JP4328536B2 - 薬剤活性のあるイソインドリン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）のレベルを減少する非ポリペプチドイソインドリン誘導体におよびこれらが仲介する病気状態の処置に関するものである。本化合物は、脈管形成を阻害し、癌、炎症、及び自己免疫疾患の処置に有用である。例えば、ＴＮＦαを選択的に阻害する化合物は、心臓血管または抗血小板効果等の、望ましくない副作用を最小限にして炎症を処置し、気道の平滑筋の弛緩を行なうのに有用である。本発明はまた、このような化合物を用いる処置方法及び薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群[Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987)及びHinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)]；リウマチ様関節炎、クローン病、ＩＢＤ、悪液質[Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)]およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)[Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)]が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた[Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)]。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している[Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986)及びJohnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)]。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαが関節炎(arthritis)等の多くの骨吸収疾患に関係するかもしれないが、疾患との最も強制的な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生及び悪性関連高カルシウム血症(malignancy associated hypercalcemia)との関連である[Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.)、S3-10 (1990)]。移植片対宿主反応においては、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する[Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)]。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)]。
【０００５】
調節されない脈管形成は、病気を起こさせ、充実性腫瘍の成長及び転移、関節炎、ある型の眼の疾患、及び乾癬等の多くの腫瘍性及び非腫瘍性疾患の進行を持続する。例えば、Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; Folkman et al., 1983, Science 221:719-725及び Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447を参照。加えて、角膜、水晶体、及び小柱網の無血管性の維持は、視力さらには眼の生理に重要である。例えば、Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710及びGartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312のレビューを参照。
【０００６】
ゆえに、脈管形成は、様々な病気の状態、腫瘍の転移、及び内皮細胞による異常な成長に遭遇する。調節されない脈管形成によってなされる病態は、脈管形成に依存性するまたは脈管形成に関連のある病気として一緒に分けられた。脈管形成プロセスの制御により、これらの症状を緩和できる。
【０００７】
血管の内皮細胞の増殖、移動及び侵入に関連する脈管形成の成分は、一部がポリペプチド成長因子によって調節されることが分かった。適当な成長因子を含む培地に曝された内皮細胞は一部のまたはすべての血管由来の応答を誘発するように誘導できる。インビトロの内皮の成長を促進する活性を有するポリペプチドとしては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮細胞成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、インターロイキン−８、肝細胞成長因子、プロリフェリン(proliferin)、血管内皮成長因子及び胎盤成長因子などが挙げられる。Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763。
【０００８】
阻害の影響は、脈管形成の内因性の刺激剤及び阻害剤間に天然に存在するバランスにおいて優位を占めるものである。Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-355。血管新生が創傷治癒、器官の再生、胚の発育、及び女性生殖プロセス等の、正常な生理学的な条件下で起こる場合では、脈管形成は、厳しく調節され、空間的に及び時間的に限界が定められている。特徴的な充実性腫瘍成長等の病的な脈管形成の条件下では、これらの調節制御はなされない。
【０００９】
マクロファージ誘導型脈管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。Leibovich et al.[Nature, 329, 630-632 (1987)]は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において脈管形成を誘導する候補であると示唆する。
【００１０】
ＴＮＦαの産生はまた、独立して、癌性症状(conditions)と関連があり、特に腫瘍を誘導した[Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343、及びKoch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)]。ＴＮＦαの産生と関連するかどうかによらず、脈管形成は、充実性腫瘍の形成及び転移に顕著であり、脈管形成因子は横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫及び骨肉腫等の幾つかの充実性腫瘍と関連があることが分かった。脈管形成が重要である腫瘍としては、充実性腫瘍、ならびに聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ性及び化膿性肉芽種等の良性腫瘍が挙げられる。その作用はＴＮＦαの産生に依存せずに、脈管形成の予防はこれらの腫瘍の成長及び腫瘍の存在による動物への損傷を止める。脈管形成は、白血病等の血管から生じる腫瘍(blood-born tumor)及び骨髄の様々な急性または慢性の腫瘍疾患と関連していた。このような状況で、白血球の制御されない増殖が起こり、貧血症、損傷血液凝固(impaired blood clotting)、ならびにリンパ節、肝臓及び脾臓の膨脹を一般的に伴う。
【００１１】
脈管形成はまた、腫瘍の転移に関連する。ゆえに、脈管形成の刺激は、腫瘍の血管新生で生じ、これにより腫瘍細胞が血流に入り、体中を循環する。腫瘍細胞が初期の部位に残り、第二の転移部位に落ち着いた後は、脈管形成は新たな腫瘍が成長、拡大できる前に起こらなければならない。
【００１２】
体のすべての様々な細胞型が良性または悪性の腫瘍細胞中に形質転換されうる。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次に、結腸直腸、胸、前立腺、膀胱、膵臓さらに卵巣である。他の頻繁な型の癌としては、白血病、脳腫瘍等の中枢神経系癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、ならびに頭及び頚部の癌が挙げられる。
【００１３】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した[Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)]。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された[Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)]。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)]。
【００１４】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である[Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)]。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子の凝血促進活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるプロテインＣ経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している[Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)]。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である[Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)]。
【００１５】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎[Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]及びクローン病[von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135]で有効であることが示された。
【００１６】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが知られている[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化Ｔ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持を制限することを補助する。
【００１７】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する[Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている[Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた(Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340)。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１８】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる[Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)]。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する[Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)]。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの自発的なＴＮＦαの産生により示唆される[Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)]。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１９】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である(Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29)。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないが、ＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている(Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47;及びStaal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47)。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような調節や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、他の関節炎症、癌、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に有用である。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前述したように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００２０】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および酸素過剰による肺胞の損傷(hyperoxic alveolar injury)が挙げられる。
