MXPA02005840A - Acidos acilhidroxamicos substituidos y metodo para reducir los niveles de tnf alfa. - Google Patents

Acidos acilhidroxamicos substituidos y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.

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Abstract

Acidos acilhidroxamicos con sustitucion imido y amido, los cuales reducen los niveles de TNFa e inhiben las fosfodiesterasas en mamiferos. Una modalidad tipica es el propanoato de (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino).

Description

ACIDOS ACILHIDROXAMICOS SUSTITUIDOS Y MÉTODO PARA REDUCIR LOS NIVELES DE TNFa CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con ácidos acilhidroxámicos con sustitución imido y amido, el método para reducir niveles o actividades de citocinas, como el factor a de necrosis tumoral en mamíferos, a través de la administración de los mismos y composiciones farmacéuticas de ese tipo de derivados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor a de necrosis tumoral (TNFa, por sus siglas en inglés) es una citocina que es liberada principalmente por células de los sistemas inmunológicos como respuesta a ciertos inmunoestimuladores . Cuando se administran a animales o seres humanos, ocasionan inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación, caquexia y respuestas de fase aguda similares a aquellas observadas durante infecciones severas, enfermedades inflamatorias y estados de choque. La producción 'excesiva o no regulada de TNFa se ha visto implicada en varias condiciones de enfermedades. Estas incluyen endotoxemia y/o síndromes de choque tóxico [Tracey y colaboradores, Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y colaboradores, Circ. Shock 30, 279-292 (1990)], artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia [Dezube y colaboradores, Lancet, 335 (8690), 662 (1990)]; y lupus. Una concentración de TNFa en exceso de 12,000 pg/mL ha sido detectada en aspirados pulmonares de pacientes con síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS, siglas en inglés) [Millar y colaboradores, Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. La infusión sistémica de TNFa recombinante ocasionó cambios que típicamente se observan en ARDS [Ferrai-Baliviera y colaboradores, Arch. Surg. 124 (12) , 1400-1405 (1989) ] . Aparentemente el TNFa se encuentra involucrado en varias enfermedades de reabsorción del hueso, incluyendo a la artritis. Cuando es activado, los leucocitos producirán una reabsorción del hueso. El TNFa, aparentemente, contribuye a este mecanismo. [Bertolini y colaboradores, Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y colaboradores, Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. También se ha observado que el TNFa estimula la reabsorción del hueso e inhibe la formación del hueso in vi tro e in vivo a través de la estimulación de la formación de osteoclastos y de la activación, en combinación con la inhibición, de las funciones de los osteoblastos . Otro enlace forzoso con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFa por los tejidos tumorales u hospederos y por la hipercalcemia asociada a padecimientos malignos [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)]. El incremento en los niveles de TNFa en suero ocasionado por reacciones del injerto frente al huésped, ha sido asociado con complicaciones mayores seguidas de transplantes de médula ósea alogénica grave [Holler y colaboradores, Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)]. La validación de la inhibición de TNF-a como una terapia clínica ha sido demostrada por medio del uso terapéutico de anticuerpos de TNF-a y receptores solubles de TNF-a. El bloqueo de TNFa con anticuerpos anti-TNFa monoclonales ha mostrado ser benéfico en artritis reumatoide [Elliot y colaboradores, Int. J. Pharmac . 1995 17 (2) , 141-145] . Los niveles elevados de TNFa se encuentran asociados a la enfermedad de Chron [von Dullemen y colaboradores, Gastroenterology, 1995 109 (1) , 129-135] , el tratamiento con receptores solubles de TNFa dio como resultado beneficios clínicos. La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con niveles elevados de TNFa en sangre y es la complicación más grave que les puede ocurrir a los pacientes con malaria. Los niveles elevados de TNFa en suero se correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico en pacientes con ataques de malaria graves [Grau, y colaboradores, N. Engl . J. Med. 320 (24), 1588-1591 (1989)].
El TNFa tienen una función en el área de enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. El depósito de partículas de sílice conduce a una silicosis, la cual es una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva ocasionada por una reacción fibrótica. Los anticuerpos contra TNFa bloquearon completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones [Pignet y colaboradores, Nature, 344, 245-247 (1990)]. Se ha demostrado que existe una producción de niveles elevados de TNFa (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos de animales con fibrosis inducida por sílice y asbesto [Bissonnette y colaboradores, Inflammation 13 (3) , 329-339 (1989) ] . También se ha encontrado que los macrófagos alveolares obtenidos de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNFa en comparación con los macrófagos obtenidos de donantes normales [Baughman y colaboradores, J. Lab. Clin. Med. 115 (1) , 36-42 (1990) ] . Los niveles elevados de TNFa se encuentran implicados en lesiones por reperfusión, que es la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión y es la causa principal del deterioro de los tejidos después de una pérdida de flujo de sangre [Vedder y colaboradores, PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. El TNFa también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene diversas actividades pro-coagulantes , tales como producir un incremento en la actividad del factor pro-coagulante de los tejidos, suprimir la ruta anticoagulante de la proteína C y disminuir la regulación de la expresión de trombomodulina [Sherry y colaboradores, J. Cell Biol . 107, 1269-1277 (1988)]. El TNFoo tiene actividades pro-inflamatorias, las cuales junto con su producción temprana, (durante la etapa inicial de un evento inflamatorio) lo hacen un probable mediador de lesiones en el tejido de varios trastornos importantes incluyendo en forma no exclusiva, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral y choque circulatorio. La expresión inducida por TNFa de las moléculas de adhesión, tales como las moléculas de adhesión intercelular (ICA , siglas en inglés) o las moléculas de adhesión endotelial de leucocitos (ELA , siglas en inglés) sobre células endoteliales puede tener una importancia especial [Munro y colaboradores, Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989) ] . Se ha reportado que el TNFa es un activador potente de la replicación del retrovirus incluyendo la activación del VIH-1. [Duh y colaboradores, Proc . Nat . Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y colaboradores, Blood 79, 2670 (1990) ; Clouse y colaboradores, J. Immunol . 142, 431-438 (1989); Poli y colaboradores, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]. Por lo menos tres tipos o cepas de VIH (por ejemplo, VIH-1, VIH-2 y VIH-3) han sido identificadas. Como una consecuencia de la infección por VIH, la inmunidad mediada por células T se ve deteriorada y los individuos infectados manifiestan diversas infecciones oportunistas severas y/o neoplasmas inusuales . La entrada del VIH dentro del linfocito T requiere de la activación del linfocito T. Otros tipos de virus, tales como el VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos T después de la activación de células T. Esta expresión y/o replicación de proteína del virus se encuentra mediada o mantenida por esta activación de células T. Una vez que un linfocito T activado se infecta con VIH, el linfocito T debe continuar manteniéndose en un estado activado para permitir la expresión del gen de VIH y/o la replicación de VIH. Las citocinas, específicamente el TNFa, se encuentran implicadas en la replicación del virus y/o expresión de proteína de VIH mediada por células T activadas, desempeñando una función de sostenimiento de la activación del linfocito T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de la citocina, como la prevención o inhibición de producción de citocina, notablemente TNFa, en un individuo infectado por VIH ayuda a limitar el sostenimiento del linfocito T ocasionado por una infección por VIH.
Los monocitos, tnacrofagos y células relacionadas, como las células de kupffer y gliales, también se ven implicados en el sostenimiento de la infección por VIH. Esta clase de células, así como las células T, son blancos para la replicación viral y el nivel de replicación viral es dependiente del estado de activación de las células. [Rosenberg y colaboradores, The Immunopathogenesis of VIH Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Se ha demostrado que las citocinas, tales como el TNFa, activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos [Poli y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci . , 87, 782-784 (1990)], por lo tanto, la prevención o inhibición de la producción o actividad de las citocinas ayuda a limitar el progreso de VIH para células T. Estudios adicionales han identificado al TNFa como un factor común en la activación del VIH in vitro y han proporcionado un mecanismo de acción claro por medio de una proteína de regulación nuclear encontrada en el citoplasma de las células [Osborn y colaboradores, PNAS 86 2336-2340] . Esta evidencia sugiere que una reducción en la síntesis de TNFa puede tener un efecto antiviral en infecciones por VIH, por medio de la reducción de la trascripción y, por lo tanto, de la producción del virus. La replicación viral en el SIDA de VIH latente en líneas de células T y macrófagos puede ser inducida por el TNFa [Folks y colaboradores, PNAS 86, 2365-2368 (1989)].
Se sugiere un mecanismo molecular para la inducción de la actividad del virus por medio de la capacidad del TNFa de activar una proteína reguladora del gen (NFKB, siglas en inglés) encontrada en el citoplasma de las células, la cual promueve la replicación del VIH a través de la unión a una secuencia del gen regulador viral (LTR, siglas en inglés) [Osborn y colaboradores, PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. Se sugiere el TNFa en la caquexia asociada al SIDA por un elevado nivel TNFa en suero y por niveles elevados de producción espontánea de TNFa en monocitos de sangre periférica obtenida de pacientes [Wright y colaboradores, J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)']. El TNFa ha sido implicado en diversas funciones, con otras infecciones virales, tal como el virus de citomegalia (CMV, siglas en inglés) , virus de influenza, adenovirus y la familia de virus de herpes, debido a razones similares a las mencionadas anteriormente. El factor nuclear ?? (NFKB, siglas en inglés) es un activador trascripcional pleiotrópico (Lenardo y colaboradores, Cell 1989, 58, 227-29) . El NFKB ha sido implicado como un activador trascripcional en una diversidad de estados de enfermedades y de estados inflamatorios y se piensa que regula los niveles de citocina, incluyendo, en forma no exclusiva, al TNFa y a la trascripción de VIH activa [Dbaibo y colaboradores, J.
Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh y colaboradores, Proc . Nati. Acad. Sci . 1989, 86, 5974-78; Bachelerie y colaboradores, Nature 1991, 350, 709-12; Boswas y colaboradores, J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki y colaboradores, Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki y colaboradores, Biochem. and Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki y colaboradores, Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; y Staal y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47] . De esta manera, sería útil inhibir la activación de NFKB, la traslación nuclear o la unión, con la finalidad de regular la trascripción de los genes de citocina y a través de esta modulación y de otros mecanismos, sería útil inhibir una multitud de estados de enfermedad. Muchas funciones celulares son mediadas por niveles de monofosfato de adenosina 31 , 5 ' -cíclica (AMPc, siglas en inglés) . Esa clase de funciones celulares puede contribuir a condiciones inflamatorias y a enfermedades, entre ellas, asma, inflamaciones y otras condiciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992) . Se ha demostrado que la elevación de AMPc en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la liberación subsiguiente de mediadores inflamatorios, incluyendo TNFa y NFKB. LOS niveles de AMPc incrementados también pueden conducir a la relajación del músculo liso de ventilación pulmonar . El mecanismo celular primario para la inactivación de AMPc es la disgregación de AMPc por medio de una familia de isoenzimas llamadas fosfodiesterasas nucleótidas cíclicas (PDE, siglas en inglés) [Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm. , 11, 150-155, 1990]. Existen diez miembros conocidos de la familia de las PDE. El hecho de que la inhibición de la enzima PDE tipo IV (PDE 4) es particularmente eficaz tanto en la inhibición de la liberación del mediador inflamatorio como en la relajación del músculo liso de ventilación pulmonar [Verghese y colaboradores, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272 (3), 1313-1320, 1995], se encuentra bien documentado . La disminución de los niveles de TNFa y/o el incremento de los niveles de AMPc, de esta manera, constituyen una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y padecimientos malignos. Estas incluyen, en forma no exclusiva, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión pos-isquémica por reperfusión, malaria, infecciones micobacterianas, meningitis, psoriasis y otras enfermedades de la piel, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, crecimientos tumorales, angiogénesis no deseada, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas en SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chron, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistémico, ENL en lepra, lesiones por radiación y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos anteriores, dirigidos a suprimir los efectos del TNFa han fluctuado desde la utilización de esteroides, como dexametasona y prednisolona hasta el uso de anticuerpos tanto policlonales como monoclonales [Beutler y colaboradores, Science 234, 470-474 (1985) ; O 92/11383] . La angiogénesis, que es el proceso del desarrollo y formación de nuevos vasos sanguíneos, realiza un papel importante en varios eventos fisiológicos normales y patológicos. La angiogénesis ocurre como una respuesta a señales específicas e involucra un proceso complejo caracterizado por la infiltración de la lámina basal por medio de células endoteliales vasculares, como una respuesta a la señal de crecimiento angiogénico, de la migración de las células endoteliales hacia la fuente de las señales y la subsiguiente proliferación y formación del tubo capilar. El flujo de sangre a través de los vasos capilares recientemente formados, se inicia después de que las células endoteliales se ponen en contacto y se conectan con un vaso capilar preexistente. Se requiere de la angiogénesis para el crecimiento tumoral más allá de un cierto tamaño. Las influencias inhibitorias predominan en el balance que ocurre de manera natural entre los estimuladores endógenos y los inhibidores de la angiogénesis [Rastinejad y colaboradores, 1989, Cell 56: 345-355] . En aquellos casos raros en los que ocurre una neovascularización bajo condiciones fisiológicas normales, tales como la cicatrización de una herida, la regeneración de órganos, el desarrollo embrionario y el proceso reproductivo femenino, la angiogénesis se encuentra severamente regulada y espacialmente y temporalmente delimitada. Bajo condiciones de una angiogénesis patológica, como la que caracteriza el crecimiento de un tumor sólido, estos controles del regulador fallan. La angiogénesis no regulada se convierte en patológica y sufre el progreso de muchas enfermedades neoplásticas y no neoplásticas. Varias enfermedades graves son dominadas por una neovascularización anormal, incluyendo el crecimiento de un tumor sólido y la metástasis, artritis, algunas clases de trastornos oculares y psoriasis [Moses y colaboradores, 1991, Biotech. 9 : 630-634; Folkman y colaboradores, 1995, N. Engl . J. Med., 333: 1757-1763; Auerbach y colaboradores, 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cáncer Research, eds . Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203 ; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol . 94:715-743; y Folkman y colaboradores, 1983, Science 221:719-725]. En una diversidad de condiciones patológicas, el proceso de angiogénesis contribuye a un estado de enfermedad. Por ejemplo, datos significativos sugieren que el crecimiento de tumores sólidos depende de la angiogénesis [Folkman y Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447]. El sostenimiento de una avascularidad córnea, del lente y de malla trabecualr es crucial para la visión, así como para la fisiología ocular. Véase, por ejemplo, los análisis de Waltman y colaboradores, 1978, Am. J. Oftal . 85:704-710 y Gartner y colaboradores, 1978, Surv. Oftal . 22:291-312. En la actualidad, el tratamiento de este tipo de enfermedades, especialmente una vez que ha ocurrido la neovascularización, es inadecuado y, por lo general, origina ceguera. Un inhibidor de la angiogénesis podría tener una función terapéutica importante limitando las contribuciones de este proceso al progreso patológico de los estados subyacentes de la enfermedad, así como proporcionando medios valiosos para el estudio de su etiología. Por ejemplo, ' los agentes que inhiben la neovascularización tumoral podrían tener un papel importante al inhibir el crecimiento de metástasis y el crecimiento de tumores sólidos. Se han utilizado diversas clases de compuestos para prevenir la angiogénesis . Taylor y colaboradores utilizaron protamina para inhibir la angiogénesis, [Taylor y colaboradores, Nature 297:307 (1982)]. La toxicidad de la protamina limita su uso práctico como un agente terapéutico. Folkman y colaboradores utilizaron heparina y esteroides para controlar la angiogénesis. [Folkman y colaboradores, Science 221:719 (1983) y las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 5,001,116 y 4,994,443]. Los esteroides, tales como el tetrahidrocortisol , que carecen de actividad glucocorticoide y corticoide mineral, son inhibidores angiogénicos . El interferón ß también es un inhibidor potente de la angiogénesis inducida por células alogénicas de bazo [Sidky y colaboradores. Cáncer Research 47:5155-5161. (1987)]. Se ha reportado que el interferón-a recombinante humano se ha utilizado de manera exitosa en el tratamiento de hemangiomatosis pulmonar, una enfermedad inducida por la angiogénesis [White y colaboradores, New England J. Med. 320:1197-1200 (1989)]. Otros agentes que han sido utilizados para inhibir la angiogenesis incluyen éteres de ácido ascórbico y compuestos relacionados [Japanese Kokai Tokkyo Koho No. 58-131978] . El polisacárido DS 4152 sulfatado también muestra una inhibición angiogénica [Japanese Kokai Tokkyo Koho No. 63-119500] . Un producto fúngico, la fumagilina, es un agente angiostá ico potente in vi tro. El compuesto es tóxico in vivo, pero un derivado sintético, el AGM 12470, ha sido utilizado in vivo para tratar la artritis de colágeno II. La fumagilina y los derivados orto sustituidos de fumagilina se revelan en las publicaciones EPO Nos. 0325199A2 y 0357061A1. En la patente de los Estados Unidos de América No. 5,874,081, Parish muestra el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir la angiogénesis . En W092/12717, Brem y colaboradores muestran que algunas tetraciclinas , en-particular la minociclina, clortetraciclina, demeclociclina y la limeciclina son útiles como inhibidores de la angiogénesis. Brem y colaboradores muestran que la minociclina inhibe la angiogénesis en una magnitud comparable a la obtenida con la terapia combinada de heparina y cortisona [Cáncer Research, 51, 672-675, 15 de enero de 1991] . Teicher y colaboradores muestran que el crecimiento de tumores disminuye y que el número de metástasis se reduce cuando el agente anti-angiogénico de metástasis se reduce cuando el agente anti-angiogénico minociclina se utiliza junto con quimioterapia contra cáncer o terapias de radiación [Cáncer Research, 52, 6702-6704, 1 de diciembre de 1992] . Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos es estimulada por el TNFa. Leibovich y colaboradores informaron que el TNFa induce in vivo la formación de vasos capilares sanguíneos en la córnea de ratas y en las membranas corioalantóicas que se desarrollan en pollos, a dosis muy bajas y sugirieron que el TNFa es un candidato para la inducción de angiogénesis en inflamaciones, restauración de heridas y crecimiento tumoral [Nature, 329, 630-632 (1987)]. Todos los diversos tipos de células que forman el cuerpo pueden transformarse en células tumorales benignas o malignas. El sitio más frecuente para el desarrollo de tumores es el pulmón, seguido por colon-recto, pecho, próstata, vejiga, páncreas y después el ovario. Otros tipos prevalecientes de cáncer incluyen leucemia, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino, cáncer de hueso y cáncer de cabeza y cuello. En la actualidad el cáncer se trata principalmente con una terapia o una combinación de tres tipos de terapia: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía involucra la extirpación de la masa total del tejido enfermo. Mientras que la cirugía es en ocasiones eficaz para retirar los tumores localizados en ciertos sitios, (por ejemplo, en el pecho,' colon y piel) la cirugía no puede ser utilizada en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas (por ejemplo, en la columna vertebral) ni en el tratamiento de condiciones neoplásticas diseminadas (por ejemplo, leucemia) . La quimioterapia involucra la desorganización de la replicación celular o del metabolismo celular. La quimioterapia se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento de leucemia, así como en el tratamiento de cáncer de pecho, pulmón y testículos. Los agentes quimioterapéuticos son llamados a menudo agentes antineoplásticos. Se piensa que los agentes de alquilación actúan alquilando y reticulando guanina y posiblemente otras bases en el ADN, deteniendo la división celular. Los agentes alquilantes típicos incluyen mostazas de nitrógeno, compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo, cisplatino y diversas nitrosoureas . Una desventaja de estos compuestos es que no solo atacan a las células malignas, sino que también atacan a otras células que se encuentran dividiéndose de manera natural, tales como aquellas de la médula ósea, piel, mucosa gastrointestinal y tejido fetal. Los antimetabolitos son típicamente inhibidores de enzimas reversibles o irreversibles, o bien compuestos que de otra manera interfieren con la replicación, traslación o transcripción de ácido nucléicos. En consecuencia, sería preferible encontrar compuestos menos tóxicos para el tratamiento de cáncer. La inhibición de metaloproteinasas de matriz (MMP, siglas en inglés) se ha asociado con diversas actividades, incluyendo la inhibición de TNFa [Mohler y colaboradores, Nature, 370, 218-220 (1994)] y la inhibición de la angiogénesis . Las MMP son una familia de endopeptidasas secretadas y unidas a nivel de membrana a zinc, que desempeñan un papel clave tanto en la degradación de tejidos fisiológica como en la patológica [Yu y colaboradores, Drugs & Aging, 1997, (3) : 229-244; Woj towicz-Praga y colaboradores, Int. New Drugs, 16:61-75 (1997) ] . Esas enzimas tienen la capacidad de degradar los componentes extracelulares de la matriz, incluyendo colágenos fibrilares y no fibrilares, fibronectina, laminina y glicoproteínas de la membrana. De manera ordinaria, existe un balance delicado entre la división celular, la síntesis de matriz, la degradación de matriz (bajo el control de citocinas) , los factores de crecimiento y las interacciones celulares de la matriz. Bajo condiciones patológicas, sin embargo, este balance se puede romper. Las condiciones y enfermedades asociadas con niveles de MMP indeseables incluyen, en forma no exclusiva: invasión y crecimiento de metástasis tumoral, angiogénesis , artritis reumatoide, osteoartritis , osteopeñias tales como osteoporosis, periodontitis, gingivitis, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino y ulceración de córnea, epidérmica o gástrica. Se ha detectado un incremento en la actividad de MMP en una amplia variedad de tipos de cáncer [Denis y colaboradores, Invest . New Drugs, 15:175-185 (1987)]. Tal y como con el TNFa, se piensa que las MMP se encuentran involucradas en el proceso invasivo de angiogénesis y metástasis tumoral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención está basada en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos, descritos totalmente en esta invención, disminuyen los niveles de TNFa, incrementan los niveles de AMPc, inhiben las fosfodiesterasas (los PDE, en particular PDE 4) , afectan a los tumores y afectan a la angiogénesis. Los compuestos- descritos en esta invención pueden inhibir la acción de NFKB en el núcleo y, de esta manera, son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo, en forma no exclusiva, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, enfermedad del injerto contra el huésped, emaciación, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chron, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, . lupus