BR112019010559B1 - Combinação, seu uso, composição farmacêutica, e kit - Google Patents

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Abstract

são concedidas uma composição, uma aplicação desta e um método de tratamento. a composição compreende um composto benzoeterocíclico representado pela fórmula geral (i), um ou mais entre um sal farmaceuticamente aceitável deste, um solvato, uma forma cristalina, um cocristal, um estereoisômero, um composto de isótopo, um metabólito e um profármaco, e um modulador da via de receptor de andrógeno e/ou um fármaco hormonal. a composição e o método de tratamento podem efetivamente inibir o crescimento de células de câncer da próstata.

Description

[0001] O presente pedido reivindica os benefícios do Pedido de Patente CN201611170723.1, depositado em 16 de dezembro de 2016, cujo teor é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção se refere a uma combinação, sua aplicação e um método de tratamento.
Técnica Anterior
[0003] O câncer de próstata é uma malignidade comum no sistema reprodutor masculino. As estatísticas que foram feitas pela International Agency for Research on Cancer of World Health Organization em 2012 mostraram que o número de pacientes de câncer de próstata recentemente diagnosticados no mundo foi de 1,1 milhão naquele ano, sendo responsável por cerca de 15% do número total de novos casos de câncer, tornando-o o segundo câncer mais comum em homens no mundo todo. Nos Estados Unidos, a incidência de câncer de próstata ocupa o primeiro lugar em todas as malignidades, com a segunda taxa mais elevada de mortalidade, perdendo apenas para câncer de pulmão. Embora a incidência de câncer de próstata na China seja muito menor do que nos países ocidentais, ela mostrou uma tendência de crescimento significante nos últimos anos e ocupa o primeiro lugar entre os tumores urológicos, e a maior parte de câncer de próstata foi diagnosticado no estágio terminal.
[0004] O crescimento de células de câncer de próstata requer o suporte de androgênio incluindo testosterona. Portanto, as estratégias de tratamento alvejadas para câncer de próstata focam principalmente na síntese de androgênio e ligação ao receptor de androgênio do mesmo. Por exemplo, Enzalutamida, um fármaco de câncer de próstata comercializado pelo U.S. FDA em agosto de 2012, é um antagonista de receptor de androgênio de molécula pequena, que finalmente inibe a via de receptor de androgênio por inibição competitiva da ligação de androgênio ao seu receptor, desse modo obtendo o efeito de tratamento de câncer de próstata resistente à castração.
[0005] Enzalutamida também mostra alguns efeitos colaterais em estudos clínicos, tais como fraqueza ou fadiga, lombalgia, diarreia, dor nas articulações, fogachos, inchaço dos tecidos, dor musculoesqueletal, cefaleia, infecção do trato respiratório superior, vertigem, compressão da medula espinhal e síndrome da cauda equina, fraqueza muscular, dyscoimesis, infecção do trato respiratório inferior, hematúria, formigamento, ansiedade, hipertensão e assim por diante.
[0006] Para o tratamento de câncer, a combinação de fármaco é frequentemente usada na prática clínica para melhorar o efeito de tratamento, por exemplo, a combinação de docetaxel e prednisona para uso no tratamento de câncer de próstata. Entretanto, as pessoas enfrentam grandes contratempos quando exploram novos regimes de combinação. Um dos exemplos típicos é que embora a combinação de docetaxel e prednisona possa tratar o câncer de próstata (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), o regime de combinação de docetaxel, prednisona e lenalidomida falhou em um experimento clínico de fase III envolvendo mais do que 1000 pacientes de câncer de próstata (Petrylak et al., Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425).Devese também observar que, os resultados de diversos estudos clínicos de fase II também indicaram que a eficácia clínica de lenalidomida sozinho no tratamento de câncer de próstata não foi satisfatória (Xing et al., Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015) 16-9, 3969- 3972). Portanto, tornou-se um problema técnico urgente a ser resolvido na técnica explorar os regimes de combinação de fármacos de anticâncer de próstata (incluindo Enzalutamida etc.) para melhorar a eficácia e reduzir o efeito tóxico e colateral.
Conteúdo da Presente Invenção
[0007] O problema técnico a ser resolvido na presente invenção é melhorar a eficácia dos presentes fármacos contra o câncer de próstata para conseguir melhores efeitos de aplicação clínica. A presente invenção fornece uma composição, sua aplicação e método de tratamento. A composição e o método de tratamento da presente invenção podem inibir o crescimento de células de câncer de próstata mais eficazmente.
[0008] A presente invenção fornece uma composição que compreende um ou mais compostos benzoheterocíclicos de Fórmula (I), os sais, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis destes, e o modulador da via do receptor de andrógeno;
[0009] na Fórmula (I),
[0010] n1 é 0 ou 1;
[0011] L1 e L2 são independentemente CH2, CHD ou CD2;
[0012] X é NH, ND ou O;
[0013] R1 e R3 são independentemente H ou D;
[0014] R2 é H, D ou halogênio;
[0015] Z é em que, R4 é H, D, CH3, CH2D, CHD2 ou CD3; R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente H ou D; o carbono marcado com * é um centro assimétrico;
[0016] R10 é H, D ou em que, Ri‘, R2', R3' e R4' são independentemente H, D, halogênio, ciano, hidroxila, (C1-C12) alquila substituída ou não substituída, (C1-C12) alcóxi substituído ou não substituído, (C2-C20) heterocicloalquila ou C2-C20 heterocicloalquila deuterada;
[0017] o substituinte no (C1-C12) alcóxi substituído é um ou mais dos seguintes grupos: D, halogênio, hidroxila, (C1-C12) alcóxi, (C2-C20) heterocicloalquila e (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila;
[0018] o substituinte na (C1-C12) alquila substituída é um ou mais dos seguintes grupos: D, (C2-C20) heterocicloalquila, (C2-C20) heterocicloalquila deuterada, (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila e (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila deuterada;
[0019] quando existir uma pluralidade de substituintes na (C1-C12) alquila substituída ou no (C1-C12) alcóxi substituído, os substituintes são os mesmos ou diferentes;
[0020] em cada um dos grupos acima, a (C2-C20) heterocicloalquila que é referida na (C2-C20) heterocicloalquila, (C2-C20) heterocicloalquila deuterada, (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila e (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila deuterada é independentemente uma (C2-C20) heterocicloalquila em que o heteroátomo é um ou mais de O, N e S;
[0021] na Fórmula Geral (I), quando n1 for 0, X for NH ou ND, R10 for H ou D, então R2 é F;
[0022] na Fórmula Geral (I), quando n1 for 1, então R10 e
[0023] D representa hidrogênio enriquecido com deutério, e H representa hidrogênio não enriquecido com deutério;
[0024] o modulador da via receptora de andrógeno é um ou mais de Enzalutamida, ARN-509, ODM-201, VT-464, Orteronal, EPI-001, Andarine, RD162, BMS-641988, CH5137291, Flutamida, Hidróxi flutamida, RU58642, LG120907, LG105, Galeterona, Espironolactona, MK-2866, AZD3514, Acetato de ciproterona, ORM-15341,Bicalutamida, Nilutamida, Degarelix, Acetato de goserelina, Acetato de leuprolide, Abiraterona e Acetato de Abiraterona;
[0025] quando o modulador da via receptora de andrógeno é selecionado de um dos compostos acima, o modulador da via receptora de andrógeno não é Bicalutamida, Nilutamida, Acetato de leuprolide, Acetato de ciproterona ou Espironolactona.
[0026] Na Fórmula (I), o centro assimétrico preferivelmente se refere ao carbono configurado por (S), carbono configurado por (R) ou racemato.
[0027] Na Fórmula (I), o Z é preferivelmente qualquer uma das seguintes estruturas: em algumas modalidades da invenção, Z é mais preferivelmente qualquer uma das seguintes estruturas um centro assimétrico, e o centro assimétrico, H e D são definidos como descrito acima.
[0028] Na Fórmula (I), preferivelmente, a (C2-C20) heterocicloalquila que é referida na (C2-C20) heterocicloalquila, na (C2C20) heterocicloalquila deuterada, na (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila ou na (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila deuterada independentemente se refere a uma (C2-C6) heterocicloalquila em que o heteroátomo é N ou O e o número de heteroátomos é 1 a 2. A (C2-C6) heterocicloalquila em que o heteroátomo é N ou O e o número de heteroátomos é 1 a 2 é preferivelmente morfolinila (por exemplo,
[0029] Na Fórmula (I), preferivelmente, a (C1-C12) alquila que é referida na (C1-C12) alquila substituída ou não substituída, a (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila e a (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila deuterada é independentemente uma (C1-C4) alquila. A (C1-C4) alquila é preferivelmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ou butila terciária. A (C1-C12) alquila substituída é preferivelmente
[0030] Na Fórmula (I), preferivelmente, o "(C1-C12) alcóxi" que é referido no (C1-C12) alcóxi e no (C1-C12) alcóxi substituído ou não substituído é independentemente um (C1-C4) alcóxi; o (C1-C4) alcóxi é preferivelmente metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi ou terc-butóxi.
[0031] Na Fórmula (I), a é preferivelmente
[0032] Na composição, o um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitável é preferivelmente qualquer um dos seguintes compostos: o sal farmaceuticamente aceitável e o estereoisômero destes.
[0033] Na composição, o um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis é mais preferivelmente qualquer um dos seguintes compostos: B101, B102, B103, B104,B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, o sal farmaceuticamente aceitável e o estereoisômero destes. O um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis é mais preferivelmente qualquer um dos seguintes compostos: B101, B102, B103, B104, B105, B106, C111, o sal farmaceuticamente aceitável e o estereoisômero destes.
[0034] Na composição, o modulador da via receptora de andrógeno é preferivelmente selecionado de um ou mais de Enzalutamida, ARN-509, Abiraterona, Acetato de abiraterona, Galeterona, ODM-201 e ORM-15341.
[0035] Na composição, o modulador da via receptora de andrógeno é mais preferivelmente Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, ORM-15341, Abiraterona, acetato de Abiraterona, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e Abiraterona, Enzalutamida e ODM-201, Enzalutamida e ORM-15341, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e acetato de Abiraterona, ARN-509 e Abiraterona, ARN-509 e ODM-201, ARN-509 e ORM-15341, ODM-201 e Galeterona, ODM-201 e acetato de Abiraterona, ODM-201 e Abiraterona, ORM-15341 e Galeterona, ORM-15341 e acetato de Abiraterona, ou ORM-15341 e Abiraterona.
[0036] Na composição, o modulador da via receptora de andrógeno é mais preferivelmente Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, Abiraterona, acetato de Abiraterona,Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e acetato de Abiraterona, ODM-201 e Enzalutamida, ODM-201 e ARN-509, ODM-201 e Galeterona, ODM- 201 e Abiraterona, ou ODM-201 e acetato de Abiraterona.
