KR100831339B1 - 치환된 아실히드록삼산과 ＴＮＦａ의 함량을 감소시키는 방법 - Google Patents

치환된 아실히드록삼산과 ＴＮＦａ의 함량을 감소시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 TNFα의 함량을 감소시키고 포스포디에스터라제(phosphodiesterase)을 억제시키는 이미도(imido)와 아미도(amido)로 치환된 아실히드록삼산에 관한 것이다. 구체적으로 말하여 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트이다.
TNFα, 아실히드록삼산, 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트, 금속단백분해효소, 사이토카인

Description

치환된 아실히드록삼산과 ＴＮＦａ의 함량을 감소시키는 방법{Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFαlevel}
본 발명은 이미도기(imido)와 아미도기(amido)로 치환된 아실히드록삼산과 그것을 포유동물에 투여하여 종양괴사인자 α(TNFα)와 같은 사이토카인의 함량 또는 활성을 감소시키는 방법 및 그러한 유도체의 약학적 조성물에 관한 것이다.
종양괴사인자 α(TNFα)는 어떤 면역촉진제에 대한 반응으로서 세포면역계에서 초기에 방출되는 사이토카인이다. 동물이나 인간에게 투여될 때, 염증, 발열, 심혈관적 효과, 출혈, 응고, 악액질 및 급성 감염, 염증성 질환 및 쇼크상태에서 나타나는 것과 유사한 급성병기반응을 일으킨다. TNFα의 지나친 생성이나 혹은 비조절적 생성은 다수의 질병 상태와 연관되어 있다. 이들은 내인성 중독증 및/또는 독성쇼크증후군[Tracey, et al., Nature 330, 662-664(1987), Hinshaw, et al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)], 류머티즘성 관절염, 장염, 악액질[Dezube, et al., Lancet, 335(8650), 662(1990)] 및 낭창을 포함한다. 성인성호흡곤란증후군(Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) 환자들의 폐액에서 12,000 pg/mL를 초과하는 TNFα의 농도가 측정되었다[Millar, et al. Lancet 2(8665), 712-714(1989)]. 재조합 TNFα를 전신주입할 경우 성인성호흡곤란증후군에서 전형적으로 나타나는 변화를 유발하였다[Ferrai-Baliviera, et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405(1989)].
TNFα는 관절염을 포함하여 다수의 골흡수 질병과 관련하여 나타난다. 그것이 활성화 될 때, 백혈구는 골-흡수를 야기할 것이다. TNFα는 이러한 메카니즘에 명백하게 관여한다[Bertolini, et al., Nature 319, 516-518(1986), Johnson, et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)]. 또한, TNFα는 조골세포의 형성을 억제함과 동시에 파골세포의 형성과 활성화를 촉진시켜 시험관내에서 그리고 생체내에서 골형성을 억제하고 골흡수를 촉진하였다. 질병과 관련하여 주목할 만한 점은 종양이나 혹은 숙주 조직에서의 TNFα생성과 고칼슘혈증과 관련된 악성종양 간의 연관성이다[Calci. Tissue Int.(US) 46(Suppl.), S3-10(1990)]. 이식편 대 숙주 반응에서, 혈청 내 TNFα함량의 증가는 급성 동종골수이식 후 나타나는 주요 합병증과 연관되어 있다[Holler, et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)].
임상치료시 TNFα의 억제는 TNFα항체와 수용성 TNFα수용체의 치료적 용도에서 입증되었다. 단일항원성 항-TNFα의 항체에 의한 TNFα의 억제는 류머티즘성 관절염에서 잘 관찰되었다[Elliot, et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]. 수용성의 TNFα 수용체를 이용하여 치료하는 크론병과 관련하여 고농도의 TNFα는 치료적 잇점을 주었다[von Dullemen, et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135].
뇌말라리아는 혈액내 TNFα함량이 높고 말라리아 환자에서 생기는 매우 심각한 합병증과 관련하여 치사율이 높은 과급성 신경성 증후군이다. 혈청내 TNFα의 함량 상승은 급성 말라리아 환자들에게 나타나는 심각한 질병 및 예후와 직접적으로 연관된다[Grau, et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989)].
TNFα는 만성 폐렴에 있어 중요한 역할을 담당하고 있다. 규소입자가 침적될 경우 섬유상 반응으로 인해 생기는 진행성 호흡곤란증인 규폐증을 유발한다. TNFα의 항체들은 생쥐에서 규소-유도성 폐 섬유증을 완전히 차단하였다[Pignet, et al., Nature, 344, 245-247(1990)]. TNFα의 높은 생성량은(혈청 및 분리된 대식세포 내에서) 규소와 규소-유도성 섬유증과 관련한 동물 모델에서 입증되었다[Bissonnette, et al., Inflammaion 13(3), 329-339(1989)]. 또한, 폐형 사르코이드증으로부터 얻은 액포형의 대식세포에서는 정상 기증자의 대식세포와 비교하여 대량의 TNFα가 방출됨이 발견되었다[Baughman, et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)].
TNFα함량의 상승은 재관류의 다른 염증 반응이며 혈류 손실후 생기는 조직 손상의 주요 원인인 재관류 손상과 연관된다. 또한, TNFα는 내피세포의 특징들을 바꾸며 조직 인자인 전응고제(pro-coagulant) 활성을 증가시키며 항응고단백질 C의 경로를 방해하며 트롬보모듈린의 발현을 저하시키는 것과 같은 다양한 전응고제 활성들을 갖는다[Sherry, et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277(1988)]. TNFα는 조기 생성과 더불어 몇몇 중요한 손상들에 있어 조직 손상의 매개자일 수 있는 전-염증성 활성들을 가진다. 상기 손상들은 심근경색, 뇌졸증 및 순환성 쇼크를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 내피세포의 세포간 접합 분자(ICAM) 혹은 내피성 백혈구 접합 분자(ELAM)와 같은 접합 분자들의 TNFα-유도성 발현은 특히 중요 하다 할 것이다[Munro, et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132(1989)]. TNFα는 HIV-1의 활성화를 포함하여 리트로바이러스 복제의 강력한 활성제(activator)임이 보고되어 있다[Duh, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978(1989); Poll, , et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785(1990); Monto, et al., Blood 79, 2670(1990); Clouse, et al., J. Immunol. 142, 431-438(1989); Poll, et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197(1992)]. 적어도 세가지 타입의 HIV(즉, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3) 혹은 HIV 균주가 동정되어 있다. HIV에 감염되면, T-세포 매개성 면역이 약화되어 감염된 개개인에게는 심각한 기회성 감염 및/또는 예외적인 종양이 발현된다. HIV가 T-림프구로 침입하기 위해서는 T-림프구가 활성화되어야 한다. HIV-1, HIV-2 와 같은 다른 바이러스는 T-세포의 활성화 이후 T-림프구에 감염한다. 상기 바이러스 단백질의 발현 및/또는 복제는 이러한 T-세포의 활성화에 의해 매개되거나 혹은 유지된다. 활성 T-림프구가 HIV에 의해 감염되면, T-림프구는 HIV 유전자의 발현 및/또는 HIV 복제를 허용하기위해 활성화된 상태로 유지되어야 한다. 사이토카인 특히 TNFα는 T-림프구의 활성화를 유지하는 데 중요한 역할을 담당하면서 활성 T-세포 매개성 HIV 단백질의 발현 및/또는 바이러스 복제와 연관되어 있다. 그러므로, HIV 에 감염된 환자에서 사이토카인의 생성을 저지하거나 혹은 억제하는 것과 같은 사이토카인의 활성 특히 TNFα으로 인한 방해는 HIV의 감염으로 인한 T-림프구의 유지를 제한한다.
또한, 쿠퍼세포와 신경교세포와 같은 단핵세포, 대식세포 및 관련 세포는 HIV 감염과 연관되어 있다. T-세포와 같이 이들 세포들은 바이러스 복제시 타겟이 되며 바이러스의 복제량은 세포의 활성 상태에 달려있다[Rosenberg, et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57(1989)]. TNFα와 같은 사이토카인은 단핵세포 및/또는 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 보고되어 있다[Poli, et al., Proc. natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]. 그러므로, 사이토카인의 생성 혹은 활성을 저지하거나 혹은 억제하는 것은 T 세포에 대한 HIV 진행을 제한하는 것이다. 다른 연구들로부터 시험관내에서 HIV의 활성화의 공동인자로서의 TNFα가 동정되었고 세포질에서 발견된 핵 조절 단백질에 의한 명백한 활성화 기작이 보고되었다[Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340]. 이러한 증거로부터 TNFα합성의 감소는 전사를 감소시켜 바이러스의 생성을 감소시킴으로서 HIV에 감염된 경우 항바이러스 효과를 나타낼 것임을 예측할 수 있다.
T 세포와 대식세포에서 잠복성 HIV의 AIDS 바이러스 복제는 TNFα에 의해 유도될 수 있다[Folks, et al., PNAS 86, 2365-2368(1989)]. 세포질에서 발견되는 유전자 조절 단백질(NFκB)을 활성화시켜 바이러스의 조절 유전자 시퀀스(LTR)와 결합함으로써 HIV의 복제를 촉진하는 할 수 있는 TNFα로부터 바이러스 유도 활성을 위한 분자적 메카니즘을 예측할 수 있다[Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. AIDS와 관련된 악액질에서의 TNFα는 환자로부터 얻은 말초혈 단핵세포에서 혈청내 TNFα의 증가 및 TNFα의 생성량의 증가로부터 예측된다[Wright, et al., J. Immunol. 141(1), 99-104(1988)]. TNFα는 언급된 것들과 유사한 이유들로 사이토메갈리아 바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 허피 스(herpes)바이러스의 패밀리와 같은 다른 바이러스의 감염과 관련된 다양한 역할들과 연관되어 있다.
핵인자κB(NFκB)는 다면성 발현의 전사 활성제이다(Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29)]. NFκB는 다양한 질병과 염증 상태에서 전사 활성제로서 연관되어 있으며 TNFα와 활성 HIV 전사를 포함하여 사이토카인의 함량을 조절하는 것으로 생각된다[Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie, et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas, et al., J. Acquired immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki, et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki, et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki, et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; 및 Staal, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47]. 그리하여, 그것은 NFκB의 활성화, 핵의 트랜슬레이션 혹은 사이토카인 유전자의 전사를 조절하기위한 결합을 억제하는 데 도움이 될 것이며, 이러한 조절과 다른 메카니즘을 통해 무수한 질병 상태를 억제하는데 도움이 될 것이다.
