ES2333011T3 - 1,3,4-oxadiazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa. - Google Patents
1,3,4-oxadiazoles sustituidos y un metodo para reducir los niveles de tnf-alfa. Download PDFInfo
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Abstract
Un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente o un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o una mezcla de isómeros (R) y (S) de un compuesto elegido entre el grupo consistente en (a) un compuesto de fórmula en la que: el átomo de carbono señalado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; uno de los grupos R 1 , R 2 , R 3 ó R 4 es NHCOR 10 y el resto de los grupos R 1 , R 2 , R 3 ó R 4 son hidrógeno; cada uno de los grupos R 5 y R 6 , independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; y R 10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo puede ser saturado o insaturado.
Description
1,3,4-oxadiazoles sustituidos y
un método para reducir los niveles de TNF\alpha.
La presente invención se refiere a compuestos de
1,3,4-oxadiazol sustituidos, al método para reducir
los niveles de factor \alpha de necrosis tumoral y de aumentar
los niveles de cAMP, y de tratar enfermedades inflamatorias y
autoimmunitarias y el cáncer en un mamífero por medio de la
administración de los mismos, y a composiciones farmacéuticas de
tales derivados.
El factor-\alpha de necrosis
tumoral (TNF\alpha) es una citocina que es liberada principalmente
por células de los sistemas inmunitarios en respuesta a
determinados inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o
a seres humanos, produce inflamación, fiebre, efectos
cardiovasculares, hemorragias, coagulación, caquexia y respuestas
en fase aguda similares a las que se observan durante infecciones
agudas, enfermedades inflamatorias, y estados de shock. Una
producción de TNF\alpha excesiva o descontrolada ha sido implicada
en varias condiciones patológicas. Estas incluyen endotoxemia y/o
síndrome de choque tóxico [Tracey, et al., Nature 330,
662-664 (1987) y Hinshaw, et al., Circ.
Shock 30, 279-292 (1990)], artritis reumatoide,
enfermedad intestinal inflamatoria, caquexia [Dezube, et
al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)], y lupus.
Concentraciones de TNF\alpha por encima de 12.000 pg/mL han sido
detectadas en aspirados pulmonares de pacientes de síndrome disneico
del adulto (ARDS: Adult Respiratory Distress Syndrome) [Millar,
et al., Lancet 2 (8665), 712-714
(1989)]. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante produjo
cambios que se observan típicamente en el ARDS
[Ferrai-Baliviera, et al., Arch.
Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)].
El TNF\alpha parece estar involucrado en
varias enfermedades de la resorción ósea, entre las que se incluye
la artritis. Cuando están activados, los leucocitos producirán
resorción ósea. El TNF\alpha contribuye aparentemente a este
mecanismo. [Bertolini, et al., Nature 319,
516-518 (1986) y Johnson, et al.,
Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)].
También se ha señalado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea
e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo a
través de la estimulación de la formación de osteoclastos y la
activación combinada con la inhibición de las funciones de los
osteoblastos. Otra convincente relación con la enfermedad es la
asociación entre la producción de TNF\alpha por los tejidos
tumoral u hospedador y la malignidad asociada con la hipercalcemia
[Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10
(1990)]. En las reacciones del injerto contra el hospedador, el
aumento de los niveles de TNF\alpha en el suero ha sido asociado
con la principal complicación después de trasplantes de médula ósea
alogénicos agudos [Holler, et al., Blood,
75(4), 1011-1016 (1990)].
La validación de la inhibición del
TNF-\alpha como terapia clínica ha sido demostrada
por el uso terapéutico de anticuerpos contra el
TNF-\alpha y receptores de
TNF-\alpha solubles. Se ha demostrado que el
bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos monoclonales
anti-TNF\alpha es beneficioso en la artritis
reumatoide [Elliot, et al., Int. J. Pharmac. 1995
17(2), 141-145]. Niveles elevados TNF\alpha
están asociados con la enfermedad de Crohn [von Dullemen, et
al., Gastroenterology, 1995 109(1),
129-135] el tratamiento con receptor de TNF\alpha
soluble dio ventajas clínicas.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico
hiperagudo letal asociado con elevados niveles de TNF\alpha en
sangre y la complicación más grave que se presenta en pacientes de
malaria. Los niveles elevados de TNF\alpha en el suero se
correlacionan directamente con la gravedad de la enfermedad y el
pronóstico en pacientes con ataques de malaria aguda [Grau, et
al., N. Engl. J. Med. 320(24),
1586-1591 (1989)].
El TNF\alpha desempeña un papel en el área de
las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición
de partículas de sílice de lugar a la silicosis, una enfermedad de
insuficiencia respiratoria progresiva causada por una reacción
fibrótica. Los anticuerpos contra TNF\alpha bloquean completamente
la fibrosis pulmonar inducida por la sílice en ratones [Pignet,
et al., Nature, 344, 245-247 (1990)].
Se han demostrado niveles elevados de producción de TNF\alpha (en
el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis
inducida por sílice y amianto [Bissonnette, et al.,
Inflammation 13(3), 329-339 (1989)].
También se ha encontrado que los macrófagos alveolares de pacientes
con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas
de TNF\alpha en comparación con los macrófagos de donantes
normales [Baughman, et al., J. Lab. Clin. Med.
115(1), 36-42 (1990)].
Los niveles elevados de TNF\alpha están
implicados en la lesión de reperfusión, que es la respuesta
inflamatoria que sigue a la reperfusión, y es una de las
principales causas de los daños en los tejidos después de la pérdida
de sangre [Vedder, et al., PNAS 87,
2643-2646 (1990)]. El TNF\alpha también altera las
propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades
pro-coagulantes, tales como producir un aumento de
la actividad del factor pro-coagulante del tejido,
suprimir la ruta de la proteína C anticoagulante, y regular por
defecto la expresión de la trombomodulina [Sherry, et al.,
J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)]. El
TNF\alpha tiene actividades pro-inflamatorias que,
junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un
evento inflamatorio), hacen que sea un probable mediador de la
lesión del tejido en varios trastornos importantes, entre los que
se incluyen, pero sin limitarse a ellos, infarto de miocardio,
ataque cerebral y choque circulatorio. La expresión inducida por
TNF\alpha de moléculas de adhesión, tales como moléculas de
adhesión intercelular (ICAM: InterCellular Adhesion Molecules) o
moléculas de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM: Endotelial
Leukocyte Adhesion Molecules) en las células endoteliales, puede ser
especialmente importante [Munro, et al., Am. J. Path.
135(1), 121-132 (1989)].
Se ha publicado que el TNF\alpha es un potente
activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la activación
del HIV-1. [Duh, et al., Proc. Nat. Acad.
Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll, et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990);
Monto, et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse, et
al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989);
Poll, et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus,
191-197 (1992)]. Se han identificado al menos tres
tipos o cepas de HIV (esto es, HIV-1,
HIV-2 y HIV-3). Como consecuencia de
la infección por HIV, la inmunidad mediada por las células T se ve
comprometida y los individuos infectados manifiestan graves
infecciones oportunistas y/o neoplasias no usuales. La entrada del
HIV en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros
virus tales como HIV-1 y HIV-2,
infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T.
Esta expresión y/o replicación de la proteína del virus está mediada
o mantenida por esta activación de las células T. Una vez que un
linfocito T activado es infectado con el HIV, el linfocito T ha de
seguir siendo mantenido en un estado activado para permitir la
expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las
citocinas, concretamente el TNF\alpha, están implicadas en la
expresión de la proteína del HIV mediada por las células T y/o la
replicación de virus, desempeñando un papel en el mantenimiento de
la activación del linfocito T. Por tanto, la interferencia con la
actividad de la citocina tal como la prevención o la inhibición de
la producción de citocina, especialmente el TNF\alpha, en un
individuo infectado por el HIV, contribuye a limitar el
mantenimiento de los linfocitos T causado por la infección con
HIV.
Los monocitos, macrófagos y células
relacionadas, tales como las células de Kupffer y las células
gliales, han sido también implicadas en el mantenimiento de la
infección por HIV. Estas células, al igual que las células T, son
dianas para la replicación viral y el nivel de la replicación viral
depende del estado de activación de las células. [Rosenberg, et
al., The immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in
Immunology, 57 (1989)]. Se ha demostrado que las citocinas,
tales como el TNF\alpha, activan la replicación del HIV en
monocitos y/o macrófagos [Poli, et al., Proc. Natl. Acad.
Sci., 87, 782-784 (1990)], por tanto la
prevención o inhibición de la producción o la actividad de
citocinas ayuda a limitar el progreso del HIV por las células T.
Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha como un factor
común en la activación del HIV in vitro y han proporcionado
un mecanismo de acción claro a través de una proteína reguladora
nuclear encontrada en el citoplasma de las células [Osborn, et
al., PNAS 86 2336-2340]. Esta evidencia
sugiere que la reducción de la síntesis de TNF\alpha puede tener
un efecto antiviral en las infecciones por HIV, reduciendo la
transcripción y de esta forma la producción del virus.
La replicación viral de SIDA del HIV latente en
las células T y en líneas de macrófagos puede ser inducida por el
TNF\alpha [Folks, et al., PNAS 86,
2365-2368 (1989)]. Un mecanismo molecular para la
actividad inductora del virus es sugerida por la facultad del
TNF\alpha para activar una proteína reguladora del gen (factor de
transcripción, NF\kappaB) encontrada en el citoplasma de las
células, que promociona la replicación de HIV a través de la unión
a una secuencia génica reguladora viral (LTR) [Osborn, et
al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. El
TNF\alpha en la caquexia asociada con el SIDA es sugerido por el
elevado TNF\alpha en el suero y los elevados niveles de
producción espontánea de TNF\alpha en los monocitos de sangre
periférica de los pacientes [Wright, et al., J.
Immunol. 141(1), 99-104 (1988)]. El
TNF\alpha ha sido implicado en varios papeles con otras
infecciones virales, tales como el citomagalovirus (CMV), virus de
la influenza, adenovirus, y la familia de virus herpes por razones
similares a las indicadas.
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un
activador transcripcional pleiotrópico (Lenardo, et al.,
Cell 1989, 58, 227-29). El NF\kappaB ha
sido implicado como activator transcripcional en una diversidad de
enfermedades y de estados inflamatorios, y se cree que regula los
niveles de citocinas, incluyendo el TNF\alpha, pero sin limitarse
al mismo, y que activa la transcripción de HIV [Dbaibo, et
al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh,
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86,
5974-78; Bachelerie, et al., Nature
1991, 350, 709-12; Boswas, et al., J.
Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6,
778-786; Suzuki, et al., Biochem. and
Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki,
et al., Biochem. and Biophys. Res Comm. 1992, 189,
1709-15; Suzuki, et al., Biochem. Mol.
Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov,
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990,171,
35-47; y Staal, et al., Proc. Nati. Acad.
Sci. USA 1990, 87, 9943-47]. Así pues, sería
útil inhibir la activación del NF\kappaB, la translación o unión
nuclear para regular la transcripción del gen o los genes de la
citocina, y a través de esta modulación y otros mecanismos sería
útil para inhibir numerosos estados patológicos.
Muchas funciones celulares están mediadas por
niveles de 3',5'- monofosfato de adenosina cíclica (cAMP). Tales
funciones celulares pueden contribuir a condiciones y enfermedades
inflamatorias e incluyen asma, inflamación y otras condiciones
(Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9),
799-807, 1992). Se ha demostrado que el aumento de
cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la
subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo
TNF\alpha y NF\kappaB. El aumento de los niveles de cAMP da
también lugar a la relajación de la musculatura lisa de las vías
respiratorias.
El principal mecanismo celular para la
inactivación del cAMP es la degradación del cAMP por una familia de
isoenzimas denominadas fosfodiesterasas de nucleótido cíclico (PDE)
[Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11,
150-155, 1990]. Hay diez miembros conocidos de la
familia de PDEs. Está bien documentado el hecho de que la
inhibición de la enzima PDE de tipo IV (PDE 4) es particularmente
efectiva tanto en la inhibición de la liberación de mediador
inflamatorio como en la relajación de la musculatura lisa de las
vías respiratorias [Verghese, et al., Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3),
1313-1320, 1995].
La disminución de los niveles de TNF\alpha y/o
el aumento de los niveles de cAMP constituye entonces una valiosa
estrategia terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades
inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas. Estas
incluyen, pero sin restringirse a ellas, choque séptico, septicemia,
choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome séptico, lesión
posterior a la reperfución isquémica, malaria, infección
micobacteriana, meningitis, soriasis y otras enfermedades cutáneas,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia,
rechazo de injertos, cáncer, crecimiento de tumores, angiogénesis no
deseable, enfermedades autoinmunitarias, infecciones oportunistas
en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad intestinal
inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis
múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, daños por
radiación, y daños alveolares hiperóxicos. Los esfuerzos anteriores
dirigidos a la supresión de los efectos del TNF\alpha han oscilado
entre la utilización de esteroides tales como dexametasona y
prednisolona y el uso de anticuerpos tanto policlonales como
monoclonales [Beutler, et al., Science 234,
470-474 (1985); WO 92/11383].
La angiogénesis, el proceso de desarrollo y
formación de nuevos vasos sanguíneos, desempeña un importante papel
en numerosos eventos fisiológicos normales y patológicos. La
angiogénesis tiene lugar en respuesta a señales específicas e
implica un proceso complejo caracterizado por la infiltración de la
lámina basal por células endoteliales vasculares en respuesta a una
o más señales de crecimiento angiogénico, la migración de las
células endoteliales hacia la fuente de la señal o las señales, y
la subsiguiente proliferación y formación del tubo capilar. El
flujo sanguíneo a través del capilar recién formado se inicia
después de que las células endoteliales entran en contacto y
conectan con un capilar
\hbox{preexistente. La angiogénesis es
necesaria para el crecimiento de un tumor por encima de un
determinado tamaño.}
Las influencias inhibidoras predominan en el
equilibrio natural entre estimuladores e inhibidores endógenos de
la angiogénesis [Rastinejad, et al., 1989, Cell 56:
345-355]. En los raros casos en los que la
neovascularización tiene lugar bajo condiciones fisiológicas
normales, como es la cicatrización de las heridas, la regeneración
de los órganos, el desarrollo embrionario y los procesos
reproductores femeninos, la angiogénesis está regulada
estrictamente, y está delimitada en el espacio y en el tiempo. Bajo
condiciones de angiogénesis patológica, tales como las que
caracterizan el crecimiento de un tumor sólido, este control
regulador falla.
La angiogénesis descontrolada se hace patológica
y mantiene el progreso de muchas enfermedades neoplásicas y no
neoplásicas. Varias enfermedades serias están dominadas por la
neovascularización anormal, incluyendo el crecimiento y la
metástasis de tumores sólidos, la artritis, ciertos tipos de
trastornos oculares, y la soriasis [Moses, et al., 1991,
Biotech. 9: 630-634; Folkman, et al.,
1995, N. Engl. J. Med., 333: 1757-1763;
Auerbach, et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:
401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer
Research, eds. Klein y Weinhouse, Academic Press, New York, pp.
175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:
715-743; y Folkman, et al., 1983,
Science 221: 719-725]. En varias condiciones
patológicas, el proceso de angiogénesis contribuye al estado
patológico. Por ejemplo, hay datos significativos que sugieren que
el crecimiento de los tumores sólidos depende de la angiogénesis
[Folkman y Klagsbrun, 1987, Science 235:
442-447].
El mantenimiento de la avascularidad de la
córnea, el cristalino, y la red trabecular es crucial para la visión
así como para la fisiología ocular. Véanse, p. ej., las revisiones
de Waltman, et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:
704-710 y Gartner, et al., 1978, Surv.
Ophthal. 22: 291-312. Actualmente, el
tratamiento de estas enfermedades, especialmente una vez que ha
tenido lugar la neovascularización, es inadecuado y frecuentemente
se produce la ceguera.
Un inhibidor de la angiogénesis podría tener un
importante papel terapéutico en la limitación de las contribuciones
al progreso patológico de los estados de enfermedad subyacentes, así
como proporcionando un valioso medio de estudiar su etiología. Por
ejemplo, los agentes que inhiben la neovascularización de un tumor
podrían jugar un papel importante en la inhibición del desarrollo
de tumores metastáticos.
Se han usado varios tipos de compuestos para
prevenir la angiogénesis. Taylor, et al. usaron protamina
para inhibir la angiogénesis [Taylor, et al., Nature
297: 307 (1982)]. La toxicidad de la protamina limita su uso
práctico como agente terapéutico. Folkman, et al. usaron
heparina y esteroides para controlar la angiogénesis. [Folkman,
et al., Science 221: 719 (1983) y patentes de EE.UU.
