CZ295762B6 - 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ295762B6
CZ295762B6 CZ1999202A CZ20299A CZ295762B6 CZ 295762 B6 CZ295762 B6 CZ 295762B6 CZ 1999202 A CZ1999202 A CZ 1999202A CZ 20299 A CZ20299 A CZ 20299A CZ 295762 B6 CZ295762 B6 CZ 295762B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
aminoisoindoline
dioxopiperidine
dione
Prior art date
Application number
CZ1999202A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20299A3 (cs
Inventor
George W. Muller
David I. Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ295762(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ20299A3 publication Critical patent/CZ20299A3/cs
Publication of CZ295762B6 publication Critical patent/CZ295762B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNF.alfa. obsahující tyto sloučeniny. Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)ftalimidy a 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoliny redukují koncentrace TNF-.alfa. u savce. Typickými příklady jsou 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin a 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2,6-dioxopiperidinů, jejich solí a optických izomerů, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiv pro snížení hladiny TNFa u savce obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Nádor nekrotizující faktor a neboli TNFa je cytokin, který je uvolňován zejména jednojademými fagocyty v odezvě na celou řadu imunostimulátorů. Pokud se podává zvířatům nebo lidem způsobuje zánět, horečku, kardiovaskulární poruchy, krvácivost, srážlivost krve a akutní fázové odezvy podobné těm odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa se tedy může podílet na celé řadě chorobných stavů, mimo jiné na endotexemii a/nebo syndromu toxického šoku {Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}, kachexii {Dezube a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}, kachexii {Dezube a kol., Lancet 335 (8690), 662 (1990)} a syndrom akutní respirační tísně neboli ARDS, v případě kterého byla ve vzorcích odsátých z plic pacientů trpících touto chorobou zjištěna o 12 000 pg/ml vyšší koncentrace TNFa {Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Systemická infúze rekombinantního TNFa rovněž vede ke změnám, které lze zpravidla pozorovat u pacientů trpících ARDS {Ferrai-Beliviera akol.mArch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
Zdá se, že TNFa se podílí na chorobách, které souvisí s resorpcí kostí včetně artritidy. Leukocyty, pokud se aktivují způsobují resorpci kostí, což je aktivita, k níž TNFa přispívá. {Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3),
1424-1427 (1989)}. Rovněž se ukázalo že TNFa tím, že stimuluje tvorbu a aktivitu osteoklastů a současně inhibuje funkci osteoblastů, stimuluje inhibici tvorby kostí in vitro a in vivo. I když se TNFa může podílen na celé řadě chorob, které souvisí s resorpcí kosti včetně artritidy, nejprokázanější vazbou s chorobou je spojení mezi produkcí TNFa nádorovou nebo hostitelskou tkání a hyperkalcemií spojenou s malignitou {Calci. Tissue, Int. (US) 46 (dodatek), S3-19 (1990)}. U reakce štěp versus hostitel souvisí zvýšené hladiny reakčního séra s hlavními komplikacemi, ke kterým dochází po akutní transplantaci allotransplantátu kostní dřeně {Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011-1016(1990)}.
Mozková malárie představuje smrtelný hyperakutní neurologický syndrom, který souvisí s vysokými hladinami TNFa v krvi a s nejzávažnější komplikací objevující se u pacientů trpících malárií. Hladiny séra TNFa korelovaly přímo se závažností onemocnění a prognózou u pacientů, kteří byli akutně postiženi malárií {Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989}.
Je známo, že makrofágem indukovaná angiogeneze TNFa je mediována TNFa. Leibovich a kol. {Nátuře, 329, 630-621 (1987)} ukazuje, že TNFa při velmi nízkých dávkách indukuje in vivo tvorbu kapilárních krevních cév v rohovce krysy a vývoj křečcích chorioallantických membrán a navrhuje NTFa jako kandidát pro indukci angiogeneze při zánětech, léčbě poranění a růstu nádoru. Produkci TNFa lze rovněž spojit s rakovinovými stavy, zvláště s indukovanými nádory {Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
-1 CZ 295762 B6
TNFa hraje rovněž důležitou roli v oblasti chronických zánětlivých onemocnění plic. Ukládání částic siliky vede k silikóze, progresivní respirační poruše způsobené fíbrotickou reakcí. Protilátka namířená proti TNFa zcela blokuje silikon indukovanou plicní fibrózu u myší {Pignet a kol., Nátuře, 334:245-247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných makrofázích) byly demonstrovány na zvířecích modelech silikou a azbesty indukované fíbrózy {Bissonnette a kol., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Rovněž se zjistilo, že alveolámí makrofágy pacientů trpících pulmonální sarkoidózou spontánně uvolňují velké množství TNF a v porovnání s makrofágy normálních dárců {Baughman a kol. J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
TNFa se rovněž podílí na zánětlivé odezvě, která následuje po reperfúzi, označené jako reperfúzní poškození, jehož příčinou jsou zejména poškození tkáně následující po ztrátě krve {Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFa rovněž mění vlastnosti endotelových buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, například zvyšuje prokoagulační aktivitu tkáňového faktoru a potlačuje antikoagulační dráhu a potlačuje antikoagulační dráhu proteinu C a rovněž snižuje expresi trombomodulinu {Scherry a kol., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa má prozánětlivé aktivity, které z něj společně s ranou produkcí (během počátečního stadia zánětlivé příhody) dělají pravděpodobný mediátor poškození tkání v případě celé řady významných chorob, mezi které lze například zařadit infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhu. Zvláštní důležitost může mít TNF-α indukovaná exprese adhezivních molekul, například intercelulámí adhezivní molekuly (ICAM) nebo adhezivní molekuly endotelového leukocytu (ELÁM), na endotelových buňkách {Munro a kol., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
Ukázalo se, že blokace TNFa monoklonálními anti-TNFa protilátkami je úspěšná v případě kloubního revmatismu {Elliot a kol., Int. J.Pharmac. 1995 17(2), 141-145} a Crohnovy choroby {von Dullemen a kol., gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Navíc je již známo, že TNFa je účinným aktivátorem retrovirové replikace, včetně aktivace HIV-1. {Duh a kol., Proč. Nati Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Pros Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431^438 (1989); Poli a kol., AIDSRes. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS je výsledkem infikace T lymfocytů virem viru humánní imunodefícience (HIV). Byly zjištěny přinejmenším tři kmeny HIV, tj. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. V důsledku HIV infikace je narušena imunita mediovaná T buňkami a infikovaní jedinci vykazují vážné příležitostné infekce a/nebo neobvyklé novotvary. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T Iymfocyty. Další viry, například HIV-1 a HIV-2, infikují T Iymfocyty po aktivaci T buněk a nato viro-proteinová exprese a/nebo replikace je mediovaná nebo udržovaná aktivací T buněk. Po infikaci T lymfocytů HIV virem je třeba pokračovat v udržování aktivního stavu T lymfocytů a umožnit tak HIV genovou expresi a/nebo replikaci. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na HIV proteinové expresi a/nebo virové replikaci mediované aktivovanými T-buňkami tím, že hrají určitou roli při udržování aktivace T lymfocytů. Takže narušení aktivity cytokinů, zejména TNFa, například prevencí nebo inhibicí produkce cytokinů u jedinců infikovaných HIV, pomáhá omezit udržování T lymfocytů vyvolaných HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například kupfferové a gliové buňky se rovněž podílí na udržování HIV infekce. Tyto buňky jsou, stejně jako T buňky, cílem pro virovou replikaci a hladina virové replikace závisí na stavu aktivace buněk. {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa aktivují HIV replikaci vmonocytech a/nebo makrofázích {Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-748 (1990)}; takže prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů pomáhá omezit HIV progresi pro T buňky. Další studie identifikovaly TNFa jako společný faktor při aktivaci HIV in vitro a poskytly jasný mechanismus působení prostřednictvím proteinu jaderné regulace, který se nachází v cytoplazmě buněk (Osborn a kol., PNAS 86 2336-2340). Na
-2CZ 295762 B6 základě tohoto důkazu lze říci, že redukce TNFa syntézy může mít protivirový účinek v HIV infekcích vzhledem k tomu, že v důsledku této redukce dochází k redukci transkripce a tedy virové produkce.
AIDS virová replikace smrtelného HIV v T buňce a makrofágových liniích může být indukována TNFa (Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Molekulární mechanizmus aktivity indukující virus je dán schopností TNFa aktivovat protein genové regulace (NFkB), který se nachází v cytoplazmě buněk, což podporuje replikaci HIV prostřednictvím navázání na genovou sekvenci virové regulace (LTR) {Osbom a kol., PNAS 86 2336-2340 (1989)}. TNFa je v kachexii spojené sAIDS důsledkem zvýšení séra TNFa a vysokých hladin spontánní produkce TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a kol., J. Immuno. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFa zaujímá i určité role v případě dalších infekcí, například viru cytomegalie (CMV), viru chřipky, adenoviru a rodiny oparových virů a to z podobných důvodů jako v již popsaném případě.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropním transkripčním aktivátorem (Lenordo a Kol., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB se jako transkripční aktivátor podílí na celé řadě chorob a zánětlivých stavů a kromě toho, že reguluje hladiny cytokinů včetně TNFa rovněž působí jako aktivátor HIV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709—12; Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys, Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 1989, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Biol. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; a Staal a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Takže inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu (cytokinových genů) a tato modulace a další mechanizmy jsou použitelné při inhibici celé řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat účinek NFkB v jádru a jsou tedy použitelné při léčení celé řady chorob, mezi které lze například zařadit kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu a další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, nemoci vznikající v důsledku implantace štěpu hostiteli, chřadnutí, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythmatodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní choroby, které prochází AIDS. Hladiny TNFa a NFkB jsou ovlivněny reciproční zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa tak NFkB.
Mnoho buněčných funkcí je mediováno hladinami adenosin 3'5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat ke vzniku zánětlivých stavů a nemocí včetně astmatu, zánětu a dalších stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo se, že zvýšení cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivitu a uvolňuje zánetlivé mediátory včetně TNFa a NKkB. Zvýšené hladiny cAMP rovněž vedou k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest.
Snížení hladin TNFa a/nebo zvýšení hladin cAMP tedy představuje významnou terapeutickou strategii pro léčení celé řady zánětlivých, infekčních, imunologických a maligních chorob. Tyto choroby zahrnují neomezujícím způsobem septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfúzní poranění, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, lupenku, vměstnává poškození srdce, fíbrotické choroby, kachexii, odhojení štěpu, onkogenní nebo rakovinové stavy, astma, autoimunitní chorobu, infekce, které provázejí AIDS, kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, další artritické stavy, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematodes, ENL při lepře, poškození vzniklé v důsledku radiace, onkogenní stavy a hyperoxické alveolámí poškození. Dřívější snahy, které využívaly k potlačení účinků TNFa steroidy, například dexamethason a prednisolon, spadají do rozsahu jak polykionálních tak monoklonálních protilátek [Beutler a kol., Science 234,470-474 (1985); WO 92/11383}.
