PL191566B1 - Podstawiona 1-oksoizoindolina, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie - Google Patents

Podstawiona 1-oksoizoindolina, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL191566B1
PL191566B1 PL332867A PL33286797A PL191566B1 PL 191566 B1 PL191566 B1 PL 191566B1 PL 332867 A PL332867 A PL 332867A PL 33286797 A PL33286797 A PL 33286797A PL 191566 B1 PL191566 B1 PL 191566B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
dioxopiperidin
formula
substituted
oxo
Prior art date
Application number
PL332867A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332867A1 (en
Inventor
George W. Muller
David I. Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191566(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of PL332867A1 publication Critical patent/PL332867A1/xx
Publication of PL191566B1 publication Critical patent/PL191566B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Podstawiona 1-oksoizoindolina o wzorze I: zawieraj aca asymetryczny atom w egla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycz- nie dopuszczalna sól. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionej 1-oksoizoindoliny, kompozycji farmaceutycznej ją zawierającej oraz jej zastosowania jako lek do leczenia chorób związanych z podwyższonym poziomem TNFa.
Czynnik martwicy nowotworu α lub TNFa jest cytokiną uwalnianą wstępnie przez jednokomórkowe fagocyty w odpowiedzi na liczne czynniki immunostymulujące. Jeśli podaje się je zwierzętom lub ludziom to wywołują stany zapalne, gorączkę, objawy sercowonaczyniowe, krwotok, koagulację, oraz ostre objawy podobne do występujących przy ostrych stanach zakaźnych i stanach szokowych. Nadmierne lub nieregularne wytwarzanie TNFa towarzyszy licznym stanom chorobowym. Obejmują one endotoksemię i/lub objaw toksycznego wstrząsu [Tracey i jego współpracownicy, Nature 330, 662-664 (1987) i Hinshaw i jego współpracownicy Circ.Shock 30, 279-292 (1990)]; charłactwo [Dezube i jego współpracownicy, Lancet, 335, (8690), 662 (1990)] oraz zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), przy którym stężenie TNFa w aspiracie płucnym chorych przewyższa 12 000 pg/ml [Millar i jego współpracownicy, Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. Ogólnoustrojowa infuzja rekombinowanego TNFa również powoduje zmiany typowe dla ARDS [Ferrai-Baliviera i jego współpracownicy, Arch.Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)].
Przypuszcza się, że TNFa bierze udział w chorobach wywołujących resorpcję kości, w tym w zapaleniu stawów. Po aktywacji leukocyty będą powodowały resorpcję kości, przy czym dane wskazują, że aktywność ta wnosi TNFa [Bertolini i jego współpracownicy, Nature 319, 516-518 (1986) i Johnson i jego współpracownicy, Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. TNFa wykazuje również stymulowanie resorpcji kości i hamuje tworzenie kości in vitro i in vivo przez stymulowanie tworzenia osteoklastów oraz aktywowanie połączone z hamowaniem działania osteoblastów. Jakkolwiek TNFa może towarzyszyć wielu chorobom resorpcji kości, w tym zapaleniu stawów, to większość związków z chorobą realizowana jest jako wytwarzanie TNFa przez nowotwór lub tkankę żywiciela oraz złośliwość towarzysząca hiperkalcemii [Calci.Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990). W reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi, wzrastają poziomy TNFa w surowicy związane z główną ostrą komplikacją po transplantacji allogenicznego szpiku kostnego [Holler i jego współpracownicy, Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)].
Powikłania mózgowe w malarii są śmiertelnym nadostrym zespołem neurologicznym, związanym z wysokim poziomem we krwi TNFa i najbardziej ostrym powikłaniem występującym u pacjentów z malarią. Poziomy TNFa w surowicy bezpośrednio korelują z ostrością chorób i rokowaniem dla pacjentów z atakami ostrej malarii [Grau i jego współpracownicy, N.Engl.J.Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
Znanym jest fakt pośredniczenia TNFa w wywoływaniu przez makrofagi rozwoju naczyń. Leibovich i jego współpracownicy [Nature, 329, 630-632 (1987)] przedstawili tworzenie się naczyń włosowatych w rogówce szczurów wywołane TNFa w warunkach in vivo i rozrastanie się membran błon omoczniowych u piskląt przy bardzo niskich dawkach oraz sugerowali, że TNFa jest kandydatem do wywoływania rozwoju naczyń przy zapaleniu, gojeniu ran oraz wzroście nowotworu. Wytwarzanie TNFa jest także związane ze stanami kancerogennymi, szczególnie nowotworami indukowanymi [Ching i jego współpracownicy, Brit.J. Cancer, (1955) 72, 339-343 oraz Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)].
TNFa odgrywa także rolę w przypadku przewlekłych chorób zapalenia płuc. Odkładanie się cząsteczek krzemionki prowadzi do pylicy krzemionkowej, choroby postępującej niewydolności oddechowej spowodowanej reakcjami zwłóknieniowymi. Przeciwciała dla TNFa całkowicie blokują wywołane krzemionką zwłóknienie płuc u myszy [Pignet i jego współpracownicy Nature, 344, 245-247 (1990)]. Wysokie poziomy wytwarzania TNFa (w surowicy i w izolowanych makrofagach) wykazywano na modelach zwierzęcych w przypadkach pylicy krzemionkowej oraz azbestowej, wywołujących zwłóknienie [Bissonnette i jego współpracownicy, Inflammation, 13(3), 329-339 (1989)]. Makrofagi pęcherzykowe od pacjentów z sarkoidozą płucną także wykazywały samorzutne uwalnianie wielkich ilości TNFa w porównaniu z makrofagami od zdrowych dawców [Baughman i jego współpracownicy
J.Lab.Clin.Med., 115 (1), 36-42 (1990)].
TNFa jest także związany z odpowiedzią zapalną, która następuje po reperfuzji, nazywanej reperfuzją rany i jest głównym powodem uszkodzenia tkanki po utracie krwi [Vedder i jego współpracownicy, PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. TNFa zmienia także właściwości komórek śródbłonka i posiada różne działania prokoagulacyjne, takie jak powodowanie wzrostu aktywności tkankowego czynnika prokoagulacyjnego i tłumienie szlaku antykoagulacyjnego białka C, jak również zmniejszenie ekspresji
PL 191 566 B1 trombomoduliny [Sherry i jego współpracownicy, J.Cell Biol., 107, 1269-1277 (1988)]. TNFa posiada prozapalne działanie, które razem z jego wcześniejszym wytwarzaniem (podczas początkowego etapu stanu zapalnego) czyni go możliwym pośrednikiem przy uszkodzeniach tkanki w różnych ważnych chorobach, obejmujących, ale nie wyłącznie zawał mięśnia sercowego, udar i wstrząs krążeniowy. Szczególnie ważną może być, wywołana TNFa ekspresja adhezyjnych cząsteczek, takich jak, międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM) lub adhezyjna, leukocytowa cząsteczka śródbłonka (ELAM) na komórki śródbłonka [Munro i jego współpracownicy, Am.J.Path. 135 (1), 121-132 (1989)].
Blokowanie TNFa przez monoklonalne przeciwciała anty-TNFa uważa się za korzystne w reumatoidalnym zapaleniu stawów [Elliot i jego współpracownicy, Int.J.Pharmac. 1995 17 (2), 141-145] i chorobie Crohn'a [von Dullemen i jego współpracownicy, Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135].
Ponadto, obecnie wiadomo, że TNFa jest silnym aktywatorem replikacji retrowirusa włączając aktywację HIV-1. [Duh i jego współpracownicy Proc.Nat.Acad.Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll i jego współpracownicy, Proc.Nat.Acad.Sci 87, 782-785 (1990); Monto i jego współpracownicy, Blood 79, 2670 (1990); Clouse i jego współpracownicy J.Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll i jego współpracownicy, AIDS Res.Hum.Retrovirus, 191-197(1992)]. AIDS jest wynikiem zakażenia limfocytów T ludzkim wirusem nabytego zespołu niedoboru odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest, HIV-1, HIV-2 i HIV-3. Jako konsekwencja zakażenia HIV, pośredniczenie odpornościowe komórek-T jest osłabione i osobniki zakażone wykazują różne zakażenia oportunistyczne i/lub niezwykłe nowotwory. Wejście HIV do limfocytów T wymaga aktywacji limfocytów T. Inne wirusy, takie jak HIV-1, HIV-2 zakażają limfocyty T po aktywacji komórek T i taka ekspresja białka wirusowego i/lub replikacja pośredniczy lub utrzymuje się przez taką aktywację komórek T. Po pierwsze aktywowany limfocyt T jest zakażany przez HIV, limfocyt T musi kontynuować utrzymywanie się w stanie aktywnym by umożliwić HIV ekspresję i/lub replikację genu. Cytokiny, szczególnie TNFa, są odpowiedzialne za aktywowanie komórek T pośredniczących w ekspresji białka i/lub replikacji wirusa HIV przez odgrywanie roli w utrzymywaniu aktywacji limfocytów T. Przeto, zakłócanie działania cytokin, takie jak zapobieganie lub zmniejszanie wytwarzania cytokin, zwłaszcza TNFa, u osobników zakażonych HIV pomaga w ograniczaniu utrzymywania limfocytów T spowodowanego zakażeniem HIV.
Monocyty, makrofagi i podobne komórki, takie jak komórki ang. kupffer i komórki glejowe, także biorą udział w utrzymywaniu zakażenia HIV. Komórki te, tak jak komórki T, są docelowymi dla wirusowej replikacji i poziom wirusowej replikacji zależny jest od stanu aktywacji komórek. [Rosenberg i jego współpracownicy, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Cytokiny, takie jak TNFoc, powodują aktywację replikacji HIV w monocytach i/lub makrofagach [Poli i jego współpracownicy, Proc. Natl.Acad.Sci., 87, 782-784 (1990)], przeto zapobieganie lub zmniejszanie wytwarzania lub aktywności cytokin pomaga w ograniczaniu progresji HIV do komórek T. W dodatkowych badaniach zidentyfikowano TNFa jako powszechny czynnik w aktywacji HIV w warunkach in vitro i dostarczono jasny mechanizm działania przez jądrowe białko regulatorowe znalezione w cytoplaźmie komórek (Osborn i jego współpracownicy, PNAS 86, 2336-2340). Te dane sugerują, że zmniejszenie syntezy TNFa może działać antywirusowo w zakażeniach HIV, przez zmniejszanie transkrypcji i tym samym powstawania wirusa.