Nos. 5.001.116 y 4.994.443]. Los esteroides tales como la
tetrahidrocortisona, que carecen de actividad glucocorticoide y
corticoide mineral, son inhibidores angiogénicos. El interferón
\beta es también un potente inhibidor de la angiogénesis inducida
por células esplénicas alogénicas [Sidky, et al., Cancer
Research 47: 5155-5161 (1987)]. Se ha publicado
que el interferon \alpha humano recombinante se ha usado con
éxito en el tratamiento de la hemangiomatosis pulmonar, una
enfermedad inducida por la angiogénesis [White, et al.,
New England J. Med. 320: 1197-1200
(1989)].
Otros agentes que han sido usados para inhibir
la angiogénesis incluyen éteres de ácido ascórbico y compuestos
relacionados con ellos [Japanese Kokai Tokkyo Koho No.
58-131978]. El polisacárido sulfatado DS 4152
muestra también inhibición angiogénica [Japanese Kokai Tokkyo Koho
No. 63-119500]. Un producto fúngico, la fumagilina,
es un potente agente angiostático in vitro. El compuesto es
tóxico in vivo, pero se ha usado in vivo un derivado
sintético, AGM 12470, para tratar la artritis por colágeno de tipo
II. La fumagilina y los derivados o-sustituidos de
fumagilina se describen en la Publicación EPO Nos. 0325199A2 y
0357061A1.
En la patente de EE.UU. nº 5.874.081, Parish
enseña el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir la
angiogénesis. En el documento WO92/12717, Brem, et al.
enseñan que algunas tetraciclinas, en particular la Minociclina, la
Clorotetraciclina, la Demeclociclina y la Limeciclina, son útiles
como inhibidores de la angiogénesis. Brem, et al. enseñan
que la Minociclina inhibe la angiogénesis en un grado comparable al
de la terapia de combinación de heparina y cortisona [Cáncer
Research, 51, 672-675, enero 15, 1991]. Teicher,
et al. enseñan que el crecimiento de un tumor disminuye, y
el número de metástasis se reduce, cuando se usa el agente
anti-angiogénico Minociclina junto con
quimioterapia del cáncer o terapia de radiación [Cancer
Research, 52, 6702-6704, Dec. 1, 1992].
Se sabe que la angiogénesis inducida por
macrófagos es estimulada por el TNF\alpha. Leibovich, et
al. publicaron que el TNF\alpha induce in vivo la
formación de vasos sanguíneos capilares en la córnea de la rata y
el desarrollo de membranas corioalantoicas de pollo a dosis muy
bajas, y sugirieron que el TNF\alpha es un candidato para inducir
la angiogénesis en la inflamación, la cicatrización de heridas y el
crecimiento de tumores [Nature, 329, 630-632
(1987)].
Todos los diversos tipos de células del cuerpo
pueden ser transformados en células de tumores benignos o malignos.
El sitio más frecuente de un tumor es el pulmón, seguido por la
región colorrectal, la mama, la próstata, la vejiga, el páncreas, y
los ovarios. Otros tipos prevalentes de cáncer incluyen la leucemia,
cánceres del sistema nervioso central, cáncer de cerebro, melanoma,
linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino, cáncer de hueso y cáncer
de cabeza y
cuello.
cuello.
El cáncer se trata ahora principalmente con una
terapia o con una combinación de tres tipos de terapias: cirugía,
radiación y quimioterapia. La cirugía implica la extirpación global
del tejido enfermo. Aunque la cirugía es a veces eficaz para
eliminar tumores situados en determinados sitios (p. ej. en la mama,
colon y piel), la cirugía no puede utilizarse en el tratamiento de
tumores localizados en otras áreas (p. ej. en el esqueleto) ni en
el tratamiento de condiciones neoplásicas diseminadas (p. ej. la
leucemia). La quimioterapia implica la interrupción de la
replicación de las células o del metabolismo celular. La
quimioterapia se suele usar en el tratamiento de la leucemia, así
como del cáncer de mama, pulmón y testículos.
Los agentes quimioterapéuticos se denominan con
frecuencia agentes antineoplásicos. Se cree que los agentes
alquilantes actúan alquilando y entrecruzando la guanina y
posiblemente otras bases del DNA, deteniendo la división de las
células. Los agentes alquilantes típicos incluyen mostazas
nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo,
cisplatino, y varias nitrosoureas. Un inconveniente de estos
compuestos es que no solamente atacan a las células malignas sino
también a otras células que se dividen de forma natural, tales como
las de la médula ósea, piel, mucosa gastrointestinal y tejido
fetal. Los antimetabolitos son típicamente inhibidores de enzimas
reversibles o irreversibles, o compuestos que interfieren de otra
forma con la replicación, la traducción o la transcripción de los
ácidos nucleicos. Así, sería preferible encontrar compuestos menos
tóxicos para el tratamiento del
cáncer.
cáncer.
La inhibición de la metaloproteinasa de la
matriz (MMP: Matrix MetalloProteinase) ha sido asociada con varias
actividades entre las que se incluyen la inhibición del TNF\alpha
[Mohler, et al., Nature, 370, 218-220
(1994)] y la inhibición de la angiogénesis. Las MMPs son una familia
de endopeptidasas de zinc segregadas y unidas a la membrana que
desempeñan un papel clave en la degradación del tejido, tanto
fisiológico como patológico [Yu, et al., Drugs and
Aging, 1997, (3): 229-244;
Wojtowicz-Praga, et al., Int. New
Drugs, 16: 61-75 (1997)]. Estas enzimas son
capaces de degradar los componentes de la matriz extracelular,
incluyendo los colágenos fibrilares y no fibrilares, fibronectina,
laminina, y glicoproteínas de la membrana. De ordinario, hay un
delicado equilibrio entre división celular, síntesis de la matriz,
degradación de la matriz (bajo el control de citocinas), factores
de crecimiento, e interacciones de la matriz celular. Sin embargo,
bajo condiciones patológicas, este equilibrio puede romperse. Las
condiciones y enfermedades asociadas con niveles de MMP no deseados
incluyen, pero sin limitarse a ellos: invasión y crecimiento de
metástasis tumorales, angiogénesis, artritis reumatoide,
osteoartritis, osteopenias tales como osteoporosis, periodontitis,
gingivitis, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal
inflamatoria, y ulceración epidérmica de la córnea o
gástrica.
gástrica.
Se ha detectado una mayor actividad de MMP en
una amplia gama de cánceres [Denis, et al., Invest. New
Drugs, 15: 175-185 (1987)]. Como con el
TNF\alpha, se cree que las MMPs están implicadas en los procesos
invasivos de angiogénesis y metástasis tumoral.
El documento US 5968945 describe nuevas amidas e
imidas que son inhibidores del TNF\alpha y de la fosfodiesterasa
y que pueden ser usadas para combatir la caquexia, el choque
endotóxico, la replicación de retrovirus, el asma y las condiciones
inflamatorias.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no
polipeptídicos, descritos con más detalle en el presente texto,
reducen los niveles de TNF\alpha, y/o inhiben PDEs, en particular
la PDE 4, y/o inhiben la angiogénesis, y/o son útiles en el
tratamiento del cáncer y de las enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias. Por ejemplo, los compuestos que inhiben
selectivamente la PDE 4 específicamente inhibirían, al menos
parcialmente, la inflamación y la relajación de la musculatura lisa
de las vías respiratorias con un mínimo de efectos secundarios no
deseados, tales como efectos cardiovasculares o
anti-plaquetarios. Los compuestos de la presente
invención son útiles en la inhibición de fosfodiesterasas, en
particular PDE 4, y en el tratamiento de estados patológicos
mediados por las mismas.
Los compuestos descritos en el presente texto
pueden inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y por tanto
son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades entre
las que se incluyen, pero sin limitarse a ellas, artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras
condiciones artríticas, choque séptico, septicemia, choque
endotóxico, enfermedad del injerto contra el hospedador, consunción,
enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en
la lepra, HIV, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA. Los
niveles de TNF\alpha y NF\kappaB están influenciados por un
lazo de retroalimentación recíproca. Como se señaló antes, los
compuestos de la presente invención afectan a los niveles tanto de
TNF\alpha como de
NF\kappaB.
NF\kappaB.
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
En particular, la presente invención se refiere
a un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente o a un isómero
(S) sustancialmente puro quiralmente, o a una mezcla de isómeros (R)
y (S) de un compuesto elegido entre el grupo consistente en
(a) un compuesto de fórmula
en la
que:
el átomo de carbono señalado con * constituye un
centro de quiralidad;
Y es C=O, CH_{2}, SO_{2} o CH_{2}C=O;
X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono;
uno de los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} ó
R^{4} es NHCOR^{10} y el resto de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} ó R^{4} son hidrógeno;
cada uno de los grupos R^{5} y R^{6},
independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano,
benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono,
bicicloalcoxi, de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de
hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos
de carbono; y
R^{10} es alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono.
