JP2003518115A

JP2003518115A - 置換１，３，４−オキサジアゾールおよびＴＮＦαレベルの減少方法

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Publication number: JP2003518115A
Application number: JP2001547093A
Authority: JP
Inventors: マン，ホン−ワー; ミュラー，ジョージ
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2003-06-03
Anticipated expiration: 2020-12-19
Also published as: EP1510518A3; CA2394615A1; CA2394615C; EP1242413A1; PT1242413E; DE60042902D1; HK1069581A1; FI121708B; EP1462449A1; KR100832499B1; ES2233488T3; FI20021192A; AU782168B2; TW200733960A; DE60016029T2; ATE282612T1; NO20022937L; HK1050522A1; JP4806151B2; ATE489996T1

Abstract

(57)【要約】置換１，３，４−オキサジアゾール化合物は、哺乳動物においてＴＮＦαのレベルを減少する。具体的な実施態様としては、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン及び２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンがある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、置換１，３，４−オキサジアゾール化合物、この投与による哺乳動
物における腫瘍壊死因子αのレベルを減少するならびにｃＡＭＰレベルを増加す
るならびに炎症性及び自己免疫疾患及び癌を処置する方法、ならびにこのような
誘導体の薬剤組成物に関するものである。

【０００２】発明の背景腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、特定の免疫刺激剤に応答して免疫系の細胞に
より一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、
炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血、悪疫質ならびに急性感染症、炎症性疾
患やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)
を引き起こす。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係
がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群[Tracey
et al., Nature 330, 662-664 (1987)及びHinshaw et al., Circ. Shock 30, 27
9-292 (1990)]；リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、悪液質[Dezube et al., Lan
cet, 335 (8690), 662 (1990)]、及び狼瘡が挙げられる。成人呼吸窮迫症候群（
ＡＲＤＳ）の患者からの肺呼吸中では、１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦ
α濃度が検出された[Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)]。組換
えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じ
た[Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)]。

【０００３】ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の、数多くの骨吸収疾患に関係すると考え
られる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせるであろう。ＴＮＦαは、
このメカニズムに寄与していると見られる。[Bertolini et al., Nature 319, 5
16-518 (1986)及びJohnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)]
。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と
組み合わされることによってインビトロ(in vitro)およびインビボ（in viv
o)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。疾患との他の強
固な関連としては、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わ
りのある高カルシウム血症との関連がある[Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.
), S3−10 (1990)]。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増
加は、急性同種骨髄移植後の主な合併症と関連する[Holler et al., Blood, 75(
4), 1011-1016 (1990)]。

【０００４】臨床治療としてのＴＮＦα−阻害の確認は、ＴＮＦα−抗体及び可溶性ＴＮＦ
αレセプターの治療のための使用によって示された。抗ＴＮＦαモノクローナル
抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された［
Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]。高レベルのＴＮＦα
は、クローン病と関連があり[von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 1
09(1), 129-135]、可溶性ＴＮＦαレセプターによる処置により臨床的な利益が
達成された。

【０００５】大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候
群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患
者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルの上昇は、疾患の重篤度および急性マラ
リア発作の患者の余後と直接相関があった[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320
(24), 1586-1591 (1989)]。

【０００６】ＴＮＦαはまた、慢性の肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役
割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全
の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいて
シリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した[Pignet et al.,
Nature, 344, 245-247 (1990)]。（血清における及び単離されたマクロファー
ジにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導され
た線維症の動物モデルで示された[Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 3
29-339 (1989)]。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファー
ジが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出し
ていることが見出された[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42
(1990)]。

【０００７】ＴＦＮαはまた、再灌流後に起こる炎症性の応答である、再灌流傷害に関連し
ており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である[Vedder et al., PNAS 87, 2
643-2646 (1990)]。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝
血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上、抗凝血物質であるプロテイン
Ｃ経路の抑制ならびにトロンボモジュリンの発現のダウンレギュレーションなど
の、種々の凝血促進活性を有している[Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 126
9-1277 (1988)]。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下
に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショックなどの、様々な重要な疾患に
おける組織損傷のメディエイターとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を
有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着
分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子
のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である[Munro et al., Am. J. Pa
th. 135(1), 121-132 (1989)]。

【０００８】ＴＮＦαがＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子
であることが報告された[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (
1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et a
l., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989
); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]。ＨＩＶの少な
くとも３つのタイプないし菌株（即ち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３
）が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感
染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球
へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−
２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染する。このウィル
スタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲
介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ
球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態
で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ
球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩ
Ｖタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、
ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生の防止(preve
ntion)または阻害(inhibition)等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感
染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。

【０００９】単核細胞、マクロファージ、およびクッパーやグリア細胞等の関連細胞もまた
ＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルス
の複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する[R
osenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Im
munology, 57 (1989)]。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／ま
たはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示された[Poli et
al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]。したがって、サイトカ
インの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限
するのを補助する。さらなる研究によって、インビトロ(in vitro)におけるＨ
ＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞
形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られ
た[Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340]。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制
が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における
抗ウィルス効果を有することが示唆される。

【００１０】Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜伏ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィ
ルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる[Folks et al., PNAS 86, 2365-236
8 (1989)]。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細
胞形質中に見出される遺伝子調節タンパク質（転写因子、ＮＦκＢ）を活性化す
ることができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調
節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する[Osborn et a
l., PNAS 86, 2336-2340 (1989)]。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦα
は、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベ
ルの自発のＴＮＦαの産生により示唆される[Wright et al., J. Immunol. 141(
1), 99-104 (1988)]。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィ
ルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウ
ィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。

【００１１】核因子κＢ（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcription
al activator)である(Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29)。ＮＦκＢは
、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以
下に限定されるものではないが、ＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、Ｈ
ＩＶの転写を活性化すると考えられている[Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 19
93, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bach
elerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immu
ne Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Bio
phys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys.
Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 19
93, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171
, 35-47;及びStaal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47]
。したがって、ＮＦκＢの活性化、核の翻訳または結合を阻害してサイトカイン
遺伝子の転写を調節することは有益であり、この調節及び他のメカニズムを介し
て多くの病気の状態を阻害するのに使用できる。

【００１２】多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベ
ルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(c
ondition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる(Lowe and Cheng, Drugs
of the Future, 17(9), 799-807, 1992)。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇
はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイター
の放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルの増加はまた、気道の
平滑筋の弛緩をも引き起こす。

【００１３】ｃＡＭＰの不活性化に関する初期の細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホス
ホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソエンザイム群によるｃＡＭＰの分
解である[Beavo and Reitsnyder、Trends in Pharm.、11、150-155、1990]。Ｐ
ＤＥ群の１０種が知られている。ＰＤＥタイプ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害は炎
症性メディエイタ放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩に特に有効であることが認
められる[Verghese、et al.、Journal of Pharmacology and Experimental Ther
apeutics、272(3)、1313-1320、1995]。

【００１４】したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、
多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ス
トラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗
血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショックや敗血症候群(sep
sis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マ
ラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬や他の皮膚疾患、うっ血性心不全
、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植拒絶反応、癌、腫瘍の成長、望まし
くない脈管形成、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節
炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、その他の関節炎、炎症性腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL i
n leprosy)、放射線損傷、および肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影
響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤
の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であっ
た[Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985)；ＷＯ９２／１１３８３号
]。