【００２１】
詳細な説明
本発明は、＊が付される炭素原子がキラルの中心を構成する式Ｉの化合物に関するものである。
【００２２】
【化２】
【００２３】
式Ｉにおいて、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−であり;
Ｒ1は、１〜８炭素原子のアルキルまたは−ＮＨＲ3であり;
Ｒ2は、水素、１〜８炭素原子のアルキルまたはハロゲノであり；および
Ｒ3は、水素、
１〜８炭素原子のアルキル、
３〜１８炭素原子のシクロアルキル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるフェニル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるベンジル、または
−ＣＯＲ4であり、この際、
Ｒ4は、水素、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換される１〜８炭素原子のアルキル、
３〜１８炭素原子のシクロアルキル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるフェニル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるベンジルである。
【００２４】
本発明はまた、プロトン化されうるこれらのイソインドリン誘導体の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００２５】
本化合物は、数多くの方法により調製できる。例えば、式ＩＩの適当に保護された３，５位で２置換された(3,5-disubstituted)ピペリジン−２，６−ジオンを、式ＩＩＩの４位で置換された１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオンと反応させて、式ＩＡの保護化合物を得る。
【００２６】
【化３】
【００２７】
前記反応において、Ｒ1は前記定義と同様であり、Ｘは−ＣＨ2−であり、Ｒ2'は水素またはアルキルであり、ならびにＺ及びＹは保護基であり、例えば、ベンジルオキシカルボニル及びアルカノイルオキシがある。
【００２８】
Ｘが−ＣＨ2−である場合には、式ＩＩのピペリジン−２，６−ジオンを、式ＩＩＩＡの２置換アルキルベンゾエートと反応させる。
【００２９】
【化４】
【００３０】
式ＩＩＩ及びＩＩＩＡの化合物は知られている。Ｒ2'が水素である式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの２−アミノ−４−ヒドロキシグルタル酸のアミノ保護ラクトンを、メタノール中でアンモニアで処理して、式ＩＩＢの対応する保護された２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−カルボキシブタンアミドを得た後、さらにこれを酢酸中で環化することによって調製できる。
【００３１】
【化５】
【００３２】
Ｒ2'がアルキルである際には、これは、式ＩＩＡのラクトンを、２当量の強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムで処理して、ジアニオンを形成した後、例えば、ヨウ化メチルでアルキル化することによって導入されうる。または、保護されていないラクトンＩＩＣを、ｔ−ブチルエステルに変換した後、これをベンズアルデヒドで処理して、アミジンＩＩＤを形成してもよい。アミジンを塩基及びハロゲン化アルキルで処理することによって、化合物ＩＩＥのα−炭素原子のアルキル化が起こり、さらに酸で処理することによって、ｔ−ブチルエステル及びアミジン双方が切断されて、中間体ＩＩＦが得られ、次に、これをベンジルオキシカルボニル誘導体として再保護してもよい。
【００３３】
【化６】
【００３４】
Ｒ2'がハロゲノ、例えば、フルオロである際には、これは、式ＩＡまたはＩＢの化合物を、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム[sodium bis(trimethylsilyl)amide]及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドで処理することによって導入されうる。
【００３５】
【化７】
【００３６】
保護基Ｙの除去は、適当な加水分解；例えば、ｐ−トルエンスルホン酸で処理してアルカノイルオキシ基を切断することによって、達成できる。
【００３７】
【化８】
【００３８】
前記から明らかなように、多くの場合、以下に制限されないが望ましい基に変換できる官能基等の保護基を用いることが好ましい。本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を意味する。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるまたは望ましい基に変換されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として主に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００３９】
ゆえに、アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、またはα位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００４０】
カルボキシル基は保護を必要とするため、分子の望ましい構造を破壊しないのに十分な緩やかな条件下で選択的に除去可能なエステル、特にメチルまたはエチル等の１〜１２炭素原子の低級アルキルエステル及び特にｔ−ブチル等の１−若しくはα位で分岐するもの；および１−または２−位で（ｉ）例えば、メトキシメチル、１−メトキシエチル、及びエトキシメチル等の、低級アルコキシ、（ｉｉ）例えば、メチルチオメチル及び１−エチルチオエチル等の、低級アルキルチオ；（ｉｉｉ）２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、及び２−ヨードエトキシカルボニル等の、ハロゲン；（ｉｖ）例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−メチルなどの、それぞれが無置換であるまたは例えば、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル、メトキシ等の低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ等のハロゲン、ニトロで１−、２−若しくは３−置換されてもよい１または２個のフェニル基；または（ｖ）フェナシル等の、アロイルで置換されたこのような低級アルキルエステルに変換されてもよい。カルボキシル基はまた、トリメチルシリルエチル等の有機シリル基または例えば、トリ−メチルシリルオキシカルボニル等の、トリ−低級アルキルシリルの形態で保護されてもよい。
【００４１】
Ｒ1がアミノである場合には、本明細書で記載される反応は、Ｒ1がニトロ基である中間体を用いて行なわれ、この際、ニトロ基はさらに触媒でアミンに還元（水素化）される。同様にして、Ｒ1が、Ｎ−アシルアミノまたはＮ−アルキルアミノ等の、アミノ基を有する誘導体である場合には、これは、相当する無置換のアミノ化合物から形成されうる。
【００４２】
本化合物は、２つのキラルの中心（式Ｉでは＊が付される）を有し、ゆえに鏡像異性体及びジアステレオ異性体として存在してもよい。本化合物は、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−、（Ｒ，Ｒ）−、若しくは（Ｒ，Ｓ）−異性体としてまたはこれらの異性体の２以上の混合物として投与されてもよく、これらはすべて本発明の概念に含まれる。混合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製しても若しくはキラル酸(chiral acid)と塩を形成することによって混合物から化学的に分離しても、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、ブロモ樟脳酸(bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などを有していてもよく、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによってし、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００４３】
第１の好ましいサブグループは、Ｒ2が、水素、メチル、またはフルオロ、特に水素である式Ｉの化合物である。
【００４４】
第２の好ましいサブグループは、Ｒ1が、アミノである式Ｉの化合物である。
【００４５】
第３の好ましいサブグループは、Ｒ1が、メチルである式Ｉの化合物である。
【００４６】
第４の好ましいサブグループは、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物である。
【００４７】
第５の好ましいサブグループは、Ｘが、−ＣＨ2−である式Ｉの化合物である。
【００４８】
さらなる好ましいサブグループは、Ｒ2が、水素、メチル、またはフルオロ、特に水素であり、Ｒ1が、メチル、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノであり、およびＸが−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−である式Ｉの化合物である。
【００４９】
これらの化合物によるＴＮＦα及びＮＦκＢの阻害は、当該分野において既知の方法、例えば、エンザイムイムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動、アフィニティーラベル等を用いて簡便にアッセイでき、下記に具体的に示す。
【００５０】
代表的な化合物としては、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１−オン；及び２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンがある。
【００５１】
正常なドナーからのＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって得られる。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。
【００５２】
試験化合物をジメチルスルホキシド(Sigma Chemical)中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩ中で行なう。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０．２５ｗｔ％である。試験化合物は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(half-log dilution)で検定する。試験化合物を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プレート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。
【００５３】
試験化合物の存在または不存在下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(Salmonella minnesota R595)(List Biological Labs, Campbell, CA)由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。
【００５４】
上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット(ENDOGEN, Boston, MA)によって測定する。
【００５５】
本化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα及びＮＦκＢの望ましくない効果を阻害するのに使用されうる。本化合物は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド等の他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。経口投与形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの非経口投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の公知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００５６】
投与レジメは、特定の効能、患者の年齢、体重及び一般的な体の状態、ならびに所望の応答によって決定されなければならないが、通常、１日１回または複数回投与で必要とされる際に約１〜約１０００ｍｇ／日であろう。通常、初期の処置レジメは、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが仲介する病気の状態に関するＴＮＦα活性を妨げるのに有効であるのが知られているのと同様であってよい。処置された患者は、定期的にＴ細胞の数及びＴ４／Ｔ８比および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質のレベル等のウィルス血症の測定を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化等のサイトカインが仲介する病気に関連する問題の進行についてチェックされるであろう。一般的な処置レジメ後に効果が観察されない際には、サイトカイン活性の干渉剤の投与量を、例えば、週に５０％、増加する。
【００５７】
本発明の化合物はまた、例えば、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症あるいはウィルス性結膜炎等のウィルスによる感染症、乾癬、他の皮膚の疾患や病気など、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される局所的な病気の状態の処置または予防に局所的に使用されてもよい。
【００５８】
本化合物はまた、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症の状態がある。例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００５９】
したがって、本発明は、有効量の式Ｉの化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの異性体の混合物を哺乳動物に投与することによる、ＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害方法、マトリックスメタロプロテイナーゼ(matrix metalloproteinase)の望ましくないレベルの減少または阻害方法、望ましくない脈管形成の処置方法、癌の処置方法、炎症性疾患の処置方法、自己免疫疾患の処置方法、関節炎の処置方法、リウマチ様関節炎の処置方法、炎症性腸疾患の処置方法、クローン病の処置方法、アフタ性潰瘍の処置方法、悪液質の処置方法、移植片対宿主疾患の処置方法、喘息の処置方法、成人呼吸窮迫症候群の処置方法、及び後天性免疫不全症候群の処置方法などの様々な処置方法を包含するものである。これらの方法は重複していてもよく、また、投与方法、投与量レベル、投与レジメ(dosage regimen)（１回または複数回投与など）、および同時に投与される治療剤の点で異なっていてもよい。
【００６０】
本発明はまた、（ｉ）１回または複数回の投与レジメで投与されると製薬上有効である、一定量の式Ｉの化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの異性体の混合物を、（ｉｉ）これの製薬上許容できる担体と組み合わせた薬剤組成物をも包含するものである。
【００６１】
薬剤組成物は、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などの経口投与形態によって代表される。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む混合液を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの非経口投与を目的として配合されてもよい。直腸内投与は、カカオバター等の公知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００６２】
薬剤組成物は、本発明の一以上の化合物、ならびに少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなるであろう。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００６３】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して所望の治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００６４】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００６５】
実施例１
２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル））−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２， ６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
酢酸（９０ ｍＬ）における２，６−ジオキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−アセトキシピペリジン（９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）(U. Teubert et al, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (1998) 7-12)及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．９ｇ）の混合物を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、酢酸で洗浄する。濾液に、３−メチルフタル酸無水物（４．５６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を１８時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００６６】
Ｂ．２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを得る。この生成物は、さらにカラムクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００６７】
実施例２
４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．５−（１，３−ジオキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテート
酢酸（２００ ｍＬ）における２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（３ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を２日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた黄色固体を瀘過した。固体を、アセトン／ヘキサン（１：１ ５００ｍＬ）中で３０分間攪拌した。懸濁液を瀘過して、２−（５−ブロモ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオンを、オフホワイトの固体として得た（６．８ｇ，５４％収率）。ＤＭＦ（６０ｍＬ）における２−（５−ブロモ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．１ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体を、６時間、ｐＨ６の緩衝液（６０ｍＬ）及び亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）中でスラリー化し、瀘過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した後、アセトン／ヘキサン（１：１，１００ｍＬ）中でスラリー化した。この懸濁液を瀘過して、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄することにより、５−（１，３−ジオキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテートをオフホワイトの固体として得た（３．７ｇ，６５％収率）。
【００６８】
Ｂ．シス５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテート [cis 5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl acetate]
メタノール（３４０ｍＬ）における酢酸５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イルエステル(acetic acid 5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl ester)（３．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３４０ｍｇ，１０％）の混合物を、２１時間、パールシェーカー(Parr Shaker)中で水素下で振盪した。懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥRのパッドで瀘過し、メタノール（１００ｍＬ）でおよびアセトン（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、固体を得た。この固体をメタノール（３０ｍＬ）中で２時間スラリー化し、瀘過し、固体をメタノールで洗浄することによって、シス５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテートを黄色の固体として得た（２．０ｇ，６４％収率）：融点，２２０〜２２３℃。
【００６９】
Ｃ．４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
メタノール（５０ｍＬ）における酢酸５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル エステル[acetic acid 5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl ester]（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２２時間加熱還流した。懸濁液を瀘過し、メタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄して、４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを、黄色固体として得た（１．０ｇ，７９％収率）：融点，２８５〜２８７℃。
【００７０】
実施例３
４−ニトロ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
Ａ．３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
酢酸（９０ｍＬ）における２，６−ジオキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−アセトキシピペリジン（９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．９ｇ）の溶液を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、酢酸で洗浄した後、溶剤を真空中で除去する。ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）における残渣、トリエチルアミン（２．９ｇ，２８ｍｍｏｌ）、及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（７．７ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を、８０℃で１８時間加熱する。溶剤を真空中で除去して、３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００７１】
Ｂ．４−ニトロ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（０．９６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−ニトロ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７２】
実施例４
４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
Ａ．３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