Preferentemente a un compuesto según (a) en el
que R^{10} es cicloalquilo.
Más preferentemente a un compuesto según (a) en
el que R^{10} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
La invención se refiere además al uso del
presente compuesto o una combinación de los presentes compuestos,
el cual compuesto es un isómero (R) sustancialmente puro
quiralmente, un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o una
mezcla de los mismos en combinación con un agente quimioterapéutico,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer
en un mamífero.
La invención se refiere además al uso del
presente compuesto o una combinación de los presentes compuestos,
el cual compuesto es un isómero (R) sustancialmente puro
quiralmente, un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o una
mezcla de los mismos en combinación con un agente antiinflamatorio,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer
en un mamífero.
Se apreciará que por conveniencia los compuestos
de Fórmula I son identificados como
1,3,4-oxadiazoles. El término alquilo denota una
cadena hidrocarbonada univalente saturada o insaturada ramificada o
lineal, cíclica o mezcla de las mismas, que contiene de 1 a 8
átomos de carbono. Representativos de tales grupos alquilo son
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
ciclopentilo, y ciclopropilmetilo. Alcoxi se refiere a un grupo
alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de
oxígeno éter. Representativos de tales grupos alcoxi son metoxi,
\hbox{etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi,
ciclohexilmetoxi y ciclopentilmetoxi.}
El término cicloalquilo como se usa en el
presente texto denota una cadena hidrocarbonada univalente cíclica
que puede ser saturada o insaturada. A menos que se indique otra
cosa, tales cadenas pueden contener hasta 18 átomos de carbono e
incluyen estructuras monocicloalquilo, dicicloalquilo,
policicloalquilo y benzocicloalquilo. Monocicloalquilo se refiere a
grupos que tienen un único grupo en anillo. Policicloalquilo denota
sistemas de hidrocarburo que contienen dos o más sistemas de anillo
con uno o más átomos de carbono en el anillo en común; es decir,
una estructura espiro, fusionada, o puenteada. Benzocicloalquilo
significa un grupo alquilo monocíclico fusionado con un grupo
benzo. Representativos de los grupos monocicloalquilo son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo,
ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentadecilo,
ciclohexadecilo, cicloheptadecilo y ciclooctadecilo. Los grupos
representativos de policicloalquilo incluyen decahidronaftaleno,
espiro[4.5]decilo,
biciclo[2.2.1]-heptilo, biciclo[3.2.1
]octilo, pinanilo, norbornilo, y biciclo[2.2.2]octilo.
El grupo benzocicloalquilo está tipificado por tetrahidronaftilo,
indanilo y 1.2-benzocicloheptanilo. Cicloalcoxi se
refiere a un grupo cicloalquilo como se acaba de describir, es
decir una estructura monocicloalquilo, policicloalquilo o
benzocicloalquilo, unido al resto de la molécula mediante un átomo
de oxígeno éter.
Un primer grupo de compuestos preferido son
aquellos que tienen la Fórmula I en la que Y es C=O.
Otro grupo de compuestos preferido son aquellos
que tienen la Fórmula I en la que Y es CH_{2}.
Otro grupo de compuestos preferido son aquellos
que tienen la Fórmula I en la que cada uno de los grupos R^{5} y
R^{6}, independientemente entre ellos, es metoxi, etoxi, propoxi,
ciclopentoxi o ciclohexoxi.
Otro grupo de compuestos preferido son aquellos
que tienen la Fórmula I en la que R^{5} es metoxi R^{6} es
alcoxi, monocicloalcoxi, policicloalcoxi y benzocicloalcoxi.
Otro grupo de compuestos preferido son aquellos
que tienen la Fórmula I en la que R^{5} es metoxi y R^{6} es
etoxi o ciclopentoxi.
Los compuestos de Fórmula I se usan, bajo la
supervisión de profesionales cualificados, para inhibir los efectos
indeseables del TNF\alpha y la PDE 4. Los compuestos pueden ser
administrados también para tratar condiciones cancerosas,
angiogénesis indeseable, inflamación, condiciones cutáneas, etc. Los
compuestos pueden ser administrados oralmente, rectalmente o
parenteralmente, solos o en combinación con otros agentes
terapéuticos entre los que se incluyen antibióticos, esteroides,
etc., a un mamífero en necesidad de tratamiento. El uso de los
términos PDE IV y PDE 4 se considera equivalente.
Los compuestos pueden ser usados también
tópicamente en el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos
tópicos entre los que se incluyen, pero sin limitarse a ellos,
dermatitis atópica, soriasis, lupus, infecciones víricas tales como
las causadas por los virus del herpes, o conjuntivitis vírica,
soriasis, cáncer, etc. La inhibición de la PDE 4 es una realización
preferida, aunque también se tiene en cuenta la inhibición de otras
fosfodiesterasas.
Los compuestos pueden ser usados también en el
tratamiento veterinario de otros mamíferos distintos de los seres
humanos, en necesidad de prevención o inhibición de la producción de
TNF\alpha o la inhibición de la PDE 4. Las enfermedades mediadas
por TNF\alpha para el tratamiento terapéutico o profiláctico en
animales, incluyen estados patológicos tales como los indicados
anteriormente. Los ejemplos de infecciones víricas incluyen el
virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la anemia
infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, virus visna, y
virus maedi, así como otros lentivirus.
Se describen métodos de preparación de ácidos
(I) en la patente de EE.UU. nº 5.605.914, que se incorpora al
presente texto como referencia. La preparación de los oxadiazoles
(III) puede hacerse en forma de dos etapas y en un solo paso. La
reacción del ácido (I) con carbonildiimidazol (CDI) u otro agente
activador, seguida por la adición de una acil hidrazida
(NH_{2}NHCXO, en donde X es un hidrógeno o un alquilo),
proporciona un compuesto de Fórmula (II). Los disolventes
preferidos para esta reacción ("a") son disolventes polares
apróticos que incluyen acetonitrilo (CH_{3}CN), tetrahidrofurano
(THF) y acetato de etilo (EtOAc). Los compuestos de Fórmula (II)
pueden ser aislados en este punto. Alternativamente, puede usarse un
compuesto de Fórmula (II) en la siguiente reacción "b" sin
aislamiento (entonces, un disolvente preferido es el acetonitrilo).
En la reacción "b" la deshidratación de un compuesto de Fórmula
(II) con reactivos deshidratantes tales como el oxicloruro de
fósforo (POCl_{3}) o el pentóxido de fósforo (P_{2}O_{5})
proporciona un compuesto de Fórmula (III). Puede usarse calor en la
reacción "b".
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando uno de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} va a ser amino en el
1,3,4-oxadiazol final, con frecuencia es deseable
utilizar el correspondiente compuesto nitro (I) y después reducir la
nitroisoindolinona resultante para dar una aminoisoindolinona
después de la formación. Alternativamente, los grupos amino y otros
grupos que pueden reaccionar pueden ser convertidos en un grupo
apropiadamente protegido.
Los grupos protectores utilizados en la presente
invención indican grupos que generalmente no se encuentran en los
compuestos terapéuticos finales sino que son introducidos de forma
intencionada en alguna etapa de la síntesis, con el fin de proteger
grupos que, de otra forma, podrían ser alterados en el curso de las
manipulaciones químicas. Tales grupos protectores se eliminan en
una etapa posterior de la síntesis y los compuestos que llevan
tales grupos protectores son entonces de importancia principalmente
como productos químicos intermedios (aun cuando algunos derivados
muestran también actividad biológica). En consecuencia, la
estructura precisa del grupo protector no es crítica. Numerosas
reacciones para la formación y la eliminación de tales grupos
protectores se describen en varios textos estándar, entre los que se
incluyen, por ejemplo, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, Londres y New York, 1973; Greene, Th.
W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York,
1981; "The Peptides", Vol. 1, Schroder y Lubke, Academic Press,
Londres y New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie",
Houben-Weyl, 4ª Edición, Vol. 15/1, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974, cuyas descripciones se incorporan al
presente texto como referencia.
Los compuestos de Fórmula I poseen un centro de
quiralidad y por tanto pueden existir como isómeros ópticos. Tanto
los racematos de estos isómeros como los propios isómeros
individuales, así como los diastereómeros cuando hay dos centros
quirales, están dentro del alcance de la presente invención. Los
racematos pueden ser usados tal cual o pueden ser separados es sus
isómeros individuales mecánicamente, como es mediante cromatografía
usando un absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros
individuales pueden ser preparados en forma quiral o separados
químicamente de una mezcla formando sales con un ácido o una base
quiral, o tener tal como los enantiómeros individuales del ácido
10-camforsulfónico, ácido canfórico, ácido
\alpha-bromocamfórico, ácido metoxiacético, ácido
tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido
pirrolidona-5-carboxílico, y
similares, y después liberando una o ambas bases resueltas,
repitiendo opcionalmente el proceso, para obtener uno o los dos
sustancialmente libres del otro; es decir, en una forma que tiene
una pureza óptica de más del 95%.