많은 세포 기능들은 아데노신 3',5'-사이클릭모노포스페이트(cAMP)의 함량에 달려있다. 그러한 세포 기능들은 천식, 염증 및 다른 조건들을 포함하여 염증 상태와 질병들의 원인이 될 수 있다[Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). 염증성 백혈구에서 cAMP의 증가는 TNFα와 NFκB를 포함하여 염 증 매개체의 활성화와 이후의 방출을 억제한다고 보고되어 있다. 또한 cAMP 함량의 증가는 기도의 평활근을 이완시킨다.
cAMP의 불활성화에 대한 일차세포 메카니즘은 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스터라아제(PDE)로 언급된 동위효소 패밀리에 의한 cAMP의 분해이다[Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990]. PDE 패밀리로는 10개의 구성원이 알려져 있다. 제 IV형의 PDE(PDE 4) 효소를 억제하는 것이 특히 염증 매개체 방출의 억제와 기도의 평활근의 이완에 효과적이라는 사실은 잘 알려져 있다[Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995].
그리하여 TNFα함량의 감소 및/또는 cAMP 함량의 증가는 많은 염증, 감염, 면역질환 및 종양을 치료하기 위한 유용한 치료적 전략이다. 이들은 이에 한정하지는 않으나 다음의 질병들을 포함한다: 패혈증성 쇼크, 패혈증, 내인성 중독성 쇼크, 혈역학적 쇼크 및 패혈증 증후군, 후방허혈성 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아성 감염, 수막염, 건선 및 다른 피부질환, 울혈성 심부전, 섬유질환, 악액질, 이식편 거부, 암, 종양 생장, 부적절한 혈관형성, 자가면역질환, AIDS의 기회성 감염, 류머티즘성 관절염, 류머티즘성 척추염, 골관절염, 다른 관절염 상태, 장염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병의 ENL, 방사선손상 및 폐포 손상. TNFα의 효과를 억제하는 방향에 촛점을 맞춘 종래의 노력들은 덱사메타손과 프레드니솔론과 같은 스테로이드의 이용으로부터 다클론 항체와 단일클론 항체의 이용에 까지 이르고 있다[Beutler, et al., Science 234, 470-474(1985)].
혈관 발달과 생성과정인 혈관형성(angiogenesis)은 수많은 정상 반응과 병원성 생리 반응에서 중요한 역할을 담당하고 있다. 혈관형성은 특이 신호에 대한 반응으로써 생기며 혈관생장신호, 상기 신호원쪽으로 내피세포의 이주 및 뒤이어 모세혈관의 분화 및 형성에 대한 반응으로서 관상 내피세포에 의한 기판의 침윤을 특징으로 하는 복잡한 과정과 관련한다. 새로이 형성된 모세혈관을 통한 혈류는 내피세포가 이미 존재하는 모세혈관과 접촉하여 연결된 이후 시작된다. 혈관형성은 특정한 크기 이하로의 종양 생장에 필요하다.
억제 효과는 혈관형성의 내재성 촉진제와 억제제 간에 자연적으로 생긴 균형에 영향을 미친다[Rastinejad, et al., 1989, Cell 56:345-355]. 드문 예로써, 혈관신생은 상처의 치료, 기관의 재생, 배발생 및 여성의 생식과정과 같은 정상적인 생리 조건하에서 일어나며, 혈관형성은 엄격하게 조절되며 공간적으로 그리고 일시적으로 제한된다. 충실성종양의 생장과 같은 변이적 혈관형성의 조건하에서 이들의 조절은 실패한다.
조절되지 않는 혈관형성은 변이적으로 변하며 많은 종양성 질환과 비종양성 질환으로 진행한다. 다수의 심각한 질병들은 충실성종양의 생장 및 전이, 관절염, 어떤 종류의 안구손상 및 건선을 포함하는 비정상적인 혈관신생으로부터 생긴다[Moses, et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman, et al., 1995, N. Engl. J. med., 333:1757-1763; Auerbach, et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Parz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; 및 Folkman, et al., 1983, Science 221:719-725]. 많은 변이 조건들에서, 혈관형성 과정은 질병 상태와 연관된다. 예를 들어, 충실성종양의 생장은 혈관형성에 달려있다는 보고가 있다[Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447].
각막, 렌즈 및 잔기둥 그물의 무혈관 상태를 유지하는 것은 안구 생리 뿐만 아니라 시력에 있어서도 매우 중요하다. 예로써 Waltman, et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710과 Gartner, et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312를 참조할 것. 현재, 이들 질병들 특히 혈관신생이 발생했을 때 치료가 적절하지 못하여 시력을 잃는 일이 종종 생긴다.
혈관형성 억제제는 그들의 병인을 연구하는 유용한 수단을 제공할뿐만 아니라 질병 상태의 변이적 진행에 대한 이러한 과정을 제한하는데 있어 중요한 치료적 역할을 담당할 수 있다. 예를 들어, 종양의 혈관신생을 억제하는 제제는 전이와 충실성종양의 생장을 억제하는데 중요한 역할을 담당할 수 있다.
혈관형성을 억제하기위해 몇몇 종류의 화합물들이 사용되었다. Taylor등은 혈관형성을 억제하기위해 프로타민을 사용하였다[Taylor, et al., Nature 297:307 (1982)]. 프로타민의 독성은 치료제로써의 실용화를 제한한다. Folkman 등은 혈관형성을 조절하기위해 헤파린과 스테로이드를 사용하였다[Folkman, et al., Science 221:719(1983)과 미국특허 제 5,001,116호와 제 4,994,443호]. 테트라하이드로코티솔과 같은 스테로이드는 당류와 미네랄 코르티코이드 활성이 없는 혈관 형성 억제제이다. 또한, 인터페론 β는 동종이형의 비장 세포에 의해 유도된 혈관형성의 강력한 억제제이다[Sidky, et al., Cancer Research 47:5155-5161(1987)]. 인간유래의 재조합 인터페론-α는 폐 혈관종증, 혈관형성 유도성 질병을 치료하는 데 성공적으로 사용되었다고 보고되었다[White, et al., New England J. Med. 320:1197-1200(1989)].
혈관형성을 억제하는데 사용되었던 다른 제제들로는 아스코르브산 에테르와 관련 화합물이 있다[일본 코카이 도쿄 코호 제 58-131978호]. 또한, 황화된 다당류 DS 4152 역시 혈관형성을 억제한다[일본 코카이 도쿄 코호 제 63-119500호]. 곰팡이 제제인 푸마길린은 시험관내에서 강력한 혈관형성 억제제이다. 상기 화합물은 생체내에서는 독성이 있지만 합성 유도체인 AGM 12470은 생체내에서 콜라겐 II 관절염을 치료하는데 사용되었다. 푸마길린과 O-치환성 푸마길린 유도체는 유럽공개공보 제 0325199A2호와 제 0357061A1호에 개시되어 있다.
미국특허 제 5,874,081호에서, Parish는 혈관형성을 억제하기 위한 단일항원 항체의 사용을 개시하고 있다. WO92/12717에서, Brem 등은 어떤 종류의 테트라사이클린들은 특히 미노사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메사이클린 및 리메사이클린은 혈관형성의 억제제로써 유용하다고 개시하고 있다. Brem 등은 미노사이클린이 헤파린과 코르티손을 함께 치료에 사용한 것과 비교할 만한 정도로 혈관형성을 억제하였다고 하였다[Cancer Research, 51, 672-675, Jan. 15, 1991]. Teicher 등은 전이에 대한 항혈관형성 제제를 암의 화학적 치료나 혹은 방사선 치료에 접목시켜 사용할 때 종양의 생장은 감소되고 전이수도 감소된다고 하였다[Cancer Research, 52, 6702-6704, Dec. 1, 1992].
대식세포 유도성 혈관형성은 TNFα에 의해 촉진된다고 알려져 있다. Leibovich 등은 TNFα는 랫트의 각막과 부화기의 병아리 융모요막에서 매우 소량으로 생체내 모세혈관의 형성을 유도하며 그러한 TNFα는 염증, 상처의 치료 및 종양 생장시 혈관형성을 유도할 수 있는 후보물질임을 보고하였다[Nature, 329, 630-632(1987)].
체내의 다양한 세포 타입들은 양성 혹은 악성 종양 세포로 변환될 수 있다. 가장 빈번하게 발생하는 종양 부위는 폐, 다음으로 직장결장, 유방, 전립선, 방광, 췌장 다음으로 난소 순이다. 그 외에 주로 나타나는 암의 타입으로는 백혈병, 중추신경계 암, 뇌암, 흑색종, 림프종, 적백혈병, 자궁암, 골수암, 및 두부 및 목부암이 있다.
현재 암 초기에는 세가지 타입의 치료법 즉 외과적 수술법, 방사선 및 화학적 치료법을 병행하거나 혹은 단독으로 하여 치료한다. 외과적 수술법은 이병(罹病) 조직의 부피상의 제거를 포함한다. 외과적 수술법은 때때로 특정 부위 즉 예를 들어, 유방, 결장, 피부에 위치한 종양을 제거하는 데 효과적인 반면, 다른 부위 예를 들어, 등뼈에 위치한 종양의 치료에는 이용될 수 없을 뿐만 아니라 범발성 종양 조건 예를 들어 백혈병의 치료에도 이용될 수 없다. 화학적 치료법은 세포 복제 혹은 세포 대사의 붕괴와 관련한다. 화학적 치료법은 대부분 유방, 폐 및 고환암 뿐만 아니라 백혈병을 치료하는 데 종종 이용된다.
화학적 치료제제는 종종 항암제로써 불린다. 알킬화 제제는 구아닌과 DNA의 다른 염기들을 가능하게 알킬화시키고 교차결합시키며 세포분열을 저지시킨다고 알려져 있다. 전형적인 알킬화 제제로는 니트로젠 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 설페이트, 시스플라틴 및 다양한 질소원이 있다. 이들 화합물의 단점은 그들이 종양 세포 뿐만 아니라 골수, 피부, 위장관 점막 및 태아 조직과 같이 자연적으로 분열하는 다른 세포들 까지도 공격한다는 데 있다. 일반적으로 항대사물질들은 가역적이거나 비가역적인 효소 억제제이거나 혹은 그렇지 않으면 복제, 핵산의 전사 혹은 트랜슬레이션(translation)을 간섭하는 화합물이다. 그리하여, 암 치료를 위한 보다 독성이 낮은 화합물을 발견하는 것이 바람직 할 것 같다.
