FI119931B - Farmaseuttisesti aktiivisia isoindolini-johdannaisia - Google Patents

Farmaseuttisesti aktiivisia isoindolini-johdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI119931B
FI119931B FI20020892A FI20020892A FI119931B FI 119931 B FI119931 B FI 119931B FI 20020892 A FI20020892 A FI 20020892A FI 20020892 A FI20020892 A FI 20020892A FI 119931 B FI119931 B FI 119931B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxyphenyl
ethoxy
dioxoisoindolin
dione
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
FI20020892A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20020892A0 (fi
FI20020892A (fi
Inventor
Hon-Wah Man
George Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of FI20020892A0 publication Critical patent/FI20020892A0/fi
Publication of FI20020892A publication Critical patent/FI20020892A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119931B publication Critical patent/FI119931B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

FARMASEUTTISESTI AKTIIVISIA ISOINDOLINI-JOHDANNAISIA
Tämä on US 09/590,344 patenttihakemuksen (jätetty Kesäkuun 8 päivänä 2000) osittainen jatkohakemus, joka vaa-5 tii US 60/165,168 väliaikaisen patenttihakemuksen (jätetty Marraskuuun 12 päivänä 1999) edut, jotka selitykset on liitetty tähän kokonaisuudessaan viittauksin.
Esillä oleva keksintö liittyy isoindolinin ei-polypeptidi johdannaisiin, jotka vähentävät kasvain nek-10 roosikerroin alfa (TNFOC)-tasoa ja inhiboivat fosfodie-steraasia (PDE), erityisesti PDE 4:ä ja PDE 3:a, ja näiden välittämien tautitilojen hoitoon. Yhdisteet inhiboivat angiogeneesiä ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa syöpää, tulehduksellisia tauteja, ja autoimmuunitauteja. 15 Esimerkiksi yhdisteet, jotka selektiivisesti inhiboivat PDE 4:ä ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tulehduksia ja vaikuttavat hengitystiesileälihaksen rentoutumiseen, ei-toivottujen sivu-vaikutuksien, esim., sydän- ja verisuoni-tai anti-verihiutale-vaikutuksien, pysyessä minimaalisina. 20 Esillä oleva keksintö liittyy myös hoitomenetelmiin ja tällaisia yhdisteitä hyväksi käyttäviin farmaseuttisiin koostumuksiin.
Keksinnön taustaa 25 Kasvainnekroosi-kerroin a (Tumor necrosis factor), tai TNFCC, on sytokini, jota lähinnä yksiytimiset fagosyytit vapauttavat vasteena useille immuunistimulaatioille. Annettaessa sitä eläimille tai ihmisille, aiheuttaa se tulehdusta, kuumetta, sydän- ja verisuoni-vaikutuksia, ve-30 renvuotoa, hyytymää, ja samanlaisia akuuttifaasireakti-oita kuin havaitaan infektio- ja shokkitiloissa. Liiallinen tai epäsäännöstelty TNF(X:n tuotto on täten johtanut useiden tautien muodostumiseen. Näihin sisältyy ha- 2 jaantumismyrkytys ja/tai myrkytysshokki-syndrooma {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) ja Hinshaw et ai., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; nivelreuma, Croh-nin tauti, IBD, riutuminen {Dezube et ai., Lancet, 335 5 (8690), 662 (1990)} ja aikuisten hengityshäiriösyndrooma (ARDS), jossa ARDS-potilaiden keuhkoaspiraatioista on havaittu 12,000 pg/ml:n liiallinen TNFa-konsentraatio {Millar et ai., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. Rekom- binantin TNFa:n systemaattinen infuusio johti myös muu-10 toksiin, joita yleensä havaitaan ARDS-potilailla {Fer-rai-Baliviera et ai., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989) } .
TNFa näyttää olevan osallinen luuresorp-tiotaudeissa, mukaan lukien nivelreumassa. Aktivoitues-15 saan leukosyytit tuottavat luuresorptiota, ja asiatiedon mukaan TNFa osaltaan vaikuttaa tähän toimintaan {Berto-lini et ai., Nature 319, 516-518 (1986) ja Johnson et ai., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. TNFa:n on myös osoitettu stimuloivan luuresorptiota ja inhiboivan 2 0 luun muodostumista in vitro ja in vivo stimuloimalla luunemosolun muodostumista ja aktivoitumista yhdistettynä luunemosolun toiminnan inhiboinnin kanssa. Vaikkakin TNFa saattaa olla osallisena useissa luuresorp-tiotaudeissa, mukaan lukien niveltulehduksessa, on tär-25 kein yhteys TNFa:n ja taudin välillä kasvaimen tai isän-täkudoksen tuottaman TNFa ja pahanlaatuisen liikakal-siumverisyyden välinen yhteys {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. Käänteishyljintäreaktiossa, seerumin kohonneet TNFa-arvot on yhdistetty komplikaati-30 oihin, joiden seurauksena tarvitaan akuutti allogeeninen luuydinsiirto {Holler et ai., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990) }.
Aivomalaria on tappava hyperakuutti neurologinen syndrooma, johon liittyy malaria-potilaiden veren 3 korkea TNFa-taso ja erittäin vakavia komplikaatioita. Akuuttia malariaa sairastavien potilaiden seerumin TNFa-tasot korreloivat suoraan taudin vakavuuden ja ennusteen kanssa {Grau et ai., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 5 (1989)}.
Säännöstelemättömänä angiogeneesi on patologinen ja ylläpitää monien kasvain ja ei-kasvain tautien progressiota, mukaan lukien kiinteän kasvaimen kasvun ja etäispesäkkeiden muodostumisen, niveltulehduksen, eräi-10 den silmän häiriöiden, ja psoriasiksen progressiota. Katso, esim., Moses et ai., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et ai., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et ai., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein 15 and Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; Folkman et ai., 1983, Science 221:719-725; ja Folkman and Klags-brun, 1987, Science 235:442-447. Lisäksi, sarveiskalvon, linssin, ja ansasverkon verenpoisto on kriittinen tekijä 20 niin näön kuin solutysiologian kannalta. Katso, esim., Waltman et ai., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710 and
Gartner et ai., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312.
Angiogeneesiä esiintyy täten useissa eri tautitiloissa, kasvainten etäpesäkkeissä, ja sisäkettosolujen 25 epänormaalissa kasvussa. Säännöstelemättömän angiogenee-sin luomat patologiset olotilat on ryhmitetty angiogee-ni-riippuvaisiin tai angiogeeni-liittyviin tauteihin. Angiogeenisten prosessien kontrollointi saattaisi johtaa näiden olotilojen lieventymiseen.
30 Suoliston endoteeli-solujen uudiskasvun, siir tymisen ja tunkeutumisen kanssa yhteydessä olevien an-giogeneesi-yhdisteiden on havaittu olevan osittain poly-peptidin kasvutekijöiden säännöstelemiä. Endoteeli-solut, jotka on altistettu sopivia kasvutekijöitä sisäl- 4 tävällä alustalla, voidaan indusoida aikaansaamaan jotkin tai kaikki angiogeeni-reaktiot. Polypeptidit, joilla in vitro on endoteelista kasvua edistävää aktiivisuutta, käsittävät happo- ja emäs-sidekudosemosolun kasvuteki-5 jän, a ja β muutoskasvutekijän, verihiutale-johdettu enoteelisolun kasvuntekijän, jyvässolun pesäkestimuloin-titekijän, interleukin-8:n, maksa- sappirakkokasvutekijän, proliferiinin, suonen endoteeli-kasvutekijän ja istukan kasvutekijän. Folkman et ai., 10 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763.
Luonnollisesti esiintyvässä angiogeneesin endo-geenisten stimulaattoreiden ja inhibiittoreiden suhteessa vallitsee inhiboivat vaikutukset (Rastinejad et ai., 1989, Cell 56:345-355). Normaaleissa fysiologisissa olo-15 suhteissa esiintyvässä neo-verisuonituksessa kuten esimerkiksi haavan parantumisessa, elimen uudistumisessa, alkion kehittymisessä, ja naispuolisten henkilöiden li-sääntymisprosesseissa, on angiogeneesi tarkkaan säännösteltyä ja tilallisesti ja väliaikaisesti rajoitettua. 20 Patologisessa angiogeneesissä kuten esimerkiksi kiinteän kasvaimen kasvussa, nämä säännöstelykontrollit eivät toimi.
Makrofaagien indusoiman angiogeneesin tiedetään olevan TNFa:n välittämä. Leibovich et ai. {Nature, 329, 25 630-632 (1987)} osoittivat, että TNFa, hyvin pieninä pi toisuuksina, indusoi in vivo rotan sarveiskalvon kapil-laarisen verisuonen muodostumista ja kananpojan alkion rakkokalvo-membraanin kehittymistä ja esittävät, että TNFa on mahdollinen angiogeneesin indusoija tulehduksis-30 sa, haavojen hoidossa, ja kasvainten kasvussa.
TNFa tuotanto on myös itsenäisesti yhdistetty syöpään, erityisesti indusoituihin kasvaimiin {Ching et ai., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, and Koch,
Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
5
Riippumatta siitä osallistuuko angiogeneesi TNFGCin tuotantoon tai ei, on angiogeneesi huomattava tekijä kiinteiden kasvainten ja etäispesäkkeiden muodostumisessa ja angiogeenisen tekijän on havaittu olevan yhteydessä 5 useiden kiinteiden kasvainten kanssa kuten esimerkiksi poikkijuovaislihassarkooman, verkkokalvon varhaissolu-kasvaimen, Ewing sarkooman, varhaishermosolukasvaimen, ja luusarkooman kanssa. Kasvaimet, joissa angiogeneesi on merkittävä tekijä käsittävät kiinteät kasvaimet, ja 10 hyvänlaatuiset kasvaimet kuten esimerkiksi äänihermokas-vaimet, hermo-sidekudoskasvaimet, trakoomat ja märänm-dostus granuloomat. Riippumatta siitä, miten se vaikuttaa TNFa tuotantoon, saattaa angiogeneesin ehkäiseminen pysähdyttää näiden kasvainten kasvua ja kasvaimen läsnä-15 olosta aiheutunutta vahinkoa eläimelle. Angiogeneesi on yhdistetty veriperäisiin kasvaimiin kuten esimerkiksi leukemiaan ja useisiin luuytimen akuutteihin tai kroonisiin kasvaimiin. Tällaisissa tapauksissa esiintyy valkoisten verisolujen hillitöntä lisääntymistä sekä yleen-20 sä myös anemiaa, heikentynyttä veren hyytymistä, imusol mukkeiden, maksan, ja pernan laajentumista.
Angiogeneesiä esiintyy myös kasvainten etäpesäkkeissä. Täten angiogeneesin stimulaatoita esiintyy kasvaimen verisuonituksessa, jolloin kasvainsolut pääse-2 5 vät vereen ja sitä kautta kiertämään koko kehoon. Kun kasvainsolut ovat jättäneet primäärisen kohteensa ja asettuneet sekundääriseen kohteeseensa, etäpesäkkeeseen, täytyy esiintyä angiogeneesiä ennen kuin uusi kasvain voi kasvaa ja laajentua.
30 Kehon kaikki eri solutyypit voivat muuttua hy vänlaatuisiksi tai pahanlaatuisiksi kasvainsoluiksi. Keuhkot ovat kasvainten yleisin kohde, tämän jälkeen paksusuoli, rinnat, eturauhanen, virtsarakko, haima, ja tämän jälkeen munasarjat. Muita vallitsevia syöpämuotoja 6 ovat leukemia, keskushermostosyöpä, mukaan lukien ai-vosyöpä, melanooma, imukudossyöpä, punasoluleukemia, kohtusyöpä, ja pää- ja niskasyöpä.
TNFa on osallisena myös kroonisissa keuhkotu-5 lehdustaudeissa. Silika-hiukkasten kerääntyminen johtaa pölykeuhkotautiin, joka on fibroottisen reaktion aiheuttama etenevä hengitysvajaatoiminta. TNFa:n vasta-aine esti täydellisesti silika-indusoidun keuhkojen sideku-dostumisen hiirissä {Pignet et ai., Nature, 344:245-247 10 (1990) }. Silika- ja asbesti-indusoidussa sidekudostumi- sessa on eläinmallien avulla osoitettu korkeiden TNFa-tasojen tuotto (seerumissa ja eristetyissä makrofaageis-sa) {Bissonnette et ai., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Keuhkojen sarkoidoosia sairastavien potilaiden 15 hammasvalli-makrofaagien on havaittu oma-aloitteisesti vapauttavan suuria määriä TNFa:a verrattuna terveiden luovuttajien makrofaageihin {Baughman et ai., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa osallistuu myös reperfuusiota seuraavaan 20 tulehdukselliseen reaktioon, jota kutsutaan reper- fuusiovammaksi, ja joka on suurin syy verenhukan seurauksena syntyvään kudos vaurioon {Vedder et ai., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFa vaikuttaa myös endoteelisten solujen ominaisuuksiin ja sillä on useita pro-koagulantti 25 toimintoja, kuten esimerkiksi kudostekijän pro- koagulantti aktiivisuuden nousun tuotto ja antikoagu-lantti proteiini C:n reaktiosarjän estäminen kuin myös trombomoduliinin ilmentymisen alas-säätö {Sherry et ai., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa: 11a on pro- 30 tulehduksellisia toimintoja, jotka yhdessä sen aikaisen tuotannon kanssa (tulehduksellisen toimintavaiheen alkuvaiheen aikana) tekevät siitä todennäköisen kudosvamman välittäjän useissa merkittävissä häiriöissä, käsittäen ,mutta ei rajoittaen, sydänlihaksen salpauksen, halvauk- 7 sen ja verenkiertoshokin. Erityinen merkitys saattaa olla TNFa:n indusoimalla adheesio-molekyylien ilmentymällä, kuten esimerkiksi intraseullulaarisen adheesiomolekyylin (ICAM) tai endoteelisen valkosolun adheesio-5 molekyylin (ELAM) tai endoteelisten solujen ilmentymällä {Munro et ai., Am. J Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
TNFa:n estäminen monokloonisilla anti-TNFa vasta-aineilla on osoitettu tekevän hyvää nivelreumalle {Elliot et ai., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} ja 10 Crohnin-taudille {von Dullemen et ai., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135}.
Nykyään tiedetään edelleen, että TNFa on retro-viruksen replikaation tehokas aktivaattori, mukaan lukien HIV-l:n aktivointi {Duh et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. 15 86, 5974-5978 (1989); Poli et ai., Proc. Nat. Acad.
Sei. 87, 782-785 (1990); Monto et ai., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et ai., J. Immunol. 142, 431-438 (1989);
Poll et ai., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}.
AIDS muodostuu kun immuunikatovirus (HIV) infektoi T-20 lymfosyytit. Ainakin kolme eri HIV-lajia tai -kantaa; ts., HIV-1, HIV-2 ja HIV-3, on identifioitu. HIV-infektion seurauksena T-solujen välittämä immuniteetti heikentyy ja infektoituneilla henkilöillä havaitaan vakavia opportunistisia infektioita ja/tai epätavallisia 25 kasvaimia. Jotta HIV pääsee T-lymfosyytin sisään tulee T-lymfosyytin aktivoitua. Muut virukset, kuten esimerkiksi HIV-1, HIV-2 infektoivat T-lymfosyyttejä T-soluaktivaation jälkeen ja tällaisten virusproteiinien ilmentyminen ja/tai replikaatio on tällaisen T-30 soluaktivoinnin välittämä tai ylläpitämä. Kun aktivoitu T-lymfosyytti on HIV:n infektoima, tulee T-lymfosyytti ylläpitää aktivoidussa tilassa, jotta HIV-geenin ilmentyminen ja/tai replikaatio on mahdollista. Sytokinit, varsinkin TNFa, osallistuvat aktivoidun T-solun välittä- 8 män HIV-proteiinin ilmentymiseen ja/tai replikaatioon ylläpitämällä T-lymfosyyttien aktivointia. Täten häiritsemällä HIV-infektoituneen henkilön sytokini- aktiivisuutta esimerkiksi estämällä tai inhiboimalla sy-5 tokini-tuotantoa, varsinkin TNFa-tuotantoa, edesautetaan HIV-infektion aiheuttaman T-lymfosyyttien ylläpidon supistamista .
Monosyytit, makrofaagit, ja niihin liittyvät solut, kuten esimerkiksi ns. kupffer- ja hermotukisolut, 10 ovat myös osallistuneet HIV-infektion ylläpitoon. Nämä solut, kuten T-solut, ovat virus-replikaation kohteita ja virus-replikaation taso riippuu solujen aktivointi-tasosta {Rosenberg et ai., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989) }. Sytokini- 15 en, kuten TNFa:n, on osoitettu aktivoivan HIV- replikaatiota monosyyteissä ja/tai makrofaageissa {Poli et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)}; täten sytokini-tuotannon tai -aktiivisuuden ehkäiseminen tai inhiboiminen auttaa supistamaan T-solujen HIV-20 progressiota. Lisätutkimuksissa on havaittu, että TNFa on HIV-aktivaation in vitro yleinen tekijä ja aikaansaa selvän toimintamekanismin solujen sytoplasmassa havaittavan ytimen regulatiivisen proteiinin kautta (Osbom, et ai., PNAS 86 2336-2340) . Tämä todiste viitta siihen, et-25 tä TNFa-synteesin vähentämisellä saattaa HIV- infektioiden kannalta olla antivirus-vaikutuksia, transkription ja täten virus-tuotannon vähentämisen kautta.
AIDS:n latenttia HIV virusreplikaatiota voidaan T-solu- ja makrofaagi-linjoissa indusoida TNFa:11a 30 {Folks et ai., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Viruksen in- dusoitumisaktiivisuuden molekyylimekanismiksi esitetään se, että TNFa:11a on kyky aktivoida solujen sytoplasmassa esiintyvää geeniregulatiivista proteiinia (NFKB), joka edistää HIV-replikaatiota sitoutumalla viruksen regu- 9
latiiviseen geenisekvenssiin (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989) } . Potilaiden seerumin kohonnut TNFCC
ja ulompien veren monosyyttien sponataanin TNFa-tuoton korkea taso viittaa TNFCC: n AIDS: iin liittyvään riutumi-5 seen {Wright et ai., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}.
TNFCC on monin eri tavoin osallistunut muihin virusinfektioihin, kuten esimerkiksi sytomegaloviruksen (CMV), influenssa-viruksen, adenoviruksen, ja herpes sukuisten virusten aiheuttamiin infektioihin samoista syistä kuin 10 yllä on mainittu.
Ydintekijä KB (NFkB) on pleiotrooppisen tran-skriptionaalin aktivaattori (Lenardo, et ai., Cell 1989, 58, 227-29). NFKB on transkriptionaalisena aktivaatto- rina osallistunut useisiin tauteihin ja tulehduksiin ja 15 sen on ajateltu säännöstelevän sytokini-tasoja, jotka käsittävät, mutta eivät rajoita, TNFa-tasot, ja olevan HIV-transkription aktivaattori (Dbaibo, et ai., J Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et ai., Proc. Natl. Acad. Sei.
1989, 86, 5974-78; Bachelerie et ai., Nature 1991, 350, 20 709-12; Boswas et ai., J Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Bio- phys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Bio chem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. , Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; 25 Shakhov et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171,
35-47; and Staal et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1990, 87, 9943-47). Täten inhiboimalla NFKB-sitoutumista voidaan säännöstellä sytokini-geenin(geenien) transkrip tiota ja se on tämän modulaation ja muiden mekanismien 30 kautta käyttökelpoinen useiden tautien inhiboinnissa.
Tässä kuvatut yhdisteet voivat inhiboida NFKB:n toimintaa ytimessä ja ovat täten käyttökelpoisia useiden tautien hoidossa, jotka käsittävät, mutta eivät rajoita, nivelreuman, reumantapaisen nikamatulehduksen, luu- 10 niveltulehduksen, ja muut niveltulehdukset, syövän, verenmyrkytystä synnyttävän shokin, verenmyrkytyksen, ha-jaantumismyrkytys-shokin, käänteishyljintätaudin, laihtumisen, Crohnin-taudin, tulehduksellisen suolistotau-5 din, haavoja aiheuttaman paksusuolentulehduksen, moninkertaisen kovettuman, systemaattisen lupusliika-punasoluisuuden, ENL:n leprassa, HIV:n, AIDS:n, ja AIDS:n opportunistiset infektiot. Vastavuoroinen ta-kaisinkytkentäsilmukka vaikuttaa TNF0C- ja NFKB-tasoihin. 10 Kuten yllä on huomioitu vaikuttavat kyseisen keksinnön yhdisteet niin TNFa- kuin NFKB-tasoihin.
Monet solun toiminnat ovat adenosiinin 3',5'-syklisen monofosfaatin (cAMP) välittämiä. Tällaiset so-lutoiminnot voivat osaltaan vaikuttaa tulehduksellisiin 15 olotiloihin ja tauteihin, mukaan lukien astmaan, tulehdukseen, ja muihin olotiloihin (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). On osoitettu, että cAMP:n kohottaminen tulehduksellisissa valkosoluissa inhiboi niiden aktivointia ja tämän jälkeistä tulehduksel-20 listen välittäjien, TNFCCin ja NFKB: n mukaan lukien, vapautumista. Kohonneet cAMP-tasot johtavat myös hengitystien sileälihaksen rentoutumiseen.
cAMP:n inaktivoinnin ensisijainen solumekanismi käsittää cAMP:n rikkoutumisen isoentsyymi-suvun avulla, 25 eli syklisten nukleotidifosfodiesteraasien (PDE) avulla (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Tunnetaan seitsemän PDE-sukuun kuuluvaa jäsentä. Tiedetään, esimerkiksi, että PDE IV:n inhibointi on erityisen tehokasta niin tulehduksellisen välittäjän vapautu-30 misen kuin hengitystien sileälihaksen rentoutumisen inhi-boinnissa (Verghese, et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Täten yhdisteet, jotka spesifisesti inhiboivat PDE IV:ä ilmentävät halutun hengitystien sileälihaksen tulehtumisen ja 11 rentoutumisen inhibointia, ei-toivottujen sivu vaikutuksien, kuten esimerkiksi sydänverisuoni- tai anti-verihiutale-vaikutuksien, pysyessä minimaalisina. Nykyisin käytettäviltä PDE IV-inhibiittoreilta puuttuu hyväksyttä-5 vinä terapeuttisina annoksina käytettäessä selektiiviset toimenpiteet. Kyseisen keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia fosfodiseteraasin inhiboinnissa, erityisesti PDE III :n ja PDE IV:n inhiboinnissa, ja näiden välittämien tautitilojen hoidossa.
10 TNFa-tasojen alentuminen, cAMP-tasojen kohentu minen, ja PDE IV: n inhiboituminen muodostavat täten arvokkaita terapeuttisia strategioita useiden tulehdus-, tarttuva-, immunologisten- tai pahanlaatuisten-tautien hoitamiseksi. Nämä käsittävät, mutta eivät rajoita, tar-15 tunnallisen shokin, verenmyrkytyksen, hajaantumismyrky-tysshokin, verenkiertoshokin ja verenmyrkytysshokin, is-keemisen jälkeisen reperfuusiovamman, malarian, mykobak-teriaaliset-infektiot, aivokalvontulehduksen, psoriasiksen, verentungoksen aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan, 20 sidekudostaudin, riutumisen, kudoksen hyljinnän, syövän, autoimmuunitaudin, AIDS:n opportunistiset infektiot, nivelreuman, reumantapaiset nikamatulehdukset, luu-niveltulehduksen, muut niveltulehdukset, Crohnin-taudin, haavoja muodostavan paksusuolentulehduksen, moninkertai-25 sen kovettuman, systemaattisen lupusliikapunasoluisuu-den, ENL:n leprassa, säteilyvaurion, ja runsashappisen keuhkorakkulavaurion.
Yksityiskohtainen kuvaus 30 Esillä oleva keksintö liittyy yhdisteisiin, joilla on kaava I, jossa *:llä merkitty hiiliatomi muodostaa kiraalisuuskeskuksen: 12 R1 JL R2 & ΟΓ /N-CH—(CnH2n)-R3 R5 I- jossa : toinen X ja X' :sta on =C=0 ja toinen X ja X':sta on =C=0 tai =CH2; 5 R1 ja R2, toisistaan riippumatta, on alkoksi jossa on 1-4 hiiliatomia; R3 on -S02-Y, -COZ tai hydroksialkyyli jossa on 1-6 hiiliatomia, jossa Y on alkyyli jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 Z on -NR6''r7'' tai alkyyli jossa on 1-6 hiiliato mia; R6'' ja R7'' ovat kumpikin alkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia; R4 ja R5 yhdessä, ovat -NH-CO-R8- tai -N=CH-R8-, 15 jossa R8 on CH2, O, NH, CH=CH tai CH=N; tai, toinen R4 ja Rs:stä on vety ja toinen R4 ja R5:stä on imidatsolyyli, pyrrolyyli; oksadiatsolyyli tai pyratsolyyli, tai kaavan (A) mukainen rakenne r6 jsi—(CzH2z)- R7/ 20 (A) jossa z on 0 tai 1; 13 R6 on vety; alkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyyli jossa on 2-5 hiiliatomia, tai sykloalkanoyyli jossa on 2-6 hiiliatomia, joista jokainen on substituoi-maton tai substituoitu halogeeni-, amino- tai di(Ci~ 5 C4)alkyyliamino-ryhmällä; alkoksikarbonyyli jossa on 2-5 hiiliatomia; tai metyylisulfonyyli; ja R7 on vety tai metyylisulfonyyli; tai R6 ja R7 yhdessä ovat alkyylideeni jossa on 1-2 hiiliatomia valinnaisesti substituoitu dialkyyliamino-10 ryhmällä, jossa alkyyliryhmällä on 1-4 hiiliatomia; sillä ehdolla, että R6 ja R7 eivät molemmat voi olla vety, ja myös sillä ehdolla, että kun R3 on SO2Y ja R6 on substituoimaton alkanoyyli, niin z on 1; tai R4 ja R5 ovat molemmat rakenteita, jolla on kaava (A).
15 Esillä oleva keksintö liittyy myös näiden isoindolini-johdannaisten happoadditiosuoloihin, jotka ovat vastaanottavaisia protonoinnille. Tällaisiin suoloihin sisältyy orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista johdettu suolat kuten esimerkiksi, ei-rajoittavat, 20 suolahappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, etikkahappo, viinihappo, maitohappo, meripihkahappo, sitruunahappo, omenahappo, maleiini-happo, sorbiinihappo, akoniittihappo, salisyylihappo, ftaalihappo, emboonihappo, enantyylihappo, ja vastaavat. 25 Edullisesti yhdisteet annetaan potilaalle olen naisesti kiraalisesti puhtaina isomeereinä, (S)- tai (R)-, mutta ne voidaan myös antaa (S)-isomeerin ja (R)-isomeerin seoksena.