eritomatoso sistémico, ENL en lepra, cáncer, VIH, SIDA e infecciones oportunistas en SIDA. Los niveles de TNFa y NFKB se encuentran influenciados por un bucle de retroalimentación recíproco. Tal y como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención afectan los niveles, tanto de TNFa como de NFKB. Los compuestos de esta solicitud inhiben el PDE4. De manera particular, la invención se refiere a (a) compuestos de fórmula: Fórmula 1 en donde el átomo de carbono designado como * constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno o -(C=0)-R12; cada grupo R1 y R12, de manera independiente, es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo, metil imidazolilo, o CHR* (CH2)nNR*R° en donde los grupos R* y R° , de manera independiente, son hidrógeno, un alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo o. metil imidazolilo y n = 0, 1, 2; R5 es C=0, CH2, CH2-CO- o S02; cada uno de los grupos R6 y R7, de manera independiente, es nitro, ciano, trifluorometilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene, de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo que tiene hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi que tiene hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquilidenmetilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono, o alquilidenmetilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; cada grupo R8, R9, R10 y R11, de manera independiente, es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, halo o (ii) uno de los grupos R8, R9, R10 y R11 es un acilamino que incluye un alquilo menor y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno o (iii) hidrógeno en caso de que R8 y R9, tomados juntos, sean benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol , benzodioxol, 2-hidroxi . bencimidazol, dioximetileno, dialcoxi o dialquilo o (iv) hidrógeno en el caso de que R10 y R11, tomados juntos sean benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, dioximetileno, dialcoxi o dialquilo o (v) hidrógeno en el caso de que R9 y R10, tomados juntos, sean benzo; y (b) Las sales de adición de ácido de los compuestos que contienen un átomo de nitrógeno que tiene la capacidad de ser protonado . El átomo de carbono designado con un * constituye un centro de quiralidad. Ambos isómeros ópticos son parte de esta invención. A menos que se defina de otra manera, el grupo R preferido de R- (C=0) - en el acilo y el acilo del acilamino en esta invención es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo, metil imidazolilo o CHR* (CH2) nNR*R°, en donde R* y R°, de manera independiente, son hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo o metil imidazolilo y n = 0, 1, 2. El alquilo, de preferencia, es lineal. Las formas del alquilo ramificadas y/o cíclicas también se encuentran previstas. Los subgrupos de fórmula I pueden incluir lo siguiente: El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno; R5 es C=0; R8 es hidrógeno; y uno de los grupos R9 y R11 es hidrógeno y el otro de los grupos R9 y R11, tomado junto con R10, es benzo, dioximetileno, dioxo o dialcoxi. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula 1, en donde R4 es hidrógeno; R5 es C=0; R8 y R9 son hidrógeno; y R10 y R11, tomados juntos, son dioximetileno. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, en donde uno o más de los grupos R8, R9, R10 y R11, de manera independiente, es hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, en donde R8, R9, R10 y R11 son (a) por lo menos un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un alquilo menor) siendo el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 hidrógeno o (b) por lo menos un alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono siendo el resto de los grupos RB, R9, R10 y R11 hidrógeno. Para los propósitos de esta invención, el acilamino incluye acetamido. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, el cual es un isómero (3R) quiral sustancialmente puro, un isómero (3S) quiral sustancialmente puro o una mezcla de los mismos. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula 1, en donde R4 es -(C=0)-R12. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, en donde cada grupo R8, R9, R10 y R11 es hidrógeno, halo, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un alcoxi que tiene .de 1 a 4 átomos de carbono. El derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, en donde uno de los grupos R8, R9, R10 o R11 es amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino o hidroxi . Un derivado de ácido acilhidroxámico en la fórmula I, en donde R1 es un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, piridilo o imidazolilo. A menos que se defina de otra manera, el término alquilo denota una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada saturada univalente que contiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos representativos de esta clase de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. El término alcoxi se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno etéreo. Los grupos representativos de esta clase de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. El acetilamino también incluye al nombre acetamido. El dioximetileno puede ser llamado en algunas ocasiones dioxo. En la fórmula I, cada grupo R8, R9, R10 y R11 puede ser hidrógeno, halo, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Como una alternativa, uno de los grupos R8, R9, R10 y R11 es amino, alquil amino, dialquil amino o acil amino, un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o hidroxi y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno. La fórmula I también puede tener los grupos R8, R9, R10 y R11 como hidrógeno. La fórmula I puede ser un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos. Una composición farmacéutica puede contener una cantidad de un derivado de ácido acilhidroxámico de fórmula I, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos, en cantidad suficiente para administrarse bajo un régimen de una sola dosis o de dosis múltiples con la finalidad de reducir o inhibir los niveles de TNFoc o para el tratamiento de cáncer, angiogénesis no deseada o artritis en mamíferos, en combinación con un vehículo. Una composición farmacéutica puede contener una cantidad de fórmula I que es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero' (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos, en cantidad suficiente para administrarse bajo un régimen de una sola dosis o de dosis múltiples con la finalidad de inhibir niveles indeseables de metaloproteinases de matriz y/o PDE4 en mamíferos, en combinación con un vehículo. Esta invención incluye los siguientes métodos junto con otros métodos bastante esperados. Un método para reducir o inhibir niveles indeseables de TNFa en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxánico de fórmula I, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos. Un método para reducir o inhibir niveles indeseables de metaloproteinasas de matriz en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico de fórmula I, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos. Un método para el tratamiento, en mamíferos, de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste, en forma no exclusiva, de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chron, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad del injerto contra el huésped, asma, síndrome de distrés respiratorio en adultos y síndrome de inmunodeficiencia adquirida, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto descrito por la fórmula I, donde el compuesto es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos. Un método para el tratamiento de cáncer en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto descrito por la fórmula I que es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos. Un método para el tratamiento de angiogénesis no deseada en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto descrito por la fórmula I que es un isómero' (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos. También se encuentra incluido en esta invención un método para reducir o inhibir las fosfodiesterasas IV (PDE4) en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico descrito por. la fórmula I, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos. Los compuestos de fórmula I son utilizados, bajo la supervisión de profesionales calificados, para inhibir los efectos indeseables del TNFa y/o inhibir las fosfodiesterasas y/o inhibir la inflamación y/o la angiogónesis y/o el cáncer. La inhibición de la fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4 o PDE IV) es la modalidad preferida- de esta solicitud. Los compuestos pueden ser administrados por vía oral, rectal o parenteral, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antibióticos, esteroides, etc., a mamíferos que requieran el tratamiento. Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados de manera tópica en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedades tópicas mediados o exacerbados por inflamación, una producción excesiva de TNFa, una cantidad excesiva de MMP o pueden ser útiles en donde se encuentre un incremento en los niveles de A Pc . Algunos ejemplos incluyen infecciones virales, tales como aquellas ocasionadas por los virus de herpes o de conjuntivitis viral o condiciones dérmicas tales como, por ejemplo, psoriasis o dermatitis atópica, etc. Los compuestos también pueden ser utilizados en la medicina veterinaria para el tratamiento de mamíferos diferentes a los seres humanos que necesiten la prevención o inhibición de la producción de TNFa . Las enfermedades mediadas por TNFa que pueden ser tratadas, terapéutica o profilácticamente, en animales, incluyen estados de enfermedades como los que se mencionaron anteriormente, pero en particular, infecciones virales. Alguno ejemplos incluyen virus de inmunodeficiencia en felinos, virus de anemia infecciosa en equinos, virus de artritis en caprinos, virus de visna y virus de maedi, así como otros lentivirus . La angiogénesis, que es el proceso del desarrollo y formación de nuevos vasos sanguíneos, desempeña un papel importante en varios eventos fisiológicos tanto normales como patológicos. Los compuestos también pueden ser utilizados para inhibir la angiogénesis no deseada. Los compuestos también pueden ser utilizados para inhibir el crecimiento tumoral . La invención también se relaciona con los compuestos inhibidores de MMP, las composiciones de los mismos y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la producción o actividad no deseada de MMP. Estos compuestos tiene la capacidad de inhibir las fallas en el tejido conectivo y son .útiles en el tratamiento o prevención de condiciones que involucran esas fallas del tejido. Estas incluyen, en forma no exclusiva, metástasis tumorales, invasión y crecimiento, artritis reumatoide, osteoartritis , osteopenias tales como osteoporosis, periodontitis, gingivitis y crecimiento epidermal en la córnea, enfermedad inflamatoria del intestino o úlceras gástricas. Las siguientes fórmulas se relacionan de la siguiente manera. Los compuestos según la fórmula III son los materiales de inicio para los compuestos de fórmula II. El compuesto de formula II es el material de inicio para los compuestos de fórmula IV en la reacción a para producir el compuesto de fórmula I (b) . Los compuestos de fórmula IV se preparan fácilmente haciendo reaccionar un ácido carboxílico de ¦fórmula : Fórmula II con clorhidrato de hidroxilamina o un clorhidrato de alcoxiamina en presencia de un agente de acoplamiento. Los grupos R5, Rs, R7, R8, R9, R10 y R11 se definieron anteriormente. La reacción es dirigida, por lo general, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano, acetato de etilo, etc., bajo condiciones de atmósfera inerte tal como la atmósfera de nitrógeno. Se pueden utilizar temperaturas como la ambiente o superiores a la temperatura ambiente. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, por lo general, los productos pueden ser aislados con facilidad, simplemente a través de la adición de agua. Los compuestos de fórmula II que son utilizados en esta invención como intermediarios, se encuentran descritos en la Patente de los Estados Unidos de América No. 5,605,914, cuya exposición se encuentra incorporada en esta invención como referencia. De una manera breve, esos intermediarios pueden ser preparados a través de la reacción de un aminoácido de fórmula: Fórmula III en la cual R14 es hidroxi, alcoxi o un grupo protector, con un anhídrido, una N-carboetoxi imida, un dialdehído o un ácido o-bromo aromático. Los grupos protectores utilizados en esta invención denotan grupos que, por lo general, no se encuentran en los compuestos terapéuticos finales, pero que son introducidos intencionalmente en algunas etapas de la síntesis con la finalidad de proteger a grupos que de otra manera podrían quedar alterados en el curso de las manipulaciones químicas. Esta clase de grupos protectores se eliminan en una etapa de la síntesis posterior y los compuestos que soportan a los grupos protectores, en consecuencia, tienen una importancia principalmente, como intermediarios químicos (aunque algunos derivados también muestran actividad biológica) . Por lo tanto, la estructura precisa del grupo protector no es crítica. Diversas reacciones para la formación y eliminación de esta clase de grupos protectores se describen en una variedad de trabajos estándar incluyendo, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", iley, New York, 1981; "The Peptides", Vol . I, Schróder y Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie" , Houben-Weyl, 4ta Edición, Vol . 