Los ejemplos preferidos incluyen un isómero (R)
sustancialmente puro quiralmente, un isómero (S) sustancialmente
puro quiralmente, o una mezcla de los mismos.
N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida,
N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida.
También se describen en el presente texto las
sales de adición de ácido no tóxico aceptables fisiológicamente, de
los compuestos de Fórmula I. Tales sales incluyen las que se derivan
de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin que sirva de
limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido
málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido
salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico, y
similares.
Las formas de dosificación oral incluyen
comprimidos, cápsulas, grageas y formas farmacéuticas comprimidas
con una forma similar, que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por
dosis unitaria. Pueden formularse mezclas que contienen de 20 a 100
mg/mL para administración parenteral, que incluye las vías de
administración intramuscular, intratecal, intravenosa e
intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el
uso de supositorios formulados a partir de vehículos convencionales
tales como la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas comprenden así
uno o más compuestos de la presente invención asociados con al
menos un vehículo, diluyente o excipiente aceptables
farmacéuticamente. En la preparación de tales composiciones,
normalmente los ingredientes activos se mezclan o se diluyen con un
excipiente o se incluyen dentro de un vehículo así, que puede estar
en forma de cápsula o sobre. Cuando el excipiente sirve de
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que
actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.
Así pues, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones,
jarabes, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios,
soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato cálcico,
celulosa microcristalina, polivinilpirrolidinona,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa, las
formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes
tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes
humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes
conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos, agentes
edulcorantes o agentes saborizantes.
Las composiciones se formulan preferentemente en
formas de dosificación unitaria, que suponen unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitaria, o una fracción
predeterminada de una dosis unitaria a administrar, en régimen de
dosis única o múltiple, a sujetos humanos y a otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las
composiciones pueden ser formuladas para que proporcionen una
liberación del ingrediente activo inmediata, mantenida o retardada,
después de su administración al paciente, empleando procedimientos
bien conocidos en la técnica.
\newpage
Los ejemplos que siguen servirán para tipificar
mejor la naturaleza de esta invención, pero no deben considerarse
como una limitación del alcance de la misma, alcance que se define
únicamente por medio de las reivindicaciones anexas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(Referencia)
Una mezcla de ácido
3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico
(3,0 g, 8,1 mmoles) y carbonildiimidazol (1,45 g, 8,94 mmoles) en
tetrahidrofurano (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. A la solución se añadió hidrazida fórmica (644 mg, 10,7
mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas. La suspensión
resultante se filtró y se lavó con éter. El sólido aislado se agitó
en una mezcla de acetato de etilo (40 mL) y agua (10 mL) durante 1
hora. La suspensión se filtró y se lavó con agua y éter para dar
3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida
cruda (1,3 g, 39% de rendimiento). Una solución de
3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida
(600 mg, 1,46 mmoles) y oxicloruro de fósforo (POCl_{3}, 0,54 mL,
5,8 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se calentó a reflujo durante 2
horas. Esta solución se vertió en agua (10 mL). La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 \times 50 mL). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con hidrógeno carbonato sódico (50 mL,
sol. saturada) y salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de
magnesio. La eliminación del disolvente y la cromatografía dieron
un aceite. El aceite se suspendió en éter (10 mL). La suspensión
resultante se filtró para dar
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona
en forma de un sólido blanco (250 mg, 43% de rendimiento): p. de f.
132,0-134,0ºC,; ^{1}HNMR (CDCl_{3}); \delta
1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}); 2,82 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz, 1H,
CHH); 3,84 (s, 3H, CH_{3}); 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2});
4,37 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH); 5,81 (dd, J = 6,0, 10,3 Hz,
1H, NCH); 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,13-7,17
(m, 2H, Ar); 7,67-7,72 (m, 2H, Ar);
7,75-7,62 (m, 2H, Ar); 8,29 (s, 1H, Ar); ^{13}C
NMR (CDCl_{3})\delta 14,69, 27,70, 51,85, 55,90, 64,42,
111,32, 112,51, 120,32, 123,44, 130,14, 131,63, 134,13, 148,39,
143,43, 153,03, 163,99, 167,93; Análisis calculado para
C_{21}H_{29}N_{3}O_{5}: C, 64,12; H, 4,87; N, 10,68.
Encontrado: C, 63,84; H, 4,90; N, 10,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona
por el procedimiento usado en el Ejemplo 1. Así, la reacción de
ácido
3-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico
(1,50 g, 3,58 mmoles), carbonildiimidazol (0,70 g, 4,3 mmoles) e
hidrazida fórmica (310 mg, 5,16 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL)
dio
3-(1,3-dioxobenzo[e]isoindolin-2-il)-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida
cruda (1,0 g, 2,2 mmoles), que después se trató con oxicloruro de
fósforo (POCl_{3}, 0,4 mL, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (10 mL).
El producto se obtuvo en forma de un sólido amarillo (135 mg, 8% de
rendimiento global): p. de f. 139,0-141,5ºC;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H,
CH_{3}); 3,85 (s, 3H, CH_{3}); 3,87 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz, 1H,
CHH); 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}); 4,42 (dd, J = 10,2, 15,6
Hz, 1H, CHH); 5,87 (t, J = 5,9, 10,4 Hz, 1H, NCH); 6,84 (d, J = 8,7
Hz, 1H, Ar); 7,18-7,27 (m, 2H, Ar);
7,64-7,75 (m, 2H, Ar); 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H,
Ar); 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar);
8,29 (s, 1H, CH); 8,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 14,63, 27,79, 51,69, 55,84, 64,39, 111,34,
112,53, 118,41, 121,22, 124,83, 126,88, 127,93, 128,62, 128,74,
129,44, 130,31, 130,87, 135,06, 136,59, 148,37, 149,36, 152,95,
164,04, 168,51, 169,07; Análisis calculado para
C_{25}H_{21}N_{3}O_{5}: C, 67,71; H, 4,77; N, 9,48,
Encontrado: C, 67,80; H, 4,95; N, 9,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metiloisoindolina-1,3-diona
mediante el
procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoico (2,03 g, 5,29 mmoles), carbonildiimidazol (1,03 g, 6,35 mmoles) e hidrazida fórmica (420 mg, 6,99 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) dio N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida cruda (610 mg, 1,43 mmoles), que después fue tratda con oxicloruro de fósforo (0,4 mL, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (6 mL). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (311 mg, 14% de rendimiento global): p. de f. 96,0-98,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}); 2,67 (s, 3H, CH_{3}); 3,81 (dd, J = 6,0, 15,7 Hz, 1H, CHH); 3,85 (s, 3H, CH_{3}); 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}); 4,37 (dd, J = 10,2, 15,6 Hz, 1H, CHH); 5,81 (t, J = 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH); 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,14-7,17 (m, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,54 (t, J = 7,3 H, Ar); 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar); 8,30 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,69, 17,52, 27,71, 51,62, 55,92, 64,46, 111,37, 112,63, 120,33, 121,06, 128,31, 130,33, 132,07, 133,59, 136,55, 138,18, 148,39, 149,42, 153,02, 164,08, 168,04, 168,53; Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{5} + 0,2 H_{2}O: C, 64,29; H, 5,25; N, 10,22; H_{2}O, 0,90. Encontrado: C, 64,62; H, 5,30; N, 9,83; H_{2}O, 0,71.
procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-propanoico (2,03 g, 5,29 mmoles), carbonildiimidazol (1,03 g, 6,35 mmoles) e hidrazida fórmica (420 mg, 6,99 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) dio N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida cruda (610 mg, 1,43 mmoles), que después fue tratda con oxicloruro de fósforo (0,4 mL, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (6 mL). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (311 mg, 14% de rendimiento global): p. de f. 96,0-98,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}); 2,67 (s, 3H, CH_{3}); 3,81 (dd, J = 6,0, 15,7 Hz, 1H, CHH); 3,85 (s, 3H, CH_{3}); 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}); 4,37 (dd, J = 10,2, 15,6 Hz, 1H, CHH); 5,81 (t, J = 6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH); 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,14-7,17 (m, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,54 (t, J = 7,3 H, Ar); 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar); 8,30 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,69, 17,52, 27,71, 51,62, 55,92, 64,46, 111,37, 112,63, 120,33, 121,06, 128,31, 130,33, 132,07, 133,59, 136,55, 138,18, 148,39, 149,42, 153,02, 164,08, 168,04, 168,53; Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{5} + 0,2 H_{2}O: C, 64,29; H, 5,25; N, 10,22; H_{2}O, 0,90. Encontrado: C, 64,62; H, 5,30; N, 9,83; H_{2}O, 0,71.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxaiaol-2-il)etil]-5-metiloisoindolina-1,3-diona
mediante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico
(1,81 g, 4,72 mmoles), carbonildiimidazol (0,92 g, 5,7 mmoles) e
hidrazida fórmica (375 mg, 6,2 mmoles) en acetato de etilo (20 mL)
dio
N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida
cruda (0,93 g, 2,2 mmoles), que después se trató con oxicloruro de
fósforo (0,4 mL, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (12 mL). El producto
se obtuvo en forma de un sólido blanco (371 mg, 19% de rendimiento
global): p. de f. 122,0-124,0ºC,; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}); 2,48 (s,
3H, CH_{3}); 3,80 (dd, J = 6,0, 15,6 Hz, 1H, CHH); 3,84 (s, 3H,
CH_{3}); 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}); 4,35 (dd, J = 10,3,
15,6 Hz, 1H, CHH); 5,79 (dd, J = 6,0, 10,2 Hz, 1H, NCH); 6,82 (d, J
= 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,12-7,17 (m, 2H, Ar); 7,47 (d,
J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,59 (s, 1H, Ar); 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar);
8,28 (s, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61, 21,86,
27,67, 51,71, 55,83, 64,36, 111,29, 112,49, 120,22, 123,27, 123,88,
128,97, 130,23, 131,95, 134,58, 145,39, 148,33, 149,34, 152,93,
163,97, 167,91, 168,04; Análisis calculado para
C_{22}H_{21}N_{3}O_{5}: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31,
Encontrado: C, 64,77; H, 5,07; N, 10,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona
me-
diante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il) propanoico (2,33 g, 5,5 mmoles), carbonildiimidazol (1,07 g, 6,59 mmoles) e hidrazida fórmica (436 mg, 7,26 mmoles) en acetato de etilo (20 mL) dio N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida cruda (2,24 g, 4,8 mmoles), que después se trató con oxicloruro de fósforo (0,9 mL, 9,6 mmoles) en acetonitrilo (10 mL). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (728 mg, 32% de rendimiento global): p. de f. 184,0-186,5ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,55-2,00 (m, 8H, C_{5}H_{8}), 2,48 (s, 3H, CH _{3} ); 3,81 (s, 3H, CH_{3}); 3,82 (dd, J = 6,1, 15,7 Hz, 1H, CHH); 4,36 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH); 4,74-4,81 (m, 1H, OCH); 5,79 (dd, J = 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH); 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,10 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H, Ar); 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,59 (s, 1H, Ar); 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 8,28 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 21,95, 24,09, 27,75, 32,77, 51,79, 56,00, 80,48, 111,73, 114,51, 120,16, 123,34, 123,95, 129,05, 130,22, 132,03, 134,65, 145,44, 147,75, 150,03, 153,00, 164,08, 167,98, 168,11; Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{5} + 0,13 Et_{2}O: C, 67,05; H, 5,80; N, 9,19, Encontrado: C, 66,95; H, 5,88; N, 8,97 (el espectro de HNMR indicó que la muestra contenía 0,13 equiv. de éter).
diante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il) propanoico (2,33 g, 5,5 mmoles), carbonildiimidazol (1,07 g, 6,59 mmoles) e hidrazida fórmica (436 mg, 7,26 mmoles) en acetato de etilo (20 mL) dio N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(5-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida cruda (2,24 g, 4,8 mmoles), que después se trató con oxicloruro de fósforo (0,9 mL, 9,6 mmoles) en acetonitrilo (10 mL). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (728 mg, 32% de rendimiento global): p. de f. 184,0-186,5ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,55-2,00 (m, 8H, C_{5}H_{8}), 2,48 (s, 3H, CH _{3} ); 3,81 (s, 3H, CH_{3}); 3,82 (dd, J = 6,1, 15,7 Hz, 1H, CHH); 4,36 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH); 4,74-4,81 (m, 1H, OCH); 5,79 (dd, J = 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH); 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,10 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H, Ar); 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,59 (s, 1H, Ar); 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 8,28 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 21,95, 24,09, 27,75, 32,77, 51,79, 56,00, 80,48, 111,73, 114,51, 120,16, 123,34, 123,95, 129,05, 130,22, 132,03, 134,65, 145,44, 147,75, 150,03, 153,00, 164,08, 167,98, 168,11; Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{5} + 0,13 Et_{2}O: C, 67,05; H, 5,80; N, 9,19, Encontrado: C, 66,95; H, 5,88; N, 8,97 (el espectro de HNMR indicó que la muestra contenía 0,13 equiv. de éter).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona
me-
diante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il) propanoico (2,23 g, 5,27 mmoles), carbonildiimidazol (0,94 g, 5,8 mmoles) e hidrazida fórmica (382 mg, 6,36 mmoles) en acetato de etilo (20 mL) dio N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxo isoindolin-2-il)propanamida cruda (1,71 g, 3,67 mmoles), que después se trató con oxicloruro de fósforo (0,8 mL, 8,6 mmoles) en acetonitrilo (10 mL). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (368 mg, 16% de rendimiento global): p. de f. 126,0-128,5ºC,; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,21-1,99 (m, 8H, C_{5}H_{8}); 2,66 (s, 3H, CH_{3}); 3,81 (s, 3H, CH_{3}); 3,82 (dd, J = 6,1, 15,8 Hz, 1H, CHH); 4,37 (dd, J = 10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH); 4,76-4,83 (m, 1H, OCH); 5,80 (dd, J = 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH); 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,09-7,18 (m, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar); 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar); 8,29 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 17,45, 24,00, 27,67, 32,68, 51,57, 55,94, 80,44, 111,69, 114,55, 120,13, 120,98, 128,25, 130,22, 132,01, 133,50, 136,44, 138,08, 147,68, 149,99, 152,93, 164,04, 167,95, 168,56; Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}: C, 67,10; H, 5,63; N, 9,39, Encontrado: C, 67,14; H, 5,55; N, 9,19.
diante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il) propanoico (2,23 g, 5,27 mmoles), carbonildiimidazol (0,94 g, 5,8 mmoles) e hidrazida fórmica (382 mg, 6,36 mmoles) en acetato de etilo (20 mL) dio N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(4-metil-1,3-dioxo isoindolin-2-il)propanamida cruda (1,71 g, 3,67 mmoles), que después se trató con oxicloruro de fósforo (0,8 mL, 8,6 mmoles) en acetonitrilo (10 mL). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (368 mg, 16% de rendimiento global): p. de f. 126,0-128,5ºC,; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,21-1,99 (m, 8H, C_{5}H_{8}); 2,66 (s, 3H, CH_{3}); 3,81 (s, 3H, CH_{3}); 3,82 (dd, J = 6,1, 15,8 Hz, 1H, CHH); 4,37 (dd, J = 10,3, 15,6 Hz, 1H, CHH); 4,76-4,83 (m, 1H, OCH); 5,80 (dd, J = 5,9, 10,3 Hz, 1H, NCH); 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,09-7,18 (m, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar); 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar); 8,29 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 17,45, 24,00, 27,67, 32,68, 51,57, 55,94, 80,44, 111,69, 114,55, 120,13, 120,98, 128,25, 130,22, 132,01, 133,50, 136,44, 138,08, 147,68, 149,99, 152,93, 164,04, 167,95, 168,56; Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}: C, 67,10; H, 5,63; N, 9,39, Encontrado: C, 67,14; H, 5,55; N, 9,19.