【００１５】新しい血管の発達及び形成のプロセスである、脈管形成は、数多くの正常な及
び病気の生理的な事象で重要な役割を果たす。脈管形成は、特定のシグナルに応
答して起こり、脈管形成成長シグナル(angiogenic growth signal)に応答した血
管内皮細胞による基底板の浸潤、シグナル源への内皮細胞の移動、ならびに次の
毛細管の増殖及び形成という特徴のある複合プロセスを含む。新たに形成された
毛細管での血液の流れは、内皮細胞が予め形成されていた毛細管と接触及び連結
した後に開始される。脈管形成は、特定の大きさを超える腫瘍の成長に必要であ
る。

【００１６】阻害の影響は、脈管形成の内因性の刺激剤及び阻害剤間に天然に存在するバラ
ンスにおいて優位を占めるものである[Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-
355]。創傷治癒、器官の再生、胚の発育、及び女性生殖プロセス等の、血管新生
が正常な生理学的な条件下で起こる珍しい場合では、脈管形成は、厳しく調節さ
れ、空間的に及び時間的に限界が定められている。特徴的な充実性腫瘍成長等の
病的な脈管形成の条件下では、これらの調節制御はなされない。

【００１７】調節されない脈管形成は、病気を起こさせ、多くの腫瘍性及び非腫瘍性疾患の
進行を持続する。数多くの重篤な病気が、充実性腫瘍の成長及び転移、関節炎、
ある型の眼の疾患、及び乾癬等の異常な血管新生によって支配される[Moses, et
al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman, et al., 1995, N. Engl. J. Med.,
333:1757-1763; Auerbach, et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; F
olkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Aca
demic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715
-743; 及び Folkman, et al., 1983, Science 221:719-725]。数多くの病的状態
では、脈管形成のプロセスが病気状態の原因となっている。例えば、有意なデー
タから、充実性腫瘍の成長が脈管形成に依存することが示唆される[Folkman and
Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447]。

【００１８】角膜、水晶体、及び小柱網の無血管性の維持は、視力さらには眼の生理に重要
である。例えば、Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710及びGart
ner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312のレビューを参照。現在、特に
一旦血管新生が生じた後の、これらの病気の処置は不十分であり、失明してしま
うことが多い。

【００１９】脈管形成の阻害剤は、根源的な病気の状態の病気の進行へのこのプロセスの寄
与を制限し、さらにはそれらの病因を研究する有益な手段を提供するという重要
な治療上の役割を有する。例えば、腫瘍の血管新生を阻害する物質は、転移性及
び充実性腫瘍の成長を阻害するのに重要な役割を果たしうる。

【００２０】幾つかの種類の化合物が脈管形成を防止するのに使用されてきた。Taylor, et
al.は、脈管形成を阻害するのにプロタミンを使用した[Taylor, et al., Natur
e 297:307 (1982)]。プロタミンの毒性により治療剤としての実際の使用が制限
される。Folkman, et al.は、脈管形成を制御するのにヘパリン及びステロイド
を使用した[Folkman, et al., Science 221:719 (1983) 及び米国特許第５，０
０１，１１６号及び第４，９９４，４４３号]。グルコ及びミネラルコルチコイ
ド活性のない、テトラヒドロコルチゾール等の、ステロイドは、脈管形成阻害剤
である。インターフェロンβもまた、同種脾細胞によって誘導される脈管形成の
有効な阻害剤である[Sidky, et al., Cancer Research 47:5155-5161 (1987)]。
ヒトの組換えインターフェロンαは、脈管形成が誘導する病気である、肺の血管
腫症の処置に良好に使用されることが報告された[White, et al., New England
J. Med. 320:1197-1200 (1989)]。

【００２１】脈管形成を阻害するのに使用される他の薬剤としては、アスコルビン酸エステ
ル及び関連化合物がある［特開昭５８−１３１９７８号］。硫酸化ポリサッカラ
イドＤＳ４１５２はまた、脈管形成阻害を示す［特開昭６３−１１９５００号
］。真菌産物である、フマギリンは、インビトロにおける有効な脈管形成抑制剤
(angiostatic agent)である。この化合物は、インビボでは毒性があるが、合成
誘導体である、ＡＧＭ１２４７０は、コラーゲンＩＩ関節炎(collagen II art
hritis)を処置するのにインビボで使用されてきた。フマギリンは及びｏ−置換
フマギリン誘導体は、ＥＰＯ公報第０３２５１９９Ａ２号及び第０３５７０６１
Ａ１公報に開示されている。

【００２２】米国特許第５，８７４，０８１号では、Parishは、脈管形成を阻害するモノク
ローナル抗体の使用を示唆している。ＷＯ９２／１２７１７号では、Brem et
al.は、あるテトラサイクリン、特にミノサイクリン、クロルテトラサイクリン
、デメクロサイクリン及びリメサイクリンが脈管形成の阻害剤として有用である
ことを示唆する。Brem et al.は、ミノサイクリンがヘパリン及びコルチゾンの
組み合わせによる治療に匹敵するほど脈管形成を阻害することを示唆する[Cance
r Research, 51, 672-675, Jan. 15, 1991]。Teicher, et al.は、抗脈管形成剤
(anti-angiogenic agent)であるミノサイクリンを癌の化学療法または放射線療
法と組み合わせて使用して転移の抗脈管形成剤が減少する際に、腫瘍の成長が抑
制され、転移数が減少することを示唆する[Cancer Research, 52, 6702-6704, D
ec. 1, 1992]。

【００２３】マクロファージ誘導型脈管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮ
Ｆαによって刺激されることが知られている。Leibovich, et al.は、ＴＮＦα
が非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボ
の(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを報告し、さらに、ＴＮＦαが炎症
、創傷治癒、及び腫瘍成長において脈管形成を誘導する候補であると示唆する[N
ature, 329, 630-632 (1987)]。

【００２４】体のすべての様々な細胞型が良性または悪性の腫瘍細胞中に形質転換されうる
。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次に、結腸直腸、胸部、前立腺、膀胱、
膵臓さらに卵巣である。他の頻繁な型の癌としては、白血病、中枢神経系癌、脳
癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、骨癌、ならびに頭及び頚部の癌
が挙げられる。

【００２５】癌は、現在、３種の治療法：外科手術、放射線、及び化学療法の一または組み
合わせでまず処置される。外科手術は、病変組織の大量の除去を含む。外科手術
は場合によっては特定の部位（例えば、胸部、結腸、及び皮膚に）位置する腫瘍
を除去するのに有効であるが、外科手術は、他の領域（例えば、脊椎）に位置す
る腫瘍の処置にまたは播種性腫瘍性状態(disseminated neoplastic conditions)
（例えば、白血病）の処置には使用できない。化学療法は、細胞の複製及び細胞
の代謝の破壊を含むものである。化学療法は、非常に頻繁に、白血病、さらには
胸部、肺、及び睾丸癌の処置に使用される。