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, cuyas revelaciones se encuentran incorporadas en esta invención como referencia. En cualquiera de las reacciones anteriores, se puede utilizar un compuesto nitro convirtiendo el grupo nitro en un grupo amino por medio de hidrogenación catalítica o de una reacción química. Como una alternativa, un grupo amino protegido puede ser desprotegido para proporcionar el compuesto amino correspondiente. Un grupo amino puede ser protegido como una amida utilizando un grupo acilo, el cual se puede eliminar de manera selectiva bajo condiciones de reacción suaves, especialmente el benciloxicarbonilo, formilo o un grupo alcanoilo menor, cada uno de los cuales es ramificado en una posición l o a con respecto al grupo carbonilo, en particular un alcanoilo terciario tal como el pivaloilo, un grupo alcanoilo menor que se encuentra sustituido en la posición a con respecto al grupo carbonilo, como por ejemplo, trifluoro acetilo. En una modalidad preferida, los ácidos hidroxámicos tales como los preparados anteriormente pueden hacerse reaccionar con anhídridos de ácido, en acetonitrilo (CH3CN) u otro solvente inerte de la siguiente manera: en la cual la reacción a es una reacción de IV con un anhídrido de fórmula (R^O^O en CH3CN. Los grupos R1, R4, R5 y R6 a R11 se encuentran definidos anteriormente. Puede originarse una mezcla de dos productos principales de reacción (A) y (B) . En el primer producto de reacción (A) el grupo R4 es hidrógeno. En el segundo producto de reacción (B) el grupo R4 es -(C=0)-R12. R12 se definió anteriormente. Los productos de reacción (A) y (B) pueden ser purificados por medio de cromatografía de columna. El producto crudo también puede suspenderse ser en hexano varias veces para producir un producto de reacción (A) puro. El producto de reacción (B) , en donde R12 no es lo mismo que R1, puede ser preparado a partir del tratamiento de (A) con un anhídrido de ácido que contiene al grupo R12 deseado. La fórmula 1(b) es la fórmula 1 o bien, puede ser un subgrupo de la fórmul-a I . Los compuestos de fórmula I poseen por lo menos un centro de quiralidad (designado por " * " ) y, de esta manera, pueden existir como isómeros ópticos. Tanto los rácematos de esos isómeros como los mismos isómeros individuales, así como los diastereómeros cuando existen dos centros quirales, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los rácematos pueden ser utilizados como tales o bien, pueden ser separados en sus isómeros individuales tanto mecánicamente como por medio de cromatografía, utilizando un absorbente quiral. Como una alternativa, los isómeros individuales pueden ser preparados en una forma quiral o bien, pueden ser químicamente separados de una mezcla por . medio de la formación de sales con un ácido o base quirales, tal como los enantiómeros individuales del ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido a-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido málico, ácido pirrolidon-5-carboxílico y similares y, posteriormente, liberando una o ambas de las bases resueltas, repitiendo de manera opcional el proceso, con la finalidad de obtener cualquiera o ambos sustancialmente libres uno del otro; por ejemplo, en una forma que tenga una pureza óptica > 95%. También se pueden utilizar para este proceso las bases quirales. La fórmula 1(c) es un subgrupo de la fórmula 1. La fórmula 1(c), representa (a) un derivado de ácido acilhidroxámico que tiene la fórmula : Fórmula 1 (c) en la cual el átomo de carbono designado como * constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno o -(C=0)-R12; cada grupo R1 y R12, de manera independiente, es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo, metil imidazolilo, o CHR* (CH2)nNR*R° en donde R* y R°, de manera independiente, son hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo o metil imidazolilo y n = 0, 1, 2; R5 es C=0, CH2, CH2-C0- o S02; cada grupo Rs y R7, de manera independiente, es nitro, ciano, trifluorometilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo que tiene hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi que tiene hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi , 2-indaniloxi, cicloalquilidenmetilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono, o alquilidenmetilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; cada grupo R8, R9, R10 y R11, de manera independiente, es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos' de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, halo, o (ii) uno de los grupos R8, R9, R10 y R11 es un acilamino que incluye un alquilo menor, y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno, o (iii) hidrógeno en el caso de que R8 y R9, tomados juntos, sean benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol , benzodioxol, 2 -hidroxi bencimidazol, dioximetileno, dialcoxi o dialquilo, o (iv) hidrógeno en el caso de que R10 y R11, tomados juntos sean benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxi bencimidazol, dioximetileno, dialcoxi o dialquilo o (v) hidrógeno en el caso de que R9 y R10, tomados juntos sean benzo; y (b) Las sales de adición de ácido de los compuestos que contienen un átomo de nitrógeno que tiene la capacidad de ser protonado. La presente invención también se refiere a sales de adición de ácido, no tóxicas, fisiológicamente aceptables, del compuesto de fórmula I. Esta clase de sales incluye a aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, en forma no exclusiva, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maléico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embónico (ácido pamoico) , ácido enántico y similares. Las formas de dosis oral incluyen tabletas, cápsulas, grageas y de forma similar, las formas farmacéuticas comprimidas que contienen una dosis desde 1 hasta 100 mg del fármaco por unidad. Las soluciones salinas isotónicas que contienen desde 20 hasta 100 mg/mL pueden ser utilizadas para administración parenteral, la cual incluye rutas de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial . La administración rectal puede llevarse a cabo a través del uso de supositorios formulados a partir de yehículos convencionales, como la manteca de cacao. De esta manera, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos de fórmula I o los compuestos del producto de la reacción a, asociados con por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Durante la preparación de esta clase de composiciones, los ingredientes activos, por lo general, se mezclan con o son diluidos por un excipiente o son incluidos dentro del vehículo, el cual puede estar en forma de una cápsula o bolsas sachet . Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, vector o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvo, elíxir, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina suave y dura; supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidinona, polivinil pirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa, las formulaciones pueden incluir, en forma adicional, agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsificantes y para suspensiones, agentes conservadores tales como metil y . propil hidroxibenzoatos , agentes edulcorantes o agentes saborizantes . Las composiciones se encuentran formuladas, de preferencia, en forma de unidades de dosificación, lo cual significa unidades físicamente discretas, adecuadas como una dosis unitaria o una fracción predeterminada de una dosis unitaria que será administrada bajo un régimen de una sola dosis o de dosis múltiples, a seres humanos y a otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las composiciones pueden ser formuladas de tal manera que proporcionen una liberación inmediata, sostenida o retardada del ingrediente activo, después de la administración al paciente, empleando procedimientos bien conocidos aquellos que dominan el campo técnico . La inhibición de TNFa en células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas con LPS (PBMCs, siglas en inglés) puede llevarse a cabo tal y como se describe más adelante. Los ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA, siglas en inglés) para TNFa pueden llevarse a cabo en una forma convencional. Las PBMC se aislan de los donantes normales por medio de centrifugación por densidad Ficoll-Hypaque . Las células se cultivan en RPMI complementado con suero AB+ al 10%, L-glutamina 2mM, 100 U/mL (unidades por mililitro) de penicilina y 100 mg/mL de estreptomicina. Los fármacos se disuelven en dime ilsulfoxida (Sigma Chemical) y las diluciones posteriores se llevan a cabo en RPMI complementado (un medio bien conocido) . La concentración final de dimetilsulfoxida en presencia o ausencia del fármaco en las suspensiones de PBMC es de 0.25% en peso. Los fármacos se estudian a diluciones semilogarítmicas o logarítmicas iniciando a 100 µ?. Los fármacos se agregan a las PBMC (106 células/mL) en placas de 96 pocilios una hora antes de la adición de LPS. Las PBMC (106 células/mL) en presencia o ausencia del fármaco se estimulan por medio del tratamiento con 1 µg/mL o 100 ng/mL de LPS obtenido de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) . Entonces las células se incuban a una temperatura de 37°C durante 18-20 horas. Los sobrenadantes se cosechan y se analizan, de manera inmediata, para obtener los niveles de TNFct, o bien se mantienen congelados a una temperatura de -70°C (durante un período no mayor de 4 días) hasta que se analicen. La concentración de TNFa en el sobrenadante se determina por medio de equipos de ELISA para TNFa humano (ENDOGEN, Boston, MA) siguiendo las indicaciones del fabricante.
La inhibición de la fosfodiesterasa tipo 4 (PDE 4) también puede ser determinada en modelos convencionales. Por ejemplo, utilizando una modificación del método de Hill y Mitchell, células U937 (una línea celular promonocítica humana) se cultivan hasta obtener lxlO6 células/mL y se recolectan por medio de centrifugación. Un perdigón de células de lxlO9 células se lava en suero fisiológico que contiene una solución amortiguadora de fosfatos y posteriormente se congela a una temperatura de -70 °C para una posterior purificación, o bien se puede lisar inmediatamente en una solución amortiguadora de pH para homogenizacion fría (Tris-HCl 20m , pH 7.1, 2-mercapto etanol 3 mM, cloruro de magnesio 1 mM, etilen glicol-ibis- (éter ß-aminoetilo) -?,?,?' ,?' -ácido tetracético (EGTA) , fluoruro de fenilmetil sulfonilo 1 M (PMSF) y 1 µg/mL de leupeptina) . Las células se homogenizan con 20 golpes en un homogenizador Dounce y entonces el sobrenadante que contiene la fracción citosólica se obtiene por medio de centrifugación. Posteriormente se carga el sobrenadante en una columna de Sephacryl S-200 equilibrada en una solución amortiguadora de pH para homogenizacion. La enzima fosfodiesterasa tipo 4 cruda se eluye en una solución amortiguadora de pH para homogenizacion a una velocidad de aproximadamente 0.5 mL/min y se analizan las fracciones para conocer la actividad de fosfodiesterasas utilizando rolipram. Las fracciones que presentan actividad de PDE 4 (sensibles al rolipram) se concentran y se toman alícuotas para utilizarse más adelante. El ensayo de fosfodiesterasas se lleva a cabo con base en el procedimiento descrito por Hill y Mitchell [Hill and Mitchell, Faseb J., 8, A217(1994)]. El ensayo se lleva a cabo en un volúmen total de 100 µ? que contiene varias concentraciones de los compuestos de interés, Tris-HCl 50mM, pH 7.5, cloruro de magnesio 5 mM y 1 µ? de AMPc del cual 1% es AMPc 3H. Las reacciones se incuban a una temperatura de 30°C durante 30 minutos y posteriormente se terminan con ebullición durante un período de 2 minutos. La cantidad de PDE 4 que contiene el extracto utilizado para estos experimentos se predetermina, de tal manera que las reacciones se encuentran dentro del intervalo lineal y consumen menos del 15% del total del sustrato. Después de que la reacción termina, las muestras se enfrían a una temperatura de 4°C y después se tratan con 10 µL de 10 mg/mL de veneno de serpiente durante 15 minutos a una temperatura de 30°C. Entonces, el sustrato no utilizado se elimina añadiendo 200 µ? de una resina de intercambio iónico de amonio cuaternario (AG1-X8, BioRad) durante 15 minutos. Posteriormente, las muestras se centrifugan a una velocidad de 3000 rpm durante 5 minutos y se toman 50 µ? fuera de la fase acuosa para el conteo. Cada determinación de datos se lleva a cabo por duplicado y la actividad se expresa como un porcentaje del control. Entonces, las IC50 de los compuestos se determinan a partir de las curvas de dosis-respuesta obtenidas de un mínimo de tres experimentos independientes. Los ejemplos representativos incluyen un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral,- o una mezcla de los mismos, en donde el isómero es propanoato de (3 (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3 -etoxi-4 -metoxifenil) propanoil amino) ; acetato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino); pentanoato de (3- (1, 3 -dioxoisoindolin-2-il) -3 - (3 -etoxi-4 -metoxifenil ) propanoil amino); benzoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino); acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi fenil) -3- (l-oxoisoindolin-2-il) propanoil amino); acetato de (3- [4- (acetilamino) -1, 3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4 -metoxifenil) propanoil amino); acetato de (3- (3-etoxi-4 -metoxifenil) -3- (4-metil-l, 3 -dioxoisoindolin-2 -il ) propanoil amino); acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3-(5-metil-l, 3-dioxoisoindolin-2 -il) propanoil amino); acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino); acetato de (3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil-l , 3-dioxo isoindolin-2-il) propanoil amino) ; acetato de -N-acetil-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil-l, 3 -dioxoisoindolin-2 -il) propanoil amino) ; acetato de N-acetil -3 - (3 -ciclopentiloxi- 4 -metoxi -fenil) -3- (4 -metil -1 , 3-dioxo isoindolin-2-il) propanoil amino) ; acetato de (3- [5- (acetilamino) -1, 3 -dioxoisoindolin-2 -il] -3- (3-etoxi-4-etoxifenil) propanoil amino) ; acetato de (3 - (1 , 3-dioxobenzo [e] isoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) ; piridin-3 -carboxilato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimido-propanoil amino); acetato de (3- [4- (acetilamino) - 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il] -3- (3-ciclopentiloxi- 4 -metoxifenil) propanoil amino) ; acetato de (N-acetil-3- [4- (acetil-amino) -1, 3-dioxoisoindolin-2-il] -3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propanoil amino) ; o acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (l-oxoisoindolin-2-il) propanoil amino) . Los siguientes ejemplos servirán para posteriormente tipificar la naturaleza de esta invención pero no deberán traducirse como una limitación al alcance de la invención, cuyo alcance solamente se encuentra definido por las reivindicaciones añadidas a con inuación.
Ejemplo 1 Propanoato de (3- (l,3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) propanoil amino) Una mezcla de ácido 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propan-hidroxámico (5.8 g, 15 mmol) y anhídrido propiónico (3.93 g, 30.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (170 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La eliminación del solvente in vacuo produjo un aceite. Entonces el aceite se agitó en éter (25 mL) . La suspensión resultante se filtró y se lavó con éter para producir propanoato de (3- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) en forma de un sólido de color blanco (2.8 g, 42%) : pf 181.0-183.5 "C^H NMR (DMSO-d6) d 1.01 (t, J" = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3) , 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 2.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH2) , 3.12-3.35 (m, 2H, CH2) , 3.97 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH2) , 5.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H, CH) , 6.90 (s, 2H, Ar) , 7.02 (s, 1H, Ar) , 7.83-7.86 (m, 4H, Ar) , 11.87 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 8.2, 14.1, 23.7, 33.4, 49.3, 54.9, 63.2, 111.3, 111.7, 118.9, 122.6, 130.5, 130.7, 134.6, 147.2, 148.1, 166.1, 167.1, 171.1; Análisis calculado para C23H24N207: C, 62.72; H, 5.49; N, 6.36. Encontrado: C, 62.62 ; H, 5.50 ; N, 6.18.
Ejemplo 2 Acetato de (3- (1# 3 -dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) propanoil amino) El acetato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-.metoxifenil) propanoil amino) fue preparado por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propan-hidroxámico (0.5 g, 1.3 mmol) y anhídrido acético (0.27 g, 2.6 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.25 g, 45%): pf 180.0-182.0 °C;1H R (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, CH3) , 3.10-3.26 (m, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, OCH3) , 4.00 (q, J = 6.4 Hz, 2H, 0CH2) , 5.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H, CH) , 6.89 (s, 2H, Ar) , 7.02 (s, 1H, Ar) , 7.82-7.85 (m, 4H, Ar) , 11.86 (br s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) d 14.6, 17.9, 33.9, 49.8, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.4, 123.1, 130.9, 131.2, 134.5, 147.7, 148.5, 166.5, 167.6, 168.1; Análisis calculado para C22H22N2O7: C, 61.97; H, 5.20; N, 6.57. Encontrado: C, 62.01; H, 5.26; N, Ejemplo 3 Pentanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4- metoxifexiiDpropaxioil amino) El pentanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se preparó tal y como se describe en el Ejemplo 1, a partir de ácido 3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propan-hidroxámico (1.0 g, 2.6 mmol) y anhídrido pentanoico (0.97 g, 5.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.45 g, 37%): pf 200.0-201.5 °C; XH NMR (D SO-d6) d 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) , 1.25-1.33 (m, 2H, CH2) , 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) , 1.33-1.48 (m, 2H, CH2) , 2.36 (t, J" = 7.2 Hz, 2H, CH3) , 3.10-3.20 (m, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 6.4 Hz, 2H," OCH2) , 5.67 (t, J" = 7.6 Hz, 1H, CH) , 6.89-7.01 (m, 3H, Ar) , 7.85 (s, 4H, Ar) , 11.86 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) d 13.4, 14.6, 21.3, 26.3, 30.4, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 123.1, 130.9, 131.2, 134.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 170.8; Análisis calculado para C25H28N207 : C, 64.09; ?, 6.02; N, 5.98. Encontrado: C, 63.89; H, 6.04; N, 5.81.
Ejemplo 4 Benzoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolixi-2-il) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) propanoil amino) El benzoato de (3- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se preparó tal y como se describe en el Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (1,3-dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3 -etoxi-4-metoxifenil ) propan-hidroxámico (1.0 g, 2.6 mmol) y benzoato de fenilcarbonilo (1.18 g, 5.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.70 g, 55.1%): pf 196.0-198.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.33 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3) , 3.31-3.46 (m, 2H, CH2) , 3.74 (s, 3H, OCH3) , 4.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2) , 5.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH) , 6.94-7.07 (m, 3H, Ar) , 7.50-8.00 (m, 9H, Ar) , 12.20 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (D SO-d6) d 55.5, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 123.2, 126.6, 129.0, 129.4, 131.0, 131.2, 134.3, 134.6, 147.7, 148.6, 163.8, 167.0, 167.6; Análisis calculado para C27H24N207: C, . 65.42; H, 5.10; N, 5.61. Encontrado: C, 65.10; H, 4.90; N, 5.49.
Ejemplo 5 Acetato de (3- (3-ciclopexitiloxi-4-metoxifenil) - 3- (l-oxoisoindolin-2-il) propanoil amino) El acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (l-oxoisoindolin-2-il) propanoil amino) fue preparado por medio del procedimiento general A, a partir de ácido 3 - (3 -ciclopentiloxi-4 -metoxifenil ) -3 - (1-oxoisoindolin-2-il) propan-hidroxámico (2.86 g, 7.0 mmol y anhídrido acético (1.42 g, 14.0 mmol) en acetonitrilo anhidro (110 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.79 g, 27%) : pf 166.0-168.5 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.50-1.82 (m, 8H, C5HB) , 2.09 (s, 3H, CH3) , 3.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, OCH3) , 4.17 (d, J" = 17.4 Hz, 1H, CKH) , ) , 4.60 (d, J = 17.4 Hz , 1H, CHJÍ) , 4.69-4.75 (m, 1H, OCH) , 5.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H, CH) , 6.83-6.93 (m, 3H, Ar) , 7.45-7.70 (m, 4H, Ar) , 11.86 .(s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 17.9, 23.5, 32.1, 34.6, 51.0, 55.5, 79.5, 112.2, 113.9, 119.1, 122.8, 123.4, 127.8, 131.3, 131.6, 132.2, 141.7, 146.9, 149.1, 166.6, 167.0, 168.3; Análisis calculado para C25H28 2O6: C, 65.06; H, 6.33; N, 6.07. Encontrado: C, 65.3; H, 6.26; N, 5.85.
Ejemplo 6 Acetato de (3- [4- (acetilamino) -l,3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) El acetato de (3- [4- (acetilamino) -1 , 3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de acetamida de N- [2- [2- (N-hidroxicarbamoil ) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) etil] -1 , 3-dioxoisoindolin-4-ilo] (0.8 g, 1.8 mmol) y anhídrido acético (0.37 g, 3.6 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto fue aislado en forma de un sólido de color blanco (0.55 g, 62.8%): pf 279.0-280.0 °C; H NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, CH3) , 2.19 (s, 3H, CH3) , 3.15-3.26 (m, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, OCH3) , 3.97 (q, J" = 6.4 Hz, 2H, 0CH2) , 5.64 (t, J" = 7.7 Hz, 1H, CH) , 6.90-6.99 (m, 3H, Ar) , 7.56 (d, J" = 7.3 Hz, 1H, Ar) , 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 9.71 (s, 1H, NH) , 11.86 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 14.7, 17.9, 24.2, 33.8, 49.7, 55.5, 63.8, 11.8, 118.0, 119.4, 135.8, 136.4, 147.8, 166.6, 167.2, 168.2, 169.3; Análisis calculado para C24H25N3O8: C, 59.62; H, 5.21; , 8.69. Encontrado: C, 59.44; H, 5.08; N, 8.50.
Ejemplo 7 Acetato de (3- (3 -etoxi-4 -metoxifenil) -3- (4-metil-l, 3- dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) El acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) propanoil amino) se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir del ácido 3 - (3-etoxi- -metoxifenil) -3 - (4 -metil- 1 , 3 -dioxo isoindolin-2-il) propan-hidroxámico (1.0 g, 2.6 mmol) y anhídrido .acético (0.53 g, 5.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto fue aislado en forma de un sólido de color blanco (0.5 g, 53.2 %) : pf 124.0-126.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, CH3) , 2.61 (s, 3H, CH3) , 3.15-3.35 (m, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, 0CH3) , 4.00 (q, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2) , 5.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCH) , 6.85-7.02 (m, 3H, Ar) , 7.61-7.70 (m, 3H, Ar) , 11.85 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 14.6, 16.9, 17.9, 33.8, 49.6, 55.4, 63.7, 111.8, 112.2, 119.4, 120.7, 127.8, 131.1, 131.6, 134.0, 136.6, 137.3, 147.7, 148.5, 166.6, 167.5, 168.1, 168.2; Análisis calculado para 23H24 207: C, 62.72; H, 5.49; N, 6.36. Encontrado: C, 62.79; H, 5.35; N, 6.26.
Ejemplo 8 Acetato de (3- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil-l, 3- dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) El acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil-1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (3-etoxi -4 -metoxifenil) -3- (5-metil-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) propan-hidroxámico (0.90 g, 2.4 mmol) y anhídrido acético (0.48 g, 4.7 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.30 g, 30.0 %) : pf 145.0-147.0 °C; ¾ NMR (DMS0-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, CH3) , 2.48 (s, 3H, CH3) , 3.20-3.36 (m, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, OCH3) , 4.00 (q, J = 6.4 Hz, 2H, 0CH2) , 5.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH) , 6.89-7.00 (m, 3H, Ar) , 7.62-7.76 (m, 3H, Ar) , 11.84 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.6, 17.9, 21.3, 33.9, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.3, 128.6, 131.1, 131.6, 134.9, 145.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 167.7, 168.1; Análisis calculado para C23H24 2O7: C, 61.50; H, 5.36; N, 6.07. Encontrado: C, 61.52; H, 5.46; N, 6.21.
Ejemplo 9 Acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (4-metií- 1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) El acetato de (3- (3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-l , 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) fue preparado de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (3 -ciclopentil (oxi-4 -metoxifenil) -3- (4-metil-1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il) propan-hidroxámico (1.5 g, 3.4 mmol) y anhídrido acético (0.7 g, 6.8 mmol) en acetonitrilo anhidro (45 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.61 g, 43.3 %) : pf 150.0-152.0 °C; ¾ NMR (DMSO-d6) d 1.55-1.89 (m, 8H, C5H8) , 2.08 (s, 3H, CH3) , 2.61 (s, 3H, CH3) , 3.22-3.36 (m, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, 0CH3) , 4.50-4.74 (m, 1H, OCH) , 5.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH) , 6.89-7.02 (m, 3H, Ar) , 7.58-7.70 (m, 3H, Ar) , 11.86 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 17.0, 17.9, 23.5, 32.1, 33.9, 49.6, 55.5, 79.6, 112.1, 114.0, 119.4, 120.7, 127.8, 131.1, 131.6, 134.0, 136.6, 137.3, 146.7, 149.2, 166.6, 167.5, 168.1, 168.3; Análisis calculado para C2eH2eN207 C, 64.25; H, 5.82; N, 5.75. Encontrado: C, 64.13; H, 5.72; N, 5.55.
Ejemplo 10 Acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil- 1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) El acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir del ácido 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil-1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) propan-hidroxámico (1.0 g, 2.3 mmol) y anhídrido acético (0.47 g, 4.6 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.53 g, 48.5 %) : pf 98.0-101.0 °C; XH NMR (DMS0-d6) d 1.50-1.95 (m, 8H, C5H8) , 2.07 (s, 3H, CH3) , 2.50 (s, 3H, CH3) , 3.10-3.26 (m, 2H, CH2) , 3.70 (s, 3H, OCH3) , 4.60-4.80 (m, 1H, OCH) , 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H, CH) , 6.88-7.01 (m, 3H, Ar) , 7.61-7.76 (m, 3H, Ar) , 11.86 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 17.9, 21.3, 23.5, 32.1, 33.9, 49.8, 55.5, 79.5, 112.1, 113.9, 119.4, 123.0, 123.5, 128.6, 131.0, 131.6, 134.9, 145.5, 146.7, 149.1, 166.6, 167.6, 167.7, 168.1; Análisis calculado para C26H28 2O7: C, 64.68; H, 5.90; N, 5.80. Encontrado: C, 64.47; H, 5.81; N, 5.62.
Ejemplo 11 Acetato de (N-acetil-3- (3 -etoxi-4-xnetoxifenil) -3- (5-metil- 1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) El acetato de (N-acetil-3- (3-etoxi^4-metoxifenil) -3- (5-metil-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) fue preparado por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (5-metil-1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propan-hidroxámico (0.9 g, 2.3 mmol) y anhídrido acético (0.48 g, 4.7 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.06 g, 6 %) : pf 128.0-129.5 °C; *H NMR (DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) , 2.26 (s, 3H, CH3) , 2.28 (s, 3H, CH3) , 2.50 (s, 3H, CH3) , 3.55-4.15 (ra, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, OCH3) , 4-.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H, OCH2) , 5.57 (t, J = 3.3 Hz, 1H, CH) , 6.89-7.00 (m, 3H, Ar) , 7.62-7.76 (m, 3H, Ar) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.6, 17.9, 21.3, 33.9, 49.7, 55.4, 63.7, 111.8, 112.1, 119.3, 128.6, 131.1, 131.6, 134.9, 145.5, 147.7, 148.5, 166.6, 167.6, 167.7, 168.1; Análisis calculado para C25H26 2O8: C, 62.23; H, 5.43; N, 5.81. Encontrado: C, 61.83; H, 5.33; N, 5.53.
Ejemplo 12 Acetato de (N-acetil-3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-l, 3 dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) El acetato de (N-acetil-3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-l, 3 -dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (3 -ciclopentiloxi-4 -metoxifenil ) -3- (4-metil-1, 3-dioxo-isoindolin-2-il) propan-hidroxámico (1.5 g, 3.4 mmol) y anhídrido acético (0.7 g, 6.8 mmol) en acetonitrilo anhidro (45 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.21 g, 12.8 %) : pf 120.0-122.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.50-1.90 (m, 8H, C5H8) , 2.28 (s, 3H, CH3) , 2.29 (s, 3H, CH3) , 2.61 (s, 3H, CH3) , 3.71 (s, 3H, OCH3) , 3.50-4.10 (m, 2H, CH2) , 4.60-4.70 (m, 1H# OCH) , 5.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H, CH) , 6.80-7.10 (m, 3H, Ar) , 7.50-7.75 (m, 3H, Ar) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 17.0, 17.7, 23.5, 23.6, 23.7, 32.1, 49.0, 55.5, 79.6, 112.2, 113.9, 119.3, 120.8, 127.6, 131.1, 131.5, 134.2, 136.8, 137.4, 146.8, 149.2, 167.6, 167.7, 168.3; Análisis calculado para C28H3o 208: C, 64.36; H, 5.79; N, 5.36. Encontrado: C, 64.40; H, 5.73; N, 5.04.
Ejemplo 13 Acetato de (3- [5- (acetilamino) -l,3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) El acetato de (3- [5- (acetilamino) -1, 3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) fue preparado por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de acetamida de N-[2-[2-(N-hidroxicarbamoil) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-5-ilo] (0.75 g, 1.7 mmol) y anhídrido acético (0.21 g, 2.0 mmol) en acetonitrilo anhidro (28 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.60 g, 73 %) : pf 178 °C (decomp.); XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, CH3) , 2.12 (s, 3H, CH3) , 3.19 (dd, J" = 7.1, 15 Hz, 1H, CHH) , 3.23-3.43 (m, 1H, CHJJ) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H, CH) , 6.89 (s, 2H, Ar) , 7.00 (s, 1H, Ar) , 7.77-7.86 (m, 2H, Ar) , 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H, Ar) , 10.56 (br sr 1H, NH) , 11.85 (br s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.6, 17.9, 24.2, 33.9, 49.8, 55.4, 63.7, 111.7, 112.1, 112.6, 119.3, 123.2, 124.3, 124.8, 131.1, 132.7, 144.8, 147.7, 148.5, 166.5, 167.2, 167.4, 168.1, 169.3; Análisis calculado para C24H25N3O8: C, 59.62; H, 5.21; N, 8.69. Encontrado: C, 59.34; H, 5.30; N, 8.58.
Ejemplo 14 Acetato de (3 - (1, 3-dioxobenzo [e] isoindolin-2-11) -3- (3 - etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) El acetato de (3- (1, 3-dioxobenzo [e] isoindolin-2 -il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) fue preparado por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (1, 3-dioxobenzo [e] isoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4 -metoxi fenil) propan-hidroxámico (1.0 g, 2.3 mmol) , anhídrido acético (0.50 mL, 5.3 mmol) en acetonitrilo (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (135 mg, 12% de rendimiento) : pf 180 °C (decomp) ; XH NMR (DMSO-dg) d 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.04 (s, 3H, CH3), 3.24 (dd, J = 7.0, 15.1 Hz, 1H, CHH) , 3.40 (dd, J = 8.8, 15.1 Hz, 1H, CHH), 3.71 (s, 3H, CH3) , 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 5.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H, NCH) , 6.89-6.99 (m, 2H, Ar) , 7.06 (s, 1H, Ar) , 7.72-7.89 (m, 3H, Ar) , 8.17 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar) , 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar) , 11.90 (brs, 1H, NH) ; 13C MR (DMSO-d6) d 14.65, 17.87, 34.07, 43.73, 55.43, 63.71, 111.78, 112.20, 118.37, 119.38, 123.80, 126.22, 127.09, 128.79, 129.12, 129.81, 130.74, 131.11, 135.43, 136.16, 147.22, 148.52, 166.58, 168.05, 168.81; Anal Caled para C26H2 N2O7: C, 65.54; H, 5.08; N, 5.88. Encontrado: C, 65.40; H, 5.27; N, 5.76.
Ejemplo 15 (3- (3 -Etoxi-4-metoxifenil) -3 - ftalimido-propanoil amino) piridin-3 -carboxilato El (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimido-propanoil amino) piridin-3 -carboxilato se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3 -ftalimido-N-hidroxi propionamida (768 mg, 2.0 mmol) , trietilamina (0.7 mL, 5.0 mmol) y clorhidrato de nicotinilo (391 mg, 2.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto fue aislado en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 26% de rendimiento): pf 156.0-158.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.28-3.45 (m, 2H, CH2) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H, NCH) , 6.92-6.93 (m, 2H, Ar) , 7.05 (br s, 1H, Ar) , 7.59 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.82-7.90 (m, 4H, Ar) , 8.28-8.32 (m, 1H, Ar) , 8.86-8.88 (m, 1H, Ar) , 9.06-9.07 (m, 1H, Ar) , 12.32 (br s, 1H, H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.66, 33.87, 49.77, 55.45, 63.74, 111.83, 112.24, 119.45, 122.96, 123.17, 124.16, 130.97, 131.22, 134.60, 137.17, 147.75, 148.63, 149.97, 154.56, 162.92, 167.04, 167.64; Anal Caled para C26H23 3O7 + 0.17 H20: C, 63.40; H, 4.78; N, 8.53; H20, 0.62. Encontrado: C, 63.05; H, 4.64; N, 8.20; H20, 0.62.
Ejemplo 16 Acetato de (3- [4- (acetilamino) -l,3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propanoll amino) El acetato de (3- [4- (acetilamino) - 1 , 3-dioxoisoindolin-2 -il] -3- (3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de N- [2- [2- (N-hidroxicarbamoil) -1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) etil] -1, 3 -dioxoisoindolin-4-il] acetamida (1.3 g, 2.7 mmol) , anhídrido acético (0.51 mL, 5.4 mmol) en acetonitrilo (45 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido dé color amarillo (95 mg, 7% de rendimiento): pf 97.0-99.5 °C; ¾ NMR (DMSO-d6) d 1.55-1.85 (m, 8H, C5H8) , 2.07 (s, 3H, CH3) , 2.19 (s, 3H, CH3) , 3.18-3.37 (m, 2H, CH2) , 4.74 (m, 1H, OCH) , 5.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCH) , 6.91 (br s, 2H, Ar) , 7.00 (s, 1H, Ar) , 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 8.40-8.47 (m, 1H, Ar) , 9.71 (br s, 1H, NH, Ar) , 11.86 (brs, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 17.9, 23.5, 24.2, 32.1, 33.8, 49.7, 55.5, 79.6, 112.1, 114.0, 116.2, 117.9, 119.4, 125.8, 130.8, 131.4, 135.8, 136.1, 146.7, 149.2, 166.5, 167.1, 168.1, 169.2; Anal Caled para C27H29 308 : C, 61.94; H, 5.58; N, 8.03. Encontrado: C, 61.59; H, 5.48; N, 7.88.
Ejemplo 17 Acetato de (N-acetil-3- [4- (acetilamino) -1, 3- dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propanoil amino) El acetato de (N-acetil-3- [4- (acetilamino) -1, 3-dioxoisoindolin-2 -il] -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propanoil amino) fue preparado por medio del procedimiento del Ejemplo 1 a partir de N- [2- [2- (N-hidroxicarbamoil) -1- (3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil) etilo] -1 , 3 -dioxoisoindolin-4-il] acetamida (1.3 g, 2.7 mmol) , anhídrido acético (0.51 mL, 5.4 mmol) en acetonitrilo (45 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (240 mg, 33% de rendimiento) : pf 93.0-95.0 °C; ? NMR (DMSO-d6) d 1.55-1.85 (m, 8H, C5H8) , 2.19 (s, 3H, CH3) , 2.28 (s, 3H, CH3) , 2.30 (s, 3H, CH3] , 3.55-4.25 (m, 2H, CH2) , 4.74 (m, 1H, OCH) , 5.68 (dd, J = 2.8, 7.7 Hz, 1H, NCH) , 6.91 (br s, 2H, Ar) , 7.00 (s, 1H, Ar) , 7.54-7.57 (m, 1H, Ar) , 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar) , 8.42-8.47 (m, 1H, Ar) , 9.71 (br s, 2H, NH, Ar) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 17.8, 23.6, 24.4, 32.0, 32.1, 49.0, 55.6, 79.6, 112.1, 114.2, 116.5, 117.6, 118.1, 126.0, 130.8, 131.3, 135.8, 136.3, 146.8, 149.2, 167.1, 167.6., 168.1, 168.5, 169.1, 169.2; Anal Caled para C29H31 3O9: C, 61.59; H, 5.52; N, 7.43. Encontrado: C, 61.59; H, 5.46; N, 7.46.
Ejemplo 18 Acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (l-oxoisoindolin-2- il) propanol1 amino) El acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolin-2-il) propanoil amino) se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (l-oxoisoindolin-2-il) propan-hidroxámico (500 mg, 1.35 mmol) y anhídrido acético (0.26 mL, 1.8 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (480 mg, 86%) : pf 131.5-134.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) ; d 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.09 (s, 3H, CH3) , 3.04 (d, J = 7. 8 Hz, 2H, CH2) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 3.97-4.04 (m, 2H, CH2) , 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH), 4.58 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH), 5.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.85-6.95 (m, 3H, Ar) , 7.44-7.70 (m, 4H, Ar) , 11.85 (s, 1 H, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 14.64, 17.89, 34.62, 46.37, 51.02, 55.43, 63.73, 111.86, 112.13, 119.14, 122.79, 123.36, 127.79, 131.29, 131.59, 132.17, 141.70, 147.88, 148.46, 166.58, 166.89, 168.30; Anal Caled para C22H24 206: C, 64.07; H, 5.87; N, 6.79. Encontrado: C, 63.96; H, 5.87; N, 6.58.
Ejemplo 19 Tabletas, cada una conteniendo 50 mg de propanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) , que se preparan de la siguiente manera: Constituyentes (para 1000 tabletas) Propanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4 -metoxifenil ) propanoil amino) 50.0 g lactosa 50.7 g almidón de trigo 7.5 g polietilenglicol 6000 5.0 g talco 5.0 g . estearato de magnesio 1.8 g agua desmineralizada q.s.
Primero, los ingredientes sólidos se hacen pasar a través de un tamiz de malla 0.6 mm . Después se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mL de agua y esta suspensión se añade la solución en ebullición de polietilen glicol en 100 mL de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulenta y la mezcla se granula, con la adición de agua en caso de que sea necesario. El granulado se seca durante toda la noche a una temperatura de 35 °C, se hace pasar a través de un tamiz de malla 1.2 mm y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavas en ambos lados.
Ejemplo 20 Tabletas, cada una conteniendo 100 mg de propanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) , que pueden ser preparadas de la siguiente manera : Constituyentes (para 1000 tabletas) Propanoato de (3- (l,3-dioxoisoindolin-2-il) 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) 100.0 g lactosa 100.0 g almidón de trigo 47.0 g estearato de magnesio 3.0 g Primero, todos los -ingredientes sólidos se hacen pasar a través de un tamiz de malla 0.6 mm. Después se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mL de agua y esta suspensión se añade a 100 mL de agua en ebullición. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, con la adición de agua en caso de que sea necesario. El granulado se seca durante toda la noche a una temperatura de 35°C, se hace pasar a través de un tamiz con malla 1.2 mm de ancho y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavas en ambos lados .
Ejemplo 21 Tabletas masticables, cada una conteniendo 75 mg de propanoato de (3-(l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) , que pueden prepararse de la siguiente manera: Composición (para 1000 tabletas) Propanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) ." 75.0 g manitol 230.0 g lactosa 150.0 g talco 21.0 g glicina .· 12.5 g ácido esteárico 10.0 g sacarina 1.5 g solución de gelatina al 5% q.s.
Primero, todos los ingredientes sólidos se hacen pasar a través de un tamiz de malla 0.25 mm. El manitol y la lactosa se mezclan y se granulan con la adición de una solución de gelatina, se hacen pasar a través de un tamiz de malla de 2 mm de diámetro, se secan a una temperatura de 50 °C y nuevamente se hacen pasar a través de un tamiz de malla 1.7 mm de diámetro. El propanoato de (3- (1,3-dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3 -etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino) , la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente, el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco se agregan y el conjunto completo se mezcla a fondo y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro, las cuales son cóncavas en ambos lados y tienen una muesca para ruptura en el lado superior.
Ejemplo 22 Tabletas, cada una conteniendo 10 mg de propanoato de (3- ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3 -etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) , que pueden ser preparadas de la siguiente manera: Composición (para 1000 tabletas) Propionato de (3- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) 10.0 g lactosa 328.5 g almidón de maíz 17.5 g polietilen glicol 6000 5.0 g talco 25.0 g estearáto de magnesio 4.0 g agua desmineralizada q.s.
Primero, los ingredientes sólidos se hacen pasar a través de un tamiz de malla 0.6 mm. Después el ingrediente activo de imida, la lactosa, el talco, el estearáto de magnesio y la mitad del almidón se mezclan íntimamente. La otra mitad del almidón se suspende en 65 mL de agua y esta suspensión se añade la solución en ebullición de polietilen glicol en 260 mL de agua. " La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y el conjunto completo se mezcla y se granula, con la adición de agua en caso de que sea necesario. El granulado se seca durante toda la noche a una temperatura de 35°C, se hace pasar a través de un tamiz de malla 1.2 mm de ancho y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavas en ambos lados y tienen una muesca para ruptura en el lado superior.
Ejemplo 23 Cápsulas de gelatina para llenado en seco, cada una conteniendo 100 mg de propanoato de (3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3 -etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) ,' que pueden ser preparadas de la siguiente manera: Composición (para 1000 cápsulas) Propanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) 100.0 g celulosa microcristalina .... 30.0 g lauril sulfato de sodio 2.0 g estearato de magnesio 8.0 g El lauril sulfato de sodio se tamiza dentro del propanoato de (3- ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3 -etoxi -4 -metoxifenil) propanoil amino) , a través de un tamiz de malla 0.2 mm de ancho y los dos componentes se mezclan intimamente durante un período de 10 minutos. Entonces se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de malla 0.9 mm y el conjunto completo se mezcla íntimamente, de nuevo, durante 10 minutos. Por último, el estearato de magnesio se añade a través de un tamiz de malla 0.8 mm de ancho y, después de mezclar durante 3 minutos adicionales, la mezcla se introduce en porciones de 140 mg cada una en cápsulas de gelatina para llenado en seco de tamaño 0 (alargadas) .
Ejemplo 24 Una solución al 0.2% inyectable o de infusión puede ser preparada, por ejemplo, de la siguiente manera: Propanoato de (3- (1, 37dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) 5.0 g cloruro de sodio 22.5 g solución amortiguadora de fosfatos a pH 7.4 300.0 g agua desmineralizada a 2,500.0 mL El propanoato de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se disuelve en 1000 mL de agua y se filtra a través de un microfiltro. La solución amortiguadora de pH se añade y todo el conjunto se lleva a 2500 mL con agua. Para preparar formas de dosis unitaria, se introducen porciones de 1.0 o 2.5 mL cada una dentro de ampolletas de vidrio (cada una conteniendo 2.0 ó 5.0 mg de imida, respectivamente).
Ejemplo 25 Propanoato de (3- (4-acetilamixio-l, 3 -dioxoisoindolin-2 -il) - 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) El propanoato de (3 - (4 -acetilamino- 1 , 3 -dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se preparó según el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de ácido 3 - ( -acetilamino- 1 , 3 -dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propan-hidroxámico (1 g, 2.26 mmol) y anhídrido propiónico (0.59 g, 4.53 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.96g, 87%): pf 147-149 °C; *H MR (DMS0-d6) d 11.86 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.00-6.91 (m, 3H) , 5.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.34-3.24 (m, 2H) , 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 171.63, 169.19, 168.15, 167.09, 166.59, 148.61, 147.74, 136.40, 138.73, 131.41, 130.80, 125.75, 119.38, 117.95, 116.62, 112.24, 111.79, 63.77, 55.45, 49.62, 33.75, 24.25, 24.19, 14.66, 8.68; Análisis calculado para C25H27 308: C, 60.36; H, 5.47; N, 8.45. Encontrado: C, 60.26; H, 5.45; N, 8.39.
Ejemplo 26 Butanoato de (3- (4-acetilamino-l, 3-dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) propanoil amino) El butanoato de (3- (4-acetilamino-l, 3-dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3 -etoxi-4 -metoxifenil ) -propanoil amino) se preparó según el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3 -etoxi-4 -metoxifenil ) propan-hidroxámico (1.0 g, 2.26 mmol) y anhídrido butírico (0.72 g, 4.53 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.93 g, 80%): pf 105-107 °C; XH NMR (DMS0-d6) d 11.84 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.99-6.91 (m, 3H) , 5.64 (t, J" = 7.5 Hz, 1H) , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.72 (s 3H), 3.31-3.24 (m, 2H) , 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.31 (t, J" = 7.0 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-ds) d 170.95, 169.18, 168.09, 166.60, 148.60, 147.73, 136.40, 135.74, 131.42, 130.80, 125.75, 119.36, 117.96, 116.63, 112.22, 111.79, 63.70, 55.46, 49.61, 33.79, 32.56, 24.19, 17.80, 14.66, 13.14; Análisis calculado para C26H29 308 : C, 61.05; H, 5.71; N, 8.21. Encontrado: C, 60.95; H, 5.73; N, 7.97.
Ejemplo 27 Benzoato de (3- (4-ace ilamino-l, 3 -dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propaxioil amino) El benzoato de (3- (4-acetilamino-l , 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se preparó según el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (4-acetilamino-l , 3-dioxoisoindolin-2 -il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propan-hidroxámico (1.0 g, 2.26 mmol) y anhídrido benzoico (1.02 g, 4.52 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (1.05 g, 55%): pf 150-152 °C; ½ NMR (DMSO-d6) d 12.19 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.96-7.52 (m, 7H) , 7.04-6.91 (m, 3H) , 5.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.44-3.28 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 169.20, 168.17, 167.13, 166.93, 163.87, 148.62, 147.75, 136.42, 135.76, 134.31, 131.44, 130.79, 129.38, 129.05, 126.60, 125.80, 119.39, 118.00, 116.67, 112.24, 111.81, 63.77, 55.47, 49.60, 33.77, 24.20, 14.67; Análisis calculado para C29H27 308: C, 63.85; H, 4.99; N, 7.70. Encontrado: C, 63.86; H, 4.98; N, 7.45.
Ejemplo 28 Isobutanoato de (3- (4-acetilamino-l, 3-dioxoisoindolin-2- il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) El isobutanoato de (3 - (4 -acetilamino- 1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) se preparó según el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de ácido 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3 -etoxi-4-metoxifenil ) propan-hidroxámico (l.Og, 2.26 mmol) y anhídrido isobutírico (0.72 g, 4.52 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) . El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (1.02 g, 87%) : pf 104-106 °C; ¾ NMR (D SO-d6) d 11.84 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.42 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.99-6.91 (m, 3H) , 5.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.33-3.25 (m, 2H) , 2.68-2.62 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.15-1.04 (m, 6H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 174.10, 169.18, 168.11, 167.06, 166.66, 148.60, 147.72, 136.40, 135.73, 131.40, 130.80, 125.77, 119.36, 117.96, 116.62, 112.24, 111.79, 63.75, 55.45, 49.54, 33.78, 31.20, 24.17, 18.58, 14.54; Análisis calculado para C26H29N3O8: C, 61.05; H, 5.71; N, 8.21. Encontrado: C, 60.97; H, 5.83; N, 7.96.

Claims (40)

  1. REIVINDICACIONES : 1. Un derivado de ácido acilhidroxámico seleccionado del grupo que consiste de (a) compuestos de la fórmula: en donde el átomo de carbono designado como * constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno o - (C=0) -R12 ; cada grupo R1 y R12, de manera independiente, es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo, metil imidazolilo, o CHR* (CH2)nNR*R° en donde R* y R°, de manera independiente, son hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo o metil imidazolilo y n = 0, 1, 2; R5 es C=0, CH2, CH2-C0- o S02; cada grupo Re y R7, de manera independiente, es nitro, ciano, trifluorometilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo que tiene hasta 18 átomos, de carbono, tricicloalcoxi que tiene hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi , 2-indaniloxi, cicloalquilidenmetilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono, o alquilidenmetilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; cada uno de los grupos R8, R9, R10 y R11, de manera independiente, es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquiloamino, acilamino, un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, halo, o (ii) uno de los grupos R8, R9, R10 y R11 es un acilamino que incluye un alquilo menor, y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno, o (iii) hidrógeno en el caso de que R8 y R9, tomados juntos, sean benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol , benzodioxol, 2 -hidroxi bencimidazol, metilen dioxi, dialcoxi o dialquilo, o (iv) hidrógeno en el caso de que R10 y R11, tomados juntos sean benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol , benzodioxol , 2-hidroxi bencimidazol, dioximetileno, dialcoxi o dialquilo o (v) hidrógeno en el caso de que R9 y R10, tomados juntos sean benzo,· y (b) Las sales de adición de ácido de los compuestos que contienen un átomo de nitrógeno que tiene la capacidad de ser protonado .
  2. 2. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, en donde cada grupo R8, R9, R10 y R11 es hidrógeno, halo, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
  3. 3. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, en donde uno de los grupos R8, R9, R10 y R11 es amino, alquilamino, dialquilamino o acilamino, un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o hidroxi y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
  4. 4. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, en donde R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno .
  5. 5. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, en donde ese compuesto tiene la fórmula : en la cual el átomo de carbono designado como * constituye un centro de quiralidad R4 es hidrógeno o -(C=0)-R12, en donde cada grupo R1 y R12, de manera independiente, es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, metil piridilo, imidazolilo o metil imidazoilo o CHR* (CH2)nNR*R° en donde R* y R°, de manera independiente, son hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo o metil imidazolilo y n = 0, 1, 2; R5 es C=0 o, CH2; cada grupo R6 y R7, de manera independiente, es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono, alquilidenmetilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, bicicloalcoxi que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi o 2 - indaniloxi y cada grupo R8, R9, R10 y R11 de manera independiente, es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboetoxi, carbometoxi, ca bopropoxi , acetil, halo, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, acilamino, un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y un alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono .
  6. 6. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde cada grupo R8, R9, R10 y R11 de manera independiente, es hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halo o un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
  7. 7. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5 en donde uno de los grupos R8, R9, R10 y R11 es acilamino, amino, hidroxi, un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
  8. 8. Un . derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R8, R9, R10 y R11 son (a) por lo menos un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono siendo el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 hidrógeno, o (b) por lo menos un alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono siendo el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 hidrógeno.
  9. 9. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno .
  10. 10. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde uno de los grupos R8, R9, R10 y R11 es acilamino y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
  11. 11. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde dos grupos R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno y el resto de los grupos R8, R9, R10 y R1:l,de manera independiente, son alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, amino o acilamino.
  12. 12. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R4 es hidrógeno.
  13. 13. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R4 es - (C=0) -R12 y en donde R12 es un alquilo menor que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
  14. 14. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R4 es hidrógeno; R5 es C=0; R8 es hidrógeno; y uno de los grupos R9 y R11 es hidrógeno y el otro de los grupos R9 y R11, tomados junto con R10, es benzo.
  15. 15. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R4 es hidrógeno; R5 es C=0; R8 y R9 son hidrógeno; y R10 y R11, tomados juntos, son dioxometileno o dialcoxilo.
  16. 16. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R7 es metoxi ; y R6 es etoxi, ciclopentoxi o isopropoxi .
  17. 17. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, en donde R6 y R7 son, de manera independiente, alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi .
  18. 18. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, el cual es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad suficiente de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos, para ser administrada bajo un régimen de una sola dosis o de dosis múltiples con la finalidad de reducir o inhibir los niveles de TNFa en mamíferos, en combinación con un vehículo.
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad suficiente de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos, para ser administrada bajo un régimen de una sola dosis o de dosis múltiples, con la finalidad de inhibir los niveles indeseables de por lo menos una de las metaloproteinasas de matriz y PDE 4 en mamíferos, en combinación con un vehículo.
  21. 21. Un método para inhibir los niveles indeseables de TNFa en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  22. 22. Un método para inhibir los niveles indeseables de metaloproteinasas de matriz en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  23. 23. Un método para el tratamiento, en mamíferos, de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos.
  24. 24. Un método según la reivindicación 23, en donde la enfermedad es por lo menos un miembro seleccionado del grupo de artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chron, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad del injerto contra el huésped, asma, COPD, psoriasis, dermatitis atópica, lupus, síndrome de distrés respiratorio en adultos y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
  25. 25. Un método para el tratamiento de cáncer en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  26. 26. Un método para el tratamiento de angiogénesis no deseada en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  27. 27. Un método para inhibir fosfodiesterasas tipo IV o PDE 4 en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  28. 28. Un derivado.de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos, en donde el isómero es propanoato de (3 ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) -3 - (3 -etoxi-4 -metoxifenil) propanoil amino) ; acetato de (3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino); pentanoato de (3 -( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il ) -3 - (3-etoxi-4 -metoxifenil ) propanoil amino); benzoato de (3-(l,3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino); acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi fenil)-3-(l-oxoisoindolin-2-il) propanoil amino); acetato de (3- [4-(acetilamino) -1, 3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) ; acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) ; acetato de (3- (3-etoxi-4-metoxi fenil)-3- (5-metil-1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) ; acetato de (3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoil amino) ; acetato de (3- (3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil) -3- (5-metil-l, 3-dioxo isoindolin-2-il) propanoil amino) ; acetato de -N-acetil-3-(3-etoxi-4-metoxifenil.) -3- (5-metil-l, 3 -dioxoisoindolin-2 -il) propanoil amino) ; acetato de N-acetil-3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-l, 3-dioxo isoindolin-2-il) propanoil amino) ; acetato de (3- [5-(acetilamino) -1, 3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-etoxifenil) propanoil amino) ; acetato de (3- (1, 3-dioxobenzo [e] isoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil amino) ; piridin-3 -carboxilato de (3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3 -ftal imido-propanoil -amino) ; acetato de (3-[4- (acetilamino) -1, 3-dioxoisoindolin-2-il] -3- (3-ciclopentiloxi -4 -metoxifenil) propanoil amino) ; acetato de (N-acetil-3- [4- (acetilamino) - 1 , 3-dioxoisoindolin-2 -il] -3- (3 -ciclopentiloxi-4 -metoxifenil) propanoil amino) ; o acetato de (3 - (3 -etoxi -4 -metoxifenil ) -3 - (1 -oxoisoindolin-2 -il) propanoil amino) .
  29. 29. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, el cual es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  30. 30. Una composición farmacéutica que incluye una cantidad suficiente de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos, para la administración bajo un régimen de una sola dosis o de dosis múltiples con la finalidad de reducir o inhibir los niveles de TNFa en mamíferos en combinación con un vehículo.
  31. 31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad suficiente de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos, para ser administrada bajo un régimen de una sola dosis o de dosis múltiples con la finalidad de inhibir los niveles indeseables de metaloproteinasas de matriz o PDE 4 en mamíferos, en combinación con un vehículo.
  32. 32. Un método para reducir o inhibir los niveles indeseables de TNFa en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  33. 33. Un método para inhibir ' los niveles indeseables de metaloproteinasas de matriz en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  34. 34. Un método para el tratamiento, en mamíferos, de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 5, donde el compuesto es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral o una mezcla de los mismos.
  35. 35. Un método según la reivindicación 34, en donde la enfermedad es por lo menos un miembro seleccionado del grupo de artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chron, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad del injerto contra el huésped, asma, COPD, psoriasis, dermatitis atópica, lupus, síndrome de distrés respiratorio en adultos y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
  36. 36. Un método para el tratamiento de cáncer en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 5, donde el compuesto es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  37. 37. Un método para el tratamiento de angiogénesis no deseada en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 5, donde el compuesto es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  38. 38. Un método para inhibir niveles indeseables de fosfodiesterasas tipo IV en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo método, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos.
  39. 39. Un método para el tratamiento de enfermedades de la piel en mamíferos, el cual incluye la administración, dentro del mismo, de una cantidad eficaz de un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 5, donde el derivado es un isómero (R) puro sustancialmente quiral, un isómero (S) puro sustancialmente quiral, o una mezcla de los mismos..
  40. 40. Un derivado de ácido acilhidroxámico según la reivindicación 10, en donde el acilo contiene un grupo carbonilo y un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo, metil imidazolilo o CHR* (CH2) nNR*R°, en donde R* y R°, de manera independiente, son hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazoilo o metil imidazolilo y n=0,
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