-3CZ 295762 B6
Podstata vynálezu
Vynález se zakládá na zjištění, že určité třídy nepolypeptidových sloučenin, které zde budou podrobněji popsány, snižují hladinu TNFa.
Vynález se tedy týká použití 2,6-dioxopiperidinu obecného vzorce I:
R1
ve kterém:
jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2;
jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NHR5 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku, výhodně jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; a
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně R6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
nebo jeho soli a případně jejich optických izomerů pro výrobu léčiva pro snížení hladiny THFa u savce, pro inhibici angiogeneze nebo pro léčbu zánětlivého, autoimunitního nebo novotvarového onemocnění.
Podle jednoho provedení se vynález týká použití 2,6-dioxopiperidinu obecného vzorce I, kde jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená CH2, výhodně kdy jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená CH2; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití 2,6-dioxopiperidinu obecného vzorce I, kdy X a Y znamená C=O; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku.
Výhodně je 2,6-dioxopiperidinem l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin. Výhodněji je 2,6-dioxopiperidinem l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolm, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7aminoisoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, 3-(l-oxo-4-ammoisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo-4aminoisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo—4-aminoisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion nebo 3-(3-aminophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití 2,6-dioxopiperidinu, kde X a Y znamená C=O, výhodněji se týká použití l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu.
-4CZ 295762 B6
2.6- Dioxopiperidin se použije v případě, kdy je onemocněním syndrom akutní respirační tísně, astma, autoimunní choroba, kachexie, chronické plísně zánětlivé onemocnění, městnavé srdeční selhání, Crohnova choroba, endotoxický šok, ENL při lepře, fibrotické onemocnění, odhojení štěpu, hemodynamický šok, hyperoxické alveolámí zranění, zánět, malárie, meningitida, roztroušená skleróza, mykobakteriální infekce, onkogenní nebo rakovinový stav, oportunistická infekce při AIDS, osteoartritida, postischemické reperfúzní poranění, lupenka, poškození ozářením, kloubní revmatizmus, revmatoidní spondylitida, septický šok, sepse, septický syndrom, systemický lupus erythrematodes nebo ulcerativní kolitida.
2.6- Dioxopiperidinem je výhodně jeho optický izomer, kteiý má optickou čistotu >95%, výhodněji (7?)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)—4—aminoisoindolin, (S)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoiso-indolin, (Á)-l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo (S)-l ,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoiso-indolin.
Vynález se dále týká 2,6-dioxopiperidinu obecného vzorce I:
R1
ve kterém jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2;
jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NHR5 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; a
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom halogenu;
za předpokladu, že R6 má jiný význam než atom vodíku, pokud X a Y znamenají C=O a jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NH2, nebo jeho sůl a optické izomery.
Výhodně je 2,6-dioxopiperidinem l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4—aminoisoindolin, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion nebo 3-(3aminoftalamido)-3-methylpiperidin-2,6-dion.
Podle dalšího provedení je 2,6-dioxopiperidinem optický izomer, výhodněji mající optickou čistotu >95%, například (J?)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo (5)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
Podle dalšího aspektu se vynález týká farmaceutické kompozice pro redukci hladiny TNFa u savce, inhibici angiogeneze nebo pro léčbu zánětlivého, autoimunitního nebo novotvarového onemocnění, která obsahuje 2,6-dioxopiperidin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Farmaceutická kompozice podle vynálezu má formu tablety, kapsle, pas tilky, tobolky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje, čípku, tamponu, pesaru, pastilky, masti, krémy, pasty, pěny a gelu a je vhodná pro orální, parenterální, topické, rektální, sublinguální, bukální, vaginální, transdermální nebo bazální podání.
Není-li definováno jinak, výraz „alkylová skupina“ označuje jednovalenční nasycený větvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku. Příkladem těchto alkylových skupin je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, s-butylová skupina a terc.-butylová skupina. „Alkoxyskupina“ označuje alkylovou skupinu navázanou na zbytek molekuly přes etherový atom kyslíku. Příkladem takových alkoxyskupin je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, s-butoxyskupina a terc.-butoxyskupina. R1, R2, R3 a R4 výhodně znamenají chloroskupinu, fluoroskupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se pod dozorem kvalifikovaných profesionálů používají k inhibici nežádoucích účinků TNFa. Sloučeniny lze v případě potřeby savci podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, které zahrnují antibiotika, steroidy, atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů mediovaných nebo exocerbovaných nadbytečnou produkcí TNFa, například při léčení virových infekcí, zejména virových infekcí způsobených oparovým virem, nebo při léčení virového zánětu oční spojivky, lupénky, atopické dermatitidy, atd.
Sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním léčení jiných živočichů než lidí, u nichž je zapotřebí zabránit nebo inhibovat produkci TNFa. Mezi TNFa mediované choroby, které lze terapeuticky nebo profylakticky ošetřovat způsobem podle vynálezu lze zahrnout výše popsané chorobné stavy a zejména virová infekce, například virové infekce způsobené virem kočičí imunodeficience, virem koňské anemie, virem kozí artritidy, virem visna a virem maedi a rovněž dalšími lentiviry.
Sloučeniny, ve kterých jedno z R1, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu a R5 a R6, stejně jako zbytek R1, R2, R3 a R4, znamenají atom vodíku, například l,3-dioxo-2-2(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindolin nebo l,3-dikoxo-2-2(2,6-dioxopiperidm-3-yl)-5-aminoisoindolin jsou známé viz například Jonsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972).
Tyto sloučeniny lze připravit za použití obecně známých metod. Tyto sloučeniny mohou být připraveny zejména pomocí reakce 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu a nižšího alkylesteru kyseliny 2-bromomethylbenzoové v přítomnosti kyselinového akceptoru, například dimethylaminopyridinu nebo triethylaminu.
Substituované benzoátové meziprodukty jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Nižší alkylester kyseliny or/Ao-toluylové se například brómuje N-bromosukcinimidem za světelné expozice, čímž se získá nižší alkyl-2-bromomethylbenzoát.
-6CZ 295762 B6
Dialkyl se alternativně nechá zreagovat s 2,6-dioxopiperidin—3—amoniumchloridem:
U dalšího způsobu se dialdehyd nechá zreagovat s glutaminem a získaná kyselina 2-(l-oxoisoindolin-2-yl)glutarová se následně cyklizuje za vzniku l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)iso5 indolinu obecného vzorce I:
Konečně se vhodně substituovaný ftalidimidový meziprodukt selektivně redukuje:
I
Aminosloučeniny lze připravit katalyticko hydrogenací odpovídající nitrosloučenině:
Nitromeziprodukty obecného vzorce IA jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Anhydrid kyseliny nitroftalové se například nechá zreagovat s oc-aminoglutarimidhydrochloridem (alternativně označovaným jako 2,6-dioxopiperidin-3-ylaminoinchlorid) v přítomnosti octanu sodného a ledové kyseliny octové, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IA, ve kterém jak X tak Y znamená C=O.
U druhého způsobu se nižší alkylester kyseliny nitro-or/ůo-toluylové brómuje N-bromosukcinimidem za expozice světla, čímž se získá nižší alkyl 2-(bromomethyl)-nitrobenzoát. Ten se nechá zreagovat s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem, například v dimethyl-formamidu, v přítomnosti triethylaminu za vzniku meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém jedno X znamená C=O a druhé znamená CH2.
Alternativně, pokud jeden z Rb R2, R3 a R4 znamená chráněnou aminoskupinu, potom může být ochranná skupina odstraněna za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které jeden z Rb R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu. Zde použité ochranné skupiny označují skupiny, které se zpravidla nenachází v konečných terapeutických sloučeninách, ale které jsou přechodně zavedeny do sloučenin v určitém stadiu syntézy za účelem ochrany skupin, které by se jinak mohly v průběhu chemických ošetření měnit. Tyto ochranné skupiny se odstraňují v pozdějším stadiu syntézy a sloučeniny nesoucí tyto ochranné skupiny jsou tedy důležité zejména jako chemické meziprodukty (ačkoliv některé meziprodukty rovněž vykazují biologickou účinnost). Z toho vyplývá, že přesná struktura ochranné skupiny nemusí být přesně definována. Pro vytvoření a odstranění těchto ochranných skupin lze použít celou řadu reakcí, které jsou popsány například v „Protective groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London a New York, 1973; greene Th. W. „Protective groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981; „The Peptide“, sv. 1, Schroder a Lubke, Academie Press, London a New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4. vydání, sv. 15/1, georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Aminoskupina může být chráněna jako amid používající aminovou skupinu, která se selektivně odstraní za mírných podmínek, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinu, která je větvená v poloze 1 nebo a, karbonylové skupiny, zejména terciální alkanoylovou skupinu, například pivaloylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, která je substituovaná v a poloze karbonylové skupiny, jako například trifluoroacetylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mají chirální střed a mohou existovat jako optické izomery. Do rozsahu vynálezu spadají jak racemáty těchto izomerůtak samotné izomery a případě existence dvou chirálních středů rovněž diastereomery. Racemáty lze použít jako takové neboje lze mechanicky, například pomocí chromatografíe využívající chirální absorbent, převést na jednotlivé izomery. Alternativně lze připravit jednotlivé izomery v chirální formě nebo je chemicky separovat ze směsi vytvořením solí s chirální kyselinou, například jednotlivými enantiomery kyseliny 10kafrosulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny α-bromokafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny pyrrolidon-5-karboxylové apod., a následným uvolněním jedné nebo obou bází, případně s opakováním tohoto postupu až do získání
- R CZ 295762 B6 jedné nebo obou bází, které jsou v podstatě prosté druhé báze, tj. ve formě, která má optickou čistotu vyšší než 95%.
Vynález se rovněž týká fyziologicky přijatelných netoxických kyselinových adičních solí sloučenin obecného vzorce I. Mezi tyto soli lze zařadit soli odvozené z organických a anorganických kyselin, například soli odvozené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny vinné, kyseliny mléčné, kyseliny sukcinové, kyseliny citrónové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny sorbové, kyseliny akonitové, kyseliny salicylové, kyseliny ftalové, kyseliny embonové, kyseliny enanthové, apod.
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy, které obsahují 1 až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávku. Isotonické solné roztoky obsahují 20 až 100 mg/ml lze použít pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulámí, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsoby podání. K rektálnímu podání lze použít čípky formulované z běžných nosičů, například kakaového másla.
Farmaceutické kompozice tedy obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Při přípravě těchto kompozic se účinné složky zpravidla smísí nebo naředí excipientem nebo zapouzdří do nosiče, který může mít formu kapsle nebo oplatky. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může představovat pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice mohou mít tedy formu tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapská, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených prášků. Příkladem vhodných excipientů jsou například laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, arabská guma, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Formulace mohou dále zahrnovat lubrikační činidla, například mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, například methylhydroxybenzoáty a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo ochucovadla.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, čímž jsou myšleny fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotková dávka nebo předem určená frakce jednotkové dávky, která má být podána člověku nebo jinému savci formou jedné dávky nebo ve vícedávkovém režimu, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které se vypočetlo tak, aby poskytovalo s vhodným farmaceutickým excipientem požadovaný terapeutický účinek. Kompozice mohou být formulovány tak, aby bezprostředně, dlouhodobě nebo po určité časové prodlevě po podání pacientovi uvolňovaly účinnou složku, čehož je dosaženo pomocí v daném oboru známých postupů.