[0037] Em algumas modalidades, a composição de "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis" e do modulador da via receptora de andrógeno é aquela em que: o "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis" são selecionados de B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111,C112, o sal farmaceuticamente aceitável e o estereoisômero destes; o modulador da via receptora de andrógeno é selecionado de um ou mais de Enzalutamida, ARN-509, Abiraterona, acetato de Abiraterona, Galeterona, ODM-201 e ORM-15341.
[0038] Em algumas modalidades, a composição de "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis" e do modulador da via receptora de andrógeno é aquela em que: o "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis" é selecionado de B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, o sal farmaceuticamente aceitável e o estereoisômero destes; o modulador da via receptora de andrógeno é Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, ORM-15341, Abiraterona, acetato de Abiraterona,Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e Abiraterona, Enzalutamida e ODM-201, Enzalutamida e ORM-15341, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e acetato de Abiraterona, ARN-509 e Abirateron, ARN-509 e ODM-201, ARN-509 e ORM-15341, ODM-201 e Galeterona, ODM-201 e acetato de Abiraterona, ODM-201 e Abiraterona, ORM-15341 e Galeterona, ORM-15341 e acetato de Abiraterona, ou ORM-15341 e Abiraterona.
[0039] Em algumas modalidades, a composição de "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis" e do modulador da via receptora de andrógeno é aquela em que: o "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis" é selecionado de B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, o sal farmaceuticamente aceitável e o estereoisômero destes; o modulador da via receptora de andrógeno é Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, Abiraterona, acetato de Abiraterona, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e acetato de Abiraterona, ODM-201 e Enzalutamida, ODM-201 e ARN-509, ODM-201 e Galeterona, ODM- 201 e Abiraterona, ou ODM-201 e acetato de Abiraterona.
[0040] Em algumas modalidades, a composição do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno é mais preferivelmente aquela em que: B101 e Enzalutamida, B102 e Enzalutamida, B103 e Enzalutamida, B104 e Enzalutamida, B105 e Enzalutamida, B106 e Enzalutamida, C111 e Enzalutamida, B101 e ARN-509, B102 e ARN-509, B103 e ARN-509, B104 e ARN-509, B105 e ARN-509, B106 e ARN-509, C111 e ARN- 509, B101 e Abiraterona, B102 e Abiraterona, B103 e Abiraterona, B104 e Abiraterona, B105 e Abiraterona, B106 e Abiraterona, C111 e Abiraterona, B101 e acetato de Abiraterona, B102 e acetato de Abiraterona, B103 e acetato de Abiraterona, B104 e acetato de Abiraterona, B105 e acetato de Abiraterona, B106 e acetato de Abiraterona, C111 e acetato de Abiraterona, B101 e Galeterona, B102 e Galeterona, B103 e Galeterona, B104 e Galeterona, B105 e Galeterona, B106 e Galeterona, C111 e Galeterona, B101 e ODM- 201, B102 e ODM-201, B103 e ODM-201, B104 e ODM-201, B105 e ODM-201, B106 e ODM-201, C111 e ODM-201, B101 e Enzalutamida e Galeterona, B102 e Enzalutamida e Galeterona, B103 e Enzalutamida e Galeterona, B104 e Enzalutamida e Galeterona, B105 e Enzalutamida e Galeterona, B106 e Enzalutamida e Galeterona, C111 e Enzalutamida e Galeterona, B101 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B102 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B103 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B104 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B105 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B106 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, C111 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B101 e ARN-509 e Galeterona, B102 e ARN-509 e Galeterona, B103 e ARN-509 e Galeterona, B104 e ARN-509 e Galeterona, B105 e ARN-509 e Galeterona, B106 e ARN-509 e Galeterona, C111 e ARN-509 e Galeterona, B101 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B102 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B103 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B104 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B105 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B106 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, C111 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B101 e ODM-201 e Enzalutamida, B102 e ODM-201 e Enzalutamida, B103 e ODM-201 e Enzalutamida, B104 e ODM-201 e Enzalutamida, B105 e ODM-201 e Enzalutamida, B106 e ODM-201 e Enzalutamida, C111 e ODM-201 e Enzalutamida, B101 e ODM-201 e ARN-509, B102 e ODM-201 e ARN-509, B103 e ODM-201 e ARN-509, B104 e ODM-201 e ARN-509, B105 e ODM-201 e ARN-509, B106 e ODM-201 e ARN-509, C111 e ODM-201 e ARN-509, B101 e ODM-201 e Galeterona, B102 e ODM-201 e Galeterona, B103 e ODM-201 e Galeterona, B104 e ODM-201 e Galeterona, B105 e ODM-201 e Galeterona, B106 e ODM-201 e Galeterona, C111 e ODM-201 e Galeterona, B101 e ODM-201 e Abiraterona, B102 e ODM-201 e Abiraterona, B103 e ODM-201 e Abiraterona, B104 e ODM-201 e Abiraterona, B105 e ODM-201 e Abiraterona, B106 e ODM-201 e Abiraterona, C111 e ODM-201 e Abiraterona, B101 e ODM-201 e acetato de Abiraterona, B102 e ODM-201 e acetato de Abiraterona, B103 e ODM-201 e acetato de Abiraterona, B104 e ODM-201 e acetato de Abiraterona, B105 e ODM-201 e acetato de Abiraterona, B106 e ODM-201 e acetato de Abiraterona, ou C111 e ODM-201 e acetato de Abiraterona.
[0041] Em algumas modalidades, a composição do sal farmaceuticamente aceitável do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno é preferivelmente como qualquer uma das composições descritas nos parágrafos acima, com a única diferença de substituição "do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I)" com "o sal farmaceuticamente aceitável do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I)". Por exemplo, a composição de B101 e Enzalutamida no parágrafo acima corresponde ao sal farmaceuticamente aceitável de B101 e enzalutamida neste parágrafo.
[0042] Em algumas modalidades, a composição dos estereoisômeros do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno é preferivelmente como qualquer uma das composições descritas no parágrafo acima, com a única diferença de substituição "do sal farmaceuticamente aceitável do composto benzoheterocíclico da Fórmula (I)" com "os estereoisômeros do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I)". Por exemplo, a composição do sal farmaceuticamente aceitável de B101 e Enzalutamida no parágrafo acima corresponde aos estereoisômeros de B101 e enzalutamida neste parágrafo.
[0043] A composição pode ainda compreender composto de hormônio, o composto de hormônio é um ou mais de prednisona, dexametasona, deidroepiandrosterona, isoandrosterona e acetato de megestrol. O composto de hormônio é preferivelmente prednisona. Portanto, a composição pode compreender um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio.
[0044] Na composição, a composição do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e dexametasona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e dexametasona, Enzalutamida e ODM- 201 e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e dexametasona, Enzalutamida e ORM-15341 e prednisona, Enzalutamida e ORM- 15341 e dexametasona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona e dexametasona, Enzalutamida e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Abiraterona e dexametasona, ARN-509 e dexametasona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e dexametasona, ARN-509 e ODM-201 e prednisona, ARN-509 e ODM-201 e dexametasona, ARN- 509 e ORM-15341 e prednisona, ARN-509 e ORM-15341 e dexametasona, ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, ARN- 509 e acetato de Abiraterona e dexametasona, ARN-509 e Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Abiraterona e dexametasona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e dexametasona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Galeterona e dexametasona, ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, ODM-201 e acetato de Abiraterona e dexametasona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e prednisona, ORM-15341 e dexametasona, ORM-15341 e Galeterona e prednisona, ORM-15341 e Galeterona e dexametasona, ORM-15341 e acetato de Abiraterona e prednisona, ORM-15341 e acetato de Abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e Abiraterona e prednisona, ORM-15341 e Abiraterona e dexametasona, Galeterona e dexametasona ou acetato de Abiraterona e dexametasona.
[0045] Na composição, a composição do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é mais preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, Enzalutamida e ORM-15341 e prednisona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e ODM- 201 e prednisona, ARN-509 e ORM-15341 e prednisona, ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Abiraterona e prednisona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, ODM- 201 e Abiraterona e prednisona, ORM-15341 e prednisona, ORM- 15341 e Galeterona e prednisona, ORM-15341 e acetato de Abiraterona e prednisona ou ORM-15341 e Abiraterona e prednisona.
[0046] Na composição, a composição do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é mais preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN- 509 e acetato de Abiraterona e prednisona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona ou ARN-509 e ODM-201 e prednisona.
[0047] Em algumas modalidades da invenção, a composição de "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis" e do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é preferivelmente aquela em que: o "um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis" é selecionado de B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, o sal farmaceuticamente aceitável e o estereoisômero destes; a composição do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é Galeterona e prednisona, prednisona e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN- 509 e acetato de Abiraterona e prednisona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, ou, ARN-509 e ODM-201 e prednisona.