Yhdisteet voidaan valmistaa useita menetelmiä 30 käyttäen. Usein on edullista käyttää suoja-ryhmiä, jotka sisältävät, mutta eivät rajoitu näihin, funktionaalisia ryhmiä, jotka voidaan muuttaa halutuksi ryhmäksi. Esimerkiksi, tässä kuvatut reaktiot voidaan suorittaa välituotteilla, joissa toinen tai molemmat R4 tai R5 on 14 (ovat) typpi-ryhmä (ryhmiä), jotka tapauksesta riippuen katalyyttisesti pelkistetään (hydrataan) amiineiksi tai diamiineiksi. Samalla tavalla voidaan käyttää välituotetta, jossa toinen tai molemmat R4 ja R5 on syano-5 ryhmä ja lopputuote voidaan pelkistää, jolloin saadaan vastaava aminometyyli-yhdiste. Samaten, R3:n karbonyyli voidaan tuottaa sekundäärisen alkoholin muodossa, joka tämän jälkeen hapetetaan karbonyyli-yhdisteeksi, esimerkiksi pyridinium klorokromaattia käyttäen.
10 Tässä käytetyt suoja-ryhmät ilmaisevat ryhmiä, joita ei yleensä tavata lopullisissa terapeuttisissa yhdisteissä mutta, jotka tarkoituksellisesti liitetään jossakin synteesin vaiheessa suojaamaan ryhmiä, jotka muuten voivat muuttua kemiallisen manipulaation aikana. 15 Tällaiset suojaavat ryhmät poistetaan tai muutetaan halutuksi ryhmäksi synteesin myöhemmässä vaiheessa ja tällaisia suojaavia ryhmiä kantavat yhdisteet ovat täten tärkeitä lähinnä kemiallisina välituotteina (vaikkakin jotkin johdannaiset myös osoittavat biologista aktiivi-20 suutta). Täten suoja-ryhmän täsmällinen rakenne ei ole kriittinen. Tällaisten suojaavien ryhmien muodostamista ja poistamista kuvataan lukuisissa reaktioissa useissa standardi kirjoissa, jotka käsittävät esimerkiksi "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lon-25 don and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Voi. I, Schröder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organ-ischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/1, 30 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, jotka selitykset on liitetty tähän viittauksin.
Täten amino-ryhmä voidaan suojata amidina käyttäen asyyli-ryhmää, joka on selektiivisesti irrotettava miedoissa olosuhteissa, erityisesti formyyliä, alempaa 15 alkanoyyli-ryhmää, joka on haarautunut 1- tai CC-asemassa karbonyyli-ryhmästä nähden, erityisesti tertiääristä al-kanoyyliä kuten esimerkiksi pivaloyyliä, tai alempaa alkanoyyli-ryhmää, joka on substituoitu α-asemassa karbo-5 nyyliryhmästä nähden, kuten esimerkiksi trifluoriasetyy-liä.
Mikäli karboksi-ryhmä vaatisi suojausta, voidaan se muuntaa esteriksi, joka on selektiivisesti irrotettava tarpeeksi miedoissa olosuhteissa hajottamatta 10 molekyylin haluttua rakennetta, erityisesti alemmaksi alkyyliesteriksi jossa on 1-12 hiiliatomia kuten esimerkiksi metyyli tai etyyli ja erityisesti sellainen, joka on haarautunut 1- tai α-asemassa kuten esimerkiksi t-butyyli; ja sellaiseksi alemmaksi alkyyliesteriksi, joka 15 on substituoitu 1- tai 2-asemassa (i) alemmalla alkok- silla, kuten esimerkiksi metoksimetyylillä, 1-metoksietyylillä, ja etoksimetyylillä, (ii) alemmalla alkyylitiolla, kuten esimerkiksi metyylitiometyylillä ja 1-etyylitioetyylillä; (Hi) halogeenilla, kuten esimer-20 kiksi 2,2,2-trikloorietyylillä, 2-bromietyylillä, ja 2- jodietoksikarbonyylillä; (iv) yhdellä tai kahdella fe-nyyli-ryhmällä, joista jokainen on substituoimaton tai mono-, di-, tri-substituoitu esimerkiksi alemmalla al-kyylillä, kuten esimerkiksi tert.-butyylillä, alemmalla 25 alkoksilla kuten esimerkiksi nietoksilla, hydroksilla, halogeenillä kuten esimerkiksi kloorilla, ja nitroyhdis-teellä, kuten esimerkiksi, bentsyylillä, 4- nitrobentsyylillä, difenyylimetyylillä, di-(4- metoksifenyyli)metyylillä; tai (v) aroyyli-ryhmällä, ku-30 ten esimerkiksi fenasyylillä. Karboksi-ryhmä voidaan myös suojata orgaanisen silyyli-ryhmän muodossa kuten esimerkiksi trimetyylisilyylietyylinä tai tre-alempana alkyylisilyylinä, kuten esimerkiksi trimetyylisilyyli-karbonyylinä.
16
Monet, mutta eivät kaikki, tässä kuvatut yhdisteet muodostuvat yhdisteistä, joissa toinen tai molemmat R4 ja R5 ovat amino- tai suojattuja amino-ryhmiä. Amino-ryhmää käsitellään edelleen kuten alempana kuvataan.
5 Voidaan myös käyttää lähtömateriaalia, jossa R4 ja/tai R5 on amidi; esim., 4-asetamidoftaalihappo tai 2- klooriasetamidi. Jälkimmäisen reaktion tuote voidaan tämän jälkeen antaa reagoida natriumatsidin kanssa, ja tämän jälkeen trifenyylifosfiinin kanssa, jolloin saadaan 10 2-amino-N-substituoitu asetamidi.
Yhdessä suoritusmuodossa, anhydridin tai lakto-nin annetaan reagoida (X, 3,4-trisubstituoidun bentsyyli-amiinin kanssa: R1 o" I „ | 'n + H2N—CH—(CnH2n)—R -► I· r4>^x R5
Yllä olevassa, ainakin toinen X ja X':sta on 15 =C=0. Voidaan myös käyttää kahdenarvoista happoa, esim., R4' R5-disubstituoitua ftaalihappoa, ja poistaa muodostunut vesi. Sen aktivoitua johdannaista voidaan myös käyttää.
Yhdisteet, joissa X on =CH2 voidaan valmistaa samasta trisubstituoidusta benstyyliamiinista ja formyy-20 li- tai bromimetyylibentsoaatti-johdannaisesta:
O O
<??i^jj^Oalkyl or r^V^Oalkyl r4^C:::V^CHO CH2Br R5 R5 17
Vastaavasti, R4, R5~bentseeni-ortho-dialdehydin voidaan antaa regoida yllä mainitun a,3,4-trisubstituoidun benstyyliamidin ammoniumkloridi- suolamuodon kanssa.
5 Edellä mainitut reaktiot voidaan suorittaa yh disteen kanssa, jossa R4 ja R5 muodostavat heterosyklisen renkaan. Esimerkiksi käyttämällä furano[3,4-h]kinolini- 1,3-dionia ftaalihappoanhydridin sijasta, saadaan vastaavasti 2-substituoitu-pyrrolino[3,4-h]kinolini-1,3- 10 dioni.
Kun Kaavan I sekä R4 että R5 ovat amino-ryhmiä, voidaan yhdiste saattaa edelleen reagoimaan. Käyttämällä esimerkiksi dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, saadaan pyrrolino[3,4-e]bentsimidatsoli; ts., R4 ja R5 yh-15 dessä ovat -N=CH-NH-. Vastaava hydropyrrolino[3,4- e]bentsimidatsoli voidaan saada diaminista ja trifos-geenistä kun sen sijaan käyttämällä diaminia ja glyok-saalia tuotteeksi saadaan 3-pyrrolino[3,4-f]kinoksalini.
Mikäli ainoastaan toinen kaavan I R4 ja R5:sta 20 on amiini voidaan saman antaa reagoida sopivan happoha-logenidin tai anhydridin kanssa, jolloin saadaan vastaava amidi. Sama reaktio voidaan suorittaa käyttämällä kloroformaattia, jolloin saadaan metoksikarboksamidi-j ohdannainen.
25 Mikäli amidi muodostetaan amiinista ja kloo- riasetyylikloridista, ts., tuotetaan klooriasetamidi-johdannainen, voidaan tätä seuraavaksi käsitellä ammoniakilla tai primäärisellä tai sekundäärisellä amiinilla, jolloin saadaan vastaava aminoasetamidi; esim., käsitte-30 lemällä dimetyyliamiinilla tuotetaan vastaava dimetyy- liaminoasetamidi. Yhdiste, jossa toinen tai molemmat R4 ja R5 on amino-ryhmä, voidaan myös altistaa pelkistävälle formuloinnille, jolloin muodostetaan vastaava N, N-dimetyyliamino-yhdiste.
18
Yhdiste, jossa toinen tai molemmat R4 ja R5 on amino-ryhmä, voidaan saattaa reagoimaan dimetyyliformami-di-dimetyyli-asetaalin kanssa, jolloin saadaan vastaava l-atsa-2-(dimetyyliamino)vinyyli-yhdiste.
5 Yhdisteet, joissa toinen R4 ja R5:sta on hetero- syklinen ryhmä voidaan valmistaa useilla eri tavoilla. Isoindolini-4- tai 5-karboksyyli-happo voidaan saatta reagoimaan karbonyylidiimidatsolin kanssa ja tämän jälkeen etikkahappohydratsidin kanssa, jolloin saadaan vas-10 taava 4-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)isoindolini tai 5-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)isoindolini. Vaihtoehtoisesti, monoamiini ja 2,5-dimetoksitetra-hydrofuraanin annetaan reagoida, jolloin saadaan 4- tai 5-pyrrolyyliisoindolin. Samalla tavalla annetaan 4-15 aminometyylin ja 5-aminometyylin (valmistettu kuten yllä on kuvattu) ja dimetoksitetrahydrofuraanin reagoida, jolloin saadaan vastaava pyrrolyylimetyyli-yhdiste.
Ensimmäiset edulliset alaryhmät ovat ne yhdisteet, joilla on Kaava I jossa R4 ja R5 yhdessä ovat -NH-20 CH2-R8-, -NH-CO-R8- tai -N=CH-R8-, jossa -R8- on -CH2-, - 0-, -NH-, -CH=CH-, -CH=N-, tai -N=CH-. On toivottavaa, että ketjut, jotka eivät ole symmetriset voidaan järjestää jompaankumpaan suuntaan, joista molemmat kuuluvat tämän keksinnön suojapiiriin.
25 Toiseksi edulliset alaryhmät ovat ne yhdisteet, joilla on Kaava I, jossa toinen R4 ja R5:sta on vety ja toinen R4 ja R5:sta on imidatsolyyli, oksadiatsolyyli, pyrrolyyli, tai triatsolyyli.
Kolmanneksi edulliset alaryhmät ovat ne yhdis-30 teet, joilla on Kaava I, jossa toinen R4 ja R5:sta on: r6 \-(CzH2z)- R7 jossa z on 0 tai 1; 19 R6 on vety; alkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyyli jossa on 2-5 hiiliatomia, tai sykloalkanoyyli jossa on 2-6 hiiliatomia, joista jokainen on substituoi-maton tai substituoitu halogeeni-, amino- tai di (Ci-5 C4)alkyyliamino-ryhmällä; alkoksikarbonyyli jossa on 2-5 hiiliatomia; tai metyylisulfonyyli; ja R7 on vety tai metyylisulfonyyli; tai R6 ja R7 yhdessä ovat alkyylideeni jossa on 1-2 hiiliatomia valinnaisesti substituoitu dialkyyliamino-10 ryhmällä, jossa alkyyliryhmällä on 1-4 hiiliatomia; sillä ehdolla, että R6 ja R7 eivät molemmat voi olla vety, ja myös sillä ehdolla, että kun R3 on SO2Y ja R6 on substituoimaton alkanoyyli, niin z on 1; tai R4 ja R5 ovat molemmat rakenteita, jolla on kaava (A) 15 Lisäksi kaikkien yllä mainittujen edullisia alaryhmiä ovat yhdisteet, joissa toinen X ja X':sta on =C=0, ja toinen on =C=0 tai =CH2, ja yhdisteet, joissa jokainen R ja R , toisistaan riippumatta, on metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, tai syklopropyylimetok-2 0 si.
Yhdisteet omaavat kiraalisen keskuksen ja ne voivat täten esiintyä optisina isomeereinä. Niin kiraa-lisesti puhtaat (R) - ja (S)-isomeerit kuin näiden isomeerien seokset (sisältävät mutta eivät rajoitu raseemi-25 siin seoksiin), kuin myös diastereomeerit, mikäli esiin tyy kaksi kiraalista keskusta, ovat tämän keksinnön suo-japiirissä. Seoksia voidaan käyttää sellaisenaan tai voidaan erottaa erillisiksi isomeereiksi mekaanisesti kuten kromatografiän avulla käyttäen kiraalista absor-30 benttiä. Vaihtoehtoisesti erilliset isomeerit voidaan valmistaa kiraaliseen muotoon tai kemiallisesti erottaa seoksesta muodostamalla kiraalihapon suoloja, tai pitää erillisinä 10-kamferisulfonihapon, kamferihapon, bromi-kamferihapon, metoksietikkahapon, viinihapon, diasetyy- 20 liviinihapon, omenahapon, pyrrolidoni-5-karboksyylihapon ja vastaavien enantiomeereinä, ja tämän jälkeen vapauttaa yksi tai useampi erotetuista emäksistä, vaihtoehtoisesti toistamalla prosessi, niin, että saadaan toinen 5 tai molemmat oleellisesti toisesta vapaa; ts., muoto, jonka optinen puhtaus on >95 %.
PDE III:n, PDE IV:n, TNFa:n ja NFKB: n inhibointi näiden yhdisteiden avulla voidaan suorittaa vaivattomasti käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, esim., enstyymi-10 immunoanalyysiä, radioimmunoanalyysiä, immunoelektroforee- siä, affiniteetti leimausta, jne., joista seuraavat ovat tyypillisiä.
PBMC saadaan tavallisilta luovuttajilta Ficoll-Hypaque-densiteettisentrifugaation avulla. Soluja viljel-15 lään RPMI:llä, johon on lisätty 10% AB+ serumia, 2mM L- glutamiinia, 100 U/ml penisilliiniä ja 100 mg/ml streptomysiiniä .
Koe-yhdisteet liuotetaan dimetyylisulfoksidiin (Sigma Chemical) , lisä-liuotus tapahtuu täydennettyyn 20 RPMI-liuokseen. Lopullinen dimetyylisulfoksidi- konsentraatio lääkeaineen läsnäollessa tai poissaollessa PBMC-suspensioissa on 0.25 p-%. Koe-yhdisteet analysoidaan ns. half-log laimennoksissa alkaen 50 mg/ml:sta. Koe-yhdisteet lisätään 96-kaivoisilla levyillä olevaan PBMC:n 25 (106 solua/ml) tuntia ennen LPS-lisäystä.
PBMC (106 solua/ml), koe-yhdisteen läsnäollessa tai poissaollessa, stimuloidaan käsittelemällä Salmonella minnesota R595 -bakteerin (List Biological Labs, Campbell, CA) 1 mg/ml LPS:llä. Tämän jälkeen solut inkuboidaan 37 °C 30 lämpötilassa 18-20 tunnin ajan. Supernatantti otetaan talteen ja sen TNFa-taso analysoidaan välittömästi tai pidetään jäädytettynä -70 °C lämpötilassa (ei 4 päivää kauemmin) kunnes se analysoidaan.
21
Supernatantin TNFOC-konsentraatio määritetään ihmisen TNFOC-ELISA pakkauksen (ENDOGEN, Boston, MA) avulla valmistajan ohjeiden mukaisesti.
Fosfodiesteraasi voidaan määrittää konventio-5 naalisten mallien avulla. Esimerkiksi käytettäessä Hill ja Mitchell-menetelmää, ihmisen promonosyyttisen solu-linjan U937-soluja kasvatetaan lxlO6 solua/ml pitoisuudeksi ja kerätään sentrifugoimalla. lxlO9 solua sisältävä solupelletti pestään fosfaatti-puskuroidulla suolaliuok-10 sella ja jäädytetään -70 °C lämpötilaan myöhempää puhdistusta varten tai liuotetaan välittömästi kylmään homo-genisaation-puskuriin (20mM Tris-HCl, pH 7.1, 3 mM 2- merkaptoetnaoli, 1 mM magnesiumkloridi, 0.1 mM etyleeni-glykoli-his-(β-aminoetyylieetteri)-N,N,N',N'-15 tetraetikkahappo (EGTA), 1 μΜ fenyylimetyylisulfonyyli- fluoridi (PMSF), ja 1 pg/mL leupeptiini). Solut homogenoidaan 20 iskulla Dounce-homogenisaattoria käyttämällä ja sytosolisen fraktion sisältävä supernatantti saadaan sentrifugaation avulla. Tämän jälkeen supernatantti ase-20 tetaan Sephacryl S-200-kolonniin, joka on tasapainotettu homogenisaatio-puskurilla. Fosfodiesteraasi eluoidaan homogenisaatio-puskuriin noin 0.5 ml/min vauhdilla ja fraktioista analysoidaan fosfodiesteraasi-aktiivisuus /+ roliprami. Fosfodiesteraasi-aktiivisuutta (roliprami 25 herkkiä) sisältävät fraktiot yhdistetään ja kirjataan ylös myöhempää käyttöä varten.
Fosfodiesteraasi-analyysi suoritetaan 100 μΐ kokonaistilavuudessa sisältäen koe-yhdisteiden eri kon-sentraatioita, 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM magnesiumklo-30 ridia, ja 1 μΜ cAMP, josta 1 % oli 3H cAMP. Reaktioita inkuboidaan 30 °C lämpötilassa 30 minuutin ajan ja lopetetaan keittämällä 2 minuutin ajan. Näissä kokeissa käytettävä fosfodiesteraasi IV: ä sisältävä uute-määrä määrätään ennalta siten, että reaktiot ovat lineaarisen 22 vaihteluvälin sisällä ja kuluttavat vähemmän kuin 15 % kokonais-substraatista. Reaktioiden lopetusta seuraa näytteiden jäähdyttäminen 4 °C lämpötilaan ja tämän jälkeen niiden käsittely 10 μΐ 10 mg/ml käärmeenmyrkyllä 15 5 minuutin ajan 30 °C lämpötilassa. Käyttämätön substraatti poistetaan lisäämällä 200 μΐ kvartääristä ammoniumionin-vaihto-hartsia (AG1-X8, BioRad) 15 minuutin ajaksi. Tämän jälkeen näytteet pyöritetään 3000 rpm, 5 min ja 50 μΐ vesifaasia otetaan laskentaan. Jokainen data-piste 10 määritetään kahdesti ja aktiivisuus ilmaistaan prosent tina kontrollia. Tämän jälkeen määritetään yhdisteen IC50-arvo annos-vaste käyrästä vähintään kolmen erillisen kokeen avulla.
Yhdisteitä voidaan, pätevien ammatti-ihmisten 15 valvonnassa, käyttää inhiboimaan ei-toivottuja TNFCCin, NFKB:n, ja fosfodiesteraasin vaikutuksia. Yhdisteitä voidaan antaa hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle suunkautta, peräsuolen kautta, tai parenteraalisesti, yksin tai yhdessä muiden terapeuttisten aineiden kanssa kuten anti-20 bioottien, steroidien, jne. kanssa. Suun kautta annetta vat annosmuodot käsittävät tabletit, kapselit, rakeet, tai vastaavan muotoiset, puristetut farmaseuttiset muodot. Isotoonisia suolaliuoksia, jotka sisältävät 20-100 milligrammaa/millilitra, voidaan käyttää parenteraali-25 sesti, joka käsittää lihaksensisäisen, intratekaalisen, suonensisäisen ja valtimonsisäisen antamisreitin. Peräsuolen kautta antamista voidaan tehostaa käyttämällä peräpuikkoja, jotka on formuloitu konventionaalisista kantajista kuten esimerkiksi kaakaorasvasta.
30 Annos-menetelmät tulee määrätä kyseiseen oiree seen, potilaan ikään, painoon, ja yleiseen fyysiseen kuntoon, ja haluttuun vasteeseen nähden, mutta yleensä annokset ovat tarpeen mukaan noin 1-1000 mg/päivä kerran tai useista kertoja päivässä otettuna. Yleensä hoidon alussa 23 voidaan käyttää hoito-menetelmiä, joista kyseisen keksinnön mukaiset yhdisteet tiedetään TNFOc:n välittämissä muissa tautitiloissa tehokkaiksi TNF(X:n aktiivisuuden häiritsijöiksi. Hoidettujen henkilöiden T-solu määrät ja T4/T8-5 suhteet ja/tai viremia-asteet, kuten esimerkiksi käänteis-transkriptaasi- tai virusproteiini-tasot, ja/tai sytokinin välittämiin tauteihin liittyvien ongelmien, kuten esimerkiksi riutumisen tai lihasrappeuman, progressiota tarkistetaan säännöllisesti. Mikäli normaalin hoito-menetelmän 10 ei havaita tehoavan, voidaan sytokini-aktiivisuutta estävän aineen antomäärää lisätä, esim., viidelläkymmenellä prosentilla viikossa.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös paikallisesti käyttää ylenmääräisen TNF(X:n tuo-15 tannon välittämien tai pahentamien paikallisten tautitilojen hoitoon tai ennalta ehkäisyyn, kuten esimerkiksi virus-infektioiden, esimerkiksi herpes-virusten aiheuttamien infektioiden, tai viruksen aiheuttaman sidekalvontulehduksen, psoriasiksen, muiden ihohäiriöiden ja -20 tautien, jne. hoitoon tai ennalta ehkäisyyn.
Yhdisteitä voidaan myös käyttää TNFOC-tuoton ehkäisyä tai inhibointia tarvitsevien nisäkkäiden, muiden kuin ihmisten, eläinlääkinnälliseen hoitoon. Eläimien TNFCCin välittämiä, hoitoa, terapeuttisesti tai ennaltaeh-25 käisevästi, vaativia tauteja ovat esimerkiksi yllä mainitut, mutta erityisesti virusinfektiot. Esimerkit käsittävät kissan immuunikato-viruksen, näivetystauti-viruksen, vuohen niveltulehdus-viruksen, visnaviruksen, ja maedivi-ruksen, kuin myös muut lentivirukset.
30 Täten keksintö käsittää useita hoitomenetelmiä mukaan lukien menetelmä PDE IV:n inhiboimiseksi, menetelmä ei-toivottujen TNFa-tasojen vähentämiseksi tai inhiboimiseksi, menetelmä ei-toivottujen matriisi metallo-proteinaasi-tasojen vähentämiseksi tai inhiboimiseksi, 24 menetelmä ei-toivotun angiogeneesin hoitamiseksi, menetelmä syövän hoitamiseksi, menetelmä tulehduksellisten tautien hoitamiseksi, menetelmä autoimmuni-taudin hoitamiseksi, menetelmä niveltulehduksen hoitamiseksi, mene-5 telmä tulehduksellisen suolen hoitamiseksi, menetelmä Crohnin-taudin hoitamiseksi, menetelmä sammastulehduksen hoitamiseksi, menetelmä riutumisen hoitamiseksi, menetelmä käänteishyljinnän hoitamiseksi, menetelmä astman hoitamiseksi, menetelmä aikuisten hengityshäiriö-10 syndrooman hoitamiseksi, ja menetelmä saadun immuunikato-syndrooman hoitamiseksi, antamalla nisäkkäälle tehokkaan määrän olennaisesti kiraalisesti puhdasta Kaavan I mukaisen yhdisteen (R) - tai (S)-isomeeriä tai näiden isomeerien seosta. Nämä menetelmät voivat osittain olla 15 samoja, mutta ne voivat myös erota antotavan, annosta- son, annos-menetelmän (kuten esimerkiksi annettaessa yhtenä tai useana annoksena), ja niiden kanssa annettavan terapeuttisen aineen mukaan.
Keksintö käsittää myös farmaseuttiset koostu-20 mukset, jossa (i) Kaavan I mukaisen yhdisteen olennai sesti kiraalisesti puhtaan (R) - tai (S)-isomeerin tai näiden isomeerien seoksen määrä, joka annettaessa yhtenä tai useana annoksena, on farmaseuttisesti tehokas yhdistettynä (ii) farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan 25 kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset voivat tyypillisesti olla ns. suuannosmuodoissa, jotka käsittävät tabletit, kapselit, rakeet, ja vastaavan muotoiset, puristetut farmaseuttiset muodot, jotka sisältävät 1-100 mg 30 lääkeainetta per yksikköannos. 20-100 mg/ml:aa sisältä vät seokset voidaan formuloida parenteraalista antoa varten, joka käsittää lihaksensisäisen, intratekaalisen, suonensisäisen ja valtimonsisäisen antamisreitin. Peräsuolen kautta antamista voidaan tehostaa käyttämällä 25 peräpuikkoja, jotka on formuloitu konventionaalisista kantajista kuten esimerkiksi kaakaorasvasta.
Farmaseuttiset koostumukset käsittävät yhden tai useamman esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen 5 yhdistettynä ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, laimennusaineen tai täyteaineen kanssa. Tällaisten koostumuksien valmistuksessa, aktiivinen ainesosa yleensä sekoitetaan tai laimennetaan täyteaineen avulla tai liitetään sellaiseen kantajaan, joka voi olla 10 kapselin tai pussin muodossa. Täyteaineen toimiessa lai- mennusaineena, voi se olla kiinteä materiaali, semi-kiinteä materiaali, tai neste-materiaali, joka toimii sidosaineena, kantajana, tai elatusaineena aktiiviselle aineosalle. Täten koostumus voi olla tabletin, pillerin, 15 jauheen, eliksiirin, suspension, emulsion, liuoksen, siirapin, pehmeän tai kovan gelatiinikapselin, peräpuikon, steriilin injektoitavan liuoksen ja steriilin pakatun jauheen muodossa. Sopivia täyteaineita ovat esimerkiksi laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, 20 mannitoli, tärkkelys, arabikumi, kalsiumsilikaatti, mik- rokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrrolidioni, selluloosa, vesi, siirappi, ja metyyliselluloosa, formulaati-ot voivat edelleen käsittää voiteluaineita kuten esimerkiksi talkkia, magnesiumstearaattia ja mineraaliöljyä, 25 kostutusaineita, emulsoivia- ja suspensoivia-aineita, säilytysaineita kuten esimerkiksi metyyli- ja propyyli-hydroksibentsoaatteja, makeutusaineita tai väriaineita.
