NO323449B1 - Substituerte 1.3,4-oksadiazoler samt fremgangsmate for redusering av TNFalfa-nivaer - Google Patents

Substituerte 1.3,4-oksadiazoler samt fremgangsmate for redusering av TNFalfa-nivaer Download PDF

Info

Publication number
NO323449B1
NO323449B1 NO20022937A NO20022937A NO323449B1 NO 323449 B1 NO323449 B1 NO 323449B1 NO 20022937 A NO20022937 A NO 20022937A NO 20022937 A NO20022937 A NO 20022937A NO 323449 B1 NO323449 B1 NO 323449B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
essentially
compound according
chirally pure
isomer
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO20022937A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022937L (no
NO20022937D0 (no
Inventor
George W Muller
Hon-Wah Man
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of NO20022937D0 publication Critical patent/NO20022937D0/no
Publication of NO20022937L publication Critical patent/NO20022937L/no
Publication of NO323449B1 publication Critical patent/NO323449B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Paper (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte 1,3,4-oksadiazolforbindelser, fremgangsmåten for å redusere nivåer av tumornekrosefaktor a og å øke cAMP-nivåene og å behandle inflammatorisk og autoimmune sykdommer og cancer i pattedyr ved administrering av disse forbindelser, samt farmasøyt-iske preparater inneholdende slike derivater.
Tumornekrosefaktor a, TNFa, er et cytokin som frigis primært av celler i immunsystemene som respons til visse immu-nostimulatorer. Administrert til dyr eller mennesker forår-saker den inflammasjon, feber, kardiovaskulære effekter, hemorhage, koagulering, kakheksi samt akuttfaseresponser tilsvarende de som ses under akutte infeksjoner, inflammatoriske sykdommer og sjokktilstander. Eksessiv eller ikke-regulert TNFa-produksjon har vært implisert i et antall sykdomstilstander. Disse inkluderer endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom (Tracey et al., "Nature" 330, 662-664
(1987) og Hinshaw et al., "Cic. Shock" 30, 279-292 (1990)), reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, kakeksi (De-zube et al., "Lancet", 335 (8690), 662 (1990)), og lupus. TNFa-konsentrasjoner ut over 12.000 pg/ml er påvist i pul-monæraspirater fra Adult Respiratorisk Distress Syndrom (ARDS) pasienter (Millar, et al., "Lancet" 2(8665), 712-714
(1989)). Systemisk infusjon av rekombinant TNFa resulterte i endringer som typisk ses ved ARDS (Ferrai-Baliviera, et al., "Arch. Surg.", 124(12), 1400-1405 (1989)).
TNFa synes å være involvert i et antall benresorpsjonssyk-dommer, inkludert artritt. Aktivert ville leukocyttene gi benresorpsjon. TNFa bidrar tilsynelatende til denne mekanisme (Bertolini et al., "Nature" 319, 516-518 (1986) og Johnson et al., "Endocrinology" 124(3). 1424-1427 (1989)). TNFa er også vist å stimulere benresorpsjon og inhibere bendannelse in vitro og in vivo ved stimulering av osteo-klastdannelse og aktivering kombinert med inhibering av osteoblastfunksjoner. En annen forbindelse med sykdom er assosiasjonen mellom produksjonen av TNFa av tumor- eller vertsvev og malignansitetsassosiert hyperkalcemi ("Calci. Tissue Int." (US) 46(suppl), S3-10 (1990)). I poding-mot-vertsreaksjoner er økede serum-TNFa-nivåer assosiert med en vesentlig komplikasjon etter akutt allogenisk ben-marg transplantasjon (Holler et al., "Blood", 75(4), 1011-1016 (1990)).
Validering av TNFa-inhibering som en klinisk terapi har vært påvist ved den terapeutiske anvendelse av TNFa-antistoffer og oppløselige TNFa-reseptorer. TNFa-blokkering med monoklonale anti-TNFa-antistoffer har vist seg å være fordelaktig ved reumatoid artritt (Elliot et al., "Int. J. Pharmac." 1995 17(2), 141-145). Høye nivåer av TNFa er assosiert med Chrons sykdom (von Dullemen, et al., "Gastroen-terology", 1995, 109(1), 129-135) der behandling med opplø-selig TNFa-reseptor ga kliniske fordeler.
Cerebral malaria er et letalt hyperakutt neurologisk syndrom assosiert med høye blodnivåer av TNFa og den alvor-ligste komplikasjon som opptrer hos rna1ariapasienter. Eleverte nivåer av serum-TNF<X korrelerte direkte med alvoret av sykdommen og prognosene hos pasienter med akutte mala-riaangrep (Grau, et al., "N. Engl. J. Med." 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNFa spiller en rolle på området kroniske pulmonare inflammatoriske sykdommer. Avsetning av silikapartikler fører til silikose, en sykdom med progressiv respiratorisk svikt forårsaket av en fibrotisk reaksjon. Antistoffer mot TNFa blokkerte fullstendig den silikainduserte lungefibrose hos mus (Pignet, et al., "Nature", 344, 245-247 (1990)). Høye nivåer av TNFa-produksjon (i serum og i isolerte makrofager) er påvist i dyremodeller av silika- og asbestindusert fibrose (Bissonnette, et al., "Inflammation" 13(3), 329-339
(1989) ). Alveolære makrofager fra pulmonar sarkoidosepa-sienter er også funnet å spontant frigi massive mengder TNFa sammenlignet med makrofager fra normale donorer (Baughman, et al., "J. Lab. Clin. Med." 115(1), 36-42
(1990) ).
Forhøyede nivåer av TNFa er implisert i reperfusjonsskade, den inflammatoriske respons som følger reperfusjon og er en hovedårsak til vevskade etter blodstrømstap (Vedder, et al., "PNAS" 87, 2643-2646 (1990)). TNFa endrer også egen-skapene til endoteliale celler og har forskjellige prokoa-gulantaktiviteter, for eksempel å produsere en økning i vevfaktor prokoagulantaktiviteten, å dempe antikoagulant protein C-veien og å regulere ned ekspresjonen av trombomo-dulin (Sherry, et al., "J. Cell. Biol." 107, 1269-1277
(1988)). TNFa har proinflammatorisk aktiviteter som sammen med dens tidlige produksjon (under de første trinn av et inflammatorisk evenement), gjør den til en sannsynlig me-diator for en vevskade i flere betydelige lidelser inkludert, men ikke begrenset til myokardialt infarkt, slag og sirkulatorisk sjokk. TNFa-indusert ekspresjon av adhe-sjonsmolekyler (ICAM) eller endoteliale leukocyttad-hesjonsmolekyler (ELAM) på endoteliale celler kan være spesielt viktig (Munro, et al., "Am. J. Path" 135(1), 121-132
(1989)) .
Det er rapportert at TNFa er en potent aktivator for retrovirus replikasjon inkludert aktivering av HIV-1. (Duh, et al., "Proe. Nat. Acad. Sei." 86, 5974-5978 (1989); Poll, et al., "Proe. Nat. Acad. Sei." 87, 782-785 (1990); Monto, et al., "Bood" 79, 2670 (1990); Clouse, et al., "J. Immunol." 142, 431-438 (1989); Poll, et al., "AIDS Res. Hum. Retrovirus", 191-197 (1992)). I det minste tre typer eller stammer av HIV (dvs. HIV-1, HIV-2 og HIV-3) er identifisert. Som en konsekvens av HIV-infeksjon blir T-cellemediert immunitet forringet og infekterte individer mani-festerer alvorlige opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HIV-inngang i T-lymfocyttene krever T-lymfocyttaktivering. Andre viruser som HIV-1, HIV-2 infek-terer T-lymfocytter etter T-celleaktivering. Denne virus-proteinekspresjon og/eller replikasjon medieres eller opprettholdes av denne T-celleaktivering. Når først en aktivert T-lymfocytt er infektert med HIV, må T-lymfocytten fortsette å opprettholdes i en aktivert tilstand for å til-late HIV-genekspresjon og/eller HIV-replikasjon. Cytokiner og spesielt THFa er implisert i aktivert T-cellemediert HIV-proteinekspresjon og/eller -virusreplikasjon ved å spille en rolle i vev opprettholdelsen i T-lymfocytt-aktivering. Derfor understøtter interferens cytokinaktivi-tet som prevensjon eller inhibering av cytokinproduksjonen, og særlig TNFa, i et HIV-infektert individ en begrensning av opprettholdelsen av T-lymfocytt forårsaket av HIV-infeksjon.
Monocytter, makrofager og relaterte celler som kupffer- og glialceller, er også implisert i opprettholdelsen av HIV-inf eks j onen. Disse celler er på samme måte som T-celler, mål for viral replikasjon, og viral replikasjon er avhengig av aktiveringstilstanden for cellene. Rosenberg, et al., "The Immunopathologenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Cytokiner som TNF a er påvist å aktivere HIV-replikasjon i monocytter og/eller makrofager (Poli, et al., "Pre. Nati. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)), derfor understøtter prevensjon eller inhibering av cytokin-produksjon eller -aktivitet en begrensning av HIV-progresjon for T-celler. Ytterligere studier har identifisert TNFa som en felles faktor ved aktivering av HIV in vitro og har gitt en klar virkningsmekanisme via et nukleært regulatorisk protein som finnes i cellecytoplasma (Osborn, et al., "PNAS" 86 2336-2340). Dette funn antyder at en reduksjon av TNFa-syntesen kan ha en antiviral effekt i HIV-inf eks joner ved å redusere transkripsjonen og således vi-rusproduksj onen.