[0048] Em algumas modalidades da invenção, a composição do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é mais preferivelmente B101 e Enzalutamida e prednisona, B102 e Enzalutamida e prednisona, B103 e Enzalutamida e prednisona, B104 e Enzalutamida e prednisona, B105 e Enzalutamida e prednisona, B106 e Enzalutamida e prednisona, C111 e Enzalutamida e prednisona, B101 e ARN-509 e prednisona, B102 e ARN-509 e prednisona, B103 e ARN-509 e prednisona, B104 e ARN-509 e prednisona, B105 e ARN-509 e prednisona, B106 e ARN-509 e prednisona, C111 e ARN-509 e prednisona, B101 e Galeterona e prednisona, B102 e Galeterona e prednisona, B103 e Galeterona e prednisona, B104 e Galeterona e prednisona, B105 e Galeterona e prednisona, B106 e Galeterona e prednisona, C111 e Galeterona e prednisona, B101 e ODM-201 e prednisona, B102 e ODM-201 e prednisona, B103 e ODM-201 e prednisona, B104 e ODM-201 e prednisona, B105 e ODM-201 e prednisona, B106 e ODM-201 e prednisona, C111 e ODM-201 e prednisona, B101 e prednisona e acetato de Abiraterona, B102 e prednisona e acetato de Abiraterona, B103 e prednisona e acetato de Abiraterona, B104 e prednisona e acetato de Abiraterona, B105 e prednisona e acetato de Abiraterona, B106 e prednisona e acetato de Abiraterona, C111 e prednisona e acetato de Abiraterona, B101 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B102 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B103 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B104 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B105 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B106 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, C111 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B101 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B102 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B103 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B104 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B105 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B106 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, C111 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B101 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B102 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B103 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B104 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B105 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B106 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, C111 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B101 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B102 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B103 e ARN- 509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B104 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B105 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B106 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, C111 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B101 e ODM-201 e Enzalutamida e prednisona, B102 e ODM-201 e Enzalutamida e prednisona, B103 e ODM-201 e Enzalutamida e prednisona, B104 e ODM-201 e Enzalutamida e prednisona, B105 e ODM-201 e Enzalutamida e prednisona, B106 e ODM-201 e Enzalutamida e prednisona, C111 e ODM-201 e Enzalutamida e prednisona, B101 e ODM-201 e ARN-509 e prednisona, B102 e ODM- 201 e ARN-509 e prednisona, B103 e ODM-201 e ARN-509 e prednisona, B104 e ODM-201 e ARN-509 e prednisona, B105 e ODM- 201 e ARN-509 e prednisona, B106 e ODM-201 e ARN-509 e prednisona, C111 e ODM-201 e ARN-509 e prednisona, B101 e ODM- 201 e Galeterona e prednisona, B102 e ODM-201 e Galeterona e prednisona, B103 e ODM-201 e Galeterona e prednisona, B104 e ODM-201 e Galeterona e prednisona, B105 e ODM-201 e Galeterona e prednisona, B106 e ODM-201 e Galeterona e prednisona, C111 e ODM-201 e Galeterona e prednisona, B101 e ODM-201 e Abiraterona e prednisona, B102 e ODM-201 e Abiraterona e prednisona, B103 e ODM-201 e Abiraterona e prednisona, B104 e ODM-201 e Abiraterona e prednisona, B105 e ODM-201 e Abiraterona e prednisona, B106 e ODM-201 e Abiraterona e prednisona, C111 e ODM-201 e Abiraterona e prednisona, B101 e ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, B102 e ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, B103 e ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, B104 e ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, B105 e ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, B106 e ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona, ou, C111 e ODM-201 e acetato de Abiraterona e prednisona.
[0049] Em algumas modalidades, a composição do sal farmaceuticamente aceitável do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é mais preferivelmente como qualquer uma das composições descritas no parágrafo acima, com a única diferença de substituição "do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I)" com "o sal farmaceuticamente aceitável do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I)". Por exemplo, a composição de B101 e Enzalutamida e prednisona no parágrafo acima corresponde ao sal farmaceuticamente aceitável de B101 e enzalutamida e prednisona neste parágrafo.
[0050] Em algumas modalidades, a composição dos estereoisômeros do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno e do composto de hormônio é mais preferivelmente como qualquer uma das composições descritas no parágrafo acima, com a única diferença de substituição "do sal farmaceuticamente aceitável do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I)" com "o estereoisômero do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I)". Por exemplo, a composição do sal farmaceuticamente aceitável de B101 e Enzalutamida e prednisona no parágrafo acima corresponde ao estereoisômero de B101 e enzalutamida e prednisona neste parágrafo.
[0051] Cada um dos componantes na composição pode ser administrado simultânea ou separadamente (por exemplo, sequencialmente); quando os componantes na composição são administrados simultaneamente, os componantes na composição podem ser uniformemente misturados (isto é, a mistura de componantes).
[0052] Os componantes na composição podem ser formulados em uma única composição farmacêutica para a administração simultânea, ou cada um dos componantes pode ser individualmente formulado em uma única composição farmacêutica independente que pode ser administrada simultânea ou separadamente (por exemplo, sequencialmente).
[0053] Na invenção, o termo "componante" se refere a um componante na composição da invenção, isto é, um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno ou do composto de hormônio.
[0054] A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende a composição acima e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0055] Em um aspecto, a composição farmacêutica da invenção pode compreender o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis, o acima de modulador da via receptora de andrógeno, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0056] Em outro aspecto, a composição farmacêutica da invenção pode compreender o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno mencionado acima, o acima de composto de hormônio, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0057] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser aqueles amplamente utilizados no campo de fabricação de medicamentos. O excipiente é principalmente usado para fornecer uma composição farmacêutica segura, estável e funcionalizada, e pode também fornecer um processo que torna os ingredientes ativos dissolvidos em uma taxa desejada depois que o paciente recebe a administração ou promove a absorção eficaz dos ingredientes ativos, após o indivíduo ser administrado com a composição. O excipiente pode ser uma carga inerte, ou fornecer uma certa função, tal como estabilização do valor de pH global da composição ou prevenção da degradação dos ingredientes ativos da composição. O excipiente farmaceuticamente aceitável pode compreender um ou mais dos seguintes excipientes: aglutinante, agente de suspensão,emulsificante, diluente, carga, agente de granulação, adesivo, agente de desintegração, lubrificante, agente antiadesivo, deslizante, agente umectante, agente gelificante, retardante de absorção, inibidor de dissolução, agente de reforço, adsorvente, tampão, agente quelante, conservante, corante, agente aromatizante e agente adoçante.
[0058] A composição farmacêutica pode consistir na composição de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0059] Os métodos de preparação de composições farmacêuticas conhecidas da pessoa versada na técnica incluem, mas não se limitam à mistura convencional, dissolução, granulação, emulsificação, trituração, encapsulação, incorporação ou liofilização. Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada através da mistura de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno e do excipiente farmaceuticamente aceitável, ou através da mistura de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno, do composto hormonal e do excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0060] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em qualquer forma para administração, incluindo injeção (intravenosa), administração mucosal, oral (preparação sólida e líquida), inalação, administração ocular, administração retal, administração tópica ou parenteral (infusão, injeção, implantação, subcutânea, veia, artéria, intramuscular). A composição farmacêutica da presente invenção pode também ser uma preparação de liberação controlada ou liberação retardada. Exemplos de preparações orais sólidas incluem porém não limitados a, pó, cápsula, capsela, cápsula macia, pílula e comprimido. Exemplos de preparações líquidas para administração oral ou mucosal incluem, porém não limitados à suspensão, emulsão, elixir e solução. Exemplos de preparações para administração tópica incluem, porém não limitados à preparação de emulsão, gel, unguento, creme, emplastro, pasta, espuma, loção, gotas ou soro. Exemplos de preparações para administração parenteral incluem, porém não limitados à solução de injeção, preparação seca que pode se dissolvida ou suspensa em um veículo farmaceuticamente aceitável, suspensão de injeção e emulsão de injeção. Exemplos de outras preparações adequadas da composição farmacêutica, incluem, porém não limitados a colírios e outras preparações oftálmicas; aerosol, tal como spray nasal ou inalação; formas de dosagem líquida adequadas para administração parenteral; supositório e pastilha.
[0061] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção se refere a uma preparação de liberação controlada. Como usado aqui, "preparação de liberação controlada" se refere a uma preparação, em que o ingrediente ativo terapêutico da composição farmacêutica tem uma taxa de liberação controlada, ou um retardo específico para controlar o sítio de liberação do ingrediente ativo terapêutico no indivíduo administrado com a composição farmacêutica. Uma preparação de liberação controlada pode compreender um agente de liberação controlada, tal como um agente de liberação prolongada (liberação prolongada ou liberação retardada) e um agente de liberação retardada (liberação retardada).
[0062] Como usado aqui, os termos "liberação prolongada" e "liberação retardada" se referem ao prolongamento da liberação do ingrediente ativo terapêutico da composição farmacêutica. Como usado aqui, o termo "liberação retardada" se refere à qual o ingrediente ativo terapêutico libera-se da composição farmacêutica em um sítio específico ou em um ambiente desejado quando a combinação alcança o ambiente desejado no indivíduo que recebeu a administração ou depois de um período de tempo desde que o indivíduo recebe a administração.
[0063] Como usado aqui, os termos "agente de liberação prolongada" e "agente de liberação retardada" se referem a um composto ou aditivo que controla a liberação do ingrediente ativo terapêutico da composição, a fim de tornar a liberação gradual e prolongar o tempo de liberação. O agente de liberação prolongada ou retardada pode fazer com que o ingrediente ativo terapêutico seja liberado dentro de um período de tempo específico após a composição ser administrada a um indivíduo.
[0064] A "liberação controlada" da composição farmacêutica da presente invenção pode ser obtida por uma variedade de condições, incluindo, porém não limitada ao pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos. A composição farmacêutica da presente invenção pode também compreender um revestimento entérico que controla a liberação do ingrediente ativo na composição farmacêutica, fazendo com que seja liberado gradual e continuamente da composição em um período de tempo desejado, a fim de que o ingrediente ativo possa desempenhar um papel terapêutico ou preventivo durante um período prolongado de tempo. A composição farmacêutica de liberação controlada pode também compreender um ou mais dos outros agentes ou medicamentos terapêuticos como descrito abaixo. Alguém versado na técnica pode estar familiarizado com aquelas preparações de liberação controlada, agentes de liberação prolongada e retardadas apropriados com base nos teores descritos. Exemplos não restritivos dos agentes de liberação controlada que podem ser incorporados na composição farmacêutica da presente invenção a fim de fornecer uma composição de liberação controlada incluem polímeros (tal como metil celulose de hidroxipropila), gel, membrana permeável, partícula, lipossoma, microesfera e a combinação dos mesmos. Qualquer composição descrita aqui pode ser adequada para a preparação de liberação controlada, tal como comprimido, cápsula, cápsula macia e comprimido revestido.
[0065] Em outro aspecto, a invenção fornece um kit, que compreende composição farmacêutica A e composição farmacêutica B; A composição farmacêutica A compreende um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; A composição farmacêutica B compreende o modulador da via receptora de andrógeno e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0066] O kit pode consistir na composição farmacêutica A e na composição farmacêutica B. A composição farmacêutica A pode consistir em um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; A composição farmacêutica B pode consistir do modulador da via receptora de andrógeno e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis na composição farmacêutica A, do modulador da via receptora de andrógeno na composição farmacêutica B, e da composição destes são preferivelmente como descritos acima.
[0067] O kit pode ainda compreender uma composição farmacêutica C, que compreende o composto de hormônio como descrito acima e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0068] O kit pode consistir na composição farmacêutica A, na composição farmacêutica B e na composição farmacêutica C. A composição farmacêutica C pode consistir no composto de hormônio como descrito acima e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferivelmente, o um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis na composição farmacêutica A, do modulador da via receptora de andrógeno na composição farmacêutica B, do composto de hormônio na composição farmacêutica C, e da sua combinação são como descritos acima.
[0069] As composições farmacêuticas no kit podem ser administradas simultânea ou separadamente (por exemplo, sequencialmente).
[0070] No kit, o termo "excipientes farmaceuticamente aceitáveis" possui a mesma definição como acima.
[0071] Na invenção, o termo "ingrediente ativo" se refere ao ingrediente ativo na composição farmacêutica ou no kit da invenção, isto é, um ou mais do composto de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno, do composto de hormônio, ou da combinação destes acima.