Koostumukset formuloidaan edullisesti yksikkö annos muotoon, mikä tarkoittaa fyysisesti erillisiä yk-30 sikköjä, jotka sopivat jakamattomaan annosteluun, tai jakamattoman annoksen ennalta määrätyiksi fraktioksi, joita voidaan antaa yhtenä tai useana annoksena ihmisille tai muille nisäkkäille, jokaisen annoksen sisältäen ennalta määrätyn määrän aktiivista materiaalia, jonka on 26 laskettu aikaansaavan haluttu terapeuttinen vaikutus, yhdessä sopivan farmaseuttisen täyteaineen kanssa. Koostumukset voidaan formuloida siten, että ne aikaansaavat aktiivisen ainesosan välittömän, pitkittyneen tai vii-5 västyneen vapautumisen potilaalle antamisen jälkeen käyttämällä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
Seuraavien esimerkkien avulla edelleen esitetään tälle keksinnölle tunnusomaisia piirteitä mutta niitä ei tulisi tulkita suojapiiriä rajoittaviksi, joka 10 suojapiiri on määritetty ainoastaan liitettyjen patenttivaatimuksien avulla.
ESIMERKKI 1 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksiyfenyyli)-2-metyylisulfonyyli-15 etyyli]-4,5-dinitroisoindolini-l,3-dioni 3,4-dinitroftaalihapon (4,63 g, 18,1 mmol) ja 2-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-1-(metyylisulfonyyli)et-2-yyliamiinin (4,94 g, 18,1 g) tolueeni-liuoksen (70 ml) 20 seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 15 tunnin ajan. Vesi poistettiin Dean-Stark-erottimen avulla. Re-aktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (150 ml). Orgaaninen kerros uutettiin vedellä, natriumkarbonaatilla (kyl), suolavedellä (100 ml jokaista), ja kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine uudelleen kiteytettiin etanolilla (300 ml) , jolloin orgaaniseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisu1fonyylietyyli] - 4,5-30 dinitroisoindolini-1,3-dioni (4,35 g, 49 %:n saanto): sp, 122.0-124.0 ° C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 1.47 (t, J = 6.9
Hz, 3H, CH3) , 2.93 (s, 3H, Cff3) , 3.65 (dd, J= 3.9, 14.3 Hz, 1H, CH H), 3.86 (s, 3H, CJ*3) , 4.10 (q, J= 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.56 (dd, J= 11.4, 14.1 Hz, 1H, CH H), 5.90 (dd, J
27 = 3.9, 11.1 Hz, 1H, NCH) , 6-84 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 7.07-7.11 (m, 2H, Ar) , 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar) , 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.66, 41.66, 49.57, 53.38, 55.98, 64.61, 111.61, 112.42, 5 120.64, 123.93, 126.18, 127.85, 131.93, 136.74, 138.10, 142.45, 148.77, 150.17, 161.57, 163.47; Anal Calcd for C20H19N3O10S + 0.1 etyyliasetaatti. C, 48.78, H, 3.97, N, 8.37. Found: C, 48.50; H, 3.77; N, 8.07. (HNMR osoitti näytteen sisältävän -10% eq etyyliasetaattia).
10 ESIMERKKI 2 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4,5- diaminoisoindolini-1,3- dioni 15 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyyli-etyyli]-4,5-dinitroisoindolini-l,3-dionin (4.35 g, 8.81 mmol) ja Pd/C:n (800 mg) etyyliasetaatti-liuoksen (200 ml) seosta ravistettiin vetyilmakehässä (50-60 psi) 20 Parr-pullossa 16 tunnin ajan. Suspension suodatettiin seliittisuodatinmateriaalikerrosten läpi. Seliittisuoda-tinmateriaali pestiin asetonilla (200 ml) . Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteätä ainetta sekoitettiin etyyliasetaatissa (10 ml) 2 tun-25 nin ajan. Suspension suodatettiin, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi-4-met-oksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4,5-diaminoisoindolini-1,3-dioni (2.79 g, 73 %:n saanto): sp, 205-207 0 C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 30 3H, CH3) , 2.99 (s, 3H, CH3) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 3.95-4.07 (m, 3H, CKH) , 4.37 (dd, J = 10.4, 14.0 Hz, 1H, CH H), 5.67 (dd, J = 3.9, 10.2 Hz, 1H, NCH), 5.90-6.00 (m, 4h, 2NH2) , 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar) , 6.88-6.92 (m, 3h, Ar) , 7.06 (s, 1H, Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.64, 40.94, 28 46.65, 53.53, 55.46, 63.79, 109.36, 111.74, 112.29, 114.42, 117.04, 119.55, 130.68, 133.98, 134.06, 142.38, 147.74, 148.63, 167.16, 169.38; Anal Calcd for C2oH23N306S: C, 55.42; H, 5.35; N, 9.69. Found: C, 55.71; 5 H, 5.30; N, 9.29. MS: 434 (M++l) , 456 (M++23 Na) .
ESIMERKKI 3 7-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-3-pyrroliini[3,4-10 e]bentsimidatsoli-6,8-dioni 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-4,5-diamiiniisoindolini-l, 3-dionin (310 mg, 0.72 mmol) etikkahappo-liuokseen (5 ml) 15 lisättiin dimetyyliformamiidi-dimetyyli-asetaalia (3 ml). Liuosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 17 tunnin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin natriumvetykarbonaatissa (50 ml, kyl) ja etyyliasetaatissa (100 ml). Orgaaninen 20 kerros erotettiin, pestiin suolavedellä (50 ml), ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy erotettiin kromatografi-an avulla (silikageeli, 7:13:0.5 metyleeniklori-di :etyyliasetaatti:MeOH) , jolloin valkoiseksi kiinteäksi 25 aineeksi saatiin 7-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-3-pyrroliini[3,4-e]bentsimidatsoli-6,8-dioni (220 mg, 69 %:n saanto): sp, 143-145 ° C; 1R NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.02 (s, 3H, CH3) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, 30 J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.15 (dd, J = 4.3, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.40 (dd, J= 10.5, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.81 (dd, J = 4.3, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.92-7.01 (m, 2H, Ar) , 7.12 (s, 1H, Ar), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H, Ar) , 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.62 (s, 1H, CH) , 13.49 (s, 1H, N H); 29 13C NMR (DMS0-d6) δ 14.64, 41.02, 47.17, 53.24, 55.46, 63.81, 111.78, 112.33, 116.34, 119.67, 125.84, 129.98, 147.64, 147.85, 148.79, 166.63, 168.23; Anal Calcd for C21H21N3O6S: C, 54.23; H, 5.07; N, 9.03. Found: C, 54.13; 5 H, 4.65; N, 8.76; MS: 444 (M++l), 466 (M++23 Na).
ESIMERKKI 4 7-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metylisulfonyylietyyli]hydro-10 3-pyrroliini[3,4-e]bentsimidatsoli-2,6,8-trioni 2- [1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-4,5-diaminoisoindolini-l,3-dionin (600 mg, 1.38 mmol) metyleenikloridi-liuokseen (1 15 ml) lisättiin trifosgeeniä (0.43 g, 1.4 mmol) huoneenlämmössä ja pidettiin 30 minuutin ajan. Seokseen lisättiin natriumvetykarbonaattia (150 ml, kyl) ja etyyliasetaattia (80 ml) . Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin 20 poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin ruskeaksi kiinteäksi aineeksi saatiin 7-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]hydro-3-pyrroliini[3,4-e]bentsimidatsoli-2,6,8-trioni (390 mg, 25 62 %:n saanot): sp, 242-244 0 C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.01 (s, 3H, CH3) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.11 (dd, J = 4.3, 14.3 Hz, 1H, CH H), 4.37 (dd, J = 10.7, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.76 (dd, J = 4.1, 10.3 Hz, 1H, NCH) , 6.91-6.92 30 (m, 2H, Ar), 7.08 (s, 1H, Ar) , 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H,
Ar), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 11.47 (s, 1H, N H), 11.87 (s, 1H, N H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.64, 41.01, 47.07, 53.14, 55.46, 63.83, 110.41, 111.78, 112.00, 112.37 116.72, 119.67, 122.79, 125.76, 129.96, 136.29, 147.81, 148.80, 155.86, 166.11, 167.59; Anal Calcd for C21H21N3O7S + 1.1 H20: C, 52.63; H, 4.88; N, 8.77; H20, 4.13. Found: C, 52.48; H, 4.73; N, 8.53; H20, 4.07.
30 5 ESIMERKKI 5 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]- 3-pyrroliini[3,4—h]kinoliini-1,3-dioni ^ 2-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-1-(metyylisulfonyyli)et-2- yyliamiinin (0.69 g, 2.5 mmol), furaani [3,4-h]kinoliini- 1.3- dionin (0.50 g, 2.5 mmol) ja natriumasetaatin (0.25 <3r 3.1 mmol) etikkahappo-liuoksen (10 mL) seosta lämmi tettiin refluksointilämpötilassa 18 tunnin ajan. Liuotin 15 poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Jäljelle jäännyttä öljyä sekoitettiin eetteri/heksaani/vesi (30/5/30 mL) -liuoksessa 18 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine sekoitettiin kuumassa metanolissa. Suspensio suodatettiin, 20 jolloin maalarinvalkeaksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-3-pyrroliini[3,4-h]kinoliini- 1.3- dioni (0.8 g, 70 %:n saanto) : sp, 223-225 0 C; 1H NMR (CDCI3); δ 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) , 2.89 (s, 25 3H, CH3) , 3.79-3.86 (m, 1H, CH H), 3.84 (s, 3H, CH3) , 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.63 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H, CH H), 5.98 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NCff) , 6.82- 6.85 (m, 1H, Ar) , 7.19-7.22 (m, 2H, Ar) , 7.57 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H, Ar) , 7.95 (t, J= 8.2 Hz, 1H, Ar) , 8.17 30 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 8.27 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H,
Ar) , 9.24 (dd, J= 1.7, 4.2 Hz, 1H, Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.61, 41.36, 48.90, 54.73, 55.88, 64.47, 11.41, 112.57, 119.55, 120.55, 123.20, 126.89, 129.48, 132.19, 134.43, 135.69, 136.68, 142.79, 148.55, 149.59, 154.30, 167.11, 167.62; Anal Calcd for C23H22N2O6S: C, 60.78; H, 4.88; N, 6.16. Found: C, 60.57; H, 4.79; N, 5.95.
31 ESIMERKKI 6 5 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -2- metyylisulf°nyylietyyli]- 3-pyrroliini[3,4 — f]kinoksaliini-1,3-dioni 2- [1- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-10 metyylisulfonyylietyyli]-4,5-diamiiniisoindolini-l, 3- dionin (433 mg, 1.0 mmol) tetrahydrofuraani-liuokseen (2 mL) lisättiin glyoksaalia (0.15 mL, 1.3 mmol). Liuosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 7 tunnin ajan. Su-soensioon lisättiin eetteriä (10 ml). Suspensio suoda-15 tettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin oranssi kiinteä aine. Kiinteä aine sekoitettiin etanolissa (20 ml) 18 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin ja pestiin etanolissa, jolloin oranssiksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2- [1- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- 20 metyylisulfonyylietyyli]-3-pyrroliini[3,4- f]kinoksaliini-1,3-dioni (200 mg, 44 %:n saanto): sp, 122.0-124.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, Cfi3), 3.03 (s, 3H, CH3) , 3.73 (s, 3H, Cff3) , 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.20 (dd, J = 4.5, 14.4 Hz, 1H, 25 CHff) , 4.39 (dd, J= 10.5, 14.1 Hz, 1H, CHff) , 5.87 (dd, J = 4.5, 10.2 Hz, 1H, NCHj , 6.92-6.96 (m, 1H, Ar) , 7.03- 7.07 (m, 1H, Ar), 7.15 (d, J= 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar) , 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar) , 9.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar) ; 30 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.63, 41.05, 47.49, 53.07, 55.47, 63.81, 111.73, 112.41, 119.80, 122.66, 126.93, 129.48, 134.08, 137.06, 137.25, 145.02, 147.87, 147.93, 148.87, 148.96, 165.37, 167.05; Anal Calcd for C22H21N3O6S + 0.2 32 H20: C, 57.56; H, 4.70; N, 9.15; H20, 0.78. Found: C, 57.34; H, 4.70; N, 9.15; H20, 0.41.
ESIMERKKI 7 5 Syklopropyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]- 1,3-dioksiisoindoliin-4-yyli}karboksamidi 2-[1- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-10 metyylisulfonyylietyyli]-4-aminoisoindolini-l, 3-dionin (570 mg, 1.4 mmol) ja syklopropaanikarbonyylikloridin (2 mL) seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 15 minuutin ajan. Seokseen lisättiin metanolia (20 ml) ja vettä (5 ml) huoneenlämmössä ja pidettiin 30 minuutin 15 ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin eetteri/vesi-liuoksessa (15 ml molempia) 1 tunnin ajan, jolloin saatiin suspensio. Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Kiinteää ainetta sekoitet-20 tiin etanolissa (10 ml) yön yli. Suspensio suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin syklopropyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksiisoindolin-4-yyli}karboksamidi (380 mg, 57.4 %:n 25 saanto): sp, 153-155 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 0.92-0.99 (m, 2H, 2CHH), 1.11-1.17 (m, 2H, 2CHH), 1.48 (t, J= 6.9 Hz, 3H, C%) , 1.61-1.71 (m, 1H, CH) , 2.88 (s, 3H, CH3) , 3.75 (dd, J= 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH) , 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 4.57 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 30 1H, CH H), 5.89 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NC H), 6.84- 6.88 (m, 1H, Ar) , 7.11-7.15 (m, 2H, Ar) , 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.65 (t, J= 7.4 Hz, 1H, Ar) , 8.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar) , 9.69 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 8.71, 14.62, 16.16, 41.58, 48.59, 54.60, 55.89, 64.50, 33 111.49, 112.44, 114.83, 117.91, 120.26, 124.99, 129.27, 130.99, 136.02, 137.77, 148.63, 149.76, 167.49, 169.52, 172.79; Anal Calcd for C24H26N2O7S: C, 59.25; H, 5.39; N, 5.76. Found: C, 59.06; H, 5.30; N, 5.69.
5 ESIMERKKI 8 2-Kloori-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksiisoindolini-4- yl}asetamidi 10 2- [1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -2-metyylisulfonyylietyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (2.0 g, 4.8 mmol) ja klooriasetyylikloridin (2 mL, 25 mmol) seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 30 15 minuutin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteää ainetta sekoitettiin eetterissä (40 ml) 1 tunnin ajan, jolloin saatiin suspensio. Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-kloori-N-20 {2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (2.28 g, 96 %:n saanto): sp 166-168 °C; ΧΗ N MR (CDCI3) δ 1.48 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.88 (s, 3H, C Hz), 3.75 (dd, J= 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHHj , 3.86 (s, 25 3H, CH3) , 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.24 (s, 2H, CH2) , 4.57 (dd, J= 10.5, 14.3 Hz, 1H, CH H), 5.89 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NC H), 6.84-6.88 (m, 1H, Ar) , 7.11- 7.15 (m, 2H, Ar) , 7.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 10.53 30 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 14.60, 41.52, 42.67, 48.72, 54.51, 55.88, 64.48, 111.46, 112.44, 116.37, 119.06, 120.38, 124.74, 129.17, 131.22, 136.04, 136.29, 148.58, 149.75, 165.21, 167.25, 169.01; Anal Calcd for 34 C22H23N2O7CIS + 0.1 H20: C, 53.19; H, 4.71; N, 5.50; H20, 0.36. Found: C, 52.89; H, 4.52; N, 5.50; H20, 0.17.
ESIMERKKI 9 5 2-Amino-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyyliBulfonyylietyyli]- 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi 2-Kloori-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-10 metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}asetamidin (0.30 g, 0.61 mmol) ja natriumatsidin (90 mg, 1.38 mmol) asetoni-liuoksen (10 mL) seosta lämmitettiin 8 tunnin ajan. Liuokseen lisättiin trifenyyli-fosfiiniä (0.30 g, 1.1 mmol) ja vettä (0.4 ml). Liuosta 15 lämmitettiin refluksointilämpötilassa vielä 5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin eetterissä (10 ml) ja vedessä (10 ml) yön yli, jolloin saatiin suspensio. Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä ja vedellä, jolloin kel-20 täiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-amino-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli] -1, 3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (250 mg, 86 %:n saanto); sp, 111-112 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 1.48 (t, J = 6.9
Hz, 3H, CH3) , 1.74 (brs, 2H, ΝίΓ2) , 2.86 (s, 3H, CH3) , 25 3.57 (s, 2H, CH2) , 3.77 (dd, J= 4.6, 14.5 Hz, 1H, CH H), 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.56 (dd, J = 10.2, 14.2 Hz, 1H, CHH) , 5.89 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H, NCH) , 6.82-6.85 (m, 1H, Ar) , 7.12-7.15 (m, 2H, Ar) , 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.67 (t, J = 7.5 30 Hz, 1H, Ar), 8.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar) , 11.21 (s, 1H, NHj ; 13C NMR (CDC13) δ 14.68, 41.51, 48.65, 54.69, 55.88, 64.49, 111.45, 112.50, 115.81, 118.24, 120.37, 124.94, 129.38, 131.29, 135.90, 136.88, 148.55, 149.68, 167.64, 168.83, 172.41; Anal Calcd for C22H25N3O7S: C, 55.57; H, 5.30; N, 8.84. Found: C, 55.46; H, 5.33; N, 8.35.
35 ESIMERKKI 10 5 2-N,N-Dimetyyliamino-N-{2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi-HCl 2-Atsidi-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-10 metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}asetamidin (0.80 g, 1.59 mmol), Pd/C:n (0.2 g) ja formaldehydin (10 ml, 37% wt vedessä) etanoli-liuoksen (90 ml) seosta ravistettiin vetyilmakehässä (50-60 psi) Parr-pullossa 3 päivän ajan. Suspensio suodatettiin se-15 liitti-kerrosten läpi ja pestiin asetonilla (50 ml) . Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin metanolissa (10 ml). Suspensio suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteän aineen etyyliasetaatti- 20 liuokseen (20 ml) lisättiin suolahapon eetteri-liuosta (1.5 ml, IN), jolloin saatiin suspensio. Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-N,N-dimetyyliamino-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-25 metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}asetamidi suolahappo (300 mg, 35 %:n saanto); sp, 105-107 °C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.87 (s, 6H, 2(3¾) , 3.03 (s, 3H, CH3) , 3.74 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.16 (dd, J = 4.2, 30 14.3 Hz, 1H, CHH) 4.25 (brs, 2H, CH2) , 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.79 (dd, J= 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCff) , 6.92-6.99 (m, 2H, Ar) , 7.08 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.21-8.27 (m, 1H, Ar), 10.29 (s, 1H, HC1) , 10.64 (s, 1H, NH); 36 13C NMR (DMS0-d6) δ 14.65, 41.04, 43.36, 47.23, 52.86, 55.51, 58.09, 63.86, 111.79, 112.39, 119.22, 119.68, 127.78, 127.99, 129.42, 131.76, 134.25, 134.34, 135.95, 147.87, 148.92, 164.60, 166.79; Anal Calcd for 5 C24H29N3O7S + 1.1 HC1 + 0.3 H20: C, 52.50; H, 5.64; N, 7.65; Cl, 7.10. Found: C, 52.16; H, 5.75; N, 7.37; Cl, 7.20.
ESIMERKKI 11 10 N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2- metyylisulfonyylietyyli]- 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2,2,2-trifluoriasetamidi 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -2-15 metyylisulfonyylietyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (1.0 g, 2.4 mmol) ja trif luoriasetanhydridin (3 ml) seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 30 minuutin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin eetterissä (5 ml) ja heksaanissa 20 (40 ml) 3 päivän ajan. Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine uudelleen kiteytettiin etanolilla (10 ml) , jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin ΊΝΓ—{2— [1 — (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-25 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2,2,2-trifluorasetamidi (280 mg, 23 %:n saanto): sp, 130-132 °C; XH NMR (CDC13) δ 1.48 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.92 (s, 3H, CH3) , 3.70 (dd, J= 4.2, 14.3 Hz, 1H, CRH) , 3.87 (s, 3H, CH3) , 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.59 (dd, J = 10.9, 14.3 Hz, 30 1H, CHff) , 5.90 (dd, J= 4.2, 10.9 Hz, 1H, NCH), 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar) , 7.11-7.15 (m, 2H, Ar) , 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.77 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar) , 10.39 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 14.59, 41.57, 48.68, 54.10, 55.89, 64.50, 111.48, 37 112.38, 115.16 (q, JCF = 286 Hz), 117.19, 120.28, 120.31, 125.01, 128.85, 131.26, 134.63, 136.35, 148.63, 149.85, 155.36 (q, J2Cf = 38 Hz), 166.78, 169.14; Anal Calcd for C22H21N2O7F3S: C, 51.36; H, 4.11; N, 5.44. Found: C, 5 51.20; H, 4.07; N, 5.20.
ESIMERKKI 12 N-{2 - [1- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyyliBulfonyylietyyli]- 10 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}metoksikarboksamidi 2- [1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4-aminoisoindolini-l, 3-dionin (0.70 g, 1.7 mmol) ja metyylikloroformaatin (25 mL) 15 seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 30 minuutin ajan. Seokseen lisättiin etanolia (5 ml) . Suspensio suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-20 dioksoisoindolin-4-yyliJmetoksikarboksamidi (0.48 g, 60 %: saanto): sp, 178-180 0 C; XH NMR (CDC13) ; δ 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 2.86 (s, 3H, CH3) , 3.76 (dd, J =
4.4, 14.4 Hz, 1H, CH H), 3.84 (s, 3H, CH3) , 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.55 (dd, J = 10.3, 25 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.87 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NCHj, 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 7.09-7.13 (m, 2H, Ar), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H, Ar) , 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar) , 8.93 (brs, 1H, N H); 13C NMR
(CDCI3) δ 14.61, 41.52, 48.62, 52.70, 54.58, 55.88, 30 64.46, 111.40, 112.39, 114.78, 117.42, 120.29, 123.43, 129.27, 131.22, 135.97, 137.74, 148.59, 149.69, 153.42, 167.35, 169.23; Anal Calcd for C22H24N2O8S: C, 55.45; H, 5.08; N, 5.88. Found: C, 55.32; H, 5.00; N, 5.73.
38 ESIMERKKI 13 4-[l-Atsa-2-(dimetyyliamino)vinyyli]-2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)- 2-metyylisulfonyylietyyli]isoindolini-1,3-dioni 5 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4-aminoisoindolini-l, 3-dionin (1.5 g, 3.6 mmol) ja dimetyyliformamidi-dimetyyli-asetaalin (4 mL) seosta lämmitettiin refluksointilämpö-10 tilassa 30 minuutin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin eetterissä (20 ml) . Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-[l-atsa-2-(dimetyyliamino)vinyyli]-2-[1-(3-etoksi-4-15 metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]isoindolini-
1,3-dioni (1.1 g, 65 %:n saanto): sp, 161-163 °C; 1H NMR
(CDCls) δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.79 (s, 3H, CH3) , 3.11-3.12 (2s, 6H, 2C%) , 3.82 (dd, J= 5.2, 14.5
Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, Cft), 4.10 (q, J= 6.9 Hz, 2H, 20 C H2) , 4.49 (dd, J= 9.5, 14.6 Hz, 1H, CH H), 5.86 (dd, J = 5.2, 9.4 Hz, 1H, NCff) , 6.80-6.83 (m, 1H, Ar), 7.11-7.19 (m, 3H, Ar) , 7.39-7.52 (m, 2H, Ar) , 7.72 (s, 1H, CH) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.68, 34.49, 40.41, 41.49, 48.78, 55.45, 55.93, 64.47, 111.41, 111.65, 116.99, 118.98, 25 120.54, 129.99, 130.58, 133.16, 134.49, 148.48, 149.50, 152.06, 156.64, 168.06, 168.19; Anal Calcd for C23H27N3O6S: C, 58.34; H, 5.75; N, 8.87. Found: C, 58.17; H, 5.71; N, 8.69.
30 ESIMERKKI 14 4-[l-Atsa-2-(dimetyyliamino)prop-l-enyyli]-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]isoindolini-1,3-dioni 39 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (1.5 g, 3.6 mmol) ja dimetyyliasetamidi-dimetyyli-asetaalin (4 mL) seosta lämmitettiin refluksointilämpö-5 tilassa 30 minuutin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin eette-ri/heksaani/etyyli-asetaatissa (10/10/1 ml) yön yli. Suspensio suodatettiin, jolloin saatiin oranssi kiinteä aine. Kiinteä aine erotettiin kromatografiän avulla (si-10 likageeli, 1 % metanolin metyleenikloridin-liuos) , jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-[l-atsa-2-(dimetyyliamino)prop-l-enyyli]-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]isoindolini- 1,3-dioni (140 mg, 8 %:n saanto): sp, 111-113 °C; 1H NMR 15 (CDC13) δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.87 (s, 3H, CH3) , 2.79 (s, 3H, CH3) , 3.12 (s, 3H, CH3) , 3.79 (dd, J = 4.9, 14.6 Hz, 1H, CH H), 3.87 (s, 3H, CH3) , 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.50 (dd, J= 9.8, 14.6 Hz, 1H, CH H), 5.84 (dd, J = 4.9, 9.7 Hz, 1H, NC H), 6.80-6.83 (m, 2H, 20 Ar) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 7.10-7.12 (m, 2H,
Ar) , 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar) , 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.61, 15.59, 38.06, 41.36, 48.51, 55.25, 55.86, 64.41, 111.36, 112.56, 116.20, 118.78, 120.36, 129.98. 131.24, 132.67, 134.36, 148.41, 25 149.42, 150.80, 158.65, 167.78, 168.27; Anal Calcd for C24H29N3O6S: C, 59.12; H, 6.00; N, 8.62. Found: C, 58.84; H, 6.01; N, 8.36.
ESIMERKKI 15 30 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]- 4-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)isoindolini-1,3- dioni 40 2-[1- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolini-4-karboksyylihapon (1.5 g, 3.4 mmol) ja karbonyylidiimi-datsolin (600 mg, 3.7 mmol) tetrahydrofuraani-liuoksen 5 (10 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan. Seokseen lisättiin asethydratsidia (411 mg, 5.54 mmol) ja pidettiin 16 tunnin ajan. Seos uutettiin etyyliasetaatilla (125 ml) ja vedellä (40 ml) . Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaatilla (50 ml, kyl), ja 10 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine (0.8 g). Kiinteän aineen ja fosforyylitrikloridin (2 ml) ase-tonitriili-liuosta (20 ml) lämmitettiin refluksointiläm-pötilassa 15 tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä (10 15 ml) ja tämän jälkeen natriumvetykarbonaattia (60 ml, kyl) kunnes pH oli ~8. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml) . Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaatilla (50 ml, kyl), suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin erotettiin kro-20 matografian avulla (silikageeli, 50:50 etyyliasetaat- ti/metyleenikloridi) , jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4-(5-metyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli)isoindolini-1,3-dioni (450 mg, 28 %:n saanto): 25 sp, 99-101 °C; 3H NMR (CDC13) δ 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.71 (s, 3H, CHa), 2.88 (s, 3H, CHa), 3.78 (dd, J = 4.6, 14.5 Hz, 1H, CH H), 3.86 (s, 3H, C Ha), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.57 (dd, J= 10.3, 14.3 Hz, 1H, CH H), 5.94 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H, NCff) , 6.83-6.86 (m, 1H, 30 Ar), 7.12-7.16 (m, 2H, Ar) , 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H,
Ar) , 8.04 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H, Ar) , 8.28 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H, Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 11.14, 14.60, 41.49, 48.95,54.51, 55.8, 64.48, 111.43, 112.49, 120.49, 121.49, 125.95, 128.43, 129.09, 133.11, 134.36, 135.26, 41 148.58, 149.74, 161.94, 164.99, 165.07, 166.69; Anal
Calcd for C23H23N3O7S + 0.6 ethyl acetate: C, 56.67; H, 5.20; N, 7.80. Found: C, 56.29; H, 4.82; N, 7.97.
5 ESIMERKKI 16 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -2-metyylisulfonyylietyyli]- 4-pyrrolyylisoindolini-l,3-dioni 10 2-[1- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (1.0 g, 2.4 mmol) ja 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanin (0.33 mL, 2.5 mmol) etikkahappo-liuoksen (1 mL) seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 2 tunnin ajan. 15 Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Kiinteää ainetta sekoitettiin etanolissa (25 ml) 1 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin ruskeaksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- 20 metyylisulfonyylietyyli]-4-pyrrolyyliisoindolini-l, 3- dioni (1.12 g, 100 %: saanto): sp, 95-97 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.87 (s, 3H, CJ%), 3.73 (dd, J= 4.5, 14.4 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CJ%), 4.11 (q, J= 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.60 (dd, J= 10.6, 25 14.4 Hz, 1H, CHHj, 5.91 (dd, J = 4.4, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.39-6.41 (m, 2H, Ar) , 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 7.12-7.17 (m, 4H, Ar), 7.60-7.65 (m, 1H, Ar), 7.74-7.78 (m, 2H, Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.60, 41.44, 48.77, 54.32, 55.88, 64.48, 110.74, 111.41, 112.57, 120.52, 30 120.99, 122.00, 129.25, 130.09, 133.74, 135.36, 138.62, 148.52, 149.67, 165.77, 166.82; Anal Calcd for C24H24N206S: C, 61.53; H, 5.16; N, 5.98. Found: C, 61.34; H, 5.17; N, 5.83.
42 ESIMERKKI 17 4-(Aminometyyli)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-metyylisulfonyylietyyli]-isoindolini-1,3-dioni hydrokloridi 5 4-Syano-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.5 g, 1.17 mmol) ja 10% Pd/C:n (0.15 g) 4 N suolahappo- (1 mL) ja metanoli-liuoksen (40 mL) seosta hydrattiin Parr Sha-10 ker-laitteessa, 50 psi vetyä, yön yli. Syntyneeseen suspensioon lisättiin vettä (2 ml) liuottamaan tuote. Tämän jälkeen reaktio-seos suodatettiin seliitin läpi ja suo-date konsentroitiin in vacuo. Jäännös suspensoitiin etyyliasetaatilla (10 ml), jotta saatiin 0.52 g käsitte-15 lemätöntä tuotetta. Tuote uudelleensuspensoitiin kuumalla etanolilla (15 ml), jolloin saatiin 4-(aminometyyli)-2- [1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-
metyylisulfonyylietyyli]isoindolini-1,3-dioni hydrokloridi (0.44 g, 80 %: n saanto): sp 237-239 °C; ΧΗ NMR
20 (DMSO-de) δ 8.79 (s, 3H, Ar) , 8.04-7.89 (m, 3H, Ar) , 7.11-6.91 (m, 3H, Ar), 5.83-5.77 (dd, J= 4.2, 10.1 Hz, 1H, NCH) , 4.49-4.47 (m, 2H, CH2) , 4.41-4.31 (m, 1H, CH H), 4.21-4.13 (m, 1H, CH H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH2) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 3.64 (s, 3H, CH3) , 1.32 (t, J = 6.8 25 Hz, 3H, CH3) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.48, 166.93, 148.95, 147.87, 135.39, 134.71, 132.82, 131.32, 129.50, 128.30, 123.34, 119.89, 112.55, 111.79, 63.87, 55.52, 53.07, 47.46, 41.08, 36.84, 14.66; Anal. Calcd for C21H25N2O6SCI: C, 53.79; H, 5.37; N, 5.97; S, 6.84; Cl, 7.56. Found: 30 C, 53.49, H, 5.47; N, 5.75; S, 6.61; Cl, 7.51.
ESIMERKKI 18 43 2- [1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -2-metyylisulfonyylietyyli]- 4-(pyrrolyylimetyyli)isoindolini-1,3-dioni 5 4-(Aminometyyli)-2-[l-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.34 g, 0.79 mmol) ja 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraanin (0.10 g, 0.79 mmol) etikkahappo-liuoksen (5 mL) seosta lämmitettiin refluksointilämpöti-10 lassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin tämän jälkeen in vacuo ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja kyllästettiin natriumbikarbonaatilla (25 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (25 ml), suolavedellä (25 ml), kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös 15 puhdistettiin flashkromatografiällä (metyleeniklori-di:etyyliasetaatti, 95:5), jolloin saatiin 2—[1—(3— etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4-(pyrrolyylimetyyli)isoindolini-1,3-dioni (0.23 g, 60 %:n saanto): sp 80-82 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 7.71 (d, J = 7.3 20 Hz, 1H, Ar) , 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.26 (m, 2H,
Ar) , 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar) , 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar) , 6.22 (d, J = 1.8
Hz, 1H, Ar) , 5.94-5.88 (dd, J = 4.4 and 10.3 Hz, 1H, NC H), 5.57 (s, 2H, CH2) , 4.63-4.53 (dd, J = 10.7, 14.4 25 Hz, 1H, CHH) , 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H, CH2) , 3.85 (s, 3H, C H3) , 3.80-3.72 (dd, J= 4.4,14.4 Hz, 1H, CH H), 2.86 (s, 3H, CH-i) , 1.47 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) ; 13C NMR (CDC13) δ 168.08, 167.69, 149.72, 148.63, 138.71, 134.74, 132.65, 131.86, 129.44, 126.92, 122.69, 121.46, 120.47, 112.49, 30 111.44, 109.15, 64.51, 55.95, 54.65, 48.73, 48.57, 41.58, 14.69; Anal. Calcd for C25H26N2O6S: C, 62.23; H, 5.43; N, 5.81; S, 6.64. Found: C, 62.25; H, 5.56; N, 5.63; S, 6.83.
44 ESIMERKKI 19 3-(tert-Butyylioksikarbonyyliamino)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)propionihappo 5 3-Amino-3-(etoksi-4-
metoksifenyyli)propionihapon (20 g, 83.5 mmol), 2N nat-riumhydroksidin (50 mL) , t-butanolin (42 mL) ja veden (80 mL) seosta sekoitettiin 10 °C lämpötilassa. Di-(tert-butyyli)dikarbonaattia (20 g, 91.6 mmol) lisättiin an-10 noksissa 25 minuutin aikavälillä. Syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan (ylläpidettiin pH:ssa 10 lisäämällä 2N natriumhydroksidia). Seos pestiin eetterillä ja vesiliuos hapotettiin pH 2:ksi 6N suolahapolla. Suspensio suodatettiin ja pestiin vedellä, 15 jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)propionihappo (28.3 g, 100 %) ; ΧΗ NMR
(CDCl3/DMSO-d6) δ 6.86-6.78 (m, 3H) , 5.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.98 (b, 1H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 20 2.77 (m, 2H) , 1.46-1.41 (m, 12H) ; 13C NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 173.22, 155.02, 148.15, 147.89, 134.31, 117.97, 111.22, 111.07, 79.12, 64.01, 55.09, 50.76, 40.78, 28.11, 14.55.
ESIMERKKI 20 25 3-(tert-Butyylioksykarbonyyliamino)-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)- N-metoksi-N-metyylipropaaniamidi
Karbonyylidiimidatsolin (0.96 g, 5.9 mmol), 3-30 (tert-butoksykarbonyyliamino)-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)propionihapon (2.0 g, 5.9 mmol) ja mety-leenikloridin (25 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan ja jäähdytettiin tämän jälkeen 5 °C lämpötilaan. N,O-dimetyylihydroksiamiinihydrokloridin (0.86 45 g, 8.85 mmol) ja 1-metyylipiperidiinin (0.87 g, 8.85 mmol) metyleenikloridi-liuosta (10 mL) lisättiin hitaasti. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä ja jäähdytettiin vedellä (20 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 5 tämän jälkeen sitruunahapolla, vedellä, ja suolavedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy puhdistettiin kromatorgrafiän avulla (silikageeli, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 8:2), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3-10 (tert-butyylioksykarbonyyliamino)-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N-metoksi-N-metyylipropaaniamiini (1.76 g, 78 %); XH NMR (CDC13) δ 6.86-6.78 (m, 3H) , 6.07 (b, 1H) , 5.01 (m, 1H), 4.10 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.84-2.75 (dd, 15 J=5.3 and 15.2 Hz, 1H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H) ; 13C NMR (CDC13) δ 171.81, 155.18, 148.39, 148.19, 134.82, 118.12, 111.41, 111.18, 79.27, 64.26, 61.19, 55.90, 51.25, 37.80, 31.87, 28.33, 14.73.
20 ESIMERKKI 21 (tert-Butoksi)-N-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]karboksamidi
Metyylimagnesiumbromidia (3M, 19.6 mL, 58.8 mmol) lisät- 25 tiin hitaasti sekoitettuun butyylioksykarbonyyliamino-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N-metoksi-N- metyylipropaaniamidin (9.0 g, 23.5 mmol) tetrahydro-furaani-liuokseen (80 mL) 5-12 C lämpötilassa. Lisäämisen jälkeen, seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1.5 30 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin 5 °C lämpötilaan, ja jäähdytettiin kyl. ammoniumkloridilla (40 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestiin IN sitruunahapolla, kyl. natriumbikarbonaatilla, H20:lla, suolavedellä, kuivattiin ja tä- 46 män jälkeen konsentroitiin, jolloin saatiin öljy. Öljy puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, mety-leenikloridi:etyyliasetaatti 9:1), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin (tert-bytoksi)-N-[1- (3-5 etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]karboksamidi (6.4 g, 81 %) ; sp 118-120 °C; ^ NMR (CDC13) δ 6.83-6.80 (m, 3H), 5.30 (b, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H) , 4.10 (q, J=6.9 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.99-2.85 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.48-1.41 (m, 12H) ; 13C NMR (CDC13) δ 206.98, 155.07, 10 148.61, 148.32, 118.15, 117.47, 111.36, 79.65, 64.34, 55.93, 50.99, 49.42, 30.58, 28.31, 14.25; Anal. Calcd.
For C18H27NO5: C, 64.07; H, 8.07; N, 4.15. Found: C, 63.90; H, 8.13; N, 3.97.
15 ESIMERKKI 22 (tert-Butoksi)-N-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]karboksamidi (tert-Butoksi)-N-[1-(3-etoksi-4-20 metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]karboksamidin (2.0 g, 5.92 mmol) ja natriumborohydridin (0.4 g, 12.0 mmol) metano-li- (40 mL) ja tetrahydrofuraani-liuoksen (10 mL) seosta sekoitettiin (-10)-(-20) C lämpötilassa 4 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin vedellä (10 ml) ja konsentroitiin tä-25 män jälkeen in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy liuotettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin, ja konsentroitiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 8:2), 30 jolloin saatiin kaksi (tert-butoksi)-N-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli)karboksamidin diaste-reomeeriä: A; 0.98 g (49 %) ; 3H NMR (CDC13) δ 6.83-6.81 (m, 3H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.11 (q, 47 J=6.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H) , 1.49-1.45 (m, 12H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H) .
B; 0.84 g (42 %) ; XH NMR (CDC13) δ 6.82 (m, 3H) , 5.06-5.03 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 5 3.85 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H) , 1.94-1.82 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 12H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
ESIMERKKI 23 4-Amino-4-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)butan-2-oli-10 Hydrokloridi (tert-Butoksi)-N-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]karboksamidin (0.98 g, 2.89 mmol) ja 4N suolahapon/dioksaanin (3 mL) metyleeni-15 kloridi-liuoksen (10 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tunnin ajan. Syntynyt suspensio suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-amino-4-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)butan-2-oli-hydrokloridi (0.68 g, 85 %) ; 20 XH NMR (D20) δ 7.12 (m, 3H) , 4.47 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.83-3.76 (m, 1H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.43 (t, J=6.9 Hz, 3H) , 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H) ; 13C NMR (D20) δ 151.75, 150.48, 131.92, 123.09, 115.05, 114.54, 67.86, 66.98, 58.53, 55.35, 25 44.41, 24.49, 16.68.
ESIMERKKI 24 N-{2 - [1- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hudroksibutyyli] -30 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi 4-Amino-4-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)butan-2-oli-hydrokloridin (0.5 g, 1.81 mmol), 3-asetamidofthaalianhydridin (0.37 g, 1.81 mmol) ja tri- 48 etyyliaminin (0.18 g, 1.81 mmol) dimetyyliformamidi-liuoksen (10 mL) seosta sekoitettiin 80-90 °C lämpötilassa 7 tunnin ajan. Seos konsentroitiin öljyksi in vacuo. Öljy liuotettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, 5 suolavedellä, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli,metyleenikloridi/etyyliasetaatti 8:2), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N—{2—[1—(3— etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-1,3-10 dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (0.5 g, 65 %) ; sp 132-134 °C; ΧΗ N MR (CDC13) δ 9.54 (s, 1H) , 8.73 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.62 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.46 d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.12-7.08 (m, 2H) , 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.46 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 15 3.80 (m, 1H) , 2.59-2.42 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.65 (s, 1H) , 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCls) δ 170.36, 169.20, 167.96, 149.04, 148.26, 137.29, 135.70, 131.50, 131.35, 124.60, 120.61, 117.85, 113.10, 111.25, 66.00, 64.39, 55.89, 52.43, 40.19, 20 24.92, 24.33, 14.73; Anal. Calcd. For C23H26N2O6: C, 64.78; H, 6.15; N, 6.57. Found: C, 64.86; H, 6.10; N, 6.46.
ESIMERKKI 25 25 N-{2 - [1- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]- 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi N-{2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidin 30 (1.2 g, 2.81 mmol), pyridiumklorokromaatin (1.21 g, 5.63 mmol) ja seliitin (0.6 g) metyleenikloridi-liuoksen (35 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tunnin ajan. Seos suodatettiin seliitin läpi ja seliitti pestiin me-tyleenikloridilla. Suodate pestiin vedellä, suolavedel- 49 lä, kuivattiin, ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metylleniklori-di:etyyliasetaatti 9:1), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-5 oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (0.9 g, 76 %); sp 128-129 °C; NMR (CDC13) δ 9.52 (s, 1H) , 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.06-7.03 (m, 2H) , 6.82 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 5.73-5.07 (dd, J=5.2 and 10.0 Hz, 1H) , 4.11 (q, 10 J=7.0 Hz, 2H) , 4.04-3.93 (dd, J=10.0 and 18.0 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.28-3.19 (dd, J=5.2 and 18.0 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 205.18, 170.62, 169.17, 167.10, 149.21, 148.40, 137.38, 135.81, 131.34, 131.24, 124.69, 120.02, 15 117.91, 115.30, 112.57, 111.37, 64.44, 55.93, 49.96, 44.82, 30.14, 24.93, 14.73; Anal. Calcd. For C23H24N2O6: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Found: C, 65.11; H, 5.64; N, 6.50.
20 ESIMERKKI 26 N-{2-[1R-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]- 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi R-4-Amino-4-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)butan-2-25 olin (1.5 g, 5.44 mmol), 3-asetamidoftaalianhydridin (1.11 g, 5.44 mmol) ja trietyyliamiinin (0.55 g, 5.44 o mmol) seosta lämmitettiin 80-90 C lämpötilassa 7 tunnin ajan. Seos konsentroitiin öljyksi in vacuo. Öljy liuotettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä, suolave-30 dellä, kuivattiin ja konsentoritiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleeniklori-di:etyyliasetaatti 8:2), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi 50 (1.87 g, 80 %) ; 3H NMR (CDC13) δ 9.61 (s, 1H) , 8.75 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.06 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.58-5.51 (dd, J=4.2 and 11.7 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 5 3H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H) , 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.29 (d, J=6.1 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 170.39, 169.21, 167.96, 149.01, 148.17, 137.36, 135.86, 131.61, 131.19, 124.75, 120.35, 117.95, 115.30, 112.90, 111.13, 64.88, 64.39, 10 55.88, 51.32, 39.92, 24.93, 23.77, 14.74.
ESIMERKKI 27 N-{2-[1R- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli] -1, 3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi 15 N-{2-[1R-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidin (1.8 g, 4.2 mmol), pyridiniumklorokromaatin (1.44 g, 6.62 mmol) and seliitin (0.7 g) metyleenikloridi-20 liuoksen (40 mL) seosta sekoitettin huoneenlämmössä 4 tunnin ajan. Seos suodatettiin seliitin läpi ja suodate pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Käsittelemätön tuote puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 25 9:1), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-
{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli] -1, 3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; sp 81-83 °C; ΧΗ NMR
(CDC13) δ 9.52 (s, 1H) , 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.62 (t, 7.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H) , 30 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.73-5.67 (dd, J=5.2 and 9.9 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 205.17, 170.02, 169.14, 167.84, 149.14, 148.35, 137.34, 135.79, 131.29, 131.20, 124.65, 119.97, 117.88, 115.25, 112.48, 111.29, 51 64.39, 55.89, 49.92, 44.78, 30.13, 24.92, 14.70; Anal.
Calcd. For C23H24N2O6: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Found: C, 65.10; H, 5.68; N, 6.45.
5 ESIMERKKI 28 N-{2-[IS-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]- 1,3-diokoisoindolin-4-yyli}asetamidi S-4-Amino-4-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)butan-2-10 olin (1.5 g, 5.44 mmol), 3-asetamidoftaalianhydridin (1.11 g, 5.44 mmol) ja trietyyliamiinin (0.55 g, 5.44 mmol) dimetyyliformamidi-liuoksen (20 mL) seosta lämmitettiin 80-90 C lämpötilassa 7 tunnin ajan. Seos konsen-toritiin öljyksi in vacuo. Öljy liuotettiin etyyliase-15 taatilla ja pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Käsittelemätön tuote puhdistettiin kro-matografian avulla (silikageeli, metyleeniklori-di:etyyliasetaatti 8:2), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[IS-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-20 hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (1.81 g, 78 %); ΧΗ NMR (CDC13) δ 9.54-9.52 (d, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H) , 7.49-7.43 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H) , 6.85-6.80 (m, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H) , 4.16-4.04 (q, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.80-3.74 (m, 1H), 25 2.95-2.82 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (t, 3H) , 1.25 (d, 3H) .
ESIMERKKI 29 N-{2-[IS-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-30 dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi N-{2-[IS-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidin (1.79 g, 4.2 mmol), pyridiniumklorokromaatin (1.43 g, 52 6.63 mmol) ja seliitin (0.7 g) metyleenikloridi-liuoksen (50 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tunnin ajan. Seos suodatettiin seliitin läpi ja suodate pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Kä-5 sittelemätön tuote puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleenikloridi/etyyliasetaatti 9:1), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[1S-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (1.43 g, 79 %) ; sp 80-10 82 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 9.52 (s, 1H) , 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.06-7.03 (m, 2H) , 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 5.73-5.67 (dd, J=5.2 and 9.9 Hz, 1H) , 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 4.04-3.93 (dd, J=10.0 and 18.1 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 15 3.28-3.19 (dd, J=5.3 and 18.1 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 205.19, 170.04, 169.16, 167.86, 149.16, 148.36, 137.36, 135.80, 131.31, 131.22, 124.67, 119.99, 117.90, 115.27, 112.49, 111.30, 64.41, 55.90, 49.93, 44.80, 30.15, 20 24.94, 14.72; Anal. Calcd. For C23H24N2O6: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Found: C, 65.05; H, 5.77; N, 6.61.
ESIMERKKI 30 4-Amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-25 hydroksibutyyi]isoindolini-1,3-dioni 4-Amino-4-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)butan-2-oli-hydrokloridin (1.0 g, 3.63 iranol), 3-amino-N- etoksikarbonyyliftalimidin (0.85 g, 3.63 mmol) ja tri-30 etyyliaminin (2.37 g, 3.63 mmol) dimetyyliformamidi-liuoksen (15 mL) seosta lämmitettiin 80-90 °C lämpötilassa 16 tunnin ajan. Seos konsentroitiin in vacuo ja jäännös sekoitettiin metyleenikloridin (10 ml) kanssa. Seos suodatettiin ja suodate konsentroitiin ja puhdistettiin 53 kromatografiän avulla (silikageeli, metyleeniklori-di:etyyliasetaatti 8:2), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-amino-2-[1-(etoksi-4-metoksifenyyli)- 3-hydroksibutyyli]isoindolini-1,3-dioni (0.72 g, 52 %); 5 XH NMR (CDC13) 6 7.41-7.35 (m, 1H) , 7.11-7.05 (m, 3H) , 6.83-6.80 (m, 2H), 5.54-5.48 (dd, J=4.1 and 11.8 Hz, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.10 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H) , 2.07-1.00 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.27 (d, 3H).
10 ESIMERKKI 31 4-Amino-2- [1- (3-etoksi-4-metoksifenyyli) -3-oksobutyyli]isoindolini-1,3-dioni 15 4-Amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3- hydroksibutyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.7 g, 1.82 mmol), pyridiniumklorokromaatin (0.79 g, 3.64 mmol) ja seliitin (0.6 g) metyleenikloridi-liuoksen (40 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Seos 20 suodatettiin seliitin läpi ja suodate pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, mety-leenikloridi:etyyliasetaatti 95:5), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-amino-2-[1-(3-etoksi-4-25 metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]isoindolini-1,3-dioni (0.49 g, 71 %); ΧΗ NMR (CDC13) δ 7.38-7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.08-7.05 (m, 3H) , 6.81-6.77 (m, 2H) , 5.74-5.67 (dd, J=5.9 and 9.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.98-3.87 (dd, J=9.5 and 17.8 Hz, 1H) , 3.83 (s, 30 3H) , 3.33-3.23 (dd, J=5.6 and 17.7 Hz, 1H) , 2.18-(s, 3H), 1.44 (t, J-6.9 Hz, 3H).
ESIMERKKI 32 54 2-[1-(3-Etksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-pyrrolyylisoindolini-1,3-dioni 4-Amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -3-5 oksobutyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.35 g, 0.92 mmol) ja 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanin (0.12 g, 0.92 mmol) jääetikka-liuoksen (5 mL) seosta refluksoitiin 1 tunnin ajan. Seos liuotettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, vedellä, suo-10 lavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleeni-kloridi:etyyliasetaatti 95:5), jolloin keltaisesksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-pyrrolyyliisoindolini-15 1,3-dioni (0.27 g, 69 %) ; sp 93-95 °C; XH NMR (CDCI3) δ 7.77-7.55 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 5.77-5.71 (dd, J=5.5 and 9.8 Hz, 1H) , 4.10 (q, J=7.0 Hz, 1H) , 4.05-3.93 (dd, J=9.8 and
18.0 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.31-3.22 (dd, J=5.4 and 20 18.0 Hz, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H) ; 13C
NMR (CDCI3) δ 205.27, 167.27, 166.13, 149.09, 148.25, 138.39, 135.11, 133.99, 131.39, 129.92, 122.06, 121.28, 120.74, 120.29, 112.69, 111.28, 110.66, 64.38, 55.89, 50.16, 44.69, 30.13, 14.69; Anal. Calcd. For C25H24N2O5: 25 C, 69.43; H, 5.59; N, 6.48. Found: C, 69.49; H, 5.65; N, 6.33.
ESIMERKKI 33 2-Kloori-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -3-30 oksobutyyli]- 1,3-dioksoisoindol-4-yyli}asetamidi 4-Amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.9 g, 2.34 mmol) ja 55 klooriasetyylikloridin (0.29 g, 2.57 mmol) tetrahydrofu-raani-liuoksen (20 mL) seosta lämmitettiin refluksointi-lämpötilassa 10 minuutin ajan. Seos konsentroitiin in vacuo, jolloin saatiin 2-kloori-N-{2-[1-(3-etoksi-4-5 metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli} as et amidi (1.07 g, 100 %) ; ^ NMR (CDC13) δ 10.56 (s, 1H) , 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.09-7.05 (m, 2H) , 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) , 5.75-5.69 (dd, J=5.3 and 9.8 Hz, 1H) , 4.22 10 (s, 2H) , 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H), 3.31-3.21 (dd, J=5.2 and 18.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H).
ESIMERKKI 34 15 2-(Dimetyyliamino)-N-{2 -[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 3-oskobutyyli]- 1,3-dioksisoindolin-4-yyli}asetamidi-Hydrokloridi 2-Kloori-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-2 0 oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidin (1.07 g, 2.34 mmol) ja N,N-dimetyyliamiinin (2.0 M me-tanolissa, 3.5 mL, 7.0 mmol) tetrahydrofuraani-liuoksen (15 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tunnin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öl-25 jy. Öljy puhdistettiin kromatografiän avulla (silikagee-li, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 7:3), jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteän aineen ja etyyliasetaatin (10 ml) liuokseen lisättiin suolahapon eetteri-liuosta (IN, 4 ml). Suspensio suodatettiin ja pestiin 30 eetterillä, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2- (dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi-hydrokloridi (0.52 g, 44 %) ; sp 100-102 °C; XH NMR (DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.21 56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.89 (s, 2H) , 5.63-5.57 (dd, J=6.0 and 8.8 Hz, 1H), 4.19 (b, 2H), 3.99 (q, J=6.9
Hz, 2H) , 3.77-3.67 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52-3.42 (dd, 5 J=6.1 and 18.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-dg) δ 205.81, 167.32, 167.14, 164.84, 148.49, 147.76, 135.85, 134.29, 131.74, 131.48, 127.70, 119.48, 119.27, 119.09, 112.19, 111.76, 63.76, 58.32, 55.48, 48.90, 44.27, 43.47, 29.87, 14.69; 10 Anal. Calcd. For C25H3oN306C1 : C, 59.58; H, 6.00; N, 8.34; Cl, 7.03. Found: C, 59.18; H, 6.03; N, 8.14; Cl, 6.68.
ESIMERKKI 35 4-Amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-15 hydroksibutyyli]isoindolini-1,3-dioni 4R-Amino-4R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)butan-2-oli-hydrokloridin (4.0 g, 14.5 mmol), 3-amino-N-etoksikarbonyyliftalimidin (3.57 g, 15.2 mmol) ja tri-20 etyyliamiinin (1.47 g, 14.5 mmol) dimetyylformamidi-liuoksen (60 mL) seosta lämmitettiin 80-90 C lämpötilassa 16 tunnin ajan. Seos konsentroitiin in vacuo ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Käsittelemätön 25 tuote puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleenikloridi/etyyliasetaatti 8/2), jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]isoindolini- 1,3-dioni (2.3 g, 41 %); 30 ESIMERKKI 36 4-Amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oskobutyyli]isoindolini-1,3-dioni 57 4-Amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]isoindolini-1,3-dionin (2.2 g, 5.72 mmol), pyridiniumklorokromaatin (2.5 g, 11.44 mmol) ja seliitin (2 g) metyleenikloridi-liuoksen (110 mL) seosta 5 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Seos suodatettiin seliitin läpi ja suodate pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin, ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, mety-leenikloridi:etyyliasetaatti 95:5), jolloin keltaiseksi 10 kiinteäksi aineeksi saatiin 4-amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]isoindolini-1,3-dioni (1.23 g, 56 %) : ΧΗ NMR (CDC13) δ 7.38-7.32 (m, 1H), 7.08- 7.05 (m, 3H) , 6.81-6.78 (m, 2H) , 5.74-5.68 (dd, J=5.8 and 9.3 Hz, 1H) , 5.20 (b, 2H) , 4.11 (q, J=6.9 Hz, 2H) , 15 3.98-3.87 (dd, J=9.5 and 17.8 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.33-3.23 (dd, J=5.6 and 17.8 Hz, 1H) , 2.17-(s, 3H) , 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 205.37, 169.98, 168.58, 148.89, 148.22, 145.19, 135.04, 132.48, 131.96, 120.94, 119.98, 112.62, 112.54, 112.20, 111.06, 64.31, 20 60.36, 55.88, 49.54, 45.08, 30.18, 14.70.
ESIMERKKI 37 2- [1R- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-pyrrolyyliisoindolini-1,3-dioni 25 4-Amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.34 g, 0.89 mmol) ja 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanin (0.12 g, 0.93 mmol) jääetikkahappo-liuoksen (5 mL) seosta refluksoitiin 1 30 tunnin ajan. Seos liuotettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, vedellä, suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, mety-leenikloridi:etyyliasetaatti 95:5), jolloin valkoiseksi 58 kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-pyrrolyylisoindolini- 1,3-dioni (0.23 g, 60 %) ; sp 90-92 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 7.73-7.56 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 5 1H), 6.39-6.38 (m, 2H), 5.77-5.71 (dd, J=5.4 and 9.8 Hz, 1H) , 4.10 (q, J=6. 9 Hz, 2H) , 4.05-3.94 (dd, J=9.8 and 18.1 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.31-3.22 (dd, J=5.4 and
18.1 Hz, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H) ; 13C
NMR (CDCla) δ 205.28, 167.27, 166.13, 149.08, 148.24, 10 138.39, 135.11, 133.99, 131.38, 129.03, 122.05, 121.28, 120.75, 120.28, 112.66, 111.26, 110.66, 64.37, 55.89, 50.15, 44.69, 30.14, 14.69; Anal. Calcd. For C25H24N2O5: C, 69.43; H, 5.59; N, 6.48. Found: C, 69.49; H, 5.65; N, 6.33.
15 ESIMERKKI 38 2- (Dimetyyliamino)-N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) - 3-oksobutyyli]- 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi-Hydrokloridi 20 4-Amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -3-oksobutyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.9 g, 2.34 mmol) ja klooriasetyylikloridin (0.29 g, 2.58 mmol) tetrahydrofu-raani-liuoksen (20 mL) seosta lämmitettiin refluksointi-25 lämpötilassa 10 minuutin ajan, jolloin saatiin käsittelemätön 2-kloori-N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi, jota sekoitettiin N,N-dimetyyliamiinin (2.0 M metanolissa, 3.5 mL) tetrahydrofuraani-liuoksen (15 mL) kanssa huo-30 neenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Seos konsentroitiin öljyksi in vacuo. Öljy puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 75:25), jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteän aineen etyyliasetaatti-liuokseen (10 ml) lisättiin IN suolaha- 59 pon eetteri-liuosta (4 ml). Suspensio suodatettin ja pestiin eetterillä, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-(dimetyyliamino)-N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-5 yyli}asetamidi-hydrokloridi (0.45 g, %) ; sp 118-120 C; ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 10.60 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.84 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J=7.2
Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.88 (s, 2H) , 5.62-5.56 (dd, J=5.9 and 8.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 10 2H) , 3.77-3.66 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.51-3.41 (dd, J=6.0 and 18.1 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.30 (t, J=6. 9 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 205.81, 167.18, 167.12, 164.35, 148.49, 147.76, 135.83, 134.11, 131.78, 131.47, 128.05, 119.64, 119.42, 119.26, 112.17, 111.76, 15 63.76, 57.88, 55.48, 48.90, 44.25, 43.27, 29.88, 14.70;
Anal. Calcd. For C25H30N3O6CI + 0.27 H20: C, 59.01; H, 6.05; N, 8.26; Cl, 6.97. Found: C, 59.06; H, 6.09; N, 8.14; Cl, 6.97.
20 ESIMERKKI 39
Tabletit, jokainen sisältäen 50 mg of 2—[1— (3 — etoksi-4-metksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4,5-diaminoisoindolini-1,3-dionia, voidaan valmistaa seuraa-25 vasti:
Ainekset (1000 tabletille) 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-30 2-metyylisulfonyylietyyli]- 4,5-diamino-isoindolini- 1,3-dioni 50.0 g laktoosi 50.7 g
Vehnätärkkelys 7.5 g 60 polyetyleeniglykoli 6000 5.0 g talkki 5.0 g magnesiumstearaatti 1.8 g demineralisoitu vesi q.s.
5
Kiinteät aineosat pakotetaan ensin sihdin läpi (0.6 mm reiän leveys). Tämän jälkeen sekoitetaan aktiivinen ainesosa, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä. Loput tärkkelyksestä suspensoi-10 daan 40 ml vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan polyetyleeniglykolin vesi-liuokseen (100 ml) . Syntynyt pasta lisätään pölymäiseen substanssiin ja seos granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaatti kuivataan yön yli 35 °C lämpötilassa, pakotetaan sihdin 15 (reiän leveys 1.2 mm) läpi ja puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on noin 6 mm ja, jotka ovat molemmin puolin koverat.
ESIMERKKI 40 20
Tabletit, jokainen sisältäen 100 mg of 7— [1— (3 — etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-3-pyrroliino[3,4-e]bentsimidatsoli-6,8-dionia voidaan valmistaa seuraavasti: 25
Ainekset (1000 tabletille) 7-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 2- metyylisulfonyylietyyli]- 3- pyrroliino[3,4-e]bents- 30 imidatsoli-6,8-dioni 100.0 g laktoosi 100.0 g vehnätärkkelys 47.0 g magnesiumstearaatti 3.0 g 61
Kiinteät ainesosat pakotetaan ensin sihdin läpi (0.6 mm reiän leveys). Tämän jälkeen sekoitetaan aktiivinen ainesosa, laktoosi, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä. Loput tärkkelyksestä suspensoidaan 40 ml 5 vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan veteen (100 ml) . Syntynyt pasta lisätään pölymäiseen substanssiin ja seos granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granu-laatti kuivataan yön yli 35 °C lämpötilassa, pakotetaan sihdin (reiän leveys 1.2 mm) läpi ja puristetaan table- 10 teiksi, joiden halkaisija on noin 6 mm ja, jotka ovat molemmin puolin koverat.
ESIMERKKI 41 15 Pureskeltavat tabletit, jokainen sisältäen 75 mg 2- [1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-3-pyrroliino[3,4 — f]kinoksalini- 1,3-dioni voidaan valmistaa seuraavasti: 20 Ainekset (1000 tabletille) 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 2- metyylisulfonyylietyyli]- 3- pyrr°liino[3,4 — f]kinoksaliini- 1,3-dioni 75.0 g 25 mannitoli 230.0 g laktoosi 150.0 g talkki 21.0 g glysiini 12.5 g steariinihappo 10.0 g 30 sakkariini 1.5 g 5% gelatiiniliuos q.s.
Kaikki kiinteät aineet pakotetaan sihdin (0.25 mm reiän leveys) läpi. Mannitoli ja laktoosi sekoite- 62 taan, granuloidaan lisäämällä gelatiini-liuosta, pakoi-tetaan sihdin (2 mm reiän leveys) läpi, kuivataan 50 °C lämpötilassa ja jälleen pakotetaan sihdin (1.7 mm reiän leveys) läpi. 3-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-N-hydroksi-5 3-ftaalimidopropioniamidi, glysiini ja sakkariini sekoitetaan huolellisesti, mannitoli, laktoosi granulaatti, steariinihappo ja talkki lisätään ja koko seos sekoitetaan perinpohjaisesti ja puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on noin 10 mm ja, jotka ovat molemmin puolin 10 koverat ja, joilla on katkaisu-uurre yläosassa.
ESIMERKKI 42
Tabletit, jokainen sisältäen 10 mg N-{2-[l-(3-15 etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-diokso- isoindolin-4-yyli}asetamidia voidaan valmistaa seuraavasti :
Ainekset (1000 tabletille) 20 N-{2- [1- (3-etoksi-4-metoksifenyyli) -3- oksobutyyli]-1,3-diokso- isoindolin-4-yyli}asetamidi 10.0 g
Laktoosi 328.5 g
Maissitärkkelys 17.5 g 25 polyetyleeniglykoli 6000 5.0 g talkki 25.0 g magnesiumstearaatti 4.0 g demineralisoitu vesi q.s.
30 Kiinteät aineet pakotetaan ensin sihdin (0.6 mm reiän leveys) läpi. Tämän jälkeen aktiivinen aineosa, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan läheisesti. Loput tärkkelyksestä suspensoidaan 65 ml vettä ja tämä suspensio lisätään 63 kiehuvaan polyetyleeniglykolin vesi-liuokseen (260 ml). Muodostunut pasta lisätään pölymäiseen substanssiin, ja kaikki sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa vettä lisäämällä. Granulaatti kuivataan yön yli 35 °C lämpöti-5 lassa, pakotetaan sihdin (1.2 mm reiän leveys) läpi ja puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on noin 10 mm, jotka ovat molemmin puolin koverat ja, joilla on katkaisu-lovi yläosassa.
10 ESIMERKKI 43
Ns. gelatiini-kuiva-täytettyjä kapseleita, jokainen sisältäen 100 mg N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-15 yyli}asetamidiä voidaan valmistaa seuraavasti:
Ainekset (1000 tabletille) N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-3-oksobutyyli]-20 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- asetamidi 100.0 g
Mikrokiteinen selluloosa 30.0 g
Natriumlauryylisulfaatti 2.0 g
Magnesiumstearaatti 8.0 g 25
Natriumlauryylisulfaatti sihdataan N-{2-[lR-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi sihdin (0.2 mm reiän leveys) läpi ja nämä kaksi komponenttia sekoitetaan lä-30 heisesti 10 minuutin ajan. Tämän jälkeen lisätään mikrokiteinen selluloosa sihdin (0.9 mm reiän leveys) läpi ja koko seos sekoitetaan jälleen läheisesti 10 minuutin ajan. Lopuksi lisätään magnesiumstearaatti sihdin (0.8 mm leveys) läpi ja, 3 minuutin sekoituksen jälkeen seos 64 lisätään 140 mg annoksina koon 0 (pitkänomaisia) ns. gelatiini kuiva-täytettyihin kapseleihin.
ESIMERKKI 44 5 0.2% injektio- tai infuusio-liuos voidaan valmistaa, esimerkiksi, seuraavasti: 2- (dimetyyliamino)-N-{2- 10 [1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 3- oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- asetamidi-hydrokloridi 5.0 g natriumkloridi 22.5 g fosfaattipuskuri pH 7.4 300.0 g 15 demineralilsoitu vesi 2500.0 ml:aan asti 2-(Dimetyyliamino)-N-{2-[l-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-20 yyli}asetamidi-hydrokloridi liuotetaan 1000 ml vettä ja suodatetaan mikrofiltterin läpi. Lisätään puskuriliuos ja koko seoksen tilavuus nostetaan 2500 ml:aan vedellä. Annosyksikköjen valmistamiseksi, lisätään 1.0 tai 2.5 ml: n annoksia lasiampulleihin (jokainen sisältää kukin 25 erikseen 2.0 tai 5.0 ml:aa imidiä).
ESIMERKKI 45
Syklopentyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-30 yyli}karboksamidi 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-aminoisoindolini-l, 3-dionin (0.85 g, 2.0 mmol) ja syklopentaanikarbonyylikloridin 65 (0.8 mL, 6.6 mmol) seosta lämmitettiin 100 °C lämpötilassa 30 min. ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Seokseen lisättiin metanolia (10 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C lämpötilassa 1 tunnin ajan. Syntynyt sus-5 pensio suodatettiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Tämä kiinteä aine sekoitettiin eetterissä (10 ml) 1 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin syklopen-tyyli-N-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-10 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}karboksamidi (400 mg, 38 %:n saanto): sp, 134-136 °C; ^ NMR (CDC13) δ 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.57- 2.06 (m, 8H, C5Hs) , 2.76-2.83 (m, 1H, CH) , 2.87 (s, 3H, CH3) , 3.75 (dd, J= 4.6, 14.4 Hz, 1H, CH H), 3.87 (s, 3H, 15 CH3) , 4.12 (q, J= 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.56 (dd, J= 10.3, 14.4 Hz, 1H, CHH), 5.88 (dd, J = 4.5, 10.3 Hz, 1H, NCH),
6.84-6.87 (m, 1H, Ar), 7.10-7.14 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, J
= 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar) , 9.54 (s, 1H, N H); 13C NMR
20 (CDCI3) δ 14.61, 25.81, 30.19, 30.23, 41.57, 47.14, 48.6, 554.62, 55.88, 64.47, 111.42, 112.41, 115.08, 117.92, 120.29, 124.98, 129.28, 130.98, 136.02, 137.89, 148.58, 149.71, 167.53, 169.48, 175.45; Anal Calcd for C26H30N2O7S + 0.1 H20: C, 60.47; H, 5.8 9; N, 5.42; H20, 25 0.35. Found: C, 60.22; H, 5.67; N, 5.44; H20, 0.24.
ESIMERKKI 46 3-(Dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-3 0 yyli}propaaniamidi 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-aminoisoindolini-l, 3-dionin (0.80 g, 1.9 mmol) ja 2-bromopropionyylikloridin (0.8 66 mL, 7.9 mmol) seosta lämmitettiin 100 °C lämpötilassa 30 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpöön. Seokseen lisättiin metanolia (10 ml). Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin eette-5 rissä (10 ml) 1 päivän ajan. Syntynyt suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3-bromo-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]- 1,3-dioksoisoindolin-4-yyliJpropaaniamidi (0.84 g, 80 10 %:n saanto) . Yksi annos erotettua bromidia (620 mg, 1.2 mmol) ja dimetyyliamidia (2 mL, 2M metanolissa, 4 mmol) sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan. Syntynyt suspensio suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin käsittelemätön 15 tuote. Kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatografiän avulla, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3-(dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyliJpropaaniamidi (180 mg, 30 %:n saanto): sp, 163-165 20 °C; XH N MR (CDC13) δ 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, C %) , 2.38 (s, 6H, CH3) , 2.59 (t, J= 5.7 Hz, 2H, CH2) , 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2) , 2.82 (s, 3H, CH3) , 3.78-3.85 (m, 1H, CH H), 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.49 (dd, J= 9.8, 14.6 Hz, 1H, CHH), 5.86 (dd, J= 4.9, 25 9.7 Hz, 1H, NCHj , 6.82-6.85 (m, 1H, Ar) , 7.10-7.13 (m, 2H, Ar) , 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar), 11.36 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 14.62, 34.85, 41.49, 44.65, 48.74, 54.31, 55.01, 55.88, 64.44, 111.43, 112.52, 115.99, 30 117.93, 120.39, 120.08, 129.52, 131.42, 135.59, 137.33, 148.55, 149.67, 168.00, 168.16, 171.86; Anal Calcd for C25H31N3O7S: C, 58.01; H, 6.04; N, 8.12. Found: C, 57.75; H, 5.86; N, 7.91.
67 ESIMERKKI 47 2-(Dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}propaaniamidi-suolahappo 5
Vaihe 1: 4-Amino-2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini- 1,3-dionin (500 mg, 1.20 mmol) ja 2-bromopropion- yylibromidin (0.140 mL, 1.34 mmol) metyleenikloridi-10 liuoksen (10 mL) liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Seokseen lisättiin suolavettä (4 ml), natriumbikarbonaattia (kyl, 10 ml) ja metyleenikloridia (15 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä (10 ml), ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin 15 poistettiin in vacuo, jolloin saatiin keltainen öljy.
Öljy suspensoitiin eetterillä (10 ml). Syntynyt suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-bromo-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-20 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-
yyli Jpropaaniamidi (500 mg, 76 %:n saanto): 1H NMR
(CDC13) δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.97 (d, J= 6.9
Hz, 3H, CH3) , 2.86 (s, 3H, CH3) , 3.75 (dd, J= 4.5, 14.4
Hz, 1H, CHH) , 3.85 (s, 3H, CJ%) , 4.49-4.59 (m, 2H, CHH, 25 CH) , 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.87 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.85 (m, 1H, Ar), 7.09-7.13 (m, 2H, Ar) , 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar) , 7.68 (t, J = 7.5
Hz, 1H, Ar), 8.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar), 10.19 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 14.61, 22.42, 41.54, 43.78, 48.67, 30 54.44, 55.87, 64.45, 111.39, 112.3, 116.10, 116.79, 120.35, 124.76, 129.14, 131.13, 136.02, 136.82, 148.55, 149.70, 167.28, 168.42, 169.11.
Vaihe 2: 2-Bromo-N-{2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3- 68 dioksoisoindolin-4-yyli}propaaniamidin (500 mg, 0.9 mmol) asetonitriili-liuoksen (5 mL) suspensioon lisättiin dimetyyliamiinin metanoli-liuosta (1.5 mL, 2M, 3.0
mmol) huoneenlämmössä ja seosta sekoitettiin 2 päivän 5 ajan. Seos laimennettiin metyleenikloridilla (50 ml) ja natriumvetykarbonaatilla (25 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä (25 ml) , ja kuivattiin magnesium sulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyn etyyliasetaatti-liuokseen 10 (20 ml) lisättiin suolahapon eetteri-liuosta (1.5 mL, IN
suolahappo, 1.5 mmol). Syntynyt suspensio suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla (10 ml), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-(dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-15 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyliJpropaaniamidi-suolahappo (290 mg, 58 %:n saanto): sp, 138-140 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.56 (brs, 3H, Cft) , 2.83 (brs, 6H, CH3) , 3.01 (s, 3H, CH3) , 3.73 (s, 3H, Cft) , 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2H, 20 CH2) , 4.15 (dd, J= 4.4, 14.2 Hz, 1H, CH H), 4.27 (s, 1H, CH) , 4.34 (dd, J = 10.6, 14.3 Hz, 1H, CH H), 5.78 (dd, J = 4.3, 10.3 Hz, 1H, NCff) , 6.91-6.99 (m, 2H, Ar) , 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H< Ar), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.14 (m, 1H, Ar) , 10.4 (brs, 1H, HC1) , 10.71 (s, 1H, 25 NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.42, 14.67, 41.07, 41.47, 47.31, 52.98, 55.51, 52.74, 63.84, 111.75, 112.31, 119.70, 120.16, 128.92, 129.47, 131.80, 134.05, 135.87, 147.87, 148.91, 166.66, 166.86, 167.65, 168.53; Anal
Calcd for C25H31N3O7S + 1.1 HC1 +0.6 H20: C, 52.82; H, 30 5.90; N, 7.39, Cl, 6.86, H20, 1.90. Found: C, 52.57; H, 5.77; N, 7.10; Cl, 6.90; H20, 1.47.
ESIMERKKI 48 69 N-{2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2-(dimetyyilamino)asetamidi-suolahappo 5 N-{2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2-klooriasetamidin (0.70 g, 1.41 mmol), ja dimetyyli-amiinin tetrahydrofuraani-liuoksen (2.4 mL, 2N, 4.8 mmol) asetonitriili-liuoksen (15 mL) seosta sekoitettiin 10 huoneenlämmössä yön yli. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy sekoitettiin etanolissa (5 ml) . Suspensio suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteän aineen etyyliasetaatti-liuokseen (5 ml) lisättiin suolahapon 15 eetteri-liuosta (1.5 ml, IN). Syntynyt suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]- 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2-20 (dimetyyliamino)asetamidi-suolahappo (480 mg, 63 %:n saanto); sp, 192-194 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.87 (s, 6H, 2CH3) , 3.03 (s, 3H, CH3) , 3.74 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.16 (dd, J = 4.2, 14.3 Hz, 1H, CH H), 4.25 (brs, 2H, CH2) , 25 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CH H), 5.79 (dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCHj , 6.92-6.99 (m, 2H, Ar) , 7.08 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 7.7
Hz, 1H, Ar) , 8.21-8.27 (m, 1H, Ar) , 10.29 (s, 1H, HC1) , 10.64 (s, 1H, N H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.65, 41.04, 30 43.36, 47.23, 52.86, 55.51, 58.09, 63.86, 111.79, 112.39, 119.22, 119.68, 127.78, 127.99, 129.42, 131.76, 134.25, 134.34, 135.95, 147.87, 148.92, 164.60, 166.79;
Anal Calcd for C24H29N3O7S + 1 HC1: C, 53.38; H, 5.60; N, 70 7.78; Cl, 6.56. Found: C, 53.52; H, 5.70; N, 7.61; Cl, 6.44.
ESIMERKKI 49 5 N-{2 - [ (IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2-(dimetyyliamino)asetamidi-suolahappo N—{2 — [ (IS)-1- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-10 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- 2-klooriasetamidin (1.79 g, 3.61 mmol), ja dimetyyli-amiinin tetrahydrofuraani-liuoksen (6.1 mL, 2N, 12.2 mmol) asetonitriili-liuoksen (17 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Liuotin poistettiin in vacuo, 15 jolloin saatiin öljy. Öljy sekoitettiin etanolissa (10 ml) . Syntynyt suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etanolilla, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (Silikageeli, 1:3 etyyliasetaat- 20 ti:metyleenikloridi), jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine (900 mg, 50 %:n saanto) . Tämän kiinteän aineen etyyliasetaatti-liuokseen (10 ml) lisättiin suolahappon eetteri-liuosta (2.6 ml, IN). 5 minuutin jälkeen lisättiin tähän liuokseen eetteriä (10 ml), jolloin saatiin 25 suspensio. Suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N—{2 —[(IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2-(dimetyyliamino)asetamidi-suolahappo (830 mg, 86 %:n 30 saanto); sp, 202-204 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.87 (s, 6H, 2CH3) , 3.03 (s, 3H, Ctf3) , 3.74 (s, 3H, CH3) , 4.02 (g, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.16 (dd, J = 4.2, 14.3 Hz, 1H, CH H), 4.25 (brs, 2H, CH2) , 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CRH) , 5.79 (dd, J = 71 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCi7) , 6.92-6.99 (m, 2H, Ar) , 7.08 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 7.7
Hz, 1H, Ar) , 8.21-8.27 (m, 1H, Ar) , 10.29 (s, 1H, HC1) , 10.64 (s, 1H, N H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.65, 41.04, 5 43.36, 47.23, 52.86, 55.51, 58.09, 63.86, 111.79, 112.39, 119.22, 119.68, 127.78, 127.99, 129.42, 131.76, 134.25, 134.34, 135.95, 147.87, 148.92, 164.60, 166.79;
Anal Calcd for C24H29N3O7S + 1 HC1 + 0.6 H20: C, 52.33; H, 5.71; N, 7.63; Cl, 6.44; H20, 1.96. Found: C, 52.46; H, 10 5.63; N, 7.46; Cl, 6.43; H20, 2.16.
ESIMERKKI 50 4—{3—[(DImetyyliamino)metyyli]pyrrolyyli}-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2- 15 (metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini-1,3-dioni- suolahappo 1—{2 —[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-20 yyli}pyrroli-3-karbaldehydin (0.840 g, 1.69 mmol), dime-tyyliamiinin tetrahydrofuraani-liuoksen (2.6 mL, 2N, 5.2 mmol), ja molekyyli-sihdin metyleenikloridi-liuoksen (10 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos jäähdytettiin 0 °C lämpötilaan. Seokseen lisättiin 25 metanolia (10 ml), ja natriumborohydridiä (32 mg, 0.84 mmol). 1.5 tunnin jälkeen suspensio suodatettiin magnesiumsulfaatti-kerroksen läpi. Magnesiumsulfaatti-kerros pestiin metyleenikloridilla (50 ml) . Suodate pestiin am-moniumkloridillä (aq) (kyl, 50 ml) ja natriumvetykar-30 binaatilla (kyl, 50 ml) . Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja suolahapolla (100 ml, IN) . Orgaaninen kerros erotettiin ja uutettiin 1 N suolahapolla (2 x 100 ml) . Yhdistetyt vesikerrokset pestiin etyyliasetaatilla 72 (30 ml) , ja uutettiin tämän jälkeen metyleenikloridilla (3 x 50 ml) . Yhdistetyt metyleenikloridikerrokset konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine suspensoitiin iso-propanolilla (15 ml). Suspensio suoda-5 tettiin ja kiinteä aine pestiin etanolilla ja kuivattiin tämän jälkeen, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-{3-[(dimetyyliamino)metyyli]pyrrolyyli}-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2- (metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini-1,3-dioni-10 suolahappo (370 mg, 39 %:n saanto); sp, 158-160 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 1.46 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.78 (s, 3H, CH3) , 2.80 (s, 3H, CH3) , 2.89 (s, 3H, CH3) , 3.69 (dd, J = 4.2, 14 Hz, 1H, CH H), 3.84 (s, 3H, CH3) , 4.04-4.12 (m, 4H, C H2, CH2) , 4.59 (dd, J = 11, 14 Hz, 1H, CHN),5.89 15 (dd, J = 4.2, 11 Hz, 1H, NC H), 6.50-6.52 (m, 1H, Ar) , 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar) , 7.08-7.14 (m, 3H, Ar) , 7.47 (brs, 1H, Ar) , 7.63-7.67 (m, 1H, Ar) , 7.75-7.83 (m, 2H, Ar) , 12.46 (brs, 1H, Cltf) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.63, 41.37, 41.42, 41.58, 48.67, 53.86, 54.16, 55.87, 64.48, 20 111.39, 112.20, 112.45, 112.58, 120.42, 121.59, 121.95, 123.10, 124.95, 128.97, 130.24, 133.68, 135.72, 137.37, 148.53, 149.72, 165.51, 166.69; Anal Calcd for C27H31N3O6S + 1 HC1 + 0.8 H2O: C, 56.25; H, 5.87; N, 7.29;
Cl, 6.15; H20, 2.50. Found: C, 56.51; H, 5.78; N, 7.08; 25 Cl, 6.05; H20, 2.63.
ESIMERKKI 51 30 Syklopropyyil-N-{2-[(IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}karboksamidi 73 2- [ (IS)-1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (1.3 g, 3.1 mmol) ja syklopropaanikarbonyylikloridin (3 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin refluksointilämpöti-5 lassa 45 minuutin ajan. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin metanolia (10 ml) 0 °C lämpötilassa ja tämän jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin etanolissa (10 ml) 2 tunnin ajan, jolloin saatiin sus-10 pensio. Suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etanolilla, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin syklopropyyli-N-{2-[(IS)-1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi (1.3 g, 86 %:n 15 saanto); sp, 140-141 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 0.92-0.99 (m, 2H, 2CHH) , 1.11-1.17 (m, 2H, 2CHH) , 1.48 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.61-1.71 (m, 1H, CH) , 2.88 (s, 3H, Ci?3) , 3.75 (dd, J= 4.4, 14.3 Hz, 1H, CH H), 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 4.57 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 20 1H, CH H), 5.89 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H, NC H), 6.84- 6.88 (m, 1H, Ar) , 7.11-7.15 (m, 2H, Ar) , 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65 (t, J= 7.4 Hz, 1H, Ar), 8.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar), 9.69 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 8.71, 14.62, 16.16, 41.58, 48.59, 54.60, 55.89, 64.50, 25 111.49, 112.44, 114.83, 117.91, 120.26, 124.99, 129.27, 130.99, 136.02, 137.77, 148.63, 149.76, 167.49, 169.52, 172.79; Anal Calcd for C24H26N2O7S: C, 59.25; H, 5.39; N, 5.76. Found: C, 58.92; H, 5.21; N, 5.56.
30 ESIMERKKI 52 2-[1-(3,4-Dimetoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-pyrrolyyliisoindolini-l,3- dioni 74 2- [1-(3,4-Dimetoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (0.92 g, 2.3 mmol) ja 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanin (0.30 mL, 2.3 mmol) etikkahappo-liuoksen sekoitettua 5 seosta (9 mL) lämmitettiin refluksointilämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (Silikageeli, 1:4 etyyliasetaatti:metyleenikloridi) , jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[Ι-ΙΟ (3,4-dimetoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-
pyrrolyyliisoindolini-1,3-dioni (0.64 g, 62 %:n saanto): sp, 116-118 °C; XH NMR (CDC13) 5 2.87 (s, 3H, CH3) , 3.71 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H, CH H), 3.85 (s, 3H, C tf3) , 3.88 (s, 3H, CH3) , 4.61 (dd, J= 11, 14 Hz, 1H, CHff) , 5.92 (dd, J
15 = 4, 11 Hz, 1H, NCH), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 2H, Ar), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.10 (m, 1H, Ar), 7.15-7.17 (m, 3H, Ar) , 7.59-7.64 (m, 1H, Ar) , 7.73-7.77 (m, 2H,
Ar); 13C NMR (CDC13) 5 41.44, 48.73, 54.26, 55.83, 55.89, 110.75, 111.12, 120.55, 120.99, 121.07,128.99, 129.31, 20 130.11, 133.71, 135.37, 138.61, 149.16, 149.37, 165.77, 166.82; Anal Calcd for C23H22N2O6S: C, 60.78; H, 4.88; N, 6.16. Found: C, 60.58; H, 5.01; N, 5.88.
ESIMERKKI 53 2 5 N-{2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli) -2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- 2-(dimetyyliamino)asetamidi-suolahappo N-{2- [1-(3,4-dimetoksifenyyli) -2-30 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- 2-klooriasetamidin (1.3 g, 2.7 mmol), ja dimetyyliamii-nin tetrahydrofuraani-liuoksen (4.5 mL, 2N, 9.0 mmol) asetonitriili-liuoksen (20 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Liuotin poistettiin in vacuo, joi- 75 loin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin etanolissa (5 m]_) Syntynyt suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etanolilla, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Kiinteän aineen etyyliasetaatti-liuoksen (10 ml) sekoi-5 tettuun liuokseen lisättiin suolahapon eetteri-liuosta (3 ml, IN). 5 minuutin jälkeen lisättiin eetteriä (10 ml) . Syntynyt suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli) -2-10 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- 2-(dimetyyliamino)asetamidi-suolahappo (1.07 g, 74 %:n saanto); sp, 178-180 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 2.69 (brs, 6H, 20¾) , 3.02 (s, 3H, CH3) , 3.73 (s, 3H, 0¾) , 3.77 (s, 3H, CH3) , 3.88 (brs, 2H, CH2) , 4.16 (dd, J = 4.2, 14.3 15 Hz, 1H, CHH) , 4.34 (dd, J = 10.8, 14.4 Hz, 1H, CH H), 5.79 (dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.92-6.97 (m, 2H,
Ar) , 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar) , 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.85 (t, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.37-8.40 (m, 1H, Ar) , 10.15 (s, 1H, HC1) , 10.68 (s, 1H, N H); 13C NMR
20 (DMSO-d6) δ 41.06, 44.18, 47.31, 52.95, 55.55, 55.59, 59.85, 111.26, 111.65, 119.16, 119.69, 127.00, 129.49, 121.64, 134.99, 136.09, 148.71, 148.76, 166.92, 167.34;
Anal Calcd for C23H27N3O7S + 1.25 HC1 + 0.4 H20: C, 50.94; H, 5.40; N, 7.75; Cl, 8.17; H20, 1.33. Found: C, 51.30; 25 H, 5.50; N, 7.37; Cl, 8.28; H20, 1.68.
ESIMERKKI 54 30 Syklopropyyli-N-{2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}karboksamidi 76 2- [1-(3,4-Dimetoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (0.68 g, 1.7 mmol) ja syklopropaanikarbonyylikloridin (1.3 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin refluksointi-5 lämpötilassa 25 minuutin ajan. Seokseen lisättiin etanolia (10 ml) 0 °C lämpötilassa ja pidettiin 30 minuutin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljyä sekoitettiin eetterissä (20 ml) 30 minuutin ajan, jolloin saatiin suspensio. Suspensio suodatettiin 10 ja kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistettiin pylväs-kromatografiän avulla (Silikageeli, 10 % etyyliasetaatin metyleenikloridi-liuos), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin syklopropyyli-N-{2-[1-(3,4- 15 dimetoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1, 3- dioksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi (330 mg, 42 %:n saanto); sp, 130-132 °C; 1H NMR (CDC13) δ 0.92-0.98 (m, 2H, 2CH77) , 1.09-1.14 (m, 2H, 2CH H), 1.61-1.64 (m, 1H, C H), 2.88 (s, 3H, C H3) , 3.73 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H, 20 CH H), 3.86 (s, 3H, C %) , 3.90 (s, 3H, CH3) , 4.58 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 5.90 (dd, J= 4.4, 10.3 Hz, 1H, NCHj , 6.84 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.14 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar) , 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H,
Ar) , 8.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar) , 9.68 (s, 1H, N H); 13C
25 NMR (CDC13) 6 6.75, 16.13, 41.54, 48.43, 54.36, 55.81, 55.94, 110.98, 111.11, 114.78, 117.88, 120.27, 124.93, 129.30, 130.94, 136.00, 137.68, 149.19, 149.35, 167.45, 169.48, 172.79; Anal Calcd for C23H24N2O7S: C, 58.4 6; H, 5.12; N, 5.93. Found: C, 58.10; H, 5.16; N, 5.78.
30 ESIMERKKI 55
Syklopropyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi 77 7-Amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolin-l-onin (1.0 g, 2.5 mmol) ja syklopropaanikarbonyylikloridin (1 mL) sekoi-5 tettua seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 7 minuutin ajan. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin me-tanolia (3ml) 0 °C lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Suspensioon lisättiin etanolia (5 ml). Suspensio suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin 10 maalarinvalkeaksi kiinteäksi aineeksi saatiin syklopro-pyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi (1.0 g, 86 %:n saanto); sp, 115-117 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 0.86-0.93 (m, 2H, 2CRH) , 1.07-1.14 15 (m, 2H, 2CH H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.63-1.73 (m, 1H, CH) , 2.95 (s, 3H, CH3) , 3.68 (dd, J= 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHi7) , 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.07 (q, J= 7.1 Hz, 2H, CH2) , 4.20 (d, J= 16.7 Hz, 1H, CH H), 4.21 (dd, J= 9.9, 14.3 Hz, 1H, CH H), 4.44 (d, J= 16.7 Hz, 1H, CH H), 5.73 20 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1H, NC H), 6.84-7.02 (m, 4H, Ar) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H,
Ar), 10.46 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDCI3) δ 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 25 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; Anal
Calcd for C24H28N2O6S + 0.9 H20: C, 58.98; H, 6.15; N, 5.73; H20, 3.32. Found: C, 58.62; H, 5.99; N, 5.53; H20, 3.15.
30 EXAMPLE 56 2-(Dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}asetamidi-suolahappo 78 7-Amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolin-l-onin (1.0 g, 2 mmol), ja dimetyyliamiinin tetrahydrofuraani-liuoksen (3.6 mL, 2N, 7.2 mmol) asetonitriili-liuoksen (25 mL) 5 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine.
Kiinteä aine uudelleen kiteytettiin etanolilla (10 ml) , jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteän aineen etyyliasetaatti-liuoksen (10 ml) sekoitettuun liuokseen 10 lisättiin suolahapon etteri-liuosta (2.5 ml, IN). 5 minuutin jälkeen lisättiin suspensioon eetteriä (10 ml) . Suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä 2-(dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-15 yyli}asetamidi-suolahappo (780 mg, 74 %:n saanto); sp, 145-147 °C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 1 Hz, 3H, CH3) , 2.87 (brs, 6H, 2CH3) , 3.03 (s, 3H, C%) , 3.73 (s, 3H, CH3) , 3.92-4.05 (m, 3H, CHH, CH2) , 4.17 (d, J= 17.9 Hz, 1H, CHff) , 4.31-4.41 (m, 3H, C H2r CH H), 4.68 (d, J = 20 17.9 Hz, 1H, CHH), 5.88 (dd, J= 3.5, 10.7 Hz, 1H, NCH), 6.91-6.98 (m, 2H, Ar) , 7.02 (s, 1H, Ar) , 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar) , 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 10.17 (s, 1H, HC1) , 10.53 (s, 1H, H H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.72, 40.99, 43.40, 46.20, 25 48.81, 53.69, 55.32, 58.11, 63.93, 111.98, 112.16, 118.19, 118.58, 119.16, 119.76, 130.01, 133.01, 135.29, 142.55, 148.07, 148.88, 163.88, 167.45; Anal Calcd for C24H31N3O6S + 1.1 HC1 + 1.5 H20: C, 51.78; H, 6.35; N, 7.55; Cl, 7.00; H20, 4.85. Found: C, 51.58; H, 6.13; N, 30 7.39; Cl, 6.87; H20, 3.34.
ESIMERKKI 57 79
Syklopropyyli-N-{2-[(IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi 5 7-Amino-2-[(IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolin-l-onin (1.7 g, 4.2 mmol) ja syklopropaanikarbonyylikloridin (0.46 mL, 5.1 mmol) tetrahydrofuraani-liuoksen (10 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 15 minuuti-10 na ajan. Seokseen lisättiin metanolia (4 ml) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy uudelleen kiteytettiin etanolilla, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin syklopropyyli-N-{2-[(IS)-1-15 (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi (1.4 g, 71 %:n saanto); sp, 172-174 °C; NMR (CDC13) δ 0.86-0.93 (m, 2H, 2CHH), 1.07-1.14 (m, 2H, 2CHH) , 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.63-1.73 20 (m, 1H, CH) , 2.95 (s, 3H, CH3) , 3.68 (dd, J = 4.4, 14.3
Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.07 (q, J= 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.20 (d, J= 16.7 Hz, 1H, CHH), 4.21 (dd, J= 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J= 16.7 Hz, 1H, CHH), 5.73 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1H, NCH) , 6.84-7.02 (m, 4H, Ar) , 25 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H,
Ar), 10.46 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; Anal 30 Calcd for CzÄ^OgS: C, 61.00; H, 5.97; N, 5.93. Found: C, 60.87; H, 6.13; N, 6.12.
ESIMERKKI 58 80
Syklopropyyli-N-{2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi 5 7-Amino-2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolin-l-onin (0.91 g, 2.2 mmol) ja syklopropaanikarbonyylikloridin (0.25 mL, 2.8 mmol) tetrahydrofuraani-liuoksen (10 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 15 minuutin 10 ajan. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine uudelleen kiteytettiin etanolilla (10 ml) , jolloin maalarinvalkeaksi kiinteäksi aineeksi saatiin syklopropyyli-N-{2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-15 oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi (0.61 g, 56 %:n saanto); sp, 173-175 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 0.86-0.93 (m, 2H, 2CHH) , 1.07-1.14 (m, 2H, 2CHH) , 1.46 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.63-1.73 (m, 1H, CH) , 2.95 (s, 3H, CH3) , 3.68 (dd, J= 4.4, 14.3 Hz, 1H, CHff) , 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.07 (q, J 20 = 7.1 Hz, 2H, CH2) , 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CH H), 4.21 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHH) , 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CHtf) , 5.73 (dd, J= 4.3, 9.9 Hz, 1H, NCH) , 6.84-7.02 (m, 4H, Ar), 7.44 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar) , 10.46 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) 6 25 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; Anal Calcd for C24H28N2O6S: C, 61.00; H, 5.97; N, 5.93. Found: C, 60.73; H, 5.91; N, 5.69.
30 ESIMERKKI 59 (3R)-3-[7-(Asetyyliamino)-l-oksoisoindolin-2-yyli]-3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi 81 (3R)-3-(7-Amino-l-oksoisoindolin-2-yyli)-3-(3_ etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidin (400 mg, 1 mmol) ja asetyylikloridin (0.1 mL, 1.4 mmol) tetrahydrofuraani-liuoksen (5 mL) sekoitettua seost 5 lämmitettiin ref luksointilämpötilassa 2 tunnin ajari Seokseen lisättiin 50 % natriumvetykarbonaattia (40 ja etyyliasetaattia (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaatilla (kyl, 20 ml) , suolavedellä (2q ml), ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin pois~ 10 tettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy puhdistet tiin pylväskromatografiän avulla (Silikageeli, 1.5:1 etyyliasetaatti:metyleenikloridi), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin (3R)-3-[7-(asetyyliamino)-1-oksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-15 N,N-dimetyylipropaaniamidi (0.25 g, 57 %:n saanto); sp, 88-90 ° C; XH NMR (CDC13) ~ 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H, C fi3), 2.22 (s, 3H, CH3) , 2.90 (s, 3H, C ft), 3.04 (dd, J = 5.5, 16 Hz, 1H, CHJij , 3.09 (s, 3H, CH3) , 3.52 (dd, J = 9.5, 15 Hz, 1H, CH H), 3.84 (s, 3H, C%) , 4.07 (q, J= 7.1 20 Hz, 2H, CH2) , 4.26 (d, J= 17 Hz, 1H, CH H), 4.44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH) , 5.58 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H, NCH), 6.81-6.84 (m, 1H, Ar), 6.92-7.01 (m, 3H, Ar), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 10.37 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) ~ 14.65, 24.84, 35.47, 25 36.16, 37.31, 48.71, 53.54, 55.85, 64.44, 111.35, 112.44, 116.83, 117.40, 117.97, 119.10, 131.72, 132.84, 137.65, 141.53, 148.46, 149.06, 168.98, 169.41, 169.57;
Anal Calcd for C24H29N3O5 + 0.7 H20: C, 63.76; H, 6.78; N, 9.29; H20, 2.79. Found: C, 63.89; H, 6.64; N, 9.14; H20, 30 2.70.
ESIMERKKI 60 82 (3R)-3-[7-(Syklopropyylikarbonyyliamino)-1-oksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi 5 (3R)-3-(7-Amino-l-oksoisoindolin-2-yyli)-3-(3- etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidin (450 mg, 1 mmol) ja syklopropaanikarbonyylikloridin (0.13 mL, 1.4 mmol) tetrahydrofuraani-liuoksen (5 mL) seosta lämmitettiin reluksointilämpötilassa 15 minuutin 10 ajan. Seokseen lisättiin 50 % natriumvetykarbonaattia (40 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml) . Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaatilla (kyl, 20 ml) ja suolavedellä (20 ml), ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin pylväskromatografiän avulla (Silika-15 geeli, 1:1 etyyliasetaatti:metyleenikloridi), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin (3R)-3-[7-(syklopropyylikarbonyyliamino)-l-oksoisoindolin-2-yyli]- 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamide (0.35 g, 67 %:n saanto); sp, 92-94 °C; XH NMR (CDC13) ~ 20 0.82-0.89 (m, 2H, CH2) , 1.05-1.11 (m, 2H, CH2) , 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 3H, CH3) , 1.64-1.70 (m, 1H, C H), 2.90 (s, 3H, CH3) , 3.05 (dd, J = 5.5, 16 Hz, 1H, CHff) , 3.10 (s, 3H, C H3) , 3.52 (dd, J = 9.5, 15 Hz, 1H, CH H), 3.84 (s, 3H, CH3) , 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2) , 4.26 (d, J = 17 Hz, 25 1H, CH H), 4.44 (d, J = 17 Hz, 1H, CHH) , 5.60 (dd, J = 5.7, 9.4 Hz, 1H, NC.fi), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar) , 6.93-6.99 (m, 2H, Ar) , 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar) , 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar) , 10.59 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 8.04, 14.64, 16.03, 35.46, 36.19, 37.31, 48.72, 30 53.56, 55.85, 64.46, 111.41, 112.52, 116.56, 117.41, 117.82, 119.13, 131.79, 132.84, 137.84, 141.54, 148.48, 149.04, 169.50, 169.58, 172.51; Anal Calcd for C26H31N3O5 + 0.5 H20: c, 65.81; H, 6.80; N, 8.85; H20, 1.90. Found: C, 65.83; H, 6.72; N, 8.72; H20, 1.94.
83 ESIMERKKI 61 3-{4-[2-(Dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3-dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-5 N,N-dimetyylipropaaniamidi-suolahappo
Vaihe 1: 3-[4-(2-kloroasetyyliamino)-1,3- dioksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)propaanihapon (1.0 g, 2.2 mmol) ja karbo-10 nyylidiimidatsolin (367 mg, 2.26 mmol) tetrehydrofuraani-liuoksen (7 mL) liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Seokseen lisättiin dimetyyliamiinin terahydrofuraani-liuosta (1.3 ml, 2 N, 2.6 mmol) ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen seok-15 seen lisättiin vettä (60 ml) ja metyleenikloridia (50 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suo-lavesi/suolahappo lN-liuoksella (1:1, 50 ml), ja kuivat tiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, 20 jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3— [4— (2 — kloroasetyyliamino)-1,3-dioksoisoindolin-2-yyli] -3- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi (1.1 g, 100 %:n saanto), jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman edelleen puhdistamista.
25 Vaihe 2: 3-[4-(2-kloroasetyyliamino)-1,3- dioksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidin (1.1 g, 2.3 mmol) asetonit-riili-liuoksen sekoitettuun liuokseen (15 mL) lisättiin dimetyyliamiinin tetrahydrofuraani-liuosta (3.3 mL, 2 N, 30 6.6 mmol) huoneenlämmössä ja pidettiin yön yli. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine laimennettiin metyleenikloridilla (50 ml) ja natriumvetykarbonaatilla (25 ml). Erotettu orgaaninen kerros puhdistettiin kromatografiän avulla, jolloin vai- 84 koiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3—{4— [2 — (dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3-dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N- dimetyylipropaaniamidi (640 mg, 57 %:n saanto). Sekoi- 5 tettuun 3-{4-[2-(dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3- dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidin etyyliasetaatti-liuokseen (4 ml) lisättiin suolahapon eetteri-liuosta (2 ml, IN, 2 mmol) huoneenlämmössä. Syntynyt suspensio suodatettiin 10 ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3—{4— [2 — (dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3-dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N- dimetyylipropaaniamidi-suolahappo (580 mg, 84 %:n saan- 15 to): sp, 92-94 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.9
Hz, 3H, CH3) , 2.75 (s, 3H, CJ*3) , 2.87 (s, 6H, 2CH3) , 2.98 (s, 3H, Cft), 3.21 (dd, J= 5.7, 16.6 Hz, 1H, CHH), 3.61
(dd, J= 9.3, 16.5 Hz, 1H, CHH) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.26 (s, 2H, CH2) , 5.62 (dd, J
20 = 5.6, 9.1 Hz, 1H, NCH), 6.90-6.91 (m, 2H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar) , 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.85 (t, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar) , 10.25 (brs, 1H, HC1), 10.56 (s, 1H, N H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.72, 26.37, 34.41, 34.81, 36.59, 43.34, 50.43, 55.52, 58.02, 25 63.78, 11.79, 112.38, 119.52, 127.79, 131.88, 131.94, 134.19, 135.79, 147.76, 148.47, 164.52, 167.25, 167.40, 169.16; Anal Calcd for C26H32N4O6 + HC1 + 0.48 H20: C, 57.65; H, 6.32; N, 10.34; Cl, 6.55; H20, 1.60. Found: C, 57.70; H, 6.28; N, 10.28, Cl, 6.81; H20, 1.61.
30 ESIMERKKI 62 85 (3R)-3-[7-(2-Kloroasetyyliamino)-l-oksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi 5 (3R)-3-[7-(2-kloroasetyyliamino)-1- oksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidin (0.79 g, 1.7 mmol) ja dime-tyyliamiinin tetrahydrofuraani-liuoksen (2.5 mL, 2N, 5.0 mmol) asetonitriili-liuoksen (15 mL) seosta sekoitettiin 10 huoneenlämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin öljy. Öljy liuotettiin etyyliasetaatilla (100 ml), pestiin natriumvetykarbonaatilla (2 x 20 ml), suolavedellä (10 ml) ja kuivattiin mangnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saa-15 tiin öljy. Kiinteä aine suspensoitiin eetteri/heksaani-liuoksella (10 ml molempia) yön yli, jolloin saatiin suspensio. Suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin heksaanilla, jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin (3R) -3-[7-(2-kloroasetyyliamino) -1- 20 oksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- N,N-dimetyylipropaaniamidi (622 mg, 77 %:n saanto); sp, 116-118 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H, Cff3) , 2.43 (brs, 6H, 20¾) , 2.89 (s, 3H, 0¾) , 3.04 (dd, J = 6.1, 15.3 Hz, 1H, CH H), 3.12 (s, 3H, 0¾) , 3.13 (d, J = 25 16 Hz, 1H, CHH), 3.19 (d, J = 16 Hz, 1H, CHH), 3.44 (dd, J= 9.1, 15 Hz, 1H, CHH) , 3.85 (s, 3H, CH3) , 4.07 (q, J = 1 Hz, 2H, C H2) , 4.17 (d, J = 17 Hz, 1H, CH H), 4.43 (d, J = 17 Hz, lh, CHH), 5.67 (dd, J = 6.2, 9 Hz, 1H, NCH) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar) , 6.91-7.02 (m, 3H, Ar) , 30 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar) , 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H,
Ar) , 11.38 (s, 1H, N H); 13C NMR (CDC13) δ 14.65, 35.41, 36.34, 37.41, 45.92, 48.27, 53.03, 55.85, 64.06, 64.38, 111.26, 112.66, 117.05, 117.76, 118.82, 119.10, 131.79, 132.59, 137.00, 141.76, 148.44, 148.94, 168.90, 169.66, 86 170.03 ; Anal Calcd for C26H34N4O5: C, 64.71; H, 7.10; N, 11.61. Found: C, 64.37; H, 6.96; N, 11.53.
ESIMERKKI 63 5 (3R)-3-{4-[2-(dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3- dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi-suolahappo (3R)-3-[4-(2-Kloroasetyyliamino)-1,3-10 dioksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidin (8.10 g, 16.6 mmol) ja dime-tyyliamiinin tetrahydrofuraani-liuoksen (27 mL, 2N, 54 mmol) asetonitriili-liuoksen (150 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Liuotin poistettiin in va-15 cuo, jolloin saatiin öljy. Öljy liuotettiin etyyliasetaatilla (150 ml), pestiin natriumvetykarbonaatilla (2 x 50 ml, kyl), suolavedellä, ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistettiin pylväskromato-20 grafian avulla (Silikageeli, 1.5 % metanolin metyleeni- kloridi-liuos), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin (3R)—3—{4—[2—(dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3-dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi (6.3 g, 76 %:n saanto). Kiin-25 teän aineen etyyliasetaatti-liuokseen (40 ml) lisättiin suolahapon eetteri-liuosta (20 ml, IN) . Suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin (3R)—3—{4—[2 — (dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3-dioksoisoindolin-2-30 yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N- dimetyylipropaaniamidi-suolahappo (6.4 g, 72 %:n saanto); sp, 122-124 °C; XH NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7
Hz, 3H, CH3) , 2.75 (s, 3H, CH3) , 2.89 (s, 6H, 2CH3) , 2.98 (s, 3H, CH3) , 3.22 (dd, J= 5.4, 16.5 Hz, 1H, CHff) , 3.60 87 (dd, J= 9.2, 16.5 Hz, 1H, CHH) , 3.71 (s, 3H, C%) , 3.97 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2) , 4.30 (s, 2H, CH2) , 5.62 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 1H, NCH) , 6.86-6.93 (m, 2H, Ar) , 7.00 (s, 1H, Ar) , 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 7.84 (t, J = 7.5 5 Hz, 1H, Ar), 8.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 10.49 (s, 1H, Clff) , 10.64 (s, 1H, N H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.72, 34.41, 34.81, 36.59, 43.21, 50.43, 55.53, 57.77, 63.78, 111.79, 112.38, 119.32, 119.45, 119.58, 127.97, 131.90, 131.95, 134.12, 135.77, 147.76, 148.47, 164.28, 167.24, 10 167.33, 169.15; Anal Calcd for C26H32N4O6 + HC1 + 1.1 H20: C, 56.49; H, 6.42; N, 10.13; Cl, 6.41; H20, 3.58. Found: C, 56.33; H, 6.61; N, 9.95; H20, 3.51.
ESIMERKKI 64 15 3-(1,3-Diokso-4-pyrrolyyliisoindolin-2-yyli)-3-(3- etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi 3-(1,3-Diokso-4-pyrrolyyliisoindolin-2-yyli)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)propaanihapon (1.29 g, 2.97 20 mmol), ja karbonyylidiimidatsolin (481 mg, 2.97 mmol) tetrahydrofuraani-liuoksen (13 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Seokseen lisättiin dimetyyliamiinin tetrahydrofuraani-liuosta (1.7 mL, 2N, 3.4 mmol) ja seosta sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan. 25 Seokseen lisättiin vettä (70 ml) ja metyleenikloridia (50 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä (20 ml), ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine. Tämä kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatogra-30 f iän avulla (silikageeli, 1:5 etyyliasetaat ti: metyleenikloridi + 0.1 % MeOH), jolloin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 3-(1,3-diokso-4- pyrrolyyliisoindolin-2-yyli)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi (750 mg, 55 88
%:n saanto): sp, 105-107 °C; XH NMR (CDC13) δ 1.43 (t, J
= 7 Hz, 3H, CH3) , 2.88 (s, 3H, CH3) , 3.00 (s, 3H, 2CH3) , 3.04 (dd, J = 4.9, 16 Hz, 1H, CHff) , 3.82 (s, 3H, CH3) , 3.91 (dd, J = 10.2, 16.6 Hz, 1H, CHH), 4.09 (q, J = 7 5 Hz, 2H, CH2) , 5.82 (dd, J= 4.9, 10.2 Hz, 1H, NCH) , 6.35 (t, J = 2 Hz, 2H, Ar) , 6.77-6.81 (m, 1H, Ar) , 7.11-7.15 (m, 4H, Ar) , 7.52-7.56 (m, 1H, Ar) , 7.63-7.71 (m, 2H,
Ar) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.65, 34.71, 35.34, 37.02, 51.52, 55.83, 64.32, 110.48, 111.22, 112.76, 120.24, 120.66, 10 121.35, 122.02, 129.75, 132.00, 134.06, 134.94, 138.23, 148.15, 148.93, 166.19, 167.34, 169.58; Anal Calcd for C26H27N3O5 + 0.15 H20: C, 67.30; H, 5.99; N, 8.85. Found: C, 67.16; H, 5.88; N, 8.92.
15 ESIMERKKI 65 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4-(imidatsolyyli-metyyli)isoindolini-1,3-dioni 20 4-(Aminometyyli)-2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyyli)isoindolini-1,3-dionin (1.38 g, 3.20 mmol) , glyoksaalin (40%, 0.46 g, 3.20 mmol) ja formaldehydin (37%, 0.26 g, 3.20 mmol) laimean H3PC>4-liuoksen (20 mL, pH=2) seosta lämmitettiin 25 80-90 °C lämpötilaan. Seokseen lisättiin ammoniumklori- dia (0.17 g) ja seosta ylläpidettiin 80-90 C lämpötilassa 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 15 °C lämpötilaan ja tehtiin emäksiseksi (pH 8) K2CC>3:lla. Seos uutettiin me-tyleenikloridilla ja metyleenikloridi-liuos pestiin ve-30 dellä (130 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin. Liuotin erotettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleenikloridirmetanoli 97:3), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2—[1— (3 — etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli) etyyli]-4- 89 (imidatsolyylimetyyli)isoindolini-1,3-dioni (0.5 g, 32 %). Kiinteän aineen etyyliasetaatti-liuokseen (5 ml) lisättiin suolahapon eetteri-liuosta (2 ml, IN) . Syntynyt suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin 5 valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi- 4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli] -4-(imidatsolyylimetyyli)isoindolini-1,3-dioni-hydrokloridi (0.26 g): sp 126-128 °C; XH NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H) , 7.93-7.83 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 10 1H), 7.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.83-5.77 (dd, J = 4.5, 10.1 Hz, 1H), 4.40- 4.30 (dd, J = 10.4, 14.3 Hz, 1H) , 4.21-4.14 (dd, J = 4.7, 14.4 Hz, 1H) , 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.73 (s,
3H) , 3.00 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR
15 (DMSO-de) δ 167.57, 166.97, 148.94, 147.86, 136.21, 135.41, 134.21, 133.46, 131.76, 129.37, 127.88, 123.59, 122.20, 120.56, 119.86, 112.43, 111.72, 63.82, 55.51, 52.98, 47.53, 47.03, 41.12, 14.67; Anal. Calcd. for C24H26N3O6SCI + 0.53 H20 : C, 54.44; H, 5.15; N, 7.93; S, 20 6.06; Cl, 6.69. Found : C, 54.58; H, 5.11; N, 7.66; S, 6.23; Cl, 6.71.
ESIMERKKI 66 N- ({2 - [ 1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli) -2-25 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}metyyli)asetamidi 4-(Aminometyyli)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini-30 1,3-dionin (0.92 g, 2.13 mmol) ja asetanhydridin (10 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa 40 minuutin ajan ja jäähdytettiin tämän jälkeen huoneenlämpötilaan. Ylimääräinen asetanhydridi poistettiin in vacuo. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja 90 pestiin 2N suolahapolla (20 ml), vedellä (20 ml), suolavedellä (20 ml), ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageel, metyleeniklori- 5 di:etyyliasetaatti 75:25), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N- ({2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyliJmetyyli)asetamidi (0.56 g, 55 %) : sp 84-86 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 7.74-7.62 (m, 3H) , 10 7.13-7.09 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.92-5.86 (dd, J= 4.5, 10.1 Hz, 1H) , 4.73 (d, J= 6.3 Hz, 2H) , 4.59-4.49 (dd, J = 10.5, 14.2 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.81-3.74 (m, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 15 13C NMR (CDC13) δ 170.15, 168.58, 167.77, 149.64, 148.54, 138.05, 135.38, 134.39, 132.07, 129.32, 128.21, 122.73, 120.40, 112.41, 111.37, 64.45, 55.88, 54.61, 48.65, 41.55, 39.42, 23.08, 14.62; Anal. Calcd. for C23H26N2O7S : C, 58.22; H, 5.52; N, 5.90; S, 6.76. Found : C, 57.87; 20 H, 5.52; N, 5.65; S, 6.66.
ESIMERKKI 67 2-Kloro-N-({2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-(me isulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-2 5 yyli}metyyli)asetamidi
Trietyyliaminia (0.52 g, 5.11 mmol) lisättiin 4-(aminometyyli)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini-1,3-dioni-30 hydrokloridin (1.0 g, 2.13 mmol) sekoitettuun suspensioon. Kirkas suspensio jäähdytettiin jäähauteella 5 °C lämpötilaan. Lisättiin kloroasetyylikloridi (0.30 g, 2.56 mmol) pitäen lämpötila 5-9 °C lämpötilan välillä. Seosta sekoitettiin 5 °C lämpötilassa 30 minuutin ajan ja 91 lämmitettiin tämän jälkeen huoneenlämpötilaan 2 tunnin ajan. Seos pestiin vedellä (2 x 30 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromatografiän 5 avulla (silikageeli, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 7:3), jolloin saatiin 2-kloro-N-({2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyliJmetyyli)asetamidi (1.0 g, 92 %): XH NMR (CDC13) δ 7.84-7.65 (m, 4H) , 7.14-7.12 (m, 2H) , 10 6.86 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.94-5.88 (dd, J= 4.6, 10.3 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 4.61-4.51 (dd, J = 10.4, 14.4 Hz, 1H) , 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.80-3.72 (dd, J = 4.6, 14.4 Hz, 1H) , 2.86 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.0 Hz, 3H) .
15 ESIMERKKI 68 2-(Dimetyyliamino)-N-({2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}metyyli)asetamidi-hydroklorid 20
Dimetyyliamiini/metanoli-seos (2.0 M, 2.95 mL) listättiin sekoitettuun 2-kloro-N-({2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyliJmetyyli)asetamidin (1.0 g, 1.96 25 mmol) tetrahydrofuraani-liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan. Tetrahydrofuraani poistettiin in vacuo ja jäännös liuotettiin metyleeni-kloridilla (60 ml) . Metyleenikloridi-liuos pestiin vedellä (30 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin magne-30 siumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (silikageeli, metyleenikloridi : metanoli 97.5:2.5), jolloin saatiin 2-(dimetyyliamino)-N-({2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- 92 yyli}metyyli)asetamidi (0.6 g, 59 %) . Amiinin ettyliase-taatti-liuoksen sekoitettuun liuokseen lisättiin IN suolahapon eetteri-liuosta (4 ml) . Syntynyt suspensio suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin valkoiseksi 5 kiinteäksi aineeksi saatiin 2-(dimetyyliamino)-N-({2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]1,3-dioksoisoindolin-4-yyliJmetyyli)asetamidi-hydrokloridi (0.55 g): sp 103-105 °C; ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 10.06 (s, 1H) , 9.37 (m, 1H), 7.83- 10 7.73 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 5.82-5.76 (dd, J= 4.1, 10.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 4.38-4.32 (dd, J= 10.3, 14.1 Hz, 1H) , 4.19-4.12 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H) , 4.05-3.08 (m, 4H) , 3.73 (s, 3H0, 3.02 (s, 3H) , 2.82 (s, 6H0, 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 15 13C NMR (DMSO-dg) δ 167.60, 167.20, 164.79, 148.88, 147.85, 137.84, 134.69, 133.36, 131.51, 129.59, 127.09, 122.14, 119.79, 112.41, 111.76, 63.84, 57.17, 55.49, 52.98, 47.29, 43.13, 41.09, 37.82, 14.67; Anal. Calcd.
for C25H32N3O7SCI + 0.56 H20 : C, 53.23; H, 5.92; N, 7.45, 20 S, 5.68; Cl, 6.28. Found : C, 53.22; H, 5.87; N, 7.37; S, 5.64; Cl, 6.52.
ESIMERKKI 69 4-[Bis(metyylisulfonyyli)amino]-2-[l-(3-etoksi-4-25 metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini- 1,3-dioni
Metaanisulfonyylikloridi (0.3 g, 2.62 mmol) lisättiin 4-amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- 30 (metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.55 g, 1.31 mmol) ja trietyyliamiinin (0.4 g, 3.93 mmol) me-tyleenikloridi-liuoksen (60 mL) sekoitettuun suspensioon ja syntynyttä seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos pestiin kyl. natriumbikarbonaatilla (25 93 ml), IN suolahapolla (25 ml), H20:lla (25 ml), suolavedellä (25 ml) ja kuivattiin magnesiumkarbonaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo. Jäännös suspensoitiin metano-li:tetrafuraani-liuoksella (2:1), jolloin suodatusero-5 tuksen jälkeen valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 4-[bis(metyylisulfonyyli)amino]-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini-
1,3-dioni (0.53 g, 70 %): sp 277-279 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 8.05-7.95 (m, 3H) , 7.11-6.92 (m, 3H) , 5.78-5.74 (dd, J
10 = 5.5, 9.1 Hz, 1H) , 4.31-4.22 (m, 2H) , 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.55 (s, 6H) , 2.95 (s, 3H) , 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.11, 165.35, 148.96, 147.88, 138.63, 136.05, 132.60, 129.64, 129.31, 129.27, 125.26, 119.89, 112.33, 111.76, 63.73, 15 55.46, 53.38, 47.92, 43.50, 43.44, 41.15, 14.61; Anal.
Calcd. for C22H26N2O10S3: C, 45.95; H, 4.56; N, 4.87; S, 16.74. Found: C, 45.90; H, 4.40; N, 4.75; S, 16.55.
ESIMERKKI 70 2 0 2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli] -4-[(metyylisulfonyyli)amino]isoindolini-1,3-dioni 4-[Bis(metyylisulfonyyli)amino]-2-[1-(3-etoksi-25 4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]isoindolini-1,3-dionin (0.8 g, 1.39 mmol) ja 2N NaOH:n (1.59 mL, 3.18 mmol) CH3CN-liuoksen (120 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 8 tunnin ajan. Seos neutralisoitiin 6N suolahapolla (0.6 30 ml) ja konsentroitiin tämän jälkeen. Jäännös liuotettiin metyleenikloridilla (90 ml), pestiin vedellä (30 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja syntynyt kiinteä aine suspensoitiin etanoliin (50 ml) , jolloin suodatuserotuk- 94 sen jälkeen valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4- [(metyylisulfonyyli)amino]isoindolini-1,3-dioni (0.6 g, 5 86 %) : sp 191-193 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H) , 7.85-7.74 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.00-6.91 (m, 2H) , 5.80-5.74 (m, 1H) , 4.38-4.28 (dd, J= 10.5, 14.3 Hz, 1H) , 4.19-4.11 (dd, J= 4.5, 14.3 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 10 3.27 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H0, 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.43, 166.71, 148.92, 147.87, 136.26, 135.73, 131.91, 129.40, 125.01, 119.79, 118.39, 117.59, 112.41, 111.76, 63.83, 55.48, 53.00, 47.35, 41.06, 40.63, 14.64; Anal. Calcd. for C21H24N2O8S3 + 0.05 15 didulfonamide: C, 50.56; H, 4.86; N, 5.60; S, 13.12.
Found: C, 50.25; H, 4.81; N, 5.60; S, 13.12.
ESIMERKKI 71 N-{2-[1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksipentyyli]-20 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi 5-Amino-5-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)pentan-3-oli-hydrokloridin(1.15 g, 3.97 mmol), 3- asetamidofthaalianhydridin (0.82 g, 3.97 mmol) ja tri-25 etyyliamiinin (0.4 g, 3.97 mmol) DMF-liuoksen (20 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin 80-90 °C lämpötilassa 6 tunnin ajan. Seos konsentroitiin tämän jälkeen in vacuo. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla (80 ml), pestiin vedellä (30 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin mag-30 nesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (Silikageeli, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 8:2), jolloin saatiin N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksipentyyli]-
1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (1.35 g, 77 %) ; 1H
95 NMR (CDC13) δ 9.52 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.09-7.07 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.61-5.55 (J = 3.9, 11.9 Hz, 1H) , 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.84 (s, 5 3H), 3.47 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.25 (s, 3H) ,
2.06-1.95 (m, 1H), 1.78 (b, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 13C NMR
(CDCI3) δ 170.39, 169.23, 168.11, 148.94, 148.14, 137.32, 135.83, 131.81, 131.19, 124.72, 120.30, 117.94, 115.31, 10 112.87, 111.09, 70.01, 64.36, 55.86, 51.29, 37.92, 30.46, 24.92, 14.73, 9.90.
ESIMERKKI 72 N-{2 - [1- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksopentyyli]1,3-15 dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi N-{2- [1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksipentyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidin (1.35 g, 3.06 mmol), pyridiniumklorokromaatin (1.32 g, 20 6.12 mmol) ja seliitin (0.6 g) metyleenikloridi-liuoksen (35 mL) seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan. Seos suodatettiin seliitin läpi ja suodate pestiin vedellä (30 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdis-25 tettiin kromatografiän avulla (Silikageeli, metyleeni- kloridi:etyyliasetaatti 9:1), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N-{2-[ 1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-3-oksopentyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (1.08 g, 81 %) : sp 137-139 °C; ΧΗ NMR 30 (CDCI3) δ 9.53 (s, 1H) , 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.07- 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.76-5.70 (dd, J= 5.2, 10.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J= 6.9 Hz, 2H) , 4.02- 3.90 (dd, J = 10.1, 17.9 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.26- 96 3.17 (dd, J= 5.2, 17.9 Hz, 1H) , 2.49 (q, J= 7.3 Hz,
2H), 2.26 (s, 3H) , 1.46 (t, J= 6.9 Hz, 3H) , 1.02 (t, J
= 7.3 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 208.03, 170.02, 169.15, 167.86, 149.12, 148.33, 137.34, 135.76, 131.39, 131.22, 5 124.64, 120.00, 117.87, 115.29, 112.50, 111.27, 64.38, 55.89, 49.94, 43.51, 36.10, 24.92, 14.71, 7.52; Anal.
Calcd. for C24H26N2O6: C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39. Found: C, 65.74; H, 6.34; N, 6.38.
10 ESIMERKKI 73 2-[(1R)-1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-4-(pyrrolyylimetyyli)isoindolini-1,3- dioni 15 (4R)-Amino-4-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)butan- 2-oli-hydrokloridin (1.14 g, 4.14 mmol), 3-(pyrrolyylimetyyli)fthaalianhydridin (0.94 g, 4.14 mmol) ja trietyyliamiinin (0.42 g, 4.14 mmol) DMF-liuoksen (25 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin 80-90 °C lämpötilas-20 sa 17 tunnin ajan. Seos konsentroitiin in vacuo, jännös liuotettiin etyyliasetaatilla (80 ml), pestiin vedellä (30 ml) , suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (Silikageeli, mety-25 leenikloridi:etyyliasetaatti 9:1), jolloin saatiin 2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-4-(pyrrolyylimetyyli)isoindolini-1,3-dioni (1.27 g, 68 %) : 3H NMR (CDCI3) δ 7.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J= 7.9 30 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.73-6.72 (m, 2H) , 6.23-6.21 (m, 2H), 5.61-5.55 (dd, 1H), 4.13 (q, J = 7.1
Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 2.94-2.83 (m, 1H) , 2.16-2.08 (m, 1H) , 1.76 (s, 1H) , 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 168.86, 97 168.35, 148.94, 148.11, 138.35, 134.51, 132.43, 132.01, 131.77, 127.04, 122.37, 121.44, 120.55, 113.00, 111.09, 109.11, 64.98, 64.35, 55.87, 51.43, 48.52, 40.03, 23.68, 14.73 .
5 ESIMERKKI 74 2- [ (1R)-1- (3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli] -4-(pyrrolyylimetyyli)isoindolini-1,3-dioni 10 2-[(1R)-1-(3-Etoksi-4-metoksifenyyli)-3- hydroksibutyyli]-4-(pyrrolyyllmetyyli)isoindolini-1,3-dionin (1.26 g, 2.81 mmol), pyridiniumklorokromaatin (1.21 g, 5.62 mmol), ja seliitin (0.6 g) metyleeniklori-di-liuoksen (35 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämpöti-15 lassa 4 tunnin ajan. Seos suodatettiin seliitin läpi ja suodate pestiin vedellä (30 ml), suolavedellä (30 ml). Suodatteen orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (Silikageeli, heksaa-20 ni:etyyliasetaatti 6:4), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 3-oksobutyyli]-4-(pyrrolyylimetyyli)isoindolini-1,3-dioni (0.83 g, 66 %) : sp 143-145 °C; lR NMR (CDC13) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H) ,
25 7.10-7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.82 (d, J
8.0 Hz, 1H) , 6.73-6.71 (m, 2H) , 6.22-6.21 (m, 2H) , 5.78-5.72 (dd, J= 5.4, 9.8 Hz, 1H), 3.32-3.23 (dd, J= 5.4, 18.0 Hz, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 205.31, 168.53, 167.83, 149.11, 30 148.33, 138.31, 134.43, 132.37, 132.04, 131.55, 127.05, 122.34, 121.46, 120.14, 112.59, 111.29, 109.08, 64.39, 55.91, 50.01, 48.53, 44.88, 30.17, 14.72; Anal. Calcd.
for C26H26N2O5; C, 69.94; H, 5.87; N, 6.27. Found: C, 70.01; H, 6.01; N,6.08.
98 ESIMERKKI 75 N-{2- [1- (3-Syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) -3-hydroksubutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi 5
4-Amino-4-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)butan-2-oli-hydrokloridin (1.20 g, 3.80 mmol), 3-asetamidofthaalianhydridin (0.78 g, 3.80 mmol) ja trietyyliamiinin (0.38 g, 3.80 mmol) DMF-liuoksen (15 10 mL) sekoitettua seosta lämmitettiin 80-90 °C lämpötilassa 7 tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja valutettiin veteen (80 ml) . Syntynyt seos uutettiin EtOAC:lla (3x30 mL). Yhdistetyt etyyliasetaat-tiuutteet pestiin vedellä (30 ml) , suolavedellä (30 ml) 15 ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (Silikageeli, metyleeniklorid:EtOAC 8:2), jolloin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin N—{2 — 1— (3 — syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-20 1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi (1.3 g, 73 %): 1H
NMR (CDCls) δ 9.53 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.08-7.03 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.57-5.51 (dd, J= 4.2, 11.6 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H),
25 3.77-3.74 (m, 1H) , 2.91-2.81 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.13-1.60 (m, 10H) , 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ; 13C NMR
(CDCls) δ 170.38, 169.21, 168.06, 149.70, 147.50, 137.33, 135.84, 131.54, 131.20, 124.71, 120.28, 117.93, 115.31.
115.07, 111.55, 80.45, 64.89, 55.97, 51.35, 39.92, 30 32.73, 24.91, 24.04, 23.76, 21.02.
ESIMERKKI 76 99 N-{2-[1-(3-Syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi N-{2-[1-(3-Syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-5 3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli}asetamidin (1.28g, 2.74 mmol), pyridiniumklorokro- maatin (1.18 g, 5.48 mmol) ja seliitin (0.6 g) mety-leenikloridi-liuoksen (35 mL) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tunnin ajan. Seos suodatettiin seliitin 10 läpi ja suodate pestiin vedellä (30 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännös puhdistettiin kromato-grafian avulla (Silikageeli, metyleeniklori- di:etyyliasetaatti 9:1), jolloin valkoiseksi kiinteäksi 15 aineeksi saatiin N-{2-[ 1-(3-syklopentyylioksi-4- metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli} asetamidi (1.09 g, 85 %) : sp 145-147 °C; 1H NMR (CDCls) δ 9.53 (s, 1H) , 8.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.07- 20 7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 5.73-5.67 (dd, J= 5.1, 9.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.04-3.93 (dd, J= 10.0, 18.1 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.28-3.19 (dd, J = 5.1, 18.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.61 (m, 8H) ; 13C NMR (CDC13) δ 205.22, 170.03, 169.15, 167.82, 25 149.83, 147.70, 137.33, 135.77, 131.23, 124.63, 119.88, 117.87, 115.28, 114.57, 111.72, 80.46, 55.99, 49.94, 44.82, 32.75, 30.14, 24.92, 24.05; Anal. Calcd. for C26H28N206; C, 67.23; H, 6.08; N, 6.03. Found: C, 66.96; H, 6.06; N, 5.89.
30 ESIMERKKI 77 2- [1-(3-Syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) -3-oksobutyyli]-4-pyrrolyyliisoindolini-l,3-dioni 100 2-[1-(3-Syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) -3-oksobutyyli]-4-aminoisoindolini-l,3-dionin (0.41 g, 0.97 mmol), 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanin (0.14 g, 1.07 mmol) ja etikkahapon (2 mL) 1,2-dikloroetaani-liuoksen 5 (10 ml) seosta refluksoitiin 1 tunnin ajan. Seos laimen nettiin metyleenikloridilla (25 ml) ja pestiin vedellä (2 x 20 ml), suolavedellä (20 ml) ja kuivattiin. Liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla (Silikageeli, heksaani:etyyliasetaatti 6:4), jol-10 loin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2— [1— (3 — syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-pyrrolylisoindolini-1,3-dioni (0.41 g, 91 %) : sp 142-144 °C; ΧΗ NMR (CDC13) δ 7.72-7.56 (m, 3H) , 7.14-7.04 (m, 4H), 6.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 6.38 (m, 2H), 5.77-5.71 15 (dd, J= 5.4, 9.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.05-3.94 (dd, J= 9.9, 18.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.21 (dd, J= 5.4, 18.0 Hz, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.98-1.60 (m, 8H) ; 13C NMR (CDCla) δ 205.31, 167.21, 166.14, 149.75, 147.61, 138.35, 135.09, 133.98, 131.34, 129.91, 126.04, 121.31, 20 120.74, 120.20, 114.72, 111.68, 110.61, 80.38, 55.97, 50.18, 44.72, 32.74, 30.12, 24.03; Anal. Calcd. for C28H28N2O5; C, 71.17; H, 5.97; N, 5.93. Found: C, 71.09; H, 6.09; N, 5.80.
25 ESIMERKKI 78 2-[1-(3,4-Dimetoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-[bis(metyylisulfonyyli)amino]isoindolini-1,3-dioni 2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-30 aminoisoindolini-1,3-dionin (1.02 g, 2.77 mmol) ja tri- etyyliamiinin (1.40 g, 13.85 mmol) metyleenikloridi-liuoksen (40 mL) seosta jäähdytettiin 5 °C lämpötilassa. Metaanisulfonyylikloridi (1.27 g, 11.08 mmol) lisättiin 5-8 °C lämpötilassa ja syntynyttä seosta sekoitettiin 101 huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Seos pestiin kyl. natriumbikarbonaatilla (20 ml) , IN suolahapolla (20 ml) , vedellä (30 ml), suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin in vacuo ja jään-5 nös puhdistettiin kromatografiän avulla (Silikageeli, metyleenikloridi:etyyliasetaatti 9:1), valkoiseksi kiinteäksi aineeksi saatiin 2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-[bis(metyylisulfonyyli)amino]isoindolini- 1,3-dioni (1.18 g, 81 %): sp 194-196 °C; ΧΗ NMR (DMSO-d6) 10 58.02-7.93 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 3H), 5.65 (t, J= 6.7
Hz, 1H) , 3.75-3.65 (m, 1H) , 3.71 (s, 6H) , 3.56 (s, 6H) , 3.53-3.46 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) 5 205.79, 166.58, 165.78, 148.64, 148.32, 138.48, 135.86, 132.68, 131.50, 129.85, 129.15, 125.06, 119.35, 111.58, 15 110.91, 55.49, 55.39, 49.27, 44.52, 43.53, 43.49, 29.92;
Anal. Calcd. for C22H24N2O9S2: C, 50.37; H, 4.61; N, 5.34, S, 12.23. Found: C, 50.43, H, 4.77; N, 5.16; S, 12.22.

Claims (41)

1. Yhdiste, jolla on kaava: R1 \=/ (CHz)“R3 R5 5 tai sen farmeseuttisesti hyväksyttävä suola tai isomeeri, jossa: toinen X ja X' :sta on =C=0 ja toinen X ja X':sta on =C=0 tai =CH2; R1 ja R2, toisistaan riippumatta, on alkoksi 10 jossa on 1-4 hiiliatomia; R3 on —S02—Y, -COZ tai hydroksialkyyli jossa on 1-6 hiiliatomia, jossa Y on alkyyli jossa on 1-6 hiiliatomia; Z on -NR6 R7 tai alkyyli jossa on 1-6 hiiliato- 15 mia; R6'' ja R7'' ovat kumpikin alkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia; R4 ja R5 yhdessä, ovat -NH-CO-R8- tai -N=CH-R8-, jossa R8 on CH2, O, NH, CH=CH tai CH=N; tai, 20 toinen R4 ja R5:stä on vety ja toinen R4 ja R5:stä on imidatsolyyli, pyrrolyyli; oksadiatsolyyli tai pyratsolyyli, tai kaavan (A) mukainen rakenne r6 ^N-(CzH2z)- R7/ R (A) jossa z on 0 tai 1; R6 on vety; alkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyyli jossa on 2-5 hiiliatomia, tai sykloalkanoyyli 5 jossa on 2-6 hiiliatomia, joista jokainen on substituoi-maton tai substituoitu halogeeni-, amino- tai di(Ci~ C4) alkyyliamino-ryhmällä; alkoksikarbonyyli jossa on 2-5 hiiliatomia; tai metyylisulfonyyli; ja R7 on vety tai metyylisulfonyyli; tai 10 R6 ja R7 yhdessä ovat alkyylideeni jossa on 1-2 hiiliatomia valinnaisesti substituoitu dialkyyliamino-ryhmällä, jossa alkyyliryhmälla on 1-4 hiiliatomia; sillä ehdolla, että R6 ja R7 eivät molemmat voi olla vety, ja myös sillä ehdolla, että kun R3 on SO2Y ja 15 R6 on substituoimaton alkanoyyli, niin z on 1; tai R4 ja R5 ovat molemmat rakenteita, jolla on kaava (A).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R3 on SO2-Y.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jos-2 0 sa R3 on COZ .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa toinen R4 ja R5:sta on vety ja toinen R4 ja R5:sta on rakenne, jolla on kaava (A).
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, jos-25 sa R6 on alkanoyyli, jossa on 2 - 5 hiiliatomia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, jossa alkanoyyli on substituoitu aminolla tai dimetyy-liaminolla.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jos-30 sa molemmat R4 ja R5 ovat rakenne, jolla on kaava (A) .
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, jossa R6 on alkanoyyli, jossa on 2 - 5 hiiliatomia.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, jossa alkanoyyli on substituoitu aminolla tai dimetyy-liaminolla.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen 5 (S)-isomeeri, jossa ei ole olennaisesti (R)-isomeeriä.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen (R)-isomeeri, jossa ei ole olennaisesti (S)-isomeeriä.
12. Yhdiste, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai stereoisomeeri, jossa yhdiste on: 2-[Ι- ΙΟ (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]- 4,5-dinitroisoindoliini-l,3-dioni; 2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4,5-diaminoisoindoliini-1,3-dioni; 7-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-3-15 pyrrolino[3,4-e]bentsimidatsoli-6,8-dioni; 7—[1— (3 — etoksi-4-metoksifenyyli) -2- metyylisulfonyylietyyli]hydro-3-pyrrolino[3,4-e]bentsimidatsoli-2,6,8-trioni; 2-[l-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-3-20 pyrrolino[3,4-h]kinoliini-1,3-dioni; 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-3-pyrrolino[3,4-f]kinoksaliini-1,3-dioni; syklopropyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-25 yyli}karboksamidi; 2-kloori-N-{2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; 2-amino-N-{2—[1— (3 — etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; 2-N,N-dimetyyliamino-30 N-{2-[-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yylijasetamidi; N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2,2,2-trifluoriasetamidi; N-{2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}metoksikarboksamidi; 4-[1-atsa- 2- (dimetyyliamino)vinyyli]-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]isoindoliini- 5 1,3-dioni; 4-[l-atsa-2-(dimetyyliamino)prop-1-enyyli]-2- [1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]isoindoliini-1,3-dioni; 2-[1- (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-4-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)isoindoliini-1,3-10 dioni; 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- metyylisulfonyylietyyli]-4-pyrrolyyli-isoindoliini-l,3-dioni; 4-(aminometyyli)-2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-metyylisulfonyylietyyli]-isoindoliini- 1,3-dioni; 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- 15 metyylisulfonyylietyyli]-4- (pyrrolyylimetyyli)isoindoliini-1,3-dioni; N-{2-[1- (3- etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-20 yyli}asetamidi; N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3- hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; N-{2-[IS-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-25 4-yyli}asetamidi; N-{2-[IS-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)- 3- oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli]asetamidi; 4-amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3- hydroksibutyyli-isoindoliini-1,3-dioni; 4-amino-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]isoindoliini-1, 3-30 dioni; 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]- 4- pyrrolyyli-isoindoliini-l,3-dioni; 2-kloori-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindol-4-yyli}asetamidi; 2-(dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3- dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; 4-amino-2-[1R-(3- etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]isoindoliini- 1.3- dioni; 4-amino-2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]isoindoliini-1,3-dioni; 2-[1R-(3-etoksi-4- 5 metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-pyrrolyyli- isoindoliini-1,3-dioni; 2-(dimetyyliamino)-N-{2-[1R-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; syklopentyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-10 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1, 3-dioksoisoindolin-4- yyli}karboksamidi; 3-(dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1, 3-dioksoisoindolin-4-yyli Jpropaaniamidi; 2- (dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-15 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4- yyli Jpropaaniamidi; N-{2-[(1R)-1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli) etyyli] -1, 3-dioksoisoindolin-4-yyli}-2-(dimetyyliamino)asetamidi; N-{2- [ (IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-20 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- 2-(dimetyyliamino)asetamidi; 4-{3- [(dimetyyliamino)metyyli]pyrrolyyli}-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli) etyyli]isoindoliini-1,3-dioni; syklo-25 propyyli-N-{2-[(IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi; 2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli) etyyli]-4-pyrrolyyli-isoindoliini- 1.3- dioni; N-{2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2- 30 (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}- 2-(dimetyyliamino)asetamidi; syklopropyyli-N-{2—[1— (3,4 — dimetoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi; syklopropyyli-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi; 2-(dimetyyliamino)-N-{2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli) etyyli] -3-oksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; syklopropyyli-N-{2- 5 [ (IS)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi; syklopropyyli-N-(2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-3-oksoisoindolin-4-yyli}karboksamidi; (3R)-3-[7- 10 (asetyyliamino)-l-oksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi; (3R)-3-[7-(syklopropyylikarbonyyliamino)-l-oksoisoindolin-2-yyli]- 3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N- dimetyylipropaaniamidi; 3-{4 — [ 2 — 15 (dimetyyliamino)asetyyliamino]-1, 3-dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N- dimetyylipropaaniamidi; (3R)-3-[7-(2- klooriasetyyliamino)-l-oksoisoindolin-2-yyli]-3-(3-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi; 20 (3R)—3—{4—[2—(dimetyyliamino)asetyyliamino]-1,3- dioksoisoindolin-2-yyli}-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi; 3-(1,3-diokso-4-pyrrolyyli-isoindolin-2-yyli)-3-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyylipropaaniamidi; 2-[1-(3-etoksi-4- 25 metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4- (imidatsolyylimetyyli)isoindoliini-1,3-dioni; N—({2—[1— (3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2- (metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}metyyli)asetamidi; 2-kloori-N-({2-[l-(3-etoksi-4-30 metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli] -1,3- dioksoisoindolin-4-yyli}metyyli)asetamidi; 2- (dimetyyliamino)-N-({2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli Jmetyyli)asetamidi; 4-[bis(metyylisulfonyyli)amino]- 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli) -2- (metyylisulfonyyli)etyyli]isoindoliini-1,3-dioni; 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2-(metyylisulfonyyli)etyyli]-4- 5 [(metyylisulfonyyli)amino]isoindoliini-1,3-dioni; N-{2- [1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksipentyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; N-{2-[1-(3-etoksi-4- metoksifenyyli)-3-oksopentyyli]1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; 2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3- 10 hydroksibutyyli]-4-(pyrrolyylimetyyli)isoindoliini-1,3-dioni; 2-[(1R)-1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-3- oksobutyyli]-4-(pyrrolyylimetyyli)isoindoliini-1,3-dioni; N-{2-[1-(3-syklopentyloksi-4-metoksifenyyli)-3-hydroksibutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli]asetamidi;
13. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaista yhdistettä.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen farmaseuttinen koostumus, jossa yhdistettä on määränä 1 - 100 mg.
15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen farmaseut tinen koostumus, joka on yksikköannosmuodossa.
15 N-{2[1-(3-syklopentyloksi-4-metoksifenyyli)-3- oksobutyyli]-1,3-dioksoisoindolin-4-yyli}asetamidi; 2-[1-(3-syklopentyloksi-4-metoksifenyyli)-3-oksobutyyli]- 4-pyrrolyyli-isoindoliini-l,3-dioni; tai 2-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-oksobutyyli] -4- 20 [bis(metyylisulfonyyli)amino]isoindoliini-1,3-dioni.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen farmaseuttinen koostumus, jossa annos-muoto on tabletti tai kapseli .
17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen farmaseut tinen koostumus, jossa annos-muoto on injektoitavan liuoksen muodossa.
18. Patenttivaatimuksen 13 mukainen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää lisäksi toisen terapeuttisen aineen.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen farmaseut-5 tinen koostumus, jossa toinen terpeuttinen aine on steroidi, kasvainaine tai antibiootti.
20. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yhdisteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (R) - tai (S)-isomeeri tai mainittujen isomeerien seos PDE IV:n inhi- 10 boimiseksi nisäkkäässä.
21. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yhdisteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - tai (S)-isomeerin tai mainittujen isomeerien seoksen käyttö valmistettaessa lääkeainetta PDE IV:n inhiboimiseksi nisäk- 15 käässä.
22. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (R) - tai (S)-isomeeri tai mainittujen isomeerien seos ei-toivottujen TNFa-tasojen vähentämiseksi tai inhiboimiseksi nisäk- 20 käässä.
23. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - tai (S)-isomeerin tai mainittujen isomeerien seoksen käyttö valmistettaessa lääkeainetta ei-toivottujen TNFa-tasojen 25 vähentämiseksi tai inhiboimiseksi nisäkkäässä.
24. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (R) - tai (S)-isomeeri tai mainittujen isomeerien seos ei-toivottujen matriisi metalloproteinaasi-tasojen vähentämiseksi tai 30 inhiboimiseksi nisäkkäässä.
25. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - tai (S)-isomeerin tai mainittujen isomeerien seoksen käyttö valmistettaessa lääkeainetta ei-toivottujen matriisi metal- loproteinaasi-tasojen vähentämiseksi tai inhiboimiseksi nisäkkäässä.
26. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (R) - tai (S)- 5 isomeeri tai mainittujen isomeerien seos taudin, joka on valittu tulehduksellisen taudin, auto-immuunitaudin, niveltulehduksen, nivelreuman, tulehduksellisen suolisto-taudin, Crohnin-taudin, sammastulehduksen, riutumisen, käänteishyljintätaudin, astman, aikuisen hengitys-10 häiriösyndrooman, ja saadun immuunikatosyndrooman joukosta, hoitoon nisäkkäässä.
27. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - tai (S)-isomeerin tai mainittujen isomeerien seoksen käyttö val- 15 mistettaessa lääkeainetta taudin, joka on valittu tuleh duksellisen taudin, auto-immuunitaudin, niveltulehduksen, nivelreuman, tulehduksellisen suolistotaudin, Crohnin-taudin, sammastulehduksen, riutumisen, käänteishyl-jintätaudin, astman, aikuisen hengityshäiriösyndrooman, 20 ja saadun immuunikatosyndrooman joukosta, hoitamiseksi nisäkkäässä.
28. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yhdisteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (R)-isomeeri syövän hoitoon nisäkkäässä.
29. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R)-isomeerin käyttö valmistettaessa lääkeainetta syövän hoitamiseksi nisäkkäässä.
30. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh- 30 disteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (S)-isomeeri syövän hoitoon nisäkkäässä.
31. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (S)-isomeerin Ill käyttö valmistettaessa lääkeainetta syövän hoitamiseksi nisäkkäässä.
32. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yhdisteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - ja (S)- 5 isomeerin seos syövän hoitoon nisäkkäässä.
33. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yhdisteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - ja (S)- isomeerin seoksen käyttö valmistettaessa lääkeainetta syövän hoitamiseksi nisäkkäässä.
34. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yhdisteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (R) - tai (S)- isomeeri tai mainittujen isomeerien seos ei-toivotun an-giogeneesin hoitoon nisäkkäässä.
35. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh- 15 disteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - tai (S)- isomeerin tai mainittujen isomeerien seoksen käyttö valmistettaessa lääkeainetta ei-toivotun angiogeneesin hoitamiseksi nisäkkäässä.
36. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukainen yh- 20 diste kasvaimia synnyttävän tai syöpätilan hoitoon ni säkkäässä .
37. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen käyttö valmistettaessa lääkeainetta kasvaimia synnyttävän tai syöpätilan hoitamiseksi nisäkkäässä.
38. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukainen yh diste tulehduksen, tulehduksellisen taudin tai autoimmuuni-taudin hoitoon nisäkkäässä.
39. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen käyttö valmistettaessa lääkeainetta tulehduksen, 30 tulehduksellisen taudin tai autoimmuuni-taudin hoitamiseksi nisäkkäässä.
40. Patenttivaatimuksen 1 tai 12 mukaisen yh disteen olennaisesti kiraalisesti puhdas (R) - tai (S)-isomeeri tai mainittujen isomeerien seos kasvain-taudin, joka on valittu virtsarakkosyövän, varhaishermotukisolu-kasvaimen, hermotukikudoskasvaimen, tähtisolukasvaimen, erään hermotukikudoskasvaimen, rintasyövän, hermostosyö-vän, sappitiehytkasvaimen, paksusuolisyövän, pää- ja 5 niskasyövän, maksasolusyövän, kroonisen lymfosyyttisen leukemian, akuutin ydin leukemian, ei-piensolu keuhkosyövän, mesoteelikasvaimen, ei-Hodgkinsin imukudos-kasaimen, iho-B-solu-imukudoskasvaimen, iho-T-solu-imukudoskasvaimen, melanooman, plasmasolukasvaimen, mye-10 loproliferatiivisen oireyhtymän, munasarjasyövän, haimasyövän, eturauhassyöpä, munuaissolusyövän, ja pehmeä kudossyövän joukosta, hoitamiseksi nisäkkäässä.
41. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen olennaisesti kiraalisesti puhtaan (R) - tai (S)-isomeerin 15 tai mainittujen isomeerien seoksen käyttö valmistettaes sa lääkeainetta kasvain-taudin, joka on valittu virtsarakkosyövän, varhaishermotukisolukasvaimen, hermotukikudoskasvaimen, tähtisolukasvaimen, erään hermotukikudoskasvaimen, rintasyövän, hermostosyövän, sappitiehytkas-20 vaimen, paksusuolisyövän, pää- ja niskasyövän, mak sasolusyövän, kroonisen lymfosyyttisen leukemian, akuutin ydin leukemian, ei-piensolu keuhkosyövän, mesoteelikasvaimen, ei-Hodgkinsin imukudoskasaimen, iho-B-solu-imukudoskasvaimen, iho-T-solu-imukudoskasvaimen, mela-25 nooman, plasmasolukasvaimen, myeloproliferatiivisen oi reyhtymän, munasarjasyövän, haimasyövän, eturauhassyöpä, munuaissolusyövän, ja pehmeä kudossyövän joukosta, hoitamiseksi nisäkkäässä.
FI20020892A 1999-11-12 2002-05-10 Farmaseuttisesti aktiivisia isoindolini-johdannaisia FI119931B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16516899P 1999-11-12 1999-11-12
US16516899 1999-11-12
US59034400A 2000-06-08 2000-06-08
US59034400 2000-06-08
US70819900 2000-11-08
US09/708,199 US6667316B1 (en) 1999-11-12 2000-11-08 Pharmaceutically active isoindoline derivatives
PCT/US2000/030770 WO2001034606A1 (en) 1999-11-12 2000-11-09 Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US0030770 2000-11-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI20020892A0 FI20020892A0 (fi) 2002-05-10
FI20020892A FI20020892A (fi) 2002-06-20
FI119931B true FI119931B (fi) 2009-05-15

Family

ID=27389110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20020892A FI119931B (fi) 1999-11-12 2002-05-10 Farmaseuttisesti aktiivisia isoindolini-johdannaisia

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6667316B1 (fi)
EP (4) EP1228071B8 (fi)
JP (1) JP5116201B2 (fi)
CN (1) CN1325497C (fi)
AT (4) ATE506058T1 (fi)
AU (2) AU782409B2 (fi)
CA (1) CA2392081C (fi)
CY (2) CY1107610T1 (fi)
DE (1) DE60034139T2 (fi)
DK (2) DK2263669T3 (fi)
ES (4) ES2380574T3 (fi)
FI (1) FI119931B (fi)
HK (2) HK1049158A1 (fi)
MX (1) MXPA02004793A (fi)
NO (2) NO323633B1 (fi)
NZ (1) NZ519459A (fi)
PT (2) PT2263669E (fi)
SI (1) SI1228071T1 (fi)
WO (1) WO2001034606A1 (fi)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
KR100539030B1 (ko) * 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
CN1518447A (zh) * 2001-04-23 2004-08-04 �������Ǵ�ѧר������� 作为抗血管生成剂的新的苯邻二甲酰亚胺模拟物的合成和评估
ATE428419T1 (de) * 2001-08-06 2009-05-15 Childrens Medical Center Antiangiogenese wirkung von stickstoffsubstituierten thalidomid-analoga
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
CN1713905A (zh) 2002-10-15 2005-12-28 细胞基因公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
JP2006509743A (ja) * 2002-10-31 2006-03-23 セルジーン・コーポレーション 黄斑変性の治療および管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法およびそれを含む組成物
NZ540383A (en) 2002-11-06 2008-03-28 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of chronic uveitis
MXPA05004777A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos.
CA2506232A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
CN1738614A (zh) * 2002-11-18 2006-02-22 细胞基因公司 包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
AU2004220607B2 (en) * 2003-03-06 2009-06-11 Celgene Corporation Selective cytokine inhibitory drugs for treating disorders of the central nervous system
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
ATE508114T1 (de) * 2003-03-12 2011-05-15 Celgene Corp Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
NZ542671A (en) * 2003-03-12 2008-12-24 Celgene Corp 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
MXPA06012698A (es) * 2004-05-05 2007-02-14 Celgene Corp Metodos y composiciones que utilizan farmacos inhibidores de citocina selectiva para el tratamiento y manejo de canceres y otras enfermedades.
JP2007536221A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法及びそれを含む組成物
WO2006004191A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Pyrrolopyridazine derivatives which inhibit pde iv and tnf alfa
US7244759B2 (en) 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
ZA200702380B (en) * 2004-09-03 2008-09-25 Celgene Corp Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
CN101309585A (zh) * 2004-10-28 2008-11-19 细胞基因公司 使用pde4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
MX2007006992A (es) * 2004-12-13 2007-08-03 Celgene Corp Composiciones que comprenden moduladores pde4 y su uso para el tratamiento o prevencion de la inflamacion de las vias aereas.
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
CN102036663A (zh) * 2008-03-24 2011-04-27 细胞基因公司 用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎
EP2344479B1 (en) 2008-09-23 2015-04-08 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
WO2010039538A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Flavivirus inhibitors and methods for their use
AU2010213936B2 (en) 2009-02-10 2014-07-31 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
WO2010130224A1 (zh) 2009-05-14 2010-11-18 天津和美生物技术有限公司 噻吩衍生物
JP5852565B2 (ja) * 2009-06-18 2016-02-03 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＤＥ４およびＴＮＦ−α阻害剤としての重水素化イソインドリン−１，３−ジオン誘導体
WO2011044479A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Celgene Corporation Processes for the preparation of 2-(1-phenylethyl) isoindolin-1-one compounds
CN102770412A (zh) * 2009-12-22 2012-11-07 细胞基因公司 (甲基磺酰基)乙基苯异吲哚啉衍生物及其治疗应用
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
JP2013531499A (ja) 2010-06-15 2013-08-08 セルジーン コーポレイション 乾癬の治療のためのバイオマーカー
CN103402980B (zh) * 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
MX2013007959A (es) * 2011-01-10 2013-12-06 Celgene Corp Formas farmaceuticas orales de amida {2-[(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxi- fenil]-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2,,3-dihidro-1h-isoindol -4-il}-del acido ciclopropancarboxilico.
WO2012097116A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
JP2014511393A (ja) * 2011-03-07 2014-05-15 セルジーン コーポレイション イソインドリン化合物を用いた疾患の治療方法
WO2013025897A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
RU2017121896A (ru) * 2011-09-14 2019-01-29 Селджин Корпорейшн Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты
US8981117B2 (en) 2012-09-14 2015-03-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
EP3271330A1 (en) * 2015-03-19 2018-01-24 Cipla Limited Improved process for the preparation of apremilast
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
HU231259B1 (hu) 2016-02-04 2022-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Eljárás pomalidomide elõállítására
CA3034785C (en) * 2016-08-22 2022-11-15 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. Pde4 inhibitor
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
WO2019142124A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for treatment of vitiligo
CN110386893A (zh) 2018-04-17 2019-10-29 天津合美医药科技有限公司 异吲哚衍生物
CN110746376B (zh) * 2018-07-22 2024-04-30 上海星叶医药科技有限公司 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途
CN110003084B (zh) * 2019-03-15 2022-08-02 华南师范大学 一种同时具有力致发光和聚集诱导发光特性的有机圆偏振发光材料及其制备方法与应用
CN111170925B (zh) * 2020-01-09 2023-01-17 常州大学 作为pde2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法
WO2022132603A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 Biotheryx, Inc. Pde4 degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
US20240217988A1 (en) * 2021-03-15 2024-07-04 Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Limited Estrogen receptor antagonist
CN114790164B (zh) 2021-08-13 2022-12-27 苏州璞正医药有限公司 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
SE434638B (sv) 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
NZ305940A (en) 1995-07-26 1999-05-28 Pfizer N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds that inhibit the production of tnf and are useful in treating asthma
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
PT871439E (pt) 1996-01-02 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo)
AU730464B2 (en) * 1996-08-07 2001-03-08 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
KR100539030B1 (ko) 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
WO1999006041A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Celgene Corporation SUBSTITUTED ALKANOHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels

Also Published As

Publication number Publication date
EP1698334A1 (en) 2006-09-06
EP2263669A1 (en) 2010-12-22
NO336210B1 (no) 2015-06-15
NZ519459A (en) 2003-11-28
ES2380574T3 (es) 2012-05-16
HK1049158A1 (zh) 2003-05-02
US6667316B1 (en) 2003-12-23
EP2263669B1 (en) 2012-02-08
CN1325497C (zh) 2007-07-11
CY1112707T1 (el) 2016-02-10
EP1228071A1 (en) 2002-08-07
AU782409B2 (en) 2005-07-28
NO20022223L (no) 2002-07-08
AU2005202964A1 (en) 2005-08-11
DE60034139T2 (de) 2007-12-06
FI20020892A0 (fi) 2002-05-10
DE60034139D1 (de) 2007-05-10
ATE544452T1 (de) 2012-02-15
SI1228071T1 (sl) 2007-08-31
ATE506058T1 (de) 2011-05-15
EP1228071B8 (en) 2012-02-29
EP1228071B1 (en) 2007-03-28
ATE544451T1 (de) 2012-02-15
AU1478001A (en) 2001-06-06
PT2263669E (pt) 2012-04-23
CA2392081A1 (en) 2001-05-17
HK1053467A1 (en) 2003-10-24
EP1228071A4 (en) 2002-12-04
DK2263669T3 (da) 2012-04-23
ES2363933T3 (es) 2011-08-19
EP2255801A1 (en) 2010-12-01
DK1228071T3 (da) 2007-08-06
EP1698334B1 (en) 2011-04-20
PT1228071E (pt) 2007-05-31
ES2282147T3 (es) 2007-10-16
ATE357913T1 (de) 2007-04-15
JP5116201B2 (ja) 2013-01-09
CN1420889A (zh) 2003-05-28
EP2255801B1 (en) 2012-02-08
NO20022223D0 (no) 2002-05-08
NO323633B1 (no) 2007-06-18
WO2001034606A1 (en) 2001-05-17
NO20071490L (no) 2002-07-08
FI20020892A (fi) 2002-06-20
ES2381174T3 (es) 2012-05-23
CY1107610T1 (el) 2013-03-13
CA2392081C (en) 2010-01-05
MXPA02004793A (es) 2003-10-14
AU2005202964B2 (en) 2007-11-22
JP2004500346A (ja) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119931B (fi) Farmaseuttisesti aktiivisia isoindolini-johdannaisia
USRE45685E1 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
FI121708B (fi) Substituoidut 1,3,4-oksadiatsolit
FI119841B (fi) Substituoituja alkanohydroksaamihappoja ja menetelmä TNFalfa tasojen laskemiseksi
RU2196134C2 (ru) Замещенные имиды, способ снижения уровней фно и ингибирования фосфодиэстеразы и фармацевтическая композиция
RU2209207C2 (ru) 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИН, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ УРОВНЕЙ ФНОα У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
MXPA02005840A (es) Acidos acilhidroxamicos substituidos y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.
KR20080107480A (ko) 약물학적으로 활성인 이소인돌린 유도체
CZ203597A3 (en) Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing tnf alpha level and pharmaceutical composition containing thereof
KR100590449B1 (ko) 제약학적으로 활성인 이소인돌린 유도체
TWI261592B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119931

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed