TWI280961B

TWI280961B - Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha levels

Info

Publication number: TWI280961B
Application number: TW089125923A
Authority: TW
Inventors: Hon-Wah Man; George W Muller
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-11
Publication date: 2007-05-11
Also published as: TW200733960A; ATE441644T1; HK1075890A1; DE60042902D1; EP1462449B1; MXPA02006084A; CA2394615C; NZ529009A; NO20022937L; KR100832499B1; EP1510518A2; ES2333011T3; DE60045320D1; DE60016029D1; CA2394615A1; EP1242413B1; AU2278501A; DE60016029T2; HK1050522A1; EP1462449B9

Description

1280961 五、發明說明（1) 本發明係有關於經取代之1，3, 4-氧二氮茂化合物，降低腫瘤壞死因子-α濃度以及提升cAMP濃度之方法，及藉由以該化合物投藥以治療哺乳動物之炎性以及自體免疫疾病及癌症，並且有關於此類衍生物之藥物組成。腫瘤壞死因子-a ( T N F - α)係一種組織介素，主要由免疫系統之細胞在應答特定免疫刺激時所釋放。當投用於動物或人類時，會造成發炎、發燒、心臟血管效應、出血、凝血、惡病質以及類似於急性感染、炎性疾病、及休克狀態時之急性型反應。過度或失調之TNF- α的產出會牵連導致若干疾病狀況，包括内毒素血及/或毒物休克症狀馨 [Tracey， et al·， Nature 330， 662-664 (1987) and Hinshaw， et al·， Circ· Shock 30， 279-292 (1990)]，風濕性關節炎，腸炎疾病，惡病質[D e z u b e， e t a 1.， Lancet，335 (8690)，662 (1990)]，以及狼瘡。從成人呼吸困難症狀（ARDS)病患之肺抽吸物中曾經偵測到超過 12,000 pg/mL 之TNF-α 濃度[Millar，et al·，Lancet 2 ( 8665 )，7 1 2-7 1 4 ( 1 989 )]。重組 TNF-α 之系統性輸注會導致通常僅見於ARDS之變化[Ferrai-Baliviera，et al·，Arch· Surg. 124(12)，1 40 0 - 1 40 5 ( 1 989 )]。 TNF- α似乎與若干骨骼吸收疾病有關，包括關節炎。_ 白血球在被活化時會產生骨骼吸收作用。顯然，TNF- α在該機制中扮演某種角色[Bertolini， etal·， Nature 319，516-5 1 8 ( 1 986 )以及 Johnson, et al·， Endocrinology 124(3)，1 424-1 42 7 ( 1 989)]。也有證據

1280961 五、發明說明（2) 之：ί活ΐ内以及在試管内都會經由刺激並活化破 =並抑制骨路形成。與疾病之另一密切關1而 = :=NF，的產生·，以及與高^有= '、’ 勺關連[Calci· Tissue Int. (US) =(SuTpi/)，S3— 1 0 ( 1 990 )3。在移植物對抗宿主反應片p薅：：之TNF—α $度之升高被認為與急性同種組織月=移植=之主要併發症有關[Holler，et ai.，Bi〇〇d， 75(4)，1011 —i〇i6 ( 1 990 )]。治療上的TNF-α抗體以及可溶性TNF-a受體之使用，已經證實對於TNF- a作抑制，在臨床治療上有效。利用單無性繁殖系抗-TNF- a抗體來阻斷TNF- a，已被證實對於風濕性關節炎有效[£111〇1：，^31.，1111：.厂？ = 1*111“· 1 995 1 7( 2 )，141-145]。高濃度之TNF-a與局部性迴腸炎有關[von Dullemen， et al. ， Gastr0enter〇1〇gy lgg5 109(1)， 1 29-1 35 ]，以可溶性TNF- α受體治療在臨床上已見效益。腦型瘧疾是一種致命的極急性神經症狀，與血液中之高TNF- α濃度有關，並係瘧疾病患之最嚴重併^症\血清内TNF- α濃度之升高與急性瘧疾發作病患之病^程度以及其預後直接相關[Garu，et al.，Ν. Eng. j ||e(j 320 (24)，1 586- 1 59 1 ( 1 989 )]。 ’ · 在慢性肺炎之領域’ TNF- α也扮演某種角色。石夕土微粒之沉積導致矽土沉著病，係一種由於纖維組織生成反應

1280961 五、發明說明（3) 所引起的漸進呼吸衰竭之疾病。TNF- α抗體可以完全阻斷小鼠之石夕土所引起的肺纖維組織生成[pignet，et al.，

Nature，344，245-247 ( 1 9 90 )]。在動物之矽土以及石綿引起的纖維組織生成之模擬當中，已證實（在血清内或在隔離的巨嗟細胞内）有高TNF- α濃度的產生 [Bissonnette, et al., Inflammation 13(3), 329-339 ( 1 989 )]。肺類肉瘤症病患之蜂窩狀巨噬細胞，當與來自正常施體之巨噬細胞比較時，發現會自發性地釋出大量的 ΊΜ-α [Baughman, et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1)， 36-42 (1990)]。、再灌流損傷也會併發較高TNF— α濃度，其跟隨再灌流之炎性反應，係血液流失之後組織傷害的一個主要原因 [Vedder，et al·，PNAS 87，264 3 - 2646 ( 1 990 ) ]。TNF- α也改變内皮細胞之性質，並可具有多種促進凝集之活性，諸如造成組織因子促進凝集之活性，壓抑抗凝集蛋白酵素質C之路徑，並調降血栓調控蛋白酵素之壓出 [Sherry，et al·，J. Cell Biol· ίο?，1 269- 1 277 ( 1 988 )]。TNF- α具有促進炎性活性，伴隨其（在炎性發生之初期當中）早期產出，使其成為若干重要異常中，包括但不限於心肌梗塞，中風以及循環休克的組織損傷之一個可能的介體。TNFi誘發之黏連分子，冑如，細胞間黏連分子（ICAM)或内皮白血球黏連分子（ELAM)之壓出於内皮細胞上可能係尤其重要[Munr〇，et al,，Am.;、

Path· 135(1)，12卜 1 32 ( 1 989 )]。 ’ ·

1280961 五、發明說明（4) 有報告指出，TNF- α係一強有力的反轉錄病毒複製之活化劑，包括 Η I V - 1 之活化[D u h，e t a 1 ·，P r 〇 c. N a t ·

Acad. Sci. 86， 5974-5978 (1989) ;Poll， et al·，

Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990) ； Monto,

et al·， Blood 79， 2670 (1990) ;Clouse， et al·， J. Immunol· 142， 431-438 (1989) ;Poll， et al·， AIDS

Res. Hum. Retrovirus，1 9 1 - 1 97 ( 1 9 92 )]。至少有三種類型之HIV菌株（亦即，HIV-1、HIV-2以及HIV-3)已經辨識出來。感染ΗI V之結果是以T型細胞所仲介之免疫力受損，而受感染之病患會顯示嚴重的機遇性感染，及/或異常贅瘤。HIV-3侵入Τ型淋巴球細胞需要Τ型淋巴球細胞之_ 活化。其它病毒，諸如，Η I V - 1、Η I V - 2係在T型細胞活化之後感染Τ型淋巴球細胞。此一病毒蛋白酵素質之壓出及/ 或複製，係由該Τ型細胞活化仲介或維持。一旦經活化之丁型淋巴球細胞被HIV感k ’该Τ型淋巴球細胞必須持續維持在活化狀態，以使HIV基因壓出及/或HIV複製得以進行。組織介素，尤其是TNF- α，已被指經由在維持τ型淋巴球細胞之活化中扮演一特定角色，而與經活化之Τ型細胞所仲介之HIV蛋白酵素質壓出及/或病毒複製有關。因此，對於一個已經感染ΗIV之個體對其組織介素之活性作干擾，_ 諸如，防止或抑制組織介素，特別是TNF- α之產出，有助於限制HIV感染所導致的Τ型淋巴球細胞之維持。單核細胞、巨噬細胞、以及有關之細胞，諸如，庫柏法細胞以及星狀細胞也被發現與ΗI V感染之維持有關。這

1280961 五、發明說明（5) 些細胞有如T型細胞，係病毒複製之目標，而病毒複製之程度乃取決於該細胞之活化狀態[Rosenberg，et al.， The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology，57 ( 1 989 )]。組織介素，諸如TNF- a，已被證明能在單核細胞或巨噬細胞内活化Η I V之複製 [Poll, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1 9 9 0 )]，因此，防止或抑制組織介素之產生或活性，有助於限制T型細胞的HIV之進展。進一步之研究已辨識出 TNF- α乃在試管内的HIV活化之一個共通因子，並已提供一個明確的，經由發現於細胞原漿内的細胞核調節蛋白酵素之動作機制[Osborn，et al.，PNAS 86 2 336-2340 ]。此一證據顯示，藉由減少轉錄以及因此之病毒產生，以減少TNF- α之合成，可使HIV感染者具有一種抗病毒效應。在Τ型細胞以及巨噬細胞系内之潛伏HIV的人丨⑽病毒，其複製可以由 TNF-α 誘發[Folks， et al.，PNAS 86， 2 3 6^-2 368 ( 1 989 )]。也有一種病毒誘發活化的分子機制之提出，乃係藉由TNF- α之能夠將發現於細胞原漿中之一種基因凋f蛋白酵素（轉錄因子，評κ Β)加以活化，使用固著於一病毒調節基因序列（LTR)而促進Hiv之複二 Osb〇rn’ et al·， PNAS 86， 2336_234〇 (1989)]。與 s相，之惡病質中的TNF1，係可見於病患之血清内 ^ =度的升高’以及周邊血液單核細胞之自發性的 qq 1二 r 出[Wright，et a1.，J. Immuno1· 141(1)，

99-mUm)]。根據類似於上述之理由，在其它病毒， 1280961 五、發明說明（6) 諸如，巨細胞病毒（CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒、以及泡療科之病毒的感染中，T N F - α也被暗示扮演各種角色。核因子 /c B (NF /c Β) 係一種基因多顯轉錄活化劑 (Lenardo，et al. , Cell 1 989，58，227-29 )。NF /c B 曾被暗示係若干疾病以及炎性狀態中之一種轉錄活化劑，並被認為係可調節組織介素濃度，包括但不限於TNF- α以及活性HIV 轉錄[Dbaibo，et al.，J· Biol. Chem· 1993， 17762-66 ；Duh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78 ； Bachelerie, et al., Nature φ 1991, 350, 709-12 ； Boswas, et al·, J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993， 6， 778-786 ;