AIDS viralreplikasjon av latent HIV i T-celle og makro-faglinjer kan induseres av TNFa (Folks, et al., "PNAS" 86, 2365-2368 (1989)). En molekylær mekanisme for virusindusert aktivitet antydes av evnen hos TNFa til å aktivere et genregulatorisk protein, NFKB, som finnes i cellecytoplasma, og som fremmer HIV-replikasjon ved å binde til en viral regulatorisk gensekvens (LTR) (Osborn, et al., "PNAS" 86, 2336-2340 (1989)). TNFa i AIDS-assosiert 2336-2340 (1989)). TNFa i AIDS-assosiert kakheksi antydes av eleverte serum TNFa og høye nivåer av spontan TNFa-produksjon i perifere blodmonocytter fra pasienter (Wright, et al., "J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)). TNFa har vært implisert i tallrike roller med andre virale infeksjoner som cytomegaliaviruset (CMV), influensaviruset, adenovirus samt herpesfamilien av virus av samme grunner som angitt ovenfor.
Den nukleære faktor KB, NFKB, er en pleiotropisk transkripsjonen aktivator (Lenardo, et al., "Cell" 1989, 58, 227-29). NFKB har vært implisert som transkripsjonen aktivator i et antall sykdommer og inflammatoriske tilstander og antas å regulere cytokinnivået inkludert, men ikke begrenset til TNFa og aktiv HIV-transkripsjon (Dbaibo, et al., <*>J. Biol. Chem." 1993, 17762-66; Duh, et al., "Proe. Nati. Acad. Sei." 1989, 86, 5974-78; Bachelerrie, et al., "Nature" 1991, 350, 709-12; Boswas, et al., "J. Acquired Immune Deficiency Syndrome" 1993, 6, 778-786; Suzuki, et al., "Biochem. And Biophys. Res. Comm." 1993, 193, 277-83; Suzuki, et al., "Biochem. And Biophys. Res Comm." 1992, 189, 1709-15; Suzuki, et al., "Biochem. Mol. Bio. Int." 1993, 31(4), 693-700; Shakhov, et al., "Proe. Nati. Acad. Sei." USA 1990, 171, 35-47; og Staal, et al., "Proe. Nati. Acad. Sei." USA 1990, 87, 9943-47). Således ville det være nyttig å inhibere NFKB-aktivering, nukleær translasjon eller binding for å regulere transkripsjonen av et eller flere cytokingener og via denne modulering og andre meka-nismer å være nyttig med henblikk å inhibere et antall sykdomstilstander .
Mange cellefunksjoner medieres av nivåer av adenosin 3',5'-cyklisk monofosfat (cAMP). Slike cellulære funksjoner kan bidra til inflammatoriske tilstander og sykdommer inkludert astma, inflammasjon og andre tilstander (Lowe and Cheng, "Drugs of the Future", 17(9), 799-807, 1992). Det er vist at en forhøyning i cAMP i inflammatoriske leukocytter inhiberer deres aktivering og den etterfølgende frigivning av inflammatoriske mediatorer inkludert TNFa og NFKB. Økede nivåer av cAMP fører også til relaksering av den glatte luftveismuskel.
Den primære cellulære muskel for inaktivering av cAMP er nedbrytning av cAMP av en familie av isoenzymer som angis som sykliske nukleotidfosfodiesteraser (PDE) (Beavo and Reitsnyder, "Trends in Pharm.", 11, 150-155, 1990). Det er ti kjente medlemmer av familien av PDE'er. Det er godt do-kumentert at inhiberingen av PDE type IV (PDE 4)-enzymet er særlig effektivt både ved inhibering av inflammatorisk me-dioatorfrigivning og relaksering av den glatte luftvei-muskel (Verghese, et al., "Journal of Pharmacology and Ex-perimental Therapeutics", 272(3), 1313-1320, 1995).
En reduksjon av TNFa-nivåene og/eller økning av cAMP-nivåene utgjør således en verdifull terapeutisk strategi for behandling av mange inflammatoriske, infeksiøse, immu-nologiske og malignante sykdommer. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til: septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk og sepsis syndrom, postiskemisk reperfusjonsskade, malaria, mycobakteriell infeksjon, me-ningitt, psoriasis og andre dermale sykdommer, kongestive hjertesvikt, fibrotisk sykdom, kakheksi, podingsawising, cancer, tumorvekst, uønsket angiogenese, autoimmunsykdom, opportunistiske infeksjoner i AIDS, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, andre artrittiske tilstander, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, systemisk lupus erytrematose, ENL i leprosi, strålingsskade og hypertoksisk alveolær ska-de. Tidligere forsøk rettet mot suppresjon av virkningene av TNFa har rangert fra anvendelse av steroider som deksa-metason og prednisolon til bruken av både polyklonale og monoklonale antistoffer (Beutler, et al., "Science" 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Angiogenese, prosessen ved utvikling og dannelse av nye blodkar, spiller en viktig rolle i tallrike normale og patologiske fysiologiske evenementer. Angiogenese inntrer som respons på spesifikke signaler og involverer en kompleks prosess som karakteriseres ved infiltrering av den basale lamina på grunn av vaskulære endoteliale celler i respons på angiogenetiske vekstsignaler, migrering av de' endoteliale celler mot signalkilder og etterfølgende proliferering og dannelse av kapillarrøret. Blodstrøm gjennom den nydan-nede kapillar initieres etter at de endoteliale celler kom-mer i kontakt med bg forbindes med en allerede eksisterende kapillar. Angiogenese kreves for tumorvekst ut over en viss størrelse.
Inhibitoriske innflytelser er fremherskende i den naturlig opptredende balansen mellom endogeniske stimulatorer og inhibitorer av angiogenese (Rastinejad, et al., 1989, "Cell" 56:345-355). I de sjeldne tilfeller der neovaskularisering inntrer under normale fysiologiske tilstander som sårhe-ling, organregenerering, embryonisk utvikling og female re-produktive prosesser, er angiogenese stringent regulert og spatialt og temporært avgrenset. Under tilstander med pato-patologisk angiogenese, så som det som karakteriserer fast tumorvekst, mangler disse regulatoriske kontroller.
Ikke-regulert angiogenese blir patologisk og understøtter progresjon av mange neoplastiske og ikke-neoplastiske sykdommer. Et antall alvorlige sykdommer domineres av anormal neovaskularisering, inkludert fast tumorvekst og metastaser, artritt, visse typer øyelidelser og psoriasis (Moses, et al., 1991, "Biotech." 9:630-634; Folkman et al., 1995, "N. Engl. J. Med.", 333-1757-1763; Auerbach, et al., 1985, "J. Microvasc. Res." 29:401-411; Folkman, 1985, "Advances in Cancer Research", red. Klein og Weinhouse, Academic Press, New York, s. 175-203; Patz, 1982, "Am. J. Opthalmol." 94:715-743; og Folkman, et al., 1983, "Science" 221:719-725). I et antall patologiske tilstander bidrar angiogeneseprosessen til sykdomstilstanden. For eksempel antyder signifikante data at veksten av faste tumorer er avhengig av angiogenese (Folkman og Kagsbrun, 1987, "Science" 235:442-447).
Opprettholdelsen av avaskulariteten i cornea, linse og tra-bekulærnettverket er avgjørende for synet så vel som for okkulær fysiologi, se for eksempel oversikter av Waltman, et al., 1978, "Am. J. Opthal." 85:704-710 og Gartner, et al., 1978, "Surv. Ophthal." 22:291,312. Vanligvis er be-handlingen av disse sykdommer, og særlig først når neovaskularisering har oppstått, uttilstrekkelig, og blindhet er ofte resultatet.
En inhibitor for angiogenese kunne ha en betydelig terapeutisk rolle ved å begrense bidragene ved denne prosess til patologisk progresjon av de underliggende sykdomstilstander så vel som å tilveiebringe verdifulle midler for å studere deres etiologi. For eksempel kunne midler som inhiberer tu-morneovaskularisering, spille en betydelig rolle ved å inhibere metastatisk og fast tumorvekst.
Flere typer forbindelser har vært benyttet for å forhindre angiogenese. Taylor, et al., benyttet protamin for å inhibere angiogenese, (Taylor, et al, "Nature" 297:307 (1982)). Toksisiteten hos protamin begrenser den praktiske anvendelse som terapeutikum. Folkman, et al. benyttet heparin og steroider for å kontrollere angiogenese (Folkman, et al., "Science" 221:719 (1983) og US-patent nr. 5,001,116 og 4,994,443). Steroider som tetraahydrokortisol og som mangler gluko- og mineralkortikoid aktivitet, er angioge-niske inhibitorer. Interferon-|3 er også en potent inhibitor for angiogenese indusert av allogeniske miltceller (Sidky, et al., "Cancer Research" 47:5155-5161 (1987)). Human rekombinant interferon-a ble rapportert å være vellykket benyttet ved behandling av pulmonær hemangiomatose, en angio-geneseindusert sykdom (White, et al., "New England J. Med." 320:1197-1200 (1989)).
Andre midler som har vært benyttet for inhibere angiogenese, inkluderer askorbinsyreeter og relaterte forbindelser (Japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 58-131978). Sulfatert poly-sakkarid DS 4152 viser også angiogenisk inhibering (Japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 63-119500). Et fungalprodukt, fumagillin, er et potent angiostatisk middel in vitro. Forbindelsen er toksisk in vivo, men et syntetisk derivat, AGM 12470, har vært benyttet in vivo for å behandle collagen II artritt. Fumagillin og o-substituerte fumagillinderivater er beskrevet i EP-publikasjoner nr. 0325199A2 og 0357061A1.
