomer.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er en blanding av (S)- og (R)-isomeren.

5. Anvendelse av en i det vesentlige kiral, ren (R)- eller (S)-isomer av forbindelsen ifølge krav 1 eller en blanding av nevnte isomerer ved fremstilling av et medikament for behandling av septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk, sepsis-syndrom, postiskemisk reperfusjonsskade, malaria, mykobakteriell infeksjon, meningitt, psoriasis, kongestiv hjertesvikt, fibrotisk sykdom, kakheksi, podingsawisning, kreft, cancerøs tilstand, onkogen tilstand, autoimmun sykdom, opportunistiske infeksjoner i AIDS, artritt, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, andre artrittiske tilstander, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, systemisk lupus erytromatose, ENL i leprosi, strålingsskade, hyperoksisk alveolær skade, inflammasjon, inflammatorisk tarmsykdom, aptøst magesår, astma, ARDS, AIDS og neoplastisk sykdom.

6. Anvendelse ifølge krav 5 hvor medikamentet er innrettet for behandling av en neoplastisk sykdom valgt fra gruppen bestående av blærekreft, glioblastom, hjernesvulst, astrocytom, oligodendrogliom, brystkreft, nevroendokrin kreft, chloanio-sarkom, kolorektal kreft, hode- og nakkekreft, hepatocellulær kreft, kronisk lymfocytisk leukemi, akutt myeloidleukemi, ikke-småcelle-lungekarcinom, mesoteliom, ikke-Hodgkins lymfom, kutant B-cellelymfom, kutant T-cellelymfom, melanom, multippel lymfom- og myeloproliferativ sykdom, eggstokkreft, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft, nyrecellekarcinom og mykvevsarkom hos pattedyr.

7. Anvendelse av en i det vesentlige kiral, ren (R)- eller (S)-isomer av forbindelsen ifølge krav 1 eller en blanding av nevnte isomerer ved fremstilling av et medikament for reduksjon eller hemming av uønskede nivåer av TNFa i et pattedyr.

8. Anvendelse av en i det vesentlige kiral, ren (R)- eller (S)-isomer av forbindelsen ifølge krav 1 eller en blanding av nevnte isomerer ved fremstilling av et medikament for reduksjon eller hemming av uønskede nivåer av matriksmetalloproteinase i et pattedyr.

9. Anvendelse av en i det vesentlige kiral, ren (R)- eller (S)-isomer av forbindelsen ifølge krav 1 eller en blanding av nevnte isomerer ved fremstilling av et medikament for behandling av uønsket angiogenese i et pattedyr.

10. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en i det vesentlige kiral, ren (R)- eller (S)-isomer av en forbindelse ifølge krav 1 eller en blanding av nevnte isomerer; og en farmasøytisk akseptabel bærer.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10,karakterisertv e d at det inneholder fra 1 til 100 mg av forbindelsen ifølge krav 1.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10,karakterisertv e d at doseformen er pulver, tablett eller kapsel.

13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10,karakterisertv e d at doseformen er et injiserbart preparat.

14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10,karakterisertved at preparatet videre omfatter et andre terapeutisk middel.

15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14,karakterisertv e d at det andre terapeutiske middelet er et steroid, neoplastisk middel eller antibiotikum.