Suzuki, et al·，B i ochem. And B i ophys. Res. Comm. 1993， 193， 277-83 ; Suzuki， et al·， Biochem. And Biophys. Res. Comm· 1992， 189， 1709-15 ; Suzuki， et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700 ； Shakhov, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1 990，171， 35-47 ;以及Staal，et al·，Proc·

Natl. Acad· Sci. USA 1990， 87， 9943-47]。因此，抑制NF /c B之活化，細胞核轉譯或固著以調節組織介素基因 _ 之轉錄應有助益，並且藉由如此之調節以及其它機制，亦有助於抑制多種疾病狀態。許多細胞功能係經由腺苷3’，5’ -環狀單磷酸鹽 (cAMP)的濃度之仲介。如此之細胞功能可造成炎性疾病

1280961 五、發明說明（7) 以及包括氣喘、發炎、及其它之疾病狀態（Lowe and

Cheng， Drugs of the Future， 17(9)， 799-807， 1 992 )。炎性白血球中之cAMP濃度之升高，已被指出會抑制其活化，而終於釋出包括TNF- α以及NF /c B之炎性介體。而cAMP濃度之升高，也會導致氣道平滑肌之鬆弛。 cAMP之失活的主要細胞機制，乃在於CAMP之被一族群的稱為環狀核苷酸磷酸二酯酶（PDE)之同功酶的崩解 [Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155， 1990]。該PDE族群有十個已知之成員。文獻已多所記載，PDE IV型（PDE 4)酵素對炎性介體之釋出的鲁抑制，以及氣道平滑肌之鬆弛均特別有效[Verghese et al., Journal of Pharmacology and Experimental

Therapeutics， 272(3)， 1313-1320， 1995]。因置許多這些疾敗血病腦膜炎維樣變不必要類風濕炎疾病性硬化以及極此，降炎性、病包括症狀、、牛皮性疾病的脈管性關節、腸炎、系統急性肺低TNF- α 傳染性、，但不限後局部缺癣以及其、惡病質增生、自炎、類風疾病、局性紅斑狼泡損傷。濃度及/或提升cAMP濃度，構成處免疫型以及惡性疾病之治療策略。於敗血性休克、血液動態休克以及血再灌流損傷、瘧疾、黴菌感染、它皮膚疾病、充血性心力衰竭、纖移植物排斥、癌症、腫瘤生長、體免疫疾病、A IDS之機遇性感染、濕性脊椎炎、骨關節炎、其它關節部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、多發瘡、痲瘋結節性紅斑、輻射傷害、以往對於壓制TNF— α之效應的努力

第10頁 1280961 五、發明說明（8) Ξί=ίί松以及脫氫皮㈣等類固醇之使用，以至厂繁殖糸以及皁無性繁殖系抗體的使用[Beutler， et aL , Science 234, 470-474 (1985) ; WO 92/11383]。常以：’係新血管之發展以及形成過程，在若干正 y 〉丙之生理現象中扮演一個重要角色。脈營辦吐

::f特定信號而發生，並包括一個複雜之 J 層，内皮細胞之往信號源遷移，以及其後之微血管；2 以及形成。在内皮細胞與既有微血管接觸並連接之後，液即開始流經該新形成之微血管。當腫瘤生長超過一大小之後即有脈管增生之需求。 7弋自然發生的内生刺激物以及血管生成衡，係由抑制型影響所主導[Rastinejad，et al.，;9的+

Cell 56 : 345-355 ]。在稀有的正常生理狀態下之脈管，成之案例當中，諸如，傷口癒合、器官再生、胚胎發育' 以及女性生殖過程，脈管增生係受到嚴謹的調節，而i二間以及時間上也都受到限制。在病態的脈管增生，諸如，作為其特徵的固態腫瘤之生長當中，則這些調節均係失無節制的脈管增生即成病態，並且持續贅瘤性以及^ 贅瘤性疾病之進展。若干嚴重疾病，包括固態腫瘤之生非以及轉移，關節炎，某些型式之眼疾，以及牛皮癖，係長不正常之脈管形成所主導[Moses, et al·， 1991，、由第11頁 1280961 五、發明說明（9)

Biotech· 9 : 630-634 ;Folkman， et al.， 1995， N·

Engl. J· Med·，333 :1757-1763 ; Auerbach，et al·， 1985， J· Microvasc. Res. 29 :401-411 ;Folkman， 1985， Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, pp· 175-203 ;

Patz, 1982， Am· J· Opthalmol. 94 : 715-743 ;以及 Folkman， et al·， 1983, Science 221 ： 719-725] 〇在某些病理狀態下，脈管增生過程造成疾病狀況。例如，有充分證據顯示，固態腫瘤之生長係取決於脈管增生 [Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235 ： 442-447]。維持角膜、晶狀體以及小梁網膜之無血管狀態對於視覺以及眼鏡生理學來說均係極端重要的。請參閱，例如， Waltman, et al., l978, Am. J. Ophthal. 85 ：704~7l〇以及Gartner’ et al.，1 978，Surv. 〇phthal. 22 : !!卜t12等之評論文章。目前，這些疾病之治療，尤其是虽脈官形成發生時，並不恰當而經常導致失明。、病狀抑制劑’在限制脈管增生過程對於根本的疾 =乍用當中，可以扮演-個重要之治i 舉例來說，抑制腫在其病因學之研究的方法。1 以及固態腫瘤成也可以在抑制轉移性王食〒扮凋一個重要角色。利用用於預防脈管增生。Taylor等人蛋白酵素來抑制脈管增生[Tayl〇r，et al 1280961 五、發明說明（10)

Nature 2 97 : 307 ( 1 982)]。但是魚精蛋白酵素之毒性限制了其作為治療藥物之實際使用。F〇 1 kman等人利用肝燐脂以及類固醇控制脈管增生[F〇lkman，et al.，Sience 221 :71 9 ( 1 983 )以及美國專利第5,〇〇1，lu號以及第 4, 994, 443號]。諸如四氫化可體松等之類固醇，不具類皮質糖以及礦物皮質鲷之活性，係脈管形成抑制劑。干擾素 β也是一種強有力之同種組織移植的脾臟細胞所誘發之脈管增生的抑制劑[Sidky，et al.， Cancer Resea]rc：h 47 : 51 55-5 1 6 1 ( 1 987 )]。有報告指出，人類之重組干擾素- α可以成功用於治療肺之多發血管瘤，此乃一種脈管增生所誘發的疾病[White, et al·，New England j· ·

Med· 320 : 1 1 97- 1 200 ( 1 98 9 )]。其匕W用於抑制脈管增生之藥劑包括抗壞血酸醚類以及相關之化合物[日本專利公開公告第58 —1 3 1 978號]。硫酸化之多糖類DS 4152也顯示具有脈管形成抑制作用[日本專利公開公告第63- 1 1 9500號]。煙曲黴素是一種直菌產物，在試管内係-種強有力之血管制抑齊卜該化合物在生體内具有毒性，但是一種合成之衍生物AGM 1 247〇，卻曾被用於治療膠原π型關節炎。歐洲專利公開8_22Ep〇公報第0325 1 99A2以及035706 1 A1號揭示有煙曲黴素以及其鄰位儀經取代之煙曲黴素衍生物。在美國專利公報第5, 874, 〇81號中，parish揭示單無性繁殖系抗體之使用於脈管增生的抑制。在世界專 W092/1 271 7中，Brem等人揭示某些四環素，特別是，二甲

1280961 五、發明說明（11) 胺四環素、金黴素、脫甲四環素以及賴四甲環素係脈管增生之有效抑制劑。Breni等人揭示二甲胺四環素可以將脈管增生抑制到足可與肝燐脂以及可體松之結合治療相比擬之程度[Cancer Research，51，672-675，Jan. 15， 1 991 ]。Tei cher等人揭示，當抗脈管形成劑二甲胺四環素與癌症化學治療或輻射治療併用時，腫瘤生長減降而轉移數目也減少[Cancer Research，52，6702-6 704 Dec 1， 1992] 。 ’ · •巨嗟細胞誘發之脈管增生已知係由TNF— α所激發。 Leibovich等人報告過，極低劑量之TNF— α在野鼠角膜， j及〗雞、、戎毛膜尿囊膜生體内會誘發微血管之形成，並提不TNF- α有可能在炎症、創傷癒合、以及腫瘤生長脈官增生[Nature，329，630-632 ( 1 987)]。 2所有各類型之細胞均可轉變成良性或惡性腫瘤細月已。最㊉發生腫瘤之部位係肺，其後係直腸與結腸、乳二攝護腺、膀胱、胰臟 '然後才是印巢。其它高罹志、率巴：症Πίΐ、中樞神經系統癌症、腦癌、黑素瘤、淋 μ、、，工白血病、子宮癌、骨癌、以及頭與頸痒。射、係以三類型之治療’即外科手術、輻科手術包含發病組織之整體㈣。外科年;^=處置。外 ::部位（❹，在乳房有 (*效，但疋外科手術無法用以處置位於1它邱位2贈 (例如’脊椎)，也無法用於處置擴散性之增瘤 1280961 五、發明說明（12) " --- 士白血病）。化學治療包含對於細胞複製或細胞代謝之打斷。化學治療最常用於處置白血病，以及乳癌、肺癌、以及睪丸癌。 … 化本/σ療劑通常係指抗增生劑。炫化劑被認為其之能起，用’係，可將ΜΑ中之鳥口票吟或許甚至其它驗燒化以 f又連而彳T止細胞之分裂。具代表性之烧化劑包含氮介、乙烯亞胺化合物、烷基硫酸鹽、氯氨鉑、以及各種亞硝基脲。XI些化合物的一個缺點係在於它們不僅攻擊惡性細胞，也攻擊自然分裂之細胞，諸如，骨隨、皮膚、胃腸 #占膜、以及胚胎組織。抗新陳代謝產物通常係可逆或不可逆之酵素抑制劑m卜對於核酸進行複製、轉譯或轉錄· 之干擾的化合物。也因此比較容易找到以可用於癌症治療之具有較低毒性的化合物。 μ 基質含金屬蛋白酵素酶（ΜΜΡ)抑制曾被指與若干活性有關’包括對於TNF— α之抑制[M〇hler，et al·，