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Ejemplo
7
Se preparó
N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida
mediante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido
3-[4-(acetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propanoico
(2,0 g, 4,3 mmoles), carbonildiimidazol (0,77 g, 4,8 mmoles) e
hidrazida fórmica (314 mg, 4,7 mmoles) en acetato de etilo (20 mL)
dio
3-[4-(acetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-N-carbonilamino-3-(3-ciclopentiloxi-4-etoxifenil)propanamida
cruda, que después se hizo reaccionar con oxicloruro de fósforo
(1,0 mL, 10,7 mmoles) en acetonitrilo (15 mL). El producto se aisló
en forma de un sólido amarillo (555 mg, 28% de rendimiento global):
p. de f. 115,0-117,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,62-1,97 (m, 8H, C_{5}H_{8}); 2,27 (s,
3H, CH_{3}); 3,76 (dd, J = 5,6, 15,9 Hz, 1H, CHH); 3,83 (s, 3H,
CH_{3}); 4,40 (dd, J = 10,7, 15,8 Hz, 1H, CHH);
4,76-4,82 (m, 1H, OCH); 5,78 (dd, J = 5,5, 10,7 Hz,
1H, NCH); 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,09-7,15
(m, 2H, Ar); 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H,
Ar); 8,32 (s, 1H, CH); 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 9,48 (s, 1H,
NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 23,99, 24,85, 27,58, 32,68,
51,71, 55,95, 80,53, 111,75, 114,46, 115,10, 118,03, 119,88,
124,82, 129,77, 130,95, 135,94, 137,48, 147,77, 150,21, 152,99,
163,85, 167,36, 169,07, 167,71; Análisis calculado para
C_{26}H_{26}N_{4}O_{6} + 0,1 hexano: C, 64,01; H, 5,53; N,
11,22, Encontrado: C, 64,01; H, 5,58; N, 10,97 (el espectro de HNMR
indicó que el producto contenía 10% de hexano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una mezcla de ácido
3-[4-(acetilamino)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico
(1,69 g, 3,96 mmoles) y carbonildiimidazol (0,71 g, 4,4 mmoles) en
acetonitrilo (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. A la solución se añadió hidrazida fórmica (289 mg, 4,81
mmoles). La mezcla se agitó después durante 18 horas. A la solución
resultante se añadió oxicloruro de fósforo (1,0 mL, 10,7 mmoles), y
esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se
vertió en agua (10 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 \times 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con solución acuosa de hidrógeno carbonato sódico (50 mL, sat.) y
salmuera (50 mL), y después se secó sobre sulfato de magnesio. La
cromatografía seguida por la eliminación del disolvente dio un
aceite. El aceite se agitó en éter (10 mL) para dar una suspensión.
Esta suspensión se filtró para dar
N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida
en forma de un sólido blanco (478 mg, 27% de rendimiento): p. de f.
141,0-143,0ºC,; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}); 2,26 (s, 3H, CH_{3}); 3,74
(dd, J = 5,8, 15,8 Hz, 1H, CHH); 3,85 (s, 3H, CH_{3}); 4,11 (q, J
= 7,1 Hz, 2H, CH_{2}); 4,38 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H, CHH); 5,78
(dd, J = 5,6, 10,6 Hz, 1H, NCH); 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar);
7,11-7,14 (m, 2H, Ar); 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H,
Ar); 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 8,31 (s, 1H, Ar); 8,75 (d, J =
8,4 Hz, 1H, Ar); 9,46 (br s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 14,70, 24,92, 27,60, 51,74, 55,92, 64,50, 111,40, 112,47,
115,15, 118,11, 120,15, 124,91, 129,87, 130,99, 136,01, 137,55,
148,49, 149,59, 153,07, 163,88, 167,44, 169,14, 169,75; Análisis
calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{6}: C, 61,33; H, 4,92;
N, 12,44. Encontrado: C, 61,37; H, 4,88; N, 12,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(Referencia)
Se preparó
5-(t-butil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona
como se describe para el Ejemplo 8 a partir de ácido
3-[5-(terc-butil)-1,3-dioxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico
(2,0 g, 4,7 mmoles), carbonildiimidazol (0,81 g, 5,0 mmoles),
hidrazida fórmica (0,35 g, 5,8 mmoles), y oxicloruro de fósforo
(1,0 mL, 10,7 mmoles) en acetonitrilo (20 mL). El producto fue
aislado en forma de un sólido blanco (800 mg, 38% de rendimiento):
p. de f. 136,0-138,5ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,35 (s, 9H, CH_{3}); 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H,
CH_{3}); 3,79 (dd, J = 5,9, 16,1 Hz, 1H, CHH); 3,84 (s, 3H,
CH_{3}); 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}); 4,38 (dd, J = 10,3,
15,8 Hz, 1H, CHH); 5,80 (dd, J = 5,9, 10,4 Hz, 1H, NCH); 6,82 (d, J
= 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,11-7,17(m, 2H, Ar); 7,70
(br s, 2H, Ar); 7,82 (br s, 1H, Ar); 8,29 (s, 1H, Ar); ^{13}C NMR
(CDC_{3}) \delta 14,71, 27,73, 31,08, 35,72, 51,78, 55,92,
64,44, 111,36, 112,58, 120,31, 120,63, 123,26, 128,94, 130,33,
131,14, 131,84, 148,41, 149,42, 153,02, 158,82, 164,07, 168,25,
168,39; Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{5} +
0,11 H_{2}O: C, 66,51; H, 6,08; N, 9,31; H_{2}O, 0,43,
Encontrado: C, 66,42; H, 5,83; N, 9,18; H_{2}O, 0,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona
mediante el procedimiento del Ejemplo 8 a partir de ácido
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico
(2,0 g, 3,6 mmoles), carbonildiimidazol (1,0 g, 6,2 mmoles),
hidrazida fórmica (0,41 g, 6,8 mmoles), y oxicloruro de fósforo (1,3
mL, 14 mmoles) en acetonitrilo (20 mL). El producto se obtuvo en
forma de un sólido blanco (730 mg, 34% de rendimiento): p. de f.
83,0-85,0ºC,; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,82
(dd, J = 6,0, 16,0 Hz, 1H, CHH); 3,85 (s, 3H, CH_{3}); 3,90 (s,
3H, CH_{3}); 4,39 (dd, J = 10,3, 15,7 Hz, 1H, CHH); 5,84 (dd, J =
6,0, 10,3 Hz, 1H, NCH); 6,81-6,85 (m, 1H, Ar);
7,16-7,19 (m, 2H, Ar); 7,68-7,73 (m,
2H, Ar); 7,77-7,83 (m, 2H, Ar); 8,30 (s, 1H, CH);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 27,66, 51,76, 55,79, 55,89,
111,00, 111,07, 120,29, 123,3,8, 130,16, 131,55, 134,07, 149,03,
149,11, 152,96, 163,90, 167,86; Análisis calculado para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{6} + 0,3 Et_{2}O: C, 63,22; H, 5,20;
N, 10,32, Encontrado: C, 63,40; H, 5,02; N, 10,46 (el espectro de
^{1}H NMR indicó que la muestra contenía 30% de éter).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolin-1-ona
como se describe en el Ejemplo 1. La reacción de ácido
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propanoico
(1,50 g, 4,22 mmoles), carbonildiimidazol (0,80 g, 4,9 mmoles) e
hidrazida fórmica (310 mg, 5,16 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL)
dio
N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propanamida
cruda (1,0 g, 2,2 mmoles), que después se hizo reaccionar con
pentóxido de fósforo (2,32 g, 16,3 mmoles) en cloroformo (30 mL) a
temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se obtuvo en
forma de un sólido blanco (250 mg, 16% de rendimiento global): p.
de f. 143,5-144,5ºC,; ^{1} H NMR (CDCl_{3});
\delta 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}); 3,65 (dd, J = 6,1,
15,1 Hz, 1H, CHH); 3,85 (s, 3H, CH_{3}); 3,87 (dd, J = 9,9, 15,0
Hz, 1H, CHH); 4,01-4,12 (m, 3H, NCHH, CH_{2});
4,46 (d, J = 16,6 Hz, 1H, NCHH); 5,99 (dd, J = 6,1, 10,1 Hz, 1H,
NCH); 6,83-6,87 (m, 1H, Ar);
6,94-7,01 (m, 2H, Ar); 7,34-7,52 (m,
3H, Ar); 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar); 8,34 (s, 1H, NCH); ^{13}C
NMR (CDCl_{3}) \delta 14,60, 27,84, 46,19, 52,13, 55,86, 64,45,
111,32, 112,45, 118,98, 122,78, 123,72, 127,95, 129,95, 131,49,
131,98, 141,09, 148,66, 149,35, 153,31, 163,86, 168,25; Análisis
calculado para C_{21}H_{21}N_{3}O_{4} + 0,06
CH_{2}Cl_{2}: C, 65,79; H, 5,54; N, 10,93. Encontrado: C,
65,87; H, 5,67; N,
10,89.
10,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(5-metil(1,3,4-oxadiazol-2-il))etil]isoindolin-1-ona
mediante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propanoico
(1,50 g, 4,22 mmoles), carbonildiimidazol (0,76 g, 4,7 mmoles) e
hidrazida acética (381 mg, 5,16 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL)
dio
N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propanamida
cruda (1,22 g, 3,06 mmoles), que después se hizo reaccionar con
pentóxido de fósforo (2,0 g, 14 mmoles) en cloroformo (30 mL) a
temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se obtuvo en
forma de un sólido blanco (250 mg, 32% de rendimiento global): p.
de f. 125,5-128,0ºC,; ^{1}H NMR (CDCl_{3});
\delta 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,46 (s, 3H,
CH_{3}), 3,56 (dd, J = 6,3, 15,1 Hz, 1H, CHH), 3,76 (dd, J = 10,0,
15,0 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}),
4,02-4,11 (m, 3H, NCHH, CH_{2}), 4,46 (d, J = 16,6
Hz, 1H, NCHH), 5,97 (dd, J = 6,3, 9,9 Hz, 1H, NCH),
6,83-6,87 (m, 1H, Ar), 6,95-7,01 (m,
2H, Ar), 7,35-7,53 (m, 3H, Ar),
7,77-7,81 (m, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 10,89, 14,64, 28,04, 46,18, 52,08, 55,89, 64,47, 111,32,
112,51, 119,03, 122,81, 123,74, 127,95, 130,13, 131,48, 132,11,
141,17, 148,64, 149,31, 163,86, 164,23, 168,30; Análisis calculado
para C_{22}H_{23}N_{3}O_{4} + 0,28 EtOAc: C, 66,42; H, 6,08;
N, 10,05, Encontrado: C, 66,47; H, 5,98; N, 10,04, (el espectro de
^{1}H NMR indicó que la muestra contenía 28% de acetato de
etilo).
etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
(Referencia)
Se preparó
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-pirrolino[3,4-h]-quinoleina-1,3-diona
mediante el procedimiento del Ejemplo 1. La reacción de ácido
3-(1,3-dioxo(3-pirrolino[3,4-h]quinolein-2-il))-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico
(1,0 g, 2,4 mmoles), CDI (0,46 g, 2,8 mmoles) e hidrazida fórmica
(0,20 g, 3,4 mmoles) en THF (10 mL) dio
3-(1,3-dioxo(3-pirrolino[3,4-h]quinolein-2-il))-N-carbonilamino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanamida
cruda (1,12 g), que después se hizo reaccionar con oxicloruro de
fósforo (0,8 mL, 8,6 mmoles) en acetonitrilo (30 mL). El producto
se obtuvo en forma de un sólido blanco (350 mg, 33% de rendimiento
global): p. de f. 166-168ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH_{3}); 3,85 (dd,
J = 5,9, 15,8 Hz, 1H, CHH); 3,85 (s, 3H, CH_{3}); 4,13 (q, J =
6,9 Hz, 2H, CH_{2}); 4,48 (dd, J = 10,4, 15,8 Hz, 1H, CHH); 5,91
(dd, J = 5,8, 10,4 Hz, 1H, NCH); 6,82-6,85 (m, 1H,
Ar); 7,21-7,25 (m, 2H, Ar); 7,58 (dd, J = 4,2, 8,4
Hz, 1H, Ar); 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H,
Ar); 8,27 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H, Ar); 8,28 (s, 1H, CH); 9,24
(dd, J = 1,7, 4,2 Hz, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,63,
27,60, 51,83, 55,85, 64,39, 111,29, 112,58, 119,52, 120,43, 123,16,
126,81, 130,08, 132,14, 134,44, 135,57, 136,68, 142,77, 148,34,
149,36, 152,97, 154,27, 163,99, 167,07, 167,80. Análisis calculado
para C_{24}H_{20}N_{4}O_{5} + 0,05 CH_{2}Cl_{2}: C,
64,38; H, 4,52; N, 12,49. Encontrado: C, 64,33; H, 4,58; N, 12,12,
(el espectro de H NMR indicó que la muestra contenía
aproximadamente 5% de CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
(Referencia)
Pueden prepararse comprimidos, cada uno de los
cuales contiene 50 mg de
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Constituyentes (para 1000
comprimidos)
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primero
a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Después se
mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de
magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se
suspende en 40 mL de agua, y esta suspensión se añade a una solución
hirviendo del polietilenglicol en 100 mL de agua. La pasta
resultante se añade a las sustancias en polvo y la mezcla se
granula, si es necesario con adición de agua. El granulado se seca
durante la noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz de 1,2
mm de anchura de malla y se prensa formando comprimidos de
aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos en ambos
lados.
lados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
(Referencia)
Pueden prepararse comprimidos, cada uno de los
cuales contiene 100 mg de
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Constituyentes (para 1000
comprimidos)
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar
primero a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Después
se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato
de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se
suspende en 40 mL de agua, y esta suspensión se añade a 100 mL de
agua hirviendo. La pasta resultante se añade a las sustancias
pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con adición
de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar
a través de un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se prensa
formando comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son
cóncavos en ambos lados.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
(Referencia)
Pueden prepararse comprimidos para masticar,
cada uno de los cuales contiene 75 mg de
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición (para 1000 comprimidos)
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar
primero a través de un tamiz de 0,25 mm de anchura de malla. El
manitol y la lactosa se mezclan, se granulan con la adición de
solución de gelatina, se hacen pasar a través de un tamiz de 2 mm
de anchura de malla, se secan a 50ºC y se hacen pasar de nuevo a
través de un tamiz de 1,7 mm de anchura de malla. La
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona,
la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente, se añaden el
granulado de manitol y de lactosa, el ácido esteárico y el talco, y
el conjunto de mezcla intensamente y se prensa para formar
comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro, que son cóncavos
en ambos lados y tienen una muesca de rotura en el lado
superior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
(Referencia)
Pueden prepararse comprimidos, cada uno de los
cuales contiene 10 mg de
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición (para 1000 comprimidos)
\newpage
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primero
a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Después se
mezclan íntimamente el ingrediente activo de imida, la lactosa, el
talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra
mitad del almidón se suspende en 65 mL de agua, y esta suspensión se
añade a una solución hirviendo del polietilenglicol en 260 mL de
agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y
el conjunto se mezcla y se granula, si es necesario con adición de
agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar a
través de un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se prensa
formando comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son
cóncavos en ambos lados y tienen una muesca de rotura en el lado
superior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
(Referencia)
Pueden prepararse cápsulas de gelatina
rellenadas en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición (para 1000 cápsulas)
El lauril sulfato sódico se tamiza en la
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona
a través de un tamiz de 0,2 mm de anchura de malla, y los dos
componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. Después se
añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de
anchura de malla y el conjunto se mezcla íntimamente de nuevo
durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de magnesio a
través de un tamiz de 0,8 mm de anchura y, después de mezclar
durante otros 3 minutos, la mezcla se introduce en porciones de 140
mg cada una, en cápsulas de gelatina rellenadas en seco de tamaño 0
(alargadas).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
(Referencia)
Pueden prepararse cápsulas de gelatina
rellenadas en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona,
de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición (para 1000 cápsulas)
El lauril sulfato sódico se tamiza en la
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona
a través de un tamiz de 0,2 mm de anchura de malla, y los dos
componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. Después se
añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de
anchura de malla y el conjunto se mezcla íntimamente de nuevo
durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de magnesio a
través de un tamiz de 0,8 mm de anchura y, después de mezclar
durante otros 3 minutos, la mezcla se introduce en porciones de 140
mg cada una, en cápsulas de gelatina rellenadas en seco de tamaño 0
(alargadas).
Claims (5)
1. Un isómero (R) sustancialmente puro
quiralmente o un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o una
mezcla de isómeros (R) y (S) de un compuesto elegido entre el grupo
consistente en
(a) un compuesto de fórmula
en la
que:
el átomo de carbono señalado con * constituye un
centro de quiralidad;
Y es C=O, CH_{2}, SO_{2} o CH_{2}C=O;
X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono;
uno de los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} ó
R^{4} es NHCOR^{10} y el resto de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} ó R^{4} son hidrógeno;
cada uno de los grupos R^{5} y R^{6},
independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano,
benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono,
bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta
18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de
carbono; y
R^{10} es alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono,
en donde el grupo alquilo puede ser saturado o
insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que R^{10} es cicloalquilo.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1ª o
2ª, en el que R^{10} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
4. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes o una combinación de compuestos
según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual
compuesto es un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente, un
isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o a una mezcla de los
mismos, en combinación con un agente quimioterapéutico, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un
mamífero.
5. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes o una combinación de compuestos
según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual
compuesto es un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente, un
isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o a una mezcla de los
mismos, en combinación con un agente
anti-inflamatorio, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
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