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin
Směs l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin3-yl)-4-nitroftalimidu} (1 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g) v 1,4-dioxanu (200 ml) se hydrogenoval 6,5 hodiny při 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltroval přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu (20 ml) a poskytl 0,62 g (69 %) l,3-dioxo-2-(2,6
-9CZ 295762 B6 dioxopiperidin-3-yl)-5-amitioisoindolu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoftalimidu} ve formě oranžové pevné látky. Rekiystalizací ze směsi dioxanu a ethylacetátu se získalo 0,32 g žluté pevné látky; teplota tání 318,5-320,5 °C; HPLC (Nova Pak Cl8, 15/85 acetonitril/0,1% H3PO4) 3,97 min (98,22%); Ή NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, IH); 7,53-7,50 (d, J=8,3 Hz, IH); 6,94 s, IH); 6,48-6,81 (d, J=8,3 Hz, IH); 6,55 (s, 2H); 5,05-4,98 (m, IH), 287-1,99 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79; 170,16; 167,65; 167,14; 155,23; 134,21; 125,22; 116,92; 116,17; 107,05; 48,58; 30,97; 22,22; elementární analýza vypočtena pro C]3HiiN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 56,52; Η, 4,17; N, 14,60.
Podobným způsobem se z l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisomdolinu, l-oxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)—4-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolinu a 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)—4-nitroisoindolinu získal hydrogenací l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl-5aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, resp. 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-A-aminoisomdolin.
Příklad 2 l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin
Směs anhydrídu kyseliny 4-nitroftalové (1,7 g, 8,5 mmol), a-aminoglutarimidhydrochloridu (1,4 g, 8,5 mmol) a octanu sodného (0,7 g, 8,6 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) se vařila 17 hodin pod zpětným chladičem. Směs se dále zahustila ve vakuu a zbytek se smíchal s methylenchloridem (40 ml) a vodou (30 ml). Vodná vrstva se separovala, extrahovala methylenchloridem (2 x 40 ml) a sloučené methylenchloridové roztoky, po vysušení nad síranem horečnatým a zahuštění ve vakuu, poskytly 1,4 g (54%) l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-5-nitroiso-indolinu ve formě světle hnědé pevné látky. Analytický vzorec se získal rekrystalizací z methanolu: teplota tání 228,5-229,5 °C; ]H NMR (DMSO-d6) δ 11,17 (s, IH), 8,69-8,65 (d,d J=l,9 a 8,0 Hz, IH); 8,56 (d, J=l,9 Hz, IH); 8,21 (d, H=8,2 Hz, IH); 5,28 (d,d J=5,3 a 12,8 Hz, IH); 2,93-2,07 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66; 169,47; 165,50; 165,23; 151,69; 135,70; 132,50; 130,05; 124,97; 118,34; 49,46; 30,85; 21,79; elementární analýza vypočtena pro Ci3H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73.
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4nitroisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolin a l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin lze získat tak, že se 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchlorid nechá zreagovat s methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoátem, resp. methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoátem v dimethylformamidu v přítomnosti triesthylaminu. Methyl 2-(bromomethyl)nitribenzoáty se zase získaly z odpovídajících methylesterů kyseliny nitro-ort/zo-toluové běžnou bromací N-bromosukcinimidem za expozice světla.
Příklad 3 l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin
Směs 16,25 g 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu, 30,1 g methyl-2-bromomethyl-3,4,5,6tetrafluorobenzoátu a 12,5 g triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu se 15 hodin míchala při pokojové teplotě. Směs se následně zahustila ve vakuu a zbytek se smísil s methylenchloridem a vodou. Vodná vrstva se separovala a zpátky extrahovala methylenchloridem. Sloučené
-10CZ 295762 B6 methylenchloridové roztoky se vysušily nad síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytly l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin.
Podobným způsobem se l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahchloroisoindolm,
1- oxo-2-(2,6^dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin získají tak, že se 2-bromomethyl-3,4,5,6-tetrachlorobenzoát nahradí ekvivalentním množstvím 2-bromomethyl-3,4,5,6-tetramethylbenzoátu, resp.
2- bromomethyl-3,4,5,6-tetramethoxybenzoátu.
Příklad 4
Kyselina N-benzoyloxykarbonyl-a-methylglutamová
Do míchaného roztoku kyseliny a-methyl-D,L-glutamové (10 g, 62 mmol) ve 2N roztoku hydroxidu sodného (62 ml) se v průběhu třiceti minut při teplotě 0 až 5 °C přidal benzylchloroformiát (12,7 g, 74,4 mmol). Po přidání celého množství se reakční směs 3 hodiny míchala při pokojové teplotě. Během této doby se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného (33 ml) udržovala pH hodnota reakční směsi na 11. Reakční směs se následně extrahovala etherem (60 ml). Vodná vrstva se ochladila v ledové lázni a následně okyselila 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové (34 ml) na pH = 1. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem (3 x 100 ml). Sloučené ethylacetátové extrakty se promyly solankou (60 ml) a vysušily (MgSO4). o odstranění rozpouštědla ve vakuu se získalo 15,2 g (83 %) kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-methylglutamové ve formě oleje: Ή NMR (CDC13) δ 8,73 (m, 5H); 5,77 (b, 1H); 5,09 (s, 2H); 2,45-2,27 (m, 4H); 2,0 (s, 3H).
Podobným způsobem se z kyseliny a-ethyl-D,L-glutamové a kyseliny a-propyl-D,L-glutamové získala kyselina N-benzyloxykarbonyl-a-ethylglutamová, resp. kyselina N-benzyloxykarbonyl-a-propylglutamová.
Příklad 5
Anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-methylglutamové
Míchaná směs kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-methylglutamové (15 g, 51 mmol) a anhydridu kyseliny octové (65 ml) se 30 minut vařila pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu po zahuštění ve vakuu poskytla anhydrid kyseliny N-benzylkarbonyl-a-methylglutamové ve formě oleje (15,7 g) který může být použit v další reakci bez dalšího čištění: *H NMR (CDC13) δ 7,44-7,26 (m, 5H); 5,32-5,30 (m, 2H); 5,11 (s, 1H); 2,69-2,61 (m, 2H); 2,40-2,30 (m, 2H); 1,68 (s, 3H).
Podobným způsobem se z kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-ethylglutamové a kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-propylglutamové získal anhydrid kyseliny N-benzylkarbonyl-a-ethylglutamové, resp. anhydrid kyseliny N-benzylkarbonyl-a-propylglutamové.
Příklad 6
N-Benzyloxykarbonyl-a-methylisoglutamin
Míchaný roztok anhydridu kyseliny N-benzylkarbonyl-a-methylglutamové (14,2 g, 51,5 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se ochladil v ledové lázni. Takto ochlazený roztok se nechal 2 hodiny probublávat plynným amoniakem. Reakční směs se 17 hodin míchala při pokojové tep
-11 CZ 295762 B6 lote a následně extrahovala vodou (2 x 50 ml). Sloučené vodné extrakty se ochladily v ledové lázni a okyselily 4n roztokem kyseliny chlorovodíkové (32 ml) na pH 1. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem (3 x 80 ml). Sloučené ethylacetátové extrakty se promyly solankou (60 ml) a následně vysušily (MgSO4). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získalo 11,5 g N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylisoglutaminu: ’H NMR (CDC13/DMSO) δ 7,35 (m, 5H); 7,01 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,29 (s, 1H); 5,04 (s, 2H); 2,24-1,88 (m, 4H); 1,53 (s, 3H).
Podobným způsobem se z anhydridu kyseliny N-benzylkarbonyl-a-ethylglutamové a anhydridu kyseliny N-benzylkarbonyl-a-propylglutamové získal N-benzyloxykarbonyl-a-amino-aethylisoglutamin, resp. N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylisoglutamin.
Příklad 7
N-Benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylglutarimid
Míchaná směs N-benzyloxykarbonyl-a-methylisoglutaminu (4,60, 15,6 mmol), 1,1-karbonyldiimidazolu (2,80g, 17,1 mmol) a 4—dimethylaminopyridinu (0,05 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se 17 hodin vařila pod dusíkem a pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně zahustila ve vakuu za vzniku oleje, který se suspendoval během jedné hodiny ve vodě (50 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla vodou a vysušila na vzduchu za vzniku 3,8 g surového produktu, který měl formu bílé pevné látky. Surový produkt se purifíkoval mžikovou chromatografii (methylenchlorid : ethylacetát (8:2)) a poskytl 2,3 g (50 %) N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylglutarimidu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 150,5-152,5 °C; ’H NMR (CDCI3) δ 8,21 (s, 1H); 7,34 (s, 5H); 5,59 (s, 1H); 5,08 (s, H); 22,74-2,57 (m, 3H); 2,282,25 (m, 1H); 1,54 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 174,06; 171,56; 154,68; 135,88; 128,06; 127,69; 127,65; 66,15; 54,79; 29,14; 28,70; 21,98; HPLC: Waters Nova-Pak C18 sloupec, 4 mikrometry, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq); 7,56 min (100%); elementární analýza vypočteno pro Ci4Hi6N2O4; C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Nalezeno: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
Podobným způsobem se zN-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-ethylisoglutaminu a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylisoglutaminu získal N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-ethylglutarimid, resp. N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimid.
Příklad 8 a-Amino-a-methylglutarimidhydrochlorid
N-Benzyloxykarbonyl-a-amino-a-methylglutarimid (2,3 g, 8,3 mml) se za mírného ohřevu rozpustil v ethanolu (200 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se přidal 4N roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a následně 10% Pd/C (0,4 g). Tato směs se 3 hodiny hydrogenovala v Parrově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Do směsi se přidala voda (50 ml), čímž se produkt rozpustil. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celíte, který se propláchl vodou (50 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl pevný zbytek. Pevná látka se během 30 minut suspendovala v ethanolu (20 ml). Suspenze po přefiltrování poskytla 1,38 g, (93 %) α-amino-a-methylglutarimidhydrochloridu ve formě bílé pevné látky: ‘H NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H); 8,92 (s, 3H); 2,84-2,51 (m, 2H); 2,35-2,09 (m, 2H); 1,53 (s, 3H); HPLC, Waters Nova-Pak C]g sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq), 1,03 min (94,6%).
-12CZ 295762 B6
Podobným způsobem se z N—benzyloxykarbonyl—a—amino—a—ethylglutarimidu a N—benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimidu získal hydrochlorid a-amino-a-ethylglutarimidu, resp. hydrochlorid a-amino-a-propylglutarimidu.