[0072] A composição acima, a composição farmacêutica acima ou o kit acima pode ser utilizado para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata. O câncer de próstata é preferivelmente o câncer de próstata resistente à castração.
[0073] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso do acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com o modulador acima da via receptora de andrógeno.
[0074] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso do acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com o modulador da via receptora de andrógeno acima e o composto de hormônio acima.
[0075] A invenção fornece o uso do modulador da via receptora de andrógeno acima, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis.
[0076] A invenção fornece o uso do modulador da via receptora de andrógeno acima, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis e do composto de hormônio acima.
[0077] A invenção fornece o uso do composto de hormônio acima, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis e do modulador da via receptora de andrógeno acima.
[0078] No uso da invenção, o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno acima e do composto de hormônio acima pode ser administrado simultânea ou separadamente (por exemplo, sequencialmente).
[0079] No uso acima, o um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno, do composto de hormônio e da combinação destes são como descritos acima.
[0080] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, que compreende a administração de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz da composição acima aos pacientes com necessidade. O câncer de próstata pode ser o câncer de próstata resistente à castração.
[0081] Em uma modalidade, o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, compreende a administração de uma quantidade terapêutica e profilaticamente eficaz do acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade terapêutica e profilaticamente eficaz do modulador da via receptora de andrógeno acima aos pacientes com necessidade.
[0082] Em que, o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis e do modulador da via receptora de andrógeno acima pode ser administrado simultânea ou separadamente (por exemplo, sequencialmente).
[0083] Em algumas modalidades da invenção, o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata preferivelmente compreende a administração de uma quantidade terapêutica e profilaticamente eficaz do acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis, uma quantidade terapêutica e profilaticamente eficaz do modulador da via receptora de andrógeno acima e uma quantidade terapêutica e profilaticamente eficaz do composto de hormônio acima aos pacientes com necessidade.
[0084] Em que, o acima de um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno acima e do composto de hormônio acima pode ser administrado simultânea ou separadamente (por exemplo, sequencialmente).
[0085] No método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, o um ou mais do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I), do seu sal, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisômero, composto isotópico, metabólito e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, do modulador da via receptora de andrógeno, do composto de hormônio e da combinação destes são como descritos acima.
[0086] Em algumas modalidades, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do composto (aqui definido como um ou mais do composto benzo-heterocíclico como mostrado na Fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, da forma cristalina do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto isotópico do mesmo, do metabólito do mesmo ou do pró-fármaco do mesmo, do modulador de via de receptor de androgênio, ou do composto hormonal) administrada a cada indivíduo é de cerca de 0,005 a cerca de 1000 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 1 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 1 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 0,02 a cerca de 25 mg/dia, ou de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/dia.
[0087] Em algumas modalidade, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz (aqui definida como a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um ou mais do composto benzo- heterocíclico como mostrado na Fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto isotópico do mesmo, do metabólito do mesmo ou do pró-fármaco do mesmo, do modulador de via de receptor de androgênio, ou do composto hormonal) é de cerca de 0,01, cerca de 0,05, cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,8, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 550, cerca de 600, cerca de 650, cerca de 700 cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, ou cerca de 1000 mg/dia/indivíduo.
[0088] Na composição, a composição farmacêutica, o kit, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da invenção, a relação molar do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno, podem ser selecionados de acordo com a técnica convencional, por exemplo, 1:0,0002 a 1:300, por exemplo, 1:0,0005 a 1:222 (1:0,0002, 1:0,0005, 1:0014, 1:0,0041, 1:0,012, 1:0,0037, 1:0,11, 1:0,33, 1:1, 1:3, 1:9, 1:27, 1:79, 1:222), por exemplo, 1:0,1 a 1:222.
[0089] Na composição, a composição farmacêutica, o kit, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da invenção, a quantidade do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) e do modulador da via receptora de andrógeno não é particularmente limitado, que pode ser selecionado de acordo com a técnica convencional, a quantidade do composto benzoheterocíclico de Fórmula (I) pode ser, por exemplo, 0,001 a 300 μM, por exemplo, 0,05 a 300 μM (por exemplo, 300,00 μM, 100,00 μM, 33,33 μM, 11,11 μM, 3,70 μM, 1,23 μM, 0,41 μM, 0,14 μM ou 0,05 μM); a quantidade do modulador da via receptora de andrógeno pode ser 0,01 a 300 μM, por exemplo, 0,05 a 50 μM, por exemplo, 0,05 a 11,11μM.
[0090] Na composição, a composição farmacêutica, o kit, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da invenção, quando o composto de hormônio ainda está compreendido, a quantidade do composto de hormônio não é particularmente limitada, por exemplo, a relação molar do composto de hormônio e do modulador da via receptora de andrógeno pode ser 1:0,01 a 1:100, para outro exemplo, 1:0,1 a 1:10 (para outro exemplo,1:0,1, 1:1, 2:1, 1:10).
[0091] Na composição, a composição farmacêutica, o kit, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da invenção, quando o composto de hormônio ainda está compreendido, a quantidade do composto de hormônio não é particularmente limitada, por exemplo, a quantidade do composto de hormônio e do modulador da via receptora de andrógeno pode ser individualmente de 0,01 a 300 μM, para outro exemplo, de 0,05 a 50 μM, para outro exemplo, de 0,1 a 10 μM.
[0092] Quando cada um dos componantes na composição da presente invenção é administrado a um indivíduo para o propósito de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, cada componante na composição pode ser administrado pela mesma via ou por uma via diferente. A via de administração pode ser qualquer via descrita aqui, incluindo, porém não limitada à oral, inalação, injeção, oftálmica, mucosal, retal, emulsão, lipossoma, implante de longa ação ou processo de liberação controlada prolongada. A via específica de administração dependerá do próprio agente terapêutico e da preparação, bem como da doença, distúrbio ou condição a ser prevenida ou tratada. De acordo com a presente invenção, o nível de versalidade de uma pessoa versada na técnica é suficiente para determinar a via de administração de outros agentes terapêuticos. O ingrediente ativo na composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrado ao indivíduo dentro de um período de tempo (período de administração) seguido por um período de nenhuma administração do composto (período de não administração). O período de administração e o período de não administração podem ser repetidos durante tempos desejados. A duração e os tempos desejados do período de administração ou período de não administração dependerão do tipo e/ou gravidade da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada ou prevenida, bem como o sexo, idade, peso, e outros parâmetros (por exemplo, o estado fisiológico, físico, e biológico do indivíduo individual, etc.) do indivíduo individual. Cada um dos ingredientes ativos na composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrado simultaneamente ao indivíduo em um período de tempo e podem também ser administrados ao indivíduo sequencialmente em um período de tempo. De acordo com a presente invenção, o nível de versalidade de uma pessoa versada na técnica é suficiente para determinar a duração e tempos apropriados de período de administração e/ou período de não administração.
[0093] O método terapêutico na presente invenção compreende a administração de cada um dos componantes na composição da presente invenção a um indivíduo por qualquer um dos processos adequados, tais como processo de liberação por injeção, mucosal, oral, inalação, ocular, retal, implante de longa ação, lipossoma, emulsão ou prolongada.
[0094] Alguém versado na técnica entenderá que a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de cada um dos componantes ou dos ingredientes ativos na composição, a composição farmacêutica ou o kit da presente invenção pode variar com os fatores, para um indivíduo específico, tal como idade, dieta, saúde, etc., o sintoma ou doença a ser tratada ou prevenida, a gravidade do distúrbio ou condição, e as complicações e tipos, e as preparações usadas etc. De acordo com as descrições na presente invenção, alguém versado na técnica pode facilmente determinar a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz desejada administrada ao indivíduo, a fim de induzir a resposta biológica ou médica desejada no indivíduo.
[0095] O uso combinado de cada um dos componantes ou dos ingredientes ativos na composição, composição farmacêutica ou no kit de acordo com a presente invenção pode desempenhar um efeito sinérgico no tratamento ou prevenção de qualquer doença, distúrbio ou condição (tal como o câncer de próstata).
[0096] Em qualquer um dos métodos descritos aqui, incluindo, mas não limitado aos métodos terapêuticos, aplicações, etc. acima, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usada sozinha ou em combinação com terapia de ultrassonografia, terapia de radiação (referida como radioterapia) ou radioimunoterapia, etc., e pode também ser usada em combinação com um ou mais dos agentes terapêuticos farmacologicamente ativos (aqui a seguir referidos como "outros agentes terapêuticos"). A quantidade e tipo de outros agentes terapêuticos dependerão da doença, distúrbio ou condição a ser tratada ou prevenida; da gravidade da doença, distúrbio ou condição; fatores do indivíduo administrado com a composição, tal como idade, peso, condições físicas, etc.; a via de administração, e assim por diante. De acordo com as modalidades da presente invenção, o outro agente terapêutico pode ser um composto natural, semissintético ou sintético. Em outra modalidade, o outro agente terapêutico pode ser uma molécula pequena, tal como molécula sintética orgânica ou inorgânica; ou uma molécula grande ou biomolécula, tal como uma proteína ou ácido nucleico com atividade farmacológica. Em outra modalidade, o outro agente terapêutico pode ser um ou mais de um quimioterapêutico, um fármaco antiangiogênico (também conhecido como um inibidor de angiogênese), um agente imunomodulatório, um agente imunoterapêutico, um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, e um inibidor de cinase.
[0097] O quimioterapêutico (agente quimioterapêutico), é um fármaco quimicamente sintetizado. Atualmente, o quimioterapêutico é o principal fármaco no tratamento de câncer e algumas doenças autoimunes, que comumente usadas são: epirubicina, doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina, deoxinucleotídeos de fluorouracila e assim por diante.
[0098] O fármaco antiangiogênico inibe a angiogênese inibindo fator de crescimento pró-angiogênico, receptor de fator de crescimento ou via de sinalização a jusante etc., a fim de inibir o crescimento e a metástase dos tumores, e ele principalmente inclui inibidor de crescimento endotelial vascular, inibidor de tirosina cinase receptora, inibidor de via de PI3K/AKT/mTOR, proteína de fusão recombinante (por exemplo, aflibercept) que age sobre VEGF-A, VEGF-B e fator de crescimento placental, endostatina humana recombinante e assim por diante.
[0099] O agente imunomodulatório é um fármaco que pode realçar, promover e regular as funções imunológicas e tem um certo efeito sobre a disfunção imunológica, algumas doenças de imunodeficiências secundárias e alguns tumores malignos. De acordo com as funções do agente imunomodulatório, o agente imunomodulatório é principalmente dividido em imunossupressor e imunopotenciador. O primeiro é usado para reações anti-inflamatórias, antiautoimunes, antialergia, rejeição antitransplante e antitumor, e o último é para anti-infecção, antialergia, e antitumor. Várias espécies de fármacos pertencem aos fármacos imunossupressores, incluindo antimetabólicos (ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato, tacrolimo, mizoribina, etc.), glicocorticoide, anticorpo monoclonal (anticorpo monoclonal anti-TNF-alfa/receptor, anti-IFN-Y, e anti-CD25, etc.), citocinas IFN-β, IL-10 e TGF-β, produtos químicos (leflunomida e antagonista de receptor de 5-HT3), fármacos anti-inflamatórios não esteroides, ácidos nucleicos, fármacos antilipídio de estatina, inibidor de HMG coenzima A reductase, plantas (extrato de Tripterygium wilfordii, Cordyceps sinensis FTY720, artemisinina e Parvilina etc.) e outros produtos biológicos (subunidade de toxina B de cólera, proteína de fusão de sNTB-A-Fc, inibidor de transportador de CMV-IkappaBa e inibidor de B7-HI, etc.). Existem também várias espécies de imunopotenciadores, incluindo citocinas (interferon α, interferon Y, peptídeo tímico, Timopentina, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL- 12, eritropoietina humana recombinante, fator de crescimento epidérmico, molécula de adesão intercelular de quimiocina 1, molécula de adesão de célula vascular 1, P-selectina, e outras moléculas de adesão intercelular, etc.), produtos biológicos [IVIG, fator de transferência, ácido ribonucleico imune, bactérias e seu extrato (Bacillus Calmette Guerin e seu extrato, vacina de micobactéria desengordurada e desativada, outros extratos bacterianos, baixa resposta ao cálcio V ou antígeno V LcrV , produtos de vibrio cholera Zot e micobactéria, etc.)], fármacos de planta (polissacarídeos, saponinas e outros ingredientes de planta), produtos químicos (Levamisol, Tagamet, Pidotimode, NS-398 Imiquimode,Propagermânio e lipossoma, etc.), micronutrientes (vitamina A/C/D, elementos de traço: ferro, zinco, selênio) e outros (antibióticos de macrolídeo, aminofilina).
[00100] Imunoterapia se refere à modulação da resposta imune de um indivíduo para produzir o efeito terapêutico desejado, o agente imunoterapêutico se refere a um fármaco que quando administrado a um indivíduo modula o sistema imune do indivíduo, a fim de ser suficiente para finalmente reduzir os sintomas associados com uma resposta imune adversa ou finalmente reduzir os sintomas causados pelo aumento da resposta imune requerida.
[00101] O anticorpo monoclonal se refere a um anticorpo altamente uniforme, produzido por um clona de célula B simples, alvejando apenas um epítopo específico.
[00102] O anticorpo policlonal se refere a diferentes anticorpos usando um receptor imune de antígeno que contém múltiplos antigênicos para estimular os múltiplos clonas de célula B no corpo, alvejando múltiplos epítopos específicos.
[00103] Na bioquímica, cinases são enzimas que transferem os grupos fosfato de moléculas de doador de energia elevada (tal como ATP) para moléculas alvo específico (substratos); e este processo é chamado de fosforilação; o inibidor de cinase se refere a uma classe de moléculas que pode ligar-se com cinases e reduzir sua atividade.
[00104] Em uma modalidade preferida, o outro agente terapêutico é selecionado de um ou mais de daratumumabe, elotuzumabe, palbociclibe, panobinostate, nivolumabe, pembrolizumabe, pemetrexed, topotecan, doxorrubicina, bortezomibe, gencitabina, dacarbazina, biaxina, vincristina, azacitidina, CAR-T, rituximabe, trastuzumabe, inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1, inibidor de HDAC, reguladores de via de receptor de androgênio diferentes dos reguladores de via de receptor de androgênio anteriormente mencionado, docetaxel, injeção de clofarabina, Ublituximabe,romidepsina, inibidor de BTK, eritropoietina, eltrombopag, minociclina e melfalan.
[00105] Em outra modalidade, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do modulador de via de receptor de androgênio ou do composto de hormônio na composição farmacêutica ou no kit da presente invenção pode ser menor do que a quantidade eficaz quando o composto como mostrado na Fórmula (l), o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o solvato do mesmo, o polimorfo do mesmo, o cocristal do mesmo, o estereoisômero do mesmo, o composto isotópico do mesmo, o metabólito do mesmo ou o pró-fármaco do mesmo da presente invenção não é administrado.
[00106] Na presente invenção, a quantidade do composto administrada, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz, a dosagem, a dosagem de partida e similares são todas referidas como a quantidade de um composto específico, por exemplo, um composto heterocíclico específico como mostrado na Fórmula (l), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo, um polimorfo do mesmo, um cocristal do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um composto isotópico do mesmo, um metabólito do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo, um modulador de via de receptor específico ou um hormônio específico, diferente de uma combinação de múltiplos compostos.
[00107] Na presente invenção, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do modulador de via de receptor de androgênio ou do composto de hormônio no método é bem conhecido pela pessoa versada na técnica, e a orientação para a administração pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patente publicados citados aqui, e Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) e outras literaturas médicas, e os teores das literaturas são incorporados aqui na totalidade.
[00108] O termo "modulador de via de receptor de androgênio a" na presente invenção compreende inibidor de androgênio, inibidor de receptor de androgênio, inibidor de biossíntese de androgênio e outros fármacos que afetam a via de receptor de androgênio.
[00109] O termo "hormônios" é uma classe de substâncias químicas que são produzidas por certos tecidos de um corpo normal, e depois se difundem no sangue, e são transportadas para outros tecidos do corpo através da circulação sanguínea para exercer funções fisiológicas especiais. Os compostos hormonais incluem substâncias químicas hormonais sintéticas ou naturais.
[00110] Como usado aqui, quando referindo-se a um sal,composição, e excipiente específico, etc., como "farmaceuticamente aceitável", significa que o sal, a composição, o excipiente, etc., são geralmente não tóxicos, seguros, e adequados para uso em um indivíduo, preferivelmente um indivíduo mamífero, mais preferivelmente, um indivíduo humano.
[00111] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" aqui se refere a um sal orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal incluem, porém não estão limitados a: sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, hidrossulfato, fosfato, sal de ácido isonicotínico, lactato, sal de ácido salicílico, citrato de ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metano sulfonato, etano sulfonato, benzeno sulfonato, p-tolueno sulfonato, e embonato (isto é, 1-1- metileno-bis(2-hidróxi-3-naftoato)). Os compostos da presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Sais de álcali adequados incluem, porém não estão limitados a, sal de alumínio, sal de cálcio, sal de lítio, sal de magnésio, sal de potássio, sal de sódio, sal de zinco, sal de bismuto e sal de dietanolamina. Para uma revisão dos sais farmaceuticamente aceitáveis, veja, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)
[00112] Como usado aqui, o termo "metabólito" se refere a uma substância ativa produzida por mudanças na estrutura química que uma molécula de fármaco sofre in vivo, a substância ativa é geralmente um derivado da molécula de fármaco anteriormente mencionada, e pode também ser quimicamente modificada.
[00113] Como usado aqui, o termo "polimorfo" se refere a uma ou mais estruturas cristalinas formadas pela disposição diferente de moléculas no espaço de treliça quando cristalizadas.
[00114] Como usado aqui, o termo "cocristal" se refere a um sistema de múltiplos componantes compreendendo uma ou mais moléculas de IFA (ingrediente farmacêutico ativo) e uma ou mais moléculas objeto (ou ligante). No cocristal, moléculas de IFA e moléculas objeto (ou ligante) existem como sólidos em temperatura ambiente quando elas são usadas como sua forma pura sozinha (a fim de distinguir o cocristal de solvato ou hidrato). A partir desta definição particular, sais em que permuta de próton significante ou completa ocorre entre as moléculas de IFA e moléculas hóspede são excluídas.
[00115] Como usado aqui, o termo "solvato" se refere a uma forma cristalina do composto como mostrado na Fórmula (I), do sal farmaceuticamente aceitável, do polimorfo, do cocristal, do estereoisômero, do composto isotópico, do metabólito ou do pró- fármaco do mesmo, que compreende uma ou mais moléculas de solvente incorporadas na estrutura cristalina. O solvente pode incluir uma quantidade estequiométrica ou uma quantidade não estequiométrica de solvente, e a molécula de solvente pode existir em uma disposição ordenada ou não ordenada. O solvato contendo uma quantidade não estequiométrica de moléculas de solvente pode ser obtido pela perda de pelo menos uma molécula de solvente (porém não todas) do solvato. Em uma modalidade particular, um solvato se refere a um hidrato, que significa o cristal do composto também compreende moléculas de água, com moléculas de água como o solvente.
[00116] Como usado aqui, o termo "pró-fármaco" se refere a um derivado do composto compreendendo um grupo funcional biologicamente reativo, de modo que o grupo funcional reativo biológico possa ser clivado do composto ou reagir de outros modos para fornecer o composto sob condições biológicas (in vivo ou in vitro). Geralmente, o pró-fármaco é inativo, ou pelo menos tem atividade menor do que o próprio composto, de modo que o composto exiba sua atividade até ela ser clivada do grupo funcional biologicamente reativo. O grupo funcional biologicamente reativo pode ser hidrolisado ou oxidado sob condições biológicas para fornecer o composto. Por exemplo, o pró-fármaco pode conter um grupo biologicamente hidrolisável. Exemplos do grupo biologicamente hidrolisável incluem, porém não estão limitados a: um fosfato biologicamente hidrolisável, um éster biologicamente hidrolisável, uma amida biologicamente hidrolisável, um éster carbônico biologicamente hidrolisável, um carbamato biologicamente hidrolisável e um ureído biologicamente hidrolisável. Para uma revisão do pró-fármaco, veja, por exemplo, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 and Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al., ed., Springer, 2007).
[00117] O composto como mostrado na Fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável, o solvato, o polimorfo, o eutéctico, o estereoisômero, o composto isotópico, o metabólito ou o pró-fármaco do mesmo na composição farmacêutica da presente invenção, pode conter um ou mais centros assimétricos ("estereoisômero"). Como usado aqui, o termo "estereoisômero" se refere a todos estereoisômeros incluindo enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros, endo-exo isômeros, atropisômeros, regioisômeros, cis e trans-isômeros. O "estereoisômero" aqui também inclui"estereoisômero puro" e "estereoisômero enriquecido" ou "isômero racêmico" dos vários estereoisômeros anteriormente mencionados. Estes estereoisômeros podem ser preparados de acordo com um processo de síntese assimétrica, ou separados, purificados e enriquecidos por um processo de separação quiral (incluindo, porém não limitado à cromatografia de camada fina, cromatografia giratória, cromatografia de coluna, cromatografia de gás, cromatografia líquida de pressão elevada, etc.,), e podem também ser obtidos através de separação quiral por meio de ligação (ligação química, etc.,) ou salificação (ligação física, etc.,) com outro composto quiral. O termo "estereoisômero puro" aqui se refere a um estereoisômero do composto com o teor de massa de não menos do que 95% com relação aos outros estereoisômeros do composto. O termo "estereoisômero enriquecido" aqui se refere a um estereoisômero do composto com o teor de massa de não menos do que 50% com relação aos outros estereoisômeros do composto. O termo "isômero racêmico" aqui se refere a um estereoisômero do composto com o teor de massa igual àquele de outros estereoisômeros do composto.