Nature, 370，2 1 8-220 ( 1 9 94 )]，以及對於脈管增生的抑。ΜΜΡ係一族群之分泌出而固著於細胞膜之鋅肽鏈内切酶’ 14些酵素在生理上的以及病理上的組織劣解均扮演關鍵角色[Yu, et ai·， Drugs & Aging， 1997，（3): 229-244 ^ Wojtowicz-Praga, et al., Int. New Drugs, % 16 : 61-75 ( 1 997 )]。這些酵素可以降解細胞外之基質，包含微纖維以及非微纖維膠原、纖維結合蛋白酵素、昆布氨酸、以及細胞膜糖蛋白酵素。一般言之，在細胞分裂、基質合成、（在組織介素的控制底下之）基質劣解、生長

1280961 五、發明說明（13) 因子、以及細胞基質的交互作用之間存在一個微妙的平衡。然而在病理狀態底下，該一平衡即被破壞。與MMP濃度失调有關之狀況以及疾病包含，但不限於：腫瘤轉移侵入以及生長，脈管增生，類風濕性關節炎，骨關節炎，諸如骨貝疏鬆症之骨質減少疾病，牙周病，齒齦炎，局部性迴腸炎，腸炎疾病，以及角膜表皮潰瘍或胃潰瘍。在一廣範圍之癌症當中，已偵測到有MMp之作用的增加[Denis, et al·， invest· New Drugs， 15 :175-185 ( 1 987 )]。一般相信，有如TNF_ α，MMp亦包含於脈管增生以及腫瘤轉移的侵入過程之中。本發明係基於某些種類之以下將加以詳述的合物，對於降低TNF-a濃度，及/或抑制pDE尤其是 4，及/或抑制脈管增生，及/或於癌症、炎性以及自體免疫疾病之治療有用之發現。舉例來說，特定之 J J =制作用的化合物，在不良副作用諸如，、心臟與血g或抗血小板效應極少之情況下，至少 ^以^氣道：滑肌之鬆弛。本發明之化合物，對：：制磷酉夂一酯_，尤其是PDE 4，以及對於其所仲介療有用。 1 ir，丨之疾病的治 4 這些化合物可以抑制細胞核中肝κ B之作用，以用於治療某些疾病，包括但不限於：類風濕 0 ^而:、 y風濕性脊椎炎、骨關節炎、其它關節炎疾病、 =，病、内毒素休克、移植物對抗宿主疾病瘦、腸龙疾病、局部性迴腸炎、潰癌性結腸炎、多發性硬化、

1280961 五、發明說明（14) 系統性紅斑狼瘡、痲瘋結節性紅斑、Η I V、A I D S、以及 AIDS之機遇性感染。TNF- α以及NF /c B濃度係受到一個相互回饋的迴路之影響。如上述，本發明之化合物，對於 TNF- α以及NF /c Β之濃度均可造成影響。詳言之，本發明係有關於（a) —般式I之1，3, 4-氧二氮茂化合物： R5

一般式I 其中= 標誌有*之碳原子構成一個對掌中心； Y 示00，CH2，S02 或(：112〇0 ; X示氫原子，或具有1至4個碳原子之烷基； R1，R2，R3，以及R4係各自獨立，可以係為氫原子，鹵素_ 原子，三氟甲基，乙醯基，具有1至8個碳原子之烷基，具有1至4個碳原子之烷氧基，硝基，氰基，羥基，第三丁基，-CH2NR8R9，-(CH2)2NR8R9，或-NR8R9 ;或任何二個位於相鄰之碳原子之上之R1，R2，R3，以及

第17頁 !28〇961

五、發明說明（15) 及所示之亞苯環示亞萘基，啉，喹喔啉萘’苯并味本并一 °惡，或2 -經基苯并咪唾； R:以及R6係各自獨立’可以係為氫原子，具有⑴個碳卜：烷基’具有i至6個碳原子之烷氧基，氰基，苯并環，具有多至18個碳原子之環烷氧基，具有多至18個 ^原子之二環絲基，具有多至18個碳原子之三環炫氧土，或具有多至18個碳原子之環烷基烷氧基；『以及R9若僅各取其一而獨立於另一，係土為氫原子具至^個妷原子之直鏈烷基，具有丨至8個碳原子之分枝烷 :’苯基，苯甲基’ D比咬基，D比咬基甲基，或R8以及R9其 T之一係氫原子，而另一係_C0R1◦，或_s〇2Rlfl，或 R8以及R9共同示四亞甲基，五亞甲基，_CHNCHCH_，六亞甲基，或-CICH^ CH2CH2-，其中 ’X1 示-〇—，一S-，或一nh—; R不氫原子，具有丨至8個碳原子之烷基，環烷基，多至 =炭原子之環烧甲基’苯基，吼咬基"米峻基甲基，吼 σ疋基甲基，CI^NITR0，或NRUR12 係為氫原子，甲基，乙其中R*以及RQ係各自獨立基，或丙基，並且其中R11以及R12係各自獨立，禆糸气 .^ ^ ^ # 獨係為虱原子，具有1至8個碳原子之烷基，本基，或苯甲基；以及 (b)上述化合物之酸加成鹽類，其中桐冗以拉/ 質子之氮原子。 + 3有-個可以接受

1280961 I發明說明（16) " B~ ---- 、烧土 1乃^曰一價之飽和或不飽和之分枝’或直鍵， %狀或其混合組合之含有丨至8個碳原子之碳氫鏈。具代表性之如此的烧基有甲美々土匁〒丞、乙基、丙基、異丙基'丁基、異丁 ί 第一丁基、第三丁基、環戊基、以及瓖丙基甲基。燒氧基係心經由鱗類氧原子連結於分子之其餘部分的烷 f。具代表性之如此的烷氧基有曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁虱基、環己$曱氧基、以及環戊基甲氧基。驻、f壤燒基一詞乃指一價之可以是飽和或不飽和之 ^狀^氮鍵。除非另加說明，如此之鏈可以包含多至1 8個子’並包括單環烷基、二環烷基、多環炼基、以及苯并％烧基等之結構。單環烷基係指具有單一瓖狀基之基團。、多裱烷基係指包含二個或以上之環狀構造，而具有一 1或以上之共用碳原子之碳氫類基；亦即，具有螺環構造二融合構造，或橋接構造。苯并環烷基意指融合於苯基之單環烧基。具代表性之單環烷基有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十基、環十二基、環十三基、環十四基、環十五基、環十六基i環十七基、以及環十八基。具代表性之多環烷基包括十氫萘基、螺環[4· 5]癸基、二環[2· 2. 1 ]庚基 '二環 _ [3·2·1]辛基、蒎基、降冰片基、以及二環[2·2·2]辛基。具代表性之苯并環烷基有四氫萘基、二氫印基、以及i， 2 一苯并環庚基。環烷氧基係指經由醚類氧原子連結於分子之其餘部分的方才上述之環烷基，即單環烷基、多環烷

第19頁 1280961 五、發明說明（17) 基、或苯并環烷基之結構。第一之較佳群組的化合物為一般式t其中Y*c = 〇者。 =-之較佳群組的化合物為一般式！其中γ係' %者。 n一之較佳群組的化合物為-般式1其中R1，R2，R3，以及R4係各自獨立，存H馬田# 合目獨JL你虱原子，鹵素原子，甲基，乙基，，乙氧基，硝基，氰基，羥基，或—NR8R9其中R8以糸各自獨立，係氫原子或甲基，或R8以及R9其中之一，虱原子而另一係一C0CH3，或c〇R，其中R係烷基，苯曱土’吼唆基，或吡啶基甲基。 ,、，D?—之較佳群組的化合物為一般式1其中R1，R2 係氮原子糸—㈣2或—CHs，而其餘之以，R2，R3，之車父佳群組的化合物為一般式I其中R1，R2，R3 ，R3，以及R4 以及R4之— 係—NHC〇CH3，NHSOJ1。，或 NHC0R1。，而其餘之 R1，R2 另一以及R4之原子。另之較λ 以及R4之一係拜組的化合物為一般式I其中R 氫原子。’、甲基或乙基，而其餘之R1，R2，R3 另一七+ <較佳μ & μ 自獨立，係甲&拜、、且的化合物為一般式I其中R5以及R6係各氧基。氧基’乙氧基，丙氧基，環戊氧基，或環己 P3 ’以及R4係氫原子。之較伟热Z , 一係爷、、且的化合物為一般式I其中R1，R2，R3，、N(CH3 )2，而其餘之R1，R2，R3，以及R4係氫 R2，R3，以及R4係

1280961 五、發明說明（18) 另一之較佳群組的化合物為一般式I其中R5係甲氧基，而R6係烷氧基，單環烷氧基，多環烷氧基，以及苯環烷氧基。另一之較佳群組的化合物為一般式I其中R5係曱氧基’而R6係乙氧基，或環戊氧基。一般式I之化合物係在合格之專業人員之監管下使用’以抑制不良的TNF- α以及PDE4效應。該化合物亦可用於t療癌症，非必要之脈管增生，發炎，皮膚病等。對於有治療之需要的哺乳動物，該化合物之投藥可以係口服，直腸’或非口服，可以單獨使用或與其他治療藥劑，包括抗生素、類固醇等合併使用。PDE IV —詞以及PDE 4 一詞之使用係應屬相通。 ° 该化合物亦可局部地用於治療或預防治療局部疾病狀態、’包括，但不限於異位性皮膚炎、牛皮癣、狼瘡、諸如由泡療病毒所導致的病毒感染，或病毒性結合膜炎、牛皮，、癌症等。雖然也可以想見其它磷酸二酯酶之抑制，但是PDE 4抑制仍係一較佳實施例。一士，有預防或抑制TNF- α的產出或PDE 4抑制之需求時’該化合物亦可用於人類以外的哺乳類動物之獸醫治療TNF、α會仲介動物的包括上述之疾病狀態的治療或預_ =之疾病處置。病毒感染的例子包括，I苗免疫力不足病毋、，馬傳染性貧血病毒，山羊關節炎病毒，微斯那病毒，及米地病毒，以及其它慢病毒。製備下式中的酸（I)之方法如美國專利第5,6〇5,914

第21頁 1280961 五、發明說明（19) 號所記載，該專利茲予引用，作為參考。氧二氮茂（I I I) 之製備，可以利用分成二個步驟之形式，或單槽反應形式來進行。酸（I ) 與羰基二咪唑（CD I ) 或另一活化劑反應後，繼之以醯基肼（NH2NHCX0，其中X係氫原子或烷基）的添加，可得式（I I ) 之化合物。該反應（n an ) 之較佳溶劑為非質子性極性溶劑，包括乙腈（CH3CN)、四氫呋喃 (THF)、以及醋酸乙醋（EtOAc)。此時可將式（II)之化合物加以分離。或者，式（I I ) 之化合物亦可不加以分離而用於下一反應n bπ (此時較佳之溶劑為乙腈）。在反應 nbn中，式（II) 之化合物利用諸如，磷醯氯（P0C13)或五氧化二磷（P2 〇5) 之脫水劑脫水，可得式（II I) 之化合物。在反應n bπ中，可以加熱。

第22頁 1280961 五、發明說明（20) 當最終之1，3，4 -氧二氮茂中的R1，R2，R3，以及R4要為胺基時，通常係以利用相對應之硝基化合物（I )，然後在形成之後將所得之硝基異吲哚滿酮還原為胺基異吲哚滿酮。或者，胺基以及其它可反應之官能基，可以轉化為適當之經保護之基。在此所使用之保護基，係指通常並不見於最終之治療用化合物，但係在合成的某一階段故意導入，用以保護那些若不予以保護則在化學運作中將會被改變之基團。如此之保護基，在合成的稍後之步驟中予以移除，故而含有如此之保護基的化合物，其重要性主要在於其係化學上之中間體（雖然其某些衍生物亦具有生物活性）。也因此，保護基之精確構造並非關鍵。若干有關如此之保護基之形成以及移除之反應，已見記載於若干標準作品，包括，例如 5 fl Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press， London and New York, 1973 ； Greene,

Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York，1981 ; "The Peptides，，，Vol. 1， Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965 ； "Methoden der organischen ChemieM, Houben-Wely, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，其揭示茲予引用，作為參考。式I之化合物，具有一個對掌中心，故可以有光學異構體之存在。這些異構體之外消旋化合物及其各異構體本身，以及當有二個對掌中心時之非對映體等，均係在本發

第23頁 1280961 五、發明說明（21) 明的範圍之内。外消旋化合物可以直接使用或以諸如利用對掌吸附劑之層析法以機械方式分離出個別異構體。或者，個別異構體亦可各自以對掌形製備，或與對掌酸或鹼形成鹽類，將其混合物以化學方式分離，例如，利用1 0 -樟腦磺酸、樟腦酸、α -溴化樟腦酸、甲氧基醋酸、酒石酸、二乙醯酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5 -羧酸等之個別對映結構體，再將已予分離之單一或二者加以釋出，必要時重複此一程序，以使其一或二者之異構體實質上不混有另一；亦即獲致一個高於95%之光學純度。較佳之實例包含一個實質上對掌純之（R)-異構體，實質上對掌純之（S)-異構體，或其混合物，其中該異構 _ 體係2-[1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3, 4-氧二氮茂 -2 -基）乙基]異吲哚滿-1，3 -二酮，2-Π-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]苯并[e]異吲 D朵滿-1，3 -二嗣，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）- 2-(1， 3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]-4-甲基異吲哚滿-1，3-二酮， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基2-(1，3，4_氧二氮茂-2-基）乙基]-5-甲基異吲哚滿-1，3 -二酮，2-[1-( 3 -環戊氧基-4-曱氧基苯基）-2-（1，3, 4-氧二氮茂-2_基）乙基]-5-甲基異吲哚滿-1,3-二酮，2-[1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基_ 苯基）-2-（1，3，4-一氧二氮雜茂-2_基）乙基]-4-曱基異口引噪滿-1，3-二酮，N-[2 - [1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3，4- 一氧二氮雜茂-2 -基）乙基]-1，3 -二氧異口引哚滿-4 -基]乙醯胺，N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）

第24頁 1280961 五、發明說明（22) T(乂，/ϋ二氮茂_2_基)乙基]-u-二氧異吲哚滿 —其:丄9 5_(第三丁基卜2-[H3-乙氧基-4-甲氧 ii 1,3,4-氧二氮茂+基)6基]鐵滿-ι，3 2 (3，4_二甲氧基苯基）-2-(1，3,4_氧二氮茂 -2-基）乙基]異吲哚滿μ 3_二 Ά ^氧基苯基kU，3,4-氧二氮茂_2_2基=]^^二 ;'嗣：，[1'(3-乙氧基+甲氧基苯基”务Λ 茂―2-基）乙基）異。引呀滿-卜酮，以及 -2-美）乙CiT甲氧基苯基卜2 — 0,3,[氧二氮雜茂基）乙基]〜3_吡咯烷并[3，4_]喹啉Η」—二酮。主辟ί ί ^亦係有關於式1之化合物的生理上可接受之I 成鹽類。如此之鹽類包括，衍生自諸如，而不限萨玉虱溴酸、磷酸、硫酸、甲基 m琥轴酸、檸檬酸、頻果酸、馬來酸、：半：石酉夂、烏頭酉夂、水楊酸、酞酸、雙或無機酸。笑I /丁、敲庚S文#之有機酸口服劑型包括錠劑、膠囊、糖鍵 =藥劑型式，每一單位劑量内含丨二冢升内含20至100毫克之混合物可以配之梁物。每巧藥，包括，肌肉内、鞘内、靜脈内以及動脈用於非，服樂。直腸投藥可以藉由使用配方自公知的，路牷之投！之載體的栓劑來達成。缚如可可豆脂藥物組成因而包括一種或以上的本發 5至少一種藥理上可接受之載體，稀釋劑或^化合物，配唧形劑。在製第25頁 1280961

該組成係以配方成單一劑量型各成適用作單一劑量之單元，或一:意指實體分離而等分單&，而得以利用單一或多婁t之劑f ^之單一劑量之病患以及其它哺乳類動物，各單元各包=取施用於人類活性成分’該量係依配合適當荜 ^預先選定之量的算而得。該組成可以配方成能使劑所需的療效計術中習知之程序投藥於病患之後，作二在利用相關技釋放。交作立即、持續或延緩之籲以下之實施例進一為本發明範圍的界限，定。步代表本發明之該範圍悉以所附性質，但不應以之之申凊專利範圍界

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實施例1 2:[1-（3—乙氧基一4—甲氧基苯基）一2一（1，3,4—氧二氮茂 -2-基）乙基]異吲哚滿—丨，3—二酮 ^ f 3一（1，3 —二氧異吲哚滿-2 -基）-3-（3-乙氧基一4-甲氧基苯基）丙酸（3 · 〇公克，8 · J毫莫耳）以及羰基二咪唑 1 ·、^ 5 a克’ 8. 9 4毫莫耳）混合物在四氫呋喃（1 5毫升）之〉谷液於室溫攪拌2小時。以甲酸醯胼（644毫克，1〇· 7毫 ^耳）添加於該溶液。將該混合物攪拌丨8小時。所得之懸 f液於過濾後以乙醚洗淨。分離出之固體於醋酸乙酯（4 〇耄升）以及水（1 0毫升）之混合物中攪拌i小時。該懸浮液於過濾後以水以及乙醚洗淨，得粗3_(丨，3—二氧異吲哚· 滿-2-基）-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基笨基）丙醯胺（1· 3公克，產率39%)。將3-(1，3-二氧異吲哚滿一 2-基）-N-羧基胺基-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）丙醯胺（6〇〇毫克’1.46t莫耳）以及磷醯氯（p〇ci3，〇· 54毫升，5 8耄莫耳）之乙腈溶液，加熱並使回流2小時。將該溶液倒入水（10毫升）中。以醋酸乙酯（2 X 5 0毫升）萃取水層。有機層於結合後以碳酸氫鈉（5 〇毫升，飽和），鹽水 (5 0毫升）洗淨，以硫酸鎂乾燥。去除溶劑並經層析之後得油狀物。將該油狀物混入乙( 1 〇毫升）。將所得之歸 _ 浮液過濾後得2 - [1-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2 -（1，3,4- 氧一鼠戊-2-基）乙基]異日引卩杂滿-1，3 -二i同之白色固體 (250 毫克，產率43%):熔點，1 32. 0-1 34· 0 °C ; 1 H NMR (CDC13) ： (51.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.82 (dd,

第27頁 1280961 五、發明說明（25) J = 6·0, 15·6 Hz，1H，CHH)，3.84 (s，3H，CH3)， 4.11 (q， J = 7·0 Hz，2H，CH2)，4.37 (dd， J 二 10.3， 15.7 Hz, 1H, CHH), 5.81 (dd, J - 6.0, 10.3 Hz, 1H, NHH)，6.62 (d，J = 7.9 Hz，1H，Ar)，7.13-7.17 (m， 2H， Ar)， 7.67-7.72 (m， 2H， Ar)， 7.75-7.62 (m， 2H，

Ar), 8.29 (s, 1H, Ar) ； 13C NMR (CDC13) 5 1 4.69, 27. 70， 51·85， 55· 90， 64·42， 111.32， 112.51， 120.32， 123.44，130.14，131.63,134.13，148.39，143.43， 1 53.03，1 63.99，1 67.93 ;C21H29N3 05 *析計算：C, 64.12 ;H，4.87 ;N，10.68。實驗發現：C，63.84 ;H， 4· 90 ; N，10.48。實施例2 2 - [1-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2 -（1，3，4-氧二氮茂 -2-基）乙基]苯并[e]異吲哚滿-1，3-二酮 2-[1 -（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-（1，3，4-氧二氮茂 -2 -基）乙基]苯并[e]異吲哚滿-1，3 -二酮係依照實施例1 之程序製備。如是，以3-(1，3-二氧苯并[e]異吲哚滿-2-基）-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）丙酸（1.50公克，3.58 毫莫耳），羰基二咪唑（0 · 7 0公克，4 · 3毫莫耳）以及甲酸醯肼（310毫克，5.16毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中反_ 應，得粗3 - (1，3 - 并[e ]異卩引D朵滿-2 -基）-N -獄基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）丙醯胺（1.0公克，2.2毫莫耳），然後於乙腈（10毫升）中以磷醯氯（P0C13，0.4 毫升，4. 3毫莫耳）作處理。所得產物為黃色固體（135毫

第28頁 1280961 五、發明說明（26) 克，總產率8%) ··熔點，139. 0-141 · 5 °C ; 4 NMR (CDC13 )：5 1. 47 (t, J = 7·2 Hz，3H, CH3)，3· 85 (s, 3H， CH3), 3.87(dd, J - 6.0, 15.6 Hz, 1H, CHH), 4.13 (q，J = 6.9 Hz, 2H，CH2)，4.42 (dd，J = 10.2，15.6 Hz， 1H， CHH), 5·87 (t, J = 5.9， 10.4 Hz， 1H， NCH)， 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar), 7.18-7.27 (m, 2H,

Ar)， 7.64-7.75 (m， 2H， Ar)， 7·81 (d， J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.14 (d, J =8.2 Hz, 1H，Ar)，8.29 (s，1H，CH)，8.90 (d，J = 7· 5 Hz, 1H，Ar) ; 13C NMR (CDC13) 5 14· 63，27· 79， 51.69，55.84，64.3 9，111.34，112.53，118.41， _ 121.22，1 24.83，1 26.88，1 27.93，1 28.62，1 28.74， 1 29.44，130.31，1 30.87，1 35.0 6，1 36.59，1 48.37， 1 49.36，1 52.95，1 64.04，168.51，1 69.07 ;C25H21N3 05 分析計算：C，67. 71 ; H，4. 77 ; N，9. 48。實驗發現：C， 67. 80 ; H，4. 95 ； N, 9.20° 實施例3 2-[1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1, 3，4 -氧二氮茂 -2 -基）乙基]- 4-甲基異D弓丨噪滿-1，3 -二酮 2 - [1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3，4_氧二氮茂_ —2-基）乙基]—4一甲基異D弓[D朵滿一1，3 —二酮係依照實施例1之程序製備。以3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-（4-甲基-1， 3-二氧異吲哚滿-2-基）丙酸（2· 03公克，5· 29毫莫耳），羰基二咪唑（1. 03公克，6. 35毫莫耳）以及甲酸醯肼（420

第29頁 1280961 五、發明說明（27) 毫克，6 · 9 9毫莫耳）於四氫呋喃（2 0毫升）中反應，得粗 N-魏基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-(4-曱基 -1，3_二氧異吲哚滿-2 -基）丙醯胺（610毫克，1. 43毫莫耳），然後於乙腈（6毫升）中以磷醯氯（P0C13，0· 4毫升， 4. 3毫莫耳）作處理。所得產物為白色固體（311毫克，總產率 14%):熔點，9 6.0-98.0 °C MH NMR (CDC13) : 61.47 (t，J = 6.9 Hz, 3H，CH3), 2·67 (s，3H，CH3), 3.81(dd, J - 6.0, 15.7 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3)，4.12 (q，J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4·37 (dd，J = 10.2, 15.6 Hz, 1H, CHH), 5.81 (t, J - 6.9, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.83 (d, J - 8.7 Hz, 1H, Ar), 7.14-7.17 (m，2H, Ar), 7·43 (d，J = 7.6 Hz, 1H，

Ar)， 7.54(t， J = 7·3 Hz， 1H， Ar)， 7.63 (d， J = 7.1 Hz，1H, Ar)，8.30 (s, 1H，CH) ;13C NMR (CDC13) 5 14.69，17.52，27.71，51.62，5 5.92，64.46，111.37， 112.63，1 2 0.33，121.06，128.31，1 3 0.33，1 32.0 7， 1 33.59，1 36.55，138.18，1 48.39，1 49.42，153.02， 1 64.08，1 68.04，1 68. 53 ;C22H21N3 05 + 0· 2 H20 分析計算：C，64.29 ;H，5·25 ;N，10. 22。實驗發現：C，64. 62 ； Η, 5. 30 ； N, 9. 83 ； H20, 0.71 〇實施例4 2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3，4 -氧二氮茂 -2-基）乙基]-5-甲基異吲哚滿-1，3 -二酮 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）- 2-(1，3, 4-氧二氮茂

第30頁 1280961 五、發明說明（28) ^基）乙基]-5 -甲基異吲哚滿—丨，3 —二g同係依照實施例j之孝王序製備。以3 -（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）一 3-(5-甲基—1 =二氧異吲哚滿—2-基）丙酸（1· 81公克，4· 72毫莫耳），’ =基二咪唑（0/ 92公克，5· 7毫莫耳）以及甲酸醯肼（375 毫克，6. 2毫莫耳）於醋酸乙酯（20毫升）中反應，得粗 ^羰基胺基_3-（3-乙氧基_4-甲氧基苯基）一3-（5-甲基〜i，3-二氧異吲哚滿-2-基）丙酿胺（〇·93公克，2· 2毫莫耳），缺後於乙腈（12毫升）中以磷醯氯（P0C13，0·4毫升，4 3毫莫耳作處理。所得產物為白色固體（371毫 * * π 點，122. 0-124· 0 〇C ; 1 NMR (CDC“ 9 Hz, 3H, CH3), 2. 48 (s, 3H, 〇，15. 6Hz，1H，CHH)，3· 84 (s, 二 6· 9 Hz, 2H，CH2)，4· 35 (dd，克，總產率19%):烙辦 3 ):51.45(t，J = 6· CH3), 3. 80(dd, J " 6， ;H，ch3)，4· ίο (a’ J HH)，5· 79 (dd, j = 6· 〇，；1〇·3^ 15·6 82 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar), !〇.2 Hz, 1H, NCH)^ 7 ,, T 7 " in n Ar)，7· 47 (d，J = 7· 5 Hz, 1H， •:2-7·17 “，2H，A : H(d，J = 7.6 Hz，1H，〇，7.59(s，1H，）； 13C NMR (CDC13) 6 14· 61，〇，8· 28 (s，lH’ 55· 83，64· 36，111.29，112· :·86，27· 67，5:一 1 23.88，1 2 8.97，1 30.23， ,120.22, 123. ^ 148.33, 149.34, 152.93, 131.95，1 34.58，l45」· r „ M3n 八化一 · r -« D β 8 〇 4，C221 N 05 々析计异· C， !63. 97, 1 6 7. 9 1, 1 6δ> 一士―……一一… 64. 86 ； H, 5.20 ； N l〇 31。實驗發現：C，64. 77 ; H，

1280961 五、發明說明（29) 實施例5

2 - [1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-（1，3，4_氧二氮茂-2-基）乙基]- 5-甲基異D弓丨D杂滿-1，3-二艱I 2-[1-（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2 -（1，3，4-氧二氮茂- 2 -基）乙基]- 5 -甲基異口引D朵滿-1，3 -二酮係依照實施例1 之程序製備。以3-(3_環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-（5-甲基-1，3-二氧異吲哚滿-2-基）丙酸（2· 33公克，5· 5毫莫耳），羰基二咪唑（1 · 0 7公克，6 · 5 9毫莫耳）以及甲酸醯肼（ 436毫克，7.26毫莫耳）於醋酸乙酯（20毫升）中反應，得粗N-羰基胺基-3-(3 -環戊氧基-4-甲氧基苯基）- 3-(5-甲基-1，3 -二氧異口引口朵滿-2 -基）丙酿胺（2.24公克，4. 8毫莫耳），然後於乙腈（1 0毫升）中以磷醯氯 (P0C13，0· 9毫升，9. 6毫莫耳）作處理。所得產物為白色固體（ 728毫克，總產率32%):熔點，1 84. 0- 1 86. 5 °C ; NMR (CDC13) ： (5 1.55-2.0 0 (m, 8H, C5H8), 2.48 (s, 3H, CH3), 3.81 (s, 3H, CH3), 3.82 (dd, J - 6.1, 15. 7Hz，1H, CHH)，4·36 (dd，J = 10.3，15.7Hz, 1H， CHH)，4.74-4.81 (m, 1H，OCH)，5.79 (dd，J = 5.9， 10.3 Hz, 1H，NCH)，6.80 (d，J = 8·4 Hz，1H，Ar)， 7· 10 (dd，J = 2. 0，8· 3 Hz，1H，Ar)，7· 18 (d，J = ^ 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.47 (d, J - 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.59 (s，1H，Ar)，7.67 (d，J =7·6 Hz, 1H，Ar)， 8.28 (s，1H，CH) ;13C NMR (CDC13) 521.95，24.09， 27.75, 32.77, 51.79, 56.00, 80.48, 111.73, 114.51,

第32頁 1280961 五、發明說明（30) 120.16， 123.34， 123.95， 129.05， 130.22， 132.03， 134.65， 145.44， 147.75， 150.03， 153.00， 164.08， 1 67.98，168.11 ;C25H25N3 05 + 0·13 Et20 分析計算：C， 67.05 ;H，5.80 ;Ν，9·19。實驗發現：C，66.95 ;H，5. 88 ; Ν，8· 97。CH NMR顯示試樣中含0· 13當量之乙醚）。實施例6 2-[1-（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-（1，3，4-氧二氮茂-2 -基）乙基]-4-曱基異D引噪滿-1,3 -二酮 2 - [1 -（3_環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-（1，3，4-氧二氮茂- 2 -基）乙基]-4 -甲基異D引卩朵滿-1，3 -二酮係依照實施例1 之程序製備。以3-(3 -環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(4-甲基-1，3 -二氧異D引D杂滿-2-基）丙酸（2·23公克，5.27毫莫耳），羰基二咪唑（0 · 9 4公克，5 · 8毫莫耳）以及曱酸醯肼 (382毫克，6. 36毫莫耳）於醋酸乙酯（20毫升）中反應，得粗Ν-魏基胺基-3-(3-環戊氧基-4 -甲氧基苯基）-3-（4-甲基-1，3-二氧異吲哚滿-2-基）丙醯胺（1.71公克，3.67毫莫耳），然後於乙腈（10毫升中以磷醯氯（0. 8毫升，8. 6 毫莫耳）作處理。所得產物為白色固體（ 368毫克，總產率 16%):熔點，126· 0-128. 5 °C ; 1 NMR (CDC13) : 5 1·2 卜 1.99 (m，8H，C5H8)，2·66 (s，3H，CH3)，3.81 (s，3Η，CH3)，3.82 (dd，J = 6·1，15·8Ηζ，1Η，CHH)， 4.37 (dd, J - 10.3, 15.6 Hz, 1H, CHH), 4.76-4.83 (m, 1H, OCH), 5.80 (dd, J = 5.9, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.81 (d, J - 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.18 (m,

第33頁 1280961 五、發明說明（31) 2H, Ar), 7.43 (d, J - 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.54 (t, J =7.4 Hz, 1H, Ar), 7.62 (d, J =7.1 Hz, 1H, Ar), 8. 29 (s, 1H, CH) ；13C NMR (CDC13) 5 1 7.45, 24.00, 27. 67, 32.68, 51.57, 55.94, 80.44, 111.69, 114.55, 120.13, 120.98, 128.25, 130.22, 132.01, 133.50, 1 36.44, 1 38.08, 1 47.68, 1 49.99, 1 52.93, 1 64.04, 1 67.95， 168· 56 ;C25H25N3 05 分析計算：C，67.10 ;H， 5.63 ;N，9.39。實驗發現：C，67.14 ;H，5.55 ;N， 9.19。實施例7 ^ N-[2 - [1-(3 -環戊氧基-4-曱氧基苯基）-2-（1，3,4-氧二氣戊-2 -基）乙基]-1，3_二氧異D引D朵滿-4 -基]乙酿胺 ^[2-[1-（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-（1，3,4_氧一氣戊-2 -基）乙基]-1，3 - 一氧異D引D朵滿-4 -基]乙酿胺係依照實施例1之程序製備。以3-[4-(乙醯胺基）-1，3-二氧異D引D朵滿-2 -基]-3-(3 -環戊氧基-4 -甲氧基苯基）丙酸（2· 0公克，4. 3毫莫耳），羰基二咪唑（0.77公克，4.8毫莫耳）以及甲酸醯肼（314毫克，4·7毫莫耳）於醋酸乙酯（20 毫升）中反應，得粗3-[4-(乙醯胺基）-1，3 -二氧異吲哚滿 _2-基]-Ν -羰基胺基-3-(3_環戊氧基-4-甲氧基苯基）丙醯儀^ 胺，然後於乙腈（1 5毫升）中將之以磷醯氯（丨.〇毫升，

10.7毫莫耳）作處理。所分離得之產物為黃色固體（555 毫克，總產率28%):熔點，115· 〇-117· 〇。〇 ; 1 NMR (CDC13) ： 5 1.62- 1.97 (m, 8H, C5H8), 2.27 (s, 3H, CH

第34頁 1280961 五、發明說明（32) 3)， 3.76 (dd， J = 5.6， 15.9 Hz， 1H， CHH)， 3.83 (s， 3H，CH3)，4·40 (dd，J =10.7，15·8Ηζ，1H，CHH)， 4.76-4.82 (m, 1H, OCH), 5.78 (dd, J = 5.5, 10.7

Hz, 1H, NCH), 6.84 (d, J - 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.15 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J - 7.2 Hz, 1H,

Ar), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.32 (s, 1H, CH), 8.76 (d, J - 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.48 (s, 1H, NH) ;13C NMR (CDC13) 5 2 3.99，24.85，27.58，32.68， 51.71，5 5.9 5，80.53，111.75，114.46，115.10， 118.03，119.88，1 24.82，1 29.77，1 30.95，1 35.94， 1 37.48，1 47.77，150.21，1 52.9 9，1 63.85，1 67.36， _ 1 69.0 7， 167.71 ;以C26H26N4 06 + 0.1 己烷作分析計算：C， 64.01 ;H，5.53 ;N，11· 22。實驗發現：C，64·01 ;H， 5· 58 ; Ν， 10. 97。NMR顯示試樣中含10%之己烷）。實施例8 N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]-1，3 -二氧異卩弓丨D朵滿-4 -基]乙醯胺將以3 - [ 4 -(乙醯胺基）-1，3 -二氧異D引口朵滿-2 -基]- 3 -（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）丙酸（1.69公克，3.96 毫莫耳），以及羰基二咪唑（0.71公克，4.4毫莫耳）在乙暑腈（20毫升）中之混合物於室溫下攪拌2小時。添加甲酸醯肼（2 8 9毫克，4. 8 1毫莫耳）於該溶液。其水層利用醋酸乙酯（2 X 5 0毫升）萃取水層。有機層於結合後以碳酸氫納（5 0毫升，飽和），鹽水（5 0毫升）洗淨，以疏酸鎮乾

第35頁 1280961 五、發明說明（33) 燥。去除溶劑並經層析之後得油狀物。將該油狀物於乙醚 (1 0毫升）中攪拌得一懸浮液。將所得之懸浮液過濾後，得N-[2-[l -（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3，4 -氧二氮茂- 2-基）乙基]-1， 3 -二氧異D引噪滿-4-基]乙酿胺白色固體（478 毫克，產率27%):熔點，141. 0-143. 0 °C ; 1 NMR (CDC13) : (51.47 (t，J = 6·9 Hz, 3H，CH3)，2·26 (s， 3H，CH3)，3.74(dd，J = 5.8，15.8Hz，lH，CHH)，3. 85 (s，3H，CH3)，4·11 (q，J = 7·1 Hz, 2H，CH2)， 4.38 (dd，J =10·6，15·8Ηζ，1H，CHH)，5·78 (dd，J = 5.6, 10.6 Hz, 1H, NCH), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H,

Ar), 7.11-7.14 (m, 2H, Ar), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, ® 1H, Ar), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.31 (s, 1H, Ar), 8.75 (d, J - 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.46 (br s, 1H, NH) ；13C NMR (CDC13) 5 1 4.70, 24.92, 27.6 0, 5 1. 74, 55.9 2, 64. 5 0, 1 1 1.40, 1 1 2.47，115.15, 118.11， 120.15，124.91，1 29.87，1 30.9 9，136.01，1 37.55， 1 48.49，1 49.59，1 53.0 7，1 63.88，1 67.44，169.14， 1 69.75 ;以 C23H22N4 06 作分析計算：C，61.33 ;H，4.92 ;N， 12. 44。實驗發現：C，61. 37 ; H，4. 88 ; N，12. 11。實施例9 馨 5 -（第三丁基）-2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3，4 -氧二氮茂-2-基）乙基]異D引D朵滿-1，3-二酮 5-（第三丁基）-2-[1 -（3-乙氧基-4-甲氧基苯

第36頁 1280961 五、發明說明（36) 丙酸（1.50公克，4·22毫莫耳），羰基二咪唑（0.80公克，4.9毫莫耳）以及甲酸醯肼（310毫克，5.16毫莫耳）於四氫咲喃（10¾升）中反應’得Ν-幾基胺基-3-(3-乙氧基 - 4-甲氧基苯基）-3-(1-氧異吲哚滿-2-基）丙醯胺（1.0公克，2· 2毫莫耳），然後在氯仿（30毫升）中與五氧化二磷 (2 · 3 2公克，1 6 · 3毫莫耳）於室溫反應1 8小時。所分離得之產物為白色固體（ 25 0毫克，總產率16%):熔點， 1 43. 5-1 44. 5 °C ； !H NMR (CDC13) ： 51.43 (t, J = 7.0, 3H, CH3), 3.65 (dd, J =6.1, 15.1 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.87 (dd, J =6.1, 10.1 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 6.94-7.01 (m, 2H,

Ar), 7.34-7.52 (m, 3H, Ar), 7.78 (d, J =7.1 Hz, 1H, Ar), 8.34 (s, 1H, NCH) ;13C NMR (CDC13) 5 14.60，27.84，46.19，52.13，5 5.86，64.45，111.32， 112.45，118.98，1 22.78，1 23.72，1 27.95，1 29.95， 131.49， 131.98， 141.09， 148.66， 149.35， 153.31， 1 63.86， 168· 25 ;以C21H21N3 04 + 0· 0 6 CH2C12 作分析計算： C，65.79 ;H，5.54 ;N，10.93。實驗發現：C，65.87 ; Η, 5. 67 ; Ν，1(Κ 89 ° 實施例1 2 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(5-甲基（1，3, 4-氧二氮茂-2 -基）乙基）異卩引〇朵滿-1 -酮 2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(5-曱基（1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基）異吲哚滿-1 -酮係依照實施例1之程

第39頁 1280961 五、發明說明（37) 序製備。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3-(1-氧異吲哚滿-2-基）丙酸（1· 50公克，4· 22毫莫耳），羰基二咪唑 (0.76公克，4. 7毫莫耳）以及乙酸醯肼（381毫克，5. 16毫莫耳）於四氫呋喃（15毫升）中反應，得粗N-羰基胺基 -3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-3-(1-氧異吲哚滿-2-基）丙醯胺（1 · 2 2公克，3 · 0 6莫耳），然後取其部分（6 5 0毫克，1.47毫莫耳）在氯仿（30毫升）中與五氧化二磷（2. 0公克，1 4毫莫耳）於室溫反應1 8小時。所分離得之產物為白色固體（ 250毫克，總產率32%):熔點，125· 5-128· 0 °C ； !H NMR (CDC13) ： 51.43 (t, J = 7.0, 3H, CH3), 2· 46 (s, 3H, CH3)，3· 56 (dd, J =6· 3，15· 1 Hz, 1H， CHH), 3.76 (dd, J - 10.0, 15.0 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s，3H，CH3)，4.02-4.11 (m，3H，NCHH，CH2)，4.46 (d， J =16· 6 Hz， 1H， NCHH )， 5· 97 (dd， J = 6.3， 9· 9 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 6.95-7.01 (m，2H，Ar)，7.35-7.53 (m，3H，Ar)，7.77-7. 81(m， 1H，Ar) ;13C NMR (CDC13) 510.89， 14.64，28.04，46· 18，52.08，55.89，64.47，111.32，112.51，119.03， 122.81，1 23.74，1 27.95，130.13，131.48，132.11， 141.17，1 48.64，149.31，1 63.86，1 64.23，1 68.30 ;以馨 C22H23N3 04 + 0. 2 8 ETOAc 作分析計算：C，66. 42 ； H, 6·08;Ν，10.05。實驗發現：C，66.47 ;H，5.98 ;N， 10. 04。GH NMR顯示試樣中含28%之醋酸乙酯）。實施例1 3

第40頁 1280961 五、發明說明（38) 2-[1-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-（1，3，4 -氧二氮茂 -2 -基）乙基]-3-口比口各琳[3， 4]唾琳-1， 3 -二酉同 2 - [1-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3，4 -氧二氮茂 - 2 -基）乙基]-3 - D比洛琳[3，4 ] D奎琳-1，3 -二酮係依照實施例1之程序製備。以3-(1，3-二氧（3-吡咯啉[3，4-h]喹啉 -2-基））-3-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）丙酸（1.0公克，2. 4毫莫耳），CDI (0· 46公克，2· 8毫莫耳）以及甲酸醯肼 (0.20公克，3.4毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）中反應’得粗3 - (1，3 _二氧（3 -哦略琳[3，4 - h ]嗤琳-2 -基））-N-Μ基胺基-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）丙醢胺 (1· 12公克），然後在乙腈（30毫升）中與磷醯氯（0· 8毫 _ 升，8.6毫莫耳）反應。所分離得之產物為白色固體（350 毫克，總產率33%):熔點，1 66- 1 6 8 °C ; 1 NMR (CDC13 ):(51.47 (t，J = 6.8，3H，CH3), 3·85 (dd，J = 5.9, 15.8 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.13 (q, J = 6.9 Hz， 2H，CH2)， 4·48 (dd， J = 10.4， 15.8 Hz，1H，CHH )，5.91 (dd，J = 5.8，10.4 Hz，1H，NCH ),6.82-6.85 (m, 1H, Ar), 7.21-7.25 (m, 2H, Ar), 7.58 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.94 (d, J -8. 0 Hz, 1H, Ar), 8.19 (d, J -8.2 Hz, 1H, Ar), 8.27 % (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H, Ar), 8.28 (s, 1H, CH), 9.24 (dd，J = 1·7, 4·2 Hz, 1H) ;13C NMR (CDC13) (5 14.63，2 7.60，51.83，55.85，64.39，111.29，112.58， 119.52， 1 20.43， 123.16， 126.81， 1 30.08， 132.14，

第41頁 1280961 五、發明說明（39) 1 34.44，1 35.5 7，1 36.68, 1 42.77，1 48.34，1 49.36， 1 52.97，1 54. 27, 1 63. 99, 1 67. 0 7, 1 67. 80 ； aC24H20N4O5 + 0.05 CH2C12 作分析計算：C, 64.38 ;H，4.52 ;N，12. 49。實驗發現：C，64. 33 ; Η，4· 58 ; N，12. 12。GH NMR 顯示試樣中含約5%之二氯曱烷）。實施例1 4 各含50毫克之2-[1-（ 3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3，4 -氧二氮茂-2 -基）乙基]-5-甲基異D引晚滿-1， 3 -二酮之錠劑，係如下製備：組成份(每1 0 0 0錠） 2-[1-（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3，4 -氧二氮茂-2 -基）乙基]- 5-甲基異口引卩朵滿-1，3 -二酮 5 0. 0公克乳糖 5 0 . 7公克小麥澱粉 7. 5公克聚乙二醇6000 5.0公克滑石粉 5. 0公克硬脂酸鎂 1. 8公克脫礦物質水足量固體成分先以0. 6毫米網目之篩子篩過。然後混以活性成 _ 分，乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂以及半量之小麥澱粉。將另半之小麥澱粉懸浮於4 0毫升的水中，將該懸浮液倒入一面煮沸之聚乙二醇在1 0 0毫升的水之溶液中。將所得糊劑添加於粉末物質，於必要時加水而將該混合物造粒。造粒後

第42頁 1280961 、發明說明（40) 過，並擠壓成於3 5 °C乾燥過夜，以1 · 2毫米網目之_ + _ 直徑大約6毫米而雙面凹陷之錠劑。實施例1 5 各含100毫克之2-[1-（ 3-環戊氧基—4—甲基）-2-（1，3,4-氧二氮茂-2 -基）乙基1 —% 土本 3 -二酮之錠劑，可以如下製備：土異D引卩朵滿-1，組成份(每1 0 0 0錠） 2-[1 -（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）一2一 (1，3, 4-氧二氮茂-2 -基）乙基]—5—甲基異口引卩朵滿-1，3 -二Ϊ同乳糖小麥澱粉硬脂酸鎂 1 〇〇. 0公克 1 〇〇 · 〇公克 47· 0公克固體成分先以0· 6毫米網目之篩子餘矾。 3· 〇公克丨丁師過。然後混以活性成分，乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂以及半量之小麥澱粉。將另半之小麥殿粉懸浮於40毫升的水中，將該懸浮液倒入一面煮彿之水中。將所得糊劑添加於粉末物質，於必要時加水而將該混合物造粒。造粒後於3 5 /C乾燥過夜，以1 · 2毫米網目之篩子篩過，並擠壓成直徑大約6毫米而雙面凹陷之錠劑。貫施例1 6 各含75毫克之2-[ 1 -（3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-2-（1，3，4-氧二氮茂-2-基）乙基]-5-甲基異[1弓丨11朵滿一1， 3 -二酮之咀嚼錠劑，可以如下製備：

第43頁 1280961 五、發明說明（41) 組成份(每1 0 0 0錠） 2-[1-（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2- (1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]-5- 甲基異卩引卩朵滿-1，3 -二酮 75. 0公克甘露醇 2 3 0. 0公克乳糖 1 5 0. 0公克滑石粉 2 1. 0公克甘氨酸 1 2. 5公克硬脂酸 1 0. 0公克糖精 1. 5公克 5 %明膠溶液足量所有的固體成分先以0 · 2 5毫米網目之篩子篩過。然後混以甘露醇以及乳糖，添加明膠溶液並造粒，以2毫米網目之篩子篩過，於5 0 °C乾燥後再度以1. 7毫米網目之篩子篩過° 將2- [1-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3, 4-氧二氮茂 -2 -基）乙基]-5-甲基異吲哚滿-1，3 -二酮，甘氨酸以及糖精小心混合，加入甘露醇、乳糖粒、硬脂酸以及滑石，將整體混合均勻後擠壓成直徑大約1 0毫米之錠劑，其雙面凹陷，而於其頂面上有一折裂溝槽。實施例1 7 各含10毫克之2-[1-(3 -環戊氧基-4 -甲氧基苯基）-2-(1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]-5-曱基異吲哚滿-1,3-二酮之錠劑，可以如下製備：

第44頁 1280961 五、發明說明（42) 座(每10Q0錠）乳糖玉米殿粉聚乙二醇60 0 0 滑石粉硬脂酸鎮脫礦物質水 2-[1-（3-環戊氧基一4-甲氧基苯基）一2一 (1，3,4-氧二氮茂一 2_基）乙基]-5—曱異吲哚滿—1，酉同 1〇·〇公克 328. 5公克 17. 5公克 5. 0公克 2 5. 0公克 4. 0公克足量成f則·6毫米網目之篩子筛過。然後將,舌性亞士、刀、礼糖、滑石粉、硬脂酸鎂混以及半份之澱粉仔二此。。將另半之澱粉懸浮於6 5毫升之水中，將該懸浮液 3 煮彿之該聚乙二醇在260毫升的水之溶液中。將物3 = ί Γ於粉末。物質，於必要時加水而將該整體混合一 =y、、仏砬後於3 5 C乾燥過夜，以1 · 2毫米網目之篩子 Π面ΐ;壓成直徑大約10毫米而雙面凹陷之錠劑，並於，、頂面上有一折裂缺口。實施例1 8 各=100毫克之Ln-o—環戊氧基一4_甲氧基笨土）-2-(1，3,4-氧二氮茂_2_基）乙基]_5_甲基異吲哚

3_ 一鲖的明膠乾式充填膠囊，可以如下製備： "U (每 1 000 錠） 2一一（3-環戊氧基一 4-甲氧基苯基）一2一

第45頁 1280961 五、發明說明（43) (1，3, 4 -氧二氮茂一2~基）乙基卜5一甲基異吲哚滿-1，3 —二酮 1 〇〇 · 0公克微晶纖維素 30· 〇公克月桂硫酸鈉 2·〇公克、〜硬脂酸鎂 8·〇公克 =〇· 2耄米網目之篩子先將月桂硫酸鈉篩入2—[丨―（3〜環戊氧基-4-甲氧基苯基）一2一（1，3,4 —氧二氮茂__2—基）乙基]—5一曱基異吲哚滿-1，3—二酮，將該二成份仔細混合1〇分鐘。 =後通過0· 9毫米網目之篩子添加該微晶纖維素，之後將全體混合物再仔細混合丨〇分鐘。最後，通過〇· 8毫米網目 f篩子添加該硬脂酸鎂，又再混合3分鐘，然後個別以14〇毫克之份量逐一導入於各〇號（長型）明膠乾式充填膠囊。 … 實施例1 9 各含5¾克之2 - [1 -（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）2 (1，3，4 -氧二氮茂-2 -基）乙基]- 5-甲基異口弓丨口朵滿-1， 3 -一酮的明膠乾式充填膠囊，可以如下製備： (每 1 000 錠） 2 - [1 -（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2- (1，3, 4-氧二氮茂-2 -基）乙基]-5-甲基 _ 異口引D朵滿—1，3 -二S同 5 · 0公克微晶纖維素 3 0. 0公克月桂硫酸鈉 2. 0公克硬脂酸鎂 8. 0公克

第46頁 1280961

以〇 · 2毫米網目之_子先將月枝戚酸納篩入2 _[ 1 - ( 3 -環戍氧基-4-曱氧基笨基）一2一（1，3, 4—氧二氮茂一2-基）乙基]-5-甲基異卩引晚滿~ 1，3 -二_，將該二成份仔細混合1 0分鐘。然後通過0 · 9毫米網目之篩子添加該微晶纖維素，之後將全體混合物再仔細混合1 〇分鐘。录後’通過〇 · 8毫米網目之篩子添加該硬脂酸鎂，又再混合3分鐘，然後個毫克之份量逐一導入於各0號（長型）明膠乾式充填膠=丨。40

第47頁 1280961 圖式簡單說明第48頁

Claims

1280961 ?，年_，(日

公告本I 六、申請專利範圍一 1· 一種實貧上對掌純（R)型異構體、實質上對掌純（S) 型異構體、或其混合物所構成之1，3，4 -氧二氮茂化合物，係選自以下之構成群組 (a)如下式之化合物： R5

其中：標誌以*之破原子構成一個對掌中心； Y 係〇〇，ch2 ; X係氫原子，或具有1至4個碳原子之烷基； R1 ’ R2 ’ R3 ’以及R4係各自獨立，可以係氫原子，鹵素原子，三氟甲基，乙醯基，具有1至8個碳原子之烷基，具有 1至4個碳原子之烷氧基，硝基，，羥基，第三丁基，或-NR8R9 ;或 ‘ 、任何，個位=鄰之碳原子之上的Rl，r2，R3，以. 味峻，苯并二嗯，或2义:，七妹’2，-苯并 1〇個碳原子之烧基，，2基：=;坐；其中-係具有1至巧及/係各自獨立，可“氮料，具有⑷ 子基，具有1至6個後原子之烧氧基，氰基，苯并;烧

1280961 舞六、申請專利範圍氧基’具有多至18個碳原子之環烷氧基，具有多至18個碳原子之二環燒氧基，具有多至18個碳原子之三環烷氧基，或具有多至1 8個碳原子之環烧基烧氧基； R8以及R9若各自獨立於另一時，係為氫原子，具有1至8 個碳原子之直鏈烷基，1至8個碳原子之分枝烷基，苯基，苯曱基’ Ptt嚏基，定基甲基，或R8以及R9其中之一係氫原子，而另一係—C0R1()，或_S02R1Q，或 R8以及R9合併係為四亞曱基，五亞曱基，一CHNCHCH—，六症甲基，或-CH2CH2rCH2CH2-，其中，χι係為-〇一…S—，或 -ΝΗ_ ; R10係為氫原子，具有1至8個碳原子之烷基，環烷基，多至6個碳原子之環烷基甲基，苯基，啶基，苯甲基，咪嗤基甲基，定基曱基，NRnRi2、ch2NR*R〇，或NRUR12，其中R*以及RG係各自獨立，可係為氫原子，甲基，乙基’或丙基，並且其中R11以及R12係各自獨立，可係為氫原子，具有1至8個碳原子之烷基，苯基，或苯曱基；以及 (b) 上述化合物之酸加成鹽類，其中含有一個可以接受夤子之氮原子。 2·如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中 Y 係 C = 0 〇 3 ·如申請專利範圍第1項之1，3，4 -氧二氮茂化合物，其中 Y 係CH2 〇 4·如申請專利範圍第1項之1，3, 4_氧二氮茂化合物，其中

第50頁 1280961 六、申請專利範圍各 R1，R2，R3，以及 R4 係各自獨立，並可以係氫原子，ii素原子，甲基，乙基，曱氧基，乙氧基，硝基，氰基，經基，或-NR8R9，其中 (i ) R8以及R9係各自獨立，並可以係氳原子，甲基，或具有1至4個複原子之烧基，或 (i i) R8以及R9其中之一係氫原子，而另一係-C0CH3，或 (i i i) R8以及R9其中之一係氫原子，而另一係-C0NH2，或 (iv) R8以及R9其中之一係氫原子，而另一係-C0CH2NH2，或-COCH2N(CH3)2。 5. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中 R1，R2，R3，以及R4之一係-NH2，而其餘之R1，R2，R3，以及R4係為氫原子。 6. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中 R1，R2，R3，以及R4 之一係-NHC0CH3，NHS02R1G，或 NHC0R1G，而其餘之R1，R2，R3，以及R4係為氫原子。 7. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中> R1，R2，R3，以及R4之一係甲基或乙基，而其餘之R1，R2， R3，以及R4係為氫原子。 8. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中 R1，R2，R3，以及R4之一係-N(CH3)2或羥基，而其餘之R1， R2，R3，以及R4係為氫原子。 9. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中 Y係00，X係為氳原子，而R3以及R4共同係苯并基。

第51頁 1280961 六、申請專利範圍 10. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4 -氧二氮茂化合物，其中Y係0 0，X係為氫原子，而R3以及以合併係亞甲二氧基。 11. 如申請專利範圍第1項之1，3,4-氧二氮茂化合物，其中R5以及R6係各自獨立，個別可以係曱氧基、乙氡基、丙氧基、異氧基、環戊氧基、.環己氧基，或雙環烷氧基。 12. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中R5係烷氧基，而R6係烧氧基、環烷氧基、或雙環烷氧基。 13. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4 -氧二氮茂化合物，其中R5係曱氧基，而R6係曱氧基、乙氧基、或環丙氧基。. 14. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其 .中R5係曱氧基，而R6係雙環烷氧基或苯并烧氧基。. 15. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中該化合物係選自以實質上對掌純（R)型異構體，實質上對掌純（S)型異構體，或其混合物所構成之群組，其中該異構體係2-[卜（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3, 4-氧二氮茂-2 -基）乙基]異㈤滿-1，3 -二酮’ 2 - [ 1 -（ 3 -乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]苯并[e ]異Θ丨12^滿-1，3 -二酮，2 - [ 1 -（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-(1，3, 4 -氧二氮茂-2 -基)乙基]-4-曱基異^4卜不滿-1，3-二酉同，2-[1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（1，3，4-氧二氮茂-2-基）乙基]_5-曱基異口4卜}滿-1，3 -二酮’ 2 - [ 1 -(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-( 1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]-5-甲基異口引f滿-1，3-二酮，2-[1-(3-環戊氧基-4-

第52頁 1280961 六、申請專利範圍曱氧基苯基）-2-（1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]-4-甲基異吲|滿-1，3 -二酮，N-[2-[1 -（3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基]-1，3 -二氧異滿-4-基]乙醯胺，N-[2-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2 -(1，3，4-氧二氮茂-2-基）乙基]-1，3-二氧異口与卜冬滿-4-基] 乙驢胺，5-(第三丁基）-2 -[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基）乙基]異4卜：^滿-1，3-二酮， 2-[1-(3，4-二曱氧基苯基）-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基）乙基]異冬滿-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(1，3，4-氧二氮茂-2 -基）乙基]異口多丨1^滿-1 -酮，2-[1-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-2-( 5-曱基（1，3, 4-氧二氮茂-2-基）乙基）異口冬滿-I-酮，以及2-[1-(3-乙氧基- 4-曱氧基苯基）-2-(1, 3，4-氧二氮茂-2 -基）乙基]- 3 - 口各命、 [3，4 ] ^|>蛑-1， 3 -二酮。 16. 如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中R1，R2，R3，以及^之二係為氳原子，而其餘之二個1^， R2，R3，以及R4係非為氫原子。 17. 如申請專利範圍第15項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中各R1，R2，R3，以及R4之二係各自獨立，並可以係具有1 至8個碳原子之烷基，或具有1至8個碳原子之烷氧基。 1 8. —種藥物組成物，其特徵在於其包含有效量之如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物，用以降低或抑制哺乳動物之不預期的TNF - α

第53頁 1280961 六、申請專利範圍濃度，而該化合物係一個實質上為對掌純之（R)型異構體，一個實質上為對掌純之（S)型異構體，或該二者之混合物。 19. 一種藥物組成物，其係包括一定量之如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂基團，而該基團係一個實質上為對掌純之（R)型異構體，一個實質上為對掌純之（S )型異構體，或該二者之混合物，而該量係在其與載體共同，利用單一或多數之劑量攝取投藥於一哺乳動物時，足以降低或抑制該哺乳動物之TNF- α濃度者。 2 0. —種藥物組成物，其特徵在於其包含有效量之如申請專利範圍第1項之1，3，4 -氧二氮茂化合物，用以抑制哺乳動物之第4型磷酸二酯自务，而該化合物係一個實質上為對掌純之（R)型異構體，一個實質上為對掌純之（S)型異構體，或該二者之混合物。 21. 一種藥物組成物，其特徵在於其包含有效量之如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二氮茂化合物或如申請專利範圍第1項之化合物的組合，用以改善哺乳動物之癌症，而該化合物係一個實質上為對掌純之（R)型異構體，一個實質上為對掌純之（S)型異構體，或該二者之混合物。 2 2.如申請專利範圍第21項之藥物組成物，其更包含一化療藥劑。 2 3. —種藥物組成物，其特徵在於其包含有效量之如申請專利範圍第1項之1，3, 4-氧二

第54頁 1280961 六、申請專利範圍氮茂化合物，用以改善治療哺乳動物之不預期的脈管增生，而該化合物係一個實質上為對掌純之（R)型異構體，一個實質上為對掌純之（S)型異構體，或該二者之混合物。 2 4. —種藥物組成，其特徵係包括一定量之如申請專利範圍第1項之1，3，4 -氧二氮茂基團，而該基團之衍生物係一個實質上為對掌純之（R)型異構體，一個實質上為對掌純之（S)型異構體，或該二者之混合物，而該量在其與載體共同，利用單一或多數之劑量攝取投藥於一哺乳動物時，係足以降低或抑制該哺乳動物之不預期濃度的TNF- α或者基質含金屬蛋白酵素絲者。 2 5.如申請專利範圍第1項之實質上對掌純（R)型異構 •體，實質上對掌純（S)型異構體，或其混合物所構成之 1，3, 4-氧二氮茂化合物，其中：： R1，R2，R3或R4其中之一為（CH2)nNR8R9，η係0到2以及其他之R1，R2，R3或R4係氫原子，鹵素原子，三氟甲基，乙醯基，具有1至8個碳原子之烷基，具有1至4個碳原子之烷氧基，硝基5氰基，羥基，第三丁基； R8係氫原子； R9係_C0R1G ;以及 R1。係-CH(CH3)2，具有3到6個碳原子之環烷基。 26.如申請專利範圍第25項之化合物，其中： R1，R2，R3或R4其中之一為（CH2)nNR8R9，η係0到2以及其他之R1，R2，R3或R4係氫原子，

第55頁 1280961 六、申請專利範圍 R8係氫原子； R9係-C0R1G ;以及 β"係-CH(CH3)2。 2 7 ·如申明專利範圍第2 5項之化合物，其中： R1 ’ R2 ’ R3或R4其中之一為（叫）^〒，n係〇到2以及其他之R1，R2，R3或R4係氫原子， R8係氫原子； ^ R9係-C0R1G ;以及 R10係具有3到6個碳原子之環烷基。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中R1D係環丙烷基。. 29. 如中請專利範圍第25項之化合物，其中·· ' R1 ’ R2，R3或R4其中之—為 —，n係〇到2以及其他之R1，R2 ’R3或R4係氫原子， R8係氮原子； R9係-C0R1G ;以及 R10 係-CH2-C-C3H5。 30. —種藥物組成物，其特徵在於其包含有效量之t + 氮茂化合物或如申請專二！專利範圍第1項之l 3,4_氧二 ” / τ月寻利乾圍第1項之化合物的組合，用一二乳動物之炎症以及自體免疫疾病，而該化合物係固貫質上為對掌純之（R)型異構體，—個實f上為對掌 ^之（S)型異構體，或該二者之混合物與一抗炎藥劑之組合0

1280961 六、申請專利範圍 31.如申請專利範圍第3 0項之藥物組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之1，3，4 -氧二氮茂化合物，用以改善哺乳動物之選自炎性疾病，以及自體免疫疾病之群組的疾病，該疾病選自以下之群組·_關節炎、類風濕性關部炎、腸炎疾病、局部性迴腸炎、口瘡性潰瘍、惡病質、多發性硬化、移植物對抗宿主疾病、氣喘、成人呼吸困難症狀、以及後天免疫機能不全症候群，而該化合物係一個實質上為對掌純之（R)型異構體，一個實質上為對掌純之（S) 型異構體，或該二者之混合物。

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