Replikacja utajonego wirusa HIV w komórkach T i liniach makrofagowych może być wywołana przez TNFa [Folks i jego współpracownicy, PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. Cząsteczkowy mechanizm wirusowej aktywności indukującej zależny jest od zdolności TNFa do aktywowania regulatorowego białka genowego (NFkB) znalezionego w cytoplaźmie komórek, które promuje replikację HIV przez wiązanie się z wirusowym regulatorowym genem sekwencyjnym (LTR) [Osborn i jego współpracownicy, PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. TNFa przy wyniszczeniu związanym z AIDS objawia się podniesionym surowiczym TNFa i wysokimi poziomami samorzutnego wytwarzania TNFa w obwodowych monocytach u pacjentów [Wright i jego współpracownicy J.Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)]. TNFa związany jest różnymi funkcjami z innymi zakażeniami wirusowymi, takimi jak wirus cytomegalii (CMV), wirus grypy, adenowirus i rodzina wirusów opryszczki, z przyczyn podobnych do opisanych. Czynnik jądrowy kB (NFkB) jest pleotropowym aktywatorem transkrypcji (Leonardo i jego współpracownicy, Cell 1989, 58, 227-229). NFkB występuje jako aktywator transkrypcyjny w różnorodnych chorobach i stanach zapalnych i jest zdolny do regulacji poziomów cytokin włączając, ale nie ograniczając się do TNFa oraz jest także aktywatorem transkrypcji HIV (Dbaibo i jego współpracownicy J.Biol.Chem. 1993, 17762-66; Duh i jego współpracownicy, Proc.Natl.Acad.Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie i jego współpracownicy, Nature 1991, 350, 709-12; Boswas i jego współpracownicy, J.Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki i jego współpracownicy, Biochem. And Biophys.
PL 191 566 B1
Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki i jego współpracownicy, Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki i jego współpracownicy, Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700;
Shakhov i jego współpracownicy, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1990, 171, 35-47; oraz Staal i jego współpracownicy Proc.Natl.Acad.Sci USA 1990, 87, 9943-47). Tak więc, zmniejszanie wiązania NFkB może regulować transkrypcję genu(ów) cytokinowych i przez tę modulację i inne mechanizmy jest użyteczne do zmniejszania mnóstwa stanów chorobowych. Związki opisane w powyższym zgłoszeniu mogą hamować działanie NFkB w jądrze i tym samym mogą być użyteczne w leczeniu różnorodnych chorób włączając, ale nie ograniczając, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, inne stany zapalne stawów, wstrząs septyczny, posocznica, wstrząs endotoksynowy, choroby związane z odpowiedzią gospodarza na przeszczep, wyniszczenie, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL przy trądzie, HIV, AIDS oraz zakażenia oportunistyczne przy AIDS. Poziomy TNFa i NFkB wywierają na siebie wpływ na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Jak wspomniano powyżej, związki według niniejszego wynalazku wpływają na poziomy zarówno TNFa jak i NFkB.
Wiele funkcji komórkowych związanych jest z poziomami 3',5'-cyklicznego fosforanu adenozyny (cAMP). Takie funkcje komórkowe przyczyniają się do stanów i chorób zapalnych włączając astmę, zapalenie oraz inne stany (Lowe i Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Wykazano, że podnoszenie cAMP w leukocytach zapalnych hamuje ich aktywację i późniejsze uwalnianie pośredników zapalenia, włączając TNFa i NFkB. Wzrastające poziomy cAMP także prowadzą do relaksacji mięśni gładkich dróg oddechowych.
W ten sposób zmniejszanie poziomów TNFa i/lub wzrost poziomów cAMP stanowi cenną strategię terapeutyczną w celu leczenia wielu chorób zapalnych, zakaźnych, immunologicznych oraz złośliwych. Obejmują one, ale nie ograniczają się do, takich jak, wstrząs septyczny, posocznica, wstrząs endotoksynowy, wstrząs hemodynamiczny i zespół posocznicowy, poniedokrwienna reperfuzja ran, malaria, zakażenia prątkami, zapalenie opon, łuszczyca, zastoinowa niewydolność serca, choroby zwłóknieniowe, wyniszczenie, odrzucenie przeszczepu, stany onkogenne i kancerogenne, astma, choroby autoimmunologiczne, zakażenia oportunistyczne przy AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, inne stany zapalne stawów, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL przy trądzie, uszkodzenia wywołane napromieniowaniem, stany onkogenne oraz uraz pęcherzyków spowodowany nadmiarem tlenu. Przed podjęciem działania w kierunku tłumienia aktywności TNFa ustala się stosowanie steroidów, takich jak, deksametazon i prednizolon w zależności od stosowania zarówno poliklonalnych jak i monoklonalnych przeciwciał [Beutler i jego współpracownicy, Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383].
Niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że pewne grupy niepeptydowych związków, bardziej szczegółowo przedstawionych w niniejszym opisie, zmniejszają poziomy TNFa.
Wynalazek dotyczy podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I:
zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaro-imidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie asymetryczny atom węgla jest centrum stereomerycznym o konfiguracji S, przy czym wymieniony związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól są w zasadzie wolne od swojego stereoizomeru.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że zawiera podstawioną 1-oksoizoindolinę o wzorze I:
PL 191 566 B1
zawierającą asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości wystarczającej do zmniejszenia poziomów TNFa u ssaka po podaniu w reżimie dawki pojedynczej albo wielokrotnej w połączeniu z nośnikiem.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I:
zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia raka u ssaka.
Wynalazek dotyczy również zastosowania podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I:
zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zapalenia u ssaka.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I:
zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, innych artretycznych stanów chorobowych, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, choroby przeszczepu przeciw gospodarzowi, wyniszczenia organizmu, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy,
PL 191 566 B1 stwardnienia rozsianego, liszaju rumieniowatego układowego, ENL w trądzie, HIV, AIDS i okazyjnych infekcji w AIDS.
Wynalazek dotyczy także zastosowania podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I:
zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, wstrząsu hemodynamicznego i zespołu posocznicy, urazu po reperfuzji ischemicznej, malarii, infekcji prątkowej, zapalenia opon, łuszczycy, zastoinowej niewydolności serca, choroby zwłóknieniowej, wyniszczenia, odrzucenia przeszczepu, rakowych stanów chorobowych, astmy, choroby autoimmunologicznej, okazjonalnych infekcji w AIDS, reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, innych stanów artretycznych, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, liszaju rumieniowatego układowego, ENL w trądzie, uszkodzenia radiacyjnego, onkogennych stanów chorobowych albo urazu na skutek nadmiaru tlenu w pęcherzykach.
Jeśli nie podano inaczej, określenie grupa alkilowa oznacza jednowartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 8 atomów węgla. Przykładami takich grup są, grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, secbutylowa i tert-butylowa.
Związki o wzorze I według wynalazku wykazują zdolność hamowania niepożądanych skutków
TNFa. Związki te można podawać ssakom wymagającym takiego leczenia, doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, same lub w kombinacji z innymi terapeutycznymi czynnikami, obejmującymi antybiotyki, steroidy i tym podobne.
Związki według wynalazku można również stosować miejscowo, do leczenia lub w celach profilaktycznych w odniesieniu do miejscowych stanów chorobowych, wywołanych przez lub do których przyczyniło się nadmierne wytwarzanie TNFa, takich jak, zakażenia wirusami, na przykład, wirusami herpes lub wirusowe zapalenie spojówek, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry itp.
Związki można również stosować w celu weterynaryjnego leczenia ssaków innych niż ludzie, wymagających takiego zapobiegania lub hamowania wytwarzania TNFa. Choroby, w których pośredniczy TNFa i które wymagają profilaktycznego zapobiegania lub leczniczej interwencji, obejmują takie stany chorobowe jakie wymieniono powyżej, lecz w szczególności dotyczą zakażeń wirusowych. Przykłady obejmują, zakażenia kocim wirusem upośledzenia odporności, końskim wirusem zakaźnej anemii, kozim wirusem zapalenia stawów, wirusem visna i wirusem maedi, jak również innymi lentiwirusami.
Związki takie jak na przykład, 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina lub
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolina są znane. Patrz, na przykład, Jonsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972).
Związki można wytwarzać znanymi sposobami. W szczególności, związki można wytwarzać za pomocą reakcji chlorku 2,6-dioksopiperydyno-3-amoniowego z niższo-alkilowym estrem kwasu 2bromometylobenzoesowego, w obecności czynnika wiążącego kwasy, takiego jak, dimetyloaminopirydyna lub trietyloamina.
PL 191 566 B1
Pochodne podstawionych benzoesanów są znane i można je otrzymać konwencjonalnymi metodami. Na przykład, niższo-alkilowy ester kwasu orto-toluilowego poddaje się bromowaniu, za pomocą N-bromoimidu kwasu bursztynowego w obecności światła i uzyskuje 2-bromometylobenzoesan niższo-alkilu.
W kolejnej metodzie dialdehyd poddaje się reakcji z glutaminą i uzyskany kwas 2-(1-oksoizoindolin-2-ylo)glutarowy cyklizuje, w celu otrzymania 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)izoindoliny o wzorze I:
Na koniec, odpowiednio podstawioną pośrednią pochodną ftalimidu poddaje się selektywnej redukcji:
Aminopochodne uzyskuje się za pomocą katalitynego wodorowania odpowiednich związków nitrowych:
Pośrednie nitropochodne o wzorze IA są znanymi lub można je otrzymać konwencjonalnymi sposobami. Na przykład, bezwodnik nitroftalowy poddaje się reakcji z chlorowodorkiem α-aminoglutarimidu (alternatywnie nazywanym chlorkiem 2,6-dioksopiperydyn-3-yloamoniowym) w obecności octanu sodowego i kwasu octowego, w celu uzyskania związku pośredniego o wzorze IA, w którym X i Y oznaczają grupy o wzorze C=O.
PL 191 566 B1
Zgodnie z drugą drogą niższoalkilowy ester kwasu nitro-orto-tolilowego poddaje się bromowaniu za pomocą N-bromoimidu kwasu bursztynowego w obecności światła i uzyskuje 2-(bromometylo)nitrobenzoesan niższo-alkilu. Związek ten poddaje się reakcji z chlorkiem 2,6-dioksopiperydyn-3-yloamoniowym, na przykład, w dimetyloformamidzie, w obecności trietyloaminy i uzyskuje związek pośredni, w którym jeden z podstawników X oznacza grupę o wzorze C=O, zaś drugi oznacza grupę o wzorze CH2.
Grupa aminowa w związku według wynalazku może być chroniona. Grupy ochraniające stosowane w niniejszym rozwiązaniu, stanowią grupy, które nie występują w końcowych związkach terapeutycznych, lecz które celowo wprowadza się na pewnych etapach syntezy w celu ochrony grupy mogącej ulec przemianie podczas chemicznych reakcji. Takie ochraniające grupy usuwa się w ostatnim etapie syntezy i związki obarczone takimi grupami ochraniającymi ważne są przede wszystkim jako chemiczne produkty pośrednie (jakkolwiek pewne produkty pośrednie także wykazują aktywność biologiczną). Zgodnie z powyższym, dokładna budowa grup ochraniających nie jest cechą krytyczną. Liczne reakcje tworzenia i usuwania takich grup ochraniających przedstawiono w wielu standardowych pracach, na przykład, w „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York, 1973; Th.W.Greene „Protective Groups in Organic Synthe-sis”, Wiley, New York, 1981; „The Peptides”, tom l, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4 wydanie, tom 15/1, Georg Thieme Yerlag, Stuttgart 1974, których odkrycia włącza się do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe. Grupę aminową można ochraniać przekształcając w grupę amidową przy użyciu grupy acylowej, którą selektywnie usuwa się w łagodnych warunkach, zwłaszcza można stosować grupę benzyloksykarbonylową, formylową lub niższą grupę alkanoilową, rozgałęzioną w położeniu 1- lub α w odniesieniu do grupy karbonylowej, szczególnie trzeciorzędową grupę alkanoilową, taką jak, piwaloilowa, oraz niższa grupa alkanoilowa podstawiona w położeniu α w odniesieniu do grupy karbonylowej, taka jak, na przykład, trifluoroacetylowa.
Związki według wynalazku wykazują centrum chiralne i występują jako izomery optyczne. Zarówno racematy tych izomerów jak i same poszczególne izomery, oraz diastereomery, przy dwóch centrach chiralnych, mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Racematy można stosować w postaci niezmnienionej lub moż na je rozdzielać na poszczególne izomery, przy pomocy metod mechanicznych lub przy pomocy chromatografii na chiralnych sorbentach. Alternatywnie, poszczególne izomery można wytwarzać w chiralnej postaci lub rozdzielać chemicznie z mieszaniny, za pomocą tworzenia soli z chiralnym kwasem, takim jak, poszczególne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu α-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego i tym podobnych, po czym uwalniania jednej lub obu rozdzielonych zasad, ewentualnie powtarzając proces, tak by uzyskać jedną lub obie zasadniczo wolne od innych substancje; to znaczy w postaci związku o optycznej czystości powyżej 95%.
Wynalazek dotyczy również dopuszczonych do fizjologicznego stosowania nietoksycznych soli addycyjnych związków o wzorze I z kwasami. Takie sole obejmują, lecz nie ograniczają się do, otrzymanych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, takimi jak, chlorowodór, bromowodór, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas sorbowy, kwas akonitynowy, kwas salicylowy, kwas ftalowy, kwas embonowy, kwas enantowy i tym podobne.
Postacie do podawania doustnie obejmują tabletki, kapsułki, drażetki i podobnie kształtowane, wytłaczane postacie farmaceutyczne zawierające od 1 do 100 mg leku w dawce jednostkowej. Izotoniczne roztwory soli fizjologicznej zawierające od 20 do 100 mg/ml można stosować do pozajelitowego podawania, takiego jak, podawanie domięśniowo, dooponowo, dożylnie i dotętniczo. Podawanie doodbytniczo można przeprowadzać za pomocą czopków, uzyskiwanych przy użyciu konwencjonalnych nośników, takich jak, masło kakaowe.
Farmaceutyczne kompozycje obejmują jeden lub więcej związków według niniejszego wynalazku, związanych z przynajmniej jednym z dopuszczonych do stosowania w farmacji nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub dodatkiem. Przy wytwarzaniu takich kompozycji, aktywne składniki zwykle miesza się z lub rozcieńcza dodatkiem lub zamyka w takim nośniku, który może być w postaci kapsułki lub saszetki. Jeśli dodatek stosuje się jako rozcieńczalnik, to może on być stałą, półstałą lub ciekłą substancją występującą jako zaróbka, nośnik lub podłoże dla aktywnego składnika. Tak więc, kompozycje można formować jako tabletki, pigułki, proszki, eliksiry, zawiesiny, emulsje, roztwory, syropy, miękkie
PL 191 566 B1 i twarde kapsułki żelatynowe, czopki, jałowe roztwory do iniekcji, oraz jałowe opakowania proszku. Przykłady odpowiednich dodatków obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobię, gumę akacjową, krzemian wapniowy, mikrokrystaliczną celulozę, poliwinylopirolidynon, celulozę, wodę, syrop, oraz metylocelulozę, oraz mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, takie jak, talk, stearynian magnezu i olej mineralny, środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki ochraniające, takie jak, hydroksybenzoesan metylu i hydroksybenzoesan propylu, oraz środki słodzące i zapachowe.
Kompozycje korzystnie przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych, fizycznie podzielonych jednostek, odpowiednich do podawania w dawce pojedynczej lub wielokrotnej ludziom lub innym ssakom, przy czym każda z jednostek zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika, wyliczoną dla uzyskania odpowiedniego pożądanego działania leczniczego, w połączeniu z odpowiednim dodatkiem farmaceutycznym. Kompozycje można formować tak, aby zapewniły bezpośrednie, podtrzymywane lub opóźnione uwalnianie aktywnego składnika po podaniu pacjentowi, sposobami znanymi w tej dziedzinie.
Poniższe przykłady służą dalszemu określeniu natury niniejszego wynalazku, lecz nie zamieszcza się ich w celu ograniczania jego zakresu, który to zakres dokładnie określono w załączonych zastrzeżeniach.
P r z y k ł a d 1
1.3- diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolina
Mieszaninę 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindoliny [alternatywnie zwanej N-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-nitroftalimidem] (1 g, 3,3 milimoli) i 10% Pd/C (0,13 g) w 1,4-dioksanie (200 ml) poddawano wodorolizie pod ciśnieniem 50 psi w czasie 6,5 godzin. Katalizator odsączono przez warstwę Celite i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu (20 ml) i uzyskano 0,62 g (69%) 1,3-diokso-2-(2,6dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny [alternatywnie zwanej N-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidem] w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej.
Po krystalizacji z mieszaniny dioksanu i octanu etylu uzyskano 0,32 g ciała stałego o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 318,5-320,5°C; HPLC (nova Pak C18, 15/85 acetonitryl/0,1% H3PO4) 3,97 minut (98,22%);
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,08(s,1H), 7,53-7,50(d,J=8,3 Hz,1H), 6,94(s,1H), 6,84-6,81(d,J=8,3Hz, 1H), 6,55(s,2H), 5,05-4,98 (m,1H), 2,87-1,99 (m,4H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22,22;
Analiza elementarna - dla wzoru C13H11N3O4
Obliczono: C 57,14; H 4,06; N 15,38;
Znaleziono: C 56,52; H 4,17; N 14,60.
Sposobem podobnym z 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindoliny, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-nitroizoindoliny, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-nitroizoindoliny,
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-nitroizoindoliny i 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4 -nitroizoindoliny, po uwodornieniu odpowiednio uzyskano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-aminoizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-aminoizoindolinę oraz 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
P r z y k ł a d 2
1.3- diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindolina
Mieszaninę bezwodnika kwasu 4-nitroftalowego (1,7 g, 8,5 milimoli), chlorowodorku a-aminoglutarimidu (1,4 g, 8,5 milimoli) i octanu sodowego (0,7 g, 8,6 milimoli) w lodowatym kwasie octowym (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 17 godzin. Z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu (40 ml) i wodą (30 ml). Oddzielono wodną warstwę, ekstrahowano chlorkiem metylenu (dwukrotnie po 40 ml) . Połączone roztwory w chlorku metylenu suszono nad siarczanem magnezowym i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskując 1,4 g (54%) 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindoliny w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej. Analityczną próbkę uzyskano za pomocą krystalizacji z metanolu: temperatura topnienia 228,5-229,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18(s,1H), 8,69-8,65(dd, J=1,9 i 8,0Hz), 8,56(d, J=1,9Hz,1H), 8,21(d, H=8,2Hz,1H), 5,28(d,d J=5,3 i 12,8Hz,1H), 2,93-2,07 (m, 4H);
PL 191 566 B1 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,47, 165,50, 165,23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,34, 49,46, 30,85, 21,79;
Analiza elementarna - dla wzoru C13H9N3O6
Obliczono: C 51,49; H 2,99; N 13,86;
Znaleziono: C 51,59; H 3,07; N 13,73.
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-nitroizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-nitroizoindolinę oraz 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-nitroizoindolinę można uzyskać za pomocą reakcji chlorku 2,6-dioksopiperydyn-3yloamoniowego, odpowiednio z 2-bromometylo-5-nitrobenzoesanem metylu, 2-bromometylo-4-nitrobenzoesanem metylu, 2-bromometylo-6-nitrobenzoesanem metylu i 2-bromometylo-7-nitrobenzoesanem metylu, w dimetyloformamidzie w obecności trietyloaminy. 2-(bromometylo)nitrobenzoesany metylu uzyskiwano z odpowiednich estrów metylowych kwasów nitro-orto-tolilowych, konwencjonalnymi sposobami bromowania za pomocą N-bromoimidu kwasu bursztynowego w obecności światła.
P r z y k ł a d 3
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4, 5, 6,7-tetrafluoroizoindolina
Mieszaninę 16,25 g chlorku 2,6-dioksopiperydyn-3-yloamoniowego, 30,1 g 2-bromometylo3,4,5,6-tetrafluorobenzoesanu metylu i 12,5 g trietyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 15 godzin. Z mieszaniny oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu i wodą. Oddzielono wodną warstwę i ponownie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone roztwory w chlorku metylenu suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę.
Sposobem podobnym uzyskano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrachloroizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4, 5, 6, 7-tetrametyloizoindolinę i 1-okso-2- (2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametoksyizoindolinę stosując równoważne ilości odpowiednio, 2-bromometylo-3,4,5,6-tetrachlorobenzoesanu, 2-bromometylo-3,4,5,6-tetrametylobenzoesanu i 2-bromometylo-3,4,5,6-tetra-metoksybenzoesanu zamiast 2-bromometylo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoesanu.
P r z y k ł a d 4
Kwas N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowy
Do mieszanego roztworu kwasu a-metylo-D,L-glutaminowego (10 g, 62 milimole) w 2 normalnym wodorotlenku sodowym (62 ml) w temperaturze 0-5°C dodano chloromrówczan benzylu (12,7 g, 74,4 milimoli) w czasie 30 minut. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. W tym czasie wartość pH utrzymywano na poziomie 11, za pomocą dodawania 2 normalnego wodorotlenku sodowego (33 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem (60 ml). Wodną warstwę oziębiono w łaźni z lodem i następnie zakwaszano 4 normalnym kwasem solnym (34 ml) do wartości pH 1. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 100 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemywano solanką (60 ml) i suszono (siarczan magnezowy). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 15,2 g (83%) kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego w postaci oleju:
1H NMR (CDCl3) δ 8,73(m,5H), 5,77(b,1H), 5,09(s,2H), 2,45-2,27 (m,4H), 2,0(s,3H).
Sposobem podobnym z kwasu a-etylo-D,L-glutaminowego i kwasu a-propylo-D,L-glutaminowego uzyskano, odpowiednio kwas N-benzyloksykarbonylo-a-etyloglutaminowy i kwas N-benzyloksykarbonylo-a-propyloglutaminowy.
P r z y k ł a d 5
Bezwodnik kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego
W czasie mieszania kwas N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowy (15 g, 51 milimoli) i bezwodnik octowy (65 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano z niej rozpuszczalnik, uzyskując bezwodnik kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego w postaci oleju (15,7 g), który można stosować w następnej reakcji bez oczyszczania.
1H NMR (CDCl3) δ 7,44-7,26(m,5H), 5,32-5,30(m,2H), 5,11(s,1H), 2,69-2,61(m,2H), 2,402,30(m,2H), 1,68(s,3H).
Sposobem podobnym z kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-etyloglutaminowego i kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-propyloglutaminowego uzyskano odpowiednio, bezwodnik kwasu N-benzylokarbonylo-a-etyloglutaminowego i bezwodnik kwasu N-benzylokarbonylo-a-propylo-glutaminowego.
PL 191 566 B1
P r z y k ł a d 6
N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutamina
W czasie mieszania roztwór bezwodnika kwasu N-benzylo-karbonylo-a-metyloglutaminowego (14,2 g, 51,5 milimoli) w chlorku metylenu (100 ml) oziębiono w łaźni z lodem. Przez oziębiony roztwór przepuszczano gazowy amoniak w czasie 2 godzin. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 17 godzin i następnie ekstrahowano wodą (dwukrotnie po 50 ml). Połączone wodne ekstrakty oziębiono w łaźni z lodem i zakwaszono 4 normalnym kwasem solnym (32 ml) do wartości pH 1. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 80 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemywano solanką (60 ml) i suszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 11,5 g N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloizoglutaminy:
1H NMR (CDCl3/DMSO) δ 7,35(m,5H), 7,01(s,1H), 6,87(s,1H), 6,29(s,1H), 5,04(s,2H), 2,241,88(m,4H), 1,53(s,3H).
Sposobem podobnym z bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-etyloglutaminowego i bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-propyloglutaminowego uzyskano odpowiednio, N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloizoglutaminę i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloizoglutaminę.
P r z y k ł a d 7
N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarimid
W czasie mieszania N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutaminę (4,60 g, 15,6 milimoli), 1,1'-karbonylodiimidazol (2,80 g, 17,1 milimoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,05 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu w czasie 17 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano olej. Olej ten zawieszono w wodzie (50 ml) w czasie 1 godziny. Otrzymaną zawiesinę sączono i ciało stałe przemywano wodą, po czym suszono na powietrzu i uzyskano 3,8 g surowego produktu w postaci ciała stałego o barwie białej. Surowy produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu -octan etylu 8:2) i uzyskano 2,3 g (50%) N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarimidu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 150,5-152,5°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,21(s,1H), 7,34(s,5H), 5,59(s,1H), 5,08(s,2H), 2,74-2,57 (m,3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,54(s,3H);
13C NMR (CDCl3) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98;
kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 3,9 x 150 mm, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 7,56 minut (100%);
Analiza elementarna - dla wzoru C14H16N2O4
Obliczono: C 60,86; H 5,84; N 10,14;
Znaleziono: C 60,88; H 5,72; N 10,07.
Sposobem podobnym z N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloizoglutaminy i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propylo-izoglutaminy, uzyskiwano odpowiednio, N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloglutarimid i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloglutarimid.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek a-amino-a-metyloglutarimidu
N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarimid (2,3 g, 8,3 milimoli) rozpuszczono w etanolu (200 ml) i ostrożnie ogrzewano, po czym uzyskany roztwór oziębiono do temperatury pokojowej. Do roztworu dodano 4 normalny kwas solny (3 ml) i 10% Pd/C (0,4 g). Całość poddano wodorolizie w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 3 godzin. Do mieszaniny dodano wodę (50 ml) w celu rozpuszczenia produktu.
Mieszaninę sączono przez warstwę Celite, po czym przemyto wodą (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano stałą pozostałość. Zawiesinę sączono i uzyskano 1,38 g (93%) chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu w postaci ciała stałego o barwie białej;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25(s,1H), 8,92(s,3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m,2H), 1,53(s,3H);
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 1,03 minuty (94,6%).
Sposobem podobnym z N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloglutarimidu i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propylo-glutarimidu uzyskano odpowiednio, chlorowodorek a-amino-a-etyloglutarimidu i chlorowodorek a-amino-a-propyloglutarimidu.
PL 191 566 B1
P r z y k ł a d 9
3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania chlorowodorek α-amino-a-metyloglutarimidu (1,2 g, 6,7 milimoli), bezwodnik kwasu 3-nitroftalowego (1,3 g, 6,7 milimoli) i octan sodowy (0,6 g, 7,4 milimoli) w kwasie octowym (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymane ciało stałe zawieszono w wodzie (30 ml) i w chlorku metylenu (30 ml) w czasie 30 minut. Zawiesinę sączono, ciało stałe przemyto chlorkiem metylenu, suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm) i uzyskano 1,44 g (68%) 3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 265-266,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05(s,1H), 8,31(dd,J=1,1 i 7,9Hz,1H), 8,16-8,03(m,2H), 2,67-2,49(m,3H), 2,08-2,02(m,1H), 1,88(s,3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04;
kolumna Water Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 7,38 minut (98%);
Analiza elementarna - dla wzoru C14H11N3O6:
Obliczono: C 53,00; H 3,49; N 13,24;
Znaleziono: C 52,77; H 3,29; N 13,00.
Sposobem podobnym z chlorowodorku α-amino-a-etyloglutarimidu i z chlorowodorku α-aminoα-propyloglutarimidu uzyskiwano, odpowiednio 3-(3-nitroftalimido)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(3-nitroftalimido)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 10
3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion (0,5 g, 1,57 milimoli) rozpuszczono w acetonie (250 ml), przy ostrożnym ogrzewaniu, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do tego roztworu dodano 10% Pd/C (0,1 g) w atmosferze azotu. Mieszaninę poddawano wodorowaniu w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite, po czym złoże przemyto acetonem (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano stałą pozostałość o barwie żółtej. Ciało stałe zawieszono w octanie etylu (10 ml) w czasie 30 minut. Następnie sączono i suszono (60°C, < 1 mm) i uzyskano 0,37 g (82%) 3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie żółtej; temperatura topnienia 268-269°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,98(s,1H), 7,44(dd, J=7,1 i 7,3Hz,1H), 6,99(d,J=8,4Hz,1H), 6,94(d, J=6,9Hz,1H), 6,52(s,2H), 2,71-2,47(m,3H), 2,08-1, 99 (m, 1H), 1,87(s,3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00;
HPLC; kolumna Water Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 5,62 minuty (99,18%).
Analiza elementarna - dla wzoru C14H13N3O4:
Obliczono: C 58,53, H 4,56, N 14,63;
Znaleziono: C 58,60, H 4,41, N 14,36.
Sposobem podobnym z 3-(3-nitroftalimido)-3-etylopiperydyno-2,6-dionu i 3-(3-nitroftalimido)-3-propylopiperydyno-2,6-dionu, uzyskano odpowiednio, 3-(3-aminoftalimido)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(3-aminoftalimido)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 11
2-bromometylo-3-nitrobenzoesan metylu
W czasie mieszania 2-metylo-3-nitrobenzoesan metylu (17,6 g, 87,1 milimoli) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (18,9 g, 105 milimoli) w czterochlorku węgla (243 ml) ogrzewano przy łagodnym wrzeniu z lampą 100 W świecącą 2 cm nad powierzchnią mieszaniny, w czasie nocy. Po czasie 18 godzin mieszaninę; reakcyjną oziębiano do temperatury pokojowej i sączono. Przesącz przemywano wodą (dwukrotnie po 120 ml), solanką (120 ml) i suszono (siarczanem magnezowym). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano ciało stałe o barwie żółtej. Produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (heksan - octan etylu 8:2) i uzyskano 22 g (93%)
2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu w postaci ciała stałego o barwie żółtej: temperatura topnienia 69-72°C;
PL 191 566 B1 1H NMR (CDCl3) δ 8,13-8,09(dd,J=1,36 i 7,86 Hz,1H), 7,98-7,93 (dd,J=1,32 8,13Hz,1H), 7,577,51(t,J=7,97Hz,1H) , 5,16(s,2H), 4,0(s,3H);
13H NMR (CDCl3) δ 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 40/60 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 8,2 minuty (99%).
Analiza elementarna - dla wzoru C9H8NO4Br
Obliczono: C 39,44, H 2,94, N 5,11, Br 29,15;
Znaleziono: C 39,51, H 2,79, N 5,02, Br 29,32.
P r z y k ł a d 12
3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania do chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu (2,5 g, 14,0 milimoli) i 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu (3,87 g, 14,0 milimoli) w dimetyloformamidzie (40 ml) dodano trietyloaminę (3,14 g, 30,8 milimoli). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe zawieszono w wodzie (50 ml) i chlorku metylenu w czasie 30 minut. Zawiesinę sączono i ciało stałe przemywano chlorkiem metylenu, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, < 1 mm), uzyskując 2,68 g (63%) 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie prawie białej; temperatura topnienia 233-235°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95(s,1H), 8,49-8,46(d,J=8,15Hz, 1H), 8,13-8,09(d,J=7,43Hz,1H), 7,86-7,79(t,J=7,83Hz,1H), 5,22-5,0(dd,J=19,35 i 34,6Hz,2H), 2,77-2,49(m,3H), 2,0-1,94(m,1H), 1,74(s,3H);
13H NMR (DMSO-d6) δ 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,54 minuty (99,6%).
Analiza elementarna - dla wzoru C14H13N3O5
Obliczono: C 55,45, H 4,32, N 13,86;
Znaleziono: C 52,16, H 4,59, N 12,47.
Stosując równoważne ilości chlorowodorku a-amino-a-etyloglutarimidu i chlorowodorku a-amino-a-propyloglutarimidu zamiast chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu uzyskano odpowiednio,
3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 13
3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno 2,6-dion (1,0 g, 3,3 milimoli) rozpuszczono w metanolu (500 ml), przy ostrożnym ogrzewaniu, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do tego roztworu dodano 10% Pd/C (0,3 g) w atmosferze azotu.
Mieszaninę poddawano wodorowaniu w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite, po czym warstwę Celite przemyto metanolem (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano stałą pozostałość o barwie białej. Ciało stałe zawieszono w chlorku metylenu (20 ml) w czasie 30 minut. Następnie zawiesinę sączono i osad suszono (60°C, < 1 mm), uzyskując 0,54 g (60%) 3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie białej; temperatura topnienia 268-270°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85(s,1H), 7,19-7,13(t,J=7,63Hz,1H), 6,83-6,76(m,2H), 5,44(s,2H), 4,41(s,2H), 2,71-2,49(m,3H), 1,9-1,8 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonit ryl/0,1% H3PO4 (wodny), 1,5 minuty (99,6%).
Analiza elementarna - dla :wzoru C14H15N3O3
Obliczono: C 61,53, H 5,53, N 15,38;
Znaleziono: C 58,99, H 5,48, N 14,29.
Sposobem podobnym, z 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dionu i 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyno-2,6-dionu, uzyskano odpowiednio, 3-(1-okso14
PL 191 566 B1
-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 14
S-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
A. 4-nitro-N-etoksykarbonyloftalimid
Chlorowmrówczan etylu (1,89 g, 19,7 milimoli) w czasie 10 minut wkraplano do mieszanego roztworu 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 milimoli) i trietyloaminy (1,78 g, 17,6 milimoli) w dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze 0-5°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 4 godzin. Następnie całość powoli dodawano do mieszanej mieszaniny wody z lodem (60 ml). Otrzymaną zawiesinę odsączano i uzyskane ciało stałe krystalizowano z chloroformu (15 ml) i eteru naftowego (15 ml), uzyskując 3,1 g (75%) produktu o barwie prawie białej: temperatura topnienia 100-100,5°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,25(d,J=7,5Hz,1H), 8,20(d,J=8,0Hz,1H), 8,03(t,J=7,9Hz,1H), 4,49 (q, J=7,1Hz,2H), 1,44 (t, J=7, 2Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54,
64,64, 13,92;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 30/70 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 5,17 minuty (98,11%).
Analiza elementarna - dla wzoru C11H8O6:
Obliczono: C 50,00, H 3,05, N 10,60;
Znaleziono: C 50,13, H 2,96, N 10,54.
B. Illrz.butylowy ester N-(4-nitroftaloilo)-L-glutaminy
W czasie mieszania mieszaninę 4-nitro-N-etoksykarbonyloftalimidu (1,0 g, 3,8 milimoli), chlorowodorku Illrz.butylowego estru L-glutaminy (0,90 g, 3,8 milimoli) i trietyloaminy (0,54 g, 5,3 milimoli) w tetrahydrofuranie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Tetrahydrofuran oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Roztwór w chlorku metylenu przemyto wodą (dwukrotnie po 15 ml), solanką (15 ml) i suszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (7:3 chlorek metylenu - octan etylu) uzyskując 0,9 g (63%) szklistej substancji:
1H NMR (CDCl3) δ 8,15(d,J=7,9Hz,2H), 7,94(t,J=7,8Hz,1H), 5,57(b,2H), 4,84(dd,J=5,1 i 9,7Hz,1H), 2,53-2,30(m,4H), 1,43(s,9H);
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 30/70 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 6,48 minuty (99,68%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/minutę, 240 nm, 5,32 minuty (99,39%).
Analiza elementarna - dla wzoru C17H19N3O7
Obliczono: C 54,11, H 5,08, N 11,14;
Znaleziono: C 54,21, H 5,08, N 10,85.
C. N-(4-nitroftaloilo)-L-glutamina
Gazowy chlorowodór przepuszczano przez mieszany w temperaturze 5°C roztwór estru Illrz.butylowego N-(4-nitroftaloilo)-L-glutaminy (5,7 g, 15,1 milimoli) w chlorku metylenu (100 ml) w czasie 25 minut. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Dodano eter (50 ml) i mieszaninę mieszano w czasie 30 minut. Otrzymaną zawiesinę sączono i uzyskano 4,5 g surowego produktu w postaci stałej. Produkt ten bezpośrednio stosowano w następnym etapie:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,36(dd,J=0,8 i 8,0Hz,1H), 8,24(dd,J=0,8 i 7,5Hz,1H), 8,11 (t, J=7,9Hz,1H), 7,19(b,1H), 4,80(dd,J=3,5 i 8,8Hz,1H), 2,30-2,10(m,4H).
D. (S)-2-(2,6-diokso-(3-piperydylo))-4-nitroizoindolino-1,3-dion
W czasie mieszania zawiesinę N-(4-nitroftaloilo)-L-glutaminy (4,3 g, 13,4 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (170 ml) oziębiono do temperatury -40°C (łaźnia IPA/suchy lód). Do mieszaniny wkroplono chlorek tionylu (1,03 ml, 14,5 milimoli) i następnie pirydynę (1,17 ml, 14,5 milimoli). Po czasie 30 minut do mieszaniny dodano trietyloaminę (2,06 ml, 14,8 milimoli) i całość mieszano w temperaturze od -30 do -40°C w czasie 3 godzin, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, sączono i przemyto chlorkiem metylenu, uzyskując 2,3 g (57%) surowego produktu. Po krystalizacji z acetonu (300 ml), uzyskano 2 g produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 259, 0-284, 0:°C (z rozkładem);
PL 191 566 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,19(s,1H), 8,34(d,J=7,8Hz,1H), 8,23(d,J=7,1Hz,1H), 8,12(t,J=7,8Hz,1H), 5,25-5,17(dd,J=5,2 i 12,7Hz,1H), 2,97-2,82(m,1H), 2,64-2,44(m,2H), 2,08-2,05(m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,27 minuty (99,63%).
Analiza elementarna - dla wzoru C13N9O6
Obliczono: C 51,49, H 2,99, N 13,86;
Znaleziono: C 51,67, H 2,93, N 13,57.
E. S-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
Mieszaninę (S)-3-(4'-nitroftalimido)piperydyno-2,6-dionu (0,76 g, 2,5 milimoli) i 10% Pd/C (0,3 g) w acetonie (200 ml) poddano wodorowaniu w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 24 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę celitu i z przesaczu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Stałą pozostałość zawieszono w gorącym octanie etylu w czasie 30 minut i sączono uzyskując 0,47 g (69%) produktu w postaci ciała stałego o barwie żółtej: temperatura topnienia 309-310°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,10(s,1H), 7,47(dd,J=7,2 i 8,3Hz,1H), 7,04-6,99(dd,J=6, 9 i 8,3Hz,2H), 6,53(s,2H), 5,09-5,02(dd,J=5,3 i 12,4Hz,1H), 2,96-2,82(m,1H), 2, 62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 15/85 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,99 minuty (98,77%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/minutę, 240 nm, 30/70 heksan - IPA, 9,55 minut (1,32%), 12,55 minut (97,66%).
Analiza elementarna - dla wzoru C13H11N3O4
Obliczono: C 57,14, H 4,06, N 15,38;
Znaleziono: C 57,15, H 4,15, N 14,99.
P r z y k ł a d 15
R-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
A. Illrz.butylowy ester N-(4-nitroftaloilo)-D-glutaminy
W czasie mieszania mieszaninę 4-nitro-N-etoksykarbonyloftalimidu (5,9 g, 22,3 milimoli), Illrz.butylowego estru D-glutaminy (4,5 g, 22,3 milimoli) i trietyloaminy (0,9 g, 8,9milimoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (100 ml) i przemyto wodą (dwukrotnie po 50 ml), solanką (50 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (2% metanolu w chlorku metylenu) uzyskując 6,26 g (75%) produktu w postaci szklistej substancji:
1H NMR (CDCl3) δ 8,12(d,J=7,5Hz,2H), 7,94(dd,J=7,9 i 9,1Hz,1H), 5,50(b,1H), 5,41(b,1H), 4,85(dd,J=5,1 i 9,8Hz,1H), 2,61-2,50(m,2H), 2,35-2,27(m,2H), 1,44(s,9H);
13C NMR (CDCl3) δ 173,77, 167,06, 165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 25/75 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,32 minuty (99,74%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/minutę, 240 nm, 55/45 heksan/IPA 5,88 minuty (99,68%).
Analiza elementarna - dla wzoru C17H19N3O7
Obliczono: C 54,11, H 5,08, N 11,14;
Znaleziono: C 54,25, H 5,12, N 10,85.
B. N-(4-nitroftaloilo)-D-glutamina
Gazowy chlorowodór przepuszczano przez mieszany w temperaturze 5°C roztwór estru Illrz.butylowego N-(4-nitroftaloilo)-D-glutaminy (5,9 g, 15,6 milimoli) w chlorku metylenu (100 ml) w czasie 1 godziny. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie kolejnej godziny. Dodano eter (100 ml) i mieszaninę mieszano w czasie 30 minut. Otrzymaną zawiesinę sączono, ciało stałe przemyto eterem (60 ml) i suszono (40°C, < 1 mmHg) uzyskując 4,7 g (94%) produktu:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,33(d,J=7,8Hz,1H), 8,22(d,J=7,2Hz,1H), 8,11(t,J=7,8Hz,1H), 7,19(b,1H), 6,72(b,1H), 4,81(dd, J=4, 6 i 9,7Hz,1H), 2,39-2,12(m,4H);
PL 191 566 B1 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87.
C. (R)-2-(2,6-diokso-(3-piperydylo))-4-nitroizoindolino-1,3-dion
W czasie mieszania zawiesinę N-(4'-nitroftaloilo)-D-glutaminy (4,3 g, 13,4 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (170 ml) oziębiono do temperatury -40°C (łaźnia izopropanol/suchy lód). Do mieszaniny wkroplono chlorek tionylu (1,7 g, 14,5 milimoli) i następnie pirydynę (1,2 ml, 14,5 milimoli). Po czasie 30 minut do mieszaniny dodano trietyloaminę (1,5 g, 14,8 milimoli) i całość mieszano w temperaturze od -30 do -40°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę sączono, ciało stałe przemyto chlorkiem metylenu (50 ml) i suszono (60°C, < 1 mm Hg) uzyskując 2,93 g produktu. Dalsze 0,6 g produktu uzyskano z przesączu w chlorku metylenu. Oba osady połączono (3,53 g) i krystalizowano z acetonu (450 ml), uzyskując 2,89 g (71%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 256,5-257,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18(s,1H), 8,34(dd,J=0,8 i 7,9Hz,1H), 8,23(dd,J=0,8 i 7,5Hz,1H), 8,12(t,J=7,8Hz,1H), 5,22(dd,J=5,3 i 12,8Hz,1H), 2,97-2,82(m,1H), 2,64-2,47(m,2H), 2,13-2,04(m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 3,35 minuty (100%).
Analiza elementarna - dla wzoru C13H9N3O6
Obliczono: C 51,49, H 2,99, N 13,86;
Znaleziono: C 51,55, H 2,82, N 13,48.