매트릭스 금속단백분해효소(MMP)의 억제는 TNFα의 억제와 혈관형성의 억제를 포함하여 몇몇 활성들과 연관되어 있다[Mohler, et al., Nature, 370, 218-220(1994)]. MMPs는 생리적 변이적 조직 분해에 중요한 역할을 담당하는 분비성 막-결합 아연 엔도펩티다제의 패밀리 중의 하나이다[Yu, et al., Drugs & Aging, 1997, (3):229-244; Wojtowicz-praga, et al., Int. New Drugs, 16:61-75(1997)]. 이들 효소들은 섬유상 및 비섬유상 콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌 및 막 당단백질을 포함하여 세포외 기질(matrix)의 성분들을 분해할 수 있다. 본래, 세포분열, 기질 합성, 기질 분해(사이토카인의 조절하에서), 생장인자와 세포기질 간의 상호작용 사이에는 정교한 균형이 있다. 그러나, 변이적 조건하에서 이러한 균형이 깨질 수 있다. 유해함량의 MMP와 관련된 상태와 질병들은 다음과 같으나 이에 한정하지는 않는다: 종양 전이성 침입과 생장, 혈관형성, 류머티즘성 관절염, 골관절염, 골다공증과 같은 골감소증, 치주염, 치은염, 크론병, 장염 및 각막 표피 혹은 위 궤양.
MMP 활성의 증가는 다양한 암에서 측정되었다[Denis, et al., Invest. New Drugs, 15:175-185(1987)]. TNFα와 더불어, MMPs는 혈관형성 및 종양 전이의 침입 과정에 관여하는 것으로 보인다.
본 발명은 이하에서 보다 상세하게 설명하는 어떤 종류의 화합물들이 TNFα의 함량을 감소시키고, cAMP의 함량을 증가시키며, 포스포디에스터라아제(PDEs, 특히 PDE 4)를 억제하며, 종양에 영향을 미치며 혈관형성에 영향을 끼친다는 사실에 근거하고 있다.
이하에서 설명하는 화합물들은 핵에서 NFκB의 작용을 억제할 수 있어 다음의 다양한 질병들을 치료하는데 유용하다. 상기 질병들은 다음과 같으나 이에 한정하지는 않는다: 류머티즘성 관절염, 류머티즘성 척추염, 골관절염, 다른 관절염 상태, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내인성 중독증 쇼크, 이식편대숙주병, 소모병, 장염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병의 ENL, 암, HIV, AIDS 및 AIDS의 기회성 감염. TNFα와 NFκB의 함량은 상호간의 피드백 과정(feedback loop)에 의해 영향을 받는다. 상기에서 기록한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 TNFα와 NFκB의 함량 둘다에 영향을 미친다. 본 출원의 화합물들은 PDE 4를 억제한다. 특히, 본 발명은 다음의 식을 갖는 (a) 화합물과 (b) 화합 물에 관한 것이다.
Figure 112002019174963-pct00001
... 식 I
단, *로 표시되는 탄소원자를 키랄성 중심으로 정하며,
R4는 수소 혹은 -(C=O)-R12이며;
R1과 R12 는 각각 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 피리딜 메틸기, 피리딜기, 이미다조일기, 이미다졸릴 메틸기 혹은 CHR*(CH2)nNR*R0이며;
단, R*과 R0는 각각 수소, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 피리딜메틸기, 피리딜기, 이미다조일기 혹은 이미다졸릴메틸기 및 n=0, 1, 2이며;
R5는 C=O, CH2, CH2-CO- 혹은 SO2이며;
R6와 R7는 각각 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 카보에톡시기, 카보메톡시기, 카보프로폭시기, 아세틸기, 카바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기, 3~8 개의 탄소원자로 구성된 사이클로알콕시기, 할로기, 18개의 탄소원자로 구성된 바이사이클로알킬기, 18개의 탄소원자로 구성된 트리사이클로알콕시기, 1-인다닐록시기, 2-인다닐록시기, C4-C8-사이클로알킬리덴메틸기 혹은 C3-C10-알킬리덴메틸기이며;
R8, R9, R10 및 R11 각각은
(i) 수소, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 카보에톡시기, 카보메톡시기, 카보프로폭시기, 아세틸기, 카바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디아킬아미노기, 아실아미노기, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기, 할로기 이며 혹은
(ii) R8, R9, R10 및 R11 중 하나는 저분자의 알킬기를 포함하는 아실아미노기이며 및 R8, R9, R10 및 R11의 나머지는 수소이며, 혹은
(iii) 만약 R8과 R9 가 둘다 벤조기, 퀴놀린기, 퀴녹살린기, 벤지미다졸기, 벤조디옥솔기, 2-하이드록시벤지미다졸기, 메틸렌디옥시기, 디알콕시기 혹은 디알킬기라면 수소이고, 혹은
(iv) 만약 R9과 R10 가 둘다 벤조기라면 수소이며; 및
(b) 양자화될 수 있는 질소 원자를 포함하는 상기 화합물의 산 추가염.
*로 표시되는 탄소 원자를 키랄성 중심으로 정한다. 광학이성질체들 둘다 본 발명의 일부이다. 그렇지 않고 만약 한정되지 않는다면, 본 발명에서 아실기와 아실아미노기의 아실기에 있는 R-(C=O)-의 R 그룹은 1~6 개의 탄소 원자로 구성된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 피리딜메틸기, 피리딜기, 이미다조일기, 이미다졸릴메틸기 혹은 CHR*(CH2)nNR*RO이며, 단 R*과 RO는 각각 수소, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 피리딜메틸기, 피리딜기, 이미다조일기 혹은 이미다졸릴메틸기이며 n=0, 1, 2이다. 알킬기는 바람직하게는 가지형이 아니다. 또한, 가지형 및/또는 고리형 알킬기 형이 고려될 수 있다.
식 I의 아족(subgroup)은 다음을 포함할 수 있다: 식 I에서 아실히드록삼산 유도체, 여기서 R4는 수소이며; R5는 C=O이며; R8은 수소이고; R9와 R11중 하나는 수소이며 R9과 R11의 나머지는 R10과 더불어 벤조기, 메틸렌디옥시기, 디옥소기, 혹은 디알콕시기이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서 R4는 수소이며; R5는 C=O이며; R8과 R9는 수소이며; R10과 R11은 둘다 메틸렌디옥시기이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서, R8, R9, R10 및 R11 중 하나 혹은 그 이상은 각각 수소, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 혹은 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서, R8, R9, R10 및 R11은 (a) 적어도 하나는 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기(즉 저분자의 알킬기)이며 R8, R9, R10 및 R11의 나머지는 수소이며, 혹은 (b) 적어도 하나는 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기이며 R8, R9, R10 및 R11의 나머지는 수소이다. 본 발명의 목적을 위하여, 아실아미노기는 아세트아미도기를 포함한다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체는 주로 키랄성의 순수 (3R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (3S) 타입의 이성질체이거나 혹은 그것의 혼합물이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서, R4는 수소이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서, R4는 -(C=O)-R12이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서 R8, R9, R10 및 R11 각각은 수소, 할로기, 1~4 개의 탄소원자로 구성된 알킬기 혹은 1~4 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서 R8, R9, R10 및 R11 중 하나는 아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 혹은 히드록시기이다. 식 I의 아실히드록삼산 유도체에서 R1은 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 피리딜기 혹은 이미다졸릴기이다.
그렇지 않고 만약 한정되지 않는다면, 알킬기라는 용어는 1~10 개의 탄소원자를 포함하여 일가의 포화 가지형 혹은 직선형의 탄화수소 사슬을 뜻한다. 그러한 알킬기의 대표적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 세크-부틸기 및 테르트-부틸기가 있다. 알콕시기는 에테르성 산소 원자를 관통하여 분자의 나머지에 결합되어 있는 알킬기를 말한다. 그러한 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 세크-부톡시기 및 테르트-부톡시기가 있다. 또한, 아세틸아미노기는 이름하여 아세트아미도기를 포함한다. 메틸렌디옥시기는 때때로 디옥소기로도 불린다.
식 I에서, R8, R9, R10 및 R11 각각은 수소, 할로기, 1~4 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 혹은 1~4 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기일 수 있다. 또는, R8, R9, R10 및 R11 중 어느 하나는 아미노기, 알킬 아미노기, 디알킬 아미노기 혹은 아실 아미노기, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기 혹은 히드록시기이며 및 R8, R9, R10 및 R11 의 나머지는 수소이다. 또한, 식 I은 R8, R9, R10 및 R11 이 수소인 것을 가질 수 있다. 식 I은 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물일 수 있다.
약학적 조성물은 식 I의 아실히드록삼산 유도체를 포함할 수 있으며, 상기 유도체는 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이고, 상기 유도체는 TNFα의 함량을 감소하거나 억제하기위해 혹은 포유동물에서 암, 유해한 혈관형성 혹은 관절염을 치료하기위해 단일 혹은 반복투여요법으로 충분히 투여하거나 혹은 담체와 결합하여 충분한 정도로 투여함을 특징으로 한다. 약학적 조성물은 식 I의 아실히드록삼산 유도체를 포함할 수 있으며, 상기 유도체는 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이고, 상기 유도체는 포유동물에서 매트릭스 금속단백분해효소 및/또는 PDE 4의 유해함량을 억제하기위해 담체와 결합하여 단일 혹은 반복투여요법으로 충분한 정도로 투여함을 특징으로 한다.
본 발명은 다른 무리없이 기대할 만한 방법들에 따른 다음의 방법들을 포함한다. 포유동물에서 TNFα의 유해함량을 감소하거나 혹은 억제하기위한 방법은 식 I의 아실히드록삼산 유도체의 유효량을 그것에 투여함을 포함하며, 상기 유도체는 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이다. 포유동물에서 매트릭스 금속단백분해효소의 유해함량을 감소하거나 혹은 억제하기 위한 방법은 식 I의 아실히드록삼산 유도체의 유효량을 그것에 투여함을 포함하며, 상기 유도체는 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이다.
다음의 질병에 한정하지는 않으며, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 관절염, 류머티즘성 관절염, 장염, 크론병, 아프타성 궤양, 악액질, 이식편대숙주병, 천식, 성인성호흡곤란증후군, 및 후천성면역결핍증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 포유동물에서 치료하기위한 방법은 식 I의 아실히드록삼산 유도체의 유효량을 그것에 투여함을 포함하며, 상기 유도체는 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이다.
포유동물에서 암을 치료하기 위한 방법은 식 I로 기재된 화합물의 유효량을 그것에 투여함을 포함하며, 상기 화합물은 주로 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 주로 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이다. 포유동물에서 유해한 혈관형성을 치료하기 위한 방법은 식 I로 기재된 화합물의 유효량을 그것에 투여함을 포함하며, 상기 화합물은 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이다. 또한, 본 발명에 포함된 포스포디에스터라아제 IV(PDE 4)를 감소시키거나 혹은 억제하기위한 방법은 식 I에 기재된 아실히드록삼산 유도체의 유효량을 그것에 투여함을 포함하며, 상기 유도체는 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물이다.