メタノール（１００ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（０．９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．１ｇ）の溶液を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、メタノールで洗浄することによって、３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７３】
Ｂ．４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（０．９６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７４】
実施例５
３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
Ａ．３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［１，３−ジオキソ−４−ベンゾイルアミノイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７５】
Ｂ．３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
メタノール（２０ｍＬ）における３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．３６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７６】
実施例６
３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
Ａ．３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び２−フロニルクロライド(2-furonyl chloride)（０．４６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７７】
Ｂ．３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
メタノール（２０ｍＬ）における３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．３３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７８】
実施例７
３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
Ａ．３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びメトキシアセチルクロライド(methoxyacetyl chloride)（０．３８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−（２−メトキシアセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７９】
Ｂ．３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
メタノール（２０ｍＬ）における３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．２６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８０】
実施例８
３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン [3-(4-Fur-2-ylmethylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidine-2,6-dione]
酢酸（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン（０．８２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び２−フルアルデヒド（０．３４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間、加熱還流する。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１８時間維持する。この混合物を混ぜて(work up)して、３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８１】
実施例９
３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン
酢酸（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン（０．８２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び２−フルアルデヒド（０．３４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間、加熱還流する。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１８時間保持する。この混合物を混ぜて(work up)して、３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８２】
実施例１０
４−ニトロ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（２．５ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８６ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を室温で添加する。この溶液を室温で１８時間攪拌する。溶剤を真空中で除去して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製される。
【００８３】
Ａ．３−フルオロ−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（２．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフランにおけるビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム[sodium bis(trimethylsilyl)amide]（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）の攪拌溶液を−７８℃で添加する。１０〜３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加する。この混合物を室温まで加温して、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び塩酸（１０ｍＬ，１Ｎ）と共に１時間攪拌し、有機層を分離し、さらに溶剤を真空中で除去して、３−フルオロ−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８４】
Ｂ．４−ニトロ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−ニトロ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８５】
実施例１１
４−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
メタノール（１００ｍＬ）における３−フルオロ−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．１ｇ）の溶液を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、メタノールで洗浄して、３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８６】
Ｂ．４−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８７】
実施例１２
各々５０ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００８８】
【表１】
【００８９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９０】
実施例１３
各々１００ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９１】
【表２】
【００９２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９３】
実施例１４
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【００９４】
【表３】
【００９５】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、全体をよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９６】
実施例１５
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９７】
【表４】
【００９８】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９９】
実施例１６
各々１００ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１００】
【表５】
【０１０１】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１０２】
実施例１７
０．２％注射または輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノ−イソインドリン−１−オン塩酸塩[2-(2,6-dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-one hydrochloride]を１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
本発明は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）のレベルを減少する非ポリペプチドイソインドリン誘導体におよびこれらが仲介する病気状態の処置に関するものである。本化合物は、脈管形成を阻害し、癌、炎症、及び自己免疫疾患の処置に有用である。例えば、ＴＮＦαを選択的に阻害する化合物は、心臓血管または抗血小板効果等の、望ましくない副作用を最小限にして炎症を処置し、気道の平滑筋の弛緩を行なうのに有用である。本発明はまた、このような化合物を用いる処置方法及び薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群[Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987)及びHinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)]；リウマチ様関節炎、クローン病、ＩＢＤ、悪液質[Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)]およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)[Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)]が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた[Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)]。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している[Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986)及びJohnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)]。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαが関節炎(arthritis)等の多くの骨吸収疾患に関係するかもしれないが、疾患との最も強制的な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生及び悪性関連高カルシウム血症(malignancy associated hypercalcemia)との関連である[Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.)、S3-10 (1990)]。移植片対宿主反応においては、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する[Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)]。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)]。
【０００５】
調節されない脈管形成は、病気を起こさせ、充実性腫瘍の成長及び転移、関節炎、ある型の眼の疾患、及び乾癬等の多くの腫瘍性及び非腫瘍性疾患の進行を持続する。例えば、Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; Folkman et al., 1983, Science 221:719-725及び Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447を参照。加えて、角膜、水晶体、及び小柱網の無血管性の維持は、視力さらには眼の生理に重要である。例えば、Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710及びGartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312のレビューを参照。
【０００６】
ゆえに、脈管形成は、様々な病気の状態、腫瘍の転移、及び内皮細胞による異常な成長に遭遇する。調節されない脈管形成によってなされる病態は、脈管形成に依存性するまたは脈管形成に関連のある病気として一緒に分けられた。脈管形成プロセスの制御により、これらの症状を緩和できる。
【０００７】
血管の内皮細胞の増殖、移動及び侵入に関連する脈管形成の成分は、一部がポリペプチド成長因子によって調節されることが分かった。適当な成長因子を含む培地に曝された内皮細胞は一部のまたはすべての血管由来の応答を誘発するように誘導できる。インビトロの内皮の成長を促進する活性を有するポリペプチドとしては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮細胞成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、インターロイキン−８、肝細胞成長因子、プロリフェリン(proliferin)、血管内皮成長因子及び胎盤成長因子などが挙げられる。Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763。
【０００８】
阻害の影響は、脈管形成の内因性の刺激剤及び阻害剤間に天然に存在するバランスにおいて優位を占めるものである。Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-355。血管新生が創傷治癒、器官の再生、胚の発育、及び女性生殖プロセス等の、正常な生理学的な条件下で起こる場合では、脈管形成は、厳しく調節され、空間的に及び時間的に限界が定められている。特徴的な充実性腫瘍成長等の病的な脈管形成の条件下では、これらの調節制御はなされない。
【０００９】
マクロファージ誘導型脈管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。Leibovich et al.[Nature, 329, 630-632 (1987)]は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において脈管形成を誘導する候補であると示唆する。
【００１０】
ＴＮＦαの産生はまた、独立して、癌性症状(conditions)と関連があり、特に腫瘍を誘導した[Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343、及びKoch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)]。ＴＮＦαの産生と関連するかどうかによらず、脈管形成は、充実性腫瘍の形成及び転移に顕著であり、脈管形成因子は横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫及び骨肉腫等の幾つかの充実性腫瘍と関連があることが分かった。脈管形成が重要である腫瘍としては、充実性腫瘍、ならびに聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ性及び化膿性肉芽種等の良性腫瘍が挙げられる。その作用はＴＮＦαの産生に依存せずに、脈管形成の予防はこれらの腫瘍の成長及び腫瘍の存在による動物への損傷を止める。脈管形成は、白血病等の血管から生じる腫瘍(blood-born tumor)及び骨髄の様々な急性または慢性の腫瘍疾患と関連していた。このような状況で、白血球の制御されない増殖が起こり、貧血症、損傷血液凝固(impaired blood clotting)、ならびにリンパ節、肝臓及び脾臓の膨脹を一般的に伴う。
【００１１】
脈管形成はまた、腫瘍の転移に関連する。ゆえに、脈管形成の刺激は、腫瘍の血管新生で生じ、これにより腫瘍細胞が血流に入り、体中を循環する。腫瘍細胞が初期の部位に残り、第二の転移部位に落ち着いた後は、脈管形成は新たな腫瘍が成長、拡大できる前に起こらなければならない。
【００１２】
体のすべての様々な細胞型が良性または悪性の腫瘍細胞中に形質転換されうる。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次に、結腸直腸、胸、前立腺、膀胱、膵臓さらに卵巣である。他の頻繁な型の癌としては、白血病、脳腫瘍等の中枢神経系癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、ならびに頭及び頚部の癌が挙げられる。
【００１３】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した[Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)]。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された[Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)]。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)]。
【００１４】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である[Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)]。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子の凝血促進活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるプロテインＣ経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している[Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)]。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である[Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)]。
【００１５】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎[Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]及びクローン病[von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135]で有効であることが示された。
【００１６】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが知られている[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化Ｔ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持を制限することを補助する。
【００１７】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する[Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている[Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた(Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340)。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１８】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる[Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)]。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する[Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)]。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの自発的なＴＮＦαの産生により示唆される[Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)]。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１９】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である(Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29)。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないが、ＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている(Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47;及びStaal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47)。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような調節や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、他の関節炎症、癌、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に有用である。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前述したように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００２０】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および酸素過剰による肺胞の損傷(hyperoxic alveolar injury)が挙げられる。
【００２１】
詳細な説明
本発明は、＊が付される炭素原子がキラルの中心を構成する式Ｉの化合物に関するものである。
【００２２】
【化２】
【００２３】
式Ｉにおいて、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−であり;
Ｒ1は、１〜８炭素原子のアルキルまたは−ＮＨＲ3であり;
Ｒ2は、水素、１〜８炭素原子のアルキルまたはハロゲノであり；および
Ｒ3は、水素、
１〜８炭素原子のアルキル、
３〜１８炭素原子のシクロアルキル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるフェニル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるベンジル、または
−ＣＯＲ4であり、この際、
Ｒ4は、水素、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換される１〜８炭素原子のアルキル、
３〜１８炭素原子のシクロアルキル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるフェニル、
無置換の若しくはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるベンジルである。
【００２４】
本発明はまた、プロトン化されうるこれらのイソインドリン誘導体の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００２５】
本化合物は、数多くの方法により調製できる。例えば、式ＩＩの適当に保護された３，５位で２置換された(3,5-disubstituted)ピペリジン−２，６−ジオンを、式ＩＩＩの４位で置換された１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオンと反応させて、式ＩＡの保護化合物を得る。
【００２６】
【化３】
【００２７】
前記反応において、Ｒ1は前記定義と同様であり、Ｘは−ＣＨ2−であり、Ｒ2'は水素またはアルキルであり、ならびにＺ及びＹは保護基であり、例えば、ベンジルオキシカルボニル及びアルカノイルオキシがある。
【００２８】
Ｘが−ＣＨ2−である場合には、式ＩＩのピペリジン−２，６−ジオンを、式ＩＩＩＡの２置換アルキルベンゾエートと反応させる。
【００２９】
【化４】
【００３０】
式ＩＩＩ及びＩＩＩＡの化合物は知られている。Ｒ2'が水素である式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの２−アミノ−４−ヒドロキシグルタル酸のアミノ保護ラクトンを、メタノール中でアンモニアで処理して、式ＩＩＢの対応する保護された２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−カルボキシブタンアミドを得た後、さらにこれを酢酸中で環化することによって調製できる。
【００３１】
【化５】
【００３２】
Ｒ2'がアルキルである際には、これは、式ＩＩＡのラクトンを、２当量の強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムで処理して、ジアニオンを形成した後、例えば、ヨウ化メチルでアルキル化することによって導入されうる。または、保護されていないラクトンＩＩＣを、ｔ−ブチルエステルに変換した後、これをベンズアルデヒドで処理して、アミジンＩＩＤを形成してもよい。アミジンを塩基及びハロゲン化アルキルで処理することによって、化合物ＩＩＥのα−炭素原子のアルキル化が起こり、さらに酸で処理することによって、ｔ−ブチルエステル及びアミジン双方が切断されて、中間体ＩＩＦが得られ、次に、これをベンジルオキシカルボニル誘導体として再保護してもよい。
【００３３】
【化６】
【００３４】
Ｒ2'がハロゲノ、例えば、フルオロである際には、これは、式ＩＡまたはＩＢの化合物を、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム[sodium bis(trimethylsilyl)amide]及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドで処理することによって導入されうる。
【００３５】
【化７】
【００３６】
保護基Ｙの除去は、適当な加水分解；例えば、ｐ−トルエンスルホン酸で処理してアルカノイルオキシ基を切断することによって、達成できる。
【００３７】
【化８】
【００３８】
前記から明らかなように、多くの場合、以下に制限されないが望ましい基に変換できる官能基等の保護基を用いることが好ましい。本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を意味する。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるまたは望ましい基に変換されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として主に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００３９】
ゆえに、アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、またはα位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００４０】
カルボキシル基は保護を必要とするため、分子の望ましい構造を破壊しないのに十分な緩やかな条件下で選択的に除去可能なエステル、特にメチルまたはエチル等の１〜１２炭素原子の低級アルキルエステル及び特にｔ−ブチル等の１−若しくはα位で分岐するもの；および１−または２−位で（ｉ）例えば、メトキシメチル、１−メトキシエチル、及びエトキシメチル等の、低級アルコキシ、（ｉｉ）例えば、メチルチオメチル及び１−エチルチオエチル等の、低級アルキルチオ；（ｉｉｉ）２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、及び２−ヨードエトキシカルボニル等の、ハロゲン；（ｉｖ）例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−メチルなどの、それぞれが無置換であるまたは例えば、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル、メトキシ等の低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ等のハロゲン、ニトロで１−、２−若しくは３−置換されてもよい１または２個のフェニル基；または（ｖ）フェナシル等の、アロイルで置換されたこのような低級アルキルエステルに変換されてもよい。カルボキシル基はまた、トリメチルシリルエチル等の有機シリル基または例えば、トリ−メチルシリルオキシカルボニル等の、トリ−低級アルキルシリルの形態で保護されてもよい。
【００４１】
Ｒ1がアミノである場合には、本明細書で記載される反応は、Ｒ1がニトロ基である中間体を用いて行なわれ、この際、ニトロ基はさらに触媒でアミンに還元（水素化）される。同様にして、Ｒ1が、Ｎ−アシルアミノまたはＮ−アルキルアミノ等の、アミノ基を有する誘導体である場合には、これは、相当する無置換のアミノ化合物から形成されうる。
【００４２】
本化合物は、２つのキラルの中心（式Ｉでは＊が付される）を有し、ゆえに鏡像異性体及びジアステレオ異性体として存在してもよい。本化合物は、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−、（Ｒ，Ｒ）−、若しくは（Ｒ，Ｓ）−異性体としてまたはこれらの異性体の２以上の混合物として投与されてもよく、これらはすべて本発明の概念に含まれる。混合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製しても若しくはキラル酸(chiral acid)と塩を形成することによって混合物から化学的に分離しても、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、ブロモ樟脳酸(bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などを有していてもよく、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによってし、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００４３】
第１の好ましいサブグループは、Ｒ2が、水素、メチル、またはフルオロ、特に水素である式Ｉの化合物である。
【００４４】
第２の好ましいサブグループは、Ｒ1が、アミノである式Ｉの化合物である。
【００４５】
第３の好ましいサブグループは、Ｒ1が、メチルである式Ｉの化合物である。
【００４６】
第４の好ましいサブグループは、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物である。
【００４７】
第５の好ましいサブグループは、Ｘが、−ＣＨ2−である式Ｉの化合物である。
【００４８】
さらなる好ましいサブグループは、Ｒ2が、水素、メチル、またはフルオロ、特に水素であり、Ｒ1が、メチル、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノであり、およびＸが−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−である式Ｉの化合物である。
【００４９】
これらの化合物によるＴＮＦα及びＮＦκＢの阻害は、当該分野において既知の方法、例えば、エンザイムイムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動、アフィニティーラベル等を用いて簡便にアッセイでき、下記に具体的に示す。
【００５０】
代表的な化合物としては、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）イソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１−オン；及び２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンがある。
【００５１】
正常なドナーからのＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって得られる。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。
【００５２】
試験化合物をジメチルスルホキシド(Sigma Chemical)中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩ中で行なう。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０．２５ｗｔ％である。試験化合物は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(half-log dilution)で検定する。試験化合物を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プレート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。
【００５３】
試験化合物の存在または不存在下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(Salmonella minnesota R595)(List Biological Labs, Campbell, CA)由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。
【００５４】
上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット(ENDOGEN, Boston, MA)によって測定する。
【００５５】
本化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα及びＮＦκＢの望ましくない効果を阻害するのに使用されうる。本化合物は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド等の他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。経口投与形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの非経口投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の公知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００５６】
投与レジメは、特定の効能、患者の年齢、体重及び一般的な体の状態、ならびに所望の応答によって決定されなければならないが、通常、１日１回または複数回投与で必要とされる際に約１〜約１０００ｍｇ／日であろう。通常、初期の処置レジメは、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが仲介する病気の状態に関するＴＮＦα活性を妨げるのに有効であるのが知られているのと同様であってよい。処置された患者は、定期的にＴ細胞の数及びＴ４／Ｔ８比および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質のレベル等のウィルス血症の測定を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化等のサイトカインが仲介する病気に関連する問題の進行についてチェックされるであろう。一般的な処置レジメ後に効果が観察されない際には、サイトカイン活性の干渉剤の投与量を、例えば、週に５０％、増加する。
【００５７】
本発明の化合物はまた、例えば、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症あるいはウィルス性結膜炎等のウィルスによる感染症、乾癬、他の皮膚の疾患や病気など、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される局所的な病気の状態の処置または予防に局所的に使用されてもよい。
【００５８】
本化合物はまた、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症の状態がある。例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００５９】
したがって、本発明は、有効量の式Ｉの化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの異性体の混合物を哺乳動物に投与することによる、ＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害方法、マトリックスメタロプロテイナーゼ(matrix metalloproteinase)の望ましくないレベルの減少または阻害方法、望ましくない脈管形成の処置方法、癌の処置方法、炎症性疾患の処置方法、自己免疫疾患の処置方法、関節炎の処置方法、リウマチ様関節炎の処置方法、炎症性腸疾患の処置方法、クローン病の処置方法、アフタ性潰瘍の処置方法、悪液質の処置方法、移植片対宿主疾患の処置方法、喘息の処置方法、成人呼吸窮迫症候群の処置方法、及び後天性免疫不全症候群の処置方法などの様々な処置方法を包含するものである。これらの方法は重複していてもよく、また、投与方法、投与量レベル、投与レジメ(dosage regimen)（１回または複数回投与など）、および同時に投与される治療剤の点で異なっていてもよい。
【００６０】
本発明はまた、（ｉ）１回または複数回の投与レジメで投与されると製薬上有効である、一定量の式Ｉの化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの異性体の混合物を、（ｉｉ）これの製薬上許容できる担体と組み合わせた薬剤組成物をも包含するものである。
【００６１】
薬剤組成物は、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などの経口投与形態によって代表される。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む混合液を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの非経口投与を目的として配合されてもよい。直腸内投与は、カカオバター等の公知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００６２】
薬剤組成物は、本発明の一以上の化合物、ならびに少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなるであろう。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００６３】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して所望の治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００６４】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００６５】
実施例１
２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル））−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２， ６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
酢酸（９０ ｍＬ）における２，６−ジオキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−アセトキシピペリジン（９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）(U. Teubert et al, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (1998) 7-12)及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．９ｇ）の混合物を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、酢酸で洗浄する。濾液に、３−メチルフタル酸無水物（４．５６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を１８時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００６６】
Ｂ．２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを得る。この生成物は、さらにカラムクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００６７】
実施例２
４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．５−（１，３−ジオキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテート
酢酸（２００ ｍＬ）における２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（３ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を２日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた黄色固体を瀘過した。固体を、アセトン／ヘキサン（１：１ ５００ｍＬ）中で３０分間攪拌した。懸濁液を瀘過して、２−（５−ブロモ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオンを、オフホワイトの固体として得た（６．８ｇ，５４％収率）。ＤＭＦ（６０ｍＬ）における２−（５−ブロモ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．１ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体を、６時間、ｐＨ６の緩衝液（６０ｍＬ）及び亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）中でスラリー化し、瀘過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した後、アセトン／ヘキサン（１：１，１００ｍＬ）中でスラリー化した。この懸濁液を瀘過して、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄することにより、５−（１，３−ジオキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテートをオフホワイトの固体として得た（３．７ｇ，６５％収率）。
【００６８】
Ｂ．シス５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテート [cis 5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl acetate]
メタノール（３４０ｍＬ）における酢酸５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イルエステル(acetic acid 5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl ester)（３．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３４０ｍｇ，１０％）の混合物を、２１時間、パールシェーカー(Parr Shaker)中で水素下で振盪した。懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥRのパッドで瀘過し、メタノール（１００ｍＬ）でおよびアセトン（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、固体を得た。この固体をメタノール（３０ｍＬ）中で２時間スラリー化し、瀘過し、固体をメタノールで洗浄することによって、シス５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル アセテートを黄色の固体として得た（２．０ｇ，６４％収率）：融点，２２０〜２２３℃。
【００６９】
Ｃ．４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
メタノール（５０ｍＬ）における酢酸５−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル エステル[acetic acid 5-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2,6-dioxo-piperidin-3-yl ester]（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２２時間加熱還流した。懸濁液を瀘過し、メタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄して、４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを、黄色固体として得た（１．０ｇ，７９％収率）：融点，２８５〜２８７℃。
【００７０】
実施例３
４−ニトロ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
Ａ．３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
酢酸（９０ｍＬ）における２，６−ジオキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−アセトキシピペリジン（９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．９ｇ）の溶液を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、酢酸で洗浄した後、溶剤を真空中で除去する。ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）における残渣、トリエチルアミン（２．９ｇ，２８ｍｍｏｌ）、及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（７．７ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を、８０℃で１８時間加熱する。溶剤を真空中で除去して、３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
【００７１】
Ｂ．４−ニトロ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（０．９６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−ニトロ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７２】
実施例４
４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
Ａ．３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
メタノール（１００ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（０．９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．１ｇ）の溶液を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、メタノールで洗浄することによって、３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７３】
Ｂ．４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（０．９６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−アミノ−２−（５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１−オンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７４】
実施例５
３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
Ａ．３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［１，３−ジオキソ−４−ベンゾイルアミノイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７５】
Ｂ．３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
メタノール（２０ｍＬ）における３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．３６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［１，３−ジオキソ−４−ベンズアミドイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７６】
実施例６
３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
Ａ．３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び２−フロニルクロライド(2-furonyl chloride)（０．４６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７７】
Ｂ．３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
メタノール（２０ｍＬ）における３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．３３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７８】
実施例７
３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
Ａ．３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びメトキシアセチルクロライド(methoxyacetyl chloride)（０．３８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−（２−メトキシアセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００７９】
Ｂ．３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジン
メタノール（２０ｍＬ）における３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．２６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、３−［４−メトキシアセチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−２，６−ジオキソ−５−ヒドロキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８０】
実施例８
３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン [3-(4-Fur-2-ylmethylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-5-hydroxypiperidine-2,6-dione]
酢酸（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン（０．８２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び２−フルアルデヒド（０．３４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間、加熱還流する。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１８時間維持する。この混合物を混ぜて(work up)して、３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８１】
実施例９
３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン
酢酸（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオン（０．８２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び２−フルアルデヒド（０．３４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間、加熱還流する。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１８時間保持する。この混合物を混ぜて(work up)して、３−（４−フル−２−イルメチルアミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−２，６−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８２】
実施例１０
４−ニトロ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（２．５ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８６ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を室温で添加する。この溶液を室温で１８時間攪拌する。溶剤を真空中で除去して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製される。
【００８３】
Ａ．３−フルオロ−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（２．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフランにおけるビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム[sodium bis(trimethylsilyl)amide]（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）の攪拌溶液を−７８℃で添加する。１０〜３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加する。この混合物を室温まで加温して、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び塩酸（１０ｍＬ，１Ｎ）と共に１時間攪拌し、有機層を分離し、さらに溶剤を真空中で除去して、３−フルオロ−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８４】
Ｂ．４−ニトロ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−ニトロ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８５】
実施例１１
４−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ａ．３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン
メタノール（１００ｍＬ）における３−フルオロ−３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％，０．１ｇ）の溶液を、３時間、水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪する。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、メタノールで洗浄して、３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８６】
Ｂ．４−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）における３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フルオロ−２，６−ジオキソ−５−アセトキシピペリジン（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、５時間、加熱還流する。溶剤を真空中で除去して、４−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００８７】
実施例１２
各々５０ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００８８】
【表１】
【００８９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９０】
実施例１３
各々１００ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルアミノイソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９１】
【表２】
【００９２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９３】
実施例１４
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【００９４】
【表３】
【００９５】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、全体をよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９６】
実施例１５
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９７】
【表４】
【００９８】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９９】
実施例１６
各々１００ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１００】
【表５】
【０１０１】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１０２】
実施例１７
０．２％注射または輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノ−イソインドリン−１−オン塩酸塩[2-(2,6-dioxo-3-hydroxypiperidin-5-yl)-4-aminoisoindolin-1-one hydrochloride]を１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
Claims (15)
- （ａ） 下記式：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり;
Ｒ１は、１〜８炭素原子のアルキルまたは−ＮＨＲ３であり;
Ｒ２は、水素、１〜８炭素原子のアルキルまたはハロゲノであり；および
Ｒ３は、水素、
無置換のまたは１〜８炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換される１〜８炭素原子のアルキル、
３〜１８炭素原子のシクロアルキル、
無置換のまたは１〜８炭素原子のアルキル、１〜８炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるフェニル、
無置換のまたは１〜８炭素原子のアルキル、１〜８炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるベンジル、２−フリルメチル、２−チエニルメチル；または
−ＣＯＲ４であり、この際、
Ｒ４は、水素、
無置換のまたは１〜８炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換される１〜８炭素原子のアルキル、
３〜１８炭素原子のシクロアルキル、
無置換のまたは１〜８炭素原子のアルキル、１〜８炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるフェニル、
無置換のまたは１〜８炭素原子のアルキル、１〜８炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換されるベンジル、
フリル、チエニル及びピロリルである、
を有するイソインドリン；ならびに
（ｂ）プロトン化されやすい該イソインドリンの酸付加塩
からなる群より選択される化合物。 - 該イソインドリン誘導体において、Ｒ２は、水素、メチル、またはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２は、水素である、請求項２に記載の化合物。
- 該イソインドリン誘導体において、Ｒ１は、アミノである、請求項３に記載の化合物。
- 該イソインドリン誘導体において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）である、請求項４に記載の化合物。
- 該イソインドリン誘導体において、Ｘは、−ＣＨ２−である、請求項４に記載の化合物。
- 該イソインドリン誘導体において、Ｒ１は、メチルである、請求項３に記載の化合物。
- 該イソインドリン誘導体において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２に記載の化合物。
- 該イソインドリン誘導体において、Ｘは、−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
- ２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
- ２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
- ２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
- ２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル）−４−メチルイソインドリン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
- 有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、哺乳動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害を目的とする薬剤組成物。
- （ｉ）１回または複数回の投与レジメで投与されると製薬上有効である、一定量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物および（ｉｉ）これの製薬上許容できる担体を含む薬剤組成物。
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