Příklad 9
3-(3-Nitroftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion
Míchaná směs a-amino-a-methylglutarimidhydrochloridu (1,2 g, 6,7 mmol), anhydridu kyseliny 3-nitroftalové (1,3 g, 6,7 mmol) a octanu sodného (0,6 g, 7,4 mmol) v kyselině octové (30 ml) se 6 hodin vařila pod dusíkem a pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladila a zahustla ve vakuu. Získaná pevná látka se v průběhu 30 minut suspendovala ve vodě (30 ml) a methylenchloridu (30 ml). Suspenze se přefiltrovala, pevná látka se promyla methylenchloridem a po vysušení ve vakuu (60 °C, nižší než 1 mm) poskytla 1,44 g (68 %) 3-(3-nitroftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dionu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 265-266,5 °C; Ή NMR (DMSCM6) δ 11,05 (s, 1H); 8,31 (dd, >1,1 a 7,9 Hz, 1H); 8,16-8,03 (m, 2H); 2,67-2,49 (m, 3H); 2,08-2,02 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,20; 172,71; 165,89; 163,30; 144,19; 136,43; 133,04; 128,49; 126,77; 122,25; 59,22; 2887; 28,49; 2104; HPLC, Water Nova-Pak/Cig sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq), 7,38 min (98%). Elementární analýza vypočtena pro Ci4HnN3O6: C 53,00; H, 3,49; N, 13,24. Nalezeno: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
Podobným způsobem se z hydrochloridu α-amino-a-ethylglutarimidu a hydrochloridu α-amino-a-propylglutarimidu získal 3-(3-nitroftalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, resp. 3-(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
Příklad 10
3-(3-Aminoftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion
3-(3-Nitroftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion (0,5 g, 1,57 mmol) se za mírného ohřevu rozpustil v acetonu (250 ml) a následně ochladil na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidal 10% Pd/C (0,1 g). Tato směs se 4 hodiny hydrogenovala v Parrově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celite, který se propláchl acetonem (50 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl žlutý pevný zbytek. Pevná látka se během 30 minut suspendovala v ethylacetátu (10 ml). Suspenze po přefiltrování a vysušení (60 °C, nižší než 1 mm) poskytla 0,37 g 3-(3-aminoftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dionu (82 %) ve formě žluté pevné látky: teplota tání 268-269 °C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H); 7,4 (dd, J=7,l a 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, >8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J=6,9 Hz, 1H); 6,52 (s, 2H); 2,71-2,47 (m, 3H); 2,08-1,99 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,48; 172,18; 169,51; 168,06; 146,55; 135,38; 131,80; 121,51; 110,56; 108,30; 58,29; 29,25; 28,63; 21,00; HPLC, Water Nova-Pak/C18 sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 5,62 min (99,18%). Elementární analýza vypočtena pro C]4Hi3N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Nalezeno: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
Podobným způsobem se z 3-(3-nitroftalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dionu a 3-(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dionu získal 3-(3-aminoftalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, resp. 3-(3-aminoftalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
-13CZ 295762 B6
Příklad 11
Methyl-2-bromomethyl-3-nitrobenzoát
Míchaná směs methyl-2-methyl-3-nitrobenzoátu (17,6 g, 87,1 mmol) a N-bromosukcinimidu (18,9 g, 105 mmol) v tetrachlormethanu (243 ml) se přes noc mírně ohřívala 100W žárovkou, umístěnou 2 cm od reakční směsi. Po osmnácti hodinách se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu přefiltrovala. Filtrát se promyl vodou (2 x 120 ml), solankou (120 ml) a vysušil (MgSO4). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získala žlutá pevná látka. Produkt se purifíkoval mžikovou chromatografíí (hexanrethylacetát (8:2)) a poskytl 22 g (93 %) methyl 2-bromomethyl-3nitrobenzoátu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 69-72 °C; ‘H-NMR (CDC13) δ 8,13-8,09 (dd, J=l,36 a 7,86 Hz, 1H); 7,98-7,93 (dd, J=l,32 a 8,13 Hz, 1H); 7,57-7,51 (t, J=7,97 Hz, 1H); 5,16 (s, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 65,84; 150,56; 134,68; 132,64; 132,36; 129,09; 53,05; 22,70; HPLC: Water Nova-Pak Ci8 sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq) 8,2 min (99%). Elementární analýza vypočtena pro C9H8NO4Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Nalezeno: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
Příklad 12
3-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
Do míchané směsi a-amino-a-methylglutarimidhydrochloridu (2,5 g, 14,0 mmol) a methyl
2- bromomethyl-3-nitrobenzoátu (3,87 g, 14,00 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se přidal triethylamin (3,14 g, 30,8 mmol).
Výsledná směs se 6 hodin vařila pod dusíkem a zpětným chladičem. Potom se směs ochladila a zahustila ve vakuu. Získaná pevná látka se ochladila a zahustila ve vakuu. Získaná pevná látka se během třiceti minut suspendovala ve vodě (50 ml) a methylenchloridu. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka, po promytí methylenchloridem a vysušení ve vakuu (60 °C, nižší než 1 mm), poskytla 2,68 g (63 %) 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dionu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 233-235 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H); 8,49-8,46 (d, J=8,15Hz, 1H); 8,13-8,09 (,d, J=7,43 Hz, 1H); 7,86-7,79 (t, J=7,83 Hz, 1H); 5,22-5,0 (dd, >19,35 a 34,6 Hz, 2H); 2,77-2,49 (m, 3H); 2,0-1,94 (m, 1H); 1,74 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 1,73,07; 172,27; 164,95; 143,15; 137,36; 135,19; 130,11; 129,32; 126,93; 57,57; 48,69; 28,9; 27,66; 20,6; HPLC, Waters Nova-Pak Ci8 sloupec, 4 mikrometry 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,54 min (99,6%). Elementární analýza vypočtena pro C14H13N3OS: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Nalezeno: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Nahrazením hydrochlorid α-amino-a-methylglutarimidu ekvivalentním množstvím hydrochlorid α-amino-a-ethylglutarimidu a hydrochlorid α-amino-a-propylglutarimidu lze získat
3- (l-oxo-4—nitroisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, resp. 3-(l-oxo-4—nitroisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion.
Příklad 13
3-(l-Oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
3-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) se za mírného ohřevu rozpustil v methanolu (500 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidal 10% Pd/C (0,3 g). Tato směs se 4 hodiny hydrogenovala v Parrově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celíte, který se propláchl methanolem (50 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl bílý
-14CZ 295762 B6 pevný zbytek. Pevná látka se během třiceti minut suspendovala v methylenchloridu (20 ml). Suspenze po přefiltrování a vysušení (60 °C, nižší než 1 mm) pevné látky poskytla 0,54 g (60 %) 3(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dionu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 268-270 °C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H); 7,19-7,13 (t, J=7,63 Hz, 1H); 6,83-6,76 (m, 2H); 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H); 2,71-2,49 (m, 3H); 1,9-1,8 (m, 1H); 1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7; 172,49; 168,0; 143,5; 132,88; 128,78; 125,62; 116,12; 109,92; 56,98; 46,22; 29,04; 27,77; 20,82; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8 sloupec, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 1,5 min (99,6%). Elementární analýza vypočtena pro Ci4H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Nalezeno: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29.
Z 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dionu a 3-(l-oxo-4-nitroisoindolinl-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dionu se podobně získal 3-(l-oxo-4—arninoisoindolin-l-yl)-3ethylpiperidin-2,6-dikon, resp. 3-(l-oxo—4-aminoisoindolin-l-yl)-3-propylpiperidin-2,6dion.
Příklad 14
S-4-Ammo-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l,3-dion
A. 4-Nitro-N-ethoxykarbonylftalimid
Do míchaného roztoku 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 mmol) a triethylaminu (1,78 g, 17,6 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě 0 až 5 °C v průběhu deseti minut pod dusíkem a po kapkách přidal ethylchloroformiát (1,89 g, 19,7 mmolu). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala 4 hodiny. Potom se tato směs pozvolna přidala do míchané směsi ledu a vody (60 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se krystalizovala z chloroformu (15 ml) a etheru (15 ml) a poskytla 3,lg (75 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 1001-100,5 °C; Ή NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J=7,5 Hz, 1H); 8,20 (d, J=8,0 Hz, 1H); 8,03 (t, J=7,9 Hz, 1H); 4,49 (q, J=7,1 Hz, 2H); 1,44 (t, 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 161,45; 158,40; 145,65; 136,60; 132,93; 129,65; 128,01; 122,54; 64,64; 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/C]8 sloupec, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 5,17 min (98,11%). Elementární analýza vypočtena pro CnH8N2O6: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Nalezeno: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.
B. /-Butyl-N-(4—nitroftaloyl)-L-glutamm
Míchaná směs 4-nitro-N-ethoxykarbonylftalimidu (1,0 g, 3,8 mmol), L-glutamin-/-butylesterhydrochloridu (0,90 g, 3,8 mmol) a triethylaminu (0,54 g, 5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Po odstranění tetrahydrofuranu ve vakuu se zbytek rozpustil v methylenchloridu (50 ml). Roztok methylenchloridu se promyl vodou (2x15 ml), solankou (15 ml) a následně vysušil (síran sodný). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek purifikoval mžikovou chromatografíí (methylenchlorid : ethylacetát (7:3)) a poskytl 0,9 g (63 %) sklovitého materiálu: Ή NMR (CDC13) δ 8,15 (d, J=7,9Hz, 2H); 7,94 (t, J=7,8Hz, 1H); 5,57 (b, 2H); 4,84 (dd, J=5,1 a 9,7 Hz, 1H); 2,53-2,30 (m, 4H); 1,43 (s, 9H); HPLC, Waters NovaPak/Ci8 sloupec, 3,9x105 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1 %H3PO4 (aq), 6,48 min (99,68 %); chirální analýza Daicel Chiral pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 (99,39%); Elementární analýza vypočtena pro C]7Hi9N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.
C. N-(4-Nitroftaloyl)-L-glutamin
Míchaný roztok t-butyl-N-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (5,7 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal při teplotě 5 °C 25 minut probublával plynným chlorovodíkem. Směs se potom 16 hodin míchala při pokojové teplotě. Po přidání etheru (50 ml) se směs míchala dalších
- 15 CZ 295762 B6 minut. Výsledná suspenze po přefiltrování poskytla 4,5 g surového produktu ve formě pevné látky, který se použil přímo v následující reakci. *H NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J=0,8 a 8,0 Hz, 1H); 8,24 (dd, J=0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,11 (t, J=7,9Hz, 1H); 7,19 (b, 1H); 6,27 (b, 1H); 4,80 (dd, >3,5 a 8,8 Hz, 1H); 2,30-2,10 (m, 4H).
D. (S)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-4-nitroisoindolin-l ,3-dion
Míchaná suspenze N-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) vbezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila na -40 °C (lázeň IPA/suchý led). Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,17 ml, 14,5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (2,06 ml, 14,8 mmol) a směs se při teplotě-30 až -40 °C 3 hodiny míchala. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, přefiltrovala a promyla methylenchloridem za vzniku 2,3 g (57 %) surového produktu. Rekrystalizaci z acetonu (300 ml) se získaly 2 g produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 259,0-284,0 °C (rozklad); ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H); 8,34 (d, J=7,8 Hz, 1H); 8,23 (d, >7,1 Hz, 1H); 8,12 (t, J=7,8Hz, 1H); 5,25-5,17 (dd, >5,2 a 12,7 z, 1H); 2,97-2,82 (m, 1H); 2,64-2,44 (m, 2H); 2,08-2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,67; 169,46; 165,15; 162,50; 144,42; 136,78; 132,99; 128,84; 127,27; 122,53; 49,41; 30,84; 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,27 min (99,63%). Elementární analýza vypočtena pro C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
E. S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l ,3-dion
Směs (S)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (0,76 g, 2,5 mmol) a 10% Pd/C (0,3 g) v acetonu (200 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vaku. Pevný zbytek se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu a po přefiltrování poskytl 0,47 g (69 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 309-310 °C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H); 7,47 (dd, >7,2 a 8,3 Hz, 1H); 7,04-6,99 (dd, >6,9 a 8,3 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H); 5,09-5,02 (dd, >5,3 a 12,4 Hz, 1H); 2,96-2,82 (m, 1H); 2,62-2,46 (m, 2H); 2,09-1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,80; 170,10; 168,57; 167,36; 146,71; 135,44; 131,98; 121,69; 110,98; 108,54; 48,48; 30,97; 22,15; HPLC, Waters, Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,99 min (98,77%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 9,55 min (1,32%), 12,55 min (97,66%); elementární analýza vypočtena pro Ci3HnN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C 57,15; H, 4,15; N, 14,99.
Příklad 15
R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)-isoindolin-l ,3-dion
A. /-Butly-N-(4-nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaná směs 4-nitro-N-ethoxykarbonylftalimidu (5,9 g, 22,3 mmol), ř-butylesteru D-glutaminu (4,5 g, 22,3 mmol) a triethylaminu (0,9 g, 8,9 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Směs se naředila methylenchloridem (lOOml) a promyla vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml) a potom vysušila. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval mžikovou chromatografíí (2% CH3OH v methylenchloridu) a poskytl 6,26 g (75%) produktu ve formě sklovitého materiálu: Ή NMR (CDC13) δ 8,12 (d, >7,6 Hz, 2H); 7,94 (dd, >7,9 a 9,1 Hz, 1H); 5,50 (b, 1H); 5,41 (b, 1H); 4,85 (dd, >5,1 a 9,8 Hz, 1H); 2,61-2,50 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 13C NMR (CDC13) δ 173,77; 167,06; 165,25; 162,51; 145,07; 135,56; 133,78; 128,72; 127,27; 123,45; 83,23; 53,18; 32,27; 27,79; 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/C]8, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min,
-16CZ 295762 B6
240 nm, 25/75 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 4,32 min (99,74%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 hexan/IPA 5,88 min (99,68%); elementární analýza vypočtena pro ΰΐ7Η19Ν3Ο7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
B. N-(4-Nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaný roztok Z-butyl-N-(4-nitroftaloyl)-D-glutaminu (5,9 g, 15,6 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal 1 hodinu při teplotě 5 °C probublávat plynným chlorovodíkem a potom se míchal další jednu hodinu při pokojové teplotě. Po přidání etheru (100 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Nakonec se směs přefiltrovala a pevná látka po promytí etherem (60 ml) a vysušení (40 °C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 4,7 g (94 %) produktu: 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=7,8Hz, 1H); 8,22 (d, J=7,2 Hz, 1H); 8,10 (t, J=7,8 HZ, 1H); 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H); 4,81 (dd, J=4,6 a 9,7 z, 1H); 2,39-2,12 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21; 169,99; 165,41; 162,73; 144,45; 136,68; 132,98; 128,80; 127,23; 122,52; 51,87; 31,31; 23,87.
C. (R)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl))-4—nitroisoindolin-1,3-dion
Míchaná suspenze N-(4'-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) vbezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila lázní tvořenou isopropanolem a suchým ledem na -40 °C. Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,7 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,2 ml, 14,5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (1,5 ml, 14,9 mmol) a směs se při teplotě -30 až -40 °C 3 hodiny míchala. Směs se přefiltrovala, promyla methylenchloridem (50 ml) a po vysušení (60 °C, nižší než 1 mm Hg) poskytla 2,93 g produktu. Dalších 0,6 g produktu se získalo z methylenchloridového filtrátu. Obě frakce se sloučily (3,53 g) a po rekrystalizaci z acetonu (450 ml) poskytly 2,89 g (71%) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 256,5-257,5 °C; Ή NMR (DMSO-dé) δ 11,18 (s, 1H); 8,34 (dd, J=0,8 a 7,9 Hz, 1H); 8,23 (dd, J=0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,12 (t, J=7,8 Hz, 1H); 5,22 (dd, J=5,3 a 12,8 Hz, 1H); 2,97-2,82 (m, 1H); 2,64-2,47 (m,2H); 2,13-2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-dé) 172,66; 169,44; 165,14; 162,48; 144,41; 136,76; 132,98; 128,83; 127,25; 122,52; 49,41; 30,83; 21,70; HPLC, Waters Nova Pak/Ci8, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq) 3,35 min (100%); elementární analýza vypočteno pro Ci3H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,83, Nalezeno: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
D. (R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)-isoindolin-l ,3-dion
Směs (R)-3-(4'-nitroftalimido)piperidin-2,6-dionu (1,0 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,2 g) v acetonu (250 ml) se 2 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaná směs pevná látka se 30 minu suspendoval v horkém ethylacetátu (20 ml) a po přefiltrování a vysušení poskytla 0,53 g (59 %) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 307,5-309,5 °C; *H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H); 7,47 (dd, J=7,0 a 8,4 Hz, 1H); 7,02 (dd, J=4,6 a 8,4 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H); 5,07 (dd, J=5,4 12,5 Hz , 1H); 2,95-2,84 (m, 1H); 2,62-2,46 (m, 2H); 2,09-1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,35; 146,70; 135,43; 131,98; 121,68; 110,95; 108,53; 48,47; 30,96; 22,14; HPLC, Waters Nova Pak/Ci8, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq) 3,67 min (99,69%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/IPA 7,88 min (97,4%); elementární analýza vypočtena pro Ci3HnN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.
-17CZ 295762 B6
Příklad 16
3-(4-Amino-l-oxoisomdolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
A. Methyl-2-bromomethyl-3-nitrobenzoát
Míchaná směs methyl 2-methyl-3-nitrobenzoátu (14,0 g, 71,7 mmol) a N-bromosukcinimidu (15,3 g, 86,1 mmol) v tetrachlormethanu (200 ml) se patnáct hodin mírně ohřívala 100W žárovkou, umístěnou 2 cm od reakční směsi. Směs se přefiltrovala a pevná látka se promyla methylenchloridem (50 ml). Filtrát se promyl nejprve vodou (2 x 120 ml), potom solankou (100 ml) a vysušil. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval mžikovou chromatografíí (hexan : etylacetát (8 : 2)) a poskytl 19 g (96 %) produkt ve formě žluté pevné látky: teplota tání 70,0-71,5 °C; Ή NMR (CDC13) δ 8,12-8,09 (dd, >1,3 a 7,8 Hz, 1H); 7,977,94 (dd, >1,3 a 8,2 Hz, 1H); 7,54 (t, J=8,0Hz, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 165,85; 150,58; 134,68; 132,38; 129,08; 127,80; 53,06; 22,69; HPLC, Waters Nova Pak/Cig, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq) 7,27 min (98,92%); elementární analýza vypočtena pro C9H8NO4Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Nalezeno: C, 39,6; H, 3,00; N, 5,00; Br, 29,1.
B. t-Butyl-N-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
Do míchané směsi methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoátu (3,5 g, 13,0 mmol) a í-butylesterhydrochloridu L-glutaminu (3,1 g, 13,0 mmol) v tetrahydrofuranu (90 ml) se po kapkách přidal triethylamin (2,9 g, 28,6 mmol). Výsledná směs se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Do ochlazené směsi se přidal methylenchlorid (150 ml) a směs se promyla vodou (2 x 40 ml), solankou (40 ml) a vysušila. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval mžikovou chromatografíí (3% CH3OH v methylenchloridu) a poskytl 2,84 g (60 %) surového produktu, který se použil přímo v další reakci: Ή NMR (CDC13) δ 8,40 (d, >8,1 Hz, 1H); 8,15 (d, >7,5 Hz, 1H); 7,71 (t, J=7,8 Hz, 1H); 5,83 (s, 1H); 5,61 (s, 1H); 5,12 (d, >19,4 Hz, 1H); 5,04-4,98 (m, 1H); 4,92 (d, >19,4 Hz, 1H); 2,49-2,22 (m, 4H); 1,46 (s, 9H); HPLC, Waters Nova Pak/C)8, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq), 6,75 min (99,94%).
C. N-( 1 -Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
Míchaným roztokem /-butyl N-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutaminu (3,6 g, 9,9 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se při 5 °C nechal jednu hodinu probublávat plynný chlorovodík. Směs se potom míchala další hodinu při pokojové teplotě. Po přidání etheru (40 ml) se výsledná směs míchala dalších třicet minut. Suspenze se přefiltrovala, promyla etherem a po vysušení poskytla 3,3 g produktu: Ή NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (d, >8,1 Hz, 1H); 8,15 (d, >7,5 Hz, 1H); 7,83 (t, >7,9 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 6,76 (s, 1H); 4,93 (s, 2H); 4,84-4,78 (dd, >5,8 a 10,4 Hz, 1H); 2,34-2,10 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,03; 171,88; 165,96; 143,35; 137,49; 134,77; 130,10; 129,61; 126,95; 53,65; 48,13; 31,50; 24,69; elementární analýza vypočtena pro C13H13N3O6: C, 50,82; H, 4,26; N, 13,68. Nalezeno: C, 50,53; H, 4,37; N, 13,22.
D. (S)-3-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
Míchaná suspenzni směs N-(l-oxo-4—nitroisoindolin-2-yl)-L-glutaminu (3,2 g, 10,5 mmol) v bezvodém methylenchloridu (150 ml) se ochladila pomocí lázně tvořené isopropylem a suchým ledem na -40 °C. Do ochlazené směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (0,82 ml, 11,3 mmol) a následně pyridin (0,9 g, 11,3 mmol). Po dalších třiceti minutách se přidal triethylamin (1,2 g, 11,5 mmol) a směs se při teplotě -30 až -40 °C 3 hodiny míchala. Potom se směs nalila do ledové vody (200 ml) a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (40 ml). Methylenchloridový roztok se promyl vodou (2 x 60 ml), solankou (60 ml) a vysušil. Odstraněním rozpouštědla
-18CZ 295762 B6 ve vakuu se získal pevný zbytek, který se suspendoval ethylacetátem (20 ml) a poskytl 2,2 g (75 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 285 °C: 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H); 8,49-8,45 (dd, J=0,8 a 8,2 Hz, 1H); 8,21-8,17 (dd, J=7,3 Hz, 1H); 7,84 (t, J=7,6 Hz, 1H); 5,23-5,15 (dd, J=4,9 a 13,0 Hz, 1H); 4,96 (dd, J=19,3 a 32,4 z, 2H);
3,00-2,85 (m, 1H); 2,64-2,49 (m, 2H); 2,08-1,98 (m, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 172,79; 170,69; 165,93; 143,33; 137,40; 134,68; 130,15; 129,60; 127,02; 51,82; 48,43; 31,16; 22,23; HPLC, Waters Nova Pak/Ci8, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq) 3,67 min (100%); elementární analýza vypočtena pro Ci3HnN3O5: C, 53,98; H, 3,83; N, 14,53. Nalezeno: C, 53,92; H, 3,70; N, 14,10.
E. (S)-3-(l-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
Směs (S)-3-(l-oxo-A—nitroisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dionu (1,0 g, 3,5 mmol) a 10% Pd/C (0,3 g) v methanolu (600 ml) se 5 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Pevný zbytek se 30 minut suspendoval v horkém ethylacetátu a po přefiltrování a vysušení poskytl 0,46 g (51%) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 235,5-239 °C: ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H); 7,19 (t, J=7,6 Hz, 1H); 6,90 (d, J=7,3 H, 1H); 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1H); 5,42 (s, 2H), 5,12 (dd, J=5,1 a 13,1 HZ, 1H); 4,17 (dd, J=17,0 a 28,8 Hz, 2H); 2,92-2,85 (m, 1H); 2,64-2,49 (m, 1H); 2,34-2,27 (m, 1H); 2,06-1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,85; 171,19; 168,84; 142,58; 132,22; 128,79; 129,56; 116,37; 110,39; 51,48; 45,49; 31,20; 22,74; HPLC, Waters Nova Pak/C]8, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq) 0,96 min (100%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 40/60 hexan/IPA 6,60 min (99,42%); elementární analýza vypočtena pro C13Hi3N3O3: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21. Nalezeno: C, 59,96; H, 4,98; N, 15,84.
Příklad 17
3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
A. N-Benzyloxykarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dion
Míchaná směs N-benzyloxykarbonyl-a-methylisoglutaminu (ll,3g, 38,5 mmol),
Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (6,84 g, 42,2 mmol) a 4-dimethlaminopyridinu (0,05 g) v tetrahydrofuranu (125 ml) se 19 hodin vařila pod zpětným chladičem a pod dusíkem. Reakční směs se zahustila ve vakuu, čímž se získal olej, který se jednu hodinu suspendoval ve vodě (50 ml) a následně přefiltroval, promyl vodou a po vysušení na vzduchu poskytl 7,15 g bílé pevné látky. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografíí (ethylacetát : methylchlorid (2:8)) a poskytl 6,7 g (63 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 151-152 °C; 'H NMR (CDC13) δ 8,24 (s, 1H); 7,35 (s, 5H); 5,6 (s, 1H); 5,09 (s, 2H); 2,82-2,53 (m, 3H); 2,33-2,26 (m, 1H); 1,56 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 174,4; 172,4; 154,8; 136,9; 128,3; 127,8; 127,7; 65,3; 54,6; 29,2; 29,0; 22,18; HPLC, Waters Nova Pak/Ci8 sloupec, 4 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l%H3PO4 (aq) 6,6 min (100%). Elementární analýza vypočtena pro C14H16N2O4. Vypočteno: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Nalezeno: C, 60,94; H, 5,76; N, 10,10.
B. 3-Amino-3-methylpiperidin-2,6-dion
N-Benzyloxykarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dion (3,0 g, 10,9 mmol) se za mírného ohřevu rozpustil v ethanolu (270 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se přidal 4N roztok kyseliny chlorovodíkové (7 ml) a následně 10% Pd/C (0,52 g). Tato směs se 3 hodiny hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa. Do směsi se přidala voda (65 ml), čímž se produkt rozpustil. Získaná směs se přefiltrovala přes filtr Celite. který se propláchl vodou (100 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl pevný zbytek. Pevná látka se
-19CZ 295762 B6 během 30 minut suspendovala v ethanolu (50 ml). Suspenze po přefiltrování poskytla 3,65 g (94 %) produkt ve formě bílé pevné látky: Ή NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H); 8,9 (s, 3H), 2,87-2,57 (m, 2H); 2,35-2,08 (m, 2H); 1,54 (s, 3H); HPLC (Waters Nova Pak/Ci8 sloupec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/H3PO4(aq), 1,07 min 100%).
C. 3-Methyl-3-(4-nitro-l-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
Do míchané směsi a-amino-a-methylglutarimidhydrochloridu (2,5 g, 14,0 mmol) a methyl
2- bromomethyl-3-nitrobenzoátu (3,87 g, 14,0 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se pod dusíkem přidal triethylamin (3,14 g, 30,8 mmol). Výsledná směs se 6 hodin vařila pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladila a zahustila ve vakuu. Získaná pevná látka se během třiceti minut suspendovala ve vodě (50 ml) a methylenchloridu. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka, se promyla methylenchloridem a vysušila (60 °C, nižší než 1 mm). Rekrystalizace z methanolu (80 ml) poskytla 0,63 g (15%) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 195-197 °C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H); 8,49-8,46 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,13-8,09 (d, J=7,4 Hz, 1H); 7,86-7,79 (t, J=7,8 Hz, 1H); 5,22-5,0 (dd, J=19,4 a 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H); 2,0-1,94 (m, 1H); 1,74 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,1; 172,3; 165,0; 143,2; 137,4; 135,2; 130,1; 129,3; 126,9; 57,6; 48,7; 28,9; 27,7; 20,6; HPLC (Waters Nova-Pak/Ci8 sloupec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4(aq), 4,54 min, 99,60); elementární analýza vypočtena pro C14Hi3N3O5: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Nalezeno: C, 55,30; H, 4,48; N, 13,54.
D. 3-Methyl-3-(4-Anino-l-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
3- Methyl-3-(4-nitro-l-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) se za mírného ohřevu rozpustil v methanolu (500 ml) a výsledný roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do tohoto roztoku se pod dusíkem přidal 10% Pd/C (0,3 g). Tato směs se 4 hydrogenovala v Parr-Shakerově zařízení při tlaku vodíku 0,34 MPa. Získaná směse se přefiltrovala přes filtr Celíte, který se propláchl vodou (50 ml). Filtrát po zahuštění ve vakuu poskytl ne zcela bílou pevnou látku. Pevná látka se během 30 minut suspendovala v methylenchloridu (20 ml). Suspenze se přefiltrovala a vysušila (60 °C, nižší než 1 mm.) Pevná látka se rekrystalizovala z methanolu (třikrát, 100 ml/čas) a poskytla 0,12 g (13,3 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 289-292 °C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, (1H); 7,19-7,13 (t, J=7,6 Hz 1H); 6,83-6,78 (m, 2H); 5,4 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 2,71-2,49 (m, 3H); 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7; 172,5; 168,0; 143,5; 132,9; 128,8; 125,6; 116,1; 109,9; 57,0; 46,2; 29,0; 27,8; 20,8; HPLC (Waters Nova-Pak/Ci8 sloupec 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4(aq), 1,5 min, 99,6%); elementární analýza vypočtena pro C14H15N3O3; C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Nalezeno: C,61,22; H, 5,63; N, 15,25.
Příklad 18
Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složky (pro 1000 tablet)
l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin 50,0 g
Laktóza 50,7 g
Pšeničný škrob 7,5 g
Polyethylenglykol 6000 5,0 g
Mastek 5,0 g
Stearát hořečnatý 1,8 g
Demineralizovaná voda dle potřeby
-20CZ 295762 B6
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 19
Tablety, z nichž každá obsahuje 100 g l,3-dioxanu-2-(2,6-dioxopiperidm-3-yl)-5-aminoisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složky (po 1000 tablet) l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisomdolin
Laktóza
Pšeničný škrob
Stearát hořečnatý
100,0 g
100,0 g
47,0 g
3,0 g
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do 100 ml vařící vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 20
Tablety pro žvýkání, z nichž každá obsahuje 75 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidm-3-yl)-4-aminoisomdolin
Mannitol
Laktóza
Mastek
Glycin
Kyselina stearová
Sacharin
5% Roztok želatiny
75,0 g
230,0 g
150,0 g
21,0 g
12,5 g
10,0 g
1,5 g dle potřeby
Všechny pevné složky se nejprve protáhly přes síto o velikosti ok 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísily, granulovaly za přidání želatinového roztoku, protáhly přes síto o velikosti ok 2 mm, vysušily při 50 °C a opět protáhly přes síto o velikosti ok 1,7 mm. l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-yminoisoindolin, glycin a sacharin se důkladně promíchaly a do této směsi se přidal mannitol, laktózový granulát a kyselina stearová. Všechny složky se dokonale promíchaly a lisovaly do tablet s průměrem přibližně 10 mm, které měly obě strany konkávní a v horní straně měly provedenu zlomovou drážku.
-21 CZ 295762 B6
Příklad 21
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 g l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolm 10,0g
Laktóza 328,5g
Kukuřičný škrob 17,5g
Polyethylenglykol 6000 5,0g
Mastek 25,0g
Stearát hořečnatý 4,0g
Demineralizovaná voda dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se dokonale smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala v 65 ml vody a vody suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 10 mm, obě strany byly konkávní a horní strana měla provedenu zlomovou drážku.
Příklad 22
Plněné želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 g l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6aminoisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin 10,0g
Mikrokrystalická celulóza 30,0g
Laurylsulfát sodný 2,0g
Stearát hořečnatý 8,0g
Do l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolinu se přesil přes síto s velikostí ok 0,2 mm laurylsulfát sodný a tyto složky se 10 minut intenzívně míchaly. Do této směsi se před síto s velikostí ok 0,9 mm přesila mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto o velikostí ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a směs se míchala další tři minuty. Tato směs se zavedla v množstvích 140 mg do želatinových kapslí o velikosti 0 (podlouhlých).
Příklad 23
0,2% injekční nebo infůzní roztok lze například připravit následujícím způsobem:
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin
Chlorid sodný
Fosfátový pufr pH 7,4
Demineralizovaná voda
5,0 g
22,5 g
300,0 g do 2500,0 ml l-oxo-2 -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin se rozpustil v 1000 ml vody a přefiltroval přes mikrofitr. Přidal se pufrovací roztok a vše se doplnilo vodou do 2500 ml. Dávkové
-22CZ 295762 B6 jednotkové formy se připravily tak, že se 1,0 nebo 2,5ml díly tohoto roztoku zavedly do skleněných ampulí (každá obsahovala 2,0 nebo 5,0 mg imidu).
Příklad 24
Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)^,5,6,7-tetrafluorisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
ío Složky (pro 1000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin 50,0g
Laktóza 50,7g
Pšeničný škrob 7,5g
Polyethylenglykol 60005,0 g
Mastek 5,0g
Stearát hořečnatý 1,8g
Demineralizovaná voda dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidán vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí od 1,2 mm a lisoval 25 do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 25
Tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindolinu, se připravily následujícím způsobem.
Složky (pro 1000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindolin 10,0 g
Laktóza 100,0 g
Pšeničný škrob 47,0
Stearát hořečnatý 3,0 g
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do 100 ml vařiči vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm 45 a obě strany byly konkávní.
Příklad 26
Tablety pro žvýkání, z nichž každá obsahuje 75 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
-23CZ 295762 B6
Složení (pro 1000 tablet)
1 -Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin Mannitol Laktóza Mastek Glycin Kyselina stearová Sacharin 5% Roztok želatiny 75,0 g 230,0 g 150,0 g 21,0 g 12,5 g 10,0 g 1,5 g dle potřeby
Všechny pevné složky se nejprve protáhly přes síto o velikosti ok 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísily, granulovaly za přidání želatinového roztoku, protáhly přes síto o velikosti ok 2 mm, sušily při 50 °C a opět protáhly před síto o velikosti ok 1,7 mm. l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin, glycin a sacharin se důkladně promíchaly a do této směsi se přidal mannitol, laktózový granulát a kyselina stearová. Všechny složky se dokonale promíchaly a lisovaly do tablet s průměrem přibližně 10 mm, které měly obě strany konkávní a v horní straně měly provedenu zlomovou drážku.
Příklad 27
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolin Laktóza Kukuřičný škrob Polyethylenglykol 6000 Mastek Stearát hořečnatý Demineralizovaná voda 10,0 g 328,5 g 17,5 g 5,0 g 25,0 g 4,0 g dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se dokonale smísily účinná složka, laktóza, mastek, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala v 65 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 10 mm, obě strany byly konkávní a horní strana měla provedenou zlomovou drážku.
Příklad 28
Plněné želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)4,5,6,7-tetramethoxyisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin Mikrokrystalická celulóza Laurylsulfát sodný Stearát hořečnatý 100,0 g 30,0 g 2,0 g 8,0 g
-24CZ 295762 B6
Do l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)M,5,6,7-tetramethoxyisoindolinu se přesil přes síto s velikostí ok 0,2 mm laurylsulfát sodný a tyto složky se 10 minut intenzívně míchaly. Do této směsi se přes síto s velikostí ok 0,9 mm přesila mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut 5 intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto s velikostí ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a směs se míchala další tři minuty. Tato směs se zavedla v množství 140 mg do želatinových kapslí o velikosti 0 (podlouhlých).
ío Příklad 30
0,2% injekční nebo infúzní roztok lze například připravit následujícím způsobem:
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin 5,0g
Chlorid sodný 22,5g
Fosfátový pufr pH 7,4 300,0g
Demineralizovaná voda do 2500,0 ml l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoriosoindolin se rozpustil v 1000 ml vody 20 a přefiltroval přes mikrofiltr. Přidal se pufrovací roztok a vše se doplnilo vodou do 2500 ml.
Dávkové jednotky formy se připravily tak, že se 1,0 nebo 2,5 ml tohoto roztoku zavedlo do skleněných ampulí (každá obsahovala 2,0 nebo 5,0 mg imidu).
Příklad 31
Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrafluoroisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složky (pro 1000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)~4,5,6,7-tetraíluoroisoindolin 50,0 g
Laktóza 50,7g
Pšeničný škrob 7,5g
Polyethylenglykol 6000 5,0g
Mastek 5,0g
Stearát hořečnatý1,8 g
Demineralizovaná voda dle potřeby
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm 45 a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 32
Tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
-25CZ 295762 B6
Složky (pro 1000 tablet)
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin Laktóza Pšeničný škrob Stearát hořečnatý 100,0 g 100,0 g 47,0 g 3,0 g
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se smísila účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do 100 ml vařiči vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejich průměr byl 6 mm a obě strany byly konkávní.
Příklad 33
Tablety pro žvýkání, z nichž každá obsahuje 75 mg 2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4aminoftalimidu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
2-(2,6-Dioxo-3-methylpiperidm-3-yl)-4-aminoftalimid Mannitol Laktóza Mastek Glycin Kyselina stearová Sacharin 5% Roztok želatiny 75,0 g 230,0 g 150,0 g 21,0 g 12,5 g 10,0 g 1,5 g dle potřeby
Všechny pevné složky se nejprve protáhly přes síto o velikosti ok 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísily, granulovaly za přidání želatinového roztoku, protáhly přes síto o velikosti ok 2 mm, vysušily při 50 °C a opět protáhly přes síto o velikosti ok 1,7 mm. 2-(2,6-Dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)—4-aminoftalimid, glycin a sacharid se důkladně promíchaly a do této směsi se přidal mannitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastek. Všechny složky se dokonale promíchaly a lisovaly do tablet s průměrem přibližně 10 mm, které měly obě strany konkávní v horní straně měly provedenu zlomovou drážku.
Příklad 34
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg 2-(2,6-dioxoethylpiperidin-3-yl)-4-aminoftalimidu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
2-(2,6-Dioxoethylpiperidin-3-yl)-4-aminoftalimid Laktóza Kukuřičný škrob Polyethylenglykol 6000 Mastek Stearát hořečnatý Demineralizovaná voda 10,0 g 328,5 g 17,5 g 5,0 g 25,0 g 4,0 g dle potřeby
-26CZ 295762 B6
Pevné složky se nejprve protáhly přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Potom se dokonale smísila účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala v 65 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových látek a směs se granulovala, v případě nutnosti za přidání vody, granulát se sušil přes noc při teplotě 35 °C, protáhl přes síto s velikostí ok 1,2 mm a lisoval do tablet, jejichž průměr byl 10 mm, obě strany byly konkávní a horní strana měla provedenu zlomovou drážku.
Příklad 35
Plně želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolinu, se připravily následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin 100,0 g
30,0 g
Mikrokrystalická celulóza Laurylsulfát sodný Stearát hořečnatý
2,0 g
8,0 g
Do l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-^4,5,6,7-tetrafluoroisoindolinu se přesil přes síto s velikostí ok 0,2 mm laurylsulfát sodný a tyto složky se 10 minut intenzívně míchaly. Do této směsi se přes síto s velikostí ok 0,9 mm přesila mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto s velikostí ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a směs se míchala další tři minuty. Tato směs se zavedla v množstvích 140 mg do (podlouhlých) želatinových kapslí o velikosti 0.
Příklad 36
0,2% injekční nebo infuzní roztok lze například připravit následujícím způsobem:
l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin 5,0g
Chlorid sodný 22,5g
Fosfátový pufř pH 7,4 300,0g
Demineralizovaná voda do 2500,0 ml l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolin se rozpustil v 1000 ml vody a přefiltroval přes mikrofiltr. Přidal se pufrovací roztok a vše se doplnilo vodou do 2500 ml. Dávkové jednotkové formy se připravily tak, že se 1,0 nebo 2,5 ml tohoto roztoku zavedlo do skleněných ampulí (každá obsahovala 2,0 nebo 5,0 mg imidu).
-27CZ 295762 B6

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití 2,6-dioxopiperidinu obecného vzorce I:
    R1 ve kterém:
    jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2;
    jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NHR5 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
    R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; a
    R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom halogenu;
    nebo jeho soli a případně jejich optických izomerů pro výrobu léčiva pro snížení hladiny THFa u savce, pro inhibici angiogeneze nebo pro léčbu zánětlivého, autoimunitního nebo novotvarového onemocnění.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kdy jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kdy jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená CH2.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kdy jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená CH2; jeden zR1, R2, R3 a R4 znamená NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kdy X a Y znamenají C=O; jeden zR1, R2, R3 a R4 znamená NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kdy je 2,6-dioxopiperidinem l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)4-aminoindolin.
  7. 7. Použití podle nároku 1, kdy 2,6-dioxopiperidinem l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperídin-3-yl)-7-aminoisoindolin, l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin3-yl)-7-aminoisoindolin, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolinl-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion nebo 3-(3-aminophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion.
  8. 8. Použití podle nároku 1, kdy X a Y znamenají C=O.
  9. 9. Použití podle nároku 1, kdy je 2,6-dioxopiperidinem l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindolin.
    -28CZ 295762 B6
  10. 10. Použití podle nároku 1, kdy onemocněním je syndrom akutní respirační tísně, astma, autoimunní choroba, kachexie, chronické plísně zánětlivé onemocnění, městnavé srdeční selhání, Crohnova choroba, endotexický šok, ENL při lepře, fíbrotické onemocnění, odhojení štěpu, hemodynamický šok, hyperoxické alveolámí zranění, zánět, malárie, meningitida, roztroušená skleróza, mykobakteriální infekce, onkogenní nebo rakovinový stav, oportunistická infekce při AIDS, osteoartritida, post-ischemické reperfúzní poranění, lupenka, poškození ozářením, kloubní revmatismus, revmatoidní spondylitida, septický šok, sepse, septický syndrom, systemický lupus erythrematodes nebo ulcerativní kolitida.
  11. 11. Použití podle nároku 1, kdy je 2,6-dioxopiperidmem optický izomer 2,6-dioxopiperidinu obecného vzorce I.
  12. 12. Použití podle nároku 1, kdy má 2,6-dioxopiperidin optickou čistotu >95%.
  13. 13. Použití podle nároku 12, kdy je 2,6-dioxopiperidinem (R)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindolin nebo (>S)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
  14. 14. Použití podle nároku 12, kdy je 2,6-dioxopiperidinem (7?)-l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
  15. 15. 2,6-Dioxopiperidin obecného vzorce I:
    R1 ve kterém jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená C=O nebo CH2;
    jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NHR5 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
    R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; a
    R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom halogenu;
    za předpokladu, že R6 má jiný význam než atom vodíku, pokud X a Y znamenají C=O a jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NH2, nebo jeho sůl a optické izomery.
  16. 16. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 15 obecného vzorce I, kde jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená -NH2 a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
  17. 17. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 15 obecného vzorce I, kde jeden zX a Y znamená C=O a druhý a X a Y znamená CH2.
  18. 18. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 15 obecného vzorce I, kde jeden z X a Y znamená C=O a druhý z X a Y znamená CH2; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená NH2 a zbývající R1, R2, R3, R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku.
    -29CZ 295762 B6
  19. 19. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 15, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4aminoisoindolin.
  20. 20. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 15, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin,
    3-(l-oxo-4-amino-isoindolin-l-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion,
    3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion,
    3- (l-oxo-4-aminoisoindolin-l-yl)-3-propyliperidin-2,6-dion nebo 3-(3-aminoftalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion.
  21. 21. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 15, kterým je optický izomer.
  22. 22. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 21, který má optickou čistotu >95%.
  23. 23. 2,6-Dioxopiperidin podle nároku 22, kterým je {7?)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidm-3-yl)-4aminoisoindolin nebo (S)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
  24. 24. 2,6-Dioxopiperidin podle kteréhokoliv z nároků 15 až 23 pro použití při snižování hladiny TNFa u savce, při inhibici angiogeneze nebo při léčbě zánětlivého, autoimunitního nebo novotvarového onemocnění.
  25. 25. Farmaceutická kompozice pro redukci hladiny TNFa u savce, inhibici angiogeneze nebo pro léčbu zánětlivého autoimunitního nebo novotvarového onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje 2,6-dioxopiperidinu podle kteréhokoliv z nároků 15 až 23 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
  26. 26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, kde je 2,6-dioxopiperidinem l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin.
  27. 27. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje (7?)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4—aminoisoindolin nebo (Á)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, přičemž uvedený (R)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-
    4- aminoisoindolin nebo (5)-l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin mají optickou čistotu >95%.
  28. 28. Farmaceutická kompozice podle nároků 25 až 27, vy zn ač u j í c í se tím, že je ve formě tablety, kapsle, pastilky, tobolky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje, čípku, tamponu, paseru, pastilky, masti, krému, pasty pěny nebo gelu.
  29. 29. Farmaceutická kompozice podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že je vhodná pro orální, parenterální, topické, rektální, sublinguální, bukální, vaginální, transdermální nebo bazální podání.
CZ1999202A 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny CZ295762B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20299A3 CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
CZ295762B6 true CZ295762B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=27367302

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce

Country Status (21)

Country Link
EP (4) EP2305663B1 (cs)
JP (1) JP4065567B2 (cs)
KR (2) KR100534498B1 (cs)
CN (1) CN1117089C (cs)
AT (4) ATE229521T3 (cs)
CA (3) CA2261762C (cs)
CZ (3) CZ295762B6 (cs)
DE (4) DE69739802D1 (cs)
DK (2) DK1285916T3 (cs)
ES (4) ES2187805T7 (cs)
FI (1) FI120687B (cs)
FR (1) FR07C0056I2 (cs)
HU (1) HUS1300056I1 (cs)
LU (1) LU91359I2 (cs)
NL (1) NL300291I2 (cs)
NZ (1) NZ333903A (cs)
PL (2) PL195916B1 (cs)
PT (4) PT2070920E (cs)
SK (1) SK9199A3 (cs)
UA (1) UA60308C2 (cs)
WO (1) WO1998003502A1 (cs)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
PT2070920E (pt) * 1996-07-24 2011-03-31 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
SI1308444T1 (sl) * 1997-11-18 2007-04-30 Celgene Corp Substituirani 2-(2,6-diokso-3-fluoropiperidin-3-il)-izoindolini in njihova uporaba za zmanjsanje ravni tnf-alfa
KR100712573B1 (ko) * 1998-03-16 2007-05-02 셀진 코포레이션 염증성 사이토카인 억제제용 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그 제조방법 및 그 용도
NZ513953A (en) 1999-03-18 2001-09-28 Celgene Corp Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
PT1353672E (pt) * 2000-11-30 2008-01-11 Childrens Medical Center Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros
KR20040025880A (ko) * 2000-12-11 2004-03-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 수용해성이 개선된 의약 조성물
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CA2439410C (en) 2001-02-27 2011-09-06 William D. Figg Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
CN103494817A (zh) 2002-05-17 2014-01-08 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1556044A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2538864C (en) 2003-09-17 2013-05-07 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ550026A (en) 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
CN1984657B (zh) * 2004-05-05 2010-12-15 细胞基因公司 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法
BRPI0514865A (pt) 2004-09-03 2008-06-24 Celgene Corp processo para preparar um composto
US7994327B2 (en) * 2005-06-30 2011-08-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
EP1919500A2 (en) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
US8715677B2 (en) 2005-09-01 2014-05-06 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
WO2007079185A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
MX2009001989A (es) * 2006-08-30 2009-03-09 Celgene Corp Compuestos de isoindolina 5-substituidos.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ATE555104T1 (de) 2006-09-26 2012-05-15 Celgene Corp 5-substituierte chinazolinon-derivate als antitumorverbindungen
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
EP2664341A3 (en) 2006-10-06 2014-01-08 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
KR101593242B1 (ko) 2007-09-26 2016-02-11 셀진 코포레이션 ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
PT2203176E (pt) 2007-09-28 2015-03-02 Anthrogenesis Corp Supressão de tumor utilizando perfusato placentário humano e células assassinas naturais intermédias derivadas de placenta humanas
CN101909609A (zh) * 2007-11-08 2010-12-08 细胞基因公司 免疫调节化合物在治疗与内皮功能障碍有关的紊乱中的用途
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
KR20100124710A (ko) * 2008-03-11 2010-11-29 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 레날리도미드의 제조
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
SI2358697T1 (sl) 2008-10-29 2016-02-29 Celgene Corporation Spojine izoindolina za uporabo pri zdravljenju raka
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
CN102245023B (zh) * 2008-11-14 2015-05-13 康塞特医药品有限公司 取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
NZ595440A (en) 2009-03-25 2014-05-30 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
EP3351240B1 (en) 2009-05-19 2019-04-10 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
JP5645816B2 (ja) 2009-05-25 2014-12-24 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2493872A1 (en) 2009-09-03 2012-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
MX2012007217A (es) 2009-12-22 2012-07-10 Celgene Corp Derivados de (metilsulfonil) etilbenceno isoindolina y sus usos terapeuticos.
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
MX337169B (es) 2010-02-11 2016-02-16 Celgene Corp Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y metodos para utilizar los mismos.
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
ES2673114T3 (es) 2011-01-10 2018-06-19 Celgene Corporation Derivados de fenetilsulfona isoindolina como inhibidores de PDE 4 y/o citoquinas
SG192946A1 (en) 2011-03-11 2013-09-30 Celgene Corp Solid forms of 3-(5-amino-2methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2833348A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
WO2012149299A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporaiton Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
MX356105B (es) 2011-09-14 2018-05-14 Celgene Corp Formulaciones de ácido ciclopropancarboxílico de {2-[(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2 ,3-dihidro-1h-isoindol-4-il}-amida.
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
KR20210033073A (ko) 2011-12-27 2021-03-25 암젠 (유럽) 게엠베하 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 제제
EP2817300B1 (en) * 2012-02-21 2018-04-25 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
IN2014KN02774A (cs) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
US9857359B2 (en) 2012-06-29 2018-01-02 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
HK1211576A1 (en) 2012-08-09 2016-05-27 细胞基因公司 Salts and solid forms of (s) -3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9643950B2 (en) 2012-10-22 2017-05-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9763983B2 (en) 2013-02-05 2017-09-19 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US10238690B2 (en) 2013-03-15 2019-03-26 Celgene Corporation Modified T lymphocytes comprising an inducible caspase and methods of apoptosis
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
KR102223060B1 (ko) 2013-04-17 2021-03-05 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
EP3076973B1 (en) 2013-12-03 2020-04-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP4649963A2 (en) * 2014-04-14 2025-11-19 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN105348257A (zh) * 2014-08-20 2016-02-24 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
ES2940302T3 (es) 2014-08-22 2023-05-05 Celgene Corp Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
WO2016065980A1 (zh) * 2014-10-30 2016-05-06 康朴生物医药技术（上海）有限公司 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
WO2016097025A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
KR102564925B1 (ko) 2015-01-20 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG11201708303XA (en) 2015-05-22 2017-11-29 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
MX385876B (es) 2015-12-22 2025-03-18 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende lenalidomida amorfa y un antioxidante.
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
HUE070289T2 (hu) 2016-10-11 2025-05-28 Arvinas Operations Inc Vegyületek és módszerek az androgénreceptor célzott lebontására
KR102570992B1 (ko) 2016-11-01 2023-08-28 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
US10647698B2 (en) 2016-12-01 2020-05-12 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110248678A (zh) 2016-12-03 2019-09-17 朱诺治疗学股份有限公司 调节car-t细胞的方法
US10933059B2 (en) 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
CN117510491A (zh) 2016-12-23 2024-02-06 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
EP4327878A3 (en) 2017-05-01 2024-05-01 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US11413310B2 (en) 2017-06-02 2022-08-16 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
AU2018291032A1 (en) 2017-06-29 2020-01-16 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
KR20200110745A (ko) 2017-12-15 2020-09-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항 - ｃｃｔ5 결합 분자 및 이의 사용 방법
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
AU2019223076A1 (en) 2018-02-21 2020-10-08 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
JP7581052B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-12 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286499B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
EP3876958A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
CN113271963A (zh) 2018-11-16 2021-08-17 朱诺治疗学股份有限公司 给予工程化t细胞以治疗b细胞恶性肿瘤的方法
EP4427810A3 (en) 2018-11-30 2024-12-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
SG11202107976SA (en) 2019-01-29 2021-08-30 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
US20230248696A1 (en) * 2019-05-03 2023-08-10 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
JP7656589B2 (ja) 2019-08-26 2025-04-03 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド エストロゲン受容体分解物質としてのテトラヒドロナフタレン誘導体を用いて乳癌を治療する方法
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
US11420956B2 (en) 2019-09-23 2022-08-23 Accutar Biotechnology Inc. Ureas having Androgen Receptor degradation activity and uses thereof
CN115397821B (zh) 2019-10-17 2024-09-03 阿尔维纳斯运营股份有限公司 含有与bcl6靶向部分连接的e3泛素连接酶结合部分的双官能分子
TWI836159B (zh) 2019-11-19 2024-03-21 美商必治妥美雅史谷比公司 可作為helios蛋白質抑制劑之化合物
EP4076464A4 (en) * 2019-12-17 2024-06-12 Orionis Biosciences, Inc. COMPOUNDS FOR MODULATION OF PROTEIN RECRUITMENT AND/OR DEGRADATION
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2022012964A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Forma de dosificacion oral solida que comprende pomalidomida.
IL297762A (en) 2020-05-09 2022-12-01 Arvinas Operations Inc Methods for producing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms including it
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
EP4211128A1 (en) 2020-09-14 2023-07-19 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
US11986532B2 (en) 2021-04-16 2024-05-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
EP4456875B1 (en) 2021-12-31 2025-10-15 a Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
JP2025521543A (ja) 2022-06-22 2025-07-10 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃｄ１９標的ｃａｒ ｔ細胞のセカンドライン治療のための処置方法
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
EP4611798A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
IL322247A (en) 2023-01-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Cerebellon-based KRAS-disrupting proteins and related uses

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
PT2070920E (pt) * 1996-07-24 2011-03-31 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa

Also Published As

Publication number Publication date
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
FR07C0056I2 (cs) 2008-05-09
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
CA2261762C (en) 2008-06-17
CN1117089C (zh) 2003-08-06
FR07C0056I1 (cs) 2007-12-14
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
PT2070920E (pt) 2011-03-31
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
CN1239959A (zh) 1999-12-29
LU91359I9 (cs) 2018-12-31
NZ333903A (en) 2000-02-28
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
PT2177517E (pt) 2011-11-10
PL332867A1 (en) 1999-10-25
FI990101L (fi) 1999-03-19
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
AU3899897A (en) 1998-02-10
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
PT925294E (pt) 2003-04-30
AU715779B2 (en) 2000-02-10
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
PT1285916E (pt) 2010-04-05
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
SK9199A3 (en) 1999-07-12
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
CA2560523C (en) 2011-09-20
CA2624949C (en) 2011-02-15
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
FI120687B (fi) 2010-01-29
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
ATE229521T3 (de) 2002-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295762B6 (cs) 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
US7629360B2 (en) Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6281230B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
HK1021819C (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1021819B (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1143360B (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing tnf alpha levels
HK1132502B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170724

MK4A Patent expired

Effective date: 20220619