D. (R)-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
Mieszaninę R-3-(4'-nitroftalimido)-piperydyno-2,6-dionu (1,0 g, 3,3 milimoli) i 10% Pd/C (0,2 g) w acetonie (250 ml) poddano wodorowaniu w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę celitu i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Stałą pozostałość o barwie żółtej zawieszono w gorącym octanie etylu (20 ml) w czasie 30 minut, sączono i suszono uzyskując 0,53 g (59%) produktu w postaci ciała stałego o barwie żółtej: temperatura topnienia 307,5-309,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06(s,1H), 7,47(dd,J=7,0 i 8,4Hz,1H), 7,02(dd,J=4,6 i 8,4Hz,2H), 6,53(s,2H), 5,07(dd, J=5,4 i 12,5Hz,1H), 2,95-2,84(m,1H), 2,62-2,46(m,2H), 2,09-1,99(m,1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 3,67 minuty (99,68%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1ml/minutę, 240 nm, 30/70 heksan - IPA, 7,88 minut (97,48%).
Analiza elementarna - dla wzoru C13H11N3O4
Obliczono: C 57,14, H 4,06, N 15,38;
Znaleziono: C 57,34, H 3,91, N 15,14.
P r z y k ł a d 16
3-(4-amino-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
A. 2-bromometylo-3-nitrobenzoesan metylu
W czasie mieszania 2-metylo-3-nitrobenzoesan metylu (14,0 g, 71,7 milimoli) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (15,3 g, 86,1 milimoli) w czterochlorku węgla (200 ml) ostrożnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 15 godzin, przy jednoczesnym oświetlaniu lampą 100 W, umieszczoną w kolbie na wysokości 2 cm nad poziomem roztworu. Mieszaninę sączono i ciało stałe przemywano chlorkiem metylenu (50 ml). Przesącz przemywano wodą (dwukrotnie po 100 ml), solanką (100 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (heksan/octan etylu, 8:2) uzyskując 19 g (96%) stałego produktu o barwie żółtej: temperatura topnienia 70,0-71,5°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,12-8,09(dd,J=1,3 i 7,8Hz,1H), 7,97-7,94(dd,J=1,3 i 8,2Hz,1H), 7,54(t,J=8,0Hz,1H), 5,15 (s,2H), 4,00(s,3H);
13C NMR (CDCl3) δ 165,85, 150,58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69;
HPLC, kolumna Water Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 40/60 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 7,27 minuty (98,92%).
Analiza elementarna - dla wzoru C9H8NO4Br
PL 191 566 B1
Obliczono: C 39,44, H 2,94, N 5,11, Br 29,15;
Znaleziono: C 39,46, H 3,00, N 5,00, Br 29,11.
B. Illrz.butylowy ester N-(1-okso-4-nitroindolin-2-ylo)-L-glutaminy
Trietyloaminę (2,9 g, 28,6 milimoli) wkraplano w czasie mieszania do mieszaniny 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu (3,5 g, 13,0 milimoli) i chlorowodorku Illrz.butylowego estru L-glutaminy (3,1 g, 13,0 milimoli) w tetrahydrofuranie (90 ml). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny dodano chlorek metylenu (150 ml), przemyto wodą (dwukrotnie po 40 ml), solanką (40 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (3% metanolu w chlorku metylenu) uzyskując 2,84 g (60%) surowego produktu, który bezpośrednio stosowano w następnej reakcji:
1H NMR (CDCl3) δ 8,40 (d, J=8,1Hz, 1H), 8,15(d,J=7,5Hz,1H), 7,71(t,J=7,8Hz,1H), 5,83(s,1H), 5,61(s,1H), 5,12(d,J=19,4Hz,1H), 5,04-4,98(m,1H), 4,92(d,J=19,4Hz,1H), 2,49-2,22(m,4H), 1,46(s,9H);
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 25/75 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 6,75 minuty (99,94%).
C. N-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-L-glutamina
Gazowy chlorowodór przepuszczano przez mieszany w temperaturze 5°C roztwór estru Illrz.butylowego N-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-L-glutaminy (3,6 g, 9,9 milimoli) w chlorku metylenu (60 ml) w czasie 1 godziny. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie kolejnej 1 godziny. Dodano eter (40 ml) i mieszaninę mieszano w czasie 30 minut. Otrzymaną zawiesinę sączono, przemyto eterem, suszono i uzyskano 3,3 g produktu:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,45(d,J=8,1Hz,1H), 8,15(d,J=7,5Hz,1H), 7,83(t,J=7,9Hz,1H), 7,24(s,1H), 6,76(s,1H), 4,93(s,2H), 4,84-4,78(dd,J=4,8 i 10,4Hz,1H), 2,34-2,10(m,4H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69;
Analiza elementarna - dla wzoru C13H13N3O6
Obliczono: C 50,82, H 4,26, N 13,68;
Znaleziono: C 50,53, H 4,37, N 13,22
D. (S)-3-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania zawiesinę N-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-L-glutaminy (3,2 g, 10,5 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) oziębiono do temperatury -40°C (łaźnia izopropanol/suchy lód). Do mieszaniny wkroplono chlorek tionylu (0,82 ml, 11,3 milimoli) i następnie pirydynę (0,9 ml, 11,3 milimoli). Po czasie 30 minut do mieszaniny dodano trietyloaminę (1,2 ml, 11,5 milimoli) i całość mieszano w temperaturze od -30 do -40°C w czasie 3 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody z lodem (200 ml) i wodną warstwę ekstrahowano chlorkiem metylenu (40 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (dwukrotnie po 60 ml), solanką (60 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskane ciało stałe zawieszono w octanie etylu (20 ml) i uzyskano 2,2 g (75%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 285°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04(s,1H), 8,49-8,45(dd, J=0, 8 i 8,2Hz,1H), 8,21-8,17(dd,J=7,3Hz,1H), 7,84(t,J=7,6Hz,1H), 5,23-5,15(dd, J=4,9 i 13,0Hz,1H), 4,96(dd,J=19,3 i 32,4Hz,2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,64-2, 49 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43, 31,16, 22,23;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 3,67 minuty (100%).
Analiza elementarna - dla wzoru C13H11N3O5
Obliczono: C 53,98, H 3,83, N 14,53;
Znaleziono: C 53,92, H 3,70, N 14,10.
E. (S)-3-(1-okso-4-aminoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
Mieszaninę (S)-3-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-piperydyno-2,6-dionu (1,0 g, 3,5 milimoli) i 10% Pd/C (0,3 g) w metanolu (600 ml) poddano wodorowaniu w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 5 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Stałą pozostałość zawieszono w gorącym octanie etylu w czasie 30 minut, sączono i suszono, uzyskując 0,46 g (51%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 235,5- 239°C
PL 191 566 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,01(s,1H), 7,19(t,J=7,6Hz,1H), 6,90(d,J=7,3Hz,1H), 6,78(d,J=7,8Hz,1H), 5,42(s,2H), 5,12(dd,J=5,1 i 13,1Hz,1H), 4,17(dd,J=17,0 i 28,8Hz,2H), 2,92-2,85(m,1H), 2,64-2,49(m,1H), 2,34-2, 27(m,1H), 2,06-1,99(m,1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,85, 171,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45,49, 31,20, 22,74;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 0,96 minuty (100%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 40/60 heksan - IPA, 6,60 minut (99,42%).
Analiza elementarna - dla wzoru C13H13N3O3
Obliczono: C 60,23, H 5,05, N 16,21;
Znaleziono: C 59,96, H 4,98, N 15,84.
P r z y k ł a d 17
3-(4-amino-1-oksoizoindolin-2-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
A. N-benzyloksykarbonylo-3-amino-3-metylopiperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutaminy (11,3 g, 38,5 milimoli), 1,1'-karbonylodiimidazolu (6,84 g, 42,2 milimoli) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,05 g) w tetrahydrofuranie (125 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 19 godzin.
Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano produkt w postaci oleju. Olej ten zawieszono w wodzie (50 ml) w czasie 1 godziny, sączono, przemywano wodą, suszono na powietrzu i uzyskano 7,15 g ciała stałego o barwie białej. Surowy produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (2:8 octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 6,7 g (63%) stałego produktu o barwie białej: temperatura topnienia 151-152°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,24(s,1H), 7,35(s,5H), 5,6(s,1H), 5,09(s,2H), 2,82-2,53(m,3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,56(s,3H);
13C NMR (CDCl3) δ 174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0,
22,18;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/ H3PO4 (wodny), 6,6 minuty (100%).
Analiza elementarna - dla wzoru C14H16N2O4
Obliczono: C 60,86, H 5,84, N 10,14;
Znaleziono: C 60,94, H 5,76, N 10,10.
B. 3-amino-3-metylopiperydyno-2, 6-dion
N-benzyloksykarbonylo-3-amino-3-metylopiperydyno-2,6-dion (3,0 g, 10,9 milimoli) rozpuszczono w etanolu (270 ml) za pomocą łagodnego ogrzewania i następnie oziębiono do temperatury pokojowej.
Do otrzymanego roztworu dodano 4 normalny kwas solny (7 ml) i następnie 10% Pd/C (0,52 g). Całość poddawano wodorowaniu pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 3 godzin. Do mieszaniny dodano wodę (65 ml) w celu rozpuszczenia produktu. Mieszaninę sączono przez warstwę celitu i złoże celitowe przemywano wodą (100 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymane ciało stałe zawieszano w etanolu (50 ml) w czasie 30 minut. Zawiesinę sączono i uzyskano 3,65 g (94%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25(s,1H), 8,9(s,3H), 2,87-2,57(m,2H), 2,35-2,08(m,2H), 1,54(s,3H);
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 15/85 acetonitryl/ H3PO4 (wodny), 1,07 minuty (100%).
C. 3-metylo-3-(4-nitro-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania mieszaniny chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu (2,5 g, 14,0 milimoli) i 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu (3,87 g, 14 milimoli) w dimetyloformamidzie (40 ml) dodano trietyloaminę (3,14 g, 30,8 milimoli) w atmosferze azotu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość zawieszono w wodzie (50 ml) i chlorku metylenu w czasie 30 minut. Zawiesinę sączono, ciało stałe przemywano chlorkiem metylenu i suszono (60°C, < 1 mm). Po krystalizacji z metanolu (80 ml), uzyskano 0,63 g (15%) produktu stałego o barwie prawie białej: temperatura topnienia 195-197°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95(s,1H), 8,49-8,46(d, J=8, 2Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J=7,4Hz,1H), 7,867,79(t,J=7,8Hz,1H), 5,22-5,0(dd,J=19,4 i 34,6Hz,2H), 2,77-2,49(m,3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74(s,3H);
PL 191 566 B1 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1, 129,3, 126,9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6;
HPLC (kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/H3PO4 (wodny), 4,54 minuty (99,6%);
Analiza elementarna - dla wzoru C14H13N3O5
O'bliczono: C 55,45, H 4,32, N 13,86;
Znaleziono: C 55,30, H 4,48, N 13,54.
D. 3-metylo-3-(4-amino-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
3-metylo-3-(4-nitro-1-oksoizoindolin-2-ylo)-piperydyno-2,6-dion (1,0 g, 3,3 milimoli) rozpuszczono w metanolu (500 ml) za pomocą łagodnego ogrzewania i następnie oziębiono do temperatury pokojowej. W atmosferze azotu do roztworu dodano 10% Pd/C (0,3 g). Mieszaninę wodorowano w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i złoże celitowe przemyto metanolem (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano ciało stałe o barwie białej. Stałą pozostałość zawieszono w chlorku metylenu (20 ml) w czasie 30 minut. Sączono i suszono (60°C < 1 mm). Uzyskane ciało stałe krystalizowano z metanolu (trzykrotnie, po 100 ml), otrzymując 0,12 g (13,3%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 289-292°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85(s,1H), 7,19-7,13(t,J=7,6Hz,1H), 6,83-6,76(m,2H), 5,44(s,2H), 4,41(s,2H), 2,71-2,49(m,3H), 1,9-1,8(m,1H), 1,67(s,3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8;
HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/H3PO4 (wodny), 1,5 minuty (99,6%);
Analiza elementarna - dla wzoru C14H15N3O3
Obliczono: C 61,22, H 5,53, N 15,38;
Znaleziono: C 61,22, H 5,63, N 15,25.
P r z y k ł a d 18
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolina 50,0 g laktoza 50,7 g skrobia pszeniczna 7,5 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 5,0 g stearynian magnezowy 1,8 g woda demineralizowana w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, talk, stearynian magnezowy i połowę skrobii. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 19
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolina 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia pszeniczna 47,0 g stearynian magnezowy 3,0 g
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sita o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, stearynian magnezowy i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzących 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było
PL 191 566 B1 to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 20
Tabletki do ssania, z których każda zawiera 75 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina 75,0 g
mannitol 230,0 g
laktoza 150,0 g
talk 21,0 g
glicyna 12,5 g
kwas stearynowy 10,0 g
sacharyna 1,5 g
5% roztwór żelatyny w ilości koniecznej
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów
0,25 mm. Następnie zmieszano mannitol i laktozę, granulowano z dodatkiem roztworu żelatyny, przecierano przez sito o szerokości otworów 2 mm, suszono w temperaturze 50°C i ponownie przecierano przez sito o szerokości otworów 1,7 mm. Ostrożnie mieszano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4aminoizoindolinę, glicynę i sacharynę, dodano granulat mannitolu i laktozy, oraz talk i kwas stearynowy i całość dokładnie mieszano. Następnie wytłaczano tabletki o średnicy około 10 mm, wklęsłe z obu stron i posiadające rowek na górnej części.
P r z y k ł a d 21
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolina 10,0 g
laktoza 328,5 g
skrobia kukurydziana 17,5 g
glikol polietylenowy 6000 5,0 g
talk 25,0 g
stearynian magnezowy 4,0 g
woda demineralizowana w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Na-
stępnie dokładnie zmieszano aktywny składnik imidowy, laktozę, talk, stearynian magnezowy i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 65 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 10 mm, wklęsłych z obu stron, posiadających rowek na górnej stronie.
P r z y k ł a d 22
Żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 kapsułek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-aminoizoindolina 100,0 g mikrokrystaliczna celuloza 30,0 g laurylosiarczan sodowy 2,0 g stearynian magnezowy 8,0 g
Laurylosiarczan sodowy przesiano przez sito o szerokości otworów 0,2 mm do 1-okso-2-(2,6dioksopiperydyn-3-ylo)-6-aminoizoindoliny i obydwa składniki dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Mikrokrystaliczną celulozę dodano przez sito o szerokości otworów 0,9 mm i całość dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Na koniec przez sito o szerokości otworów 0,8 mm dodano stearynian magnezowy, mieszano w czasie kolejnych 3 minut i mieszaninę w porcjach po 140 mg wprowadzano do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
PL 191 566 B1
P r z y k ł a d 23
0,2% roztwór do iniekcji lub infuzji, można wytwarzać na przykład, sposobem następującym: 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-aminoizoindolina 5,0 g chlorek sodowy bufor fosforanowy o pH 7,4 woda demineralizowana
22,5 g
300,0 g do 2500,0 ml
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-aminoizoindolinę rozpuszczono w 1000 ml wody i przesączono przez filtr mikroporowaty. Dodano roztwór buforowy i całość uzupełniono wodą do objętości 2500 ml. W celu przygotowania dawek jednostkowych, do szklanych ampułek wprowadzono porcje po 1,0 lub 2,5 ml (każda z nich zawierała odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg imidu).
P r z y k ł a d 24
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 50,0 g laktoza 50,7 g skrobia pszeniczna 7,5 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 5,0 g stearynian magnezowy 1,8 g woda demineralizowana w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, talk, stearynian magnezowy i połowę skrobii. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym, to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 25
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrachloroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrachloroizoindolina 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia pszeniczna 47,0 g stearynian magnezowy 3,0 g
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów
0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, stearynian magnezowy i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzących 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postaci tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 26
Tabletki do ssania, z których każda zawiera 75 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 75,0 g mannitol 230,0 g laktoza 150,0 g talk glicyna kwas stearynowy sacharyna
5% roztwór żelatyny
21,0 g 12,5 g 10,0 g 1,5 g w ilości koniecznej
PL 191 566 B1
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,25 mm. Następnie zmieszano mannitol i laktozę, granulowano z dodatkiem roztworu żelatyny, przecierano przez sito o szerokości otworów 2 mm, suszono w temperaturze 50°C i ponownie przecierano przez sito o szerokości otworów 1,7 mm. Ostrożnie mieszano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę, glicynę i sacharynę, dodano granulat mannitolu i laktozy, oraz talk i kwas stearynowy i całość dokładnie mieszano. Następnie wytłaczano tabletki o średnicy około 10 mm, wklęsłe z obu stron i posiadające rowek na górnej części.
P r z y k ł a d 27
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametyloizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametyloizoindolina 10,0 g
laktoza 328,5 g
skrobia kukurydziana 17,5 g
glikol polietylenowy 6000 5,0 g
talk 25,0 g
stearynian magnezowy 4,0 g
woda demineralizowana w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Na-
stępnie dokładnie zmieszano aktywny składnik imidowy, laktozę, talk, stearynian magnezowy i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 65 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postaci tabletek o średnicy około 10 mm, wklęsłych z obu stron, posiadających rowek na górnej stronie.
P r z y k ł a d 28
Żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2, 6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametoksyizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 kapsułek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametoksyizoindolina 100,0 g mikrokrystaliczna celuloza 30,0 g laurylosiarczan sodowy 2,0 g stearynian magnezowy 8,0 g
Laurylosiarczan sodowy przesiano przez sito o szerokości otworów 0,2 mm do 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametoksyizoindoliny i obydwa składniki dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Mikrokrystaliczną celulozę dodano przez sito o szerokości otworów 0,9 mm i całość dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Na koniec przez sito o szerokości otworów 0,8 mm dodano stearynian magnezowy, mieszano w czasie kolejnych 3 minut i mieszaninę w porcjach po 140 mg wprowadzano do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
P r z y k ł a d 30
0,2% roztwór do iniekcji lub infuzji, można wytwarzać na przykład, sposobem następującym:
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 5,0 g chlorek sodowy 22,5 g bufor fosforanowy o pH 7,4 300,0 g woda demineralizowana do 2500,0 ml
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę rozpuszczono w 1000 ml wody i przesączono przez filtr mikroporowaty. Dodano roztwór buforowy i całość uzupełniono wodą do objętości 2500 ml. W celu przygotowania dawek jednostkowych, do szklanych ampułek wprowadzono porcje po 1,0 lub 2,5 ml (każda z nich zawierała odpowiednio, 2,0 lub 5,0 mg imidu) .
P r z y k ł a d 31
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 50,0 g laktoza 50,7 g skrobia pszeniczna 7,5 g
PL 191 566 B1
100,0 g 100,0 g
47,0 g
3,0 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 5,0 g stearynian magnezowy 1,8 g woda demineralizowana w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, talk, stearynian magnezowy i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym, to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postaci tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 32
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1- okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina laktoza skrobia pszeniczna stearynian magnezowy
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, stearynian magnezowy i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzących 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 33
Tabletki do ssania, z których każda zawiera 75 mg 2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidu, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
2- (2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimid mannitol laktoza talk glicyna kwas stearynowy sacharyna 5% roztwór żelatyny
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,25 mm. Następnie zmieszano mannitol i laktozę, granulowano z dodatkiem roztworu żelatyny, przecierano przez sito o szerokości otworów 2 mm, suszono w temperaturze 50°C i ponownie przecierano przez sito o szerokości otworów 1,7 mm. Ostrożnie mieszano 2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)4-aminoftalimid, glicynę i sacharynę, dodano granulat mannitolu i laktozy, oraz talk i kwas stearynowy i całość dokładnie mieszano. Następnie wytłaczano tabletki o średnicy około 10 mm, wklęsłe z obu stron i posiadające rowek na górnej części.
P r z y k ł a d 34
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg 2-(2,6-diokso-etylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidu, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
2-(2,6-dioksoetylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimid 10,0 g laktoza 328,5 g skrobia kukurydziana 17,5 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 25,0 g stearynian magnezowy 4,0 g woda demineralizowana w ilości koniecznej
75,0 g 230,0 g 150,0 g
21,0 g
12,5 g
10,0 g 1,5 g w ilości koniecznej
PL 191 566 B1
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie dokładnie zmieszano aktywny składnik imidowy, laktozę, talk, stearynian magnezowy i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 65 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postaci tabletek o średnicy około 10 mm, wklęsłych z obu stron, posiadających rowek na górnej stronie.
P r z y k ł a d 35
Żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 kapsułek)
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 100,0 g mikrokrystaliczna celuloza 30,0 g laurylosiarczan sodowy 2,0 g stearynian magnezowy 8,0 g
Laurylosiarczan sodowy przesiano przez sito o szerokości otworów 0,2 mm do 1-okso-2-(2,6diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny i obydwa składniki dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Mikrokrystaliczną celulozę dodano przez sito o szerokości otworów 0,9 mm i całość dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Na koniec przez sito o szerokości otworów 0,8 mm dodano stearynian magnezowy, mieszano w czasie kolejnych 3 minut i mieszaninę w porcjach po 140 mg wprowadzano do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
P r z y k ł a d 36
0,2% roztwór do iniekcji lub infuzji, można wytwarzać na przykład, sposobem następującym:
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina 5,0 g chlorek sodowy 22,5 g bufor fosforanowy o pH 7,4 300,0 g woda demineralizowana do 2500,0 ml
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę rozpuszczono w 1000 ml wody i przesączono przez filtr mikroporowaty. Dodano roztwór buforowy i całość uzupełniono wodą do objętości 2500 ml. W celu przygotowania dawek jednostkowych, do szklanych ampułek wprowadzono porcje po 1,0 lub 2,5 ml (każda z nich zawierała odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg imidu).

Claims (7)

1. Podstawiona 1-oksoizoindolina o wzorze I:
zawierająca asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Podstawiona 1-oksoizoindolina według zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w której asymetryczny atom węgla jest centrum stereomerycznym o konfiguracji S, przy czym wymieniony związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól są w zasadzie wolne od swojego stereoizomeru.
PL 191 566 B1
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera podstawioną 1-oksoizoindolinę o wzorze I:
zawierającą asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości wystarczającej do zmniejszenia poziomów TNFa u ssaka po podaniu w reżimie dawki pojedynczej albo wielokrotnej w połączeniu z nośnikiem.
4. Zastosowanie podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I:
zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia raka u ssaka.
5. Zastosowanie podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I:
zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zapalenia u ssaka.
6. Zastosowanie podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, innych artretycznych stanów chorobowych, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, choroby przeszczepu przeciw gospodarzowi, wyniszczenia organizmu, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy,
PL 191 566 B1 stwardnienia rozsianego, liszaju rumieniowatego układowego, ENL w trądzie, HIV, AIDS i okazyjnych infekcji w AIDS.
7. Zastosowanie podstawionej 1-oksoizoindoliny o wzorze I zawierającej asymetryczny atom węgla w ugrupowaniu glutaroimidowym lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, wstrząsu hemodynamicznego i zespołu posocznicy, urazu po reperfuzji ischemicznej, malarii, infekcji prątkowej, zapalenia opon, łuszczycy, zastoinowej niewydolności serca, choroby zwłóknieniowej, wyniszczenia, odrzucenia przeszczepu, rakowych stanów chorobowych, astmy, choroby autoimmunologicznej, okazjonalnych infekcji w AIDS, reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, innych stanów artretycznych, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, liszaju rumieniowatego układowego, ENL w trądzie, uszkodzenia radiacyjnego, onkogennych stanów chorobowych albo urazu na skutek nadmiaru tlenu w pęcherzykach.
PL332867A 1996-07-24 1997-07-24 Podstawiona 1-oksoizoindolina, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie PL191566B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
PCT/US1997/013375 WO1998003502A1 (en) 1996-07-24 1997-07-24 Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332867A1 PL332867A1 (en) 1999-10-25
PL191566B1 true PL191566B1 (pl) 2006-06-30

Family

ID=27367302

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332867A PL191566B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-24 Podstawiona 1-oksoizoindolina, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie
PL97373743A PL195916B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-24 Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97373743A PL195916B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-24 Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
EP (4) EP0925294B3 (pl)
JP (1) JP4065567B2 (pl)
KR (2) KR100534498B1 (pl)
CN (1) CN1117089C (pl)
AT (4) ATE460409T1 (pl)
CA (3) CA2560523C (pl)
CZ (3) CZ302378B6 (pl)
DE (4) DE69717831T3 (pl)
DK (2) DK1285916T3 (pl)
ES (4) ES2372577T3 (pl)
FI (1) FI120687B (pl)
FR (1) FR07C0056I2 (pl)
HK (5) HK1143360A1 (pl)
HU (1) HUS1300056I1 (pl)
LU (1) LU91359I2 (pl)
NL (1) NL300291I2 (pl)
NZ (1) NZ333903A (pl)
PL (2) PL191566B1 (pl)
PT (4) PT925294E (pl)
SK (1) SK9199A3 (pl)
UA (1) UA60308C2 (pl)
WO (1) WO1998003502A1 (pl)

Families Citing this family (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
EP1710242A1 (en) * 1997-11-18 2006-10-11 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
KR100672892B1 (ko) 1999-03-18 2007-01-23 셀진 코오퍼레이션 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
PL362979A1 (pl) * 2000-12-11 2004-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kompozycja farmaceutyczna o lepszej rozpuszczalności w wodzie
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2752140A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-1-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of renal cancer
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA200503240B (en) * 2002-10-24 2007-11-28 Gelgene Corp Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
BR0315931A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Celgene Corp Método de tratar, prevenir ou controlar degeneração macular e composição farmacêutica
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
BRPI0414497A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Us Gov Health & Human Serv análogos de talidomida
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN1956718A (zh) 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
CA2565447A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR20070057907A (ko) * 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
WO2007009062A2 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
AU2006285144A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
ATE499112T1 (de) 2005-09-01 2011-03-15 Celgene Corp Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
JP2009521931A (ja) 2005-12-29 2009-06-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、及び該組成物の使用方法
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
KR20090060314A (ko) * 2006-08-30 2009-06-11 셀진 코포레이션 5-치환 이소인돌린 화합물
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ME02829B (me) * 2006-09-26 2018-01-20 Celgene Corp 5-supstituirani derivati kinazolinona kao sredstva protiv raka
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
MX354253B (es) 2006-10-06 2018-02-20 Anthrogenesis Corp Composiciones de colageno placentario (telopeptido), natural.
ES2523925T3 (es) 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
WO2009045360A2 (en) 2007-09-28 2009-04-09 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
EP2219627A2 (en) * 2007-11-08 2010-08-25 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
EP2235213A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
PE20140963A1 (es) 2008-10-29 2014-08-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer
WO2010056344A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivaties
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
ES2615511T3 (es) 2009-05-19 2017-06-07 Celgene Corporation Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
CA2773012A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
EP2516395A1 (en) 2009-12-22 2012-10-31 Celgene Corporation (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
EP2521543B1 (en) 2010-01-05 2016-04-13 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin derivative for treating cancer
NZ717149A (en) 2010-02-11 2017-06-30 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same for treating various diseases
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
RS56770B1 (sr) 2011-03-11 2018-04-30 Celgene Corp Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
KR20140024914A (ko) 2011-04-29 2014-03-03 셀진 코포레이션 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
KR20140063808A (ko) 2011-09-14 2014-05-27 셀진 코포레이션 시클로프로판카르복실 산｛２-[(１s)-１-(３-에톡시-４-메톡시-페닐)-２-메탄술포닐-에틸]-３-옥소-２,３-디하이드로-１h-이소인돌-４-일｝-아마이드의 제제
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
CN104136003A (zh) 2011-12-27 2014-11-05 细胞基因公司 (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1,3-二酮的制剂
EP2817300B1 (en) * 2012-02-21 2018-04-25 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
IN2014KN02774A (pl) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
ES2699810T3 (es) 2012-06-29 2019-02-12 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon
SI2882737T1 (sl) 2012-08-09 2019-05-31 Celgene Corporation Trdna oblika (S)-3-(4-((4-morfolinometil)benzil)oksi-1-oksoizoindolin-2-il) piperidin-2,6-dion hidroklorida
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
JP2015534989A (ja) 2012-10-22 2015-12-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CN105518018B (zh) 2013-03-15 2020-04-03 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN107188884A (zh) * 2013-10-29 2017-09-22 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CR20160308A (es) 2013-12-03 2016-11-08 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
KR20210132233A (ko) * 2014-04-14 2021-11-03 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
HRP20230265T1 (hr) 2014-08-22 2023-04-14 Celgene Corporation Postupci liječenja multiplog mijeloma imunomodulatornim spojevima u kombinaciji s protutijelima
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
DK3643709T3 (da) * 2014-10-30 2021-12-20 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Isoindolinderivat, mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
WO2016097030A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG11201708303XA (en) * 2015-05-22 2017-11-29 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EA036205B1 (ru) 2015-12-22 2020-10-14 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
US10584101B2 (en) 2016-10-11 2020-03-10 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3209295A1 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
HRP20231537T1 (hr) 2016-12-01 2024-03-15 Arvinas Operations, Inc. Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizokinolina kao degradatori estrogenskih receptora
EP3548083A1 (en) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
BR112019010559B1 (pt) 2016-12-16 2024-01-30 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd Combinação, seu uso, composição farmacêutica, e kit
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10723717B2 (en) 2016-12-23 2020-07-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
CA3047586A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
US10604506B2 (en) 2017-01-26 2020-03-31 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
US20200000776A1 (en) 2017-02-13 2020-01-02 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
FI3618842T3 (fi) 2017-05-01 2023-12-15 Juno Therapeutics Inc Soluterapian ja immunomodulatorisen yhdisteen yhdistelmä
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
US20220225597A1 (en) 2017-06-29 2022-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
JP2021521112A (ja) 2018-04-04 2021-08-26 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP2021518424A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
KR102286499B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
KR102286498B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
BR112021009420A2 (pt) 2018-11-16 2021-11-23 Juno Therapeutics Inc Métodos de dosagem de células t manipuladas para o tratamento de malignidades de células b
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
WO2020118098A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
EP4034114A4 (en) * 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES
JP2023503052A (ja) 2019-11-19 2023-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
EP4135668B1 (en) 2020-04-15 2024-04-17 Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, SA Solid oral dosage form comprising pomalidomide
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022216644A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
CR20230516A (es) 2021-04-16 2024-01-23 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis bcl6 y métodos de uso asociados
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Also Published As

Publication number Publication date
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
CA2624949C (en) 2011-02-15
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
FI120687B (fi) 2010-01-29
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
AU715779B2 (en) 2000-02-10
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
CA2261762C (en) 2008-06-17
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
LU91359I9 (pl) 2018-12-31
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
PT925294E (pt) 2003-04-30
PT2177517E (pt) 2011-11-10
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
CA2560523C (en) 2011-09-20
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
FR07C0056I1 (pl) 2007-12-14
FR07C0056I2 (pl) 2008-05-09
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
CN1239959A (zh) 1999-12-29
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
CN1117089C (zh) 2003-08-06
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
NZ333903A (en) 2000-02-28
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
PT1285916E (pt) 2010-04-05
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
SK9199A3 (en) 1999-07-12
FI990101A (fi) 1999-03-19
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
PT2070920E (pt) 2011-03-31
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
PL332867A1 (en) 1999-10-25
AU3899897A (en) 1998-02-10
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
LU91359I2 (fr) 2007-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0925294B1 (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6316471B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US7629360B2 (en) Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
PL193276B1 (pl) Podstawione 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)ftalimidy i 1-oksoizoindoliny oraz kompozycja farmaceutyczna
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification