TW200418455A - Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration - Google Patents

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Description

200418455 玖、發明說明： 本申請案主張2002年10月31日申請之美國臨時申請案號 60/422,900之權益，其内容已以引用之方式完全併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關治療、預防與處理黃斑變性（MD)及相關症 候群之方法，其包括投予選擇性細胞激素抑制性藥劑，可 單獨投藥或併用已知療法。本發明亦有關醫藥組合物與投 藥療程。特定言之，本發明包括以選擇性細胞激素抑制性 藥劑併用手術干預與/或黃斑變性之其他標準療法之用法。 【先前技術】 黃斑變性之病理學 黃斑變性（MD)為一種經由傷害黃斑而破壞中心視覺之眼 睛疾病。黃斑為視網膜之一部份，為一層主要位在眼球内 部之薄層神經細胞。視網膜中之神經細胞會檢測光線，送 至腦訊號，告訴腦部眼睛看到了什麼。黃斑接近眼球後方 之視網膜中心，動物用於聚焦在其面前之事物，得到清楚 之中心影像。視網膜之其餘部份提供側面（周邊）影像。 MD有兩種型式：萎縮（“乾型”）與滲出（“濕型”）。Riordan-Eva， P·，Eye，in Current Medical Diagnosis and Treatment，41 ed. 210-211 (2002)。90%患者為乾型，僅10%為濕型。然而，濕 型患者中有高達90%可能失明。DuBosar，R·，J. of Ophthalmic Nursing and Technology，18: 60-64 (1998) 〇 黃斑變性造成有脈絡膜小疣之眼中出現脈絡膜新血管形 成（CNVM)與/或視網膜色素上皮（RPE)幾何性萎縮。Bird， 89179 200418455 A.C·，Surv. Ophthamol. 39:367-74 (1995)。脈絡膜小疲為位在神 經視網膜外之基底中之圓形白·黃色小點。MD之其他症狀包 括RPE剥離（PED)與黃斑下之盤狀結疤組織。Algvere，P_V.， Acta Ophthalmologica Scandinavica 80:136-143 (2002)。 脈絡膜新血管形成為一種與多種視網膜疾病有關之問 題，但主要仍與MD有關。CNVM之特徵為自脈絡膜（緊臨視 網膜下方之富含血管組織層）長出異常血管，延伸至視網膜 層。此等新血管極為脆弱，容易破裂，造成血液與體液流 至視網膜層中。當血管滲漏時，即會干擾精密之視網膜組 織，造成視力受損。其症狀之嚴重性依CNVM大小及其接近 黃斑之程度而定。患者之症狀可能非常溫和，如：視力模 糊或視野扭曲或更嚴重，如··中心盲點。 出現脈絡膜小疣且可能出現色素異常但沒有CNVM或幾 何性萎縮之患者通常診斷為與老化有關之黃斑變性 (ARM)。參見上述文獻。ARM與MD之組織病理學特徵為在 RPE細胞基底之布魯赫膜（Bruch’s membrane)内部連續沉積一 層細粒物質。Sarks，J.P·，et al·，Eye 2(Pt. 5):552-77 (1988)。此 等基底沉積物被認為是連續RPE呑噬作用或光受體外層物 質產生之廢物累積結果。基底沉積物造成布魯赫膜增厚及 通透性降低。有假說認為，水通透性下降會損害營養素交 換、聚積水分及促進發展出軟的脈絡膜小疣與PED，最後造 成RPE細胞萎縮。參見上述文獻。然而，目前對ARM與MD 病理學之整體了解並不完全，Cour，M·，et al·，Drugs Aging 19:101-133 (2002)。 89179 200418455 由於MD好發於老年，此族群成長快速，因此MD成為重 大經濟與社會問題。黃斑為發展中國家60歲以上人口喪失 視力之最常見原因。黃斑變性使170萬名美國人喪失視力， 其他1100萬人處於危險狀態。DuBosar，R·，J· of Ophthalmic Nursing and Technology，18: 60-64 (1998)。目前尚無已知之治 療法。Rhoodhooft，J·，Bull· Soc. beige Ophtalmol. 276:83-92 (2000)。因此，急需一種有效治療MD之方法。 與老化相關之黃斑變性之治療法 直到目前為止，雷射光致凝結法為例行用於MD之唯一治 療法，其僅提供中度治療效果。雷射光致凝結法為一種雷 射手術，其利用集中光束燒灼小區域之視網膜及黃斑下方 之異常血管。燒灼造成結症組織，密封血管，保持黃斑下 方免於滲漏。雷射光致凝結法僅對患有濕型MD之患者有 效。此外，雷射光致凝結法僅可供彼等患者中約13%選擇使 用。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2): 99-116 (1996)。雷射光致凝結法無法治癒濕型MD，但有時候 會減緩或防止中心視力喪失。然而，若不加治療，因濕型 MD喪失之視力將會持續發展至患者之殘餘視力均喪失。 雷射手術之最嚴重缺點為雷射會傷害黃斑中一些會與光 反應之神經細胞，導致一些視力喪失。有時候，因手術造 成之視力喪失如同未處理時造成之視力喪失程度或更嚴 重。然而有些患者接受雷射手術後初期之視力變差，但可 防止視力隨時間惡化。 菲特芬（Verteporfin)近來已用於治療濕型MD。Cour，M·，等 89179 200418455 人，Drugs Aging 19:101-133 (2002)。菲特芬為一種血管阻斷 性光反應性染料，係經由注射投藥。染料會移向造成視力 喪失之血管，然後在氧之存在下被一道進入眼睛之非燒灼 性閃光活化。菲特芬主要經由脂蛋白送入血漿中。活化之 菲特芬產生極具反應性之短壽命之單一氧與反應性氧自由 基，造成新生血管内皮之局部傷害。結果造成血管閉塞。 已知受傷之内皮會透過脂質-氧化酶（白三烯）與環氧化酶 (類花生酸如：前列凝素）途徑釋出凝血劑原及血管活性因 子，造成血小板凝結、形成血纖維蛋白凝塊及血管收縮。 菲特芬似乎傾向累積在新生血管中，包括脈絡膜新生血 管。然而，動物模式顯示，菲特芬亦會累積在視網膜中。 因此，投予菲特芬可能連帶傷害視網膜結構，包括視網膜 色素上皮與視網膜之外核層。 目前用於治療MD之另一種方法為藥物性抗血管擴增療 法。Cour，M·，等人，Drugs Aging 19:101-133 (2002)。然而，第 一種採用抗血管擴增劑：干擾素-α之臨床試驗無法有效治 療 MD，產生高度副作用。Arch. Ophthalmol. 115:865-72 (1997)。 玻璃體内注射去炎松（triamcinolone)據稱可在猴子體内抑 制雷射所謗發之CNVM，但無法在隨機試驗中阻止MD患者 在一年内嚴重喪失視力。Gillies，M.C·，等人，Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 42:S522 (2001)。許多其他抗血管擴增藥物已達供MD 患者使用之不同發展階段，包括血管抑制性類固醇（例如： 安克塔乙酸鹽（anecortave acetate)，Alcon藥廄）及血管上皮生 長因子（VEGF)抗體或其片段。Guyer，D.R·，等人，Invest. 89179 200418455
Ophthalmol. Vis· Sci. 42:S522 (2001)。其中一種VEGF抗體為 rhuFab。其他用於治療MD之新藥物包括EYE101 (Eyetech藥 廠）、LY333531 (Eli Lilly藥廠）、米瓦特（Miravant)與利賽特 (RETISERT)植入劑（Bausch & Lomb藥廠），其可使類固醇滲入 眼中達三年之久。 雖然用於治療MD與相關黃斑變性之新穎且有效療法已 在探討中，但仍沒有有效之治療法。因此，相關技藝上需 要一種有效治療MD之方法。 選擇性細胞激素抑制性藥劑 一種稱為SelCIDsTM (Celgene公司）或選擇性細胞激素抑制 性藥劑已經合成及試驗。此等化合物可強力抑制TNF-α產 生，對LPS誘發ILlp與IL12具有適度抑制效果。L.G. Corral， 等人，Ann· Rheum· Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)。 選擇性細胞激素抑制性藥劑之其他特徵為其係強效之 PDE4抑制劑。PDE4為出現在人體脊髓及類淋巴系細胞中主 要磷酸二酯酶同功異構酶中之一種。該酵素在調節細胞活 性上扮演重要功能，其使普遍存在之第二信使者cAMP降 解，保持低度細胞内濃度。參見上述文獻。抑制PDE4活性 會造成cAMP濃度提高，即可調節LPS所謗發之細胞激素， 包括抑制單核細胞及淋巴細胞中TNF-α之產生。 【發明内容】 本發明包括治療與預防黃斑變性之方法，其包括對有此 需要之患者投予醫療或預防有效量之選擇性細胞激素抑制 性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立 89179 200418455 17::=形包合物或前藥。本發明亦包括處理 藥上可# A、， < k擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫 ;==、溶劑化物、水合物、立體異構物、蘢 藥藥實施例包括以選擇性細胞激素抑制性 昱構物 之鹽類、溶劑化物、水合物、立體
二形包合物或前藥，與其他適用於治療或預防MD 入/ ;且5使用，如(但不限於)：類固醇、光敏化劑、整 ::、抗氧化劑、干擾素、黃嗓呤素衍生物、生長激素、
疒-性：血球因子、新血管形成作用之調節劑、抗-VEGF 血管擴增化合物，或其組合。激素“化合物或抗 本^另-項具體實施例包括治療、預防或處理應之方 遥包括對有此需要之患者投予醫療或預防有效量之選 =田胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑 、水合物、立體異構物、蘢形包合物或前藥，與傳統 上用於治療或預防MD之療法組合，如（但不㈣）：手術干 預（例如：雷射光致凝結療法與光動力療法）。 本發明尚包括適用於治療、預防與/或處理之醫藥組合 單位劑型及套組，其包含選擇性細胞激素抑制性 ^劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體 兴構物、蘢形包合物或前藥。 【實施方式】 89179 -10 - 200418455 本發明第一項具體實施例包括治療與預防MD之方法，其 包括對有此需要之患者（例如：哺乳動物如：人類）投予醫 療或預防有效量之選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上 可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠形包 合物或前藥。本發明尚有關治療或預防特異型MD及相關症 狀之方法，包括（但不限於）··萎縮型（乾型）MD、滲漏型（濕 型）MD、與老化有關之黃斑變性（ARM)、脈絡膜新血管形 成（CNVM)、視網膜色素上皮剝離（PED)及視網膜色素上皮萎 縮（RPE)。 本文所採用術語“黃斑變性”（MD)包括不論患者年齡之所 有黃斑變性疾病，但有些黃斑變性疾病較常見於某些年齡 層。其包括（但不限於）：貝斯特疾病（Best’s disease)或卵黃型 (最常見於約7歲以下患者）；斯塔加特症（Stargardt’s disease)、幼年型黃斑營養障礙或基底黃斑（最常見於約5至 約20歲患者）；貝爾氏症（Behfs disease)、索斯比症（Sorsb/s disease)、道尼氏症（Doyne’s disease)或蜂巢狀營養障礙（最常 見於約30至約50歲患者）；與老化有關之黃斑變性（最常見於 約60歲或以上患者）。 MD之原因包括（但不限於）：遺傳、物理性創傷、疾病（如： 糖尿病）與感染，如：細菌感染（例如：痳瘋，特定言之ENL)。 本發明另一項具體實施例包括處理MD之方法，其包括對 需要此等處理之患者投予預防有效量之選擇性細胞激素抑 制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、 立體異構物、籠形包合物或前藥。 89179 -11 - 200418455 本發明另一項具體實施例包括一種醫藥組合物，其包含 選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶 劑化物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥及視需 要選用之載劑。 本發明亦包括單一單位劑型，其包含選擇性細胞激素抑 制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、 立體兴構物、籠形包合物或前藥及可視需要選用之載劑。 本發明另一項具體實施例包括一種套組，其包括包含選 擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑 化物、水合物、立體異構物、蘢形包合物或前藥之醫藥组 合物。本發明尚包括包含單一單位劑型之套組。本發明所 包括之套組可再包含其他活性劑。特定套組包含適用於檢 測或診斷MD之安斯樂網格（Amsler gHd)。 在不受理論限制下，咸信某些選擇性細胞激素抑制性藥 劑與其他可用於治療MD症狀之醫藥可依互補或促效之方 式治療或處理MD。因Λ，本發明一項具體實施例包括产 療、預防與/或處理MD之方法，其包括對有此等需要之电= 投予醫療或預防有效量之選擇性細胞激素㈣:藥劑^ 醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物:、 籠形包合物或前藥，與醫療或預防有效 一 第二活性劑實例包括（但不限於）傳統用於^2劑。 之藥劑，如：類目醇、光敏化劑、整合辛、、=或預防助 擾素、黃嗓呤素衍生物、生長激素、趨中二化制、干 Τ丨王曰球^因早 新血管形成作用之調節劑、抗_VEGF抗體、前列腺素彳生 89179 -12. 200418455 素植物雌激素、消炎化合物或抗血管擴增化合物及其他 可見元例如· Physician’s Desk Reference 2003 中之藥劑。第二 活性叙特定f例包括（但不限於）菲㈣、普利停 、血管抑制性類固醇、伽㈣、干擾素如整合素、 抗氧化背!j與己g同可可驗。 、 入本發明亦包括醫藥組合物、單一單位劑型及套組，其包 含選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、 ::’!ί化物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥與第 f活性劑。例如··套組可包含本發明化合物與類固醇、光 敏化劑、整合素、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤素衍生物、 生長激素、趨中性白血球因子、新血管形成作用之調節劑、 抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合 物或抗血管擴增化合物，或其組合’或其他可解除或減： MD症狀之藥物。 咸信，特定選擇性細胞激素抑制性藥劑可減低或消除與 投予治療MD之藥劑有關之副作用，以提高對患者之投藥量 及/或提高患者之適應性。因此，本發明其他具體實施例包 括一種逆轉、減輕或避免MD患者與接受第二活性劑之投藥 有關之副作用，其包括對有此等需要之患者投予醫療 防有效量之選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可接: <鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠形包合物 前藥。 3
如本文中其他部份所討論，MD症狀可採用手術干預法仏 療，如（但不限於）：光或雷射療法、放射療法、視網膜Z 89179 -13- 200418455 素上皮移植及網膜中心移位。在不受理論限制下，咸作， 由此等傳統療法與選擇性細胞激素抑制性藥劑組合使^之 有效性極高。因此，本發明包括_種治療、預防與/或處理 《方法’其包括在手術干預或其他傳統非藥物性療法之 月卜期間或之後投予選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥 上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物:、蘢： 包合物或前藥。 / 激素抑制性華豳匕 田本發明使用之化合物包括消旋性、純立體異構性與高立體 井構性選擇性細胞激素抑制性藥劑，具有選擇性細胞激 抑制劑活性之立體異構性及純對映異構性化合物及其醫藥 上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物、蘢： 包合物與前藥。本發明使用之較佳化合物係來自紐澤西^ Celgene么司之已知選擇性細胞激素抑制性藥劑肠TM)。 本又所知用且除非另有說明，否則術語“選擇性細胞激素 抑制性藥劑，，與“SelCIDs™，，包括小分子藥劑，例如：不為 肽、蛋白質、核酸、寡醣或其他大分子之小型有機分子。 較佳化合物可抑制TNF_a產生。該化合物亦對Lps所誘發之 βν、IL12具有適度抑制效果。更佳者，該化合物為pDE4 之強力抑制劑。 選擇性細胞激素抑制性藥劑之明確實例包括（但不限 方、）環狀亞胺類，其揭示於美國專利案號5,605,914與 5,463,063 ; 4 目專利案號 5,728,844、5,728,845、5,968,945、 6，180,644與6,518,281之環烷基醯胺類與環烷基腈類；美國專 89179 -14- 200418455 利案號5,801，195、5,736,570、6,046,221與 6,284,780之芳基醯胺 類（例如：一項具體實施例為N_苯甲醯基冬胺基_3-(3’，4，_二 甲氧冬基）-丙酿胺），亞胺/酿胺_類與醇類（例如：3 -g太酸亞 胺基-3-(3’，4’-二甲氧苯基）丙」，），其揭示於美國專利案號 5,703,098 ;琥珀醯亞胺類與馬來醯亞胺類（例如·· 3-(3ι，4，，5,6，_ 四氫献酸亞胺基）-3-(3’’，4，’-二甲氧苯基）丙酸甲酯），其揭示 於美國專利案號5,658,940;經亞胺基與醯胺基取代之烷醯基 異羥肟酸，其揭示於美國專利案號6,214,857與WO 99/06041 ;經取代之苯乙基砜，其揭示於美國專利案號6,011050與 6,〇20,358;經取代之亞胺類（例如：2_酞醯亞胺基_3_(3，，4，-二 甲氧苯基）丙燒），其揭示於美國專利案號6,429,221 ;經取代 之1，3,4·噚二唑類（例如：2-[1-(3•環戊基氧-4-甲氧苯基）_2_ (1，3，‘嘮二唑-2-基）乙基]-5-甲基異吲哚-i，3-二酮），其揭示於 美國專利案號6,326,388;經取代之苯乙烯之氰基與羧基衍生 物（例如：3,3-雙-(3,4-二甲氧苯基）丙酸腈），其揭示於美國 專利案號 5,929，117，6，130,226，6,262，101 與 6,479,554 ; 2-位置 經α-(3,4-二取代之苯基）烷基取代且4_與/或5-位置上經含氮 基團取代之異4哚啉-1-酮與異啕哚啉-1，3-二酮，其揭示於 WO 01/34606 ;與經亞胺基與醯胺基取代之醯基異羥肟酸類 (例如··（3-(1，3-二氧代異吲嗓淋-2-基）-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯 基）丙醯胺基）丙酸酯，其揭示於WO 01/45702。本文所出示 之各專利案與專利申清案所杨7F内客已以引用之方式完全 併入本文中。 其他選擇性細胞激素抑制性藥劑屬於一種合成之化學化 89179 -15- 200418455 合物’其典型具體實施例包括3_(u_二氧代苯並切異+朵 2-基）-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）丙醯胺與3_(ι，3·二氧代_4_ 氮雜異⑼哚2-基）-3-(3,4-二甲氧苯基）_丙醯胺。 其他明確之選擇性細胞激素抑制性藥劑屬於一種非多肽 之環狀醯胺類，其揭示於美國專利案號5,698,579與 5,877,200 ’此二者之揭示内容已以引用之方式完全併入本文 中。代表性ί幕狀酸胺類包括如下式化合物： 0 H、 0 R\ /_(fH~(C^)-C-Rl2 R7 Η Η 其中η之數值為1、2或3 ; R5為鄰伸苯基、未取代或經1至4個分別獨立選自下列各 物組成之群中之取代基取代··硝基、氰基、三氟甲基、乙 酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、 羧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、i 至1〇個碳原子之烷基、1至10個碳原子之烷氧基，與_基； R7為（i)苯基或經一個或多個分別獨立選自下列各物組成 之群中之取代基取代之苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙 酿基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙酿氧基、 羧基、羥基、胺基、1至10個碳原子之烷基、1至1〇個碳原子 之燒氧基，與I®基；（ii)苯甲基，其係未取代或經1至3個選 自下列各物组成之群中之取代基取代：硝基、氯基、三氣 甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲酿基、乙 醯氧基、羧基、羥基、胺基、1至10個碳原子之烷基、1至 89179 -16- 200418455 ίο個碳原子之烷氧基，與自基；（iii)莕基；與（iv)苯甲氧基； R12為-OH、1至12個碳原子之烷氧基，或
V R8為氲或1至1〇個碳原子之烷基；及 10 其中
R9為氫、1至1〇個碳原子之烷基…c〇r1G或·s〇2R R10為氫、1至ίο個碳原子之烷基或苯基。 此類之明確化合物包括（但不限於）·· 3-苯基-2-( 1_氧代異吲哚啉_2•基）丙酸； 3苯基-2-( 1-氧代異吲哚啉_2_基）丙醯胺·， 3-苯基_3-(1-氧代異吲哚啉基）丙酸； 3_苯基_3仆氧代異⑼哚琳_2_基）丙醯胺； 3-(4_甲氧苯基）-3仆氧代異⑼嗓琳-基）丙酸·， 3 (4甲乳丰基）_3仆氧代異射琳基）丙醯胺； (’甲氧苯基卜3^1·氧代異吲哚琳基）丙酸； 甲氧基—苯基氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基）丙 醯胺； 7 3-(3,4-一 甲氧苯基）-3-Γ 1 t ，，， J (K虱代異吲哚啉-2-基）丙醯胺； 3-(3,4-二乙氧基苯基 ,^ ^ 氧代異吲哚啉-基）丙酸； 3-(1-氧代異吲哚啉·2 # 一 . 土-乙氧基-4-甲氧苯基）丙酸甲 酉0 ， - (3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙酸 _(3 -丙氧基-4-甲氧苯基）丙酸 -(3-丁氧基-4-甲氧苯基）丙酸 3-(1-氧代異吲哚啉基）_3 3-(1-氧代異吲哚啉基）_3 3-(1-氧代異吲哚啉_2_基）_3 89179 -17- 200418455 3-(1-氧代異⑻哚啉-2-基>3-(3-丙氧基-4-甲氧苯基）丙醯 胺； 3-(1-氧代異峋哚啉-2-基）-3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基）丙醯 胺； 3_(1_氧代異啕哚啉-2-基）-3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基）丙酸甲 酉旨；與 3-(1-氧代異4丨嗓# -2-基）-3-(3-丙氧基-4-甲氧苯基）丙酸甲 酉旨。 其他明確之選擇性細胞激素抑制性藥劑包括亞胺基與醯 胺基取代之烷醯基異羥肪酸，其揭示於WO 99/06041，其揭 示内容已以引用之方式完全併入本文中。此等化合物包括 (但不限於）： 〇 rsA 严3 I ,n-ch; s R〆^ R5 (CnH^)—C—N-0-R4 R4· 其中各R1與R2分別獨立時，為氫、低碳數烷基，或R1與 R2可與其分別鍵結之碳原子共同形成鄰伸苯基、鄰伸莕基 或環己烯-1，2-二基、未取代或經1至4個分別獨立選自下列各 物組成之群中之取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙 @曰基、甲酿基、丙酿基、乙酿基、胺甲驗基、乙酿氧基、 羧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、1 至10個碳原子之烷基、1至10個碳原子之烷氧基與齒基； R3為經1至4個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代 基取代之苯基··硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、 89179 -18- 200418455 丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、複基、經基、胺 基、1至10個碳原子之烷基、1至10個碳原子之烷氧基、1至 10個碳原子之烷硫基、苯甲氧基、3至6個碳原子之環烷氧 基、C4_C6_環亞烷基甲基、C3_Cl()_亞烷基甲基、茚滿基氧與 鹵基； R4為氫、1至6個碳原子之烷基、苯基或苯甲基； R為氫或1至6個碳原子之统基； R5為-CH2-、_CH2_CO_、-S02-、-S-或 _NHCO_ ; η之數值為〇、1或2 ;及 該等含有可質子化之氮原子之化合物之酸加成鹽類。 其他用於本發明之明確選擇性細胞激素抑制性藥劑包括 (但不限於）： 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）_ν_羥基-3-( 1-氧代異吲哚啉基）丙 醯胺； 3-(3-乙氧基甲氧苯基）甲氧基-3-(1-氧代異吲哚啉基） 丙醯胺； N-苯甲氧基-3·(3·乙氧基冬甲氧苯基）-3•酞醯亞胺基丙醯 胺； Ν-苯甲氧基-3_(3·乙氧基冬甲氧苯基）_3_(3_硝基酞醯亞胺 基）丙醯胺； Ν-苯甲氧基Κ3-乙氧基_4_甲氧苯基氧代異吲哚啉 基）丙醯胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）_Ν_羥基-3-酞醯亞胺基丙醯胺； Nf基_3-(3,4-二甲氧苯基）冬g太醯亞胺基丙醯胺； 89179 -19- 200418455 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-Ν-輕基-3-(3-硝基酞醯亞胺基）丙 醯胺； N-經基-3-(3,4-二甲氧苯基氧代異吲噪琳基）丙醯 胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-Ν-羥基-3-(‘甲基-酞醯亞胺基） 丙醯胺； 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）-Ν-羥基-3-酞醯亞胺基丙醯胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）_Ν_羥基-3气1，3_二氧代_2,3_二氫 -1Η_苯並[f]異蚓哚-2-基）丙醯胺； N-羥基-3-{3-(2-丙氧基M-甲氧苯基卜3-酞醯亞胺基丙醯 胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-3-(3,6_二氟欧醯亞胺基）·ν_羥基 丙酸胺； 3-(4-胺基酞醯亞胺基）-3-(3-乙氧基-4_甲氧苯基）_Ν_羥基丙 醯胺； 3_(3_胺基酞醯亞胺基）-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）_ν_經基丙 醯胺； Ν-幾基-3-(3,4-二甲氧苯基）_3_(1_氧代異十呆淋基）丙酿 胺； 3-(3-環戊氧基_4·甲氧苯基）_Ν韻_3仆氧代異令卜 丙醯胺；與 N-苯甲氧基1(3-乙氧基_4_甲氧笨基彳 基）丙醯胺。 4M3-硝基酜驢亞胺 其他用於本發明之選擇性細胞數 ^ 京抑制性藥劑包括苯基 89179 -20- 200418455 上經氧代異啕哚基取代之經取代之苯乙基砜。此等化合物 實例包括（但不限於）彼等揭示於美國專利案號6,〇2〇,358中 R5
Y為 〇〇、ch2、s〇2或 ch2C=〇 ;各 Rl、r2、以3與 r4分別獨 ，為氫、商基、丨至4個碳原子之烷基、丨至4個碳原子之烷 氧3基、4硝基、氰基、羥基或_NR8R9;或相鄰碳原子上Rl、R2、 R3與r45中任二者可與所示之伸苯基環共同形成亞颯基； 各R5與R6分別獨立為氫、個碳原子之垸基、個碳 原，之烷氧基、氰基或至多18個碳原予之環烷氧基； 者’其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中，包括下 式化合物： 其中有*標記之碳原子構成對掌性中心； R為产基、⑴個碳原子之垸基、苯基、苯甲基或皿8’r9，; 各R與R9分別獨立為氫、！至8個碳原子之燒基、苯基或苯 甲基，或R8與R9中之一 A薪，x 7 8 9 為虱另—個為-COR10或-S02R10，或 &與化共同形成四亞甲基、 兄丁丞 五亞甲基、六亞甲基或 -CH2CH2X CH2CH2-，其中 χΐ為七… 9, 或-ΝΗ-;及 各R R分別獨立為氫、1至8個卢 田f >8， Q， 原子之烷基、苯基或苯 甲基，或R8與R9’中之一為辦， —、〇8, ^ 9， 、、、二 另一個為-COR10,或-S02R10, 或R與R共同形成四亞甲基、 οττ ^ττ 2 五亞甲基、六亞甲基或 -CH2CH2X CH2CH2_，其中：^為 _s•或-ΝΗ-。 89179 -21 - 200418455 咸了解，雖然為了方便而以苯乙基砜代表上述化合物， 但其包括當R7為NR8’R9’時之磺醯胺。 此等化合物之明確實例為彼等式中γ為c==〇或CH2者。 另一種此等化合物之明確化合物為彼等式中各Rl、R2、 R3與R4分別獨立為氫、鹵基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9者，其中各以與R9分別獨立 為氫或甲基或R8與R9中之一為氫，另一個為/〇CH3。 特別之化合物為彼等式中Rl、R2、“與以中之一為_NH2, 其餘R1、R2、R^R4為氫。 特別之化合物為彼等式中、R2、以與R4中之一為 -NHCOCH3，其餘 R1、R2、R3與 R4為氫。 特別之化合物為彼等式中Rl、R2、R3與&中之一為 -N(CH3)2，其餘 Rl、R2、以與 R4為氫。 、 此等化合物之另一種較佳化合物為彼等式中R1、R2、R3 與R4中I 一為甲基，其餘Rl、R2、r^r4為氫。 特別之化合物為彼等式中、R2、 餘R1、R2、R3與R4為氫。 、R3與R4中之一為氟，其 1為氮、甲基、 ^戊氧基或環己 特別之化合物為彼等式中“與R6分別獨 乙基、丙基'甲氧基、乙氧基、丙氧基、 氧基。 特別之化合物為彼等式中R5為甲氧基 基、多環烷氧基與苯並環烷氧基。
甲氧基，R6為單環烷氧 ‘且R6為乙氧基。 甲基、乙基、苯基、 89179 -22- 200418455
特別之化合物為彼等式中R7為甲基、 苯 、乙基、苯基、苯甲 基或NR8’9’，其中各R8,與R9,分別獨立為氫或甲基。 特別之化合物為彼等式中R7為甲基。 特別之化合物為彼等式中R7為NR8,9，，其中各R8，與R9，分別 獨立為氫或甲基。 其他明確之選擇性細胞激素抑制性藥劑包括氟烷氧基取 代4 1，3-二氫-異吲哚基化合物，其揭示於美國臨時申請案 號60/436,975 (頒與G· Muller等人，2002年12月30日申請），其 揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。代表性氟燒氧 基-取代之1，3-二氫-異吲嗓基化合物包括下式化合物： ,〇 一 R1
其中： Y 為-C(O)-、-CH2、-ch2c(o)-、-c(o)ch2-或 so2; Z為-Η、-C(0)R3、-(Coq-fe 基）-S〇2-(Ci_4-燒基）、-Cn燒基、 -CH2OH、CHaOKCw烷基）或-CN;
Ri與R2分別獨立為-CHF2、-Ci·8·抗基、_C3.18環燒基或1(r 烷基）（C3-18-環烷基），1^與R2中至少一個為CHF2 ; R3為-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苯甲基、經取 代之苯基或經取代之苯甲基； R4與R5分別獨立為-Η、-Cw烷基、-OH、-0C(0)R6 ; 89179 -23- 200418455 R6為-Cm-烷基、-胺基（Cy烷基）、·苯基、-苯甲基或_芳基； Xi、X2、X3與X4分別獨立為-H、-卣素、-硝基、-NH2、-CF3、 -Cw烷基、-(C〇_4-烷基）-(Cw環烷基）、（Cw烷基）-NR7R8 、（C〇_4-燒基）-N(H)C(0)-(R8)、（C0-4-燒基）-N(H)C(0)N(R7R8)、 (c〇_4_烷基）_n(h)c(o)o(r7r8)、（CG_4-烷基）_or8、（Cg 4_烷基）_ 咪唑基、（CG-4_烷基）-吡咯基、（Cw烷基）-呤二唑基或（C〇 燒基）-三也基，或Xi、X2、X3、與X4中二者可共同結合形成 環燒基或雜環燒基環（例如：X2、χ2與與、I 與X3、X2與X4或X^X4可形成3、4、5、6或7員環，其可為 芳香系，藉以與異啕p朵基環形成雙環系）；及 R與R分別獨jl為Η、Cn烷基、c3-6·環烷基、（Cu-燒基）_ (c3-6_環燒基）、（cw燒基）-n(r7R8)、（Ci6•烷基）_〇r8、苯基、 苯甲基或芳基； 或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異 構物、籠形包合物或前藥。 本發明較佳化合物包括（但不限於）： 3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代q，％二氫_異啕哚基）_3_(夂 環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-笨基 > 丙酸； 3-(4-乙醯基胺基-1,3-二氧代4,3·二氫_異⑼哚_2_基）_3·(3_ 裱丙基甲氧基-4_二氟甲氧基-笨基）_Ν，Ν_二甲基·丙醯胺； 3-(4-乙醯基胺基_1，3_二氧代4,3_二氫_異ρ引哚-2_基广3_(3環 丙基甲乳基-4-一氟甲氧基-苯基）_丙酸胺； 3-(3-環丙基甲氧基-4_二氟甲氧基_苯基）冬（1，3_二氧代 -1，3-二氫-異4卜朵-2-基）-丙酸； 89179 -24- 200418455 3-(3-¾丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(l，3-二氧代 -1，3-二氯-異丨嗓-2-基）-N-經基-丙驢胺； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）-3-(7-硝基-1-氧代 -1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙酸甲酯； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基_苯基）-3-(7-硝基-1-氧代 -1，3·二氯-異4丨嗓-2-基）-丙酸； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基-3-(7-硝基-1-氧代 -1，3-二氫·異吲哚-2-基）-)-N，N-二甲基·丙醯胺； 3-(7-胺基-1-氧代-1，3-二氫-異蚓哚-2-基）-3-(3-環丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基·苯基）-N，N-二甲基-丙醯胺； 3-(4-二氣甲乳基-3-乙氧基-苯基）-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二 氫-異啕哚-2-基）-丙酸甲酯； 3-(7-胺基-1-氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基 -3-乙氧基-苯基）-丙酸甲酯； 3-[7-(環丙烷羰基-胺基）-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氣甲氧基-3 -乙氧基-苯基）-丙酸甲醋； 3-(7_乙酸基胺基-1-乳代-1，3-二氯-異β丨嗓-2-基）-3-(4-二氣 甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸甲酯； 3-(7-乙醒基胺基-1-氧代-1，3-二氯-異4丨嗓-2-基）-3-(4-二氣 甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸； 3 -[7-( ί幕丙坑談基-胺基）-1 -氧代-1，3-二氮-異丨嗓-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）-丙酸； 環丙烷羧酸{2-[2-胺甲醯基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯 基）-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-醯胺； 89179 -25- 200418455 環丙烷羧酸{2-[l-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-二甲基 胺甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-IH-異啕哚-4-基}-; 環丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-羥基 胺甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基卜醯胺； 3-(7-乙醯基胺基-1-氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-3-(4-二氟 甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙醯胺； 3-(7-乙酸基胺基-1-氧代-1，3_二氫-異Θ丨嗓-2-基）-3-(4-二氟 甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N，N-二甲基-丙醯胺； 3-(7-乙醯基胺基-1-氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-3-(4-二氟 甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N-羥基-丙醯胺； 3-(4-乙醯基胺基_1，3_二氧代-1，3-二氫-異4丨哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸； 3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-3-(4-一氣甲氧基-3-乙氧基）-丙醒胺； 3_(4_乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異㈤哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N，N-二甲基·丙醯胺； 3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-3-(4-二鼠甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N-經基-丙S盛胺； 環丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-甲磺 驢基]-3-乳代-2,3-二氮- l-異丨嗓-4-基}-睡胺； N-{ 2-[1-(4-二氣甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-甲績酸基-乙 基]-1，3-二氧代-2,3-二氫-1-異啕哚-4-基}-乙醯胺；與 環丙烷羧酸{2-[2-胺甲醯基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基·苯 基）-乙基]-7-鼠-3-氧1代-2,3-二氮-1-異4丨口朵-4-基}-醒胺。 89179 -26- 200418455 其他選擇性細胞激素抑制性藥劑包括7_醯胺基-取代之異 啕哚基化合物，其示於美國臨時申請案號6〇/454，155 (頒與 G· Muller等人，2003年3月12日申請），其揭示内容已以引用 之方式完全併入本文中。代表性7_醯胺基取代之異4丨哚基 化合物包括如下式化合物：
其中： Y為(：(0)-、-CH2、-CH2C(0)-或 S〇2 ; X為Η ; ζ為（C〇_4-燒基）-C(0)R3、Cm-垸基、（C〇.4-燒基）-〇H、（Ci-4-烷基）-0((^-4-烷基）、（Cw烷基 hSOKCM·烷基）、（C0-4-烷基）-SCKCw烷基）、（cG_4-烷基）-NH2、（CG_4-烷基）-NKCu-烷基）2、 (C〇_4_烷基）-N(H)(OH)、CH^SOKCm·烷基）； 心與R2分別獨立為烷基、環烷基或-(Cm-烷基）環烷 基， R3為-NR4R5、—〇H或-CKCu-烷基）； R4 為 Η ; R5為 _ΟΗ或 _0C(0)R6 ; R為-Cn燒基、-胺基（Ci_8-燒基）、（Ci-8-燒基）-(C3_6-稼坑基） 、C3-6-環烷基、苯基、苯甲基或芳基； 或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異 89179 -27- 200418455 構物、籠形包合物或前藥；或如下式化合物 〇
其中： a Y為 _C(0)-、-CH2、-ch2c(o)_或 s〇2; X為卣素、-CN、-NR7R8、-N〇2或-CF3 ; W為
2為（C0-4烷基）402((^-4-烷基）、-(C〇-4烷基）-CN、-(Co-4烷基）_ C(〇)R3、Cm-烷基、（CG_4-烷基）OH、（CG.4-烷基）0((^.4-烷基）、 (C〇十烷基 POCCm-烷基）、（CG-4-烷基）NH2、（CG.4-烷基）Νβυ-境基）2、（CG_4-烷基）Ν(Η)(ΟΗ)或（C〇-4-烷基）NSOKCm-烷基）； WS-C3_6-環烷基、-(Cu-烷基）-(C3-6環烷基）、_(C〇-8-烷基）-⑴3-6環烷基）-NR7R8、（C〇-8-烷基）-nr7r8、（CG_4-烷基）-CHR9-坑基）-NR?R8， 反1與R2分別獨立為Cw烷基、環烷基或（Cw-烷基）環燒基； 89179 -28- 200418455 以3為 Cw烷基、NR4R5、〇_(c w烷基）； R與R5分別獨立為H、Ci 8-烷基、（C(^烷基HCw環烷 基）、〇H或-〇c(〇)r6 ; R為Cl·8-^基、（CW烷基：KC3_6_環烷基）、胺基-(Ci-8-烷 基）'苯基、苯甲基或芳基； R7與R8分別獨立為H、Cy烷基、（C㈣烷基hc3_6-環烷基）、 苯基、苯甲基、芳基，或可與所附接之原子共同形成3至7 員雜環烷基或雜芳基環； 燒基、（C(M_烷基）芳基、（cw烷基hC3 6•環烷 基）、（Cq-4·燒基）-雜環；或 其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構 物、籠形包合物或前藥。 其他選擇性細胞激素抑制性藥劑包括N•烷基_異羥肟酸_ 異⑼嗓基化合物’其示於美國臨時申請案號6〇/454，149 (頒 與G· Muller等人，2003年3月12日申請），其揭示内容已以引 用之方式完全併入本文中。代表性N_烷基_異羥肋酸_異吲哚 基化合物包括如下式化合物：
其中： Y為-C(O)-、-CH2、-ch2C(〇)4 s〇2 ; 1^與 R2分別獨 JL 為 CU8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環烷 89179 -29- 200418455 基或（Cm-烷基）環烷基，· ZA Η、Cw烷基、_NH2-NR3R4或 OR5 ; Z2為 Η或 C(0)R5 ;
Xi、X2、X3與 X4分別獨立為 Η、鹵素、N02、OR3、CF3、-c卜6_ 烷基、-(C0_4-烷基）-(C3_6-環烷基）、（C〇_4_烷基）_N(R8R9)、（C〇-4-烷基）-NHC(〇HR8)、（c0.4-烷基）-NHC(0)N(R8)(R9)、（C0.4-烷 基）-NHC(0)N(R8R9)、（C〇-4-烷基）-NHC(0)0(R8)、（CG_4-烷基） -o-r8、（cG_4-烷基）-咪唑基、（cG.4-烷基）·吡咯基、（CG.4-烷基）_ 口亏二峻基、（C〇_4_奴基）-三嗤基或（Cw燒基）-雜環； R3、R4與R5分別獨立為Η、Cw烷基、O-Cu烷基、苯基、 苯甲基或芳基； R6與R7分別獨立為Ci.6-烷基； R·8與R9分別獨立為Η、Cyfe基、C3·6·環總基、（Cn燒 基）_(c3_6-環烷基）、（CG-6-烷基）-N(R4R5)、（Cu-烷基）-〇R5、苯 基、苯甲基、芳基、六氫P比淀基、六氫7比p井基、峨洛淀基、 嗎啉基或c3_7-雜環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構 物、籠形包合物或前藥。 明確之選擇性細胞激素抑制性藥劑包括（但不限於）： 2-[1七3·乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基-磺醯基乙基]異蚓嗓 琳-1-酮； 2-[1-(3·乙氧基-4-甲氧苯基）-2-(N，N-二甲基-胺基磺醯基） 乙基]異4丨嗓琳-1-酮； 2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基-磺醯基乙基]異4嗓 89179 -30- 200418455 口林-1，3-二酉同； 2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基-磺醯基乙基]-5-硝基-異4丨嗓淋-1，3 -一酉同， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基-磺醯基乙基]-4-硝基 異4丨嗓淋-1，3-^ —酬， 2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基磺醯基乙基]-4-胺基異 吲哚啉二酮； 2_fM3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基磺醯基乙基]-5-甲基異 W嗓淋-1，3-二酮， 2-[ 1-(3-乙氧基-4-f氧苯基甲基績醯基乙基]乙醯胺 基異i丨嗓p林-1，3-二_， 2-[1-(3-乙氧基-4-f氧苯基）-2_甲磺醯基乙基卜‘二甲基胺 基異4丨嗓4 -1，3-二_， 2^-(3-乙氧基-4_f氧笨基）_2_甲基橫酿基乙基]-5·二甲基 胺基異4丨嗓P林_1，3_二奶 2_[H3-乙氧基-4- f氧苯基）_2_甲基磺醯基乙基]苯並Μ 異β卜朵琳- 二酮； 2_[Κ3-乙氧基-4- f象笨基）_2_甲基績酿基乙基]_4-甲氧基 異4丨嗓淋- 二酮； \(3_環戊氧基-4-f氧苯基）_2·甲基續酿基乙基-胺； 2_[ H3-環戊氧基-^氧苯基)-2·甲基磺醯基乙基]異啕 哚啉_1，3-二酮；與 4* - f氧冬基）""2-甲基石買酿基乙基]-4- -甲 2-[1-(3_環戊虱基-4 」一甲 〆固同0 基胺基異卩?丨哚啉-1，3一〆 -31 - 89179 200418455 其他選擇性細胞激素抑制性藥劑包括揭示於美國專利案 10/392，195 (2003年3月19曰申請）；國際專利申請案號 PCT/US03/0873 (2003年3月20日申請）；美國臨時專利申請案 號6〇M38,45〇與60/438,448 (頒與G· jailer等人，此二者均於 2003年1月7曰申請）；與美國臨時專利申請案號6〇/452,46〇 (頒與G· Muller等人，於2003年3月5日申請）中之純對映異構 性化合物，該等文獻之揭示内容已以引用之方式完全併入 本文中。較佳化合物包括2-[1-(3_乙氧基甲氧苯基）甲基 磺醯基乙基]-4-乙酸基胺基異吲哚啉4,3-:酮之對映異構 物與3_(3,4·二甲氧基-苯基）_3_(i•氧代]，3_二氫_異吲哚 基）-丙醯胺之對映異構物。 本發明所使用之較佳選擇性細胞激素抑制性藥气為 3_(3,4_二甲氧基-苯基）_3_(1氧代_u_二氫-異十来I基^丙 醯胺與環丙烷羧酸{2-[H3_乙氧基_4_甲氧基_苯基）_2_甲磺 醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫._異吲哚冰基卜酿胺，其可得 自 Celgene公司（Warren，NJ)。3_(3,4二甲氧基 _苯基氧代 -1,3-二氫-異4哚-2-基）·丙醯胺之化學結構式如下： 0〆
環丙燒羧酸{2-[1·(3-乙氧基_4_甲氧基_苯基）_甲續酿基_乙 基]-3-氧代_2,3_二氫_1Η·異㈣_4•基卜醯胺，其化學結構式 如下： 89179 -32- 200418455
个赏明化合物 利公土案所揭$日3^衣本又所揭示專利案或專 才“ 口木所揭說明〈万法製備。此 予 行不對稱合成法合成或使用已 μ學性組成可進 其他標準合成有機化學技術製備。⑴士手性Η王及 本文所採用且除非另有說明， 鹽類，，包括該術語所提及化人物^二吾醫樂上可接受之 麵。可接…主祕n供毒性酸與鹼加成鹽 已知之有機與無機酸或鹼 1技* 酸、磷酸、硫酸、甲〜 括例如：鹽酸、氫溴 ▲甲％ 、乙酸 '酒石酸 檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、 "〜：、 7km ^ 木鉍、烏頭酸（aconitic acid)、 夂％、酞鉍、雙羥萘酸、庚酸，等等 呈酸性質之化合物可與多種醫藥上可接受之驗形成鹽 頒。可用於製備此等酸性化合 鹽類之驗為彼等可形…二f上可接受之驗加成 ^ ”、、母丨生鹼加成鹽類者，亦即含有醫 美上可接受之陽離子之躏 " 土金屬鹽類，特定於）驗金屬或驗 驗類包括(但不限於;:Ν:二:或：… 膽鹼、二乙醇胺、？ …基乙二胺、氯普魯卡因、 r A * 乙一胺、甲基葡糖胺（N-甲基葡糖胺）、離 胺酸與普魯卡因。 ； 否則術語“前藥”指可於生 、氧化或進行其他反應以 本文所採用且除非另有說明， 物條件（活體内或活體外）下水解 89179 200418455 產生母化合物之該化合物之衍生物。前藥實例包括（但不限 於）·包含可生物水解之部份基團，如··可生物水解之醯胺 類、可生物水解之酯類、可生物水解之胺甲酸酯類、可生 物水解之碳酸酯類、可生物水解之脲類及可生物水解之磷 酸酯類似物之選擇性細胞激素抑制性藥劑之衍生物。其他 岫藥貫例包括包含_N0、_N〇2、_〇N〇4 _〇N〇2部份基團之選 擇性細胞激素抑制性藥劑之衍生物。該等前藥主要採用習 知之方法製備，如彼等說明於i Burger，s Medicinal Chemis” a:d Drug DiScovery，172-178, 9体982 (Μαη_ Ε·彻打編輯， 第5版’ 1995年），與Design 〇f Pr〇drugs (H驗咖㈣編輯，
Elselvier，New Y0rk 1985)中者。 ， 、本^所採用且除非另有說明，否則術語“可生物水解之醯 胺頦 可生物水解之酯類”、“可生物水解之胺甲酸酯 類”、“可生物水解之碳酸醋類，，、“可生物水解之脲類”與“可 生物水解之磷酸酯類，，分別指化合物之醯胺、酯類、胺甲酸 酯類、碳酸酯類、脲類或磷酸酯類，該化合物：丨）不會干 擾化合物之生物活性，但賦與化合物有利之活體内性質， 々吸收性、作用持續期或作用開始時間；或2)無生物活 性：：可於活體内轉化成生物活性化合物。可生物水解之 酉旨類貫例包括（但不限^):低碳數燒基g旨類、低碳數酸氧 ，烷基酿類(如：乙醯氧甲醋、乙醯氧乙酿、胺基羰基氧甲 酉:、特戊醯氧甲酯及特戊醯氧乙酯）、内酯基酯(如：酞基 與：代酞基酯)、低碳數烷氧醯氧烷基酯(如：甲氧羰基 氧-曰乙氧叙基氧乙酯與異丙氧羰基氧乙酯）、烷氧烷基 89179 -34 - 200418455 酯、膽鹼酯與醯胺基烷基酯（如：乙醯胺基甲酯）。可生物 水解之醯胺實例包括（但不限於）：低碳數烷基醯胺、α-胺基 酸醯胺、烷氧醯基醯胺與烷基胺基烷基羰基醯胺。可生物 水解之胺甲酸酯之實例包括（但不限於）··低碳數烷基胺 類、經取代之乙二胺、胺基酸、羥烷基胺類、雜環與雜芳 香胺類與聚醚胺類。 多種選擇性細胞激素抑制性藥劑含有一個或多個對掌性 中心，可出現對映異構物之消旋混合物或非對映異構物之 混合物。本發明包括此等化合物之純立體異構型之用途及 彼等型式之混合物之用途。例如：包含等量或不等量選擇 性細胞激素抑制性藥劑之對映異構物之混合物可用於本發 明方法與組合物。本文所揭示明確化合物之純化之（R)或（S) 對映異構物實質上可不含其另一種對映異構物。 本文所採用且除非另有說明，否則術語“純立體異構性” 指組成中包含化合物之一種立體異構物且實質上不含該化 合物之另一種立體異構物。例如：具有一個對掌性中心之 化合物之純立體異構物組成實質上不含該化合物之相對對 映異構物。具有兩個對掌性中心之化合物之純立體異構物 組成實質上不含該化合物之其他非對映異構物。典型之純 立體異構性化合物包含約80重量％以上該化合物之其中一 種立體異構物及約20重量％以下該化合物之其他立體異構 物，更佳為約90重量％以上該化合物之其中一種立體異構物 及約10重量％以下該化合物之其他立體異構物，甚至更佳為 約95重量％以上該化合物之其中一種立體異構物及約5重量 89179 -35- 200418455 %以下該化合物之其他立體異構物。最佳為約97重量％以上 該化合物之其中一種立體異構物及約3重量％以下該化合 物之其他立體異構物。 本文所採用且除非另有說明，否則術語“高立體異構性” 指組成中包含約60重量％以上該化合物之其中一種立體異 構物，較佳為約70重量％以上，更佳為約80重量％以上該化 合物之其中一種立體異構物。 本文所採用且除非另有說明，否則術語“純對映異構性” 指具有一個對掌性中心之化合物之純立體異構性組成。同 樣地，“高對映異構性”指具有一個對掌性中心之化合物之 高立體異構性組成。 咸了解，若所示之結構式與所指定之名稱不符時，以所 出示之結構式為主。此外，若結構式之立體化學或結構式 之一部份未以例如：粗線或虛線表示時，該結構式或結構 式之一部份將包括其所有立體異構物。 第二活性劑 第二活性劑可與選擇性細胞激素抑制性藥劑共同用於本 發明方法與組合物中。較佳具體實施例中，第二活性劑可 抑制或解除黃斑受損病症，產生抗血管擴增作用或消炎效 應，或確使患者舒適。 第二活性劑實例包括（但不限於）：類固醇、光敏化劑、 整合素、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤素衍生物、生長激素、 趨中性白血球因子、新血管形成作用之調節劑、抗-VEGF 抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、消炎化合物、抗 89179 -36- 200418455 血管擴增化合物，其他已知可抑制或解除MD症狀之藥劑及 其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物、 籠形包合物、前藥與醫藥活性代謝物。某些具體實施例中， 該第二活性劑為菲特芬、普利停（purlytin)、血管抑制性類固 醇、rhuFab、干擾素_2α或己嗣可可驗（pentoxifylline) 〇 光敏化劑實例包括（但不限於）菲特芬、抑普琳錫（tin etiopurpurin)與莫特吩鑛（motexafin lutetium)。菲特芬可用於治 療濕型 MD。Cour，M·，等人，Drugs Aging 19:101-133 (2002)。 菲特芬為一種血管阻斷性光反應性染料，可經由注射投藥。 黃嘌呤素衍生物實例包括（但不限於）：己酮可可鹼。 抗-VEGF抗體包括（但不限於）：rhuFab。 類固醇實例包括（但不限於）：9-貌-11，21-二羥基-16，17_1-甲基亞乙基雙（氧）孕-1，4-二烯-3,20-二酮。 前列腺素F2a衍生物實例包括（但不限於）：萊坦普 (latanoprost)(參見美國專利案號6,225,348，其揭示内容已以 引用之方式完全併入本文中）。 抗生素實例包括（但不限於）：四環素與其衍生物、利福 平（rifamycin)與其衍生物、大環内酯與甲硝達唑 (metronidazole)(參見美國專利案號 6,218,369與 6,015,803，其揭 示内容已以引用之方式完全併入本文中）。 植物雌激素實例包括（但不限於）：染料木黃酮、染料木 苷、6’-0-Mal染料木苷、6’-0-Ac染料木苷、木質素異黃酮、 大豆苷（daidzin)、6’_0_Mal大豆苷、6’-0-Ac大豆嘗、黃豆黃 素、黃豆黃苷（glycitin)、6’-0-Mal黃豆黃苷、美皂異黃酮 89179 -37- 200418455 (biochanin) A、花黃素異黃酮（formononetin)與其混合物（參見 美國專利案號6,001，368,其揭示内容已以引用之方式完全併 入本文中）。 消炎劑實例包括（但不限於）：去炎松（triamcinolone)乙驢胺 與地墓美松（dexamethasone)(參見美國專利案號5,770,589，其 揭示内容已以引用之方式完全併入本文中）。 抗血管擴增作用化合物包括（但不限於）：沙利竇邁 (thalidomide)與選擇性細胞激素抑制性藥物（IMiDs™，Celgene Corp.，N.J.) 〇 干擾素實例包括（但不限於）：干擾素-2α。 另一項具體實施例中，第二活性劑為穀胱甘肽（參見美國 專利案號5,632,984,其揭示内容已以引用之方式完全併入本 文中）。 生長激素實例包括（但不限於）：鹼性纖維母細胞生長因 子（bFGF)與轉化生長因子b (TGF_b)。 趨中性白血球因子實例包括（但不限於）··腦衍生之趨中 性白血球因子（BDNF)。 新血管形成作用調節劑實例包括（但不限於）：2型血纖維蛋 白溶酶原活化因子（PAI-2)。 其他可用於治療MD之藥物包括（但不限於）·· EYE101 (Eyetech藥廠）、LY333531 (Eli Lilly藥廒）、米瓦特（Miravant) 與利賽特（RETISERT)植入劑（Bausch & Lomb藥廒）。 治療輿預防之方法 本發明包含預防、治療與/或處理多種MD之方法。 -38- 89179 200418455 本文所採用且除非另有誇日M，π 3月口、則術語“預防MD，，、“治療 =與處理庸，包括(但不限於)抑制或降低與_有關之一 =夕種症狀之嚴重性。與MD有關之症狀及相關症候群包 括（但Γ限於）：基底中白黃色㈣園之脈絡膜μ、黃斑 下之盤狀結症組織、脈故脸甚 脈…胰祈血官形成、視網膜色素上皮 」、視網艇色素上皮萎縮、自脈絡膜（緊臨視網膜下方之 富含血管組織層）長出血f、視力模糊或視野扭曲、中心盲 點、色素異常、在布#赫膜邮心職）内部連绪沉積 一層細粒物質與布魯赫膜增厚及通透性降低。 本又所知用JL除非另有說明，否則術語“治療婦，，指在開 始出、現MD症狀後投予本發明化合物或其他活性劑，其中 “預防”指在症狀開始前（特別指有MD危險之患者）投藥。有 罹患MD危險《患者實例包括（但不限於）：6〇歲以上之老年 人與罹患如（但不限於）··糖尿病與痲瘋（例如·· enl)之患者。 有MD家族病史之患者亦為予員防療法之較佳候選人。本文所 採用且除非另有說明，否則術語“處理MD，，包括預防患者 之MD復發與/或延長MD患者保持緩解之時間。
本發明包括對罹換不同階段及特定疾病型態之患者治 療、預防與處理MD及相關症狀之方法，該疾病包括（但不 限於）：彼等稱為乾型MD、濕SMD、與老化有關之黃斑變 性（ARM)、脈絡膜新血管形成（CNVM)、視網膜色素上皮剥 離（PED)及視網膜色素上皮萎縮（RPE)。其進一步包括治療 過去曾治療MD但對標準藥物及不以藥物為主之md治療法 沒有反應之患者及過去未曾接受MD治療之患者。由於MD 89179 -39- 200418455 患者具有多種不同臨床症狀及多種不同臨床結果，因此對 患者之治療法可隨其癒後而異。習此相關技藝之臨床專家 不需過分實驗即可決定特定之第二藥劑及可用於有效治療 個別患者之治療法。 本發明涵括之方法包括對已罹患或容易罹患MD之患者 投予一種或多種選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可 接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠形包合 物或前藥。 本發明之一項具體實施例中，選擇性細胞激素抑制性藥 劑之建議每日劑量範圍約1 mg至約1〇,〇〇〇 mg，可呈單一劑量 一天投藥一次，或最好分成小劑量在一天内投藥。更明確 言之’可將一天劑量分成兩等分在一天内投藥兩次。明確 之每曰劑量範圍為約1 mg至約5,〇〇〇 mg/天，約1〇 mg至約 2,500 mg/天，約 1〇〇 mg至約 8〇〇 mg/天，約 1〇〇 mg至約[Mo 邮/ 天，或約25 mg至約2,500 mg/天。處理患者時，該療法先使 用較低劑量，可能約1 mg至約2,500 mg，若需要時再提高至 約200 mg至約5,000 mg/天，依患者之整體反應而定，可呈單 一劑量投藥，或分成小劑量投藥。特定具體實施例中，弘(3,4_ 二甲氧基-苯基）-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚基）_丙醯胺之 投藥量為每天 400、800、1，200、2,500、5,000或 1〇,000 mg，分 兩次投藥。該治療法可持續約2至約2〇週，約4至約丨6週，約 8至約12週，直到達成所需效果為止或可慢性維持所需效果 為止。 |用第二活性劑之組合_法 89179 -40- 200418455 、本發以Μ方法包括投予選擇性細胞激素抑制性藥劑 或藥上可接文之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構 物i元巴口物或㈤樂，併用第二活性劑或活性成分。選 擇性細胞激素抑制性藥南余 _ 、 条釗貝例揭7F於本又中（參見例如：第 4.1即）；及第二活性劑實例亦揭示於本文中（參見例如：第 4 · 2 節）。 才又予患者之選擇性細胞激素抑制性藥劑與視需要選用之 第二活性劑成分可依相同或相異途徑同時或依序投藥。對 特足活性劑所使用特定投藥途徑之適宜性端賴活性劑本身 (例如·其疋否可在進入血流之前不需分解即可經口投藥） 與所治療之疾病而定。投予選擇性細胞激素抑制性藥劑之 較佳途徑為經口或經眼睛投藥。本發明第二活性劑之較佳 投樂途徑係習此相關技藝之人士已知者。參見例如：
Physicians’ Desk Reference (第 57版，2003)。 在一項具體實施例中，第二活性劑係經口、靜脈内、肌 内、皮下、經黏膜、局部或穿皮式，每天投藥一或兩次， 用量為約1 mg至約2,500 mg，約1 mg至約2,000 mg，約10 mg 至約 1，500 mg，約 50 mg至約 1,000 mg，約 100 mg至約 750 mg， 或約250 mg至約500 mg。 另一項具體實施例中，第二活性劑係每週、每月、每兩 個月或每年投藥一次。其他活性劑之明確劑量依所使用之 特定藥劑，所治療或預防之MD型態，MD之嚴重性與階段 及患者目前使用之選擇性細胞激素抑制性藥劑與任何視需 要選用之其他藥劑之用量而定。特定具體實施例中，第二 89179 -41 - 200418455 :性劑為類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧化劑、干擾素、 黃口票呤素衍生物、生長激素、趨中性白血球因+、新血管 禾成作用之㉟節劑、抗_VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植 物雌激素/肖火化合物或抗血管擴增化合物，或其組合。 f術干預法 本毛月包括一種治療、預防與/或處理MD之方法，其包括 才又予&擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽 彳化物、水合物、立體異構物、籠形包合物或前藥， 併：(例如·在之前、期間或之後)手術干預法。手術干預 法，、例括（但不限於）光或雷射療法、放射療法，視網膜色 素上皮移植與網膜中心移位。 k擇性細胞激素抑制⑲藥劑與手術干法之、组合用法提 t、獨特之療& ’可為某些患者帶來令人意想不到之效果。 在不受理論限制下，咸信選擇性細胞激素抑制性藥劑當與 手術干預法併行時，可提供加成或促效之效果。 ” 月確《具體貫施例中，本發明包括治療、預防與/或處理 MD《万法’其包括對有此需要之患者投予有效量之選擇性 細胞激素抑制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化 2水口物、立體異構物、籠形包合物或前藥，併用光或 田射療法。光或雷射療法實例包括（但不限於）：雷射光致 凝結療法或光動力療法。 元敌 4擇性細胞激素抑制性藥劑可與手術干預法同時或依序 進行。—項具體實施例中，選擇性細胞激素抑制性藥 光或雷射療法之前進行。另-項具體實施例中，選擇性細 89179 -42- 200418455 击"性藥劑係在光或雷射療法之後進行。-項具體 二=選擇性細胞激素抑制性藥劑係在光或雷射療法 :固二、仃。化合物可在雷射手術至少四週前、兩週前、一 =或即將手術前或手術同時或手術後投藥，共治療约 上2 ** 16週。 二具體實施例中，本發明之預防劑或治療劑係循環投 者。循環療法涉及首先投予藥劑一段時間後，投予該 藥背彳與/或第二藥,】一段车 牙 条奴時間，並重覆此連續投藥過程。循 :甘“可降低其對一種或多種療法發展出抗性，避免或降 低八中—種療法之副作用，與/或改善治療效果。 :確，具體實施例中’預防劑或治療劑係循環投藥約6 =休Γ約1或2次。一個循環可包括投予治療劑或預防 或^。循環投藥之次數可能約1至㈣個循 、、’、土、、々1〇個循環，或約2至約8個循環。 合物與單一嚴位劍唢 醫藥組合物可呈個別單一單位劑型使用。本發 =物與劑型包括選擇性細胞激素抑制性藥 ::二鹽類太溶劑化物、水合物、立體異構物、籠；包 二：或則樂。本發明醫藥組合物與劑型可 種賦形劑。 但4夕 本發明醫藥組合物與劑型亦可包含—種或多種其他活性 蜊。因此，本發明醫藥組合物與劑型包含 性劑(例如:選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫藥：；二 89179 -43- 200418455 H溶劑化物、水合物、立體異構物 前藥與第二活性劑)。視需要選用之复他、、舌性：“物或 所揭示(參見例如：第42節)。 …性蜊貫例如本文 本發明之單—單位劑型適合經口、黏膜(例如：鲁、 陰道、頰内或直腸)或非經腸式(例⑹：皮下、靜:、：下大 丸樂注射、肌内或經動脈内）、局 ‘ 、巧如•眼樂水）、經眼 、:：皮式或經皮膚投藥給患者。劑型實例包括(但不限 嫉w η人 切性明膠囊；扁囊劑； 疋§錠；勻散液；栓劑；粉劑；氣霧劑（例如··鼻 口貧視或吸人劑）；眼藥水；凝膠；適合經口或黏膜投給患者 之液體劑型’包括懸浮液(例如：水性或非水性液體縣浮 液:水包練乳液或油包水性乳液）、溶液與驰劑；適合非 經腸式投藥給患者之液體劑型；與無菌固體（例如：結晶或 非晶型固體），其可再組成適合非經腸式投藥給患者之液體 劑型。 本發明劑型之組成、形狀與種類主要依其用途而定。例 如：用於急性治療之劑型可包含一種或多種活性劑，其含 量則高於用於慢性治療相同疾病之劑型中之含量。同樣 地，非經腸式劑型中一種或多種活性劑之含量可低於用於 治療相同疾病之口服劑型中之含量。本發明所涵括明確劑 型之此等及其他方式之差異係習此相關技藝之人士咸了解 者。參見例如·· Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed. Mack Publishing，Easton PA (1990)。 典型之醫藥組合物與劑型包含一種或多種賦形劑。合適 89179 -44 - 200418455 之賦形劑係習此藥學技藝之人士習知者，合適之賦形劑之 不設限實例係本文所提供者。特定之賦形劑是否適合加至 醫藥組合物或劑型中，端賴相關技藝已知之多種因素而 定，包括（但不限於）劑型投藥給患者之方式。例如：如錠 劑之口服劑型所包含之賦形劑可能不適用於非經腸式劑 型。特定賦形劑之適宜性亦依劑型中明確活性劑而定。例 如：有些活性劑可因一些賦形劑（如：乳糖），或當曝露到 水時，可加速降解。包含一級或二級胺之活性劑特別容易 受到此等加速降解作用。因此，本發明包括之醫藥組合物 與劑型中除了單醣或雙醣外，可能包含（若包含時）少量乳 糖。本文所採用術語“無乳糖”意指若可能包含之任何乳糖 量不足以實質上提高活性劑之降解率。 本發明無乳糖組合物可包含相關技藝習知之賦形劑，其 示於美國藥典（U.S.Pharmacopeia)(USP)25-NF20 (2002)中。一 般而言，無乳糖組合物包含醫藥上可相容且醫藥上可接受 之含量之活性劑、結合劑/填料、與潤滑劑。較佳無乳糖劑 型包含活性劑、微晶纖維素、預糊化澱粉與硬脂酸鎂。 本發明尚包括包含活性劑之無水醫藥組合物與劑型，因 為水會促使某些化合物降解。例如··添加水（例如：5%)係 醫藥技藝上廣泛接受用於模擬長期儲存狀態之一種方式， 以測定調配物之貨架壽命或安定性隨時間之變化。參見例 如：Jens T. Carstensen，Drug Stability ·· Principles & Practice, 2d. Ed·，Marcel Dekker，NY，NY，1995, pp. 379-80。實際上，水與熱 會加速某些化合物降解。因此，水對調配物之影響非常重 -45- 89179 200418455 要’因為調配物之製造、操作、句奘 、两加丄 a t 储存、運送盥使用 匕‘中經常會遇到水分與/或濕度。 〃 本I明之典水醫藥組合物與劑型、 夕士 A 土 J ^用播水或低水含量 心成刀及低水分與低濕度之條件邀 中 “午I備醫樂組合物與劑型 3讀與至少-種包含—級或二級胺之活性劑時，若 二=在製造、包裝與/或儲存期間實f上會遇到水分時，最 好呈無水型。 無水醫藥組合物之製備與儲#應保持其無水性質。因 二無水組合物最好使用已知可防水之材料包裝，以使其 限二括在週當調配物之套组中。合適之包裝實例包括（但不 七封m、塑膠、單位劑量容器(例 泡包與長條包。 ）知 =發明尚，括包含—種或多種可降低活性劑降解速度之 心物《醫樂組合物與劑型。此等化合物在本文中稱為“安 包括（但不限於）：抗氧化劑，如··抗壞血酸、pH緩 衝劑或鹽類緩衝劑。 如同賦形劑之用量與種類’劑型中活性劑之用量與明確 種類可能依如，例如· 々 、 3 ·叙丁患者 < 途徑等因素變化。然而， 本發明之典型杳丨丨刑4人 # 、 土匕§選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫 樂上可接受之_ % 、、、 风九、落劑化物、水合物、立體異構物、籠 形包合物或前藥，复田 /、用！為約1至約10,000 mg。典型劑型包 含選擇性細胞激II 〃 、、、 素抑制性藥劑或其醫藥上可接受之鹽類、 溶劑化物、水合物 、 乂體異構物、龍形包合物或前藥，其 含量為約卜2、5、！ n q 10、25、50、100、200、400、800、1，200、 89179 -46- 200418455 2,500、5,000或10,000mg。特定具體實施例，較佳劑型包含 3-(3,4-二甲氧基·苯基）-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基丙 醯胺，其含量為約400、800或1，200 mg。典型劑型包含第二 活性劑，其含量為約1至約2,500 mg，約1 mg至約2,000 mg， 約 10 mg至約 1，500 mg，約 50 mg至約 1，000 mg，約 100 mg至約 750 mg，或約250 mg至約500 mg。當然，第二活性劑之明確 用量將依所使用之明確藥劑、所治療或處理之MD型態及選 擇性細胞激素抑制性藥劑與併行投藥給患者之任何其他視 需要選用之活性劑之用量而異。 口月良劑型 適合口服之本發明醫藥組合物可呈分離之劑型，如（但不 限於）··錠劑（例如：口嚼錠）、膜衣錠、膠囊與液體（例如： 加味糖漿）。此等劑型包含預定量之活性劑，可依習此藥學 技藝之人士已知之方法製備。一般參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed·，Mack Publishing，Easton PA (1990)。 典型之口服劑型之製法係由活性劑與至少一種賦形劑， 依據習知之醫藥化合技術均勻混合。賦形劑可呈多種型 式，端賴所需投藥之製劑型式而定。例如··適用於口服液 體或氣霧劑之賦形劑包括（但不限於）：水、甘醇、油類、 醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口服劑型（例 如：粉劑、錠劑、膠囊與膜衣錠）之賦形劑實例包括（但不 限於）：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑 劑、結合劑與崩解劑。 -47- 89179 200418455 由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位 劑型，此時則使用固體賦形劑。若需要時，錠劑可依標準 水性或非水性技術包覆包衣。此等劑型可依任何藥學方法 製備。通常，醫藥組合物與劑型之製法為均勻混合活性劑 與液體載劑、均勻分散之固體載劑或兩者，然後若必要時， 使產物形成所需製劑。 例如：錠劑之製法可壓縮或模鑄。壓縮錠劑之製法為於 合適機器中，壓縮自由流動形式之活性劑形如：粉末或顆 粒，可視需要與賦形劑混合。模鑄錠劑之製法為於合適機 器中，使粉狀化合物經惰性液態稀釋劑濕化。 可用於本發明口服劑型之賦形劑包括（但不限於）··結合 劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適用於醫藥組合物與劑型之 結合劑包括（但不限於）··玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱 粉、明膠、天然膠質與合成膠質，如··金合歡膠、藻酸鈉、 藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、關華豆膠、纖維素與 其衍生物（例如··乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維 素鈣、羧甲基纖維素鈉）、聚乙婦吡咯啶酮、甲基纖維素、 預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素（例如·· nos. 2208、2906、 2910)、微晶纖維素與其混合物。 微晶纖維素之合適形式包括（但不限於）以AVICEL-PH-101 、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105名稱出 售之材料（來自 FMC公司，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook, PA)與其混合物。明確之結合劑為微晶纖 維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，其係以AVICEL RC-581之 -48· 89179 200418455 名稱出售。合適之盔永式M 人 …尺戍低水分賦形劑或添加物包括 AVICEL_PH_l〇3TM與澱粉 15〇〇 LM。 適用於本文所揭示醫藥組合物與劑型之填料實例包括 (但不限於）.滑石、碳酸㊣（例如：顆粒或粉末）；微晶纖維 素、纖維素粉末、葡聚糖、高嶺土、甘露糖醇、石夕酸、山 梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉與其混合物。本發明醫藥組合 物中結合劑或填料之典型含量占醫藥組合物或劑型重量之 約50至約99重量％。 /發明組合物中使用崩解劑所形成之錠劑#曝露到水性 :境時，即會崩解。包含太多崩解劑之錠劑可能於儲存時 崩解丄而含量太少時，則可能無法依所需速率或在所需條 件下崩解。因此崩解劑之量應足夠，不可太多或太少，以 免負$改變本發明固體口服劑型形成時所使用活性劑之釋 出崩解劑之用量隨調配物型態變化，其係習此相關技藝 =人士容易了解者。典型之醫藥組合物包含約0.5至約15重 量％崩解劑，以約丨至約5重量。/()崩解劑較佳。 本發明醫藥組合物與劑型可使用之崩解劑包括（但不限 於）·洋菜、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、普卡啉（poiacrilin)_、澱粉乙醇酸 鈉馬給薯或樹薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、其他澱 粉、黏土、其他藻酸、其他纖維素、膠質與其混合物。 本發明醫藥組合物與劑型中可使用之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、 89179 -49- 200418455 月桂基硫酸酯鈉、滑石、氫化植物油（例如：花生油、棉籽 油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油）、硬脂酸 鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜與其混合物。其他潤滑 劑包括例如：矽酸鹽矽膠（AEROSIL200，由W.R· Grace Co.， Baltimore，MD製造）、合成矽石之凝結氣霧劑（由Degussa c〇. of Piano, TX出售）、CAB_〇_SIL (熱解之二氧化矽產品，由Cab〇t Co· of Boston，ΜΑ出售）與其混合物。若使用時，潤滑劑之典 型用里低於醫樂組合物或劑型重量之約1 %。 本發明之較佳固體口服劑型包含選擇性細胞激素抑制性 藥劑、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙晞吡咯啶酮、硬脂酸、 膠體無水石夕石與明膠。 緩釋杳丨却 伞贫明活性劑
、 …〜Μ剛仅朁乏人士習知之控制I 出方式或傳送裝置投藥。丨實例包括（但丨限於）：彼等言 明於美國專利案號：3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,8〇9 : =^與4澤，719、5,674,533、5 ()59,595、5,591，767 一’ ^’548、5,073,543、5,639,476、5,354,556與 5,733,566，其泰 =谷，=丨用之！式完全併入本文中。此等劑型可❹ 膜、渗透系統、多層包衣、微粒；1母質、凝膠、㈣ 組合’用於提供緩釋或控制釋放 微小球《 供不同比例之所需釋放圖形。習 ^種活性劑’可摘 適之控制釋出調配物(包括本 目_關技蟄之人士已知洽 明活性劑選擇使用。本發明因此涵:=)很容易配合“ 括可控制釋出之適合口 89179 -50· 200418455 服投藥之單一單位劑型如 囊（gelcaps)與膜衣錠。 (但不限於）鍵劑 膠囊、明膠 所有控制釋出之醫藥產品均有一 未控制釋出之對等物之藥㈣效其 使用<最佳設計之控制釋出製：療法所 括延長藥物活性、降低投藥頻率及提高患者適庶性。=包 ，制，出之調配物可用於影㈣用開始時間或其他特性，’ 口.樂物《血中濃度，因此可影響副 用）之發生。 小艮田丨J作 大多數控制釋出調配物之設計為先釋出— 性船，促使產生所需治療效果1後逐漸連續釋:其他(量舌 之樂物’以維持此治療或預防有效量之藥物—段時間。為 了在體内維持此藥物之μ量，劑型中釋出藥物之速率必 須可置換藥物在體内代謝及排出之速率。活性劑之控制釋 出可受到多種條件刺激，包括（但不限於）：ρΗ、溫度、酵 素、水或其他生理條件或化合物。 非經腸式剑外 非經腸式劑型可依多種不同途徑投予患者，包括（但不限 於）··玻璃體内、皮下、靜脈内（包括大丸劑注射）、肌内與 動脈内。由於其投藥法主要繞過患者對抗外來物之天然防 禦系統，因此非經腸式劑型最好為無菌或可在投予患者之 前先殺菌。非經腸式劑型實例包括（但不限於）··現成可用 於注射之溶液，現成可用於溶解或懸浮於醫藥上可接受之 89179 -51- 200418455 注射用媒劑之乾物產品、現成可注射用之懸浮液、與乳液。 可用於提供本發明非經腸式劑型之合適媒劑係習此相關 技藝之人士習知者。其實例包括（但不限於）：注射用水 USP ;水性媒劑如（但不限於）：氯化鈉注射液、林格氏 (Ringerf s)注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液、 與加乳酸之林格氏注射液；與水互溶之媒劑如（但不限 於）：乙醇、聚乙二醇與聚丙二醇；與非水性媒劑如（但不 限於）：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉 豆蔻酸異丙酯與苯甲酸苯甲基酯。 本發明非經腸式劑型中亦可添加可提高一種或多種活性 劑溶解度之化合物。例如：環糊精與其衍生物可用於提高 選擇性細胞激素抑制性藥劑與其衍生物之溶解度。參見例 如：美國專利案號5，134，127，其揭示内容已以引用之方式完 全併入本文中。 局部與黏膜劑型 本發明之局部與黏膜劑型包括（但不限於）：眼藥水、噴 液、氣霧劑、溶液、乳液、懸浮液或習此相關技藝之人士 已知之其他型式。參見例如：Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16化與 18th eds·，Mack Publishing，Easton PA (1980 & 1990);與 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed·，Lea & Febiger，Philadelphia (1985)。適合治療口腔内黏膜組織之 劑型可調配成漱口水或口服凝膠。 合適之賦形劑（例如：載劑與稀釋劑）與其他可用於形成 本發明所涵括之局部與黏膜劑型之物質係習此醫藥技藝之 -52- 89179 200418455 人士已知者’且依將施用指定醫藥組合物或劑型之特定组 織而定。典型賦形劑實例包括(但不限於 乳 液或凝膠之無毒性且醫藥上可接受之 风令從礼 一 ^ 受又又尺丙酮、乙醇、乙 一醇、丙二醇、丁烷4,3_二醇、肉 田 Π二越鉍井丙酯、棕櫚酸 兴丙酯、礦物油與其混合物。若需要時， ,,了研可添加濕化劑 或保濕劑至醫藥組合物與劑型中。此签 d 土 τ 此寺其他成分實例係習 此相關技藝之人士已知者。I見例如：Remingt〇n,s
Pharmaceut1Cal Sciences, 16^ l8- eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)。 、亦可調整醫藥組合物或劑型之pH，以改善一種或多種成 分之:專送性。同樣地，可調整溶劑載劑之極性、其離子強 度或等張性，&改善傳送性。亦可添加如：硬脂酸鹽之化 合物至I藥組合物或劑型中，有利於改變—種或多種活性 劑之親水性或親脂性，U改善傳送性。此時，硬脂酸鹽可 作1調配物之脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑及作為加上 加強傳运劑或加強滲透劑。可使用不同鹽類、水合物或溶 劑化物進一步調整所製成組合物之性質。 套組 /、土也本發明活性劑最好不同時投藥或最好不依相同 途H又藥。因此本發明涵括之套組當由醫事人員操作時， 可簡化適量活性劑投予患者之過程。 本發明 < 典型套組包括選擇性細胞激素抑制性藥劑或其 醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物、立體異構物、 ㈤藥或籠形包合物之劑型。本發明之套組可進一步包含一 89179 -53- 200418455 種或多種其他活性劑或其組合。其他活性劑之實例已揭示 於本文中（參見例如：第4.2節）。 —本發明之套組可進一步包含用於投予活性劑之裝置。此 等裝置實例包括（但不限於）針筒、滴藥袋、貼藥與吸入器。 本發明之套組可進一步包含適用於檢測或診斷md之安斯 樂網格（Amsler grid)。 本發明之套組可進-步包含可用於投種或多種活性 劑之醫藥上可接受之媒劑。例如：若活性劑呈固體型式時， 必需再組成供非經腸式投藥用，套組可包括含合適媒劑之 密封容器，其中活性劑可溶解形成適合非經腸式投藥之無 顆粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑實例包括(但不限 於广注射用水um媒劑如（但不限於）：氯化納注射 液、林格氏（Ringer,s)注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯 化釣注射液、與加乳酸之林格氏注射液；與水互溶之媒劑 如（但不限於）：乙醇、聚r — 乙一鮮與聚丙二醇；與非水性媒 劑如（但不限於）：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油 鉍乙酯、肉且蔻酸異丙酯與苯甲酸苯甲基酯。 實例 下列實例係進一步說明 活體外藥學分析法 但未限制本發明範圍。 選擇性細胞激素抑制 _ &、 …〜 理王籾效應為減少合 TNF-oc。特足之選擇性細胞
敫素抑制性藥劑可加強TNF mRNAP李解。TNF-α可能在龙 ―、 此在只斑變性中扮演某種病理角色 明確之具體實施例中，於活两曲 万、，舌體外試驗中探討3-(3,4-二甲. 89179 -54- 200418455 基-苯基）_3·( 1-氧代氫_異蚓哚士基）丙醯胺之藥理性 質。孩試驗測足該化合物對多種細胞激素之生產之影響。 於活體外探討化合物抑制Lps所刺激人類pBMC與人類全血 產生TNF-α《效果。活體外試驗顯示，3_(3,4_二甲氧基·苯 基）-3-(1-氧代-1，3-二氫_異…哚冬基）_丙醯胺之藥理活性圖 形比沙利竇邁強5至5〇倍。3_(3,4_二甲氧基-苯基Η仆氧代 -1，3-二氫-異吲哚-2-基）_丙醯胺之藥效可能衍生自其抑制發 炎細胞激素產生之作用。 MD患者之臨床讀 育斑’k性患者之選擇性細胞激素抑制性藥劑投藥量為每 天約20至約1200 mg。明確具體實施例中，臨床試驗係由4〇 位黃斑變性患者，分成兩組進行。第一組接受傳統上使用 菲特芬之光動力學療法封閉滲漏之脈絡膜血管（此疾病之 特徵）之治療法。Ophthalmol 1999 (117) : 1329-1345。第二組 接受使用菲特芬之相同傳統療法與約2〇 mg/天之（ + )-241(3-乙氧基-4·甲氧基苯基）-2-甲基續醯基乙基]乙醯基胺基異 吲哚啉_1，3·二酮作為輔劑，共2〇週。 接受（+ )-2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯基乙 基]-4_乙醯基胺基異⑼哚啉二酮之試驗組充分遏止一 連串之新生血管反應，無限期延長光動力學療法之效果。 然而，未使用（+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺醯 基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-i，3-二酮之第一組則在處 理後數週，經處理之血管卻出現再滲流之現象。隨後即逐 漸喪失視力，需要重覆光動力學療法。 其他較佳具體實施例中，（+ )-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 89179 -55- 200418455 基）-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異β哚啉-1，3-二難I之 投藥量為約1至約200 mg/天，較佳約10至約50 mg/天，或更 兩劑量，通常為每隔一天使用每日劑量之約1.5至2.5倍。輔 助療法適用於其他用於治療或預防MD之傳統療法，包括 (不、人 本、：手術干預法，包括雷射光致凝結法。 本文發明具體實施例僅供說明本發明之範圍。 本之中。，又獻之揭示内纟已以引用之方式完全併入 89179 56-

Claims (1)

  1. 200418455 拾、申請專利範圍： L -種治療、預防或處理黃斑變性之方法，其包括 此等治療、預防或處理之患者投予治療或預防有效： 選擇性細胞激素抑難藥劑或其㈣上可接受之 溶劑化物或立體異構物。 ， 2·根據巾請專利範圍第丨項之方法，其尚包括對患者投予户 療或預防有效量之第二活性劑。 Q 3·根據申請專利範圍第2項之方法·，其中該第：活性^為~ 固醇、光敏化劑、整合素、，抗氧化劑、干擾素、黃吟： 素衍生物、生長激素、趨中性白血球因子、新血管形^ 作用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植 物雌激素、抗發炎化合物或抗血管擴增化合物。 4·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該第二活性劑為沙 利竇邁（thalidomide)、菲特芬（ve卿〇rfin)、普利停 (purlytin)、血管抑制性類固醇、rhuFab、干擾素士或己酮 可可驗（pentoxifymne)，或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑 化物或立體異構物。 5.根據申請專利範圍第4項之方法，其中抗血管擴增化合物 為沙利竇邁。 6.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該黃斑變性為濕型 黃斑變性、乾型黃斑變性、與老化有關之黃斑變性、與 老化有關之黃斑病變、脈絡膜新血管形成、視網膜色素 上皮剝離、視網膜色素上皮萎縮、貝斯特疾病（Best，s diSeaSe)、卵黃型、斯塔加特症（SUrgardfs disease)、幼年 89179 200418455 土 κ斑會養P本礙、基底黃斑、貝爾氏症（Behr，s disease)、 索斯比症（Sorsby’s disease)、道尼氏症（D〇yne’s disease)、蜂 巢狀營養障礙或黃斑受損病症。 7.根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該選擇性細胞激素 抑制性藥劑為純立體異構性。 8· 一種治療、預防或處理黃斑變性之方法，其包括對需要 此等治療、預防或處理之患者投予治療或預防有效量之 3-(3,4-二甲氧基-苯基）_3仆氧代q义二氫_異⑼哚_2_基）丙 醯胺或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物或立體異構物。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中該3-(3,4-二甲氧基 苯基）3 (1-氧代_1，3_二氫-異吲嗓基）丙醯胺為純對映 井構性。 種/口療、預防或處理黃斑變性之方法，其包括對需要 =等治療、預防或處理之患者投予治療或預防有效量之 銥丙烷羧酸{2_[1-(3-乙氧基_4_甲氧基_苯基）_2_甲磺醯基 =基]-3-氧代_2,3-二氫-1H-異啕哚-4-基卜醯胺或其醫藥上 可接受之鹽類、溶劑化物或立體異構物。 U·根據^請專利範圍第10項之方法，其中該{2_[ 乙氧基 ^甲虱基-苯基）-2-甲磺醯基·乙基卜弘氧代_2,3_二氫 異吲哚-4-基卜醯胺為純對映異構性。 ，據申凊專利範圍第”員之方法，其中該選擇性細 抑制性藥劑如式（1) : It素 89179
    200418455 (i) 其中n之數值為1、2或3 ; R5為鄰伸苯基、未取代或經1至4個分別獨立選自下列 組成之群中之取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙 酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、 羧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基、 1至10個礙原子之烷基、1至10個碳原子之燒氧基，與鹵 基； R7為（i)苯基或經一個或多個分別獨立選自下列組成之 群中之取代基取代之苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙 酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、 羧基、羥基、胺基、1至10個碳原子之烷基、1至10個碳 原子之烷氧基，與_基；（ii)苯甲基，其係未取代或經i 至3個選自下列各物組成之群中之取代基取代··硝基、氰 基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺 甲驢基、乙醯氧基、叛基、幾基、胺基、1至丨〇個竣原子 之烷基、1至10個碳原子之烷氧基，與！|基；（iii)莕基； 與（iv)苯甲氧基； R12為-OH、1至12個碳原子之燒氧基或 /R8 —N 、R9 R8為氫或1至10個碳原子之垸基·，及 89179 R為氫、1至個碳原子之烷基、-COR1G或-S02R1G，其 為氧、1至10個碳原子之燒基或苯基。 艮據申凊專利範圍第12項之方法，其中該選擇性細胞激 素抑制性藥劑為純對映異構性。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該選擇性細胞激素 抑制性藥劑如式（II): 0 R1 11 R3 上 〇 R2 R (CpH^)— C一 N一 O一 R4 R4· 其中各R1與R2分別獨立時，為氫、低碳數烷基，或R1 與R2可與其分別鍵結之碳原子共同形成鄰伸苯基、鄰伸 秦基或環己烯-1，2-二基、未取代或經1至4個分別獨立選 自下列各物組成之群中之取代基取代：硝基、氰基、三 氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、胺甲醯基、 乙驗氧基、羧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 驢基胺基、1至10個碳原子之烷基、丨至10個碳原子之烷 氧基與由基； R3為經1至4個分別獨立選自下列組成之群中之取代基 取代之苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、 丙酯基 '乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、 胺基、1至10個碳原子之烷基、1至10個碳，原子之烷氧基、 1至10個碳原子之烷硫基、苯甲氧基、3至6個碳原子之環 抗乳基、C4-C6-%^亞燒基甲基、C3-Ci〇-亞燒基甲基、莽滿 89179 200418455 基氧與_基； R4為氫、1至6個碳原子之烷基、苯基或苯甲基； R4為氫或1至6個碳原子之燒基； R 為-CH2-、-CH2-CO-、-S02-、-S-或·ΝΗ(：0-;及 n之數值為〇、1或2。 根據中請專利範圍第14項之方法，纟中該選擇性細胞激 素抑制性藥劑為純對映異構性。 此根據中請專利g圍第巧之方法，其中該選擇性細胞激素 抑制性藥劑如式（III): R5
    m 其中有*標記之碳原子構成對掌性中心；¥為C=〇、 CH2、S〇2或 CH2C=〇 ; 各R、R、R3與R4分別獨立為氫、鹵基、i至4個碳原子 <烷基、1至4個碳原子之烷氧基、硝基、氰基、羥基或 -NR8R9 ;或相鄰碳原子上Rl、R2、“與R4中任二者可與所 示之伸苯基環共同形成亞莕基； 各R5與R6分別獨立為氫、1至4個碳原子之烷基、【至4 個碳原子之烷氧基、氰基或至多18個碳原子之環烷氧基； R為喪基、1至8個碳原子之烷基、苯基、苯甲基戈 NR8’R9’ ； 89179 2〇〇418455 、各R8與R9分別獨立為氫、⑴個碳原子之燒基、苯基 或苯甲基或R與R中之一為氫，另_個為_c〇r10或_s〇2Ri〇 或R8與R9共同形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或 ，其中Χι為_〇〜s或秘；及 #各R R刀別獨丄為氫、丨至8個碳原子之烷基、苯基或 冬甲基或R8與R9中之一為氫，另一個為-COR10,或-S02R10’ 或R8’與R9’共同形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或 -CH2CH2X2CH2CH2_，其中 X2為-〇·、_s_或 _NH。 7.根據中4專利la圍第16項之方法，纟中該選擇性細胞激 素抑制性藥劑為純對映異構性。 18· —，治療、預防或處理黃斑變性之方法，其包括對需要 此等治療、預防或處理之患者，在接受針對降低或避免 $者黃斑變性症狀之手術干預法之前、期間或之後投予 食療或預防有效量之選擇性細胞激素抑制性藥劑或其醫 藥上可接受之鹽類、溶劑化物或立體異構物。 19.根據中請專利範圍第17項之方法，纟中手術干預法為光 療法、雷射療法、放射療法、視網膜色素上皮移植或網 膜中心移位。 •種I樂組合物，其包含選擇性細胞激素抑制性藥劑或 其i樂上可接雙之鹽類、溶劑化物或立體異構物，與可 降低或避免黃斑變性症狀之第二活性劑。 21·根據申請專利範園第20項之醫藥組合物，其中該第二活 性劑為類固醇、光敏化劑、整合素、抗氧化劑、干擾素、 黃嘌呤素衍生物、生長激素、趨中性白血球因子、新血 官形成作用之調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生 «Q17Q 200418455 素、植物雌激素、消炎化合物或抗血管擴增化合物。 22.根據申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其中該第二活 性劑為沙利竇邁（thalidomide)、菲特芬（verteporfin)、普利 停（purlytin)、血管抑制性類固醇、rhuFab、干擾素-2α或己 酮可可驗（pentoxifylline)或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑 化物或立體異構物。 RQ17Q 200418455 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    Η 〇 II C
    0 II Ν— CH— (CnH 2n)~ C— R12 R7 H
    m 89179 -4-
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