【００２６】化学療法剤は、しばしば、抗腫瘍剤とも称される。アルキル化剤は、ＤＮＡの
グアニン及び恐らく他の塩基をアルキル化および架橋して、細胞分裂を阻止する
ことによって作用すると考えられる。具体的なアルキル化剤としては、ナイトロ
ジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルフェート、シスプラチ
ン、及び様々なニトロソウレアが挙げられる。これらの化合物による欠点は、こ
れらが悪性細胞のみでなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜、及び胎児組織の細胞等の、
自然に分裂している他の細胞をも攻撃することである。代謝拮抗剤は、概して、
可逆性の若しくは不可逆性の酵素阻害剤、または核酸の複製、翻訳若しくは転写
を妨げる化合物である。ゆえに、癌の処置を目的とするより毒性の低い化合物を
見出すことが好ましい。

【００２７】マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害はＴＮＦの阻害等の様々
な活性と関連していた[Mohler, et. al, Nature, 370, 218-220 (1994)]。ＭＭ
Ｐは、生理学的及び病理学的双方の組織の分解の鍵となる役割を果たす分泌され
膜結合する亜鉛エンドペプチダーゼ(zinc endopeptidase)のグループである[Yu,
et al., Drugs & Aging, 1997, (3):229-244; Wojtowicz-Praga, et al., Int.
New Drugs, 16:61-75 (1997)]。これらの酵素は、線維性及び非線維性コラーゲ
ン、フィブロネクチン、ラミニン、及び膜糖タンパク質などの、細胞外マトリッ
クスの成分を分解できる。通常、細胞分裂、マトリックスの合成、及び（サイト
カインの制御下での）マトリックスの分解、成長因子、ならびに細胞マトリック
スの相互作用の間には微妙なバランスが存在する。しかしながら、病気の状態で
は、このバランスは破壊されうる。望ましくないＭＭＰレベルに関連する症状及
び病気としては、以下に制限されるものではないが、腫瘍の転移、侵襲及び成長
、脈管形成、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症等のオステオペニア、
歯周炎、歯肉炎、クローン病、炎症性腸疾患、ならびに角膜表皮または胃の潰瘍
が挙げられる。

【００２８】ＭＭＰ活性の上昇は、広範な癌において検出された[Denis, et al., Invest.
New Drugs, 15:175-185 (1987)]。ＴＮＦαを用いてなどで、ＭＭＰは、脈管形
成及び腫瘍転移の侵襲性プロセスにかかわりがあると考えられる。

【００２９】詳細な説明本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ペプチド化合物群がＴＮ
Ｆαのレベルを減少し、および／またはＰＤＥ、特にＰＤＥ４を阻害し、およ
び／または脈管形成を阻害しおよび／または癌、炎症性及び自己免疫疾患の処置
に有用であるという知見に基づくものである。例えば、特に、ＰＤＥ４を選択
的に阻害する化合物は、心臓血管または抗血小板効果等の、望ましくない副作用
を最小限にして、少なくとも部分的に、炎症を阻害し、気道の平滑筋を緩和する
。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ４の阻害に、および
これが仲介する病気の状態(disease state)の処置に有用である。

【００３０】本明細書で記載される化合物は、核においてＮＦκＢの作用を阻害でき、ゆえ
に、以下に制限されないが、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節
炎、その他の関節炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対
宿主疾患、るいそう、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症
、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及
びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の処置に有用である。ＴＮＦαお
よびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback l
oop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκ
Ｂの両者のレベルに影響を与える。

【００３１】特に、本発明は、（ａ）下記式：

【００３２】

【化２】

【００３３】ただし、式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ₂、ＳＯ₂またはＣＨ₂Ｃ＝Ｏであり；Ｘは、水素、または炭素原子数１〜４のアルキルであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４の
アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ ⁹ 、−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、若しくは−ＮＲ⁸Ｒ⁹であり；または隣接する炭素原
子でのＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の２が、示されるフェニレン環と一緒に結合して
、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキ
ソール若しくは２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶のそれぞれは、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜４のアルキル
、炭素原子数１〜６のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子
数１８以下のシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のビシクロアルコキシ、炭
素原子数１８以下のトリシクロアルコキシ、または炭素原子数１８以下のシクロ
アルキルアルコキシであり；Ｒ⁸及びＲ⁹のそれぞれは、相互に独立して存在して、水素、炭素原子数１〜８の
直鎖のアルキル、炭素原子数１〜８の分岐鎖のアルキル、フェニル、ベンジル、
ピリジル、ピリジルメチルである、またはＲ⁸及びＲ⁹の一方が水素でありかつ他
方が−ＣＯＲ¹⁰、若しくは−ＳＯ₂Ｒ¹⁰であり、またはＲ⁸及びＲ⁹は、一緒に結合して、テトラメチレン、ペンタメチレン、−ＣＨＮＣ
ＨＣＨ−、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、この際、Ｘ¹は、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＨ−であり；Ｒ¹⁰は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数６以
下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチ
ル、ピリジルメチル、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨ₂ＮＲ^*Ｒ⁰、またはＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、この際、Ｒ^*及びＲ⁰は、相互に独立して、水素、メチル、エチル、またはプロ
ピルである、及びＲ¹¹及びＲ¹²は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、フェ
ニル、またはベンジルである；の化合物；ならびに（ｂ）プロトン化されやすい窒素原子を含む該化合物の酸付加塩に関するものである。

【００３４】簡便のために、式Ｉの化合物を１，３，４−オキサジアゾールとするものと認
識されるであろう。アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む１価の
飽和または不飽和の分岐鎖の、または直鎖の、環状の、またはこれらの混合物の
炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、シクロペンチル、及びシクロプロピルメチルが挙げられる。アルコキ
シは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する
。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、シクロヘキシルメトキシ、及びシクロペンチルメトキシが挙げられる。

【００３５】本明細書で使用されるシクロアルキルということばは、飽和または不飽和であ
ってもよい１価の環状炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は
、１８個以下の炭素原子を含んでいてもよく、このような鎖としては、モノシク
ロアルキル、ジシクロアルキル、ポリシクロアルキル、及びベンゾシクロアルキ
ル構造が挙げられる。モノシクロアルキルは、単一の環基を有する基を意味する
。ポリシクロアルキルは、１以上の環の炭素原子が共通する２以上の環システム
を含む炭化水素システム；即ち、スピロ環、融合、または架橋構造、を意味する
。ベンゾシクロアルキルは、ベンゾ基に融合する１環のアルキル基を意味する。
モノシクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル
、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シク
ロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシ
ル、及びシクロオクタデシルが挙げられる。ポリシクロアルキルの代表例として
は、デカヒドロナフタレン、スピロ［４．５］デシル、ビシクロ［２．２．１］
ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピナニル、ノルボニル、及びビシ
クロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。ベンゾシクロアルキルの例としては
、テトラヒドロナフチル、インダニル、及び１．２−ベンゾシクロヘプタニルが
ある。シクロアルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合する
、モノシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはベンゾシクロアルキル構造
である、上述したようなシクロアルキル基を意味する。

【００３６】本化合物の第一の好ましい群としては、ＹがＣ＝Ｏである式Ｉのものがある。

【００３７】本化合物のさらなる好ましい群としては、ＹがＣＨ₂である式Ｉのものがある
。

【００３８】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれ
が、相互に独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ⁸Ｒ⁹であり、この際、Ｒ⁸及びＲ⁹の
それぞれは、相互に独立して存在して、水素若しくはメチルであるまたはＲ⁸及
びＲ⁹の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ₃、若しくは−ＣＯＲであり、こ
の際、Ｒは、アルキル、ベンジル、ピリジル、若しくはピリジルメチルである、
式Ｉのものがある。

【００３９】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が−Ｎ
Ｈ₂または−ＣＨ₃であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の残りが水素である、式Ｉ
のものがある。

【００４０】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が−Ｎ
ＨＣＯＣＨ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、またはＮＨＣＯＲ¹⁰であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³
、及びＲ⁴の残りが水素である、式Ｉのものがある。

【００４１】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が−Ｎ
（ＣＨ₃）₂であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の残りが水素である、式Ｉのも
のがある。

【００４２】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一がメチ
ルまたはエチルであり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の残りが水素である、式Ｉ
のものがある。

【００４３】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ⁵及びＲ⁶のそれぞれが、相互に独
立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘ
キソキシである、式Ｉのものがある。

【００４４】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ⁵がメトキシであり、Ｒ⁶がアルコ
キシ、モノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコ
キシである、式Ｉのものがある。

【００４５】本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ⁵がメトキシであり、Ｒ⁶がエトキ
シまたはシクロペントキシである、式Ｉのものがある。

【００４６】式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα及びＰＤＥ４の望まし
くない効果を阻害するのに使用される。本化合物はまた、癌の症状、望ましくな
い脈管形成、炎症、皮膚の症状などを処置するのに投与されてもよい。本化合物
は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド等の他
の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与
できる。ＰＤＥＩＶ及びＰＤＥ４ということばの使用は、同義であるとみな
される。

【００４７】本化合物はまた、以下に制限されるものではないが、アトピー性皮膚炎、乾癬
、狼瘡、ヘルペスウィルスによって引き起こされるもの、またはウィルス性結膜
炎等の、ウィルスによる感染症、乾癬、癌などの、局所的な病気の状態の処置ま
たは予防に局所的に使用されてもよい。ＰＤＥ４の阻害は、他のホスホジエス
テラーゼの阻害が考慮されるものの、好ましい実施態様である。

【００４８】本化合物はまた、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)若しくは阻害(inhibitio
n)するまたはＰＤＥ４を阻害する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な
処置に使用できる。上記したような病気の状態(state)を含む動物の治療または
予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気。ウィルスによる感染症の例
としては、ネコ免疫不全ウィルス、ウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィル
ス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス、及びマエディウィルス(maedi
virus)、さらには他のレンチウィルスが挙げられる。

【００４９】酸（Ｉ）の調製方法は、米国特許第５，６０５，９１４号に記載され、この開
示は参考により本明細書に引用される。オキサジアゾール（ＩＩＩ）の調製は、
２段階様式であるいはシングル−ポット(single-pot)様式で行われる。酸（Ｉ）
をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または他の活性化剤と反応させた後、ア
シルヒドラジド（ＮＨ₂ＮＨＣＸＯ、ただし、Ｘは水素またはアルキルである）
を添加することによって、式（ＩＩ）の化合物が形成される。この反応（”ａ”
）での好ましい溶剤は、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）、及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの非プロトン性極性溶剤である。
式（ＩＩ）の化合物は、この時点で単離されてもよい。または、式（ＩＩ）の化
合物を、単離せずに次の反応（”ｂ”）に使用してもよい（次に、好ましい溶剤
はアセトニトリルである）。反応”ｂ”では、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）ま
たは５酸化リン（Ｐ₂Ｏ₅）等の脱水試薬による式（ＩＩ）の化合物の脱水によっ
て、式（ＩＩＩ）の化合物が形成される。熱を反応”ｂ”で使用してもよい。

【００５０】

【化３】

【００５１】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が最終的な１，３，４−オキサジアゾールにおい
てアミノであるような場合には、相当するニトロ化合物（Ｉ）を用いた後、形成
後に得られたニトロイソインドリノンをアミノイソインドリノンに還元すること
がしばしば望ましい。または、アミノ基または反応できる他の基を、適当な保護
基に変換してもよい。

【００５２】本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られな
いが化学的な操作中に変換してしまうかもしれない基を保護するためにある合成
段階で故意に導入される基を意味する。このような保護基は、合成の遅い段階で
除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学
的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。した
がって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成
及び除去反応が、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum
Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in
Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schro
der and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der
organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Ve
rlag, Stuttgart 1974などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示
は参考により本明細書に取り入れられる。

【００５３】式Ｉの化合物は、キラル中心を有し、ゆえに光学異性体として存在してもよい
。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体自体の双方、さらには２つのキラ
ル中心が存在するジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ体は、
そのまま使用されてまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグ
ラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異
性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよくまたはキラル酸または塩基
との塩を形成することによって混合物から化学的に分離してもよく、または樟脳
−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(al
pha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ
酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などを有していてもよく
、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰
り返して、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度を有する形
態で、いずれかまたは両方を得てもよい。

【００５４】好ましい例としては、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体[substantial
ly chirally pure (R)-isomer]、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体[sub
stantially chirally pure (S)-isomer]、またはそれらの混合物が挙げられ、こ
の際、異性体は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−
ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，
３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−
１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリ
ン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メ
チルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−［２−［１−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
］アセトアミド、Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソ
イソインドリン−４−イル］−アセトアミド、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−
［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（
３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４
−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチ
ル］イソインドリン−１−オン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エチ
ル］イソインドリン−１−オン、及び２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ
フェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−３−
ピロリノ［３，４−］キノリン−１，３−ジオンである。

【００５５】本発明はまた、式Ｉの化合物の製薬上許容できる非毒性の酸付加塩(acid addi
tion salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるもの
ではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニッ
ト酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント
酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。

【００５６】経口投与形態としては、１単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの
薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compr
essed pharmaceutical form)がある。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む混合液を、
筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内の投与経路などの腸管外投与用に配合してもよ
い。直腸内投与は、カカオバター等の公知の担体から配合された坐剤を使用する
ことによって行なうことができる。

【００５７】ゆえに、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物を少なくとも一の製薬上許容
できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせて含む。このような組成物を調
製するにあたっては、活性成分を、一般的に、賦形剤と混合する若しくは賦形剤
で希釈するまたはカプセル若しくはサシェ(sachet)の形態を有しうるこのような
担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分
のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または
液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキ
シル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤
、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい
。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶
性セルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ス
テアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロ
キシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防
腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。

【００５８】本組成物は、好ましくは剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与(uni
tary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニッ
トが適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効
果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動
物に１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary
dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法
を用いることによって患者への投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延し
て放出されるように配合されてもよい。

【００５９】下記実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発
明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義
されると考えるべきである。

【００６０】実施例１２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソイソインド
リン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（
３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１．４５ｇ、８．
９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。この溶液に、ホルムヒドラ
ジド(formic hydrazide)（６４４ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を１８時間攪拌した。得られた懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄した。単離
された固体を、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合液中で１時間
攪拌した。この懸濁液を瀘過し、水及びエーテルで洗浄することによって、未精
製の３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−カルボニルアミ
ノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミドを得た（１．
３ｇ、３９％収率）。アセトニトリル（２０ｍＬ）における３−（１，３−ジオ
キソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及
びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃、０．５４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２
時間、加熱、還流した。この溶液を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチ
ルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム（５０
ｍＬ、飽和(sat)）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶剤を除去し、クロマトグラフィーを行なうことによって、油を得た。こ
の油を、エーテル（１０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた懸濁液を瀘過する
ことによって、白色固体として、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインド
リン−１，３−ジオンを得た（２５０ｍｇ、４３％収率）：融点１３２．０〜１
３４．０℃；¹H NMR (CDCl₃); δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 2.82 (dd,
J = 6.0, 15.6 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH₃), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H,
CH₂), 4.37 (dd, J = 10.3, 15.7 Hz, 1H, CHH), 5.81 (dd, J = 6.0, 10.3 Hz,
1H, NCH), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.13-7.17 (m, 2H, Ar), 7.67-7.7
2 (m, 2H, Ar), 7.75-7.62 (m, 2H, Ar), 8.29 (s, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃)
δ 14.69, 27.70, 51.85, 55.90, 64.42, 111.32, 112.51, 120.32, 123.44, 1
30.14, 13163, 134.13, 148.39, 143.43, 153.03, 163.99, 167.93；Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ ₃ Ｏ₅に関して算出された分析値：Ｃ６４．１２；Ｈ４．８７；Ｎ１０．６８。実
測値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，４．９０；Ｎ，１０．４８。

【００６１】実施例２２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジ
オン２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジ
オンを、実施例１で使用される方法によって調製した。すなわち、テトラヒドロ
フラン（２０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリ
ン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１
．５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．
３ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド(formic hydrazide)（３１０ｍｇ、５．１６
ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製の３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソ
インドリン−２−イル）−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）プロパンアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得、さらにこ
れをアセトニトリル（１０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃、０．４
ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、黄色固体として得られた（１３
５ｍｇ、８％全収率）：融点、１３９．０〜１４１．５℃；¹H NMR (CDCl₃) δ
1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃), 3.85 (s, 3H, CH₃), 3.87 (dd, J = 6.0, 15.
6 Hz, 1H, CHH), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH₂), 4.42 (dd, J = 10.2, 15.6
Hz, 1H, CHH), 5.87 (t, J = 5.9, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.84 (d, J = 8.7 Hz,
1H, Ar), 7.18-7.27 (m, 2H, Ar), 7.64-7.75 (m, 2H, Ar), 7.81 (d, J = 8.3
Hz, 1H, Ar), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar),
8.29 (s, 1H, CH), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.
63, 27.79, 51.69, 55.84, 64.39, 111.34, 112.53, 118.41, 121.22, 124.83,
126.88, 127.93, 128.62, 128.74, 129.44, 130.31, 130.87, 135.06, 136.59,
148.37, 149.36, 152.95, 164.04, 168.51, 169.07；Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅に関して算
出された分析値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，４．７７；Ｎ，９．４８。実測値：Ｃ，
６７．８０；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．２０。

【００６２】実施例３２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジ
オン２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオ
ンを、実施例１の方法によって調製した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にお
ける３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．０３ｇ、５．２９ｍｍ
ｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．０３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びホル
ムヒドラジド（４２０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−
カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−
メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（６１０
ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをアセトニトリル（６ｍＬ）におい
てオキシ塩化リン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、白色
固体として得られた（３１１ｍｇ、１４％全収率）：融点、９６．０〜９８．０
℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 2.67 (s, 3H, CH₃),
3.81 (dd, J = 6.0, 15.7 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH₃), 4.12 (q, J = 6.
9 Hz, 2H, CH₂), 4.37 (dd, J = 10.2, 15.6 Hz, 1H, CHH), 5.81 (t, J = 6.0,
10.3 Hz, 1H, NCH), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar), 7.14-7.17 (m, 2H, Ar),
7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.63 (d, J
= 7.1 Hz, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.69, 17.52, 2
7.71, 51.62, 55.92, 64.46, 111.37, 112.63,.120.33, 121.06, 128.31, 130.3
3, 132.07, 133.59, 136.55, 138.18, 148.39, 149.42, 153.02, 164.08, 168.0
4, 168.53；Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅＋０．２Ｈ₂Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６
４．２９；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．２２；Ｈ₂Ｏ，０．９０。実測値：Ｃ，６
４．６２；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．８３；Ｈ₂Ｏ，０．７１。

【００６３】実施例４２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジ
オン２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオ
ンを、実施例１の方法によって調製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）における３−
（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（１．８１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、
カルボニルジイミダゾール（０．９２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジ
ド（３７５ｍｇ６．２ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミ
ノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（０．９３ｇ、２．２ｍ
ｍｏｌ）を得、さらにこれをアセトニトリル（１２ｍＬ）においてオキシ塩化リ
ン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、白色固体として得ら
れた（３７１ｍｇ、１９％全収率）：融点、１２２．０〜１２４．０℃；¹H NMR
(CDCl₃) δ 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 2.48 (s, 3H, CH₃), 3.80 (dd,
J = 6.0, 15.6 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH₃), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H,
CH₂), 4.35 (dd, J = 10.3, 15.6 Hz, 1H, CHH), 5.79 (dd, J = 6.0, 10.2 Hz,
1H, NCH), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.12-7.17 (m, 2H, Ar), 7.47 (d,
J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.59 (s, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.
28 (s, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.61, 21.86, 27.67, 51.71, 55.83, 6
4.36, 111.29, 112.49, 120.22, 123.27, 123.88, 128.97, 130.23, 131.95, 13
4.58, 145.39, 148.33, 149.34, 152.93, 163.97, 167.91, 168.04；Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ ₃ Ｏ₅に関して算出された分析値：Ｃ，６４．８６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１０．３
１。実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．３０。

【００６４】実施例５２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン
−１，３−ジオン２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン
−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。酢酸エチル（２０ｍＬ
）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（
５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．３
３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ、６．５９ｍ
ｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（４３６ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の反応によっ
て、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−
イル）プロパンアミド（２．２４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをアセ
トニトリル（１０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（０．９ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ
）で処理した。生成物は、白色固体として得られた（７２８ｍｇ、３２％全収率
）：融点、１８４．０〜１８６．５℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 1.55-2.00 (m, 8H,
C₅H₈), 2.48 (s, 3H, CH₃), 3.81 (s, 3H, CH₃), 3.82 (dd, J = 6.1, 15.7 Hz,
1H, CHH), 4.36 (dd, J = 10.3, 15.7 Hz, 1H, CHH), 4.74-4.81 (m, 1H, OCH)
, 5.79 (dd, J = 5.9, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.
10 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.47 (d,
J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.59 (s, 1H, Ar), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.
28 (s, 1H, CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 21.95, 24.09, 27.75, 32.77, 51.79, 5
6.00, 80.48, 111.73, 114.51, 120.16, 123.34, 123.95, 129.05, 130.22, 132
.03, 134.65, 145.44, 147.75, 150.03, 153.00, 164.08, 167.98, 168.11；Ｃ₂ ₅ Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅＋０．１３Ｅｔ₂Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６７．０５；
Ｈ，５．８０；Ｎ，９．１９。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，５．８８；Ｎ，８
．９７。（ＨＮＭＲから、サンプルが０．１３当量のエーテルを含むことが示さ
れた）。

【００６５】実施例６２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン
−１，３−ジオン２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン
−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。酢酸エチル（２０ｍＬ
）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（
４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．２
３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．９４ｇ、５．８ｍ
ｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（３８２ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の反応によっ
て、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−
イル）プロパンアミド（１．７１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをア
セトニトリル（１０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（０．８ｍＬ、８．６ｍｍｏ
ｌ）で処理した。生成物は、白色固体として得られた（３６８ｍｇ、１６％全収
率）：融点、１２６．０〜１２８．５℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 1.21-1.99 (m, 8H
, C₅H₈), 2.66 (s, 3H, CH₃), 3.81 (s, 3H, CH₃), 3.82 (dd, J = 6.1, 15.8 H
z, 1H, CHH), 4.37 (dd, J = 10.3, 15.6 Hz, 1H, CHH), 4.76-4.83 (m, 1H, OC
H), 5.80 (dd, J = 5.9, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar),
7.09-7.18 (m, 2H, Ar), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.54 (t, J = 7.4 Hz
, 1H, Ar), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 8.29 (s, 1H, CH); ¹³C NMR (CDC
l₃) δ 17.45, 24.00, 27.67, 32.68, 51.57, 55.94, 80.44, 111.69, 114.55,
120.13, 120.98, 128.25, 130.22, 132.01, 133.50, 136.44, 138.08, 147.68,
149.99, 152.93, 164.04, 167.95, 168.56；Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅に関して算出された
分析値：Ｃ，６７．１０；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，６７．１
４；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．１９。

【００６６】実施例７Ｎ−［２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２
−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル］アセトアミドＮ−［２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２
−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル］アセトアミドを、実施例１の方法によって調製した。
酢酸エチル（２０ｍＬ）における３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−プロパン酸（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミ
ダゾール（０．７７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（３１４ｍｇ、
４．７ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製の３−［４−（アセチルアミノ）−１
，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−プロパンアミドを得、さら
にこれをアセトニトリル（１５ｍＬ）においてオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１
０．７ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、黄色固体として単離された（５５５ｍ
ｇ、２８％全収率）：融点、１１５．０〜１１７．０℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 1.
62-1.97 (m, 8H, C₅H₈), 2.27 (s, 3H, CH₃), 3.76 (dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1
H, CHH), 3.83 (s, 3H, CH₃), 4.40 (dd, J = 10.7, 15.8 Hz, 1H, CHH), 4.76-
4.82 (m, 1H, OCH), 5.78 (dd, J = 5.5, 10.7 Hz, 1H, NCH), 6.84 (d, J = 8.
1 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.15 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65
(t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.32 (s, 1H, CH), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar)
, 9.48 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 23.99, 24.85, 27.58, 32.68, 51.7
1, 55.95, 80.53, 111.75, 114.46, 115.10, 118.03, 119.88, 124.82, 129.77,
130.95, 135.94, 137.48, 147.77, 150.21, 152.99, 163.85, 167.36, 169.07,
167.71；Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₆＋０．１ヘキサンに関して算出された分析値：Ｃ，
６４．０１；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．２２。実測値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５
．５８；Ｎ，１０．９７。（ＨＮＭＲから、生成物が１０％ヘキサンを含むこと
が示された）。

【００６７】実施例８Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン
−４−イル］−アセトアミドアセトニトリル（２０ｍＬ）における３−［４−（アセチルアミノ）−１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−
フェニル）プロパン酸（１．６９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミ
ダゾール（０．７１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。
この溶液に、ホルムヒドラジド（２８９ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。
次に、この混合物を１８時間攪拌した。得られた溶液に、オキシ塩化リン（１．
０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、さらにこの混合物を、２時間、加熱、還
流した。この溶液を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した（
２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、飽和(sat
)）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除
去した後、クロマトグラフィーを行なうことによって、油を得た。この油を、エ
ーテル（１０ｍＬ）中で攪拌して、懸濁液を得た。この懸濁液を瀘過することに
よって、白色固体として、Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−
ジオキソイソインドリン−４−イル］アセトアミドを得た（４７８ｍｇ、２７％
収率）：融点、１４１．０〜１４３．０℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 1.47 (t, J = 6
.9 Hz, 3H, CH₃), 2.26 (s, 3H, CH₃), 3.74 (dd, J = 5.8, 15.8 Hz, 1H, CHH)
, 3.85 (s, 3H, CH₃), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH₂), 4.38 (dd, J = 10.6,
15.8 Hz, 1H, CHH), 5.78 (dd, J = 5.6, 10.6 Hz, 1H, NCH), 6.83 (d, J = 8.
9 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.14 (m, 2H, Ar), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.64
(d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.31 (s, 1H, Ar), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar)
, 9.46 (br s, 1H, NH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14,70, 24.92, 27.60, 51.74, 5
5.92, 64.50, 111.40, 112.47, 115.15, 118.11, 120.15, 124.91, 129.87, 130
.99, 136.01, 137.55, 148.49, 149.59, 153.07, 163.88, 167.44, 169.14, 169
.75；Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₆に関して算出された分析値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，４．９
２；Ｎ，１２．４４。実測値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，４．８８；Ｎ，１２．１１
。

【００６８】実施例９５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリ
ン−１，３−ジオン５−（ｔ−ブチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１
，３−ジオンを、アセトニトリル（２０ｍＬ）における３−［５−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、カルボニ
ルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ホルムヒドラジド（０．３
５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ
）から、実施例８に記載されるのと同様にして調製した。生成物は、白色固体と
して単離された（８００ｍｇ、３８％収率）：融点、１３６．０〜１３８．５℃
；¹H NMR (CDCl₃) δ 1.35 (s, 9H, CH₃), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃), 3.
79 (dd, J = 5.9, 16.1 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH₃), 4.11 (q, J = 7.1
Hz, 2H, CH₂), 4.38 (dd, J = 10.3, 15.8 Hz, 1H, CHH), 5.80 (dd, J = 5.9,
10.4 Hz, 1H, NCH), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.17 (m, 2H, Ar),
7.70 (br s, 2H, Ar), 7.82 (br s, 1H, Ar), 8.29 (s, 1H, Ar); ¹³C NMR (CD
Cl₃) δ 14.71, 27.73, 31.08, 35.72, 51.78, 55.92, 64.44, 111.36, 112.58,
120.31, 120.63, 123.26, 128.94, 130.33, 131.14, 131.84, 148.41, 149.42,
153.02, 158.82, 164.07, 168.25, 168.39；Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅＋０．１１Ｈ₂Ｏ
に関して算出された分析値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３１；Ｈ ₂ Ｏ，０．４３。実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，５．８３；Ｎ，９，１８；Ｈ₂Ｏ
，０．４３。

【００６９】実施例１０２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、アセトニトリ
ル（２０ｍＬ）における３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１，３−
ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）
、カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ホルムヒドラジド
（０．４１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（１．３ｍＬ、１４ｍｍ
ｏｌ）から、実施例８の方法によって調製した。生成物は、白色固体として得ら
れた（７３０ｍｇ、３４％収率）：融点、８３．０〜８５．０℃；¹H NMR (CDCl ₃ ) δ 3.82 (dd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH₃), 3.90 (s,
3H, CH₃), 4.39 (dd, J = 10.3, 15.7 Hz, 1H, CHH), 5.84 (dd, J = 6.0, 10.3
Hz, 1H, NCH), 6.81-6.85 (m, 1H, Ar), 7.16-7.19 (m, 2H, Ar), 7.68-7.73 (
m, 2H, Ar), 7.77-7.83 (m, 2H, Ar), 8.30 (s, 1H, CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ
27.66, 51.76, 55.79, 55.89, 111.00, 111.07, 120.29, 123.3,8, 130.16, 13
1.55, 134.07, 149.03, 149.11, 152.96, 163.90, 167.86；Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₆＋０
．３Ｅｔ₂Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，５．２０；Ｎ
，１０．３２。実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．４６。（¹
ＨＮＭＲから、サンプルが３０％のエーテルを含むことが示された）。

【００７０】実施例１１２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１−オン２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１−オンを、実施例１に
記載されるのと同様にして調製した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリ
ン−２−イル）プロパン酸（１．５０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイ
ミダゾール（０．８０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（３１０ｍｇ
、５．１６ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２
−イル）−プロパンアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをク
ロロホルム（３０ｍＬ）において５酸化リン(phosphorous pentoxide)（２．３
２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）と室温で１８時間反応させた。生成物は、白色固体と
して得られた（２５０ｍｇ、１６％全収率）：融点、１４３．５〜１４４．５℃
；¹H NMR (CDCl₃); δ 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 3.65 (dd, J = 6.1, 1
5.1 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH₃), 3.87 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H, CHH
), 4.01-4.12 (m, 3H, NCHH, CH₂), 4.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H, NCHH), 5.99 (
dd, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 6.94-7.01 (m, 2H,
Ar), 7.34-7.52 (m, 3H, Ar), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 8.34 (s, 1H,
NCH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.60, 27.84, 46.19, 52.13, 55.86, 64.45, 111.
32, 112.45, 118.98, 122.78, 123.72, 127.95, 129.95, 131.49, 131.98, 141.
09, 148.66, 149.35, 153.31, 163.86, 168.25；Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄＋０．０６Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂に関して算出された分析値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，５．５４；Ｎ，１０
．９３。実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．８９。

【００７１】実施例１２２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル（１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エチル］イソインドリン−１−オン２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル（１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エチル］イソインドリン−１−オン
を、実施例１の方法によって調製した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）におけ
る３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインド
リン−２−イル）プロパン酸（１．５０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、カルボニルジ
イミダゾール（０．７６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ヒドラジド(acetic hydr
azide)（３８１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボ
ニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソ
イソインドリン−２−イル）プロパンアミド（１．２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）
を得、これ（６５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を次に、クロロホルム（３０ｍＬ
）において５酸化リン(phosphorous pentoxide)（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）と
室温で１８時間反応させた。生成物は、白色固体として得られた（２５０ｍｇ、
３２％全収率）：融点、１２５．５〜１２８．０℃；¹H NMR (CDCl₃); δ 1.43
(t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃), 3.56 (dd, J = 6.3, 15.1 Hz,
1H, CHH), 3.76 (dd, J = 10.0, 15.0 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH₃), 4.0
2-4.11 (m, 3H, NCHH, CH₂), 4.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H, NCHH), 5.97 (dd, J
= 6.3, 9.9 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 6.95-7.01 (m, 2H, Ar), 7
.35-7.53 (m, 3H, Ar), 7.77-7.81 (m, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 10.89,
14.64, 28.04, 46.18, 52.08, 55.89, 64.47, 111.32, 112.51, 119.03, 122.81
, 123.74, 127.95, 130.13, 131.48, 132.11, 141.17, 148.64, 149.31, 163.86
, 164.23, 168.30；Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄＋０．２８ＥｔＯＡｃに関して算出された
分析値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，６．０８；Ｎ，１０．０５。実測値：Ｃ，６６．
４７；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．０４。（¹ＨＮＭＲから、サンプルは２８％
の酢酸エチルを含むことが示された）。

【００７２】実施例１３２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］−３−ピロリノ［３，４］キノリン−１，
３−ジオン２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）エチル］−３−ピロリノ［３，４−ｈ］−キノリン
−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に
おける３−（１，３−ジオキソ（３−ピロリノ［３，４−ｈ］キノリン−２−イ
ル））−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１．０ｇ、
２．４ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジ
ド（０．２０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製の３−（１，３−ジ
オキソ（３−ピロリノ［３，４−ｈ］キノリン−２−イル））−Ｎ−カルボニル
アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１．１
２ｇ）を得、次にこれをアセトニトリル（３０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（
０．８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物は、白色固体として得られ
た（３５０ｍｇ、３３％全収率）：融点、１６６〜１６８℃；¹H NMR (CDCl₃)
δ 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃), 3.85 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H, CHH),
3.85 (s, 3H, CH₃), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH₂), 4.48 (dd, J = 10.4, 15
.8 Hz, 1H, CHH), 5.91 (dd, J = 5.8, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.85 (m, 1H,
Ar), 7.21-7.25 (m, 2H, Ar), 7.58 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.94 (d
, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 8.27 (dd, J = 1.7,
8.4 Hz, 1H, Ar), 8.28 (s, 1H, CH), 9.24 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H); ¹³C
NMR (CDCl₃) δ 14.63, 27.60, 51.83, 55.85, 64.39, 111.29, 112.58, 119.52
, 120.43, 123.16, 126.81, 130.08, 132.14, 134.44, 135.57, 136.68, 142.77
, 148.34, 149.36, 152.97, 154.27, 163.99, 167.07, 167.80；Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₅ ＋０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂に関して算出された分析値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，４．
５２；Ｎ，１２．４９。実測値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，４．５８；Ｎ，１２．１
２。（ＨＮＭＲから、サンプルは、〜５％のＣＨ₂Ｃｌ₂を含むことが示された
）。

【００７３】実施例１４各々５０ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル
イソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

【００７４】

【表１】

【００７５】これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプン
の半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を
１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られ
たペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。
この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、
圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

【００７６】実施例１５各々１００ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチ
ルイソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

【００７７】

【表２】

【００７８】すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を
混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍ
Ｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を
加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッ
シュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤
を形成する。

【００７９】実施例１６各々７５ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル
イソインドリン−１，３−ジオンを含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下
のようにして調製できる：

【００８０】

【表３】

【００８１】すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)
。マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、
２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅
の篩に再度強制的に通す。２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５
−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、グリシン及びサッカリンを注意深く
混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、
すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの
約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。

【００８２】実施例１７各々１０ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル
イソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

【００８３】

【表４】

【００８４】これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活
性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの
半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液
を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得ら
れたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造
粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的
に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１
０ｍｍ直径の錠剤を形成する。

【００８５】実施例１８各々１００ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチ
ルイソインドリン−１，３−ジオンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin d
ry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：

【００８６】

【表５】

【００８７】ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−［１−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロー
スを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加
え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥
充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１
４０ｍｇずつ導入した。

【００８８】実施例１９各々１００ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチ
ルイソインドリン−１，３−ジオンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin d
ry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：

【００８９】

【表６】

【００９０】ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−［１−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロー
スを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加
え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥
充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１
４０ｍｇずつ導入した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 11/00 11/00 11/06 11/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１１０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 CC58 DD07 DD08 EE01 4C065 AA04 AA19 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL04 PP09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC71 CB05 GA07 GA09 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA51 ZA59 ZA66 ZA67 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）下記式：【化１】ただし、式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ₂、ＳＯ₂またはＣＨ₂Ｃ＝Ｏであり；Ｘは、水素、または炭素原子数１〜４のアルキルであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４の
アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ ⁹ 、−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、若しくは−ＮＲ⁸Ｒ⁹であり；または隣接する炭素原
子でのＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の２が、示されるフェニレン環と一緒に結合して
、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキ
ソール若しくは２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶のそれぞれは、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜４のアルキル
、炭素原子数１〜６のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子
数１８以下のシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のビシクロアルコキシ、炭
素原子数１８以下のトリシクロアルコキシ、または炭素原子数１８以下のシクロ
アルキルアルコキシであり；Ｒ⁸及びＲ⁹のそれぞれは、相互に独立して存在して、水素、炭素原子数１〜８の
直鎖のアルキル、炭素原子数１〜８の分岐鎖のアルキル、フェニル、ベンジル、
ピリジル、ピリジルメチルである、またはＲ⁸及びＲ⁹の一方が水素でありかつ他
方が−ＣＯＲ¹⁰、若しくは−ＳＯ₂Ｒ¹⁰であり、またはＲ⁸及びＲ⁹は、一緒に結合して、テトラメチレン、ペンタメチレン、−ＣＨＮＣ
ＨＣＨ−、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、この際、Ｘ¹は、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＨ−であり；Ｒ¹⁰は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数６以
下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチ
ル、ピリジルメチル、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨ₂ＮＲ^*Ｒ⁰、またはＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、この際、Ｒ^*及びＲ⁰は、相互に独立して、水素、メチル、エチル、またはプロ
ピルである、及びＲ¹¹及びＲ¹²は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、フェ
ニル、またはベンジルである；の化合物；ならびに（ｂ）プロトン化されやすい窒素原子を含む該化合物の酸付加塩からなる群より選ばれる１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項２】ＹがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジ
アゾール部分。
【請求項３】ＹがＣＨ₂である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジ
アゾール部分。
【請求項４】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれが、相互に独立して、水
素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、または−ＮＲ⁸Ｒ⁹であり、この際、（ｉ）Ｒ⁸及びＲ⁹のそれぞれは、相互に独立して存在して、水素、メチル若しく
は炭素原子数１〜４のアルキルである、または（ｉｉ）Ｒ⁸及びＲ⁹の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ₃である、または（ｉｉｉ）Ｒ⁸及びＲ⁹の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＮＨ₂である、また
は（ｉｖ）Ｒ⁸及びＲ⁹の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ₂ＮＨ₂若しくは−
ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾー
ル部分またはその塩。
【請求項５】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が−ＮＨ₂であり、かつＲ¹、Ｒ ² 、Ｒ³及びＲ⁴の残りが水素である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジア
ゾール部分。
【請求項６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が−ＮＨＣＯＣＨ₃、ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰、またはＮＨＣＯＲ¹⁰であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の残りが水素で
ある、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項７】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一がメチルまたはエチルであり、
かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の残りが水素である、請求項１に記載の１，３，４
−オキサジアゾール部分。
【請求項８】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が−Ｎ（ＣＨ₃）₂またはヒドロ
キシであり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の残りが水素である、請求項１に記載
の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項９】ＹがＣ＝Ｏであり、Ｘが水素であり、ならびにＲ³及びＲ⁴が
、一緒に結合して、ベンゾである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾ
ール部分。
【請求項１０】ＹがＣ＝Ｏであり、Ｘが水素であり、ならびにＲ³及びＲ⁴ が、一緒に結合して、メチレンジオキシである、請求項１に記載の１，３，４−
オキサジアゾール部分。
【請求項１１】Ｒ⁵及びＲ⁶のそれぞれが、相互に独立して、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、
またはビシクロアルコキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾ
ール部分。
【請求項１２】Ｒ⁵がアルコキシであり、Ｒ⁶がアルコキシ、シクロアルコ
キシ、またはビシクロアルコキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサ
ジアゾール部分。
【請求項１３】Ｒ⁵がメトキシであり、Ｒ⁶がメトキシ、エトキシ、または
シクロペントキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分
。
【請求項１４】Ｒ⁵がメトキシであり、Ｒ⁶がビシクロアルコキシまたはベ
ンゾアルコキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１５】該化合物は、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物からなる群よ
り選択され、この際、異性体は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインド
リン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソイ
ンドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル
）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイ
ソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチ
ルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エ
チル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−［
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル］アセトアミド、Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１
，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］−アセトアミド、５−（ｔｅｒｔ−
ブチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
、２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３
−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）エチル］イソインドリン−１−オン、２−［１−（３−エトキシ−４
−メトキシフェニル）−２−（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル））エチル］イソインドリン−１−オン、及び２−［１−（３−エトキシ
−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
エチル］−３−ピロリノ［３，４−］キノリン−１，３−ジオンである、請求項
１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の２が水素であり、かつＲ¹、Ｒ² 、Ｒ³、及びＲ⁴の他の２が水素ではない、請求項１に記載の１，３，４−オキサ
ジアゾール部分。
【請求項１７】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の２が、相互に独立して、炭素原
子数１〜８のアルキル、または炭素原子数１〜８のアルコキシである、請求項１
５に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１８】有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分を哺乳動物に投与することを含む
、哺乳動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害方法。
【請求項１９】１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳
動物におけるＴＮＦαのレベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質
的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性
体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾ
ール部分を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２０】有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分を哺乳動物に投与することを含む
、哺乳動物におけるホスホジエステラーゼタイプ４の阻害方法。
【請求項２１】有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、以下に制限されないが、関
節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、
多発性硬化症、移植片対宿主疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び後天性免疫
不全症候群からなる群より選ばれる炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より
選ばれる疾患の哺乳動物における処置方法。
【請求項２２】有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
１に記載の化合物または請求項１に記載の化合物の組み合わせを哺乳動物に投与
することを含む、哺乳動物における癌の処置方法。
【請求項２３】有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実
質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項
１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における望ましく
ない脈管形成の処置方法。
【請求項２４】実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラ
ル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の
化合物。
【請求項２５】１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳
動物におけるＴＮＦαまたはマトリックスメタロプロテイナーゼの望ましくない
レベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（
Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合
物である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分を担体と組み合
わせて含む薬剤組成物。
【請求項２６】Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４の
アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、または−ＮＲ⁸
Ｒ⁹であり；ならびに隣接する炭素原子でのＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の２が、示されるフェニレン環と
一緒に結合して、キノリン、キノキサリン、２−Ｒ¹³−ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソールまたは２−ヒドロキシベン
ズイミダゾールであり、この際、Ｒ¹³は、炭素原子数１〜１０のアルキル、−ＮＨ₂、または水素であ
る、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。