식 I의 화합물은 TNFα의 유해한 효과를 억제하고 또는 포스포디에스터라아제를 억제하고 또는 염증 및/또는 혈관형성 및/또는 암을 억제하기위해 숙련된 전문가의 감독하에서 사용된다. 포스포디에스터라아제 IV(PDE 4 혹은 PDE IV)의 억제는 본 출원에서 바람직한 실시예로 예시되어 있다. 본 발명 화합물들은 치료를 목적으로 포유동물에 구강으로, 직장으로 혹은 비경구적으로 투여될 수 있거나 혹은 항생물질, 스테로이드 등을 포함하여 다른 치료제제와 결합하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명 화합물들은 염증, 과도한 TNFα의 생성, 과도한 MMPs 에 의해 매개되거나 악화된 국소 질환 상태의 치료나 예방시 국소적으로 사용될 수 있으며, 혹은 여기서 증가된 cAMP의 함량은 유용할 것이다. 그러한 예로써 허피스 바이러스 혹은 바이러스의 결막염에 의한 바이러스 감염, 혹은 건선 혹은 아토피성 피부염 등과 같은 피부 상태를 들 수 있다.
또한, 화합물들은 TNFα의 생성을 저지하거나 억제할 목적으로 인간보다는 다른 포유동물의 수의적 치료에 이용될 수 있다. 치료를 혹은 예방을 목적으로 동물에서 치료를 위한 TNFα매개성 질병으로는 상기에서 열거한 것들과 같은 질병 상 태들이 있지만 특히 바이러스의 감염을 들 수 있다. 예로써, 다른 렌티바이러스 뿐만 아니라 고양이 면역결핍성 바이러스, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 및 매디바이러스를 들 수 있다.
새로운 혈관의 발달과 형성 과정인 혈관형성은 정상상태와 변이상태 둘다에게 있어 많은 생리적 반응들에 중요한 역할을 담당한다. 또한, 상기 화합물들은 유해한 혈관형성을 억제하기위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물들은 종양 생장을 억제하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 MMP-억제용 화합물, 그것의 구성성분들 및 MMPs의 부적절한 생성과 활성과 관련된 질병들과 손상들의 치료에서의 그들의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물들은 연결 조직의 분해를 억제할 수 있으며 조직 분해에 관여하는 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이에 한정하지는 않지만, 이들은 종양의 전이, 침입 및 생장, 류머티즘성 관절염, 골관절염, 골다공증과 같은 골감소증, 치주염, 치은염 및 각막 표피성 염증, 장염 혹은 위궤양을 포함한다.
하기의 식들은 다음과 연관된다. 식 III의 화합물들은 식 II의 화합물들을 위한 출발물질이다. 식 II의 화합물은 식 I(b)의 화합물을 생성하기위한 반응 a에서 식 IV의 화합물들을 위한 출발물질이다.
식 IV의 화합물들은 다음 식의 카르복실산과 결합제(coupling agent)하에서 하이드록시아민 하이드로클로라이드 혹은 알콕시아민 하이드로클로라이드이 반응하 여 즉시 제조된다:
Figure 112002019174963-pct00002
...식 II
R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 상기에서 명시되어 있다. 일반적으로 반응은 질소 같은 불활성 기체하에서 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 등과 같은 불활성 용매에서 실시된다. 주변 온도 혹은 그 이상의 온도가 고려될 수 있다. 반응이 대체로 완성될 때, 일반적으로 생성물들은 물을 첨가함으로써 간단히 즉시 분리될 수 있다.
중간물질로써 이용되는 식 II의 화합물들은 미국특허 제 5,605,914호에 개시되어 있으며, 본 발명에서는 참조용으로 쓰이고 있다. 간단히 말하여, 그러한 중간물질은 다음 식의 아미노산의 반응을 통하여 제조될 수 있다:
Figure 112002019174963-pct00003
... 식 III
단, R14는 히드록시기, 알콕시기 혹은 무수성의 보호기(protecting group), N-카보에톡시이미드, 디알데히드 혹은 O-브로모 아로마트산이다.
여기서 사용된 보호기는 일반적으로 최종 치료 화합물에서 발견되는 것이 아니라 화학적 조작 과정에서 바뀔 수도 있는 기(group)를 보호하기위해 합성의 어떤 단계에서 의도적으로 사용되는 기를 말한다. 그러한 보호기는 합성의 나중 단계에서 제거되므로 그러한 보호기를 갖는 화합물들은 화학적 중간물질로서 매우 중요하다. 따라서, 보호기의 실제 구조는 중요하지 않다. 그러한 보호기의 형성과 제거를 위한 수많은 반응들은 예를 들어, "유기화학에서의 보호기", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "유기 합성에서의 보호기", Wiley, New York, 1981; "펩타이드", Vol. 1, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "유기화학의 방법", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974,을 포함하여 많은 저작들에 기재되어 있으며 이들은 본 발명에서 참조용으로 쓰이고 있다.
앞 반응들중 어느 것에 있어서, 니트로 화합물은 촉매적 수소화 혹은 화학 반응에 의해 아미노기로 전환되는 니트로기로 고려될 수 있다. 혹은, 보호되는 아미노기는 해당 아미노 화합물을 생산하기위해 보호되지 않을 수 있다. 아미노기는 저자극 조건하에서 선택적으로 제거될 수 있는 아실기 특히 벤질록시카르보닐기, 포밀기를 사용하는 아마이드, 혹은 저분자의 알카노일기로써 보호될 수 있으며, 각각은 카르보닐기 특히 피바로일기와 같은 삼중 알카노일기의 1- 혹은 α위치에서 분지되어 있고, 저분자의 알카노일기는 예를 들어 트리플루오로아세틸기로써 카르보닐기의 α위치에서 치환되어 있다.
바람직한 실시예에서, 상기에서 제조된 것들과 같이 히드록삼산은 무수산과 아세토니트릴(CH3CN) 혹은 다음과 같은 다른 불활성 용매와 반응할 수 있다:
Figure 112002019174963-pct00004
식 IV 식 I(b)
단, 반응 a는 CH3CN에서 식 (R1CO)2O의 무수물과의 IV의 반응이다. R1, R4, R5 및 R6 내지 R11은 상기에서 명시되어 있다. 두개의 주요 반응 산물 (A)와 (B)의 혼합물이 생긴다. 첫번째 반응 산물(A)은 수소인 R4를 갖는다. 두번째 반응 산물 (B)는 -(C=O)-R12인 R4를 갖는다. R12는 상기에서 명시되어 있다. 반응 산물 (A)와 (B)는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 또한, 순수한 반응 산물 (A)를 얻기위해 몇배의 헥산을 조산물(crude product)에 넣고 혼합한다. 반응 산물 (B)는 특정한 R12 기를 포함하는 무수산과 (A)를 처리함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 R12는 R1과 같지 않다. 식 I(b)는 식 I이거나 혹은 식 I의 아족일 수 있다.
식 I의 화합물은 적어도 하나의 키랄성 중심을 가지므로(II*II로 표시됨) 광학이성질체로써 존재할 수 있다. 키랄성 중심이 두개 있을 때, 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 이들 이성질체의 라세미화합물과 그들 각각의 이성질체 둘다 본 발명의 범주내에 있다. 라세미화합물은 그것만으로 이용될 수 있거나 혹은 키랄성 흡수제를 사용하여 크로마토그래피로써 기계적으로 그들 각각의 이성질체로 분리될 수 있다. 혹은, 각 이성질체는 키랄형으로 제조되거나 혹은 10-캄포설폰산, 캄포산, α-브로모캄포산, 메톡시아세트산, 타타르산, 디아세틸타타르산, 말산, 피롤리돈-5-카르복실산 등의 각 거울상이성질체와 같은 키랄성의 산 혹은 염기를 갖는 염을 형성하고 하나 혹은 두개의 분해된 염기를 유리하고 95%이상의 광학적 순도를 갖는 나머지중 하나나 혹은 둘다 주로 유리형을 얻도록 하기위해 선택적으로 상기 과정을 반복함으로써 혼합물로부터 화학적으로 분리될 수 있다. 또한, 키랄성 염기는 이 과정을 위해 이용될 수 있다.
식 I(c)는 식 I의 아족이다. 식 I(c)는 다음의 식을 갖는 아실히드록삼산 유도체(a)를 나타낸다:
Figure 112002019174963-pct00005
... 식 I(c)
*로 표시되는 탄소 원자를 키랄성 중심으로 정하며,
R4는 수소 혹은 -(C=O)-R12이며;
R1과 R12 는 각각 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 피리딜 메틸기, 피리딜기, 이미다조일기, 이미다졸릴 메틸기 혹은 CHR*(CH2)nNR*R0이며;
단, R*과 R0는 각각 수소, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 피리딜메틸기, 피리딜기, 이미다조일기 혹은 이미다졸릴메틸기 및 n=0, 1, 2이며;
R5는 C=O, CH2, CH2-CO- 혹은 SO2이며;
R6와 R7는 각각 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 카보에톡시기, 카보메톡시기, 카보프로폭시기, 아세틸기, 카바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기, 3~8 개의 탄소원자로 구성된 사이클로알콕시기, 할로기, 18개의 탄소원자로 구성된 바이사이클로알킬기, 18개의 탄소원자로 구성된 트리사이클로알콕시기, 1-인다닐록시기, 2-인다닐록시기, C4-C8-사이클로알킬리덴메틸기 혹은 C3-C10-알킬리덴메틸기이며;
R8, R9, R10 및 R11 각각은
(i) 수소, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 카보에톡시기, 카보메톡시기, 카보프로폭시기, 아세틸기, 카바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디아킬아미노기, 아실아미노기, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기, 할로기 혹은
(ii) R8, R9, R10 및 R11 중 하나는 저분자의 알킬기를 포함하는 아실아미노기이며 및 R8, R9, R10 및 R11의 나머지는 수소이며, 혹은
(iii) 만약 R8과 R9 둘다 벤조기, 퀴놀린기, 퀴녹살린기, 벤지미다졸기, 벤조디옥솔기, 2-하이드록시벤지미다졸기, 메틸렌디옥시기, 디알콕시기 혹은 디알킬기라면 수소이고, 혹은
(iv) 만약 R9과 R10 둘다 벤조기, 퀴놀린기, 퀴녹살린기, 벤지미다졸기, 벤조디옥솔기, 2-하이드록시벤지미다졸기, 메틸렌디옥시기, 디알콕시기, 혹은 다알킬기라면 수소이며; 혹은
(v) 만약 R9와 R10이 둘다 벤조기라면 수소이며; 및
(b) 양자화될 수 있는 질소 원자를 포함하는 상기 화합물들의 산 추가염.
본 발명은 또한 식 I의 화합물의 생리적으로 적합한 비독성의 산 추가염에 관한 것이다. 그러한 염들은 제한없이 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 에난트산 등 과 같은 유기산 및 무기산으로부터 유도된 것들을 포함한다.
구강투여 형태는 정제, 캡슐, 당제 및 투여 단위량당 1 내지 100 mg 의 약물을 포함하는 유사한 형태의 압축형 제제를 포함한다. 근육내, 정맥내 및 동맥내 투여 루트를 포함하여 비경구적 투여를 위해 20 내지 100 mg/mL의 등장 식염수가 사용될 수 있다. 직장내 투여는 코코아 완충액과 같은 종래의 담체로부터 제조되는 좌약을 사용시 효과적일 수 있다.
그리하여 약학적 조성물은 식 I의 화합물이나 혹은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 혹은 부형제가 적어도 하나 결합된 반응 a의 산물을 하나 혹은 그 이상을 포함한다. 그러한 조성물을 제조함에 있어, 활성 성분들은 보통 부형제와 결합되거나 부형제로 희석되거나 혹은 캡슐이나 혹은 향주머니 형태일 수 있는 그러한 담체내에 담겨질 수 있다. 부형제가 희석제로써 쓰일 때, 그것은 고형, 반고형 혹은 운반체, 담체 혹은 활성 성분을 위한 배지로 작용하는 액상물질일 수 있다. 그리하여, 상기 조성물들은 정제, 알약, 분말, 엘릭서제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 연성 및 경성 젤라틴 캡슐, 좌약, 살균주사액 및 살균포장용분말제의 형태일 수 있다. 적당한 부형제로는 락토우즈, 덱스트로우즈, 수크로우즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아수지, 칼슘 실리케이트, 마이크로크리스탈린 셀룰로우즈, 폴리비닐리롤리디논, 폴리비닐리롤리돈, 셀룰로우즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로우즈가 있으며, 추가적으로 제제에는 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일, 습윤제, 유화 및 현탁제와 같은 윤활제, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트와 같은 방부제, 감미제 혹은 향미료가 있다.
바람직하게는 조성물들은 단일 투여제로써 적당한 물리적으로 개별단위로 되 어있는 단위 투여 형으로 혹은 인체 및 다른 포유동물에게 단일 혹은 복합투여요법으로 투여되는 단일 투여제의 예측 부분으로 제조되며, 각 단위는 적절한 약학적 부형제와 결합하여 특정한 치료효과를 나타내도록 계산된 예정량의 활성물질을 포함한다. 조성물들은 종래기술로 잘 알려져있는 과정을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분이 즉시, 지속적으로 혹은 더디게 방출하도록 제조될 수 있다.
인간의 말초혈 단핵세포(peripheral blood mononuclear, PBMCs)를 자극하는 LPS에서 TNFα의 억제는 하기에서와 같이 실시될 수 있다. TNFα에 대한 효소면역측정법(ELISA)은 종래의 방법에 따라 실시될 수 있다. PBMCs는 피콜-하이파크 밀도 원심분리법(Ficoll-Hypaque density centrifugation)에 의해 정상 도너로부터 분리된다. 세포를 10% AB+ 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 mg/mL 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI에서 배양한다. 약물을 디메틸설폭사이드(시그마사 제품)에서 용해시키고 RPMI 배지로 희석한다. PBMC 현탁액에서 약물의 유무에 관계없이 최종 디메틸설폭사이드 농도는 0.25 wt%이다. 약물을 100 μM에서 시작하여 하프로그(half-log) 혹은 로그(log) 희석액에서 분석한다. LPS를 첨가하기 1시간 전에 96-웰 플레이트상에서 약물을 PBMC(106 cells/mL)에 첨가한다. 약물을 첨가하거나 넣지 않은 PBMC(106 cells/mL)는 살모넬라 미네소타 R595(Salmonella minnesota R595, 리스트 바이올로지칼 랩사 제품) 유래의 LPS를 1 ㎍/mL 혹은 100 ng/mL로 처리함으로써 고무된다. 그후 세포를 37℃에서 18-20시간동안 배양한다. 상층액을 모아 즉시 TNFα의 함량을 분석하거나 혹은 분석할 때까지-70℃에서 냉동 보관한다(4일을 초과하지 않음). 상층액의 TNFα의 농도는 인간 유래의 TNFαELISA 키트(엔도젠사 제품)로 제조업체의 설명에 따라 측정한다.
또한 포스포디에스터라아제 타입 4(PDE 4)의 억제는 종래의 모델을 이용하여측정될 수 있다. 예를 들어, Hill과 Mitchell의 방법을 변형하여, U937 세포(인간유래의 원단핵세포주)를 1X109 cells/mL로 배양하고 원심분리하여 얻었다. 1X109 cells의 세포 펠렛을 인산염 완충액으로 세척하고 나서 나중에 분리하기위해서 -70℃에서 냉동보관하거나 혹은 즉시 차가운 균질화 완충액(20 mM Tris-HCl, pH7.1, 3 mM 2-머캅토에탄올, 1 mM 염화마그네슘, 0.1 mM 에틸렌 글리콜-비스-(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1μM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 1 ㎍/mL 루펩틴)으로 용해시켰다. 세포를 다운스(Dounce) 균질화기에서 20 스트로크로 균질시키고 원심분리하여 세포질성 분획을 포함하는 상층액을 얻었다. 그리고 나서, 상층액을 균질화용 완충액으로 평형화된 세파크릴 S-200 컬럼(Sephacryl S-200 column)에 로딩시켰다. 포스포디에스터라아제 타입 4의 효소원액(crude enzyme)을 대략 0.5 mL/min의 속도로 균질화용 완충액에서 용출시키고 롤리프람(rolipram)을 사용하여 분획들로부터 포스포디에스터라아제 활성을 분석하였다. PDE 4(롤리프람에 민감) 활성을 포함하는 분획들을 울혈시키고 향후 사용을 위해 앨리쿼트(aliquot)를 만들어 두었다.
포스포디에스터라아제 분석은 Hill 과 Mitchell의 방법에 기초하여 실시된다[Hill and Mitchell, Faseb J., 8, A217(1994)]. 상기 분석은 총 부피를 100 ㎕로 하여 실시하며 다양한 농도의 목적 화합물, 50 mM Tris-HCl, pH7.5, 5 mM 염화 마그네슘 및 3H cAMP를 1% 포함하는 1 μM cAMP 을 포함하고 있다. 30℃에서 30분동안 반응시키고 2분동안 끓여 반응을 종결하였다. 이들 실험에 사용될 추출물을 포함하여 PDE 4의 량은 이미 예정되어 있으며 반응은 직선 범위내에서 실시되며 총 기질의 15% 미만을 소비한다. 반응 종결후, 시료를 4℃에서 식히고 나서 15분동안 30℃에서 상기 시료에 10 mg/mL의 스네이크 베놈 10 ㎕를 첨가한다. 그 후 15분 동안 200 ㎕의 쿼터너리 암모늄 이온 교환 레진(AG1-X8, 바이로래드사 제품)를 첨가하여 사용되지 않은 기질을 제거한다. 상기 시료를 3,000 rpm, 5분동안 회전시키고 50 ㎕의 수용층을 수거하여 카운팅에 사용한다. 각 자료는 두번씩 실시되었으며 활성을 대조군에 대한 퍼센트로 표시하였다. 화합물의 IC50s는 최소한 3번 실험하여 얻은 용량반응곡선으로부터 측정되었다.
대표적인 실시예들은 주로 키랄성의 순수 (R) 타입의 이성질체, 키랄성의 순수 (S) 타입의 이성질체 혹은 그것의 혼합물을 포함하며, 단 이성질체는 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(프로파노일옥시)프로판아미드; 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(펜타노일옥시)프로판아미드; 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(벤조일옥시)프로판아미드; 3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-[4-(메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-[5-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-[4-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-[5-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; N-아세틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; N-아세틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-[5-(아세틸아미노)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-(1,3-디옥소벤조[e]이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(피리디노일옥시)프로판아미드; 3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; N-아세틸-3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 또는 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드이다. 다음의 실시예들은 본 발명의 본질을 보다 잘 나타낼 것이지만 첨부된 청구항에 기재된 범위로 한정하여 해석되어서는 안된다.
삭제
실시예 1
3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(프로파노일옥시)프로판아미드
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(5.8 g, 15 mmol)과 프로피오닉 안하이드라아드(3.93 g, 30.2 mmol) 혼합물을 무수성의 아세토나이트릴(170 mL)에 넣고 질소하의 실온에서 밤새도록 저었다. 진공하에서 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 에테르(25 mL)에 넣고 저었다. 상기로부터 얻은 현탁액을 여과하고 에테르로 세척하여 백색을 띤 고형의 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노 프로파노에이트(2.8 g, 42%)를 얻었다: mp, 181.0-183.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(t, J=7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 1.31(t, J=6.9 Hz, 3H, OCH2CH3 ), 2.39(q, J=7.4 Hz, 2H, CH2), 3.12-3.35(m, 2H, CH2), 3.97(q, J=7.4 Hz, 2H, CH2), 5.67(t, J=7.7 Hz, 1H, CH), 6.90(s, 2H, Ar), 7.02(s, 1H, Ar), 7.83-7.86(m, 4H, Ar), 11.87(br s, 1H, NH), 13C NMR(DMSO-d6)δ8.2, 14.1, 23.7, 33.4, 49.3, 54.9, 63.2, 111.3, 111.7, 118.9, 122.6, 130.5, 130.7, 134.6, 147.2, 148.1, 166.1, 167.1, 171.1; Anal. Calcd. For C23H24N2O7: C, 62.72; H, 5.49; N, 6.36. Found: C, 62.62; H, 5.50; N, 6.18.
실시예 2
3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노 아세테이트는 무수성 아세토나이트릴(20 mL)내의 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(0.5 g, 1.3 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(0.27 g, 2.6 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.25 g, 45%)로써 얻었다: mp, 180.0-182.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J=6.7 Hz, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 3.10-3.26(m, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, OCH3), 4.00(q, J=6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.67(t, J=7.7 Hz, 1H, CH), 6.89(s, 2H, Ar), 7.02(s, 1H, Ar), 7.82-7.85(m, 4H, Ar), 11.86(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.6, 17.9, 33.9, 49.8, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.4, 123.1, 130.9, 131.2, 134.5, 147.7, 147.5, 166.5, 167.6, 168.1; Anal. Calcd. For C22H22N2O7: C, 61.97; H, 5.02; N, 6.57. Found: C, 62.01; H, 5.26; N, 6.43.
실시예 3
3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(펜타노일옥시)프로판아미드
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노 펜타노에이트는 무수성 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.6 mmol)과 펜타노익 안하이드라이드(0.97 g, 5.2 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.45 g, 37%)로써 얻었다: mp, 200.0-201.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 1.25-1.33(m, 2H, CH2), 1.31(t, J=6.8 Hz, 3H, CH3), 1.33-1.49(m, 2H, CH2), 2.36(t, J=7.2 Hz, 2H, CH3), 3.10-3.20(m, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, CH3), 4.02(q, J=6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.67(t, J=7.6 Hz, 1H, CH), 6.89-7.01(m, 3H, Ar), 7.85(s, 4H, Ar), 11.86(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ13.4, 14.6, 21.3, 26.3, 30.4, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 123.1, 130.9, 131.2, 134.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 170.8; Anal. Calcd. For C25H28N2O7: C, 64.09; H, 6.02; N, 5.98. Found: C, 63.89; H, 6.04; N, 5.81.
실시예 4
3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(벤조일옥시)프로판아미드
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노 벤조에이트는 무수성 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.6 mmol)과 벤조익 안하이드라이드(1.18 g, 5.2 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.70 g, 55.1%)로써 얻었다: mp, 196.0-198.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t, J=6.6 Hz, 3H, CH3), 3.31-3.46(m, 2H, CH2), 3.74(s, 3H, OCH3), 4.03(q, J=6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.72(t, J=7.5 Hz, 1H, CH), 6.94-7.07(m, 3H, Ar), 7.50-8.00(m, 9H, Ar), 12.20(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ55.5, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 123.2, 126.6, 129.0, 129.4, 131.0, 131.2, 134.3, 134.6, 147.7, 148.6, 163.8, 167.0, 167.6; Anal. Calcd. For C27H24N2O7: C, 65.42; H, 5.10; N, 5.61. Found: C, 65.10; H, 4.90; N, 5.49.
실시예 5
3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노) 아세테이트는 무수성 아세토나이트릴(110 mL)내의 (3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판히드록삼산(2.86 g, 7.0 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(1.42 g, 14.0 mmol)으로부터 일반과정 A에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.79 g, 27%)으로써 얻었다: mp, 166.0-168.50℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.82(m, 8H, C5H8), 2.09(s, 3H, CH3), 3.04(d, J=7.9 Hz, 2H, CH2), 3.71(s, 3H, OCH3), 4.17(d, J=17.4 Hz, 1H, CHH), 4.60(d, J=17.4 Hz, 1H, CHH), 4.69-4.75(m, 1H, OCH), 5.67(t, J=7.8 Hz, 1H, CH), 6.83-6.93(m, 3H, Ar), 7.45-7.70(m, 4H, Ar), 11.86(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ17.9, 23.5, 32.1, 34.6, 51.0, 55.5, 79.5, 112.2, 113.9, 119.1, 122.8, 123.4, 127.8, 131.3, 131.6, 132.2, 141.7, 146.9, 149.1, 166.6, 167.0, 168.3; Anal. Calcd. For C25H28N2O6: C, 65.06; H, 6.33; N, 6.07. Found: C, 65.3; H, 6.26; N, 5.85.
실시예 6
3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성 아세토나이트릴(30 mL)내의 N-[2-[2-(N-하이드록시카바모일)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)에틸]-1.3-디옥소이소인돌린-4-일]아세타마이드(0.8 g, 1.8 mmol)와 아세틱 안하이드라이드(0.37 g, 3.6 mmol) 로부터 실시예 1의 과정에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.55 g, 62.8%)로써 분리되었다: mp, 279.0-280.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J=6.9 Hz, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 2.19(s, 3H, CH3), 3.15-3.26(m, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, OCH3), 3.97(q, J=6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.64(t, J=7.7 Hz, 1H, CH), 6.90-6.99(m, 3H, Ar), 7.56(d, J=7.3 Hz, 1H, Ar), 7.78(t, J=7.7 Hz, 1H, Ar), 8.45(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar), 9.71(s, 1H, NH), 11.86(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.7, 17.9, 24.2, 33.8, 49.7, 55.5, 63.8, 11.8, 118.0, 119.4, 135.8, 136.4, 147.8, 166.6, 167.2, 168.2, 169.3; Anal. Calcd. For C24H25N3O8: C, 59.62; H, 5.21; N, 8.69. Found: C, 59.44; H, 5.08; N, 8.50.
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실시예 7
3-[4-(메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.6 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(0.53 g, 5.2 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.5 g, 53.2%)로써 분리되었다: mp, 124.0-126.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J=6.8 Hz, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 2.61(s, 3H, CH3), 3.15-3.35(m, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, OCH3), 4.00(q, J=6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.65(t, J=7.7 Hz, 1H, NCH), 6.85-7.02(m, 3H, Ar), 7.61-7.70(m, 3H, Ar), 11.85(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.6, 16.9, 17.9, 33.8, 49.6, 55.4, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 120.7, 127.8, 131.1, 131.6, 134.0, 136.6, 137.3, 147.7, 148.5, 166.6, 167.5, 168.1, 168.2; Anal. Calcd. For C23H24N2O7: C, 62.72; H, 5.49; N, 6.36. Found: C, 62.79; H, 5.35; N, 6.26.
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실시예 8
3-[5-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성 아세토나이트릴(27 mL)내의 (3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판히드록삼산(0.90 g, 2.4 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(0.48 g, 4.7 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.30 g, 30.0%)로써 분리되었다: mp, 145.0-147.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J=6.9 Hz, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 2.48(s, 3H, CH3), 3.20-3.36(m, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, OCH3), 4.00(q, J=6.4 Hz, 2H, OCH2), 5.65(t, J=7.2 Hz, 1H, CH), 6.89-7.00(m, 3H, Ar), 7.62-7.76(m, 3H, Ar), 11.84(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.6, 17.9, 21.3, 33.9, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.3, 128.6, 131.1, 131.6, 134.9, 145.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 167.7, 168.1; Anal. Calcd. For C23H24N2O7: C, 61.50; H, 5.36; N, 6.07. Found: C, 61.52; H, 5.46; N, 6.21.
실시예 9
3-[4-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성의 아세토나이트릴(45 mL)내의 (3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판히드록삼산(1.5 g, 3.4 mmol) 과 아세틱 안하이드라이드(0.7 g, 6.8 mmol)로부터 실시예 1과 유사하게 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.61 g, 43.3%)로써 얻었다: mp, 150.0-152.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.89(m, 8H, C5H8), 2.08(s, 3H, CH3), 2.61(s, 3H, CH3), 3.22-3.36(m, 2H, CH2), 3.71(s, 3H, OCH3), 4.50-4.74(m, 1H, OCH), 5.65(t, J=7.5 Hz, 1H, CH), 6.89-7.02(m, 3H, Ar), 7.58-7.70(m, 3H, Ar), 11.86(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ17.0, 17.9, 23.5, 32.1, 33.9, 49.6, 55.5, 79.6, 112.1, 114.0, 119.4, 120.7, 127.8, 131.1, 131.6, 134.0, 136.6, 137.3, 146.7, 149.2, 166.6, 167.5, 168.1, 168.3; Anal. Calcd. For C26H28N2O7: C, 64.25; H, 5.82; N, 5.75. Found: C, 64.13; H, 5.72; N, 5.55.
실시예 10
3-[5-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성의 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.3 mmol) 과 아세틱 안하이드라이드(0.47 g, 4.6 mmol)로부터 실시예 1과 유사하게 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.53 g, 48.5%)로써 얻었다: mp, 98.0-101.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.95(m, 8H, C5H8), 2.07(s, 3H, CH3), 2.50(s, 3H, CH3), 3.10-3.26(m, 2H, CH2), 3.70(s, 3H, OCH3), 4.60-4.80(m, 1H, OCH), 5.64(t, J=7.7 Hz, 1H, CH), 6.88-7.01(m, 3H, Ar), 7.61-7.76(m, 3H, Ar), 11.86(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ17.9, 21.3, 23.5, 32.1, 33.9, 49.8, 55.5, 79.5, 112.1, 113.9, 119.4, 123.0, 123.5, 128.6, 131.0, 131.6, 134.9, 145.5, 146.7, 149.1, 166.6, 167.6, 168.1; Anal. Calcd. For C26H28N2O7: C, 64.68; H, 5.90; N, 5.80. Found: C, 64.47; H, 5.81; N, 5.62.
실시예 11
N-아세틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(N-아세틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성의 아세토나이트릴(27 mL)내의 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판히드록삼산(0.9 g, 2.3 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(0.48 g, 4.7 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.06 g, 6%)로써 얻었다: mp, 128.0-129.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t, J=6.8 Hz, 3H, CH3), 2.26(s, 3H, CH3), 2.28(s, 3H, CH3), 2.50(s, 3H, CH3), 3.55-4.15(m, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, OCH3), 4.00(q, J=6.8 Hz, 2H, OCH2), 5.67(t, J=3.3 Hz, 1H, CH), 6.89-7.00(m, 3H, Ar), 7.62-7.76(m, 3H, Ar); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.6, 17.9, 21.3, 33.9, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.3, 128.6, 131.1, 131.6, 134.9, 145.5, 147.7, 147.5, 166.6, 167.6, 167.7, 168.1; Anal. Calcd. For C25H26N2O8: C, 62.23; H, 5.43; N, 5.81. Found: C, 61.83; H, 5.33; N, 5.53.
실시예 12
N-아세틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
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(N-아세틸-3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성의 아세토나이트릴(45 mL)내의 3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)프로판히드록삼산(1.5 g, 3.4 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(0.7 g, 6.8 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.21 g, 12.8%)로써 얻었다: mp, 120.0-122.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.90(m, 8H, C5H8), 2.28(s, 3H, CH3), 2.29(s, 3H, CH3), 2.61(s, 3H, CH3), 3.71(s, 3H, OCH3), 3.50-4.10(m, 2H, CH2), 4.60-4.70(m, 1H, OCH), 5.67(t, J=8.9 Hz, 1H, CH), 6.80-7.10(m, 3H, Ar), 7.50-7.75(m, 3H, Ar); 13C NMR(DMSO-d6)δ17.0, 17.7, 23.5, 23.6, 23.7, 32.1, 49.0, 55.5, 79.6, 112.2, 113.9, 119.3, 120.8, 127.6, 131.1, 131.5, 134.2, 136.8, 137.4, 146.8, 149.2, 167.6, 167.7, 168.3; Anal. Calcd. For C28H30N2O8: C, 64.36; H, 5.79; N, 5.36. Found: C, 64.40; H, 5.73; N, 5.04.
실시예 13
3-[5-(아세틸아미노)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-[5-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성의 아세토나이트릴(28 mL)내의 N-[2-[2-(N-하이드록시카바모일)-1-(3-데톡시-4-메톡시페닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-5-일]아세타마이드(0.75 g, 1.7 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(0.21 g, 2.0 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.60 g, 73%)로써 얻었다: mp, 178℃(감압); 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J=7.0 Hz, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 2.12(s, 3H, CH3), 3.19(dd, J=7.1 15 Hz, 1H, CHH), 3.23-3.43(m, 1H, CHH), 3.72(s, 3H, CH3), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H, CH2), 5.63(t, J=8.5 Hz, 1H, CH), 6.89(s, 2H, Ar), 7.00(s, 1H, Ar), 7.77-7.86(m, 2H, Ar), 8.17(d, J=1.1, 1Hz, 1H, Ar), 10.56(br s, 1H, NH), 11.85(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.6, 17.9, 24.2, 33.9, 49.8, 55.4, 63.7, 111.7, 112.1, 112.6, 119.3, 123.2, 124.3, 124.8, 131.1, 132.7, 144.8, 147.7, 148.5, 166.5, 167.2, 167.4, 168.1, 169.3; Anal. Calcd. For C24H25N3O8: C, 59.62; H, 5.21; N, 8.69. Found: C, 59.34; H, 5.30; N, 8.58.
실시예 14
3-(1,3-디옥소벤조[e]이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-(1,3-디옥소벤조[젠]이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)아세테이트는 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(1,3-디옥소벤조[젠]이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.3 mmol)과 아세틱 안하이드라이드(0.50 g, 5.3 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 노란색의 고형물(135 mg, 12%)로써 얻었다: mp, 180℃(감압); 1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t, J=6.9 Hz, 3H, CH3), 2.04(s, 3H, CH3), 3.24(dd, J=7.0 15.1 Hz, 1H, CHH), 3.40(dd, J=8.8 15.1Hz, 1H, CHH), 3.71(s, 3H, CH3), 4.09(q, , J=7.1 Hz, 2H, CH2), 5.72(t, J=8.3 Hz, 1H, NCH), 6.89-6.99(m, 2H, Ar), 7.06(s, 1H, Ar), 7.72-7.89(m, 3H, Ar), 8.17(d, J=8, 1Hz, 1H, Ar), 8.40(d, J=8.3 Hz, 1H, Ar), 8.79(d, J=8.2 Hz, 1H, Ar), 11.90(brs, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.65, 17.87, 34.07, 43.73, 55.43, 63.71, 111.78, 112.20, 118.37, 119.38, 123.80, 126.22, 127.09, 128.79, 129.12, 129.81, 130.74, 131.11, 135.43, 136.16, 147.22, 148.52, 166.58, 168.05, 168.81; Anal. Calcd. For C26H24N2O7: C, 65.54; H, 5.08; N, 5.88. Found: C, 65.40; H, 5.27; N, 5.76.
실시예 15
3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(피리디노일옥시)프로판아미드
(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도-프로파노일아미노)피리딘-3-카르복실레이트는 무수성 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프 탈이미도-N-히드록시프로피오나마이드(768 mg, 2.0 mmol), 트리에틸아민(0.7mL, 5.0 mmol) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(391 mg, 2.2 mmol)로부터 실시예 1의 과정과 유사하게 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(250 mg, 26%)로써 얻었다: mp, 156.0-158.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t, J=6.9 Hz, 3H, CH3), 3.28-3.45(m, 2H, CH2), 3.73(s, 3H, CH3), 4.00(q, J=6.9 Hz, 2H, CH2), 5.71(t, J=7.5 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.93(m, 2H, Ar), 7.05(br s, 1H, Ar), 7.59(dd, J=4.8 7.9Hz, 1H, Ar), 12.32(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.66, 33.87, 49.77, 55.45, 63.74, 111.83, 112.24, 119.45, 122.96, 123.17, 124.16, 130.97, 131.22, 134.60, 137.17, 147.75, 148.63, 149.97, 154.56, 163.92, 167.04, 167.64; Anal. Calcd. For C26H23N3O7 + 0.17H2 O: C, 63.40; H, 4.78; N, 8.53; H2O, 0.62. Found: C, 63.05; H, 4.64; N, 8.20; H2O, 0.62.
실시예 16
3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)아세테이트는 아세토나이트릴(45 mL)내의 N-[2-[2-(N-하이드록시카바모일)-1-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세타마이드(1.3 g, 2.7 mmol), 아세틱 안하이드라이드(0.51 mL, 5.4 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 노란색의 고형물(95 mg, 7%)로써 얻었다: mp, 97.0-99.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.85(m, 8H, C5H8), 2.07(s, 3H, CH3), 2.19(s, 3H, CH3), 3.18-3.37(m, 2H, CH2), 4.74(m, 1H, OCH), 5.64(t, J=7.7 Hz, 1H, NCH), 6.91(br s, 2H, Ar), 7.00(s, 1H, Ar), 7.56(d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 7.77(t, J=8.0 Hz, 1H, Ar), 8.40-8.47(m, 1H, Ar), 9.71(br s, 1H, NH, Ar), 11.86(brs, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ17.9, 23.5, 24.2, 32.1, 33.8, 49.7, 55.5, 79.6, 112.1, 114.0, 116.2, 117.9, 119.4, 125.8, 130.8, 131.4, 135.8, 136.1, 146.7, 149.2, 166.5, 167.1, 168.1, 169.2; Anal. Calcd. For C27H29N3O8: C, 61.94; H, 5.58; N, 8.03. Found: C, 61.59; H, 5.48; N, 7.88.
실시예 17
N-아세틸-3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
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(N-아세틸-3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)아세테이트는 아세토나이트릴(45 mL)내의 N-[2-[2-(N-하이드록시카바모일)-1-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세타마이드(1.3 g, 2.7 mmol), 아세틱 안하이드라이드(0.51 mL, 5.4 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 노란색의 고형물(240 mg, 33%)로써 얻었다: mp, 93.0-95.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.85(m, 8H, C5H8), 2.07(s, 3H, CH3), 2.19(s, 3H, CH3), 2.28(s, 3H, CH3), 2.30(s, 3H, CH3), 3.55-4.25(m, 2H, CH2), 4.74(m, 1H, OCH), 5.68(dd, J=2.8, 7.7Hz, 1H, NCH), 6.91(br s, 2H, Ar), 7.00(s, 1H, Ar), 7.54-7.57(m, 1H, Ar), 7.78(t, J=7.6 Hz, 1H, Ar), 8.42-8.47(m, 1H, Ar), 9.71(br s, 2H, NH, Ar); 13C NMR(DMSO-d6)δ17.8, 23.6, 24.4, 32.0, 32.1, 49.0, 55.6, 79.6, 112.1, 114.2, 116.5, 117.6, 118.1, 126.0, 130.8, 131.3, 135.8, 136.3, 146.8, 149.2, 167.1, 167.6, 168.1, 168.5, 169.1, 169.2; Anal. Calcd. For C29H31N3O9: C, 61.59; H, 5.52; N, 7.43. Found: C, 61.59; H, 5.46; N, 7.46.
실시예 18
삭제
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일아미노)아세테이트는 무수성의 아세토나이트릴(20 mL)내의 (3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판히드록삼산(500 mg, 1.35 mmol), 아세틱 안하이드라이드(0.26 mL, 1.8 mmol)로부터 실시예 1의 과정에 의해 제조되었다. 최종 산물은 배색의 고형물(480 mg, 86%)로써 얻었다: mp, 131.5-134.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t, J=6.9 Hz, 3H, CH3), 2.09(s, 3H, CH3), 3.04(d, J=7.8 Hz, 2H, CH2), 3.73(s, 3H, CH3), 3.97-4.04(m, 2H, CH2), 4.14(d, J=17.5 Hz, 1H, NCHH), 4.58(d, J=17.5 Hz, 1H, NCHH), 5.73(t, J=7.8, Hz, 1H, NCH), 6.85-6.95(m, 3H, Ar), 7.44-7.70(m, 4H, Ar), 11.85(s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.64, 17.89, 34.62, 46.37, 51.02, 55.43, 63.73, 111.86, 112.13, 119.14, 122.79, 123.36, 127.79, 131.29, 131.59, 132.17, 141.70, 147.88, 148.46, 166.58, 166.89, 168.30; Anal. Calcd. For C22H24N2O6: C, 64.07; H, 5.87; N, 6.79. Found: C, 63.96; H, 5.87; N, 6.58.
실시예 19
각각 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 50 mg을 포함하는 정제는 다음의 방법에 따라 제조하였다:
구성성분(1000 정제용)
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 ------------------------------------- 50.0g
락토우즈 ------------------------------------- 50.7g
밀 전분 -------------------------------------- 7.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 --------------------------- 5.0g
활석 --------------------------------------- 5.0g
마그네슘 스테아레이트 ----------------------------- 1.8g
탈염수 --------------------------------------- q.s.
우선 고형성분들을 0.6 mm 너비의 메쉬판에서 체질을 하였다. 그 후 활성 성분, 락토우즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 절반 분량의 전분을 혼합하였다. 나머지 전분은 40 mL의 탈염수에 현탁하고 상기 현탁액을 탈염수 100 mL 내의 폴리에틸렌 글리콜의 열수액에 첨가하였다. 상기로부터 얻은 페이스트(반죽)를 분말가루에 넣어 그 혼합물이 과립형이 되도록 하였다. 상기 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시키고나서 1.22 mm 너비의 메쉬판에 올려놓고 압축하여 양쪽면이 오목한 대략 6 mm 직경의 정제를 제조하였다.
실시예 20
각각 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 100 mg을 포함하는 정제는 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다:
구성성분(1000 정제용)
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 --------------------------------------- 100.0g
락토우즈 --------------------------------------- 100.0g
밀 전분 --------------------------------------- 47.0g
마그네슘 스테아레이트 ----------------------------- 3.0g
우선 모든 고형성분들을 0.6 mm 너비의 메쉬판에서 체질을 하였다. 그 후 활성 성분, 락토우즈, 마그네슘 스테아레이트 및 절반 분량의 전분을 혼합하였다. 나머지 전분은 40 mL의 탈염수에 현탁하고 상기 현탁액을 100 mL의 열수에 첨가하였다. 상기로부터 얻은 페이스트(반죽)를 분말가루에 넣어 그 혼합물이 과립형이 되도록 하였다. 필요하다면, 물을 첨가한다. 상기 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시키고나서 1.22 mm 너비의 메쉬판에 올려놓고 압축하여 양쪽면이 오목한 대략 6 mm 직경의 정제를 제조하였다.
실시예 21
각각 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 75 mg을 포함하는 정제는 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다:
구성성분(1000 정제용)
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 ------------------------------------- 75.0g
만니톨 ------------------------------------- 230.0g
락토우즈 ------------------------------------- 150.0g
활석 ------------------------------------- 21.0g
글리신 ------------------------------------- 12.5g
스테아르산 ------------------------------------- 10.0g
사카린 ------------------------------------- 1.5g
5% 젤라틴 용액 ---------------------------------- q.s.
우선 모든 고형성분들을 0.25 mm 너비의 메쉬판에서 체질을 하였다. 그 후 만니톨과 락토우즈를 혼합하고 젤라틴 용액을 첨가하여 과립으로 만들며, 2 mm 너비의 메쉬판에 놓고 50℃에서 건조시킨 다음 다시 1.7 mm 너비의 메쉬판에서 체질을 하였다. (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트, 글리신 및 사카린을 주의하여 혼합하고 만니톨, 락토우즈 과립, 스테아르산 및 활석을 첨가하여 상기 혼합물들을 완전히 혼합한 다음 압축하여 양쪽면이 오목하고 상부면에 분열홈이 있는 대략 10 mm 직경의 정제를 제조하였다.
실시예 22
각각 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 10 mg을 포함하는 정제는 다음의 방법에 따라 제조될 수 있 다:
구성성분(1000 정제용)
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 -------------------------------------- 10.0g
락토우즈 -------------------------------------- 328.5g
옥수수 전분 -------------------------------------- 17.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 -------------------------- 5.0g
활석 -------------------------------------------- 25.0g
마그네슘 스테아레이트 -------------------------- 4.0g
탈염수 ------------------------------------------- q.s.
우선 고형성분들을 0.6 mm 너비의 메쉬판에서 체질을 하였다. 그 후 활성 이미드 성분, 락토우즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 절반 분량의 전분을 완전히 혼합하였다. 나머지 전분은 65 mL의 탈염수로 현탁하고 상기 현탁액은 260 mL의 탈염수내의 폴리에틸렌 글리콜의 열수액에 첨가하였다. 상기로부터 얻은 페이스트(반죽)를 분말가루에 넣어 잘 혼합하여 과립형이 되도록 하였다. 필요하다면, 물을 첨가한다. 상기 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시키고나서 1.2 mm 너비의 메쉬판에 올려놓고 압축하여 양쪽면이 오목하고 상부면에 노치(notch)가 있는 대략 10 mm 직경의 정제를 제조하였다.
실시예 23
각각 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 100 mg을 포함하는 건조 젤라틴을 함유한 캡슐은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다.
구성성분(1000 캡슐용)
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트 -------------------------------------- 100.0g
미세결정질의 셀룰로우즈 -------------------------- 30.0g
소듐 로릴 설페이트 -------------------------- 2.0g
마그네슘 스테아레이트 -------------------------- 8.0g
소듐 로릴 설페이트를 0.2 mmm 너비의 메쉬판에 통과시켜 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트에 체로 걸러지게 한 다음 10분동안 완전히 혼합시켰다. 그런 다음 미세결정질의 셀룰로우즈를 0.9 mm 너비의 메쉬판으로 고른 다음 첨가하여 상기 혼합물들을 다시 10분동안 완전히 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8 mm 메쉬판으로 고른다음 첨가하고 3분을 더 혼합한 후 상기 혼합물을 사이즈 0(신장형)의 건조 젤라틴을 함유한 캡슐에 각각 140 mg씩 넣었다.
실시예 24
0.2%의 주사액 혹은 주입액은 예를 들어 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다:
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미 노)프로파노에이트 ------------------------------------- 5.0g
염화나트륨 -------------------------------------- 22.5g
인산염 완충액 pH7.4 ----------------------------- 300.0g
탈염수 -------------------------------------- 2,500.0 mL
(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트를 1,000 mL의 탈염수에 녹인 후 마이크로필터로 여과시켰다. 완충용액을 첨가한 후 총 2,500 mL이 되도록 탈염수를 첨가하여 맞추었다. 투여단위형을 제조하기위해, 각각 1.0 혹은 2.5 mL 씩 담기도록 유리앰플에 넣었다(각각은 2.0 혹은 5.0 mg의 이미드를 포함함).
실시예 25
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트{(3-(4-acetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoylamino)propanate}
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트는 무수형의 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(1 g, 2.26 mmol)과 프로피오닉 안하이드라이드(0.59 g, 4.53 mmol)으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.96 g, 87%)로써 얻었다: mp, 147-149℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ11.86(s,1H), 9.70(s, 1H), 8.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00-6.91(m, 3H), 5.65(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.01(q, J=6.9, Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.34-3.24(m, 2H), 2.38(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 1.31(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02(t, J=7.4 Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6)δ171.63, 169.19, 168.15, 167.09, 166.59, 148.61, 147.74, 136.40, 138.73, 131.41, 130.80, 125.75, 119.38, 117.95, 116.62, 112.24, 111.79, 63.77, 55.45, 49.62, 33.75, 24.25, 24.19, 14.66, 8.68; Anal. Calcd. For C25H27N3O8: C, 60.36; H, 5.47; N, 8.45. Found: C, 60.26; H, 5.45; N, 8.39.
실시예 26
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)부타노에이트{(3-(4-acetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoylamino)butanoate}
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)부타노에이트는 무수형의 아세토나이트릴(30mL)내의 (3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.26 mmol)과 부티릭 안하이드라이드(0.72 g, 4.53 mmol)으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(0.93 g, 80%)로써 얻었다: mp, 105-107℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(s,1H), 9.69(s, 1H), 8.42(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99-6.91(m, 3H), 5.64(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.00(q, J=7.0, Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.31-3.24(m, 2H), 2.35(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 1.51(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.31(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.86(t, J=7.4 Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6)δ170.95, 169.18, 168.09, 166.60, 148.60, 147.73, 136.40, 135.74, 131.42, 130.80, 125.75, 119.36, 117.96, 116.63, 112.22, 111.79, 63.70, 55.46, 49.61, 33.79, 32.56, 24.19, 17.80, 14.66, 13.14; Anal. Calcd. For C26H29N3O8: C, 61.05; H, 5.71; N, 8.21. Found: C, 60.95; H, 5.73; N, 7.97.
실시예 27
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)벤조에이트{(3-(4-acetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoylamino)benzoate}
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)벤조에이트는 무수형의 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.26 mmol)과 벤조익 안하이드라이드(1.02 g, 4.52 mmol)으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(1.05 g, 55%)로써 얻었다: mp, 150-152℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ12.19(s,1H), 9.71(s, 1H), 8.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96-7.52(m, 7H), 7.04-6.91(m, 3H), 5.70(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.03(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.44-3.28(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.32(t, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6)δ169.20, 168.17, 167.13, 166.93, 163.87, 148.62, 147.75, 136.42, 135.75, 134.31, 131.44, 130.79, 129.38, 129.05, 126.60, 125.80, 119.39, 118.00, 116.67, 112.24, 111.81, 63.77, 55.47, 49.60, 33.77, 24.20, 14.67; Anal. Calcd. For C29H27N3O8: C, 63.85; H, 4.99; N, 7.70. Found: C, 63.86; H, 4.98; N, 7.45.
실시예 28
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)이소부타노에이트{(3-(4-acetylamino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoylamino)isobutanoate}
(3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)이소부타노에이트는 무수형의 아세토나이트릴(30 mL)내의 (3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판히드록삼산(1.0 g, 2.26 mmol)과 이소부티릭 안하이드라이드(0.72 g, 4.52 mmol)으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다. 최종 산물은 백색의 고형물(1.02 g, 87%)로써 얻었다: mp, 104-106℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(s,1H), 9.70(s, 1H), 8.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99-6.91(m, 3H), 5.64(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.00(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.33-3.25(m, 2H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.31(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.15-1.04(m, 6H); 13C NMR(DMSO-d6)δ174.10, 169.18, 168.11, 167.06, 166.66, 148.60, 147.72, 136.40, 135.73, 131.40, 130.80, 125.77, 119.36, 117.96, 116.62, 112.24, 111.79, 63.75, 55.45, 49.54, 33.78, 31.20, 24.17, 18.58, 14.54; Anal. Calcd. For C26H29N3O8: C, 61.05; H, 5.71; N, 8.21. Found: C, 60.97; H, 5.83; N, 7.96.
본 발명은 이미도기(imido)와 아미도기(amido)로 치환된 아실히드록삼산과 그것을 포유동물에 투여하여 종양괴사인자 α(TNFα)와 같은 사이토카인의 함량 또는 활성을 감소시키는 방법 및 그러한 유도체의 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명 화합물들은 염증, 과도한 TNFα의 생성, 과도한 MMPs 에 의해 매개되거나 악화된 국소 질환 상태의 치료나 예방시 국소적으로 사용될 수 있으며, 또한, 화합물들은 TNFα의 생성을 저지하거나 억제할 목적으로 인간보다는 다른 포유동물의 수의적 치료에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명 약학적 조성물들은 유해한 혈관형성을 억제하고 종양 생장을 억제하는데 사용될 수 있다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 양성자화될 수 있는 질소원자를 함유하는 상기 화합물의 산 부가 염.
    Figure 112007079934261-pct00008
    상기 식에서,
    *로 표시되는 탄소원자를 키랄성 중심으로 정하며,
    R4는 수소 혹은 -(C=O)-R12이며;
    R1과 R12 는 각각 서로 독립적으로 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기(alkyl), 페닐기(phenyl) 또는 피리딜기(pyridyl)이고;
    R5는 C=O 또는 CH2이며;
    R6와 R7는 각각 서로 독립적으로 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알콕시기(alkoxy) 또는 3~8 개의 탄소원자로 구성된 사이클로알콕시기(cycloalkoxy)이며;
    R8, R9, R10 및 R11은 각각 서로 독립적으로 수소, 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기, 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기를 포함하는 알킬아미노기이거나, 혹은
    R9 및 R10 이 함께 벤조기인 경우, R8 및 R9는 각각 수소임.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R8, R9, R10 및 R11 은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R8, R9, R10 및 R11 중 하나는 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기를 포함하는 알킬아미노기이고, R8, R9, R10 및 R11 중 나머지가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R8, R9, R10 및 R11 중 하나 이상이 1~10 개의 탄소원자로 구성된 알킬기이고, R8, R9, R10 및 R11 중 나머지가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 R4는 -(C=O)-R12이며, R12는 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 R6은 메톡시이며, R7은 에톡시 또는 시클로펜톡시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 R8, R9, R10 및 R11 중 하나는 -NHCOR이고, R은 1~6 개의 탄소원자로 구성된 알킬기이고, R8, R9, R10 및 R11 중 나머지가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 키랄성 순수 (R)-이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 키랄성 순수 (S)-이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 라세미체 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이
    3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(프로파노일옥시)프로판아미드;
    3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(펜타노일옥시)프로판아미드;
    3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(벤조일옥시)프로판아미드;
    3-(3-사이클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-[4-(메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-[5-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-[4-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-[5-(메틸)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    N-아세틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    N-아세틸-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-[5-(아세틸아미노)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-(1,3-디옥소벤조[e]이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(피리디노일옥시)프로판아미드;
    3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥시이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드;
    N-아세틸-3-[4-(아세틸아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드; 또는
    3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(아세틸옥시)프로판아미드
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
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