I US 5,874,081 beskriver Parish bruken av monoklonale antistoffer for å inhibere angiogenese. I WO 92/12717 beskriver Brem, et al. at visse tetrasykliner og særlig minosyklin, klortetrasyklin, demeklosyklin og lymesyklin er brukbare som inhibitorer for angiogenese. Brem et al. beskriver at minosyklin inhiberer angiogenese i en grad sam-menlignbar med den kombinasjonsterapien av heparin og kor-tison ("Cancer Research", 51, 672-675, 15. januar 1991). Teicher, et al. beskriver at tumorvekst reduseres og antal-let metastaser reduseres når det antiangiogeniske middel metastaser reduseres når det antiangiogeniske middel minosyklin benyttes i forbindelse med cancerkjemoterapi eller - stråleterapi ("Cancer Research", 52, 6702-6704, 1. desember 1992).
Makrofagindusert angiogenese er kjent for å bli stimulert av TNFa. Leibovich et al. rapporterte at TNFa induserer in vivo kapillar bloddannelse i rottekornea og de utviklende kyllingchorioallantoriske membraner ved meget lave doser og antyder at TNFa er en kandidat for å indusere angiogenese i inflammasjon, sårne1ing og tumorvekst ("Nature", 329, 630-632 (1987)).
Alle de forskjellige celletyper i kroppen kan transformeres til benigne eller malignante tumorceller. Det hyppigste tu-morsetet er lungen fulgt av kolorektal, bryst, prostata, blære, bukspyttkjertel og så ovarie. Andre overveiende typer av cancer inkluderer leukemi, sentralnervesystemcance-re, hjernecancer, melanoma, lymfoma, erytroleukemi, uterin-cancer, bencancer og hode- og halscancer.
Cancer blir i dag hovedsakelig behandlet med en eller en kombinasjon av tre typer av terapier: kirurgi, stråling og kjemoterapi. Kirurgi involverer massefjerning av sykt vev. Mens kirurgi enkelte ganger er effektiv med henblikk på å fjerne tumorer som er lokalisert på visse seter (f.eks. bryst, kolon og hud), kan kirurgi ikke benyttes ved behandling av tumorer som er lokalisert i andre områder (f.eks. ryggraden) eller ved behandling av disseminerte neoplastiske tilstander (f.eks. leukemi). Kjemoterapi involverer opp-bryting av cellereplikasjonen eller cellemetabolismen. Kjemoterapi benyttes som oftest ved behandling av leukemi så
vel som bryst-, lunge- og testikkelcancer.
Kjemoterapeutiske midler kalles ofte antineoplastiske midler. Alkyleringsmidlene antas å virke ved å alkylere og fornekte guanin og eventuelt andre baser i DNA og derved stanse celledeling. Typiske alkyleringsmidler inkluderer nitrogensenneper, etyleniminforbindelser, alkylsulfater, cisplatin og tallrike nitroureaer. En mangel ved disse forbindelser er at de ikke bare angriper malignante celler, men også andre celler som deler seg naturlig, som de i ben-margen, huden, gastrointestinal mukose og fetalvev. Antime-tabolitter er typisk reversible eller irreversible enzymin-hibitorer eller forbindelser som ellers interfererer med replikasjon, translasjon eller transkripsjon av nukleinsy-re. Således ville det være å foretrekke å finne mindre toksiske forbindelser for cancerbehandling.
Matriksmetalloproteinase (MMP) inhibering har vært assosiert med diverse aktiviteter inkludert inhibering av TNFa (Mohler et al., "Nature", 370, 218-220 (1994)) og inhiberingen av angiogenese. MMP'er er en familie av utskilte og membranbundne sinkendopeptidaser som spiller en nøkkelrolle i både fysiologisk og patologisk vevnedbrytning (Yu, et al., "Drugs & Aging, 1997, (3): 229-244; Wojtowicz-Praga, et al., "Int. New Drugs", 16:61-75 (1997)). Disse enzymer er i stand til å bryte ned komponenter i den ekstracellulæ-re matriks inkludert fibrillære og ikke-fibrillære kollage-ner, fibronektin, laminin og membranglykoproteiner. Vanligvis er det en delikat balanse mellom celledeling, matriks-syntese, matriksnedbrytning (under kontroll av cytokiner), vekstfaktorer og cellematriksinteraksjoner. Under patologiske tilstander kan imidlertid denne balanse forrykkes. Tilstander og sykdommer assosiert ved uønskede MMP-nivåer inkludere, men er ikke begrenset til, tumormetastaseinva-sjon- og vekst, angiogenese, reumatoid artritt, osteoartritt, osteopenia som osteoporose, periodontitt, gingivitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom og korneal epider-mal eller gastrisk ulcerering.
Øket MMP-aktivitet er detektert i et vidt spekter av cance-re (Denis, et al., "Invest. New Drugs", 15: 175-185
(1987)). På samme måte som ved TNFa antas MMP'er å være involvert i de invasive prosesser av angiogenese og tumor-metastase.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelse at visse klasser av ikke-polypeptidforbindelser som er mer de-taljert beskrevet her, reduserer nivåene av TNFa og/eller inhiberer PDE'er, særlig PDE 4 og/eller inhiberer angiogenese og/eller er nyttige ved behandling av cancer, inflammatoriske og autoimmune sykdommer. For eksempel vil forbindelser som selektivt inhiberer PDE 4 spesifikt, i det minste delvis, inhibere inflammasjon og relaksasjon av den glatte luftveismuskel med et minimum av uønskede bivirknin-ger som kardiovaskulære eller antiplate effekter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare ved inhibering av fosfodiesteraser, og særlig PDE 4, og ved behandling av sykdomstilstander som medieres derav.
Forbindelsene som her beskrives, kan inhibere virkningen av NFKB i nukleus og er således brukbar ved behandling av et antall sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, andre artrittiske tilstander, septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, poding-mot-vertsykdom, utstøting, inflammatorisk tarmsykdom, Chrons sykdom, ulcerativ kolitt, multiple sklerose, systemisk lupus erytrematose, ENL i leprosi, HIV, AIDS og opportunistiske infeksjoner i AIDS. TNFa- og NFKB-nivåene påvirkes av en resiprok feedbacksløyfe. Som angitt ovenfor, påvirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen nivåene både av TNFa og NFKB.
Særlig angår foreliggende oppfinnelse
(a) 1,3,4-oksadiazolforbindelser med formel I:
der
karbonatornet angitt <*> utgjør et kiralitetssenter, Y er C=0 eller CH2;
X er hydrogen eller Ci-4-alkyl;
hver av R<1>, R<2>, R<3> og R<4> uavhengig av de andre er hydrogen, Ci-g-alkyl eller, NR<8>R<9>; eller
hvilke som helst to av R<1>, R<2>, R<3> og R<4> på nabokarbona-tomer sammen med den angitte fenylenring er naftyliden eller kinolin;
hver av R<5> og R<6>, uavhengig av den andre, er, Ci-e-
alkoksy eller cykloalkoksy med opp til 18 C-atomer;
en av R8 og R<9> er hydrogen og den andre er -COR10, og
R<10> er Ci-a-alkyl eller cykloalkyl med opp til 6 C-atomer.
Det vil erkjennes at for hensiktsmessighets skyld er forbindelsene med formel I identifisert som 1,3,4,-oksadi-azoler. Uttrykket alkyl angir en enverdig mettet eller umettet rett eller forgrenet, cyklisk eller en blanding derav, hydrokarbonkjede inneholdende 1-8 karbonatomer. Representative for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyklopentyl og cyklopropylmetyl. Alkoksy angir en alkylgruppe som er bundet til resten av molekylet via et eteroksygenatom. Representative for slike alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, cykloheksylmetoksy og cyklopentylme-toksy.
Uttrykket cykloalkyl slik det her benyttes, angir en enverdig, cyklisk hydrokarbonkjede som kan være mettet eller umettet. Hvis ikke annet er sagt, kan en slik kjede inne-holde opptil 18 karbonatomer og inkludere mono-, di-, poly-og benzocykloalkylstrukturer. Monocykloalkyl henviser til grupper som har en enkelt ringgruppe. Polycykloalkyl angir hydrokarbonsysterner som inneholder 2 eller flere ringsyste-rner der en eller flere ringkarbonatomer er felles, dvs. en spirostruktur, fusert eller broslått struktur. Benzocykloalkyl angir en monocyklisk alkylgruppe som er fusert til en benzogruppe. Representative for monocykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo-heptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecyl, cyklopentade-cyl, cykloheksadecyl, cykloheptadecyl og cyklooktadecyl. Representative for polycykloalkyl er dekahydronaftalen, spiro[4,5]decyl, bicyklo[2,2,1]heptyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, pinanyl, norbornyl og bicyklo[2,2,2]oktyl. Benzocykloalkyl er spesifisert ved tetrahydronaftyl, indanyl og 1,2-benzo-cykloheptanyl. Cykloalkoksy henviser til en cykloalkyl-gruppe som nettopp beskrevet som er en mono-, poly- eller benzocykloalkylstruktur bundet til resten av molekylet via en eteroksygenatom.
En første foretrukken gruppe forbindelser er de med formel I der Y er C=0.
En ytterligere foretrukken gruppe forbindelser er de med formel I der Y er CH2.
Nok en foretrukken gruppe forbindelser er de med formel I der hver av R<1>, R<2>, R3 og R4 uavhengig av de andre er hydrogen, eller metyl.
Nok en foretrukken gruppe forbindelser er de med formel I der en av R<1>, R2, R3 og R<4> er -NHCOCH3, og de gjenværende av R1, R2, R<3> og R<4> er hydrogen.
Nok en foretrukken gruppe forbindelser omfatter de med formel I der en av R1, R<2>, R<3> og R<4> er metyl og de gjenværende av R1, R<2>, R3 og R<4> er hydrogen.
Nok en foretrukken gruppe forbindelser er de med formel I der hver av R<5> og R6 uavhengig av den andre er metoksy, etoksy eller cyklopentoksy.
Nok en foretrukken gruppe forbindelser er de med formel I der R5 er metoksy og R<6> er etoksy.
Forbindelsene med formel I benyttes, under overvåkning av kvalifiserte profesjonelle, for å inhibere de uønskede virkninger av TNFa og PDE 4. Forbindelsene kan også administreres for å behandle cancertilstander, uønsket angiogenese, inflammasjon, hudtilstander osv. Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt, alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler inkludert anti-biotika, steroider osv. til et pattedyr som trenger slik behandling. Bruken av uttrykkene BDE IV og PDE 4 anses som ekvivalente.
Forbindelsene kan også benyttes topisk ved terapi eller profylakse av topiske sykdomstilstander inkludert, men ikke begrenset til atopisk dermatitt, psoriasis, lupus, virale infeksjoner som de som forårsakes av herpesviruser, eller viral konjunktivitt, psoriasis, cancer osv. PDE 4-inhibering er en foretrukken utførelsesform selv om inhibering av andre fosfodiesteraser også er omfattet.
Forbindelsene kan også benyttes i veterinærterapi på pattedyr andre enn mennesker som trenger prevensjon eller inhibering av TNFa-produksjon eller PDE 4-inhibering. Videre gjelder TNFa-medierte sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, i dyr som inkluderer sykdomstilstander som angitt ovenfor. Virale infeksjonsek-sempler inkluderer felinimmundefekt virus, infeksiøst anemivirus hos hest, artrittvirus hos geit, visnavirus og mædivirus så vel som andre lentiviruser.
Fremgangsmåter for fremstilling av syrer (I) er beskrevet i US 5,605,914 hvortil det henvises når det gjelder detaljer. Fremstillingen av oksadiazolene (III) kan skje i to trinn eller i en enkolbereåksjon. Omsetning av syren (I) med karbonyldiimidazol (CDI) eller et annet aktiveringsmidde1, fulgt av tilsetning av et acylhydrazid (NHjNHCXO, der X er hydrogen eller alkyl), gir en forbindelse med formel (II). Foretrukne oppløsningsmidler for denne reaksjon ("a") er aprotiske polare oppløsningsmidler som inkluderer acetonitril (CH3CN), tetrahydrofuran (THF) og etylacetat (EtOAc). Forbindelser med formel II kan isoleres på dette punkt. Alternativt kan en forbindelse med formel (II) benyttes i den neste reaksjon "b" uten isolering (et fore-trukket oppløsningsmiddel er i dette tilfellet acetonitril). I reaksjon "b" gir dehydratisering av en forbindelse med formel (II) med dehydratiseringsmiddel som fosforoksyklorid (POCI3) eller fosforpentoksid (P2O5) en forbindelse med formel (III). Man kan benytte varme i forbindelse med reaksjon "b".
Når en av R<1>, R<2>, R<3> og R4 skal være amino i det endelige 1,3,4-oksodiazol, er det ofte ønskelig å benytte den tilsvarende nitroforbindelse (I) og så redusere det resulterende nitroisoindolinon til et aminoisoindolinon etter dannelse. Alternativt kan aminogruppene og andre grupper som kan reagere, omdannes til en egnet beskyttet gruppe.
Beskyttende grupper som her benyttes, angir grupper som ge-nerelt ikke finnes i de endelige terapeutiske forbindelser, men som innføres på et visst trinn i syntesen for å beskyt-te grupper som ellers vil kunne endres under kjemiske mani-puleringer. Slike beskyttende grupper fjernes på et senere trinn i syntesen, og forbindelser som bærer slike beskyttende grupper, er av betydning primært som kjemiske mel-lomprodukter (selv om enkelte derivater også viser biolo-gisk aktivitet). I henhold til dette er den nøyaktige kjemiske struktur for disse beskyttende grupper ikke av vesentlig betydning. Tallrike reaksjoner for dannelse og fjerning av slike beskyttende grupper er beskrevet i et antall standardverk, deriblant for eksempel: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", vol. I, Schrøder og Lubke, Academic Press, London og New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. utg., vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, ved-leggene er herved inkorporert ved referanse.
Forbindelsene med Formel I har et kiralitetssenter og kan således foreligge som optiske isomerer. Både racematene av disse isomerer og de individuelle isomerer per se så vel som diastereomerer når det er to kirale senter, ligger in-nenfor oppfinnelsens ramme. Racematene kan benyttes som så-danne eller kan separeres i de individuelle isomerer på me-kanisk måte som ved kromatografi eller ved bruk av en kiral absorbent. Alternativt kan de individuelle isomerer fremstilles i kiral form eller separeres kjemisk fra en blanding ved å danne salter med en kiral syre eller base, eller som de individuelle enantiomerer av 10-kamforsulfonsyre, kamforsyre, a-bromkamforsyre, metoksyed-diksyre, vinsyre, deacetylvinsyre, eplesyre, pyrrolidion-5-karboksylsyre og lignende, og så å sette fri en eller begge av de oppløste baser, eventuelt ved å gjenta prosessen, for derved å oppnå enten den ene eller begge, i det vesentlige frie for den andre, dvs. i en form med optisk renhet >95 %.
Foretrukne eksempler inkluderer i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en blanding derav, der isomeren er: 2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]isoindolin-1,3-dion;
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]benzo[e]-isoindolin-1,3-dion;
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-4-metyliso-indolin-l,3-dion;
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metyliso-indolin-l,3-dion;
2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion; 2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-4-metylisoindolin-l,3-dion; N-[2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-1,3-dioksoisoindolin-4-yl]acetamid; N-[2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-1,3-dioksoiso-indolin-4-yl]acetamid;
5-(tert-butyl)-2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-isoindolin-1,3-diony; 2-[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-isoindolin-1,3-dion;
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-isoindolin-l-on;
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(5-metyl(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-isoindolin-l-on; og
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-3-pyrrolino[3,4]kinolin-1,3-dion.
Foreliggende oppfinnelse angår også fysiologisk akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I). Slike salter inkluderer de som er avledet fra organiske og uorganiske syrer som, uten begrensning, salt-, hydrobrom-, fosfor-, svovel-, metansulfon-, eddik-, vin-, melke-, rav-, sitron-, eple-, malein-, sorbin-, akonitin-, salisyl-, ftal-, embon- eller enantinsyre og lignende.
Orale doseringsformer inkluderer tabletter, kapsler, dra-géer og tilsvarende formede, komprimerte farmasøytiske for-mer inneholdende 1-100 mg medikament per enhetsdose. Blan-dinger inneholdende fra 20-100 mg/ml kan formuleres for parenteral administrering som inkluderer intramuskulær, intratekal, intravenøs eller intraarteriell administre-ringsvei. Rektal administrering kan gjennomføres ved bruk av suppositorier som er formulert fra konvensjonelle bærere som kakaosmør.
Farmasøytiske preparater omfatter således en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen assosiert med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent eller eksipient. Ved fremstilling av slike preparater blir de aktive bestanddeler vanligvis blandet med eller fortynnet med en eksipiens eller innelukket i en slik bærer som kan være i form av en kapsel eller omhylling. Når eksipienten tjener som en diluent, kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Således kan preparatene foreligge i form av tabletter, piller, pulvere, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt pakkede pulvere. Eksempler på egnede eksipienter inkluderer laktose, dekstrose, sukkrose, sorbitol, mannitol, strivelse, akasia, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidin polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose, og formuleringene kan i tillegg inkludere smøremidler som talkum, magnesiumstearat og mineralolje, fuktemidler, emulgerings- og sus-pens jonsmidler, preserveringsmidler som metyl- og propyl-hydroksybenzoater samt søtningsmidler eller smaksmidler.
Preparatene formuleres fortrinnsvis i enhetsdoseform, noe som betyr fysikalsk diskrete enheter egnet for en enhetsdose eller en på forhånd bestemt brøkdel av en enhetsdose som skal administreres i en eller flere doseringsregimer til mennesker eller andre pattedyr, idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktivt materiale beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med en egnet farmasøytisk eksipient. Preparatene kan formuleres for å gi en umiddelbar, opprettholdt eller forsinket frigivning av den aktive bestanddel efter administrering til pasienten ved å benytte i og for seg kjente prosedyrer.
De følgende eksempler skal ytterligere illustrere oppfinnelsen nærmere uten å anses som en begrensning av denne, idet denne bestemmes av de vedlagte krav.
EKSEMPEL 1
211-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2-yl) etyl] isoindolin- 1, 3- dion
En blanding av (3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propansyre (3,0 g, 8,1 mmol) og karbonyldiimidazol (1,45 g, 8,94 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til oppløsningen ble det satt maursyrehydrazid (644 mg, 10,7 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og vasket med eter. Det isolerte faststoff ble om-rørt i en blanding av 40 ml etylacetat og 10 ml vann i 1 time. Suspensjonen ble filtrert og vasket med vann og eter for å gi urent 3-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-N-karbonyl-amino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanamid (1,3 g, 39 %) utbytte). En oppløsning av karbonylamino-3-(1,3-dioksoiso-indolin-2-yl)-N-karbonylamino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-propanamid (600 mg, 1,46 mmol) og fosforoksyklorid (POCI3, 0,54 ml, 5,8 mmol) i 20 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Denne oppløsningen ble helt i 10 ml vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 50 ml mettet natriunhydrogenkarbonat, 50 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidde-let og kromatografi ga en olje. Oljen ble oppslammet i 10 ml eter. Den resulterende suspensjon ble filtrert for å gi 2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]isoindolin-1,3-dion som et hvitt fast stoff (250 mg, 43 %).
Smp: 132,0-134,0 °C;
<X>H NMR (CDCI3) : 5 1,46 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,82 (dd, J=6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3) , 4,11 (q, J=7,0
Hz, 2H, CH2) , 4,37 (dd, J=10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 5,81 (dd, J=6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,62 (d, J=7,9 Hz, 1H, Ar), 7,13-7,17 (m, 2H, Ar), 7,67-7,72 (m, 2H, Ar), 7,75-7,62 (m, 2H, Ar), 8,29 (s, 1H, Ar);
<13>C NMR (CDC13) 5 14,69, 27,70, 51,85, 55,90, 111,32, 112,51,120,32, 123,44, 130,14, 131,63, 134,13, 148,39, 143,43, 153,03, 163,99, 167,93;
Analyse for C21H29N3O5:
Beregnet: C, 64,12; H, 4,87; N, 10,68
Funnet: C, 63,84; H, 4,90; N, 10,48
EKSEMPEL 2
2[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2-yl) etyl] benzo[ e] isoindolin- 1, 3- dion
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksodiazol-2-yl)etyl]benzo[e]isoindolin-1,3-dion ble fremstilt ved prosedyren som benyttet i Eksempel 1. Således av omsetning av (3-(1,3-dioksobenzo[e]isoindolin-2-yl)-3-(3-etoksy-4-metok-syfenyl)propansyre (1,50 g, 3,58 mmol), karbonyldiimidazol (0,70 g, 4,3 mol) og maursyrehydrazid (310 mg, 5,16 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ga urent 3-(1,3-dioksobenzo[e]isoin-dolin-2-yl)-N-karbonylamino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanamid (1,0 g, 2,2 mmol), som så ble behandlet med fosforoksyklorid (POCl3, 0,4 ml, 4,3 mmol) i 10 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et gult fast stoff (135 mg, 8 % totalt utbytte): Smp: 139,0-141,5 °C;
<X>H NMR (CDCI3) 8 1,47 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3) , 3,85 (s, 3H, CH3), 3,87 (dd, , J=6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 4,13 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 4,42 (dd, J=10,2, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,87 (t, J=5,9, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 1H, Ar), 7,18-7,27 (m, 2H, Ar), 7,64-7,75 (m, 2H, Ar), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 8,14 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, CH), 8,90 (d, J=7,5 Hz, 1H, Ar);
<13>C NMR (CDCI3) 8 14,63, 27,79, 51,69, 55,84, 64,39, 111,34, 112,53, 118,41, 121,22, 124,83, 126,88, 127,93, 128,62, 128,74, 129,44, 130,31, 130,87, 135,06, 136,59, 148,37, 149,36, 152,95, 164,04, 168,51, 169,07;
Analyse for C25H21N3O5:
Beregnet: C, 67,71; H, 4,77; N, 9,48
Funnet: C, 67,80; H, 4,95; N, 9,20
EKSEMPEL 3
2[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2-yl) etyl]- 4- metylisoindolin- l, 3- dion
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyefenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-4- metylisoindolin-1,3-dion ble fremstilt ved prosedyren som i Eksempel 1. Omsetning av 3-(3-etoksy-4-met-oksyfenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propansyre (2,03 g, 5,29 mmol), karbonyldiimidazol (1,03 g, 6,35 mmol) og maursyrehydrazid (420 mg, 6,99 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ga urent N-karbonylamino-3-(3-etoksy-4-met-oksyfenyl)-3-(4-metyl,1,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanamid (610 mg, 1,43 mmol), som så ble behandlet med fosforoksyklorid (0,4 ml, 4,3 mmol) i 6 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (311 mg, 14 % totalt utbytte) : Smp: 96,0-98,0 °C;
<X>H NMR (CDCI3) 8 1,47 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,67 (s, 3H, CH3), 3,81 (dd, J=6,0, 15,7 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2) , 4,37 (dd, J=10,2, 15,6 Hz, 1H, .CHH), 5,81 (t, J=6,0, 10,3 Jz, 1H, NCH), 6,83 (d, J=8,7 Hz, 1H, Ar), 7,14-7,17 (m, 2H, Ar), 7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 7,54 (t, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J=7,l Hz, 1H, Ar), 8,30 {s, 1H, CH);
<13>C NMR (CDC13) 8 14,69, 17,52, 27,71, 51,62, 55,92, 64,46, 111,37,112,63,120,33, 121,06, 128,31, 130,33, 132,07, 133,59, 136,55, 138,18, 148,39, 149,42, 153,02, 164,08, 168,04, 168,53;
Analyse for C22H21N3OS + 0,2 H20:
Beregnet: C, 64,29; H, 5,25; N, 10,22; H20, 0,90 Funnet: C, 64,62; H, 5,30; N, 9,83; H20, 0,71 EKSEMPEL 4 2-[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2-yl) etyl}- 5- metylisoindolin- 1, 3- dion 2-[1-(3-etoksy-4-metoksyefenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion ble fremstilt ved prosedyren som i Eksempel 1. Omsetning av 3-(3-etoksy-4-met-oksyfenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propansyre som (1,81 g, 4,72 mmol), karbonyldiimidazol (0,92 g, 5,7 mmol) og maursyrehydrazid (375 mg, 6,2 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ga urent N-karbonylamino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-3-(5-metyl,1,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanamid (0,93 g, 2,2 mmol), som så ble behandlet med fosforoksyklorid (0,4 ml, 4,3 mmol) i 12 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (371 mg, 19 % totalt utbytte) : Smp: 122,0-124,0 °C;
<*>H NMR (CDCI3) 8 1,45 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,48 (s, 3H, CH3), 3,80 (dd, J=6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H,
CH3) , 4,10 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2) , 4,35 (dd, «1=10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J=6,0, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J=8,l Hz, 1H, Ar), 7,12-7,17 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J=7,5 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,68 (d, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 8,28 {s, 1H, Ar);
<13>C NMR <CDC13> 8 14,61, 21,86, 27,67, 51,71, 55,83, 64,36, 111,29, 112,49, 120,22, 123,27, 123,88, 128,97, 130,23, 131,95, 134,58, 145,39, 148,33, 149,34, 152,93, 163,97, 167,91, 168,04;
Analyse for C22H21N3O5:
Beregnet: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31
Funnet: C, 64,77; H, 5,07; N, 10,30
EKSEMPEL 5
2-[ 1-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl) etyl]- 5- metylisoindolin- l, 3- dion
2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyefenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion ble fremstilt ved prosedyren som i Eksempel 1. Omsetning av 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)propansyre (2,33 g, 5,5 mmol), karbonyldiimidazol (1,07 g, 6,59 mmol) og maursyrehydrazid (436 mg, 7,26 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ga urent N-karbonylamino-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(5-metyl,1,3-dioksoiso-indolin-2-yl)propanamid (2,24 g, 4,8 mmol), som så ble behandlet med fosforoksyklorid (0,9 ml, 9,6 mmol) i 10 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (728 mg, 32 % totalt utbytte): Smp: 184,0-186,5 °C;
<1>H NMR (CDCI3) 8 1,55-2,00 (m, 8H, C5He) , 2,48 (s, 3H, CH3) , 3,81 (s, 3H, CH3), 3,82 (dd, J=6,l, 15,7 Hz, 1H, CHH), 4,36 (dd, J=10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 4,74-4,81 (m, 1H, OCH), 5,79 (dd, J=5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,80 (d, J=8,4
Hz, 1H, Ar), 7,10 {dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,18 (d, J=2,0 Hz, 1H, Ar), 7,47 (d, J=7,5 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, 1H, CH);
<13>C NMR (CDC13) 8 21,95, 24,09, 27,75, 32,77, 51,79, 56,00, 80,48, 111,73, 1114,51, 120,16, 123,34, 123,95, 1129,05, 130,22, 132,03, 134,65, 145,44, 147,75, 150,03, 153,00, 164,08, 167,98, 168,11;
Analyse for C25H251N3O5 + 0,13 Et20:
Beregnet: C, 67,05; H, 5,80; N, 9,19
Funnet: C, 66,95; H, 5,88; N, 8,97
{HNMR viste at prøven inneholdt 0,13 ekv. eter.)
EKSEMPEL 6
2-[ 1-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl) etyl]- 4- metylisoindolin- 1, 3- dion 2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyefenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-4-metylisoindolin-1,3-dion ble fremstilt ved prosedyren som i Eksempel 1. Omsetning av 3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)pro-pansyre (2,23 g, 5,27 mmol), karbonyldiimidazol (0,94 g, 5,8 mmol) og maursyrehydrazid (382 mg, 6,36 mmol) i 20 ml etylacetat ga urent N-karbonylamino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-3-(5-metyl,1,3-dioksoisoindolin-2-yl)propanamid (1,71 g, 3,67 mmol), som så ble behandlet med fosforoksyklorid (0,8 ml, 8,6 mmol) i 10 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (368 mg, 16 % totalt utbytte): Smp: 126,0-128,5 °C;
<1>H NMR (CDCI3) 8 1,21-1,99 (m, 8H, C5H8) , 2,66 (s, 3H, CH3) , 3,81 (s, 3H, CH3), 3,82 (dd, J=6,l, 15,8 Hz, 1H, CHH), 4,37 (dd, J=10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH), 4,76-4,83 (m, 1H, OCH),
5,80 (dd, J=5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,18 (m, 2H, Ar), 7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 7,54 (t, J=7,4 Hz, 1H, Ar), 7,62 (d, J=7,l Hz, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, CH);
<13>C NMR {CDC13) 8 17,45, 24,00, 27,67, 32,68, 51,57, 55,94, 80,44, 111, 69, 114,55, 120,13, 120,98, 128,25, 130,22, 132,01, 133,50, 136,44, 138,08, 147,68, 149,99, 152,93, 164,04, 167,95, 168,56;
Analyse for C25H25N3O5:
Beregnet: C, 67,10; H, 5,63; N, 9,39
Funnet: C, 67,14; H, 5,55; N, 9,19
EKSEMPEL 7
N-[ 2-[ 1-( 3- cyklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl) etyl]- 1, 3- dioksoisoindolin- 4- yl] acetamid N-[2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-1,3-dioksoisoindolin-4-yl]acetamid ble fremstilt ved prosedyren som i Eksempel 1. Omsetning av 3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)propansyre (2,0 g, 4,3 mmol), karbonyldiimidazol (0,77 g, 4,8 mmol) og maursyrehydrazid (314 mg, 4,7 mmol) i 20 ml etylacetat ga urent 3-[4-(acetyl-amino) -1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-N-karbonylamino-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)propanamid som så ble behandlet med fosforoksyklorid (1,0 ml, 10,7 mmol) i 15 ml acetonitril. Produktet ble isolert som et gult fast stoff (555 mg, 28 % totalt utbytte): Smp: 115,0-117,0 °C;
<1>H NMR (CDCI3) 8 1,62-1,97 (m, 8H, C5H8) , 2,27 (s, 3H, CH3) , 3,76 (dd, J=5,6, 15,9 Hz, 1H, CHH), 3,83 (s, 3H, CH3) , 4,40 (dd, J=10,7, 15,8 Hz, 1H, CHH), 4,76-4,82 (m, 1H, OCH),
5,78 (dd, J=5,5, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J=8,l Hz, 1H, Ar), 7,09-7,15 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J=7,5 Hz, 1H, Ar), 8,32 (s, 1H, CH), 8,76 (d, J=8,4 Hz,lH, Ar), 9,48 (s, 1H, NH);
<13>C NMR (CDC13) 5 23,99, 24,85, 32,68, 51,71, 55,95, 111,75, 114,46, 115,10, 118,03, 119,88, 124,82, 129,77, 130,95, 135,94, 137,48, 147,77, 150,21, 152,99, 163,85, 167,36, 169,07, 167,71;
Analyse for C26H26N4O6 + 0,1 heksan:
Beregnet: C, 64,01; H, 5,53; N, 11,22
Funnet: C, 64,01; H, 5,58; N, 10,97
(HNMR viste at produktet inneholdt 10 % heksan.)
EKSEMPEL 8
N-[2-[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2-yl) etyl]- 1, 3- dioksoisoindolin- 4- yl] acetamid En blanding av 3-[4-(acetylamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propansyre (1,69 g, 3,69 mmol) og karbonyldiimidazol (0,71 g, 4,4 mmol) i 20 ml acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til oppløs-ningen ble det satt maursyrehydrazid (289 mg, 4,81 mmol). Blandingen ble så omrørt i 18 timer. Til den resulterende oppløsning ble det satt fosforoksyklorid (1,0 ml, 10,7 mmol), og denne blanding ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble helt i 10 ml vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 50 ml mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat, 50 ml saltoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Kromatografi fulgt av fjerning av oppløs-ningsmiddelet ga en olje. Oljen ble omrørt i 10 ml eter for å gi en suspensjon. Denne suspensjon ble filtrert for å gi N-[2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-1,3-dioksoisoindolin-4-yl]acetamid som et hvitt fast stoff {478 mg, 27 % utbytte): Smp: 141,0-143,0 °C;
<*>H NMR (CDC13) 5 1,47 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,26 (s, 3H, CH3) , 3,74 (dd, J=5,8, 15,8 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J=7,l Hz, 2H, CH2) , 4,38 (dd, J=10,6, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,78 (dd, J=5,6, 10,6 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J=8,9 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,14 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J=7,5 hz, 1H, Ar), 8,31 (s, 1H, Ar), 8,75 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 9,46 (br sm 1H, NH);
<13>C NMR (CDC13) 5 14,70, 24,92, 27,60, 51,74, 55,92, 64,50, 111,40, 112,47, 115,15, 118,11, 120,15, 124,91, 129,87, 129.87, 130,99, 136,01, 137,55, 148,49, 149,59, 153,07, 163.88, 167,44, 169,14, 169,75;
Analyse for C23H22N406:
Beregnet: C, 61,33; H, 4,92; N, 12,44
Funnet: C, 61,37; H, 4,88; N, 12,11
EKSEMPEL 9
5-( tert- butyl)- 2-[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol- 2- yl) etyl] isoindolin- 1, 3- dion
5-(t-butyl)-2-[1-(3-etoksy-4-metoksyefnyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]isoindolin-1,3-dion ble fremstilt ved prosedyren som i Eksempel 8 av 3-[5-tert-butyl)-1,3-dioksoisoindolin-2-yl]-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyDpropan-syre (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazol (0,81 g, 5,0 mmol), maursyrehydrazid (0,35 g, 5,8 mmol) og fosforoksyklorid (1,0 ml, 10,7 mmol) i 20 ml acetonitril. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (800 mg, 38 % utbytte): Smp: 136,0-138,5 °C;
<X>H NMR (CDC13) 5 1,35 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,48 (s, 3H, CH3), 3,80 (dd, J=6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2) , 4,35 (dd, J=10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J=6,0, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J=8,l Hz, 1H, Ar), 7,12-7,17 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J=7,5 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,68 (d, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, 1H, Ar);
<13>C NMR (CDC13) 5 14,71, 27,73, 31,08, 35,72, 51,78, 55,92, 64,44, 111,36, 112,58, 120,31, 120,63, 123,26, 128,94, 130,33, 131,14, 131,84, 148,41, 149,4;2, 153,02, 158,82, 164,07, 168,25, 168,39;
Analyse for C2sH27N305 + 0,11 H20
Beregnet: C, 66,51; H, 6,08; N, 9,31, H20 0,43
Funnet: C, 66,42; H, 5,83; N, 9,18; H20, 0,43
EKSEMPEL 10
2-[ 1-( 3, 4dimetoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl) etyl] iso-indolin- 1, 3- dion
2-[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)et-yl] isoindolin-1 , 3-dion ble fremstilt ved prosedyren i Eksempel 8 fra 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(1,3-dioksoisoindo-lin-2-yl)propansyre (2,0 g, 3,6 mmol), karbonyldiimidazol (1,0 g, 6,2 mmol), maursyrehydrazid (0,41 g, 6,8 mmol) og fosforoksyklorid (1,3 ml, 14 mmol) i 20 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (730 mg, 34 % utbytte): Smp: 83,0-85,0 °C;
^ NMR (CDC13) 5 3,82 (dd, J=6,0, 16,0 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, CH3) , 4,39 (dd, J=10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 5,84 (dd, J=6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,85 (m,
1H, Ar), 7,16-7,19 (m, 2H, Ar), 7,68-7,73 {m, 2H, Ar), 7,77-7,83 (rn, 2H, Ar), 8,30 (s, 1H, CH);
<13>C NMR (CDC13) 5 27,66, 51,76, 55,79, 55,89, 111,00, 111,07, 120,29, 123,38, 130,16, 131,55, 134,07, 149,03, 149,11, 152,96, 163,90, 167,86;
Analyse for C20Hi7N3O6 + 0,3 Et20:
Beregnet: C, 63,22; H, 5,20; N, 10,32
Funnet: C, 63,40; H, 5,02; N, 10,46
(<X>H NMR viste at produktet inneholdt 30% eter.)
EKSEMPEL 11
2-[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl) et-yl] isoindolin- l- on
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)et-yl] isoindolin-l-on ble fremstilt ved prosedyren i Eksempel 1. Omsetning av 3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(1-oksoisoin-dolin-2-yl)propansyre (1,50 g, 4,22 mmol), karbonyldiimidazol (0,80 g, 4,9 mmol), maursyrehydrazid (310 mg, 5,16 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ga urent N-karbonylamino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(l-oksoisoindolin-2-yl)propanamid (1,0 g, 2,2 mmol), som så ble behandlet med fosforpentoksid (2,32 g, 16,3 mmol) i 30 ml kloroform. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (250 mg, 16 % utbytte): Smp: 143,5-144,5 °C;
<J>H NMR (CDC13) 8 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3) , 3,65 (dd, J=6,l, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3) , 3,87 (dd, J=9,9, 15,0 Hz, 1H, CHH), 4,01-4,12 (m, 3H, NCHH, CH2) , 4,46 (d, J=16,6 Hz, 1H, NCHH), 5,99 (dd, J=6,l, 10,1 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 6,94-7,01 (m, 2H, Ar) 7,34-7,52 (m, 3H, Ar), 7,78 (d, J=7,l Hz, 1H, Ar), 8,34 (s, 1H, NCH);
<13>C NMR (CDCI3) 8 14,60, 27,84, 46,19, 52,13, 55,86, 64,45, 111,32, 112,45, 118,98, 122,78, 123,72, 127,95, 129,95, 131,49, 131,98, 141,09, 148,66, 149,35, 153,31, 163,86, 168,25;
Analyse for C21H21N3O4 + 0,06 CH2C12:
Beregnet: C, 65,79; H, 5,54; N, 10,93
Funnet: C, 65,87; H, 5,67; N, 10,89
EKSEMPEL 12
2-[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)-2-( 5- metyl( 1, 3, 4- oksadiazol-2- yl) etyl] isoindolin- l- on
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(5-metyl(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]isoindolin-l-on ble fremstilt ved prosedyren i Eksempel 1. Omsetning av 3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(1-oksoisoindolin-2-yl)propansyre (1,50 g, 4,22 mmol), karbonyldiimidazol (0,76 g, 4,7 mmol) og eddiksyrehydrazid (381 mg, 5,16 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran ga urent N-karbonyl-amino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-3-(l-oksoisoindolin-2-yl)propanamid (1,22 g, 3,06 mmol), der (850 mg, 1,47 mmol) så ble behandlet med fosforpentoksid (2,0 g, 14 mmol) i 30 ml kloroform ved romtemperatur i 18 timer. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (250 mg, 32 % totalt utbytte) : Smp: 125,5-128,0 °C;
<*>H NMR (CDCI3) 8 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3) , 2,46 (s, 3H, CH3), 3,56 (dd, J=6,3, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,76 (dd, J=10,0, 15,0 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3) , 4,02-4,11 (m, 3H, NCHH, CH2) , 4,46 (d, J=16,6 Hz, 1H, NCHH), 5,97 (dd, J=6,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 6,95-7,01 (m, 2H, Ar) 7,35-7,53 (m, 3H, Ar), 7,77-7,81 (s, 1H, Ar);
<13>C NMR (CDCI3) 5 10,89, 14,64, 28,04, 46,18, 52,08, 55,89,
64,47, 111,32, 112,51, 119,03, 122,81, 123,74, 127,95, 130,13, 131,48, 132,11, 141,17, 148,64, 149,31, 163,86, 164,23, 168,30;
Analyse for C22H23N3O4 + 0,28 EtOAc:
Beregnet: C, 66,42; H, 6,08; N, 10,05
Funnet: C, 66,47; H, 5,98; N, 10,04
(41 NMR viste at produktet inneholdt 28% etylacetat.)
EKSEMPEL 13
2-[ 1-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl)- 2-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2-yl) etyl]- 3- pyrrolino[ 3, 4]- kinolin- 1, 3- dion
2-[1-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-3-pyrrolino[3,4-h]-kinolin-1,3-dion ble fremstilt ved prosedyren i Eksempel 1. Omsetning av 3-(1,3-(diokso(3-pyrrolino[3,4-h]kinolin-2-yl))-3-(3-etoksy-4-metoksyfe-nyl)propansyre (1,0 g, 2,4 mmol), CDI (0,46 g, 2,8 mmol) og maursyrehydrazid (0,20 g, 3,4 mmol) i 10 ml THF ga urent 3-(1,3-diokso(3-pyrrolino[3,4-h]kinolin-2-yl)-N-karbonyl-amino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)propanamid (1,12 g) i 30 ml acetonitril. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (350 mg, 33 % totalt utbytte): Smp: 166-168 °C;
<X>H NMR (CDCI3) 6 1,47 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH3) , 3,85 (dd, J=5,9, 15,8 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3) , 4,13 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 4,48 (dd, J=10,4, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,91 (dd, J=5,8, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,21-7,25 (m, 2H, Ar) 7,58 (dd, J=4,2, 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1H, Ar), 8,19 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,27 (dd, J=l,7, 8,4 Hz, 1H,, Ar), 8,28 (s, 1H, CH), 9,24 (dd, J=l,7, 4,2 Hz, 1H);
<13>C NMR (CDCI3) 8 14,63, 27,60, 51,83, 55,85, 64,39, 111,29,
112,58, 119,52, 120,43, 123,16, 126,81, 130,08, 132,14, 134,44, 135,57, 136,68, 142,77, 148,34, 149,36, 152,97, 154,27, 163,99, 167,07, 167,80;
Analyse for C24H20N4O5 + 0,05 CH2C12:
Beregnet: C, 64,38; H, 4,52; N, 12,49
Funnet: C, 64,33; H, 4,58; N, 12,12
(H NMR viste at produktet inneholdt ~5 % CH2C12.)
EKSEMPEL 14
Tabletter, hver inneholdende 50 mg 2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-1,3-dion ble fremstilt på følgende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
De faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,6 mm maskevidde. Den aktive bestanddel, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandes deretter. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 40 ml vann, og denne suspensjonen settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffer, og blandingen granuleres, hvis nødvendig under tilsetting av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C og tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses for å danne tabletter med ca. 6 mm diameter og som er konkave på begge sider.
EKSEMPEL 15
Tabletter, hver inneholdende 100 mg 2-[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion ble fremstilt på føl-gende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Alle de faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,6 mm maskevidde. Den aktive bestanddel, laktose, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen blandes deretter. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 40 ml vann, og denne suspensjonen settes til 100 ml kokende vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffer, og blandingen granuleres, hvis nødvendig under tilsetting av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C og tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses for å danne tabletter med ca. 6 mm diameter og som er konkav på begge sider.
EKSEMPEL 16
Tabletter for tygging, hver inneholdende 75 mg 2-[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion ble fremstilt på føl-gende måte:
Bestanddeler {for 1000 tabletter)
Alle de faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,25 mm maskevidde. Mannitolen og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, tvinges gjennom en sikt på 2 mm maskevidde og tørkes ved 50 °C og tvinges så nok en gang gjennom en sikt med maskevidde 1,7 mm. 2-[1-<3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion, glysin og sakkarin blandes omhyggelig, mannitol, laktosegranulatet, stearinsyren og talkumen tilsettes, og det hele blandes grundig og presses til tabletter med ca. 10 mm diameter og som er konkave på begge sider og med et bruddspor på oversiden .
EKSEMPEL 17
Tabletter, hver inneholdende 10 mg 2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metyliso-indolin-l, 3-dion ble fremstilt på følgende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
De faste bestanddeler tvinges først gjennom en sikt på 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes den aktive imidbestanddel, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen grundig. Den andre halvpart av stivelsen suspenderes i 65 ml vann, og denne suspensjonen settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Den resulterende pasta settes til de pulverformige stoffer, og det hele blandes og granuleres, hvis nødvendig under tilsetting av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C og tvinges gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses for å danne tabletter med ca. 10 mm diameter og som er konkave på
begge sider, og har et bruddspor på oversiden.
EKSEMPEL 18
Tørrfylte gelatinkapsler, hver inneholdende 100 mg 2-[l-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion ble fremstilt på føl-gende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Natriumlaurylsulfat siktes inn i 2-[1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metyliso-indolin-l, 3-dion gjennom en sikt med maskevidde 0,2 mm, og de to komponenter blandes grundig i 10 minutter. Den mikro-krystallinske cellulose tilsettes så gjennom en sikt med maskevidde 0,9 mm, og det hele blandes igjen grundig i 10 minutter. Til slutt settes magnesiumstearatet til gjennom en sikt med maskevidde 0,8 mm, og etter blanding i ytterligere 3 minutter innføres blandingen i porsjoner på 140 mg hver i langstrakte størrelse 0 tørrfyll gelatinkapsler.
EKSEMPEL 19
Tørrfylte gelatinkapsler, hver inneholdende 100 mg 2-[l-{3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-{1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metylisoindolin-l,3-dion ble fremstilt på føl-gende måte:
Bestanddeler {for 1000 tabletter)
Natriumlaurylsulfat siktes inn i 2-ti-{3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)etyl]-5-metyliso-indolin-l, 3-dion gjennom en sikt med maskevidde 0,2 mm, og de to komponenter blandes grundig i 10 minutter. Den mikro-krystallinske cellulose tilsettes så gjennom en sikt med maskevidde 0,9 mm, og det hele blandes igjen i 10 minutter. Til slutt settes magnesiumstearatet til gjennom en sikt med maskevidde 0,8 mm, og etter blanding i ytterligere 3 minutter innføres blandingen i porsjoner på 140 mg hver i langstrakte størrelse 0 tørrfyll gelatinkapsler.

Claims (17)

1. En forbindelse med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at karbonatomet angitt <*> utgjør et kiralitetssenter, Y er C=0 eller CH2; X er hydrogen eller Ci-4-alkyl; hver av R<1>, R<2>, R3 og R<4> uavhengig av de andre er hydrogen, Ci-g-alkyl eller NR<8>R<9>; eller hvilke som helst to av R<1>, R2, R<3> og R<4> på nabo-karbonatomer sammen med den angitte fenylenring er naftyliden eller kinolin; hver av R<5> og R<6>, uavhengig av den andre er Ci-e-alkoksy eller cykloalkoksy med opp til 18 C-atomer; én av R<8> og R<9> er hydrogen og den andre er -COR<10>; og R<10> er Ci-a-alkyl eller cykloalkyl med opp til 6 C-atomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er C=0.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er CH2.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hver av R<1>, R<2>, R<3> og R<4>uavhengig av de andre er hydrogen eller metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en av R<1>, R<2>, R<3> og R4 er -NHCOCH3, og de gjenværende av R<1>, R<2>, R<3> og R4 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en av R1, R<2>, R<3> og R4 er metyl, og de gjenværende av R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hver av R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, er metoksy, etoksy eller cyklopentoksy.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> er metoksy og R<6> er etoksy.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formlene
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved' at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i form av en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige kiralt ren (S)-isomer eller en racemisk blanding derav.
12. Farmasøytisk preparat med et antall av forbindelser ifølge krav 1, hvis derivat er en i det vesentlige kiralt ren (R)-isomer, en i det vesentlige ren (S)-isomer, eller en blanding derav, tilstrekkelig etter administrering i et enkelt eller multippelt dosere-gime å redusere eller inhibere nivåer av TNFa i et pattedyr i kombinasjon med en bærer.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav lii det vesentlige kiralt ren (R)-isomerform, i i det vesentlige kiralt ren (S)-isomerform eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for reduksjon eller inhibering av uønskede nivåer av TNFa i pattedyr.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav lii det vesentlige kiralt ren (R)-isomerform, i i det vesentlige kiralt ren (S)-isomerform eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for inhibering av fosfodiesterasetype 4 i pattedyr.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav lii det vesentlige kiralt ren (R)-isomerform, i i det vesentlige kiralt ren (S)-isomerform eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for behandling av inflammatoriske sykdommer og autoim-mun sykdommer valgt blant, men ikke begrenset til, artritt, reumatoidartritt, inflammatorisk tarmsykdom, Krohns sykdom, aftøse ulsere, kakheksi, multippel sklerose, poding-mot-vert-sykdom, astma, adultrespiratorisk distressyndrom og ervervet immun-defektsyndrom.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller en kombinasjon av slike, i i det vesentlige kiral ren (R)-isomerform , i i det vesentlige kiralt ren (S)-isomerform eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av et medikament for behandling av cancer i pattedyr.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller en kombinasjon av slike, i i det vesentlige kiral ren (R)-isomerform , i i det vesentlige kiralt ren (S)-isomerform eller en racemisk blanding derav, for fremstilling av medikamenter for behandling av uøns-ket angiogenese i pattedyr.
NO20022937A 1999-12-21 2002-06-18 Substituerte 1.3,4-oksadiazoler samt fremgangsmate for redusering av TNFalfa-nivaer NO323449B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/470,203 US6326388B1 (en) 1999-12-21 1999-12-21 Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
PCT/US2000/034457 WO2001046183A1 (en) 1999-12-21 2000-12-19 SUBSTITUTED 1,3,4-OXADIAZOLES AND A METHOD OF REDUCING TNF-α LEVELS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022937D0 NO20022937D0 (no) 2002-06-18
NO20022937L NO20022937L (no) 2002-08-15
NO323449B1 true NO323449B1 (no) 2007-05-14

Family

ID=23866662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022937A NO323449B1 (no) 1999-12-21 2002-06-18 Substituerte 1.3,4-oksadiazoler samt fremgangsmate for redusering av TNFalfa-nivaer

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6326388B1 (no)
EP (3) EP1462449B9 (no)
JP (1) JP4806151B2 (no)
KR (2) KR100832499B1 (no)
CN (1) CN1413211A (no)
AT (3) ATE489996T1 (no)
AU (1) AU782168B2 (no)
CA (1) CA2394615C (no)
DE (3) DE60042902D1 (no)
ES (3) ES2233488T3 (no)
FI (1) FI121708B (no)
HK (3) HK1050522B (no)
MX (1) MXPA02006084A (no)
NO (1) NO323449B1 (no)
NZ (1) NZ529009A (no)
PT (1) PT1242413E (no)
TW (2) TWI280961B (no)
WO (1) WO2001046183A1 (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
EP0918746B1 (en) * 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
WO2002064083A2 (en) 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
NZ570777A (en) 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US20060014782A1 (en) * 2002-09-16 2006-01-19 Gamache Daniel A Use of pde iv inhibitors to treat angiogenesis
JP2006510606A (ja) * 2002-10-15 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
MXPA05004780A (es) 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
CA2505003A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
NZ540547A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Use of compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide for inhibiting TNF-alpha production
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
CA2511843C (en) * 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
ZA200603718B (en) * 2003-11-06 2007-09-26 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases
EP2065383A1 (en) 2003-11-19 2009-06-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
WO2005110085A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
WO2006050057A2 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
WO2009149191A2 (en) 2008-06-03 2009-12-10 University Of Rochester Methods of treating inflammatory intestinal disease and managing symptoms thereof
US8563580B2 (en) 2008-09-23 2013-10-22 Georgetown University Flavivirus inhibitors and methods for their use
WO2010039545A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
PE20151143A1 (es) 2009-02-10 2015-08-07 Celgene Corp Metodos para utilizar y composiciones que comprenden moduladores pde4 para tratamiento, prevencion y control de tuberculosis
CA2763130C (en) * 2009-05-29 2017-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Radiolabeled pde10 inhibitors
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
BR112012032217A2 (pt) 2010-06-15 2016-10-25 Celgene Corp métodos de predição de se um paciente será responsivo a um tratamento para psoríase, para monitorar a resposta de paciente a um tratamento para psoríase e para monitorar a aceitação do paciente por um protocolo de tratamento com droga para psoríase
WO2013025897A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
CA3094029A1 (en) * 2018-04-17 2019-10-24 Tianjin Hemay Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd Isoindole derivatives and their use as immunoglobulin modulators
WO2020060963A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Alxerion Biotech Corp. 1, 3, 4-oxadiazole derivatives and uses thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
SE434638B (sv) 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
AU670579B2 (en) * 1992-04-07 1996-07-25 Pfizer Inc. Indole derivatives as 5-HT1 agonists
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
FR2712886B1 (fr) * 1993-11-26 1996-01-05 Synthelabo Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
JPH07278125A (ja) * 1994-03-31 1995-10-24 Nippon Chemiphar Co Ltd アルキレンジアミン誘導体
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
AU711755B2 (en) 1995-07-26 1999-10-21 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5670526A (en) * 1995-12-21 1997-09-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoles
EP0871439B1 (en) 1996-01-02 2004-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
EP0918746B1 (en) 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
JP2921760B2 (ja) * 1997-05-21 1999-07-19 日本たばこ産業株式会社 フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
WO1999026945A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS αvβ3 ANTAGONISTS
UA58579C2 (uk) * 1998-01-29 2003-08-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Похідні 1,3,4-оксадіазолону та фармацевтична композиція на їх основі
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels

Also Published As

Publication number Publication date
TW200733960A (en) 2007-09-16
ATE441644T1 (de) 2009-09-15
HK1075890A1 (en) 2005-12-30
DE60042902D1 (de) 2009-10-15
EP1462449B1 (en) 2009-09-02
MXPA02006084A (es) 2004-10-14
CA2394615C (en) 2010-03-02
NZ529009A (en) 2006-02-24
NO20022937L (no) 2002-08-15
KR100832499B1 (ko) 2008-05-26
EP1510518A2 (en) 2005-03-02
ES2333011T3 (es) 2010-02-16
DE60045320D1 (de) 2011-01-13
DE60016029D1 (de) 2004-12-23
CA2394615A1 (en) 2001-06-28
EP1242413B1 (en) 2004-11-17
AU2278501A (en) 2001-07-03
DE60016029T2 (de) 2005-10-20
HK1050522A1 (en) 2003-06-27
EP1462449B9 (en) 2010-03-10
JP4806151B2 (ja) 2011-11-02
HK1069581A1 (en) 2005-05-27
TWI280961B (en) 2007-05-11
FI20021192A0 (fi) 2002-06-19
ATE489996T1 (de) 2010-12-15
ATE282612T1 (de) 2004-12-15
CN1413211A (zh) 2003-04-23
EP1242413A1 (en) 2002-09-25
HK1050522B (zh) 2005-09-02
FI20021192A (fi) 2002-08-21
PT1242413E (pt) 2005-03-31
NO20022937D0 (no) 2002-06-18
EP1462449A1 (en) 2004-09-29
ES2356238T3 (es) 2011-04-06
WO2001046183A1 (en) 2001-06-28
EP1510518A3 (en) 2006-11-22
JP2003518115A (ja) 2003-06-03
ES2233488T3 (es) 2005-06-16
KR20070049688A (ko) 2007-05-11
AU782168B2 (en) 2005-07-07
US6326388B1 (en) 2001-12-04
KR20020072283A (ko) 2002-09-14
EP1242413A4 (en) 2003-04-23
EP1510518B1 (en) 2010-12-01
FI121708B (fi) 2011-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1242413B1 (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing tnf-alpha levels
EP1752148B1 (en) Substituted phenethylsulfones for the treatment of inflammatory, infectious, immunological or malignant disease
US6699899B1 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
NO315043B1 (no) Substituerte alkanohydroxaminsyrer og fremgangsmåte for å redusere TNF-&lt;alfa&gt;-nivåer
NO327125B1 (no) Farmasoytisk aktive isoindolinderivater
AU2006200033B8 (en) Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels
AU2005202122C1 (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha levels

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees