CN1413211A

CN1413211A - 取代的1,3,4－氧二氮茂及降低TNF－α水平的方法

Info

Publication number: CN1413211A
Application number: CN00817536A
Authority: CN
Inventors: 鸿瓦·曼; 乔治·穆勒
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2003-04-23
Also published as: EP1510518A3; CA2394615A1; CA2394615C; EP1242413A1; PT1242413E; DE60042902D1; HK1069581A1; FI121708B; EP1462449A1; KR100832499B1; ES2233488T3; FI20021192A; AU782168B2; TW200733960A; DE60016029T2; ATE282612T1; NO20022937L; HK1050522A1; JP4806151B2; ATE489996T1

Abstract

取代的1，3，4－氧二氮茂化合物可以降低哺乳动物的TNF－α浓度。代表性实例有2－[1－(3－环戊基氧基－4－甲氧基苯基)－2－(1，3，4－氧二氮杂茂－2－基)乙基]－5－甲基异吲哚啉－1，3二酮，以及2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－(1，3，4－氧二氮杂茂－2－基)乙基]异吲哚啉－1，3－二酮。

Description

取代的1，3，4-氧二氮茂及降低TNF-α水平的方法

技术领域

本发明涉及取代的1，3，4-氧二氮茂化合物，降低肿瘤坏死因子-α浓度以及提升cAMP浓度的方法，及通过以该化合物给药以治疗哺乳动物的炎性以及自体免疫疾病及癌症，并且有关于此类衍生物的药物组合物。

背景技术

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)系一种细胞因子，主要由免疫系统的细胞在应答特定免疫刺激时所释放。当施用于动物或人类时，会造成发炎、发烧、心脏血管效应、出血、凝血、恶病质以及类似于急性感染、炎性疾病、及休克状态时的急性型反应。过度或失调的TNF-α的产生会牵连导致若干疾病状况，包括内毒素血和/或毒物休克症状[Tracey，等人，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw，等人，Circ.Shock 30，279-292(1990)]，风湿性关节炎，肠炎疾病，恶病质[Dezube，等人，Lancet，335(8690)，662(1990)]，以及狼疮。从成人呼吸窘迫症(ARDS)患者的肺抽吸物中曾经检测到超过12,000pg/mL的TNF-α浓度[Millar，等人，Lancet 2(8665)，712-714(1989)]。重组TNF-α的系统性输注会导致通常仅见于ARDS的变化[Ferrai-Baliviera，等人，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)]。

TNF-α似乎与若干骨骼吸收疾病有关，包括关节炎。白血球在被活化时会产生骨骼吸收作用。显然，TNF-α在该机制中扮演某种角色[Bertolini，等人，Nature 319，516-518(1986)以及Johnson，等人，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989)]。也有证据显示，TNF-α在体外和在体内都可通过刺激破骨细胞的形成并使其活化，再加上对于成骨细胞功能的抑制，而刺激骨骼吸收并抑制骨髂形成。与疾病的另一密切关连，即系肿瘤或宿主组织的TNF-α的产生，以及与伴随恶性病变的高钙血症之间的关连[Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)]。在移植物对抗宿主反应中，血清中TNF-α浓度之升高被认为与急性同种组织骨随移植后的主要并发症有关[Holler，等人，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。

治疗上的TNF-α抗体以及可溶性TNF-α受体的使用，已经证实对于TNF-α作抑制，在临床治疗上有效。利用单克隆抗-TNF-α抗体来阻断TNF-α，已被证实对于风湿性关节炎有效[Elliot，等人，Int.J.Pharmac.1995 17(2)，141-145]。高浓度的TNF-α与局部性回肠炎有关[von Dullemen，等人，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135]，以可溶性TNF-α受体治疗在临床上已见效益。

脑型疟疾是一种致命的极急性神经症状，与血液中的高TNF-α浓度有关，并系疟疾病人的最严重并发症。血清内TNF-α浓度的升高与急性疟疾发作病人之病重程度以及其预后直接相关[Garu，等人，N.Eng.J.Med.320(24)，1586-1591(1989)]。

在慢性肺炎之领域，TNF-α也扮演某种角色。硅土微粒的沉积导致硅土沉着病，系一种由于纤维组织生成反应所引起的渐进呼吸衰竭的疾病。TNF-α抗体可以完全阻断小鼠中硅土所引起的肺纤维组织生成[Pignet，等人，Nature，344，245-247(1990)]。在动物之硅土以及石绵引起的纤维组织生成的模拟当中，已证实(在血清内或在隔离的巨噬细胞内)有高TNF-α浓度的产生[Bissonnette，等人，Inflammation 13(3)，329-339(1989)]。肺类肉瘤症病人的蜂窝状巨噬细胞，当与来自正常供体的巨噬细胞比较时，发现会自发性地释放大量的TNF-α[Baughman，等人，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。

再灌流损伤也会并发较高TNF-α浓度，其跟随再灌流的炎性反应，系血液流失之后组织伤害的一个主要原因[Vedder，等人，PNAS 87，2643-2646(1990)]。TNF-α也改变内皮细胞的性质，并可具有多种促进凝集的活性，诸如造成组织因子促进凝集的活性，压抑抗凝集蛋白C的路径，并调降凝血调节蛋白的表达[Sherry，等人，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988)]。TNF-α具有促进炎性活性，伴随其(在炎性发生的初期当中)早期产生，使其成为若干主要疾病(包括但不限于心肌梗塞，中风以及循环休克)中的组织损伤之一个可能的介体。TNF-α诱发的粘连分子(诸如，细胞间粘连分子(ICAM)或内皮白血球粘连分子(ELAM))在内皮细胞上的表达，可能是尤其重要的[Munro，等人，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989)]。

有报告指出，TNF-α系一强有力的反转录病毒复制的活化剂，包括HIV-1的活化[Duh，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；Monto，等人，Blood 79，2670(1990)；Clouse，等人，J.Immunol.142，431-438(1989)；Poll，等人，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)]。至少有三种类型的HIV菌株(亦即，HIV-1、HIV-2以及HIV-3)已经辨识出来。感染HIV的结果是以T型细胞所介导的免疫力受损，而受感染的个体会显示严重的机遇性感染，和/或异常赘瘤。HIV-3侵入T型淋巴球细胞需要T型淋巴球细胞的活化。其它病毒，诸如，HIV-1、HIV-2系在T型细胞活化之后感染T型淋巴球细胞。此一病毒蛋白质的表达和/或复制，系由该T型细胞活化介导或维持。一旦经活化的T型淋巴球细胞被HIV感染，该T型淋巴球细胞必须持续维持在活化状态，以使HIV基因表达和/或HIV复制得以进行。细胞因子，尤其是TNF-α，通过在维持T型淋巴球细胞的活化中起作用，而与经活化的T型细胞所介导的HIV蛋白质表达和/或病毒复制有关。因此，对于一个已经感染HIV的个体中的其细胞因子活性进行干扰，诸如，防止或抑制细胞因子，特别是TNF-α的产生，有助于限制HIV感染所导致的T型淋巴球细胞的维持。

单核细胞、巨噬细胞、以及有关的细胞，诸如，库柏法细胞以及星状细胞也被发现与HIV感染的维持有关。与T型细胞一样，这些细胞是病毒复制的目标，而病毒复制的程度乃取决于该细胞的活化状态[Rosenberg，等人，TheImmunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，57(1989)]。细胞因子，诸如TNF-α，已被证明能在单核细胞或巨噬细胞内活化HIV的复制[Poli，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)]，因此，防止或抑制细胞因子的产生或活性，有助于限制T型细胞的HIV的进展。进一步的研究已辨识出TNF-α乃在体内的HIV活化的一个共通因子，并已提供一个明确的，经由发现于细胞质内的细胞核调节蛋白酶的动作机制[Osborn，等人，PNAS 862336-2340]。此一证据显示，通过减少转录以及病毒产生，以减少TNF-α的合成，可使HIV感染者具有一种抗病毒效应。

在T型细胞以及巨噬细胞系内的潜伏HIV的AIDS病毒，其复制可以由TNF-α诱发[Folks，等人，PNAS 86，2365-2368(1989)]。TNF-α能够将发现于细胞质中的一种基因调节蛋白酶(转录因子，NFκB)加以活化，使其通过结合于病毒调节基因序列(LTR)而促进HIV的复制，这暗示了一种病毒诱发活化的分子机制[Osborn，等人，PNAS 86，2336-2340(1989)]。与AIDS相关的恶病质中的TNF-α，系可见于病人的血清内TNF-α浓度的升高，以及周边血液单核细胞的自发性的TNF-α产生[Wright，等人，J.Immunol.141(1)，99-104(1988)]。根据类似于上述的理由，在其它病毒，诸如，巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒、以及泡疹科的病毒的感染中，TNF-α也被暗示扮演各种角色。

核因子κB(NFκB)系一种基因多效的转录活化剂(Lenardo，等人，Cell1989，58，227-29)。NFκB曾被暗示系若干疾病以及炎性状态中之一种转录活化剂，并被认为可调节细胞因子浓度，包括但不限于TNF-α以及活性HIV转录[Dbaibo，等人，J.Biol.Chem.1993，17762-66；Duh，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1989，86，5974-78；Bachelerie，等人，Nature 1991，350，709-12；Boswas，等人，J.Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993，6，778-786；Suzuki，等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1993，193，277-83；Suzuki，等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1992，189，1709-15；Suzuki，等人，Biochem.Mol.Bio.Int.1993，31(4)，693-700；Shakhov，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，171，35-47；以及Staal，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，9943-47]。因此，这将有助于抑制NFκB的活化、细胞核翻译或结合从而调节细胞因子基因的转录。而且通过这种调节以及其它机制，亦有助于抑制多种疾病状态。

许多细胞功能系经由腺苷3′，5′-环状单磷酸盐(cAMP)的浓度的介导。这些细胞功能可造成炎性疾病以及包括哮喘、发炎、及其它的疾病状态(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。炎性白血球中的cAMP浓度之升高，已被指出会抑制其活化，而终于释放包括TNF-α以及NFκB的炎性介体。而cAMP浓度之升高，也会导致气道平滑肌的松弛。

cAMP之失活的主要细胞机制，乃在于cAMP被一家族的称为环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)之同功酶的崩解[Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990]。该PDE家族有十个已知成员。文献已多有记载，IV型PDE(PDE4)酶对炎性介体的释放的抑制，以及气道平滑肌的松弛均特别有效[Verghese等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995]。

因此，降低TNF-α浓度和/或提升cAMP浓度，构成治疗许多炎性、传染性、免疫型以及恶性疾病的治疗策略。这些疾病包括，但不限于败血性休克、血液动力休克以及败血病症状、后局部缺血再灌流损伤、疟疾、霉菌感染、脑膜炎、牛皮癣以及其它皮肤疾病、充血性心力衰竭、纤维样变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症、肿瘤生长、不必要的血管发生、自体免疫疾病、AIDS的机遇性感染、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、其它关节炎疾病、肠炎疾病、局部性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、麻疯结节性红斑、辐射伤害、以及极急性肺泡损伤。以往对于压制TNF-α的效应的努力涵盖诸如地塞米松以及脱氢皮甾醇等类固醇的使用，以至于多无性繁殖系以及单克隆抗体的使用[Beutler，等人，Science 234，470-474(1985)；WO 92/11383]。

血管发生，系新血管的发展以及形成过程，在若干正常以及病理上的生理现象中扮演一个重要角色。血管发生系回应特定信号而发生，并包括一个复杂的过程，其特征在于：在对血管发生成长讯号的响应下，血管内皮细胞渗入基底层；内皮细胞向讯号源迁移；以及随后毛细管的增生与形成。在内皮细胞与既有微血管接触并连接之后，血液即开始流经该新形成的微血管。当肿瘤生长超过一特定大小之后即有血管发生的需求。

自然发生的内源性刺激物以及血管生成抑制剂之间的平衡，系由抑制型影响所主导[Rastinejad，等人，1989，Cell 56：345-355]。在稀有的，在正常生理状态下的血管形成中，诸如伤口愈合、器官再生、胚胎发育、以及女性生殖过程，血管发生受到严谨的调节，而在空间以及时间上也都受到限制。在病理状态下的血管发生中(例如作为实体瘤成长标志的血管发生)，这些调节控制会失效。

无节制的血管发生即成病态，并且持续发展成许多瘤性以及非瘤性疾病。若干严重疾病，包括实体瘤的生长以及转移，关节炎，某些类型的眼疾，以及牛皮癣，系由不正常的血管形成所主导[Moses，等人，1991，Biotech.9：630-634；Folkman，等人，1995，N.Engl.J.Med.，333：1757-1763；Auerbach，等人，1985，J.Microvasc.Res.29：401-411；Folkman，1985，Advances in CancerResearch，eds.Klein and Weinhouse，Academic Press，New York，pp.175-203；Patz，1982，Am.J.Opthalmol.94：715-743；以及Folkman，等人，1983，Science 221：719-725]。在某些病理状态下，血管发生过程造成疾病状况。例如，有充分证据显示，实体瘤的生长系取决于血管发生[Folkman和Klagsbrun，1987，Science 235：442-447]。

维持角膜、晶状体以及小梁网膜的无血管状态对于视觉以及眼镜生理学来说均系极端重要的。请参阅，例如，Waltman，等人，1978，Am.J.Ophthal.85：704-710以及Gartner，等人，1978，Surv.Ophthal.22：291-312等之评论文章。目前，这些疾病的治疗，尤其是血管形成发生时，是不恰当而经常导致失明。

血管发生抑制剂，在限制血管发生过程对于根本的疾病状态的病理进程的作用当中，可扮演一个重要的治疗角色，并且提供一个有价值的研究其病因的方法。举例来说，抑制肿瘤血管形成之药剂也可以在抑制转移性以及实体瘤的生长中扮演一个重要角色。

已有多种化合物被试用于预防血管发生。Taylor等人利用鱼精蛋白酶来抑制血管发生[Taylor，等人，Nature 297：307(1982)]。但是鱼精蛋白酶的毒性限制了其作为治疗药物的实际使用。Folkman等人利用肝素以及类固醇控制血管发生[Folkman，等人，Sience 221：719(1983)以及美国专利第5,001,116号以及第4,994,443号]。诸如四氢皮质醇等之类固醇，不具类皮质糖以及矿物皮质酮的活性，系血管形成抑制剂。干扰素β也是一种强有力的同种异体的脾脏细胞所诱发之血管发生的抑制剂[Sidky，等人，Cancer Research 47：5155-5161(1987)]。有报告指出，人类重组干扰素-α可以成功用于治疗肺的多发血管瘤，此乃一种血管发生所诱发的疾病[White，等人，New England J.Med.320：1197-1200(1989)]。

其它曾用于抑制血管发生的药剂包括抗坏血酸醚类以及相关的化合物[日本专利公开公告第58-131978号]。硫酸化之多糖类DS 4152也显示具有血管形成抑制作用[日本专利公开公告第63-119500号]。烟曲霉素是一种真菌产物，在体内系一种强有力的血管抑制剂。该化合物在生体内具有毒性，但是一种合成衍生物AGM 12470，却曾被用于治疗胶原II型关节炎。欧洲专利公开公报第0325199A2以及0357061A1号揭示有烟曲霉素以及其邻位取代的烟曲霉素衍生物。

在美国专利公报第5,874,081号中，Parish揭示使用单克隆抗体来血管发生的抑制。在世界专利WO92/12717中，Brem等人揭示某些四环素，特别是，二甲胺四环素、金霉素、脱甲四环素以及赖四甲环素系血管发生的有效抑制剂。Brem等人揭示，二甲胺四环素可以将血管发生抑制到足可与肝素以及可的松之结合治疗相比拟之程度[Cancer Research，51，672-675，Jan.15，1991]。Teicher等人揭示，当抗血管形成剂二甲胺四环素与癌症化学治疗或辐射治疗并用时，肿瘤生长减降而转移数目也减少[Cancer Research，52，6702-6704，Dec.1，1992]。

巨噬细胞诱发的血管发生已知系由TNF-α所激发。Leibovich等人报告过，极低剂量的TNF-α在野鼠角膜，以及小鸡绒毛膜尿囊膜生体内会诱发微血管的形成，并提示TNF-α有可能在炎症、创伤愈合、以及肿瘤生长中诱发血管发生[Nature，329，630-632(1987)]。

身体所有各类型的细胞均可转变成良性或恶性肿瘤细胞。最常发生肿瘤的部位系肺，其后系直肠与结肠、乳房、摄护腺、膀胱、胰脏，然后才是卵巢。其它高罹患率之癌症有白血病、中枢神经系统癌症、脑癌、黑素瘤、淋巴癌、红白血病、子宫癌、骨癌、以及头与颈癌。

目前癌症主要用三种方法治疗，即外科手术、辐射、以及化学治疗，可以其中之一或其组合来加以治疗。外科手术包含发病组织之整体摘除。外科手术有时对于位于特定部位(例如，在乳房、结肠、以及皮肤)的肿瘤之摘除有效，但是外科手术无法用以治疗位于其它部位之肿瘤(例如，脊椎)，也无法用于治疗扩散性的肿瘤疾病(例如，白血病)。化学治疗包含对于细胞复制或细胞代谢之打断。化学治疗最常用于治疗白血病，以及乳癌、肺癌、以及睾丸癌。

化疗剂通常系指抗肿瘤剂。据信，烷化剂起作用是通过通过DNA中鸟嘌呤或许其它碱基的烷基化以及交联，从而使细胞分裂停止。代表性的烷化剂包含氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基硫酸盐、氯氨铂、以及各种亚硝基脲。这些化合物的一个缺点系在于它们不仅攻击恶性细胞，也攻击自然分裂的细胞，诸如，骨随、皮肤、胃肠粘膜、以及胚胎组织。抗代谢物通常是可逆或不可逆的酶抑制剂，或另外对于核酸进行复制、翻译或转录的干扰的化合物。也因此比较容易找到以可用于癌症治疗的具有较低毒性的化合物。

基质金属蛋白酶(MMP)抑制与若干活性有关，包括对于TNF-α的抑制[Mohler，等人，Nature，370，218-220(1994)]，以及对于血管发生的抑制。MMP是一类分泌的膜结合的锌内肽酶，这些酶在生理上的以及病理上的组织降解中均扮演关键角色[Yu，等人，Drugs & Aging，1997，(3)：229-244；Wojtowicz-Praga，等人，Int.New Drugs，16：61-75(1997)]。这些酶可以降解细胞外基质，包含微纤维以及非微纤维胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、以及细胞膜糖蛋白。一般言之，在细胞分裂、基质合成、(在细胞因子的控制底下的)基质降解、生长因子、以及细胞基质的交互作用之间存在一个微妙的平衡。然而在病理状态底下，该一平衡即被破坏。与MMP浓度失调有关的状况以及疾病包含，但不限于：肿瘤转移侵入以及生长，血管发生，类风湿性关节炎，骨关节炎，诸如骨质疏松症的骨质减少疾病，牙周病，齿龈炎，局部性回肠炎，肠炎疾病，以及角膜表皮溃疡或胃溃疡。

在大范围的癌症中，已检测到有MMP活性的增加[Denis，等人，Invest.NewDrugs，15：175-185(1987)]。一般相信，犹如TNF-α，MMP亦涉及血管发生以及肿瘤转移的侵入过程。

详细描述

本发明系基于以下发现，即某些种类的非多肽化合物(以下将加以详述)，可降低TNF-α浓度，和/或抑制PDE尤其是PDE 4，和/或抑制血管发生，和/或可用于治疗癌症、炎性以及自体免疫疾病。举例来说，特定的对于PDE 4具选择性抑制作用的化合物，在不良副作用诸如，心脏与血管或抗血小板效应极少的情况下，至少可以部分抑制发炎以及气道平滑肌的松弛。本发明的化合物，对于抑制磷酸二酯酶，尤其是PDE 4，以及对于其所介导的疾病的治疗有用。

这些化合物可以抑制细胞核中NFκB的作用，因而可以用于治疗某些疾病，包括但不限于：类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、其它关节炎疾病、败血性休克、败血病、内毒素休克、移植物对抗宿主疾病、消瘦、肠炎疾病、局部性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、麻疯结节性红斑、HIV、AIDS、以及AIDS的机遇性感染。TNF-α以及NFκB浓度系受到一个相互回馈的回路的影响。如上述，本发明的化合物，对于TNF-α以及NFκB的浓度均可造成影响。

详言之，本发明涉及(a)通式I之1，3，4-氧二氮茂化合物：

通式I

其中：

标志有*的碳原子构成一个手性中心；

Y是C＝O，CH₂，SO₂或CH₂C＝O；

X是氢原子，或具有1至4个碳原子的烷基；

R¹、R²、R³和R⁴系各自独立，可以是为氢原子，卤素原子，三氟甲基，乙酰基，具有1至8个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基，叔丁基，-CH₂NR⁸R⁹，-(CH₂)₂NR⁸R⁹，或-NR⁸R⁹；或

任何二个位于相邻的碳原子之上的R¹、R²、R³和R⁴，以及所示的亚苯环示亚萘基，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并二恶茂，或2-羟基苯并咪唑；

R⁵以及R⁶系各自独立，可以是为氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，氰基，苯并环烷氧基，具有18个以内的碳原子的环烷氧基，具有18个以内的碳原子的二环烷氧基，具有18个以内的碳原子的三环烷氧基，或具有18个以内的碳原子的环烷基烷氧基；

R⁸以及R⁹若仅各取其一而独立于另一，系为氢原子，具有1至8个碳原子的直链烷基，具有1至8个碳原子的支链烷基，苯基，苯甲基，吡啶基，吡啶基甲基，或R⁸以及R⁹其中之一系氢原子，而另一系-COR¹⁰，或-SO₂R¹⁰，或

R⁸以及R⁹共同示四亚甲基，五亚甲基，-CHNCHCH-，六亚甲基，或-CH₂CH₂X¹ ₂CH₂CH₂-，

其中，X¹示-O-，-S-，或-NH-；

R¹⁰示氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，环烷基，6个以内碳原子的环烷甲基，苯基，吡啶基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，CH₂NR^*R⁰，或NR¹¹R¹²

其中R^*以及R⁰系各自独立，系为氢原子，甲基，乙基，或丙基，并且

其中R¹¹以及R¹²系各自独立，系为氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；以及

(b)上述化合物的酸加成盐类，其中含有一个可以接受质子的氮原子。

通式I的化合物，为方便起见简称1，3，4-氧二氮茂类。烷基一词乃指一价的饱和/或不饱和的，支链、或直链、环状或其混合组合之含有1至8个碳原子的碳氢链。具代表性之如此的烷基有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、以及环丙基甲基。烷氧基系指经由醚类氧原子连结于分子之其余部分的烷基。具代表性之如此的烷氧基有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环己基甲氧基、以及环戊基甲氧基。

在此，环烷基一词乃指一价的，可以是饱和/或不饱和的，环状碳氢链。除非另加说明，这些链可以包含多至18个碳原子，并包括单环烷基、二环烷基、多环烷基、以及苯并环烷基等结构。单环烷基系指具有单一环状基的基团。多环烷基系指包含二个或以上的环状结构，而具有一个或以上的共用碳原子的碳氢类基；亦即，具有螺环结构，稠合结构，或桥接结构。苯并环烷基意指稠合于苯基的单环烷基。代表性的单环烷基有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基、环十三基、环十四基、环十五基、环十六基、环十七基、以及环十八基。代表性的多环烷基包括十氢萘基、螺环[4.5]癸基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、蒎基(pinanyl)、降冰片基、以及二环[2.2.2]辛基。代表性的苯并环烷基有四氢萘基、二氢茚基、以及1，2-苯并环庚基。环烷氧基系指经由醚类氧原子，连结于分子之其余部分的上述的环烷基，即单环烷基、多环烷基、或苯并环烷基的结构。

第一类优选的化合物为通式I其中Y系C＝O者。

另一类优选的化合物为通式I其中Y系CH₂者。

另一类优选的化合物为通式I其中R¹、R²、R³和R⁴系各自独

立，系氢原子，卤素原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基，羟基，或-NR⁸R⁹其中R⁸以及R⁹系各自独立，系氢原子或甲基，或R⁸以及R⁹其中之一系氢原子而另一系-COCH₃，或COR，其中R系烷基，苯甲基，吡啶基，或吡啶基甲基。

另一类优选的化合物为通式I其中R¹、R²、R³和R⁴之一系-NH₂或-CH₃，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系氢原子。

另一类优选的化合物为通式I其中R¹、R²、R³和R⁴之一系-NHCOCH₃，NHSO₂R¹⁰，或NHCOR¹⁰，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系氢原子。

另一类优选的化合物为通式I其中R¹、R²、R³和R⁴之一系-N(CH₃)₂，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系氢原子。

另一类优选的化合物为通式I其中R¹、R²、R³和R⁴之一系甲基或乙基，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系氢原子。

另一类优选的化合物为通式I其中R⁵以及R⁶系各自独立，系甲氧基，乙氧基，丙氧基，环戊氧基，或环己氧基。

另一类优选的化合物为通式I其中R⁵系甲氧基，而R⁶系烷氧基，单环烷氧基，多环烷氧基，以及苯并环烷氧基。

另一类优选的化合物为通式I其中R⁵系甲氧基，而R⁶系乙氧基，或环戊氧基。

通式I的化合物系在合格专业人员之监管下使用，以抑制不良的TNF-α以及PDE4效应。该化合物亦可用于治疗癌症，不利的血管发生，发炎，皮肤病等。对于有治疗之需要的哺乳动物，该化合物的给药可以是口服，直肠，或非口服，可以单独使用或与其他治疗药剂，包括抗生素、类固醇等合并使用。PDE IV一词以及PDE 4一词的使用系应属相同。

该化合物亦可局部地用于治疗或预防治疗局部疾病状态，包括，但不限于异位性皮肤炎、牛皮癣、狼疮、诸如由泡疹病毒所导致的病毒感染，或病毒性结合膜炎、牛皮癣、癌症等。虽然也可以想见其它磷酸二酯酶的抑制，但是PDE 4抑制仍系一较佳实施例。

在有预防或抑制TNF-α的产生或PDE 4抑制的需求时，该化合物亦可用于人类以外的哺乳类动物的兽医治疗。TNF-α会介导动物的产生疾病，包括上述的疾病状态，这些疾病可治疗性或预防性地处理。病毒感染的例子包括，猫免疫力不足病毒，马传染性贫血病毒，山羊关节炎病毒，微斯那病毒，及米地病毒，以及其它慢病毒。

制备酸(I)的方法如美国专利第5,605,914号所记载，该专利被引用作为参考。氧二氮茂(III)的制备，可以利用分成二个步骤的形式，或单槽反应形式来进行。酸(I)与羰基二咪唑(CDI)或另一活化剂反应后，继之以酰基肼(NH₂NHCXO，其中X系氢原子或烷基)的添加，可得式(II)化合物。该反应(“a”)的较佳溶剂为非质子性极性溶剂，包括乙腈(CH₃CN)、四氢呋喃(THF)、以及乙酸乙酯(EtOAc)。此时可将式(II)化合物加以分离。或者，式(II)化合物亦可不加以分离而用于下一反应“b”(此时较佳的溶剂为乙腈)。在反应“b”中，式(II)化合物利用诸如，磷酰氯(POCl₃)或五氧化二磷(P₂O₅)之脱水剂脱水，可得式(III)化合物。在反应“b”中，可以加热。

当最终之1，3，4-氧二氮茂中的R¹、R²、R³和R⁴要为胺基时，通常系以利用相对应的硝基化合物(I)，然后在形成之后将所得的硝基异吲哚啉酮还原为胺基异吲哚啉酮。或者，胺基以及其它可反应的官能基，可以转化为适当的经保护之基。

在此所使用的保护基，指通常并不见于最终之治疗化合物，但在合成的某一阶段故意导入，用以保护那些若不予以保护则在化学运作中将会被改变的基团。这些保护基，在合成的稍后之步骤中予以移除，故而含有这些保护基的化合物，其重要性主要在于其系化学上的中间体(虽然其某些衍生物亦具有生物活性)。也因此，保护基的精确结构并非关键。若干有关这些保护基的形成以及移除的反应，已见记载于若干标准作品，包括，例如，”Protective Groups in OrganicChemistry”，Plenum Press，London and New York，1973；Greene，Th.W.“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York，1981；“ThePeptides”，Vol.1，Schroder和Lubke，Academic Press，London and New York，1965；“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Wely，4th Edition，Vol.15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，其揭示内容被引用作为参考。

式I化合物，具有一个手性中心，故可以有光学异构体的存在。这些异构体的外消旋化合物及其各异构体本身，以及当有二个手性中心时的非对映体等，均系在本发明的范围之内。外消旋化合物可以直接使用或以诸如利用手性吸附剂的层析法以机械方式分离出个别异构体。或者，个别异构体亦可各自以手性形式制备，或与手性酸或碱形成盐类，将其混合物以化学方式分离，例如，利用10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴化樟脑酸、甲氧基醋酸、酒石酸、二乙酰酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等各对映结构体，再将已予分离之单一或二者加以释放，必要时重复此一程序，以使其一或二者之异构体实质上不混有另一；亦即获致一个高于95％之光学纯度。

较佳的实例包含实质上手性纯的(R)-异构体，实质上手性纯的(S)-异构体，或其混合物，其中该异构体系2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-一氧二氮杂茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，N-[2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-一氧二氮杂茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺，N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺，5-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1-酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]异吲哚啉-1-酮，以及2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮杂茂-2-基)乙基]-3-吡咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮。

本发明亦涉及式I之化合物的生理上可接受的无毒酸的加成盐类。这些盐类包括，衍生自诸如，而不限于氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲基磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨糖酸、乌头酸、水杨酸、苯二甲酸、双羟萘酸、庚酸等之有机酸或无机酸。

口服剂型包括片剂、胶囊、糖锭剂、以及类似形状的压缩药剂类型，每一单位剂量内含1至100毫克的药物。每毫升内含20至100毫克的混合物可以配方成适用于非口服给药，包括，肌肉内、鞘内、静脉内以及动脉内路径的给药。直肠给药，可以通过使用诸如可可豆脂之类的常规载体而制成的栓剂来达成。

药物组合物因而包括一种或以上的本发明的化合物，配合至少一种药理上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。在制备这些组合物时，活性成分通常系与赋形剂混合或以赋形剂稀释，或包围于可以是胶囊状或小药囊状的载体内。当该赋形剂系用作稀释剂时，其可以是固态、半固态、或液态物质，以作为活性成分的媒介物、载体、或媒质。如此，该组合物可以是片剂、丸片剂、粉剂、甘香酒剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、软式以及硬式明胶胶囊、栓剂、无菌注射液以及无菌封包粉末。适用的赋形剂包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯二酮、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、以及甲基纤维素，该配方内亦可另外添加诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油的润滑剂，乳化剂以及悬浮剂，诸如甲基以及丙基羟基苯甲酸盐类的防腐剂，甜化剂或调味剂。

该组合物宜制成单一剂量型，意指实体分离而各成适用作单一剂量的单元，或一预先选定的单一剂量的等分单元，而得以利用单剂或多剂摄取施用于人类患者以及其它哺乳类动物，各单元各包含预先选定之量的活性成分，该量系依配合适当的药物赋形剂所需的疗效计算而得。该组合物可以配方成能使活性成分，在利用本领域中习知的程序给药于病人之后，作立即、持续或延缓之释放。

以下的实施例进一步代表本发明的性质，但不应以之为本发明范围的界限，该范围悉以所附的申请专利范围界定。

实施例1

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮

将3-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(3.0克，8.1毫摩尔)以及羰基二咪唑(1.45克，8.94毫摩尔)混合物，在四氢呋喃(15毫升)的溶液于室温搅拌2小时。以甲酸酰肼(644毫克，10.7毫摩尔)添加于该溶液。将该混合物搅拌18小时。所得的悬浮液于过滤后以乙醚洗净。分离出的固体于乙酸乙酯(40毫升)以及水(10毫升)的混合物中搅拌1小时。该悬浮液于过滤后以水以及乙醚洗净，得粗3-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.3克，产率39％)。将3-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(600毫克，1.46毫摩尔)以及磷酰氯(POCl₃，0.54毫升，5.8毫摩尔)的乙腈溶液，加热并使回流2小时。将该溶液倒入水(10毫升)中。以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取水层。有机层于结合后以碳酸氢钠(50毫升，饱和)，盐水(50毫升)洗净，以硫酸镁干燥。去除溶剂并经层析之后得油状物。将该油状物混入乙醚(10毫升)。将所得的悬浮液过滤后得2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮之白色固体(250毫克，产率43％)：熔点，132.0-134.0℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.82(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.37(dd，J＝10.3，15.7Hz，1H，CHH)，5.81(dd，J＝6.0，10.3Hz，1H，NHH)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.13-7.17(m，2H，Ar)，7.67-7.72(m，2H，Ar)，7.75-7.62(m，2H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.69，27.70，51.85，55.90，64.42，111.32，112.51，120.32，123.44，130.14，131.63，134.13，148.39，143.43，153.03，163.99，167.93；C₂₁H₂₉N₃O₅分析计算：C，64.12；H，4.87；N，10.68。实验发现：C，63.84；H，4.90；N，10.48。

实施例2

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]异吲哚啉-1，3-二酮

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]异吲哚啉-1，3-二酮系依照实施例1的程序制备。如是，以3-(1，3-二氧苯并[e]异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.50克，3.58毫摩尔)，羰基二咪唑(0.70克，4.3毫摩尔)以及甲酸酰肼(310毫克，5.16毫摩尔)于四氢呋喃(20毫升)中反应，得粗3-(1，3-二氧苯并[e]异吲哚啉-2-基)-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.0克，2.2毫摩尔)，然后于乙腈(10毫升)中以磷酰氯(POCl₃，0.4毫升，4.3毫摩尔)作处理。所得产物为黄色固体(135毫克，总产率8％)：熔点，139.0-141.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.47(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，3.85(s，3H，CH₃)，3.87(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H，CHH)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.42(dd，J＝10.2，15.6Hz，1H，CHH)，5.87(t，J＝5.9，10.4Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.18-7.27(m，2H，Ar)，7.64-7.75(m，2H，Ar)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.29(s，1H，CH)，8.90(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.63，27.79，51.69，55.84，64.39，111.34，112.53，118.41，121.22，124.83，126.88，127.93，128.62，128.74，129.44，130.31，130.87，135.06，136.59，148.37，149.36，152.95，164.04，168.51，169.07；C₂₅H₂₁N₃O₅分析计算：C，67.71；H，4.77；N，9.48。实验发现：C，67.80；H，4.95；N，9.20。

实施例3

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮系依照实施例1的程序制备。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酸(2.03克，5.29毫摩尔)，羰基二咪唑(1.03克，6.35毫摩尔)以及甲酸酰肼(420毫克，6.99毫摩尔)于四氢呋喃(20毫升)中反应，得粗N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酰胺(610毫克，1.43毫摩尔)，然后于乙腈(6毫升)中以磷酰氯(POCl₃，0.4毫升，4.3毫摩尔)作处理。所得产物为白色固体(311毫克，总产率14％)：熔点，96.0-98.0℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.67(s，3H，CH₃)，3.81(dd，J＝6.0，15.7Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.37(dd，J＝10.2，15.6Hz，1H，CHH)，5.81(t，J＝6.9，10.3Hz，1H，NCH)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.14-7.17(m，2H，Ar)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，7.54(t，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，8.30(s，1H，CH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.69，17.52，27.71，51.62，55.92，64.46，111.37，112.63，120.33，121.06，128.31，130.33，132.07，133.59，136.55，138.18，148.39，149.42，153.02，164.08，168.04，168.53；C₂₂H₂₁N₃O₅+0.2H₂O分析计算：C，64.29；H，5.25；N，10.22。实验发现：C，64.62；H，5.30；N，9.83；H₂O，0.71。

实施例4

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮系依照实施例1的程序制备。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酸(1.81克，4.72毫摩尔)，羰基二咪唑(0.92克，5.7毫摩尔)以及甲酸酰肼(375毫克，6.2毫摩尔)于乙酸乙酯(20毫升)中反应，得粗N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酰胺(0.93克，2.2毫摩尔)，然后于乙腈(12毫升)中以磷酰氯(POCl₃，0.4毫升，4.3亳摩尔作处理。所得产物为白色固体(371毫克，总产率19％)：熔点，122.0-124.0℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.45(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.48(s，3H，CH₃)，3.80(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.35(dd，J＝10.3，15.6Hz，1H，CHH)，5.79(dd，J＝6.0，10.2Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.12-7.17(m，2H，Ar)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.61，21.86，27.67，51.71，55.83，64.36，111.29，112.49，120.22，123.27，123.88，128.97，130.23，131.95，134.58，145.39，148.33，149.34，152.93，163.97，167.91，168.04；C₂₂H₂₁N₃O₅分析计算：C，64.86；H，5.20；N，10.31。实验发现：C，64.77；H，5.07；N，10.30。

实施例5

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮系依照实施例1的程序制备。以3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酸(2.33克，5.5毫摩尔)，羰基二咪唑(1.07克，6.59毫摩尔)以及甲酰肼(436毫克，7.26毫摩尔)于乙酸乙酯(20毫升)中反应，得粗N-羰基胺基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酰胺(2.24克，4.8毫摩尔)，然后于乙腈(10毫升)中以磷酰氯(POCl₃，0.9毫升，9.6毫摩尔)作处理。所得产物为白色固体(728毫克，总产率32％)：熔点，184.0-186.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.55-2.00(m，8H，C₅H₈)，2.48(s，3H，CH₃)，3.81(s，3H，CH₃)，3.82(dd，J＝6.1，15.7Hz，1H，CHH)，4.36(dd，J＝10.3，15.7Hz，1H，CHH)，4.74-4.81(m，1H，OCH)，5.79(dd，J＝5.9，10.3Hz，1H，NCH)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.10(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H，Ar)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.28(s，1H，CH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ21.95，24.09，27.75，32.77，51.79，56.00，80.48，111.73，114.51，120.16，123.34，123.95，129.05，130.22，132.03，134.65，145.44，147.75，150.03，153.00，164.08，167.98，168.11；C₂₅H₂₅N₃O₅+0.13Et₂O分析计算：C，67.05；H，5.80；N，9.19。实验发现：C，66.95；H，5.88；N，8.97。(¹H NMR显示试样中含0.13当量的乙醚)。

实施例6

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮系依照实施例1的程序制备。以3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酸(2.23克，5.27毫摩尔)，羰基二咪唑(0.94克，5.8毫摩尔)以及甲酸酰肼(382毫克，6.36毫摩尔)于乙酸乙酯(20毫升)中反应，得粗N-羰基胺基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酰胺(1.71克，3.67毫摩尔)，然后于乙腈(10毫升中以磷酰氯(0.8毫升，8.6毫摩尔)作处理。所得产物为白色固体(368毫克，总产率16％)：熔点，126.0-128.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.21-1.99(m，8H，C₅H₈)，2.66(s，3H，CH₃)，3.81(s，3H，CH₃)，3.82(dd，J＝6.1，15.8Hz，1H，CHH)，4.37(dd，J＝10.3，15.6Hz，1H，CHH)，4.76-4.83(m，1H，OCH)，5.80(dd，J＝5.9，10.3Hz，1H，NCH)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.09-7.18(m，2H，Ar)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H，Ar)，7.62(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，8.29(s，1H，CH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ17.45，24.00，27.67，32.68，51.57，55.94，80.44，111.69，114.55，120.13，120.98，128.25，130.22，132.01，133.50，136.44，138.08，147.68，149.99，152.93，164.04，167.95，168.56；C₂₅H₂₅N₃O₅分析计算：C，67.10；H，5.63；N，9.39。实验发现：C，67.14；H，5.55；N，9.19。

实施例7

N-[2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺

N-[2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺系依照实施例1的程序制备。以3-[4-(乙酰胺基)-1，3-二氧异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0克，4.3毫摩尔)，羰基二咪唑(0.77克，4.8毫摩尔)以及甲酸酰肼(314毫克，4.7毫摩尔)于乙酸乙酯(20毫升)中反应，得粗3-[4-(乙酰胺基)-1，3-二氧异吲哚啉-2-基]-N-羰基胺基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺，然后于乙腈(15毫升)中将之以磷酰氯(1.0毫升，10.7毫摩尔)作处理。所分离得的产物为黄色固体(555毫克，总产率28％)：熔点，115.0-117.0℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.62-1.97(m，8H，C₅H₈)，2.27(s，3H，CH₃)，3.76(dd，J＝5.6，15.9Hz，1H，CHH)，3.83(s，3H，CH₃)，4.40(dd，J＝10.7，15.8Hz，1H，CHH)，4.76-4.82(m，1H，OCH)，5.78(dd，J＝5.5，10.7Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.09-7.15(m，2H，Ar)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.32(s，1H，CH)，8.76(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，9.48(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 23.99，24.85，27.58，32.68，51.71，55.95，80.53，111.75，114.46，115.10，118.03，119.88，124.82，129.77，130.95，135.94，137.48，147.77，150.21，152.99，163.85，167.36，169.07，167.71；以C₂₆H₂₆N₄O₆+0.1己烷作分析计算：C，64.01；H，5.53；N，11.22。实验发现：C，64.01；H，5.58；N，10.97。(¹H NMR显示试样中含10％的己烷)。

实施例8

N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺

将以3-[4-(乙酰胺基)-1，3-二氧异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.69克，3.96毫摩尔)，以及羰基二咪唑(0.71克，4.4毫摩尔)在乙腈(20毫升)中的混合物于室温下搅拌2小时。添加甲酸酰肼(289毫克，4.81毫摩尔)于该溶液。其水层利用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取水层。有机层于结合后以碳酸氢钠(50毫升，饱和)，盐水(50毫升)洗净，以硫酸镁干燥。去除溶剂并经层析之后得油状物。将该油状物于乙醚(10毫升)中搅拌得一悬浮液。将所得之悬浮液过滤后，得N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺白色固体(478毫克，产率27％)：熔点，141.0-143.0℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.26(s，3H，CH₃)，3.74(dd，J＝5.8，15.8Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.38(dd，J＝10.6，15.8Hz，1H，CHH)，5.78(dd，J＝5.6，10.6Hz，1H，NCH)，6.83(d，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.11-7.14(m，2H，Ar)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.31(s，1H，Ar)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，9.46(br s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.70，24.92，27.60，51.74，55.92，64.50，111.40，112.47，115.15，118.11，120.15，124.91，129.87，130.99，136.01，137.55，148.49，149.59，153.07，163.88，167.44，169.14，169.75；C₂₃H₂₂N₄O₆的分析计算：C，61.33；H，4.92；N，12.44。实验发现：C，61.37；H，4.88；N，12.11。

实施例9

5-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮

5-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮系依照实施例8的程序，以3-[5-(叔丁基)-1，3-二氧异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0克，4.7毫摩尔)，羰基二咪唑(0.81克，5.0毫摩尔)，甲酰肼(0.35克，5.8毫摩尔)以及磷酰氯(1.0毫升，10.7毫摩尔)于乙腈(20毫升)中反应制备。所分离得的产物为白色固体(800毫克，产率38％)：熔点，136.0-138.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.35(s，3H，CH₃)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)，3.79(dd，J＝5.9，16.1Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.33(dd，J＝10.3，15.8Hz，1H，CHH)，5.80(dd，J＝5.9，10.4Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.11-7.17(m，2H，Ar)，7.70(br s，2H，Ar)，7.82(br s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.71，27.73，31.08，35.72，51.78，55.92，64.44，111.36，112.58，120.31，120.63，123.26，128.94，130.33，131.14，131.84，148.41，149.42，153.02，158.82，164.07，168.25，168.39；以C₂₆H₂₆N₄O₆+0.11H₂O作分析计算：C，66.51；H，6.08；N，9.31；H₂O，0.43。实验发现：C，66.42；H，5.83；N，9.18；H₂O，0.43。

实施例10

2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮

2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮系依照实施例8的程序，以3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)丙酸(2.0克，3.6毫摩尔)，羰基二咪唑(1.0克，6.2毫摩尔)，甲酸酰肼(0.41克，6.8毫摩尔)，以及磷酰氯(1.3毫升，14毫摩尔)于乙腈(20毫升)中反应制备。所分离得的产物为白色固体(730毫克，产率34％)：熔点，83.0-85.0℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ3.82(dd，J＝6.0，16.0Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，3.90(s，3H，CH₃)，4.39(dd，J＝10.3，15.7Hz，1H，CHH)，5.84(dd，J＝6.0，10.3Hz，1H，NCH)，6.81-6.85(m，1H，Ar)，7.16-7.19(m，2H，Ar)，7.68-7.73(m，2H，Ar)，7.77-7.83(m，2H，Ar)，8.30(s，1H，CH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ27.66，51.76，55.79，55.89，111.00，111.07，120.29，123.38，130.16，131.55，134.07，149.03，149.11，152.96，163.90，167.86；以C₂₀H₁₇N₃O₆+0.3Et₂O作分析计算：C，63.22；H，5.20；N，10.32。实验发现：C，63.40；H，5.02；N，10.46。

实施例11

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1-酮

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1-酮系依照实施例1的程序制备。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧异吲哚啉-2-基)丙酸(1.50克，4.22毫摩尔)，羰基二咪唑(0.80克，4.9毫摩尔)以及甲酸酰肼(310毫克，5.16毫摩尔)于四氢呋喃(10毫升)中反应，得N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧异吲哚啉-2-基)丙酰胺(1.0克，2.2毫摩尔)，然后在氯仿(30毫升)中与五氧化二磷(2.32克，16.3毫摩尔)于室温反应18小时。所分离得的产物为白色固体(250毫克，总产率16％)：熔点，143.5-144.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.43(t，J＝7.0，3H，CH₃)，3.65(dd，J＝6.1，15.1Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，3.87(dd，J＝6.1，10.1Hz，1H，NCH)，6.83-6.87(m，1H，Ar)，6.94-7.01(m，2H，Ar)，7.34-7.52(m，3H，Ar)，7.78(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，8.34(s，1H，NCH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.60，27.84，46.19，52.13，55.86，64.45，111.32，112.45，118.98，122.78，123.72，127.95，129.95，131.49，131.98，141.09，148.66，149.35，153.31，163.86，168.25；以C₂₁H₂₁N₃O₄+0.06CH₂Cl₂作分析计算：C，65.79；H，5.54；N，10.93。实验发现：C，65.87；H，5.67；N，10.89。

实施例12

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]异吲哚啉-1-酮

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]异吲哚啉-1-酮系依照实施例1的程序制备。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧异吲哚啉-2-基)丙酸(1.50克，4.22毫摩尔)，羰基二咪唑(0.76克，4.7毫摩尔)以及乙酸酰肼(381毫克，5.16毫摩尔)于四氢呋喃(15毫升)中反应，得粗N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧异吲哚啉-2-基)丙酰胺(1.22克，3.06摩尔)，然后取其部分(650毫克，1.47毫摩尔)在氯仿(30毫升)中与五氧化二磷(2.0克，14毫摩尔)于室温反应18小时。所分离得的产物为白色固体(250毫克，总产率32％)：熔点，125.5-128.0℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.43(t，J＝7.0，3H，CH₃)，2.46(s，3H，CH₃)，3.56(dd，J＝6.3，15.1Hz，1H，CHH)，3.76(dd，J＝10.0，15.0Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.02-4.11(m，3H，NCHH，CH₂)，4.46(d，J＝16.6Hz，1H，NCHH)，5.97(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H，NCH)，6.83-6.87(m，1H，Ar)，6.95-7.01(m，2H，Ar)，7.35-7.53(m，3H，Ar)，7.77-7.81(m，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ10.89，14.64，28.04，46.18，52.08，55.89，64.47，111.32，112.51，119.03，122.81，123.74，127.95，130.13，131.48，132.11，141.17，148.64，149.31，163.86，164.23，168.30；以C₂₂H₂₃N₃O₄+0.28ETOAc作分析计算：C，66.42；H，6.08；N，10.05。实验发现：C，66.47；H，5.98；N，10.04。(¹H NMR显示试样中含28％的乙酸乙酯)。

实施例13

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-3-吡咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-3-吡咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮系依照实施例1的程序制备。以3-(1，3-二氧(3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-2-基))-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.0克，2.4毫摩尔)，CDI(0.46克，2.8毫摩尔)以及甲酸酰肼(0.20克，3.4毫摩尔)于四氢呋喃(10毫升)中反应，得粗3-(1，3-二氧(3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-2-基))-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.12克)，然后在乙腈(30毫升)中与磷酰氯(0.8毫升，8.6毫摩尔)反应。所分离得的产物为白色固体(350毫克，总产率33％)：熔点，166-168℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.47(t，J＝6.8，3H，CH₃)，3.85(dd，J＝5.9，15.8Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.48(dd，J＝10.4，15.8Hz，1H，CHH)，5.91(dd，J＝5.8，10.4Hz，1H，NCH)，6.82-6.85(m，1H，Ar)，7.21-7.25(m，2H，Ar)，7.58(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H，Ar)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.27(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H，Ar)，8.28(s，1H，CH)，9.24(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.63，27.60，51.83，55.85，64.39，111.29，112.58，119.52，120.43，123.16，126.81，130.08，132.14，134.44，135.57，136.68，142.77，148.34，149.36，152.97，154.27，163.99，167.07，167.80；以C₂₄H₂₀N₄O₅+0.05CH₂Cl₂作分析计算：C，64.38；H，4.52；N，12.49。实验发现：C，64.33；H，4.58；N，12.12。(¹H NMR显示试样中含约5％的二氯甲烷)。

实施例14

各含50毫克的2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮的片剂，系如下制备：

成分(每1000片)

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-

(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基

异吲哚啉-1，3-二酮 50.0克

乳糖 50.7克

小麦淀粉 7.5克

聚乙二醇6000 5.0克

滑石粉 5.0克

硬脂酸镁 1.8克

脱矿物质水适量

固体成分先以0.6毫米网目的筛子筛过。然后混以活性成分，乳糖，滑石粉，硬脂酸镁以及半量之小麦淀粉。将另半之小麦淀粉悬浮于40毫升的水中，将该悬浮液倒入一面煮沸之聚乙二醇在100毫升的水之溶液中。将所得糊剂添加于粉末物质，于必要时加水而将该混合物造粒。造粒后于35℃干燥过夜，以1.2毫米网目的筛子筛过，并挤压成直径大约6毫米而双面凹陷的片剂。

实施例15

各含100毫克的2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮的片剂，可以如下制备：

成分(每1000片)

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-

(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基

异吲哚啉-1，3-二酮 100.0克

乳糖 100.0克

小麦淀粉 47.0克

硬脂酸镁 3.0克

固体成分先以0.6毫米网目的筛子筛过。然后混以活性成分，乳糖，滑石粉，硬脂酸镁以及半量之小麦淀粉。将另半之小麦淀粉悬浮于40毫升的水中，将该悬浮液倒入一面煮沸之水中。将所得糊剂添加于粉末物质，于必要时加水而将该混合物造粒。造粒后于35℃干燥过夜，以1.2毫米网目的筛子筛过，并挤压成直径大约6毫米而双面凹陷的片剂。

实施例16

各含75毫克的2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮的咀嚼片剂，可以如下制备：

组成(每1000片)

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-

(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基

异吲哚啉-1，3-二酮 75.0克

甘露醇 230.0克

乳糖 150.0克

滑石粉 21.0克

甘氨酸 12.5克

硬脂酸 10.0克

糖精 1.5克

5％明胶溶液适量

所有的固体成分先以0.25毫米网目的筛子筛过。然后混以甘露醇以及乳糖，添加明胶溶液并造粒，以2毫米网目的筛子筛过，于50℃干燥后再度以1.7毫米网目的筛子筛过。

将2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，甘氨酸以及糖精小心混合，加入甘露醇、乳糖粒、硬脂酸以及滑石，将整体混合均匀后挤压成直径大约10毫米的片剂，其双面凹陷，而于其顶面上有一折裂沟槽。

实施例17

各含10毫克的2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮的片剂，可以如下制备：

组成(每1000片)

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-

(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基

异吲哚啉-1，3-二酮 10.0克

乳糖 328.5克

玉米淀粉 17.5克

聚乙二醇6000 5.0克

滑石粉 25.0克

硬脂酸镁 4.0克

脱矿物质水适量

先将固体成分以0.6毫米网目的筛子筛过。然后将活性亚酰胺成分、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁混以及半份之淀粉仔细混合。将另半之淀粉悬浮于65毫升之水中，将该悬浮液倒入一面煮沸之该聚乙二醇在260毫升的水之溶液中。将所得糊剂添加于粉末物质，于必要时加水而将该整体混合物造粒。造粒后于35℃干燥过夜，以1.2毫米网目的筛子筛过，并挤压成直径大约10毫米而双面凹陷的片剂，并于其顶面上有一折裂缺口。

实施例18

各含100毫克的2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮的明胶干式充填胶囊，可以如下制备：

组成(每1000胶囊)

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-

(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基

异吲哚啉-1，3-二酮 100.0克

微晶纤维素 30.0克

月桂硫酸钠 2.0克

硬脂酸镁 8.0克

以0.2毫米网目的筛子先将月桂硫酸钠筛入2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，将该二成份仔细混合10分钟。然后通过0.9毫米网目的筛子添加该微晶纤维素，之后将全体混合物再仔细混合10分钟。最后，通过0.8毫米网目之筛子添加该硬脂酸镁，又再混合3分钟，然后个别以140毫克之份量逐一导入于各0号(长型)明胶干式充填胶囊。

实施例19

各含5毫克的2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮的明胶干式充填胶囊，可以如下制备：

组成(每1000胶囊)

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-

(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基

异吲哚啉-1，3-二酮 5.0克

微晶纤维素 30.0克

月桂硫酸钠 2.0克

硬脂酸镁 8.0克

以0.2毫米网目的筛子先将月桂硫酸钠筛入2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，将该二成份仔细混合10分钟。然后通过0.9毫米网目的筛子添加该微晶纤维素，之后将全体混合物再仔细混合10分钟。最后，通过0.8毫米网目的筛子添加该硬脂酸镁，又再混合3分钟，然后个别以140毫克之份量逐一导入于各0号(长型)明胶干式充填胶囊。

Claims

1.一种1，3，4-氧二氮茂化合物，其特征在于，系选自下组

(a)如下式的化合物：

其中：

标志以*的碳原子构成一个手性中心；

Y系C＝O，CH₂，SO₂或CH₂C＝O；

X系氢原子，或具有1至4个碳原子的烷基；

R¹、R²、R³和R⁴系各自独立，可以是氢原子，卤素原子，三氟甲基，乙酰基，具有1至8个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基，叔丁基，-CH₂NR⁸R⁹，-(CH₂)₂NR⁸R⁹，或-NR⁸R⁹；或

任何二个位于相邻的碳原子之上的R¹、R²、R³和R⁴，与所示的亚苯环合并形成为亚萘基，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并二恶茂，或2-羟基苯并咪唑；

R⁵以及R⁶系各自独立，可以是氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，氰基，苯并环烷氧基，具有18个以内的碳原子的环烷氧基，具有18个以内的碳原子的二环烷氧基，具有18个以内的碳原子的三环烷氧基，或具有18个以内的碳原子的环烷基烷氧基；

R⁸以及R⁹若各自相互独立时，是氢原子，具有1至8个碳原子的直链烷基，1至8个碳原子的支链烷基，苯基，苯甲基，吡啶基，吡啶基甲基，或R⁸以及R⁹其中之一系氢原子，而另一系-COR¹⁰，或-SO₂R¹⁰，或

R⁸以及R⁹合并形成四亚甲基，五亚甲基，-CHNCHCH-，六亚甲基，或-CH₂CH₂X¹ ₂CH₂CH₂-，其中，X¹系为-O-，-S-，或-NH-；

R¹⁰系为氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，环烷基，6个以内碳原子的环烷基甲基，苯基，吡啶基，苯甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，NR¹¹R¹²，CH₂NR^*R⁰，或NR¹¹R¹²，

其中R^*以及R⁰系各自独立，可以是氢原子，甲基，乙基，或丙基，并且

其中R¹¹以及R¹²系各自独立，可以是氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；以及

2.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系C＝O。

3.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系CH₂。

4.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物或其盐类，其中各R¹、R²、R³和R⁴系各自独立，并可以是氢原子，卤素原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基，羟基，或-NR⁸R⁹，其中

(i)R⁸以及R⁹系各自独立，并可以是氢原子，甲基，或具有1至4个碳原子的烷基，或

(ii)R⁸以及R⁹其中之一系氢原子，而另一系-COCH₃，或

(iii)R⁸以及R⁹其中之一系氢原子，而另一系-CONH₂，或

(iv)R⁸以及R⁹其中之一系氢原子，而另一系-COCH₂NH₂或-COCH₂N(CH₃)₂。

5.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴之一系-NH₂，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系为氢原子。

6.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R¹、R²、R²和R⁴之一系-NHCOCH₃，NHSO₂R¹⁰，或NHCOR¹⁰，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系为氢原子。

7.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴之一系甲基或乙基，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系为氢原子。

8.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴之一系-N(CH₃)₂或羟基，而其余的R¹、R²、R³和R⁴系为氢原子。

9.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系C＝O，X系为氢原子，而R³以及R⁴一起形成苯并基。

10.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系C＝O，X系为氢原子，而R³以及R⁴一起形成亚甲二氧基。

11.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R⁵以及R⁶系各自独立，可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基，或双环烷氧基。

12.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R⁵系烷氧基，而R⁶系烷氧基、环烷氧基、或双环烷氧基。

13.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R⁵系甲氧基，而R⁶系甲氧基、乙氧基、或环丙氧基。

14.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R⁵系甲氧基，而R⁶系双环烷氧基或苯并烷氧基。

15.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中该化合物系选自以实质上手性纯(R)型异构体，实质上手性纯(S)型异构体，或其混合物所构成的组，其中该异构体系2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基异吲哚啉-1，3-二酮，N-[2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺，N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧异吲哚啉-4-基]乙酰胺，5-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]异吲哚啉-1-酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]异吲哚啉-1-酮，以及2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-3-比咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮。

16.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴中的二个是氢原子，而R¹、R²、R³和R⁴中的另二个不是氢原子。

17.如权利要求15所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中各R¹、R²、R³和R⁴的二个系各自独立，并可以是具有1至8个碳原子的烷基，或具有1至8个碳原子的烷氧基。

18.一种降低或抑制哺乳动物的不利的TNFα浓度的方法，其系包括以有效量的如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物对其给药，而该化合物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物。

19.一种药物组合物，其系包括一定量的如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物和载体，而该化合物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物，而该量系在利用单剂或多剂方案给药时，足以降低或抑制哺乳动物的TNF-α浓度者。

20.一种抑制哺乳动物的4型磷酸二酯酶的方法，其特征在于，包括将有效量的如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物给药于该哺乳动物，而该化合物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物。

21.一种治疗哺乳动物的选自炎性疾病，以及自体免疫疾病之组的疾病的方法，该疾病选自但不限于下组：关节炎、类风湿性关节炎、肠炎疾病、局部性回肠炎、口疮性溃疡、恶病质、多发性硬化、移植物对抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫症、以及后天免疫机能不全综合症，该方法系包括将有效量的如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物给药于该哺乳动物，而该化合物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物。

22.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将有效量的如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，或如权利要求1所述的化合物的组合，给药于该哺乳动物，而该化合物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物。

23.一种治疗哺乳动物的不利的血管发生的方法，其包括将有效量的如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，给药于该哺乳动物，而该化合物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物。

24.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物。

25.一种药物组合物，其特征在于，包括一定量之如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物和载体，而该化合物之衍生物系实质上为手性纯的(R)型异构体，实质上为手性纯的(S)型异构体，或该二者之混合物，而该量在利用单剂或多剂方案给药时，系足以降低或抑制该哺乳动物的不利浓度的TNF-α或者基质金属蛋白酶者。

26.如权利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物或其盐类，其中

Y系C＝O或CH₂；

各R¹、R²、R³和R⁴系各自独立，可以是氢原子，卤素原子，三氟甲基，乙酰基，具有1至8个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基，叔丁基，或-NR⁸R⁹；并且

任何二个相邻碳原子上的R¹、R²、R³和R⁴，连同所示的亚苯基环一起形成喹啉，喹喔啉，2-R¹³-苯并咪唑，苯并二恶茂，或2-羟基苯并咪唑，

其中R¹³系具有1至10个碳原子的烷基，-NH₂，或氢原子。