JP2006509743A - 黄斑変性の治療および管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法およびそれを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年10月31日出願の米国暫定特許出願60/422900号(その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる)の恩恵を主張するものである。
2.1:黄斑変性の病理生物学
黄斑変性(MD)は、黄斑に損傷を与えることで中心視力を破壊する眼球疾患である。黄斑は、眼球の内側のほとんどの裏側にある神経細胞の薄層である網膜の一部である。網膜における神経細胞は、光を検出し、眼球が見ているものについての信号を脳に送る。黄斑は、眼球背後の網膜中央付近にあり、動物が目の前にあるものに焦点を合わせるのに用いる明瞭でシャープな中心視野を与える。網膜の残りの部分は、側部 (周囲)視力を与える。
最近まで、レーザ光凝固がMDに一般的に用いられる唯一の治療であったが、それによって得られる結果はごくわずかなものである。レーザ光凝固は、強い光線を用いて網膜の小さい領域および黄斑下の異常血管を焼くという形態のレーザ手術である。その火傷は瘢痕組織を形成し、血管を閉じて、黄斑下での血管の漏れが生じないようにする。レーザ光凝固は、湿性MDの患者にのみ有効である。さらにレーザ光凝固は、それら患者の約13%のみに使える選択肢である(Joffe, L. et al., International Ophthalmology Clinics 36 (2): 99-116 (1996))。 レーザ光凝固は湿性MD治療するのではなく、むしろ中心視力の喪失の進行を遅らせたり予防するものである場合がある。しかしながら処置を行わないと、湿性MDからの視力喪失が進行して、その人の中心視力が残らなくなる場合がある。
SeICID類(商標名;Celgene Corporation)または選択的サイトカイン阻害薬と称される化合物が、合成され、試験に供されている。これらの化合物はTNF-α産生を強力に阻害し、LPS誘発IL1βおよびIL12に対して示す阻害効果はあまり高くない(L. G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58 : (SupplI) 1107-1113 (1999))。
本発明は、黄斑変性の治療および予防方法であって、処置を必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法を包含する。本発明はさらに、MDの管理(例えば、寛解時間の延長)方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法を包含する。
本発明の第1の実施形態は、MDの治療および予防方法において、処置を必要とする患者(例:ヒトなどの哺乳動物)に対して、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。本発明はさらに、萎縮性(乾性)MD、滲出性(湿性)MD、加齢性黄斑変性(ARM)、脈絡膜新血管形成(CNVM)、網膜色素上皮剥離(PED)および網膜色素上皮の萎縮(RPE)など(これらに限定されるものではない)の特定の種類のMDおよび関連する症候群の治療または予防に関するものである。
本発明で用いられる化合物には、選択的サイトカイン阻害活性を有するラセミ体、立体化学的に純粋および立体化学的に豊富な選択的サイトカイン阻害薬、立体化学的およびエナンチオマー的に純粋な化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物およびプロドラッグなどがある。本発明で用いられる好ましい化合物は、セルジーン社(Celgene Corporation, NJ)の公知の選択的サイトカイン阻害薬類(SelCID類(商標名))である。
nは1、2または3の値を有し;
R5は、未置換であるかそれぞれがニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり;
R7は、(i)フェニルあるいはそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシおよびハロからなる群から他とは独立に選択される1以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)未置換であるかニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシおよびハロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチルおよび(iv)ベンジルオキシであり;
R12は、-OH、炭素原子数1〜12のアルコキシ、あるいは
R8は、水素または炭素原子数1〜10のアルキルであり;
R9は、水素、炭素原子数1〜10のアルキル、-COR10または-SO2R10であり;R10は水素、炭素原子数1〜10のアルキルまたはフェニルである。
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル;および
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル
などがあるが、これらに限定されるものではない。
R1およびR2はそれぞれ、互いに独立に取った場合には、水素、低級アルキルであり;あるいは、R1およびR2がそのそれぞれが結合している描かれている炭素原子と一体となっている場合には、o-フェニレン、o-ナフチレンまたはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、それらは未置換であるかそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシおよびハロからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、炭素原子数1〜10のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数3〜6のシクロアルコキシ、C4〜C6-シクロアルキリデンメチル、C3〜C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシおよびハロからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R4′は、水素または炭素原子数1〜6のアルキルであり;
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-または-NHCO-であり;
nは0、1または2の値を有する。
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3、4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;および
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
*で示した炭素原子は、キラリティの中心を構成し;
YはC=O、CH2、SO2またはCH2C=Oであり;
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ他とは独立に、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたは-NR8R9であり;あるいは隣接する炭素原子上のR1、R2、R3およびR4のうちのいずれか2個が描かれているフェニレン環と一体となってナフチリデンであり;
R5およびR6はそれぞれ他方とは独立に、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、シアノまたは炭素原子数18個以下のシクロアルコキシであり;
R7は、ヒドロキシ、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジルまたはNR8′R9′であり;
R8およびR9はそれぞれ他方と独立の場合は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8およびR9のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8およびR9が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、X1は-O-、-S-または-NH-であり;
R8′およびR9′は他方と独立の場合は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8′およびR9′のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8′およびR9′が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X2CH2CH2-であり、X2は-O-、-S-または-NH-である。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-またはSO2であり;
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNであり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキルまたは-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり;R1およびR2のうちの少なくとも一方はCHF2であり;
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立に、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり;
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジルまたは-アリールであり;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立に、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N R7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリルまたは(C0-4-アルキル)-トリアゾリルであり;あるいはX1、X2、X3およびX4のうちの2個が一体となって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成していても良く(例:X1とX2、X2とX3、X3とX4、X1とX3、X2とX4、またはX1とX4が芳香族であっても良い3、4、5、6または7員環を形成していることで、イソインドリル環とともに二環系を形成していても良い);
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジルまたはアリールである。
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ジメチルカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド;および
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり;
XはHであり;
Zは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4アルキル)-SO2(C1-4アルキル)、(C0-4アルキル)-SO(C1-4アルキル)、(C0-4アルキル)-NH2、(C0-4アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4アルキル)であり;
R1およびR2は独立にC1-8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1-8-アルキル)であり;
R4はHであり;
R5は、-OHまたは-OC(O)R6であり;
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである。]あるいは下記式の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ:
Zは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4アルキル)、-(C0-4アルキル)-CN、-(C0-4アルキル)-C(O)R3、C1-4アルキル、(C0-4アルキル)OH、(C0-4アルキル)O(C1-4アルキル)、(C0-4アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)または(C0-4アルキル)NSO2(C1-4アルキル)であり;
Wは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル),-(C0-8-アルキル)-(C3-6シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8アルキル)-NR7R8、(C0-4アルキル)-CHR9-(C0-4アルキル)-NR7R8であり;
R1およびR2は独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1-4アルキル)シクロアルキルであり;
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1-8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OHまたは-OC(O)R6であり;
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか;あるいはそれらに連結している原子と一体となって3〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成していても良く;
R9は、C1-4-アルキル、(C0-4アルキル)アリール、(C0-4アルキル)-(C3-6シクロアルキル)、(C0-4アルキル)-複素環である。]などがある。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり;
R1およびR2は独立に、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキルまたは(C1-8-アルキル)シクロアルキルであり;
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4またはOR5であり;
Z2は、HまたはC(O)R5であり;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4アルキル)-イミダゾリル、(C0-4アルキル)-ピロリル、(C0-4アルキル)-オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾリルまたは(C0-4アルキル)-複素環であり;
R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R6およびR7は独立に、HまたはC1-6-アルキルであり;
R8およびR9はそれぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4R5)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノまたはC3-7ヘテロシクロアルキルである。
2-[1(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1-オン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(N,N-ジメチル-アミノスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-5-ニトロ-イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-アセトアミドイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ベンゾ[e]イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-メトキシイソインドリン-1,3-ジオン;
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル-アミン;
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン;および
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン
などがあるが、これらに限定されるものではない。
選択的サイトカイン阻害薬とともに、第2の活性薬剤を本発明の方法および組成物で用いることができる。好ましい実施形態では第2の活性薬剤は、黄斑損傷状態を阻害または改善したり、血管新生阻害効果または抗炎症効果を提供したり、あるいは患者の快適性を確保することができる。
本発明は、各種MDの予防、治療および/または管理方法を包含する。
本発明の具体的な方法は、第2の活性薬剤または有効成分との併用で、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有する。
本発明は、MDの治療、予防および/または管理方法において、外科的介入との併用で(例えば、その介入の前、同時または後に)、選択的サイトカイン阻害薬またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与する段階を有することを特徴とする方法を包含する。外科的介入の例には、光もしくはレーザ療法、放射線療法、網膜色素上皮移植および窩移動などがあるが、これらに限定されるものではない。
ある実施形態では、予防薬または治療薬を患者に対して周期的に投与する。周期療法では、ある期間にわたって第1の薬剤を投与し、次にその薬剤および/または第2の薬剤をある期間にわたって投与し、そしてその順次投与を繰り返すことができる。周期療法は、1以上の療法に対する耐性発生を低減し、それら療法のいずれかの副作用を回避もしくは低減し、ないしは治療の効力を改善することができる。
個々の単一単位剤形の製造では、医薬組成物を用いることができる。本発明の医薬組成物および剤形は、選択的サイトカイン阻害薬あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物および剤形はさらに、1以上の賦形剤を含むことができる。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤(例:咀嚼錠)、カプレット、カプセルおよび液体(例:香味シロップ)など(これらに限定されるものではない)の個別の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の活性薬剤を含み、当業者には公知の製薬方法によって製造することができる(Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照)。
本発明の活性薬剤は、当業者には公知である徐放手段または投薬機器によって投与することができる。例としては、米国特許第3845770号;3916899号;3536809号;3598123号;および4008719号、5674533号、5059595号、5591767号、5120548号、5073543号、5639476号、5354556号および5733566号(それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような剤形を用いることで、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル類、浸透膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィアまたはそれらの組合せを用いて1以上の活性薬剤の遅延放出または徐放を提供することで、多様な割合での所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載のものなどの当業者には公知の好適な徐放製剤は、本発明の活性薬剤での使用について容易に選択することができる。従って本発明は、徐放用に作製された錠剤、カプセル、ジェルキャップおよびカプレットなど(それらに限定されるものではない)の経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
非経口剤形は、硝子体内投与、皮下投与、静脈投与(ボラス注射を含む)、筋肉投与および動脈投与など(それらに限定されるものではない)の各種経路によって患者に投与することができる。それらの投与は代表的には、汚染物に対する患者の自然防御を回避するものであることから、非経口剤形は好ましくは、無菌であるか患者への投与に先だって滅菌できるものである。非経口剤形の例には、注射用液剤、製薬上許容される注射用媒体中に溶解もしくは懸濁させて用いる乾燥品、注射用懸濁液および乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の局所および粘膜剤形には、点眼剤、噴霧剤、エアロゾル、液剤、乳濁液、懸濁液その他の当業者には公知の形態のものなどがあるが、これらに限定されるものではない(例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照)。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、含嗽薬または経口ゲルとして製剤することができる。
代表的には、本発明の活性薬剤は好ましくは、患者に対して、同時に投与したり、同じ投与経路で投与しない。従って本発明は、医師が使用する場合に、適切な量の活性薬剤の患者への投与を簡素化することができるキットを包含する。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
選択的サイトカイン阻害薬によって通常発揮される生理効果の一つは、TNF-α合成の低下である。具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、TNF-αmRNAの分解を促進する。TNF-αは、黄斑変性において病理的役割を果たし得る。
本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、黄斑変性患者に対して約20〜約1200mg/日の量で投与する。具体的な実施形態では、2群に分けた黄斑変性患者40名で臨床試験を行う。第1の群には、ベルテポルフィンを用いる光力学的療法による漏れている脈絡膜血管 (この疾患に特徴的)を閉じるための従来の治療を行う(Ophthalmol 1999 (117): 1329-1345)。第2の群には、ベルテポルフィンおよび(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン1,3-ジオンを約20mg/日の量で補助剤として用いて20週間にわたって同じ従来の療法を行う。
Claims (22)
- 黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬または該阻害薬の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
- 前記患者に対して、治療上または予防上有効量の第2の活性薬剤を投与する段階をさらに有する請求項1に記載の方法。
- 前記第2の活性薬剤がステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物または血管新生阻害化合物である請求項2に記載の方法。
- 前記第2の活性薬剤がサリドマイド、ベルテポルフィン、プルリチン、血管形成阻害性ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2αまたはペントキシフィリン;あるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である請求項2に記載の方法。
- 前記血管新生阻害化合物がサリドマイドである請求項4に記載の方法。
- 前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、加齢性黄斑変性、加齢性黄斑変性、脈絡膜新血管形成、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮の萎縮、ベスト病、卵黄様変性、シュタルガルト病、若年性黄斑ジストロフィー症、眼底黄点症、ベール病、ソルズビー病、ドイン病、蜂巣状ジストロフィー症または黄斑損傷状態である請求項1に記載の方法。
- 前記選択的サイトカイン阻害薬が立体異性体的に純粋なものである請求項1に記載の方法。
- 黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
- 前記3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドがエナンチオマー的に純粋なものである請求項8に記載の方法。
- 黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、治療上または予防上有効量のシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル-アミドまたは該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
- 前記シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドがエナンチオマー的に純粋なものである請求項10に記載の方法。
- 前記選択的サイトカイン阻害薬が下記式(I)のものである請求項1に記載の方法。
nは1、2または3の値を有し;
R5は、未置換であるかそれぞれがニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり;
R7は、(i)フェニルあるいはそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシおよびハロからなる群から他とは独立に選択される1以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)未置換であるかニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシおよびハロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチルおよび(iv)ベンジルオキシであり;
R12は、-OH、炭素原子数1〜12のアルコキシ、あるいは
R8は、水素または炭素原子数1〜10のアルキルであり;
R9は、水素、炭素原子数1〜10のアルキル、-COR10または-SO2R10であり;R10は水素、炭素原子数1〜10のアルキルまたはフェニルである。] - 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋なものである請求項12に記載の方法。
- 前記選択的サイトカイン阻害薬が下記式(II)のものである請求項1に記載の方法。
R1およびR2はそれぞれ、互いに独立に取った場合には、水素、低級アルキルであり;あるいは、R1およびR2がそのそれぞれが結合している描かれている炭素原子と一体となっている場合には、o-フェニレン、o-ナフチレンまたはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、それらは未置換であるかそれぞれニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシおよびハロからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数1〜10のアルキル、炭素原子数1〜10のアルコキシ、炭素原子数1〜10のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子数3〜6のシクロアルコキシ、C4〜C6-シクロアルキリデンメチル、C3〜C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシおよびハロからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R4′は、水素または炭素原子数1〜6のアルキルであり;
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-または-NHCO-であり;
nは0、1または2の値を有する。] - 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋なものである請求項14に記載の方法。
- 前記選択的サイトカイン阻害薬が下記式(III)のものである請求項1に記載の方法。
*で示した炭素原子は、キラリティの中心を構成し;YはC=O、CH2、SO2またはCH2C=Oであり;
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ他とは独立に、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたは-NR8R9であり;あるいは隣接する炭素原子上のR1、R2、R3およびR4のうちのいずれか2個が描かれているフェニレン環と一体となってナフチリデンであり;
R5およびR6はそれぞれ他方とは独立に、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、シアノまたは炭素原子数18個以下のシクロアルコキシであり;
R7は、ヒドロキシ、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジルまたはNR8′R9′であり;
R8およびR9はそれぞれ他方と独立の場合は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8およびR9のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8およびR9が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X1CH2CH2-であり、X1は-O-、-S-または-NH-であり;
R8′およびR9′は他方と独立の場合は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR8′およびR9′のうちの一方が水素であって他方が-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8′およびR9′が一体となっている場合はテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは-CH2CH2X2CH2CH2-であり、X2は-O-、-S-または-NH-である。] - 前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマー的に純粋なものである請求項16に記載の方法。
- 黄斑変性の治療、予防または管理方法において、そのような治療、予防または管理を必要とする患者に対して、該患者での黄斑変性の症状を軽減または回避するための外科的介入の前、途中または後に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害薬または該阻害薬の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を投与する段階を有することを特徴とする方法。
- 前記外科的介入が光療法、レーザ療法、放射線療法、網膜色素上皮移植または窩移動である請求項17に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害薬または該阻害薬の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体、ならびに黄斑変性の症状を軽減または回避することができる第2の活性薬剤を含む医薬組成物。
- 前記第2の活性薬剤が、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、新血管形成調節剤、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物または血管新生阻害化合物である請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性薬剤が、サリドマイド、ベルテポルフィン、プルリチン、血管形成阻害性ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2αまたはペントキシフィリンあるいはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である請求項20に記載の医薬組成物。
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