ES2233488T3 - 1,2,3-oxadisazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa. - Google Patents

1,2,3-oxadisazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa.

Info

Publication number
ES2233488T3
ES2233488T3 ES00986568T ES00986568T ES2233488T3 ES 2233488 T3 ES2233488 T3 ES 2233488T3 ES 00986568 T ES00986568 T ES 00986568T ES 00986568 T ES00986568 T ES 00986568T ES 2233488 T3 ES2233488 T3 ES 2233488T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrogen
ethyl
methoxyphenyl
oxadiazol
oxadiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00986568T
Other languages
English (en)
Inventor
Hon-Wah Man
George Muller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2233488T3 publication Critical patent/ES2233488T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Un compuesto (R)-1, 3, 4-oxadiazol sustancialmente quiralmente puro o (S)-1, 3, 4-oxadiazol sustancialmente qui ralmente puro o una mezcla de (R)- y (S)-1, 3, 4-oxadiazol de la **fórmula** elegido entre el grupo formado por: (a) un compuesto en el que: el átomo de carbono marcado con un * indica un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3 y R4, con independencia de los demás, es hidrógeno, halo, trifluormetilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, tert-butilo, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 o - NR8R9; o bien dos cualquiera de R1, R2, R3 y R4, situados en carbonos adyacentes, pueden formar junto con el anillo fenileno representado un grupo naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2- hidroxibencimidazol.

Description

1,2,3-Oxadiazoles sustituidos y un método para reducir los niveles de TNF-\alpha.
La presente invención se refiere a compuestos 1,3,4-oxadiazol sustituidos, a un método para reducir los niveles de factor necrótico tumoral \alpha y para aumentar los niveles de cAMP y para tratar las enfermedades inflamatorias y autoinmunes y el cáncer en un mamífero mediante la administración de los mismos y a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados.
Antecedentes de la invención
El factor necrótico tumoral \alpha (TNF\alpha) es una citocina segregada fundamentalmente por células de los sistemas inmunes en respuesta a ciertos inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o personas humanas provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación, caquexia y respuestas de fase aguda similares a las que se observan en caso de infecciones agudas, enfermedades inflamatorias y estados de choque. La producción excesiva o incontrolada de TNF\alpha interviene en un gran número de estados patológicos. Entre ellos se incluyen la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico [Tracey y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1980)]; la artritis reumatoide, los trastornos intestinales inflamatorios, la caquexia [Dezube y col., Lancet 335 (8690), 662 (1990)]; y el lupus. La concentración excesiva de TNF\alpha, de hasta 12.000 pg/ml, se ha detectado en los gases pulmonares expirados por pacientes del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) [Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante produce alteraciones que se han observado por ejemplo en el ARDS [Ferrai-Baliviera y col., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)].
Se ha observado que el TNF\alpha interviene en un gran número de trastornos de resorción ósea, incluida la artritis. Cuando se activa, los leucocitos producen la resorción ósea. Al parecer, el TNF\alpha interviene también en este mecanismo [Bertolini y col., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y col., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. Se ha constatado también que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea "in vitro" e "in vivo" mediante la estimulación de la formación y la activación de osteoclasto, combinadas con la inhibición de la función osteoblástica. El nexo más convincente con las enfermedades es la asociación entre la producción del TNF\alpha por parte de los tejidos tumorales o tejidos hospedantes y el carácter maligno que conlleva la hipercalcemia [Calci. Tissue Int. (US) 46 (supl.), pp. 3-10 (1990)]. En las reacciones de injerto contra hospedante (graft versus host), los niveles elevados de TNF\alpha en suero se han asociado con complicaciones importantes a raíz de trasplantes agudos de médula espina alógena [Holler y col., Blood 75 (4), 1011-1016 (1990)].
La validación de la inhibición del TNF-\alpha como terapia clínica se ha demostrado mediante el uso terapéutico de anticuerpos anti-TNF-\alpha y de receptores solubles de TNF-\alpha. Se ha observado que el bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha es beneficioso en caso de artritis reumatoide [Elliot y col., Int. J. Pharmac. 17 (2), 141-145 (1995)]. Se ha asociado los niveles altos de TNF\alpha con la enfermedad de Crohn [von Dullemen y col., Gastroenterology, 109 (1), 129-135 (1995)]; el tratamiento con receptores solubles de TNF\alpha produce efectos clínicos beneficiosos.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo y letal, asociado con niveles altos de TNF\alpha en sangre, y es la complicación más grave que puede surgir en pacientes de malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero guardan una relación directa con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico de pacientes que sufren ataques agudos de malaria [Grau y col., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
El TNF\alpha desempeña también un papel en el ámbito de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de fallo respiratorio progresivo, provocado por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNF\alpha bloquean por completo la fibrosis pulmonar del ratón, inducida por sílice [Pignet y col., Nature 344, 245-247 (1990)]. Se han constatado niveles elevados de producción de TNF\alpha (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette y col., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)]. Se ha observado también que los macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar segregan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha, si se comparan con los macrófagos de donantes normales [Baughman y col., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)].
Los niveles elevados TNF\alpha están implicados además en la lesión por reperfusión, la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión y es la causa principal de la lesión del tejido después de la pérdida de flujo sanguíneo [Vedder y col., PNAS 87, 2643-2648 (1990)]. El TNF\alpha altera además las características de las células endoteliales y tiene varias actividades pro-coagulantes, por ejemplo produciendo un aumento de la actividad pro-coagulante del factor del tejido y suprimiendo la vía de la proteína anticoagulante C así como regulando a la baja la expresión de la trombomodulina [Sherry y col., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)]. El TNF\alpha tiene propiedades pro-inflamatorias, lo cual junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un episodio inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de lesiones de tejido en trastornos graves importantes, incluidos, pero sin limitarse a ellos, el infarto de miocardio, la apoplejía y el choque circulatorio. Puede ser de importancia específica la expresión inducida por el TNF\alpha de moléculas de adhesión, por ejemplo las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o las moléculas de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales [Munro y col., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)].
Se ha publicado que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluida la activación del VIH-1 [Duh y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)]. Se han identificado por lo menos tres tipos o cepas de VIH, a saber, el VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección con el VIH se produce un desequilibrio en la inmunidad, basada en las células T, y las personas infectadas presentan infecciones graves ocasionales y/o neoplasmas inusuales. La penetración del VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, por ejemplo el VIH-1 o el VIH-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T. Esta expresión y/o replicación de proteína vírica está mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez el linfocito T activado se ha infectado con el VIH, el linfocito T tiene que continuar manteniéndose en estado activado para permitir la expresión del gen del VIH y/o la replicación del VIH. Las citocinas, en especial el TNF\alpha, intervienen en la expresión de la proteína VIH y/o replicación del virus, mediadas por la célula T activada, desempeñando un papel en mantener activado el linfocito T. Por consiguiente, la interferencia en la actividad de la citocina, por ejemplo mediante la prevención o la inhibición de la producción de citocina, en especial del TNF\alpha, en un paciente infectado con VIH puede ser útil para limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección con VIH.
Los monocitos, los macrófagos y las células afines, por ejemplo las células de Kupffer y las células gliales, intervienen también en mantener la infección con VIH. Al igual que las células T, estas células son también dianas de la replicación vírica y el nivel de la replicación vírica dependerá del grado de activación de estas células [Rosenberg y col., The Immunopathogenesis of HIV Infection, en Advances in Immunology 57 (1989)]. Se ha constatado que las citocinas, por ejemplo el TNF\alpha, activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos [Poli y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)], por consiguiente, prevenir o inhibir la producción de citocinas o su actividad ayuda a limitar la progresión del VIH en las células T. Hay estudios adicionales que han identificado al TNF\alpha como el factor común de activación del VIH "in vitro" y han proporcionado un mecanismo de acción claro a través de una proteína reguladora nuclear que se ha encontrado en el citoplasma de las células [Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340]. Este hallazgo sugiere que la reducción de la síntesis del TNF\alpha puede traducirse en un efecto antivírico en caso de infección vírica, porque reduce la transcripción y por tanto la producción del virus.
La replicación vírica en caso de SIDA del VIH latente en las líneas de células T y de macrófagos puede inducirse con el TNF\alpha [Folks y col., PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. Se ha sugerido un mecanismo molecular de la actividad inductora del virus por la capacidad que tiene el TNF\alpha de activar la proteína reguladora del gen (NF\kappaB) que se halla en el citoplasma de las células, que facilita la replicación del VIH mediante la fijación sobre una secuencia genética reguladora del virus (LTR) [Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. En caso de caquexia asociada al SIDA, se ha sugerido la intervención del TNF\alpha debido al elevado nivel de TNF\alpha en suero y al elevado nivel de la producción espontánea de TNF\alpha en los monocitos de sangre periférica de los pacientes [Wright y col., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)]. El TNF\alpha ha desempeñado varios papeles en otras infecciones víricas, por ejemplo en las provocadas por el virus de la citomegalia (CMV), el virus de la gripe, los adenovirus y los virus de la familia herpes, por razones similares a las ya aducidas.
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un activador de transcripción pleiotrópica [Lenardo y col., Cell 58, 227-29 (1989)]. En calidad de activador de transcripción, el NF\kappaB interviene en un gran número de enfermedades y estados inflamatorios y se cree que regula los niveles de citocina, incluido, pero no sin limitarse a él, el TNF\alpha y activa la transcripción del VIH [Dbaibo y col., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 5974-78 (1989); Bachelerie y col., Nature 350 709-12 (1991); Boswas y col., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 6, 778-786 (1993); Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 193, 277-83 (1993); Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 189, 1709-15 (1992); Suzuki y col., Biochem. Mol. Bio. Int. 31(4), 693-700 (1993); Shakhov y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 171, 35-47 (1990); y Staal y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9943-47 (1990)]. Por tanto, puede ser útil inhibir la fijación del NF\kappaB, la traducción o fijación nuclear para regular la transcripción del o de los genes de citocina y mediante esta modulación y otros mecanismos puede ser útil para inhibir un gran número de estados patológicos.
En muchas funciones celulares intervienen los niveles del monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina (cAMP). Estas funciones celulares pueden contribuir a enfermedades y estados inflamatorios incluidos el asma, la inflamación y otros estados [Lowe y Cheng, Drugs of the Future 17(9), 799-807 (1992)]. Se ha puesto de manifiesto que el aumento del cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior secreción de mediadores inflamatorios, incluidos el TNF\alpha y el NF\kappaB. Los niveles altos de cAMP se traducen además en una relajación del músculo liso de las vías respiratorias.
El mecanismo celular primario de inactivación del cAMP consiste en la exclusión del cAMP por una familia de isoenzimas, denominadas fosfodiesterasas cíclicas de nucleótido (PDE) [Beavo y Reitsnyder, Trends ind Pharm. 11, 150-155, 1990]. Se conocen diez representantes de la familia de las PDE. Está bien documentado que la inhibición de la enzima PDE de tipo IV (PDE 4) es particularmente eficaz tanto en la inhibición de la liberación del mediador inflamatorio como en la relajación del músculo liso de las vías respiratorias [Verghese y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 272(3), 1313-1320, 1995].
Por consiguiente, reducir los niveles de TNF\alpha y/o incrementar los niveles de cAMP constituye una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas. Estas incluyen, pero no se limitan a: choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome séptico, lesión de reperfusión postisquémica, malaria, infección por micobacterias, meningitis, psoriasis y otras enfermedades cutáneas, fallo cardíaco congestivo, fibrosis, caquexia, rechazo del injerto, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis no deseable, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas en caso de SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otros estados artríticos, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en caso de lepra, lesiones por exposición a la radiación y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos anteriores, dirigidos a suprimir los efectos del TNF\alpha abarcan desde la utilización de esteroides, por ejemplo la dexametasona y prednisolona, hasta el uso de anticuerpos no solo policlonales sino también monoclonales [Beutler y col., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383].
La angiogénesis, el proceso de desarrollo y formación de nuevos vasos sanguíneos, desempeña un papel importante en numerosos acontecimientos fisiológicos, normales y patológicos. La angiogénesis aparece como respuesta a señales específicas y supone un proceso complejo, caracterizado por la infiltración de la lámina basal por células endoteliales vasculares, como respuesta a las señales de crecimiento angiogénico, la migración de las células endoteliales hacia el foco emisor de las señales y la posterior proliferación y formación del tubo capilar. La circulación de la sangre a través del capilar recién formado se inicia después de que las células endoteliales hayan entrado en contacto y hayan conectado los capilares preexistentes. La angiogénesis es necesaria para el crecimiento tumoral a partir de un cierto tamaño.
Las influencias inhibidoras predominan en el equilibrio de origen natural que se genera entre los estimulantes endógenos y los inhibidores de angiogénesis [Rastinejad y col., Cell 56, 345-355, 1989]. En estos casos raros en los que tiene lugar la neovascularización en condiciones fisiológicas normales, por ejemplo en la curación de una herida, en la regeneración de un órgano, en el desarrollo embrionario y en los procesos femeninos de reproducción, la angiogénesis está regulada estrictamente y delimitada tanto espacial como temporalmente. En las condiciones de angiogénesis patológica, por ejemplo las que caracterizan el crecimiento de un tumor sólido, fallan estos controles reguladores.
La angiogénesis incontrolada se convierte en patológica y facilita la progresión de muchas enfermedades neoplásicas y no neoplásicas. Un gran número de enfermedades graves está dominado por la neovascularización anormal, incluido el crecimiento de tumores sólidos y la metástasis, la artritis, algunos tipos de trastornos oculares y la psoriasis [Moses y col., Biotech. 9, 630-634, 1991; Folkman y col., N. Engl. J. Med. 333, 1757-1763, 1985; Auerbach y col., J. Microvasc. Res. 29, 401-411, 1985; Folkman, Advances in Cancer Research, coord. Klein y Weinhouse, editorial Academic Press, Nueva York, pp. 175-203, 1985; Patz, Am. J. Ophthalmol. 94, 715-743, 1983; y Folkman y col., Science 221, 719-725, 1983]. En un gran número de dolencias patológicas, el proceso angiogénico contribuye al estado patológico. Por ejemplo, existen datos significativos que sugieren que el crecimiento de tumores sólidos depende de la angiogénesis [Folkman y Klagsbrun, Science 235, 442-447, 1987].
El mantenimiento de la no vascularidad de la córnea, del cristalino y de la retícula trabecular es vital para la visión así como la fisiología ocular, ver p.ej. la revisión de Waltman y col., Am. J. Ophthal. 85, 704-710, 1978; y Gartner y col., Surv. Ophthal. 22, 291-312, 1978. Actualmente, el tratamiento de estas enfermedades, en especial después de que se haya producido la neovascularización, es inadecuada y a menudo desemboca en la ceguera.
Un inhibidor de la angiogénesis puede desempeñar un importante papel terapéutico en limitar las contribuciones al proceso de la progresión patológica del estado patológico subyacente así como en proporcionar un medio valioso de estudio de su etiología. Por ejemplo, los agentes que inhiben la neovascularización tumoral pueden tener un rol importante en la inhibición del crecimiento de tumores metastásicos y sólidos.
Para prevenir la angiogénesis se ha recurrido a diversos tipos de compuestos. Taylor y col. han utilizado la protamina para inhibir la angiogénesis [Taylor y col., Nature 297-307, 1982]. La toxicidad de la protamina limita su utilización práctica como agente terapéutico. Folkman y col. han utilizado la heparina y esteroides para controlar la angiogénesis [Folkman y col., Science 221, 719, 1983 y patentes US-5 001 116 y US-4 994 443]. Los esteroides, por ejemplo el tetrahidrocortisol que carece de la actividad de los glucocorticoides y de corticoides minerales, son inhibidores angiogénicos. La interferona \beta es también un potente inhibidor de la angiogénesis inducida por células de bazo alogénicas [Sidky y col., Cancer Research 47, 5155-5161, 1987]. Se ha publicado que la interferona \alpha recombinante humana se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la hemangiomatosis pulmonar, una enfermedad inducida por la angiogénesis [White y col., New England J. Med. 320, 1197-1200, 1989].
Otros agentes que se han utilizado para inhibir la angiogénesis son los éteres de ácido ascórbico y compuestos afines [Kokai Tokkyo Koho japonés nº 58-131978]. El polisacárido sulfonado DS 4152 produce también la inhibición angiogénica [Kokai Tokkyo Koho japonés nº 63-119500]. Un producto fúngico, la fumagilina, es un potente agente angiostático "in vitro". El compuesto es tóxico "in vivo", pero un derivado sintético, el AGM 12470, se ha utilizado "in vivo" para tratar la artritis de colágeno II. La fumagilina y los derivados de fumagilina sustituida en posición orto se describen en las publicaciones EPO nº 0325199A2 y 0357061A1.
En la patente US-5 874 081, Parish propone el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir la angiogénesis. En el documento WO 92/12717, Brem y col. sugieren que ciertas tetraciclinas, en especial la minociclina, la clorotetraciclina, la demeclociclina y la limeciclina, son útiles como inhibidores de angiogénesis. Brem y col. indican que la minociclina inhibe la angiogénesis en un grado comparable al de la terapia combinada de heparina y cortisona [Cancer Research 51, 672-675, 15 de enero de 1991]. Teicher y col. indican que se disminuye el crecimiento tumoral y el número de metástasis cuando se emplea el agente anti-angiogénico minociclina junto con una quimioterapia o una terapia de radiación contra el cáncer [Cancer Research 52, 6702-6704, 1 de diciembre de 1992].
Se sabe que en la angiogénesis inducida por macrófagos se estimula con el TNF\alpha. Leibovich y col. [Nature 329, 630-632, 1987] publican que, en dosis muy bajas, el TNF\alpha induce la formación de vasos sanguíneos capilares "in vivo" en la córnea de la rata y el desarrollo de membranas corioalantoicas en pollitos y sugieren que el TNF\alpha es un probable inductor de angiogénesis en la inflamación, curación de heridas y crecimiento tumoral.
Cualquiera de los diversos tipos de células del organismo puede transformar en un tipo de células tumorales benignas o malignas. El emplazamiento tumoral más frecuente es el pulmón, seguido del intestino colon-recto, mama, próstata, vejiga, páncreas y después los ovarios. Otros tipos predominantes de cáncer incluyen la leucemia, los cánceres del sistema nervioso central, el cáncer cerebral, el melanoma, el linfoma, la eritroleucemia, el cáncer de útero, el cáncer óseo y el cáncer de cabeza y cuello.
El cáncer se trata en la actualidad fundamentalmente con una terapia o con una combinación de tres tipos de terapias: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía implica la extirpación del conjunto del tejido afectado. La cirugía es efectiva algunas veces extirpando tumores localizados en determinados lugares (p.ej. mama, colon y piel), sin embargo, la cirugía no puede aplicarse para extirpar tumores ubicados en otras zonas (p.ej. columna vertebral) ni para el tratamiento de estados neoplásicos diseminados (p.ej. leucemia). La quimioterapia implica la disrupción de la replicación celular o del metabolismo celular. La quimioterapia se utiliza con gran frecuencia para el tratamiento de la leucemia así como para el cáncer de mama, de pulmón y de testículos.
Los agentes quimioterapéuticos se denominan a menudo agentes antineoplásicos. Se cree que los agentes alquilantes actúan alquilando y reticulando la guanina y otras bases del ADN, interrumpiendo la división celular. Los agentes alquilantes típicos son las mostazas nitrogenadas, los compuestos de etilenimina, los sulfatos de alquilo, el cisplatino y diversas nitrosoureas. El inconveniente de estos compuestos estriba en que atacan no solamente a las células malignas, sino también a otras células que se dividen de forma natural, por ejemplo las de la médula ósea, de la piel, de la mucosa gastro-intestinal y del tejido fetal. Los antimetabolitos son inhibidores enzimáticos de tipo reversible o irreversible o compuestos que de otro modo interfieren en la replicación, la traducción o la transcripción de ácidos nucleicos. Por lo tanto, es preferible buscar compuestos menos tóxicos para el tratamiento del cáncer.
La inhibición de la metaloproteinasa matricial (MMP) se ha asociado con diversas actividades, incluidas la inhibición del TNF\alpha [Mohler y col., Nature 370, 218-220 (1994)] y la inhibición de la angiogénesis. Las MMP son un grupo de endopeptidasas de cinc, segregadas y fijadas en la membrana, que desempeñan un papel clave tanto en la degradación fisiológica como patológica de los tejidos [Yu y col., Drugs & Aging 3, 229-244, 1997; Wojtowicz-Praga y col., Int. New Drugs, 16, 61-75 (1997)]. Estas enzimas son capaces de degradar los componentes de la matriz extracelular, incluidos el colágeno fibrilar y no fibrilar, la fibronectina, la laminina y las glicoproteínas de membrana. Normalmente hay un equilibrio crítico entre la división celular, la síntesis de matriz, la destrucción de matriz (controlada por las citocinas), los factores de crecimiento y las interacciones entre células y matriz. No obstante, en condiciones patológicas, este equilibrio resulta trastocado. Los estados y enfermedades asociadas con niveles de MMP molestos, incluyen pero no se limitan a: metástasis, invasión y crecimiento tumorales, angiogénesis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias del tipo osteoporosis, periodontitis, gingivitis, enfermedad de Crohn, enfermedad de intestino inflamatorio y ulceraciones epidérmica córnea o gástrica.
Se ha detectado un incremento en la actividad de las MMP en un amplio abanico de cánceres [Denis y col., Invest. New Drugs 15, 175-185 (1987)]. Al igual que en el caso del TNF\alpha, se cree que las MMP intervienen en procesos invasivos de angiogénesis y de metástasis tumoral.
En la patente US-4 968 945 se describen nuevas amidas e imidas que son inhibidores del TNF\alpha y de fosfodiesterasa y que pueden utilizarse para combatir la caquexia, el choque endotóxico, la replicación de retrovirus, el asma y los estados patológicos inflamatorios.
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos grupos de compuestos no polipéptidos, descritos con mayor detalle en la presente, disminuyen los niveles de TNF\alpha y/o inhiben las PDE, en particular la PDE 4, y/o inhiben la angiogénesis y/o son útiles para el tratamiento del cáncer, de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos que inhiben selectivamente la PDE 4 podrían inhibir por lo menos parcialmente la inflamación y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias, con un mínimo de efectos secundarios molestos, por ejemplo efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir las fosfodiesterasas, en particular la PDE 4, y para el tratamiento de estados patológicos mediados por ellas.
Los compuestos descritos en la presente invención pueden inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y por ello son útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades, incluidas pero sin limitarse a ellas: la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otros estados artríticos, el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, la enfermedad de injerto contra hospedante, la enfermedad consuntiva, la enfermedad de intestino inflamatorio, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerante, la esclerosis múltiple, el lupus sistémico eritrematoso, la ENL en caso de lepra, el VIH, la SIDA y las infecciones oportunistas del SIDA. Se puede influir en los niveles de TNF\alpha y de NF\kappaB mediante un bucle de realimentación recíproca. Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la presente invención inciden en los niveles tanto de TNF\alpha como de NF\kappaB.
La presente invención se refiere en concreto a
(a) compuestos 1,3,4-oxadiazol de la fórmula I:
1
en la que:
el átomo de carbono marcado con un * designa un centro de quiralidad;
Y es C=O, CH_{2}, SO_{2} o CH_{2}C=O;
X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de los demás, es hidrógeno, halo, trifluormetilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, tert-butilo, -CH_{2}NR^{8}R^{9},
-(CH_{2})_{2}NR^{8}R^{9} o -NR^{8}R^{9}; o bien dos cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, situados en carbonos adyacentes, pueden formar junto con el anillo fenileno representado un grupo naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol;
cada uno de R^{5} y R^{6}, con independencia entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono;
cada uno de R^{8} y R^{9}, con independencia entre sí, es hidrógeno, alquilo lineal de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ramificado, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COR^{10} o -SO_{2}R^{10} o bien
R^{8} y R^{9} juntos forman un grupo tetrametileno, pentametileno, -CHNCHCH-, hexametileno o -CH_{2}CH_{2}X^{1}-CH_{2}
CH_{2}-, en el que X^{1} es -O-, -S- o -NH-;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR^{11}R^{12}, CH_{2}NR*R^{0} o NR^{11}R^{12}, en los que R* y R^{0} con independencia entre sí son hidrógeno, metilo, etilo o propilo y en los que R^{11} y R^{12}, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y
(b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos, que contengan un átomo de nitrógeno susceptible de protonación.
Se observará que, por conveniencia, los compuestos de la fórmula I se denominan 1,3,4-oxadiazoles. El término alquilo indica una cadena de hidrocarburo monovalente, saturado o insaturado, lineal o ramificado o cíclico, o una mezcla de los mismos, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopentilo y ciclopropilmetilo. Alcoxi se refiere también a un grupo alquilo unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno etéreo. Son grupos alcoxi representativos el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, ciclohexilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
El término cicloalquilo empleado en la presente indica una cadena hidrocarburo cíclico monovalente, que puede ser saturado o insaturado, a menos que se indique lo contrario, dichas cadenas pueden contener hasta 18 átomos de carbono e incluyen las estructuras monocicloalquilo, dicicloalquilo, policicloalquilo y benzocicloalquilo. El término monocicloalquilo indica grupos que tienen un solo grupo cíclico. Policicloalquilo indica sistemas hidrocarburo que contienen dos o más anillos y que comparten uno o varios átomos de carbono de anillo; es decir, una estructura espiro, fusionada o de tipo puente. Benzocicloalquilo indica un grupo alquilo monocíclico fusionado con un grupo benzo. Los grupos monocicloalquilo representativos son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentadecilo, ciclohexadecilo, cicloheptadecilo y ciclooctadecilo. Son policicloalquilos representativos el decahidronaftaleno, espiro[4.5]decilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, pinanilo, norbornilo y biciclo[2.2.2]octilo. Los ejemplos de benzocicloalquilo son tetrahidronaftilo, indanilo y 1,2-benzocicloheptanilo. Cicloalcoxi denota un grupo cicloalquilo, recién descrito, que es una estructura de monocicloalquilo, policicloalquilo o benzocicloalquilo unida al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno de tipo éter.
Un primer grupo de compuestos preferidos es el formado por los de la fórmula I, en la que Y es C=O.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula I, en la que Y es CH_{2}.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los de la fórmula I, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de los demás, es hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o -NR^{8}R^{9}, en el que cada uno de R^{8} y R^{9} con independencia entre sí es hidrógeno o metilo o bien uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COCH_{3} o COR, en el que R es alquilo, bencilo, piridilo o piridilmetilo.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los de la fórmula I, en la que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NH_{2} o -CH_{3} y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuesto es el formado por los compuestos de la fórmula I, en la que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NHCOCH_{3}, NHSO_{2}R^{10} o NHCOR^{10} y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los de la fórmula I, en la que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -N(CH_{3})_{2} y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los de la fórmula I, en la que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es metilo o etilo y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula I, en la que cada uno de R^{5} y R^{6} con independencia entre sí es metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula I, en la que cada uno de R^{5} es metoxi y R^{6} es alcoxi, monocicloalcoxi, policicloalcoxi o benzocicloalcoxi.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula I, en la que cada uno de R^{5} es metoxi y R^{6} es etoxi o ciclopentoxi.
Los compuestos de la fórmula I se utilizan bajo la supervisión de personal facultativo cualificado para inhibir los efectos no deseables del TNF\alpha y de la PDE 4. Los compuestos pueden administrarse además para tratar estados patológicos de tipo cáncer, angiogénesis no deseable, inflamación, enfermedades cutáneas, etc. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal o parenteral, solos o combinados con otros agentes terapéuticos, incluidos los antibióticos, esteroides, etc. a un mamífero que precise dicho tratamiento. Los términos PDE IV y PDE 4 se emplean como equivalentes.
Los compuestos pueden utilizarse también por vía tópica para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos tópicos, incluidos pero sin limitarse a ellos: la dermatitis atópica, la psoriasis, el lupus, las infecciones víricas, por ejemplo las causadas por el herpes-virus o la conjuntivitis vírica, la psoriasis, el cáncer, etc. La inhibición de la PDE 4 es una forma preferida de ejecución, a pesar de que está contemplada también la inhibición de otras fosfodiesterasas.
Los compuestos pueden utilizarse también en el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de los humanos, que precisen la prevención o la inhibición de la producción del TNF\alpha o la inhibición de la PDE 4.
Las enfermedades mediadas por el TNF\alpha de animales, que pueden ser objeto de tratamiento terapéutico o profiláctico, incluyen los estados patológicos ya mencionados anteriormente. Los ejemplos de infecciones víricas incluyen el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna, el virus maedi así como otros lentivirus.
Los métodos de obtención de los ácidos (I) se describen en la patente US-5 605 914, que se incorpora a la presente como referencia. La obtención de los oxadiazoles (III) puede realizarse por un método de dos etapas o bien por un método de reactor único. La reacción del ácido (I) con el carbonildiimidazol (CDI) o con otro agente activador y posterior adición de una acil-hidrazida (NH_{2}NHCXO, en la que X es hidrógeno o alquilo) proporciona un compuesto de la fórmula (II). Los disolventes preferidos para esta reacción ("a") son disolventes polares apróticos que incluyen al acetonitrilo (CH_{3}CN), tetrahidrofurano (THF) o acetato de etilo (EtOAc). Los compuestos de la fórmula (II) pueden aislarse en este momento. Como alternativa se puede utilizar un compuesto de la fórmula (II) en la siguiente reacción "b" sin aislarlo (un disolvente preferido es entonces el acetonitrilo). En la reacción "b", la deshidratación de un compuesto de la fórmula (II) con reactivos deshidratantes, por ejemplo el oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentóxido de fósforo (P_{2}O_{5}) proporciona un compuesto de la fórmula (III). En la reacción "b" puede realizarse una aportación de calor.
2
3
Cuando uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tiene que ser amino en el 1,3,4-oxadiazol final, a menudo es deseable utilizar el correspondiente compuesto nitro (I) y después reducir la nitroisoindolinona resultante a aminoisoindolinona después de la formación de aquella. Como alternativa, los grupos amino y los demás grupos que puedan reaccionar se convierten en los correspondientes grupos apropiadamente protegidos.
Los grupos protectores utilizados en tal caso son grupos que generalmente no están presentes en los compuestos terapéuticos finales, pero que se introducen intencionadamente en ciertas etapas de la síntesis con el fin de proteger grupos que, de lo contrario, podrían sufrir alteraciones en el curso de las manipulaciones químicas. Tales grupos protectores se eliminan en etapas posteriores de la síntesis, por lo que los compuestos que llevan estos grupos protectores son importantes fundamentalmente en su condición de productos intermedios químicos (a pesar de que algunos derivados también despliegan actividad biológica). Por consiguiente, la estructura exacta que pueda presentar un grupo protector no es crítica. Las numerosas reacciones de formación y eliminación de tales grupos protectores se describen en un gran número de manuales, por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry", editorial Plenum Press, Londres y Nueva York 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", editorial Wiley, Nueva York 1981; "The Peptides", vol. I, coord. Schröder y Lubke, editorial Academic Press, Londres y Nueva York 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4ª edición, vol. 15/1, editorial Georg Thieme, Stuttgart 1974, cuyas descripciones se incorporan a la presente solicitud como referencias.
Los compuestos de la fórmula I poseen un centro de quiralidad y pueden existir en forma de isómeros ópticos. Tanto los racematos de estos isómeros como los isómeros individuales por sí mismos así como los diastereoisómeros, cuando existan dos centros quirales, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden utilizarse como tales o pueden separarse en los isómeros ya sea por medios mecánicos, ya sea por cromatografía empleando un adsorbente quiral. Como alternativa se pueden preparar los isómeros individuales en forma quiral o pueden separarse químicamente de una mezcla formando sales con un ácido quiral, por ejemplo los enantiómeros individuales del ácido 10-canfosulfónico, del ácido canfórico, del ácido \alpha-bromocanfórico, del ácido metoxiacético, del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido málico, del ácido pirrolidona-5-carboxílico, etcétera, y después liberando una o ambas de las bases resueltas, repitiendo eventualmente el proceso, con el fin de obtener ya sea uno o ambos prácticamente libres del otro, es decir, en una forma que tenga una pureza óptica > 95%.
Los ejemplos preferidos incluyen el isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro, o una mezcla de ambos, siendo dicho isómero la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona, N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-
il]acetamida, N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida, 5-(tert-butil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,3,
4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolin-3-ona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il))etil]isoindolin-3-ona y 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-pirrolino[3,4]quinolina-1,3-diona.
La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido, no tóxicas, fisiológicamente aceptables, de los compuestos de la fórmula I. Dichas sales comprenden las derivadas de ácidos orgánicos y de ácidos inorgánicos por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico, etcétera.
Las formas de dosificación oral comprenden las tabletas, cápsulas, grageas y otras formas farmacéuticas comprimidas similares, que contienen de 1 a 100 mg de principio activo por unidad de presentación. Las mezclas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden formularse para la administración parenteral, que comprende las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el uso de supositorios formulados con excipientes convencionales, por ejemplo la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas contienen por tanto uno o varios compuestos de la presente invención asociados con por lo menos un soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para fabricar tales composiciones se mezcla o se diluye normalmente el ingrediente activo con un excipiente o se incorpora a tal soporte que puede adoptar la forma de cápsula o de bolsa. Cuando el excipiente actúa como diluyente, podrá ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, soporte o medio del principio activo. Las composiciones pueden adoptar por tanto la forma de tabletas, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina dura o blanda, supositorios, solubles inyectables estériles o polvos envasados estériles. Son ejemplos de excipientes idóneos la lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbita, manita, almidón, goma de acacia, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden contener además agentes lubricantes, por ejemplo talco, estearato magnésico y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, agentes conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo o de propilo, edulcorantes y saborizantes.
Las composiciones se formulan con preferencia en una forma de dosificación unitaria, es decir una unidad físicamente discreta, idónea para la dosificación unitaria, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria que se administra en un régimen de dosis únicas o múltiples, a pacientes humanos y a otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir un efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente idóneo. Las composiciones pueden formularse de modo que produzcan la liberación inmediata, sostenida o retardada del principio activo después de la administración a un paciente empleando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los ejemplos siguientes ilustran la naturaleza de la invención con mayor detalle, pero no se presentan con la intención de limitar el alcance de la misma, ya que dicho alcance viene definido únicamente por las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona
Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de ácido 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico (3,0 g, 8,1 mmoles) y carbonildiimidazol (1,45 g, 8,94 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml). A la solución se le añade hidrazida del ácido fórmico (644 mg, 10,7 mmoles). Se agita la mezcla durante 18 horas. Se filtra la solución resultante y se lava con éter. Se agita el sólido aislado en una mezcla de acetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml) durante 1 hora. Se filtra la suspensión y se lava con agua y éter, obteniéndose la 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida en bruto (1,3 g, rendimiento: 39%). Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución de la 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida (600 mg, 1,46 mmoles) y oxicloruro de fósforo (POCl_{3}, 0,54 ml, 5,8 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). Se vierte la solución sobre agua (10 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo, obteniéndose un aceite. Se suspende el aceite en éter (10 ml). Se filtra la suspensión resultante, obteniéndose la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona en forma de sólido blanco (250 mg, rendimiento: 43%); p.f. 132,0-134,0ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,82 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,37 (dd, J = 10,3 15,7 Hz, 1H, CHH), 5,81 (dd, J = 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,13-7,17 (m, 2H, Ar), 7,67-7,72 (m, 2H, Ar), 7,75-7,62 (m, 2H, Ar), 8,29 (s, 1H, Ar); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,69, 27,70, 51,85, 55,90, 64,42, 111,32, 112,51, 120,32, 123,44, 130,14, 131,63, 134,13, 148,39, 143,43, 153,03, 163,99, 167,93; análisis elemental del C_{21}H_{29}N_{3}O_{5}
calculado: C 64,12 H 4,87 N 10,68
hallado: C 63,84 H 4,90 N 10,48.
Ejemplo 2 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona
Se obtiene la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. De este modo, por reacción del ácido 3-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico (1,50 g, 3,58 mmoles), carbonildiimidazol (0,70 g, 4,3 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (310 mg, 5,16 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se obtiene la 3-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolin-2-il)-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida (1,0 g, 2,2 mmoles) en bruto que se trata seguidamente con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}, 0,4 ml, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). Se obtiene un producto en forma de sólido amarillo (135 mg, rendimiento conjunto: 8%); de p.f. 139,0-141,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH_{3}), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 3,87 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,42 (dd, J = 10,2, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,87 (t, J = 5,9, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,18-7,27 (m, 2H, Ar), 7,64-7,75 (m, 2H, Ar), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, CH), 8,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,63, 27,79, 51,69, 55,84, 64,39, 111,34, 112,53, 118,41, 121,22, 124,83, 126,88, 127,93, 128,62, 128,74, 129,44, 130,31, 130,87, 135,06, 136,59, 148,37, 149,36, 152,95, 164,04, 168,51, 169,07; análisis elemental del C_{25}H_{21}N_{3}O_{5}
calculado: C 67,71 H 4,77 N 9,48
hallado: C 67,80 H 4,95 N 9,20
Ejemplo 3 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona
Se obtiene la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoico (2,03 g, 5,29 mmoles), carbonildiimidazol (1,03 g, 6,35 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (420 mg, 6,99 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se obtiene la N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida (610 mg, 4,3 mmoles) en bruto que se trata seguidamente con oxicloruro de fósforo (0,4 ml, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (6 ml). De este modo se obtiene un producto en forma de sólido blanco (311 mg, rendimiento conjunto: 14%); de p.f. 96,0-98,0ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,67 (s, 3H, CH_{3}), 3,81 (dd, J = 6,0, 15,7 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,37 (dd, J = 10,2, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,81 (t, J = 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,14-7,17 (m, 2H, Ar), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 7,54 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 8,30 (s, 1H, CH); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,69, 17,52, 27,71, 51,62, 55,92, 64,46, 111,37, 112,63, 120,33, 121,06, 128,31, 130,33, 132,07, 133,59, 136,55, 138,18, 148,39, 149,42, 153,02, 164,08, 168,04, 168,53; análisis elemental del C_{22}H_{21}N_{3}O_{5} + 0,2 H_{2}O
calculado: C 64,29 H 5,25 N 10,22 H_{2}O 0,90
hallado: C 64,62 H 5,30 N 9,83 H_{2}O 0,71
Ejemplo 4 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona
Se obtiene la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoico (1,81 g, 4,72 mmoles), carbonildiimidazol (0,92 g, 5,7 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (375 mg, 6,2 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se obtiene la N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida (0,93 g, 2,2 mmoles) en bruto que se trata seguidamente con oxicloruro de fósforo (0,4 ml, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (12 ml). Se obtiene un producto en forma de sólido blanco (371 mg, rendimiento conjunto: 19%); de p.f. 122,0-124,0ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,48 (s, 3H, CH_{3}), 3,80 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,35 (dd, J = 10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH), 5,79 (dd, J = 6,0, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,12-7,17 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, 1H, Ar); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,61, 21,86, 27,67, 51,71, 55,83, 64,36, 111,29, 112,49, 120,22, 123,27, 123,88, 128,97, 130,23, 131,95, 134,58, 145,39, 148,33, 149,34, 152,93, 163,97, 167,91, 168,04; análisis elemental del C_{22}H_{21}N_{3}O_{5}
\newpage
calculado: C 64,86 H 5,20 N 10,31
hallado: C 64,77 H 5,07 N 10,30
Ejemplo 5 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona
Se obtiene la 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoico (2,33 g, 5,5 mmoles), carbonildiimidazol (1,07 g, 6,59 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (436 mg, 7,26 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se obtiene la N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida (2,24 g, 4,8 mmoles) en bruto que se trata seguidamente con oxicloruro de fósforo (0,9 ml, 9,6 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). Se obtiene un producto en forma de sólido blanco (728 mg, rendimiento conjunto: 32%); de p.f. 184,0-186,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,55-2,00 (m, 8H, C_{5}H_{8}), 2,48 (s, 3H, CH_{3}), 3,81 (s, 3H, CH_{3}), 3,82 (dd, J = 6,1, 15,7 Hz, 1H, CHH), 4,36 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 4,74-4,81 (m, 1H, OCH), 5,79 (dd, J = 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,10 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, 1H, CH); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 21,95, 24,09, 27,75, 32,77, 51,79, 56,00, 80,48, 111,73, 114,51, 120,16, 123,34, 123,95, 129,05, 130,22, 132,03, 134,65, 145,44, 147,75, 150,03, 153,00, 164,08, 167,98, 168,11; análisis elemental del C_{25}H_{25}N_{3}O_{5} + 0,13 Et_{2}O
calculado: C 67,05 H 5,80 N 9,19
hallado: C 66,95 H 5,88 N 8,97
(El espectro RMN-H indica que la muestra contiene 0,13 equiv. de éter.)
Ejemplo 6 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona
Se obtiene la 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoico (2,23 g, 5,27 mmoles), carbonildiimidazol (0,94 g, 5,8 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (382 mg, 6,36 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se obtiene la N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida (1,71 g, 3,67 mmoles) en bruto que se trata seguidamente con oxicloruro de fósforo (0,8 ml, 8,6 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). Se obtiene un producto en forma de sólido blanco (368 mg, rendimiento conjunto: 16%); de p.f. 126,0-128,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,21-1,99 (m 8H, C_{5}H_{8}), 2,66 (s, 3H, CH_{3}), 3,81 (s, 3H, CH_{3}), 3,82 (dd, J = 6,1, 15,8 Hz, 1H, CHH), 4,37 (dd, J = 10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH), 4,76-4,83 (m, 1H, OCH), 5,80 (dd, J = 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,18 (m, 2H, Ar), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, CH); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 17,45, 24,00, 27,67, 32,68, 51,57, 55,94, 80,44, 111,69, 114,55, 120,13, 120,98, 128,25, 130,22, 132,01, 133,50, 136,44, 138,08, 147,68, 149,99, 152,93, 164,04, 167,95, 168,56; análisis elemental del C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}
calculado: C 67,10 H 5,63 N 9,39
hallado: C 67,14 H 5,55 N 9,19
Ejemplo 7 N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida
Se obtiene la N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-[4-(acetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-propanoico (2,0 g, 4,3 mmoles), carbonildiimidazol (0,77 g, 4,8 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (314 mg, 4,7 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se obtiene la 3-[4-(acetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-propanamida en bruto que se trata seguidamente con oxicloruro de fósforo (1,0 ml, 10,7 mmoles) en acetonitrilo (15 ml). Se aísla un producto en forma de sólido amarillo (555 mg, rendimiento conjunto: 28%); de p.f. 115,0-117,0ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,62-1,97 (m, 8H, C_{5}H_{8}), 2,27 (s, 3H, CH_{3}), 3,76 (dd, J = 5,6, 15,9 Hz, 1H, CHH), 3,83 (3, 3H, CH_{3}), 4,40 (dd, J = 10,7, 15,8 Hz, 1H, CHH), 4,76-4,82 (m, 1H, OCH), 5,78 (dd, J = 5,5, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,15 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,32 (s, 1H, CH), 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,48 (s, 1H, NH); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 23,99, 24,85, 27,58, 32,68, 51,71, 55,95, 80,53, 111,75, 114,46, 115,10, 118,03, 119,88, 124,82, 129,77, 130,95, 135,94, 137,48, 147,77, 150,21, 152,99, 163,85, 167,36, 169,07, 167,71; análisis elemental del C_{26}H_{26}N_{4}O_{6} + 0,1 hexano
calculado: C 64,01 H 5,53 N 11,22
hallado: C 64,01 H 5,58 N 10,97
(El espectro RMN-H indica que el producto contiene un 10% de hexano.)
Ejemplo 8 N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida
Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de ácido 3-[4-(acetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico (1,69 g, 3,96 mmoles) y carbonildiimidazol (0,71 g, 4,4 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). A la solución se le añade la hidrazida de ácido fórmico (289 mg, 4,81 mmoles). Seguidamente se agita la mezcla durante 18 horas. A la solución resultante se le añade el oxicloruro de fósforo (1,0 ml, 10,7 mmoles) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 2 horas. Se vierte la solución sobre agua (10 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), salmuera (50 ml) y después se secan con sulfato magnésico. Se cromatografía y se elimina el disolvente, obteniéndose un aceite. Se agita el aceite en éter (10 ml) para obtener una suspensión. Se filtra esta suspensión y se obtiene la N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida en forma de sólido blanco (478 mg, rendimiento: 27%); de p.f. 141,0-143,0ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,26 (s, 3H, CH_{3}), 3,74 (dd, J = 5,8, 15,8 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,38 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,78 (dd, J = 5,6, 10,6 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,14 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar), 8,31 (s, 1H, Ar), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 9,46 (ancha s, 1H, NH); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,70, 24,92, 27,60, 51,74, 55,92, 64,50, 111,40, 112,47, 115,15, 118,11, 120,15, 124,91, 129,87, 130,99, 136,01, 137,55, 148,49, 149,59, 153,07, 163,88, 167,44, 169,14, 169,75; análisis elemental del C_{23}H_{22}N_{4}O_{6}
calculado: C 61,33 H 4,92 N 12,44
hallado: C 61,37 H 4,88 N 12,11
Ejemplo 9 5-(tert-butil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona
Se obtiene la 5-(tert-butil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona con arreglo al método descrito en el ejemplo 8 partiendo del ácido 3-[5-(tert-butil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-propanoico (2,0 g, 4,7 mmoles), carbonildiimidazol (0,81 g, 5,0 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (0,35 g, 5,8 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1,0 ml, 10,7 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). Se aísla un producto en forma de sólido blanco (800 mg, rendimiento: 38%); de p.f. 136,0-138,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,35 (s, 9H, CH_{3}), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 3,79 (dd, J = 5,9, 16,1 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}), 4,38 (dd, J = 10,3, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,80 (dd, J = 5,9, 10,4 Hz, 1H, CNH), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,17 (m, 2H, Ar), 7,70 (ancha s, 2H, Ar), 7,82 (ancha s, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, Ar); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,71, 27,73, 31,08, 35,72, 51,78, 55,92, 64,44, 111,36, 112,58, 120,31, 120,63, 123,26, 128,94, 130,33, 131,14, 131,84, 148,41, 149,42, 153,02, 158,82, 164,07, 168,25, 168,39; análisis elemental del C_{25}H_{27}N_{3}O_{5} + 0,11 H_{2}O
calculado: C 66,51 H 6,08 N 9,31 H_{2}O 0,43
hallado: C 66,42 H 5,83 N 9,18 H_{2}O 0,43
Ejemplo 10 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona
Se obtiene la 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona con arreglo al método descrito en el ejemplo 8 partiendo del ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoico (2,0 g, 3,6 mmoles), carbonildiimidazol (1,0 g, 6,2 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (0,41 g, 6,8 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1,3 ml, 14 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). Se aísla un producto en forma de sólido blanco (730 mg, rendimiento: 34%); de p.f. 83,0-85,0ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 3,82 (dd, J = 6,0, 16,0 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 3,90 (s, 3H, CH_{3}), 4,39 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH), 5,84 (dd, J = 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,85 (m, 1H, Ar), 7,16-7,19 (m, 2H, Ar), 7,68-7,73 (m, 2H, Ar), 7,77-7,83 (m, 2H, Ar), 8,30 (s, 1H, CH); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 27,66, 51,76,m 55,79, 55,89, 111,00, 111,07, 120,29, 123,38, 130,16, 131,55, 134,07, 149,03, 149,11, 152,96, 163,90, 167,86; análisis elemental del C_{20}H_{17}N_{3}O_{6} + 0,3 Et_{2}O
calculado: C 63,22 H 5,20 N 10,32
hallado: C 63,40 H 5,02 N 10,46
(El espectro RMN-H^{1} indica que la muestra contiene un 30% de éter.)
Ejemplo 11 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolin-1-ona
Se obtiene la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolin-1-ona con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)-propanoico (1,50 g, 4,22 mmoles), carbonildiimidazol (0,80 g, 4,9 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (310 mg, 5,16 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se obtiene la N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propanamida (1,0 g, 2,2 mmoles) en bruto que se hace reaccionar seguidamente con pentóxido de fósforo (2,32 g, 16,3 mmoles) en cloroformo (30 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se obtiene un producto en forma de sólido blanco (250 mg, rendimiento conjunto: 16%); de p.f. 143,5-144,5ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 3,65 (dd, J = 6,1, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 3,87 (dd, J = 9,9, 15,0 Hz, 1H, CHH), 4,01-4,12 (m, 3H, NCHH, CH_{2}), 4,46 (d, J = 16,6 Hz, 1H, NCHH), 5,99 (dd, J = 6,1, 10,1 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 6,94-7,01 (m, 2H, Ar), 7,34-7,52 (m, 3H, Ar), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 8,34 (s, 1H, NCH); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,60, 27,84, 46,19, 52,13, 55,86, 64,45, 111,32, 112,45, 118,98, 122,78, 123,72, 127,95, 129,95, 131,49, 131,98, 141,09, 148,66, 149,35, 153,31, 163,86, 168,25; análisis elemental del C_{21}H_{21}N_{3}O_{4} + 0,06 CH_{2}Cl_{2}
calculado: C 65,79 H 5,54 N 10,93
hallado: C 65,87 H 5,67 N 10,89
Ejemplo 12 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(5-metil-(1,3,4-oxadiazol-2-il))etil]isoindolin-1-ona
Se obtiene la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(5-metil-(1,3,4-oxadiazol-2-il))etil]isoindolin-1-ona con arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)-propanoico (1,50 g, 4,22 mmoles), carbonildiimidazol (0,76 g, 4,7 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (381 mg, 5,16 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se obtiene la N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propanamida (1,22 g, 3,06 mmoles) en bruto que se hace reaccionar seguidamente (650 mg, 1,47 mmoles) con pentóxido de fósforo (2,0 g, 14 mmoles) en cloroformo (30 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se obtiene un producto en forma de sólido blanco (250 mg, rendimiento conjunto: 32%); de p.f. 125,5-128,0ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,43 (t, J 0 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,46, (s, 3H, CH_{3}), 3,56 (dd, J = 6,3, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,76 (dd, J = 10,0, 15,0 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,02-4,11 (m, 3H, NCHH, CH_{2}), 4,46 (d, J = 16,6 Hz, 1H, NCHH), 5,97 (dd, J = 6,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 6,95-7,01 (m, 2H, Ar), 7,35-7,53 (m, 3H, Ar), 7,77-7,81 (m, 1H, Ar); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 10,89, 14,64, 28,04, 46,18, 52,08, 55,89, 64,47, 111,32, 112,51, 119,03, 122,81, 123,74, 127,95, 130,13, 131,48, 132,11, 141,17, 148,64, 149,31, 153,86, 164,23, 168,30; análisis elemental del C_{22}H_{23}N_{3}O_{4} + 0,28 EtOAc
calculado: C 66,42 H 6,08 N 10,05
hallado: C 66,47 H 5,98 N 10,04
(El espectro RMN-H^{1} indica que la muestra contiene un 28% de acetato de etilo.)
Ejemplo 13 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-pirrolino[3,4]quinolina-1,3-diona
Se obtiene la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-pirrolino[3,4]quinolina-1,3-diona con
arreglo al método descrito en el ejemplo 1. Por reacción del ácido 3-(1,3-dioxo-(3-pirrolino[3,4-h]quinolin-2-il))-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico (1,0 g, 2,4 mmoles), CDI (0,46 g, 2,8 mmoles) e hidrazida de ácido fórmico (0,20 g, 3,4 mmoles) en THF (10 ml) se obtiene la 3-(1,3-dioxo-(3-pirrolino[3,4-h]quinolin-2-il))-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida (1,12 g) en bruto que se hace reaccionar seguidamente con oxicloruro de fósforo (0,8 ml, 8,6 mmoles) en acetonitrilo (30 ml). Se obtiene un producto en forma de sólido blanco (350 mg, rendimiento conjunto: 33%); de p.f. 166-168ºC; RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH_{3}), 3,85 (dd, J = 5,9, 15,8 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,48 (dd, J = 10,4, 15,8 Hz, 1H, CHH), 5,91 (dd, J = 5,8, 10,4 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,85 (m, 1H, Ar), 7,21-7,25 (m, 2H, Ar), 7,58 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,27 (dd J = 1,7, 8,4 Hz, 1H, Ar), 8,28 (s, 1H, CH), 9,24 (dd, J = 1,7, 4,2 Hz, 1H); RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 14,63, 27,60, 51,83, 55,85, 64,39, 111,29, 112,58, 119,52, 120,43, 123,16, 126,81, 130,08, 132,14, 134,44, 135,57, 136,68, 142,77, 148,34, 149,36, 152,97, 154,27, 163,99, 167,07, 167,80; análisis elemental del C_{24}H_{20}N_{4}O_{5} + 0,05 CH_{2}Cl_{2}
calculado: C 64,38 H 4,52 N 12,49
hallado: C 64,33 H 4,58 N 12,12
(El espectro RMN-H indica que la muestra contiene aprox. un 5% de CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 14
Se fabrican tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, por el método siguiente:
Ingredientes (para 1000 tabletas)
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3- diona 50,0 g
lactosa 50,7 g
almidón de trigo 7,5 g
polietilenglicol 6000 5,0 g
talco 5,0 g
estearato magnésico 1,8 g
agua desmineralizada cant. suf.
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 15
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, por el método siguiente:
Ingredientes (para 1000 tabletas)
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona 100,0 g
lactosa 100,0 g
almidón de trigo 47,0 g
estearato magnésico 3,0 g
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre 100 ml de agua hirviente. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 16
Pueden fabricarse tabletas masticables, cada una de las cuales contiene 75 mg de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, por el método siguiente:
Composición (para 1000 tabletas)
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3- diona 75,0 g
manita 230,0 g
lactosa 150,0 g
talco 21,0 g
glicina 12,5 g
ácido esteárico 10,0 g
sacarina 1,5 g
solución de gelatina al 5% cant. suf.
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan la manita y la lactosa, se granulan junto con la solución de gelatina, se tamizan a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se vuelven a tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente la 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, la glicina y la sacarina, se añaden la manita, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco, se mezcla el conjunto a fondo y se prensa en forma de tabletas que aprox. 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados y presentan una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 17
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, por el método siguiente:
Composición (para 1000 tabletas)
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona 10,0 g
lactosa 328,5 g
almidón de maíz 17,5 g
polietilenglicol 6000 5,0 g
talco 25,0 g
estearato magnésico 4,0 g
agua desmineralizada cant.suf.
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan íntimamente el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 260 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 10 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados y tienen una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 18
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, del modo siguiente:
Composición (para 1000 cápsulas)
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona 100,0 g
celulosa microcristalina 30,0 g
laurilsulfato sódico 2,0 g
estearato magnésico 8,0 g
Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el conjunto también íntimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnésico a través de un tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en cápsulas de gelatina de llenado en seco, del tamaño 0 (alargadas).
Ejemplo 19
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 5 mg de 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, del modo siguiente:
Composición (para 1000 cápsulas)
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona 5,0 g
celulosa microcristalina 30,0 g
laurilsulfato sódico 2,0 g
estearato magnésico 8,0 g
Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el conjunto también íntimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnésico a través de un tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en cápsulas de gelatina de llenado en seco, del tamaño 0 (alargadas).

Claims (26)

1. Un compuesto (R)-1,3,4-oxadiazol sustancialmente quiralmente puro o (S)-1,3,4-oxadiazol sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de (R)- y (S)-1,3,4-oxadiazol de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
elegido entre el grupo formado por:
(a) un compuesto en el que:
el átomo de carbono marcado con un * indica un centro de quiralidad;
Y es C=O, CH_{2}, SO_{2} o CH_{2}C=O;
X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de los demás, es hidrógeno, halo, trifluormetilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, tert-butilo, -CH_{2}NR^{8}R^{9}, -(CH_{2})_{2}NR^{8}R^{9} o -NR^{8}R^{9}; o bien dos cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, situados en carbonos adyacentes, pueden formar junto con el anillo fenileno representado un grupo naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol;
cada uno de R^{5} y R^{6}, con independencia entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono;
cada uno de R^{8} y R^{9}, con independencia entre sí, es hidrógeno, alquilo lineal de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ramificado, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COR^{10} o -SO_{2}R^{10} o bien
R^{8} y R^{9} juntos forman un grupo tetrametileno, pentametileno, -CHNCHCH-, hexametileno o -CH_{2}CH_{2}X^{1}-CH_{2}
CH_{2}-, en el que X^{1} es -O-, -S- o -NH-;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR^{11}R^{12}, CH_{2}NR*R^{0} o NR^{11}R^{12}, en los que R* y R^{0} con independencia entre sí son hidrógeno, metilo, etilo o propilo y en los que R^{11} y R^{12}, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y
(b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos, que contengan un átomo de nitrógeno susceptible de protonación.
2. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que Y es C=O.
3. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que Y es CH_{2}.
4. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de los demás, es hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o -NR^{8}R^{9}, en el que
(i) cada uno de R^{8} y R^{9} con independencia entre sí es hidrógeno o metilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o
(ii) uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COCH_{3} o
(iii) uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -CONH_{2} o
(iv) uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COCH_{2}NH_{2} o -COCH_{2}N(CH_{3})_{2}.
5. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NH_{2} y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
6. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NHCOCH_{3}, NHSO_{2}R^{10} o NHCOR^{10} y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
7. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es metilo o etilo y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
8. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -N(CH_{3})_{2} o hidroxi y los demás de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
9. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que Y es C=O, X es hidrógeno y R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo benzo.
10. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que Y es C=O, X es hidrógeno y R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo metilendioxi.
11. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{5} y R^{6} con independencia entre sí es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi o bicicloalcoxi.
12. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que R^{5} es alcoxi y R^{6} es alcoxi, cicloalcoxi o bicicloalcoxi.
13. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que R^{5} es metoxi y R^{6} es metoxi, etoxi o ciclopentoxi.
14. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que R^{5} es metoxi y R^{6} es bicicloalcoxi o benzoalcoxi.
15. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por el isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro, o una mezcla de ambos, siendo dicho isómero la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona, N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida, N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida, 5-(tert-butil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolin-3-ona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(5-
metil-1,3,4-oxadiazol-2-il))etil]isoindolin-3-ona y 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-pirrolino[3,4]quinolina-1,3-diona.
16. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, en el que dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y los dos restantes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no son hidrógeno.
17. Un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 15, en el que dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono.
18. Uso de un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, que es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos, para la fabricación de un medicamento destinado a reducir o inhibir los niveles no deseables de TNF\alpha en un mamífero.
19. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, que es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos, suficiente después de su administración en un régimen de dosis única o de dosis múltiple para reducir o inhibir los niveles de TNF\alpha en un mamífero, combinado con un excipiente.
20. Uso de un compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, que es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos, para la fabricación de un medicamento destinado a reducir o inhibir la fosfodiesterasa del tipo 4 en un mamífero.
21. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento en un mamífero de una enfermedad elegida entre el grupo formado por las enfermedades inflamatorias y las enfermedades autoinmunes, elegidas entre el grupo formado por la artritis, la artritis reumatoide, la enfermedad de intestino inflamatorio, la enfermedad de Crohn, las úlceras aftosas, la caquexia, la esclerosis múltiple, la enfermedad del injerto contra el hospedante, el asma, el síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida.
22. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o de una combinación de compuestos según la reivindicación 1, dicho compuesto es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero.
23. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento la angiogénesis no deseable en un mamífero.
24. El compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos.
25. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad del compuesto 1,3,4-oxadiazol según la reivindicación 1, dicho compuesto es un isómero (R) sustancialmente quiralmente puro, un isómero (S) sustancialmente quiralmente puro o una mezcla de ambos, suficiente después de su administración en un régimen de dosis única o de dosis múltiple para reducir o inhibir los niveles de TNF\alpha o de metaloproteinasas matriciales en un mamífero, en combinación con un excipiente.
26. El compuesto 1,3,4-oxadiazol o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que
Y es C=O o CH_{2};
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de los demás, es hidrógeno, halógeno, trifluormetilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, tert-butilo o -NR^{8}R^{9}; y
dos cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, situados en carbonos adyacentes, pueden formar junto con el anillo fenileno representado un grupo quinolina, quinoxalina, 2-R^{13}-bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; en el que R^{13} es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -NH_{2} o hidrógeno.
ES00986568T 1999-12-21 2000-12-19 1,2,3-oxadisazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa. Expired - Lifetime ES2233488T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US470203 1999-12-21
US09/470,203 US6326388B1 (en) 1999-12-21 1999-12-21 Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2233488T3 true ES2233488T3 (es) 2005-06-16

Family

ID=23866662

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00986568T Expired - Lifetime ES2233488T3 (es) 1999-12-21 2000-12-19 1,2,3-oxadisazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa.
ES04020108T Expired - Lifetime ES2356238T3 (es) 1999-12-21 2000-12-19 1,3,4-oxadiazoles sustituidos para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades.
ES04003830T Expired - Lifetime ES2333011T3 (es) 1999-12-21 2000-12-19 1,3,4-oxadiazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04020108T Expired - Lifetime ES2356238T3 (es) 1999-12-21 2000-12-19 1,3,4-oxadiazoles sustituidos para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades.
ES04003830T Expired - Lifetime ES2333011T3 (es) 1999-12-21 2000-12-19 1,3,4-oxadiazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6326388B1 (es)
EP (3) EP1510518B1 (es)
JP (1) JP4806151B2 (es)
KR (2) KR100832499B1 (es)
CN (1) CN1413211A (es)
AT (3) ATE441644T1 (es)
AU (1) AU782168B2 (es)
CA (1) CA2394615C (es)
DE (3) DE60016029T2 (es)
ES (3) ES2233488T3 (es)
FI (1) FI121708B (es)
HK (3) HK1050522B (es)
MX (1) MXPA02006084A (es)
NO (1) NO323449B1 (es)
NZ (1) NZ529009A (es)
PT (1) PT1242413E (es)
TW (2) TW200733960A (es)
WO (1) WO2001046183A1 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
NZ334148A (en) * 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
AU2002253795B2 (en) 2000-11-30 2007-02-01 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 4-Amino-Thalidomide enantiomers
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
NZ536908A (en) 2002-05-17 2008-09-26 Celgene Corp Treating or preventing cancer comprising administering an effective amount of cytokine inhibitory drug plus a second active ingredient
BR0314364A (pt) * 2002-09-16 2005-07-19 Alcon Mfg Ltd Uso de inibidores de pde iv para tratar angiogênese
NZ539534A (en) * 2002-10-15 2008-06-30 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
ZA200503653B (en) * 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR20090048520A (ko) 2002-11-06 2009-05-13 셀진 코포레이션 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물
MXPA05005164A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (+)3-(3, 4-dimetoxi -fenil) -3-(1 -oxo-1, 3-dihidro -isoindol -2-il)- propionamida.
AU2003294312A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-09 Celgene Corporation Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
JP5269281B2 (ja) 2002-12-30 2013-08-21 セルジーン コーポレイション フルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
KR20060124607A (ko) * 2003-11-06 2006-12-05 셀진 코포레이션 암 및 그 밖의 질환의 치료 및 관리를 위하여탈리도마이드를 사용하는 방법 및 조성물
CA2546493A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20080213213A1 (en) * 2004-04-14 2008-09-04 Zeldis Jerome B Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione
MXPA06012279A (es) * 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
AU2005302523A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2009020590A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
WO2009149191A2 (en) 2008-06-03 2009-12-10 University Of Rochester Methods of treating inflammatory intestinal disease and managing symptoms thereof
US8563580B2 (en) 2008-09-23 2013-10-22 Georgetown University Flavivirus inhibitors and methods for their use
EP2344479B1 (en) 2008-09-23 2015-04-08 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
SG10201402158VA (en) 2009-02-10 2014-07-30 Celgene Corp Methods Of Using And Compositions Comprising PDE4 Modulators For Treatment, Prevention And Management Of Tuberculosis
WO2010138577A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Radiolabeled pde10 inhibitors
EP2555769B1 (en) 2010-04-07 2022-01-12 Amgen (Europe) GmbH Methods for treating respiratory viral infection
CA2798742A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
CA2845551C (en) 2011-08-16 2020-06-09 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
CA2958867A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Anjan THAKURTA Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
JP2021522315A (ja) * 2018-04-17 2021-08-30 天津合美医▲薬▼科技有限公司Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イソインドール誘導体
WO2020060963A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Alxerion Biotech Corp. 1, 3, 4-oxadiazole derivatives and uses thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
SE434638B (sv) 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
PL172405B1 (en) * 1992-04-07 1997-09-30 Pfizer Derivatives of indole
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
FR2712886B1 (fr) * 1993-11-26 1996-01-05 Synthelabo Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
JPH07278125A (ja) * 1994-03-31 1995-10-24 Nippon Chemiphar Co Ltd アルキレンジアミン誘導体
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
DK0850215T3 (da) 1995-07-26 2000-11-20 Pfizer N-(aroyl)glycinhydroxamsyrederivater og beslægtede forbindelser
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5670526A (en) * 1995-12-21 1997-09-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoles
DE69728375T2 (de) 1996-01-02 2005-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
NZ334148A (en) 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
JP2921760B2 (ja) * 1997-05-21 1999-07-19 日本たばこ産業株式会社 フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
CA2309204A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
WO1999038510A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Derivatives of 1,3,4-oxadiazolone
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070049688A (ko) 2007-05-11
WO2001046183A1 (en) 2001-06-28
HK1069581A1 (en) 2005-05-27
AU782168B2 (en) 2005-07-07
ATE489996T1 (de) 2010-12-15
DE60045320D1 (de) 2011-01-13
DE60016029T2 (de) 2005-10-20
ATE282612T1 (de) 2004-12-15
EP1242413B1 (en) 2004-11-17
ES2356238T3 (es) 2011-04-06
EP1462449B9 (en) 2010-03-10
JP4806151B2 (ja) 2011-11-02
FI20021192A0 (fi) 2002-06-19
ES2333011T3 (es) 2010-02-16
EP1510518A3 (en) 2006-11-22
FI20021192A (fi) 2002-08-21
EP1462449B1 (en) 2009-09-02
PT1242413E (pt) 2005-03-31
EP1510518B1 (en) 2010-12-01
FI121708B (fi) 2011-03-15
EP1242413A1 (en) 2002-09-25
HK1050522A1 (en) 2003-06-27
EP1510518A2 (en) 2005-03-02
TWI280961B (en) 2007-05-11
NZ529009A (en) 2006-02-24
JP2003518115A (ja) 2003-06-03
TW200733960A (en) 2007-09-16
ATE441644T1 (de) 2009-09-15
HK1050522B (zh) 2005-09-02
EP1462449A1 (en) 2004-09-29
DE60042902D1 (de) 2009-10-15
AU2278501A (en) 2001-07-03
NO20022937L (no) 2002-08-15
NO323449B1 (no) 2007-05-14
US6326388B1 (en) 2001-12-04
CA2394615C (en) 2010-03-02
HK1075890A1 (en) 2005-12-30
MXPA02006084A (es) 2004-10-14
KR20020072283A (ko) 2002-09-14
CN1413211A (zh) 2003-04-23
DE60016029D1 (de) 2004-12-23
KR100832499B1 (ko) 2008-05-26
NO20022937D0 (no) 2002-06-18
CA2394615A1 (en) 2001-06-28
EP1242413A4 (en) 2003-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2233488T3 (es) 1,2,3-oxadisazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa.
RU2199530C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα
ES2343744T3 (es) Fenetilsulfonas sustituidas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunologicas o malignas.
US6699899B1 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
ES2309443T3 (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.
AU2005202122B2 (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha levels