[00118] Como usado aqui, D representa hidrogênio enriquecido com deutério, e H representa hidrogênio não enriquecido com deutério. Composto "enriquecido por deutério" significa que a abundância de deutério em qualquer sítio relevante no composto como mostrado na Fórmula (l), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo, um polimorfo do mesmo, um cocristal do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um composto isotópico do mesmo, um metabólito do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo é maior do que sua abundância natural naquele sítio (0,0156%). Assim, naqueles compostos "enriquecido por deutério", a abundância de deutério em qualquer de seus sítios relacionados pode ser na faixa de 0,0156% a 100%. Um exemplo de um processo para obtenção de compostos enriquecidos por deutério é permutar o hidrogênio com deutério ou sintetizar o composto de material de partida enriquecido por deutério.
[00119] Com base no conhecimento geral na técnica, o símbolo H pode ser omitido no sítio não enriquecido por deutério. "Não enriquecido por deutério" se refere ao hidrogênio em natureza, isto é, na forma de mistura isotópica de H (hidrogênio ou prócio), D (2H ou deutério) e T (3H ou trício).
[00120] O termo "composto isotópico" usado aqui se refere ao composto como mostrado na Fórmula (I), ao sal farmaceuticamente aceitável, ao solvato, ao polimorfo, ao cocristal, ao estereoisômero, ao composto isotópico, ao metabólito ou ao pró-fármaco do mesmo contendo um ou mais isótopos atômicos com abundância natural ou não natural. Isótopos atômicos com abundância não natural incluem, porém não estão limitados a: deutério (2H ou D), tricío (3H ou T), iodo-125 (125I), fósforo-32 (32P), carbono-13 (13C) ou carbono-14 (14C). O composto isotópico anteriormente mencionado pode também ser usado como um agente terapêutico ou diagnóstico (isto é, agente de desenvolvimento interno) ou uma ferramenta de pesquisa. Todas as variantes isotópicas do composto da presente invenção, sejam radioativas ou não, são incluídas no escopo da presente invenção.
[00121] O termo "isótopo enriquecido" usado aqui se refere ao composto como mostrado na Fórmula (I), ao sal farmaceuticamente aceitável, ao solvato, ao solvato, ao polimorfo, ao cocristal, ao estereoisômero, ao composto isotópico, ao metabólito ou ao pró- fármaco do mesmo contendo um ou mais isótopos atômicos com abundânica não natural. O termo "isótopo enriquecido" também se refere ao composto como mostrado na Fórmula (I), ao sal farmaceuticamente aceitável, ao solvato, ao polimorfo, ao cocristal, ao estereoisômero, ao composto isotópico, ao metabólito ou ao pró- fármaco do mesmo contendo pelo menos um átomo isotópico com abundância não natural.
[00122] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a qualquer animal a ser tratado ou tratado com o composto ou a composição de acordo com as modalidades da presente invenção, preferivelmente mamífero, e mais preferivelmente humano. O termo "mamífero" usado aqui inclui qualquer mamífero. Exemplos de mamíferos incluem, porém não estão limitados a gado vacum, cavalo, ovelha, porco, gato, cachorro, camundongo, rato, coelho, cobaia, macaco, humano e similares, mais preferivelmente humano. Em uma modalidade, os termos "tratar" e "tratando" se refere a uma melhora, prevenção, ou reversão de uma doença ou condição ou pelo menos um dos sintomas identificáveis da mesma, tal como tratamento de câncer por redução ou estabilização dos sintomas do câncer ou da condição. Em outra modalidade, "tratar" e "tratando" se refere a uma melhora, prevenção ou reversão de pelo menos um parâmetro de corpo mensurável de uma doença ou condição que está sendo tratada, porém não sendo identificada em mamífero. Entretanto, em outra modalidade, o termo "tratar" e "tratando" se refere à diminuição da progressão de uma doença ou condição, no físico, tal como estabilizando os sintomas identificáveis, ou em fisiológico, tal como estabilizando os parâmetros físicos, ou em ambos. Em outra modalidade, o termo "tratar" e "tratando" se refere ao retardo do desenvolvimento de uma doença ou sintoma.
[00123] Em algumas modalidades, a composição, composição farmacêutica ou kit é administrada para um propósito de prevenção. Como usado aqui, "prevenir" ou "prevenção" se refere a uma redução em um risco de obtenção de uma determinada doença ou condição. Em uma modalidade preferida, a composição, composição farmacêutica ou kit designado é administrado para um propósito de prevenção a um indivíduo, tal como um indivíduo com histórico familiar ou tendência de câncer ou doença autoimune.
[00124] Como usado aqui, "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade do composto ou da composição (que é procurada por pesquisadores, veterinários, ou outros clínicos) que pode causar uma resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, um animal ou uma pessoa, que pode incluir alívio de sintoma da doença ou sintoma que está sendo tratado. Em uma modalidade preferida, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade que é suficiente para eficazmente tratar, melhorar ou prevenir câncer, condição ou angiogênese indesejável.
[00125] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" se refere a uma quantidade do composto ativo ou medicamento (procurado pelos pesquisadores, veterinários, médicos ou outros clínicos) que pode inibir ao desenvolvimento de uma doença em um indivíduo. Uma quantidade profilaticamente eficaz do composto se refere a uma quantidade do agente terapêutico usada sozinha ou em combinação com outro composto ativo, que pode fornecer um benefício terapêutico para o tratamento ou prevenção da doença, condição ou distúrbio.
[00126] Cada uma das condições preferidas anteriormente mencionadas pode ser combinada aleatoriamente, sem afastar-se do conhecimento comum na técnica, desse modo formando várias modalidades preferidas da presente invenção.
[00127] A menos que de outro modo especificado, a forma singular do termo usado aqui, "um, uma (a)" ou "um, uma (an)", também inclui um significado plural.
[00128] A menos que de outro modo especificado, o termo "ou" ou "e" usado aqui se refere a "e/ou".
[00129] Várias publicações, artigos, e patentes são citados ou descritos aqui. A citação ou descrição destas referências ou a incorporação em sua totalidade ou a discussão a cerca deles destina- se a ilustrar o antecedente da presente invenção, porém não significar os teores da mesma de uma parte da técnica anterior da presente invenção.
[00130] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta invenção pertence. De outro modo, o significado de certos termos usados aqui tem o significado mencionado nesta descrição.
[00131] Na presente invenção, as estruturas do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio são como segue:
[00132] Os reagentes usados na presente invenção são todos comercialmente disponíveis. O composto como mostrado na formula (I) e o modulador de via de receptor de androgênio na presente invenção pode ser obtido comercialmente ou preparado pela pessoa versada na técnica de acordo com os métodos sintéticos bem conhecidos na técnica, ou facilmente sintetizados de acordo com as literaturas ou patentes publicadas, tais como WO2016065980, WO9803502, WO2010056344, WO2012079022, WO2012015986, WO2011100380, WO2014116573, WO2008039489, WO2014110558, WO2014039421, WO2006124118 e assim por diante. Os teores completos das patentes acima são incorporados aqui por referência.
[00133] O efeito positivo da presente invenção é que a composição da presente invenção pode inibir o crescimento de células de câncer de próstata mais efetivamente. Existe um efeito sinérgico entre cada um dos componantes da composição.
Descrição detalhada das modalidades
[00134] A invenção será ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, mas não deve ser construído que a invenção está limitada ao escopo dos exemplos. Os métodos experimentais que não são especificados em detalhes nos seguintes exemplos são aqueles de acordo com métodos e condições convencionais, ou de acordo com os manuais do produto.
Modalidade de efeito 1 Ensaio de proliferação celular CTG
[00135] Teste in vitro do efeito de inibição do composto em combinação com moduladores da via do receptor de andrógeno na proliferação de células do câncer de próstata.
[00136] O efeito de inibição dos compostos tais como B101, B102, B103, B104, B105, B106, C111 e semelhantes, moduladores da via do receptor de andrógeno, compostos hormonais, isoladamente ou em combinação entre si na proliferação de células de câncer de próstata foram testados nas células Vcap (células de câncer de próstata do receptor de andrógeno (+)) (ATCC, número de catálogo CRL-2876). A operação experimental específica foi como se segue: 5 x 103 células Vcap por reservatório foram inoculadas em placas de 96 reservatórios com fundo transparente e parede branca (Corning, número de catálogo CLS3903) contendo o meio específico, e foram cultivadas em uma incubadora de CO2, a 37°C, durante 24 horas. Os compostos testados e os moduladores da via do receptor de andrógeno foram preparados para uma solução de reserva de 150 mM com DMSO (Sigma, número de catálogo 276855), diluídos com meio de cultura nas concentrações desejadas (a concentração final de DMSO é 0,2%), e depois adicionados a cada reservatório, 2 reservatórios/concentração, seguidos de incubação em uma incubadora de CO2 a 37°C durante 5 dias. Os compostos testados foram utilizados isoladamente ou em combinação com outros moduladores da via do receptor de andrógeno e/ou compostos hormonais, respectivamente. Os fármacos de combinação foram: Enzalutamida (Selleck, número de catálogo S1250), ARN-509 (Selleck, número de catálogo S2840), acetato de Abiraterona (Selleck, número de catálogo S2246), Galeterona (Selleck, número de catálogo S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) ou Prednisona (Selleck, número de catálogo S1622). O ajuste de concentração de cada fármaco foi mostrado nas seguintes tabelas de resultados experimentais. Após isso, 100 μL de reagente de ensaio de viabilidade celular CellTiter-Glo® (Promega, número de catálogo G7570) foram adicionados a cada reservatório e bem misturados em um vibrador durante 10 minutos para induzir a lise celular. A placa de 96 reservatórios foi colocada na temperatura ambiente durante 10 minutos, de modo a estabilizar seu sinal de luminescência. Uma membrana de fundo branco foi colada na parte inferior da placa e a placa foi testada utilizando EnSpire. Os dados foram processados pelo software Graphpad/Prism e Calcusyn para calcular a taxa média de inibição da proliferação celular ou a taxa de sobrevivência para cada composto ou o índice de sinergismo da combinação de fármaco, e os resultados experimentais específicos foram mostrados nas Tabelas de 1 a 12.Tabela 1. Taxa de inibição da proliferação de células Vcap: a combinação de B105 e EnzalutamidaObservações da Tabela 1: A taxa de inibição da proliferação celular (%) foi medida após o processamento das células Vcap com diferentes concentrações de B105 e Enzalutamida isoladamente ou em combinação durante 5 dais. O efeito da combinação de fármacos foi destacado, por exemplo, a taxa de inibição das células Vcap foi de 26,3% quando B105 foi utilizado isoladamente (concentração de 1,23 μM), a taxa de inibição das células Vcap foi de 30% quando Enzalutamida foi utilizado isoladamente (concentração de 1,23 μM), e a taxa de inibição das células Vcap foi de 61,8% quando os dois foram combinados (1,23 μM de B105 e 1,23 μM de Enzalutamida).Tabela 2. Índice de sinergismo da combinação de B105 e Enzalutamida (realização da análise de sinergismo sobre os dados experimentais da combinação de fármaco na Tabela 1) Observações da Tabela 2: A análise de sinergismo foi realizada nos dados experimentais da combinação de fármaco de B105 e Enzalutamida na Tabela 1 para fornecer os dados na Tabela 2 que mostraram um forte sinergismo quando os dois fármacos são utilizados em combinação. Observações do índice de sinergismo da combinação de fármacos (o mesmo abaixo): < 0,1: sinergismo muito forte; 0,1 a 0,3: sinergismo forte; 0,3 a 0,7: sinergismo; 0,7 a 0,85: sinergismo brando; 0,85 a 0,90: sinergismo leve; 0,90 a 1,10: ação aproximadamente aditiva; 1,10 a 1,20: ligeiro antagonismo; 1.20 a 1.45: antagonismo brando; 1,45 a 3,3: antagonismo; 3,3 a 10: antagonismo forte; > 10: antagonismo muito forte. Tabela 3: Taxa de inibição da proliferação de células Vcap: a combinação de C111 e Enzalutamida Observações da Tabela 3: A taxa de inibição da proliferação celular (%) foi medida após o processamento das células Vcap com diferentes concentrações de C111 e Enzalutamida isoladamente ou em combinação durante 5 dias. O efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, a taxa de inibição nas células Vcap foi de 23,4% quando C111 foi utilizado isoladamente (concentração de 1,23 μM), a taxa de inibição em células Vcap foi 36,8% quando Enzalutamida foi utilizado isoladamente (concentração de 1,23 μM), e a taxa de inibição nas células Vcap foi de 54,7% quando os dois foram combinados (1,23 μM C111 e 1,23 μM Enzalutamida). Tabela 4. Índice de sinergismo da combinação de C111 e Enzalutamida (realização de análise de sinergismo nos dados experimentais da combinação de fármacos na Tabela 3) Observações da Tabela 4: A análise de sinergismo foi realizada nos dados experimentais da combinação de fármaco de C111 e Enzalutamida na Tabela 3 para fornecer os dados na Tabela 4 que mostraram um forte sinergismo quando os dois fármacos são utilizados em combinação. Tabela 5: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado isoladamente, composto testado em combinação com Enzalutamida ou ARN-509 Observações da Tabela 5: O efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, as taxas de sobrevivência celular foram 65,4%, 72,5%, 81,0%, 54,0% e 52,2% quando B101, B105, C111, enzalutamida e ARN-509 foram utilizados isoladamente em 1,0 μM. As taxas de sobrevivência celular foram de 25,2%, 27,5% e 35,8% quando 1,0 μM de B101, B105 ou C111 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de enzalutamida, respectivamente. As taxas de sobrevivência celular foram de 24,3%, 28,0% e 35,6% quando 1,0 μM de B101, B105 ou C111 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de ARN-509, respectivamente. Tabela 6: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado isoladamente, composto testado em combinação com Galeterona ou acetato de Abiraterona Observações da Tabela 6: O efeito da combinação de fármacos foi notável, por exemplo, as taxas de sobrevivência celular foram 65,4%, 72,5%, 81,0%, 62,8% e 91,7% quando B101, B105, C111, Galeterona e acetato de Abiraterona foram utilizados de forma isolada respectivamente em 1,0 μM. As taxas de sobrevivência celular foram de 34,4%, 36,7% e 47,0% quando 1,0 μM de B101, B105 ou C111 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Galeterona, respectivamente. As taxas de sobrevivência celular foram de 56,6%, 57,1% e 68,5% quando 1,0 μM de B101, B105 ou C111 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona, respectivamente. Tabela 7: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado isoladamente, composto testado em combinação com ODM-201 Observações da Tabela 7: O efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, as taxas de sobrevivência celular foram de 69,0%, 71,1%, 69,7% e 72,0%, respectivamente, quando ODM-201, B101, B105 e C111 foram utilizados isoladamente em 1,0 μM. As taxas de sobrevivência de células foram de 37,1%, 36,6% e 43,1% quando 1,0 μM de B101, B105 ou C111 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de ODM-201, respectivamente. Tabela 8: Taxa de sobrevivência de células Vcap: B105 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona ou acetato de Abiraterona, respectivamente "V" se refere aos componantes contidos na combinação. O espaço em branco indica que o componante não estava contido. O mesmo abaixo. Observações da Tabela 8: O efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, a taxa de sobrevivência celular foi de 50,7% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência das células diminuiu para 22,0% quando 1,0 uM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de B105. A taxa de sobrevivência celular foi de 45,9% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 25,9% quando 1,0 uM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de B105. Tabela 9. Taxa de sobrevivência das células Vcap: C111 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona ou acetato de Abiraterona, respectivamente Observações da Tabela 9: o efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, a taxa de sobrevivência da célula foi de 50,7% (na Tabela 8) quando 1,0 de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 40,1% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de C111. A taxa de sobrevivência celular foi de 49,8% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 35,3% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona, 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de C111. Tabela 10: Taxa de sobrevivência de células Vcap: B101 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona ou acetato de Abiraterona, respectivamente Observações da Tabela 10: o efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, a taxa de sobrevivência celular foi de 50,7% (na Tabela 8) quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 26,7% quando 1,0 uM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de B101. A taxa de sobrevivência celular foi de 51,3% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 27,2% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona, 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de B101. Tabela 11: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado isoladamente, composto testado em combinação com B101 ou B105 Tabela 12: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado isoladamente, composto testado em combinação com Enzalutamida ou ARN-509 Observações da Tabela 12: O efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, as taxas de sobrevivência celular foram de 80,9%, 84,1%, 77,4%, 79%, 65,7% e 70,4% quando B102, B103, B104, B106, Enzalutamida e ARN-509 foram utilizados de forma isolada, respectivamente. As taxas de sobrevivência celular foram de 41,1%, 42,7%, 41,2% e 40,5% quando 1,0 μM de B102, B103, B104 ou B106 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Enzalutamida, respectivamente. As taxas de sobrevivência celular foram, respectivamente, 40,2%, 41,7%, 40,5%, 41,1%, quando 1,0 μM de B102, B103, B104 ou B106 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de ARN-509, respectivamente.
Efeito do experimento de taxa de inibição de PSA da modalidade 2
[00137] O propósito deste este experimento foi testar a mudança do nível de secreção de PSA (antígeno de próstata) no sobrenadante de células Vcap processadas pelos compostos testados em combinação com Enzalutamida durante 5 dias.
[00138] As células VCap foram processadas por 0,5 μM de Enzalutamida sozinha, e por diferentes concentrações de 3 compostos testados em combinação com 0,5 μM de Enzalutamida durante 5 dias, respectivamente, em seguida o nível de PSA de cada grupo de tratamento foi testado por imunoensaio de eletroquimioluminescência. Materiais e Métodos Experimentais 1. Linhagem Celular
[00139] As condições de cultura celular foram: 37°C, CO2 a 5% e umidade a 95%. 2. Reagentes 1) Meio DMEM (Thermo scientific, número de produto: SH30243.01) 2) FBS (Soro Bovino Fetal) (Gibco, número de produto: 10099-141) 3) 0,25% de tripsina-EDTA (Gibco, número de produto: 25200-072) 4) DMSO (Sigma, número de produto: D2650) 5) Reagente de antígeno específico de próstata (Roche, número de produto: 04641655190) (fornecido por Taicang First People's Hospital) 3. Equipamentos 1) Incubador de dióxido de carbono: SANYO Electric Co., Ltd. (Japão). (Equipamento ID: TAINC0490) 2) Microscópio: Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Chongqing, P.R.China). (Equipamento ID: TAMIC0130) 3) Refrigerador: Haier Z16TXZ (China). (Equipamento ID: TAREF0490) 4) Equilíbrio eletrônico: Mettlertoledo AL104. (Shanghai, China). (Equipamento ID: TBBAL0560) 5) Analisador de Imunoensaio Eletroquímico Automático: Roche Cobas e601 (Taicang First People's Hospital)
4. Taxa de inibição de secreção dos compostos testados em PSA de célula VCap Inoculação de Célula
[00140] As células foram coletadas em fase de desenvolvimento exponancial para contagem de célula viável. A suspensão celular foi ajustada para 4,17*10e4/mL com o meio acima mencionado. 120 μL de suspensão celular foram adicionados a cada cavidade de uma placa de cultura celular de 96 cavidades em uma concentração final de células foi de 5000 células/cavidade. As células foram incubadas durante a noite em um incubador a 37°C, CO2 a 5%.
Tratamento de dosagem
[00141] Solução de matéria-prima a 10 mM foi preparade dissolvendo cada composto testado em DMSO. Uma série de 4x diluições gradientes em série foi preparada com a solução de matéria- prima e DMSO, em seguida sendo diluída com meio para ser diluições de 10 vezes, respectivamente, e uma solução de 10 vezes de Enzalutamida foi preparada enquanto isso. Enzalutamida e o volume equivalente de solução correspondente do composto testado foram adicionados a cada cavidade para cada linhagem celular, respectivamente, e uma cavidade em duplicata foi estabelecida para cada concentração de fármaco. As concentrações finais de Enzalutamida e do composto testado usados no teste são mostradas na Tabela 11. A concentração final de DMSO por cavidade foi de 0,2%. As células foram incubadas durante 5 dias em um incubador a 37°C, CO2 a 5%.
Detecção
[00142] Após tratamento com fármaco de 5 dias, o sobrenadante celular de cada cavidade foi coletado, e centrifugado a 2000 r/min durante 5 minutos, em seguida transferido para um tubo EP claro para detecção de PSA.
5. Análise de Dados
[00143] Fórmula de cálculo de taxa de inibição de PSA: (1- (Vamostra/VDMSO)) x 100%. Em que, Vamostra é a leitura de PSA do grupo de tratamento com fármaco, e VDMSO é o valor médio de PSA do grupo de controle de solvente.Tabela 13: Taxa de inibição do PSA (%): 0,5 μM de Enzalutamida utilizado isoladamente e em combinação com diferentes concentrações do composto testadoObservações de Tabela 13: A taxa de inibição do PSA foi de 30,7% quando 0,5 μM de Enzalutamida foi utilizado isoladamente. As taxas de inibição do PSA foram 60,4% e 52,8% quando 0,5 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 0,1 μM de B105 e C111 respectivamente. Pode ser visto que o efeito da combinação de fármacos foi significativamente acentuado em comparação com Enzalutamida utilizado isoladamente.
Modalidade do efeito 3
[00144] Com referência ao método da modalidade de efeito 1, as células Vcap foram substituídas por células LNCap (células de câncer de próstata do receptor de andrógeno (+)) (ATCC, número de catálogo CRL-1740), e os resultados foram como se segue:Tabela 14: Taxa de sobrevivência de células LNCap: composto testado isoladamente, composto testado em combinação com Enzalutamida ou ARN-509Observações de Tabela 14: O efeito da combinação de fármacos foi notável, por exemplo, as taxas de sobrevivência celular foram 63%, 61,5%, 70,5% e 86,7% quando B101, B105, enzalutamida e ARN-509 foram utilizados de forma isolada respectivamente em 1,0 μM. As taxas de sobrevivência celular foram 34,1% e 32% quando 1,0 μM de B101 ou B105 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de enzalutamida respectivamente. As taxas de sobrevivência celular foram 46,3% ou 44,7% quando 1,0 μM de B101 ou B105 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de ARN-509 respectivamente. Tabela 15: Taxa de sobrevivência de células LNCap: composto testado isoladamente, composto testado em combinação com Galeterona ou acetato de Abiraterona Observações de Tabe a 15: O efeit o da combinação de fármacos foi notável, por exemplo, as taxas de sobrevivência celular foram 63%, 61,5%, 79% e 90,7% quando B101, B105, Galeterona e acetato de Abiraterona foram utilizados de forma isolada respectivamente em 1,0 μM. A taxas de sobrevivência celular foram 43,6% e 40,6% quando 1,0 μM de B101 ou B105 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Galeterona respectivamente. As taxas de sobrevivência celular foram 46,2% e 47,9% quando 1,0 μM de B101 ou B105 foi utilizado em combinação com 1,0 μM de acetato de Abiraterona respectivamente. Tabela 16: Taxa de sobrevivência de células LNCap: B105 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona ou acetato de Abiraterona respectivamente "V" se refere aos componantes contidos na combinação. O espaço em branco indica que o componante não estava contido. O mesmo abaixo. Observações de Tabela 16: O efeito da combinação de fármacos foi destacado, por exemplo, a taxa de sobrevivência celular foi de 56,7% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 28,6% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de B105. A taxa de sobrevivência celular foi de 55,7% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Galeterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 26,8% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Galeterona e 1,0 μM de B105. Tabela 17: Taxa de sobrevivência de células LNCap: B101 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona ou acetato de Abiraterona respectivamente "V" se refere aos componantes contidos na combinação. O espaço em branco indica que o componante não estava contido. Observações de Tabela 17: O efeito da combinação de fármacos foi destacado, por exemplo, a taxa de sobrevivência celular foi de 57,6% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 27,5% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de acetato de Abiraterona e 1,0 μM de B101. A taxa de sobrevivência celular foi 53,4% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Galeterona. A taxa de sobrevivência celular diminuiu para 26,6% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi utilizado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Galeterona e 1,0 μM de B101.
[00145] Embora as modalidades específicas da presente invenção sejam descritas acima, elas serão entendidas pelas pessoas versadas na técnica, que são apenas exemplos. Muitas mudanças e modificações podem ser feitas a estas modalidades, sem afastar-se do princípio e essência da presente invenção. Portanto, o escopo de proteção da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas.

Claims (19)

1. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) composto(s) benzoheterocíclico(s) ou um sal farmaceuticamente aceitável do(s) mesmo(s), selecionado(s) dentre quaisquer um dos seguintes compostos: (ii) modulador(es) da via receptora de andrógeno, selecionado(s) dentre Enzalutamida, ARN-509, acetato de Abiraterona, Galeterona e ODM-201.
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que (ii) é Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, acetato de Abiraterona, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e ODM-201, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e acetato de Abiraterona, ARN-509 e ODM-201, ou ODM-201 e acetato de Abiraterona.
3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a combinação de (i) e de (ii) é B101 e Enzalutamida, B102 e Enzalutamida, B103 e Enzalutamida, B104 e Enzalutamida, B105 e Enzalutamida, B106 e Enzalutamida, C111 e Enzalutamida, B101 e ARN-509, B102 e ARN-509, B103 e ARN-509, B104 e ARN-509, B105 e ARN-509, B106 e ARN-509, C111 e ARN- 509, B101 e acetato de Abiraterona, B105 e acetato de Abiraterona, C111 e acetato de Abiraterona, B101 e Galeterona, B105 e Galeterona, C111 e Galeterona, B101 e ODM-201, B105 e ODM-201, C111 e ODM-201, B101 e Enzalutamida e Galeterona, B105 e Enzalutamida e Galeterona, C111 e Enzalutamida e Galeterona, B101 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B105 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, C111 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona, B101 e ARN-509 e Galeterona, B105 e ARN-509 e Galeterona, C111 e ARN-509 e Galeterona, B101 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B105 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, ou C111 e ARN-509 e acetato de Abiraterona.
4. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a combinação compreende ainda: (111) prednisona.
5. Combinação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a combinação de (ii) e de (iii) é Galeterona e prednisona, prednisona e acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ou ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona.
6. Combinação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a combinação de (i), (ii) e (iii) é B101 e Enzalutamida e prednisona, B105 e Enzalutamida e prednisona, C111 e Enzalutamida e prednisona, B101 e ARN-509 e prednisona, B105 e ARN-509 e prednisona, C111 e ARN-509 e prednisona, B101 e Galeterona e prednisona, B105 e Galeterona e prednisona, C111 e Galeterona e prednisona, B101 e prednisona e acetato de Abiraterona, B105 e prednisona e acetato de Abiraterona, C111 e prednisona e acetato de Abiraterona, B101 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B105 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, C111 e Enzalutamida e Galeterona e prednisona, B101 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B105 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, C111 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, B101 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B105 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, C111 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B101 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B105 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, ou C111 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a combinação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
8. Uso de composto(s) benzoheterocíclico(s), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do(s) mesmo(s), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com (ii), como definido na reivindicação 1 ou 2.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que: (ii) é Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, Acetato de Abiraterona, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e Acetato de Abiraterona, Enzalutamida e ODM-201, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e acetato de Abiraterona, ARN-509 e ODM-201, ou ODM-201 e acetato de Abiraterona.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a combinação de (i) e (ii) é B101 e Enzalutamida, B102 e Enzalutamida, B103 e Enzalutamida, B104 e Enzalutamida, B105 e Enzalutamida, B106 e Enzalutamida, C111 e Enzalutamida, B101 e ARN-509, B102 e ARN-509, B103 e ARN-509, B104 e ARN- 509, B105 e ARN-509, B106 e ARN-509, C111 e ARN-509, B101 e acetato de Abiraterona, B105 e acetato de Abiraterona, C111 e acetato de Abiraterona, B101 e Galeterona, B105 e Galeterona, C111 e Galeterona, B101 e ODM-201, B105 e ODM-201, C111 e ODM-201, B101 e Enzalutamida e Galeterona, B105 e Enzalutamida e Galeterona, C111 e Enzalutamida e Galeterona, B101 e Acetato de Enzalutamida e Abiraterona, B105 e acetato de Enzalutamida e Abiraterona, C111 e acetato de Enzalutamida e Abiraterona, B101 e ARN-509 e Galeterona, B105 e ARN-509 e Galeterona, C111 e ARN- 509 e Galeterona, B101 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, B105 e ARN-509 e acetato de Abiraterona, ou C111 e ARN-509 e acetato de Abiraterona.
11. Uso de composto(s) benzoheterocíclico(s), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento do câncer de próstata em combinação com (ii), como definido na reivindicação 1 ou 2, e com (iii), como definido na reivindicação 4.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: a combinação de (ii) e (iii) é Galeterona e prednisona, prednisona e acetato de Abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e acetato de Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ou ARN-509 e Acetato de Abiraterona e prednisona.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a combinação de (i), (ii) e (iii) é: B101 e Enzalutamida e prednisona, B105 e Enzalutamida e prednisona, C111 e Enzalutamida e prednisona, B101 e ARN-509 e prednisona, B105 e ARN-509 e prednisona, C111 e ARN-509 e prednisona, B101 e Galeterona e prednisona, B105 e Galeterona e prednisona, C111 e Galeterona e prednisona, B101 e prednisona e acetato de Abiraterona, B105 e acetato de prednisona e Abiraterona, C111 e prednisona e acetato de Abiraterona, B101 e Enzalutamida e Galeterona e Prednisona, B105 e Enzalutamida e Galeterona e Prednisona, C111 e Enzalutamida e Galeterona e Prednisona, B101 e Enzalutamida e Acetato de Abiraterona e Prednisona, B105 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e Prednisona, C111 e Enzalutamida e acetato de Abiraterona e Prednisona, B101 e ARN-509 e Galeterona e Prednisona, B105 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, C111 e ARN-509 e Galeterona e prednisona, B101 e ARN- 509 e acetato de Abiraterona e prednisona, B105 e ARN-509 e acetato de Abiraterona e prednisona, ou C111 and ARN-509 and acetato de Abiraterona e prednisona.
14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: uma composição farmacêutica A; e uma composição farmacêutica B; sendo que a composição farmacêutica A compreende (i), como definido na reivindicação 1, e excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is); sendo que a composição farmacêutica B compreende (ii), como definido na reivindicação 1 ou 2, e excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is);
15. Kit, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a combinação de (i), na composição farmacêutica A, e (ii), na composição farmacêutica B, é como definida na reivindicação 3.
16. Kit, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma composição farmacêutica C, a qual compreende (iii), como definido na reivindicação 4, e excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is);
17. Kit, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é utilizado na prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata.
18. Kit, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é utilizado na prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata resistente à castração.
19. Kit, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a combinação de (i), na composição farmacêutica A, de (ii), na composição farmacêutica B, e de (iii), na composição farmacêutica C, é como definida na reivindicação 6.
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