JP7048106B2 - 組み合わせ、その用途及び処置方法 - Google Patents
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Description
本発明において解決すべき技術的課題は、本発明の抗前立腺がん薬の治療有効性を改善して、より良好な臨床応用効果を達成することである。本発明は、組み合わせ、その用途及び処置方法を提供する。本発明の組み合わせ及び処置方法は、前立腺がん細胞の増殖をより有効に阻害することができる。
L1及びL2は独立に、CH2、CHD又はCD2であり;
Xは、NH、ND又はOであり;
R1及びR3は独立に、H又はDであり;
R2は、H、D又はハロゲンであり;
Zは、
R10は、H、D又は
前記置換(C1~C12)アルコキシ中の置換基は、次の基:D、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1~C12)アルコキシ、(C2~C20)ヘテロシクロアルキル及び(C1~C12)アルキルによって置換された(C2~C20)ヘテロシクロアルキルの1つ又は複数であり;
前記置換(C1~C12)アルキル中の置換基は、次の基:D、(C2~C20)ヘテロシクロアルキル、重水素化(C2~C20)ヘテロシクロアルキル、(C1~C12)アルキルによって置換された(C2~C20)ヘテロシクロアルキル及び重水素化(C1~C12)アルキルによって置換された(C2~C20)ヘテロシクロアルキルの1つ又は複数であり;
置換(C1~C12)アルキル又は置換(C1~C12)アルコキシ中に複数の置換基が存在する場合、置換基は、同じであり、又は異なり;
上記したそれぞれの基において、(C2~C20)ヘテロシクロアルキル、重水素化(C2~C20)ヘテロシクロアルキル、(C1~C12)アルキルによって置換された(C2~C20)ヘテロシクロアルキル及び重水素化(C1~C12)アルキルによって置換された(C2~C20)ヘテロシクロアルキル中で言及される(C2~C20)ヘテロシクロアルキルは独立に、ヘテロ原子がO、N及びSの1つ又は複数である(C2~C20)ヘテロシクロアルキルであり;
一般式(I)において、n1が0であり、XがNH又はNDであり、R10がH又はDである場合、R2はFであり;
一般式(I)において、n1が1である場合、R10は、
Dは、重水素富化水素を表し、Hは、非重水素富化水素を表し;
アンドロゲン受容体経路調節剤は、エンザルタミド、ARN-509、ODM-201、VT-464、オルテロネル、EPI-001、アンダリン、RD162、BMS-641988、CH5137291、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、RU58642、LG120907、LG105、ガレテロン、スピロノラクトン、MK-2866、AZD3514、酢酸シプロテロン、ORM-15341、ビカルタミド、ニルタミド、デガレリクス、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ロイプロリド(Leuprolide acetat)、アビラテロン及びアビラテロン酢酸エステル(Abiraterone Acetate)の1つ又は複数であり;
アンドロゲン受容体経路調節剤が上記した化合物の1つから選択される場合、アンドロゲン受容体経路調節剤は、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸シプロテロン又はスピロノラクトンではない、
組み合わせを提供する。
式(I)において、好ましくは、置換又は無置換(C1~C12)アルキル、(C1~C12)アルキルによって置換された(C2~C20)ヘテロシクロアルキル及び重水素化(C1~C12)アルキルによって置換された(C2~C20)ヘテロシクロアルキル中で言及される(C1~C12)アルキルは独立に、(C1~C4)アルキルである。(C1~C4)アルキルは、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又は第三級ブチルである。置換(C1~C12)アルキルは、好ましくは、
式(I)において、好ましくは、(C1~C12)アルコキシ及び置換又は無置換(C1~C12)アルコキシ中で言及される「(C1~C12)アルコキシ」は独立に、(C1~C4)アルコキシである。(C1~C4)アルコキシは好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ又はtert-ブトキシである。
組み合わせにおいて、式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種は好ましくは、次の化合物:
本明細書における用語「持続放出」と「遅延放出」とは、治療活性成分の医薬組成物から放出する時間が延長されることを示す。本明細書における用語「遅延放出」とは、被験者が投与を受けた後に組成物が被験者の体内の所望の環境に到達した後、又は、被験者が投与を受けた後に特定の時間を経過した後、治療活性成分が医薬組成物から特定の部位或所望の環境へ放出されることを指す。
医薬組成物Aが、式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み;医薬組成物Bが、アンドロゲン受容体経路調節剤及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、キットを提供する。
上記した式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに上記したアンドロゲン受容体経路調節剤は、同時に又は別々に(例えば、逐次)投与されてもよい。
特に断らない限り、本明細書に用いられる用語の単数の形態である「1つ」又は「1種」は、複数の意味も含む。
前立腺がん細胞増殖に対するアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する化合物の阻害効果のインビトロ試験。
本実験は、実験用の化合物とエンザルタミドを併用することにより前立腺腫瘍細胞系VCap細胞を5日間処理した後、その上清PSA(即ち、前立腺原抗原)分泌レベルの変化を測定することを目的とする。
1) DMEM培地(Thermo scientific、製品番号:SH30243.01)
2) FBS(ウシ胎仔血清)(Gibco、製品番号:10099-141)
3) 0.25%パンクレアチン-EDTA(Gibco、製品番号:25200-072)
4) DMSO(Sigma、製品番号:D2650)
5) 前立腺特異性抗原試薬(Roche、製品番号:04641655190)(太倉市第一人民病院提供)
1) 二酸化炭素インキュベーター:SANYO Electric Co.,Ltd.(Japan).(Equipment aidhi:TAINC0490)
2) 顕微鏡:Chongguang XDS-1B、Chongqing Guangdian Corp.(Chongqing、P.R.China).(Equipment ID:TAMIC0130)
3) 冷蔵庫:ハイアール(Haier)Z16TXZ(China).(Equipment ID:TAREF0490)
4) 電子天秤:Mettlertoledo AL104.(Shanghai、 China).(Equipment ID:TBBAL0560)
5) 全自動電気化学免疫分析器:Roche Cobas e601(太倉市第一人民病院提供)
細胞接種
指数増殖期にある細胞を採集し、生細胞をカウントした。上記の培地で、細胞懸濁液を4.17×10e4/mlに調節した。最終に細胞の濃度が5000細胞/ウェルになるまでに、96-ウェル細胞培養プレートに細胞懸濁液をウェルごとに120μlずつ添加した。細胞を、37℃、5% CO2のインキュベーターで一晩培養した。
DMSOで、各実験用の化合物を10mMの原液になるように溶解させた。原液とDMSOで4×系勾配希釈液を製造した。そして、培地でそれぞれ希釈し、10倍の希釈液を作成すると共に、エンザルタミドを10倍の溶液に配合した。各株の細胞各ウェルにエンザルタミドおよび等体積の実験用の化合物に対応する溶液をそれぞれ添加し、各薬物濃度にそれぞれ一つの重複ウェルを設置し、最終に測定した用いられたエンザルタミド濃度および実験用の化合物の濃度範囲は表11を参考する。各ウェルDMSOの最終濃度が0.2%である。37℃、5% CO2のインキュベーターに置いて5日間培養した。
薬物を処理の5日後、それぞれ各ウェルにおける細胞の上清液を採集し、2000回転/分間で5分間遠心分離し、上清液をきれいなEP管に移液し、PSA測定を行った。
PSA阻害率計算式:(1-(V試料/VDMSO))×100%計算。但し、V試料は薬物処理群のPSA読数であり、VDMSOは溶媒対照群のPSA平均値である。
5μMのエンザルタミドを使用した場合、60.4%及び52.8%だった。併用薬物の効果は、単独で使用されたエンザルタミドに比較して、顕著に強化されたことが分かる。
効果実施例1の方法を参考にして、Vcap細胞は、LNCap細胞(アンドロゲン受容体(+)前立腺がん細胞)(ATCC、カタログ番号CRL-1740)によって置きかえ、結果は、次のとおりだった:
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1] 式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、並びにアンドロゲン受容体経路調節剤を含む組み合わせであって、
L 1 及びL 2 は独立に、CH 2 、CHD又はCD 2 であり;
Xは、NH、ND又はOであり;
R 1 及びR 3 は独立に、H又はDであり;
R 2 は、H、D又はハロゲンであり;
Zは、
R 10 は、H、D又は
前記置換(C 1 ~C 12 )アルコキシ中の置換基は、次の基:D、ハロゲン、ヒドロキシル、(C 1 ~C 12 )アルコキシ、(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル及び(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキルの1つ又は複数であり;
前記置換(C 1 ~C 12 )アルキル中の置換基は、次の基:D、(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、重水素化(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル及び重水素化(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキルの1つ又は複数であり;
前記置換(C1~C12)アルキル又は前記置換(C1~C12)アルコキシ中に複数の置換基が存在する場合、前記置換基は、同じであり、又は異なり;
前記(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、重水素化(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル及び重水素化(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル中の前記(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキルは独立に、ヘテロ原子がO、N及びSの1つ又は複数である(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキルであり; 一般式(I)において、n1が0であり、XがNH又はNDであり、R 10 がH又はDである場合、R 2 はFであり;
一般式(I)において、n1が1である場合、R 10 は、
Dは、重水素富化水素を表し、Hは、非重水素富化水素を表し;
前記アンドロゲン受容体経路調節剤は、エンザルタミド、ARN-509、ODM-201、VT-464、オルテロネル、EPI-001、アンダリン、RD162、BMS-641988、CH5137291、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、RU58642、LG120907、LG105、ガレテロン、スピロノラクトン、MK-2866、AZD3514、酢酸シプロテロン、ORM-15341、ビカルタミド、ニルタミド、デガレリクス、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ロイプロリド、アビラテロン及びアビラテロン酢酸エステルの1つ又は複数であり;
前記アンドロゲン受容体経路調節剤が上記した化合物の1つから選択される場合、前記アンドロゲン受容体経路調節剤は、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸シプロテロン又はスピロノラクトンではない、
組み合わせ。
[2] 式(I)において、前記不斉中心が、(S)型配置の炭素、(R)型配置の炭素又はラセミ化合物を指し;
並びに/又は、前記式(I)において、前記(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、前記重水素化(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、前記(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル若しくは前記重水素化(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル中の前記(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキルが独立に、ヘテロ原子がN若しくはOでありヘテロ原子の数が1~2である(C 2 ~C 6 )ヘテロシクロアルキルを指し;
並びに/又は、前記式(I)において、前記置換若しくは無置換(C 1 ~C 12 )アルキル、前記(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル及び前記重水素化(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル中の前記(C 1 ~C 12 )アルキルが独立に、(C 1 ~C 4 )アルキルであり;
並びに/又は、前記式(I)において、前記(C 1 ~C 12 )アルコキシ及び前記置換若しくは無置換(C 1 ~C 12 )アルコキシ中の前記「(C 1 ~C 12 )アルコキシ」が独立に、(C 1 ~C 4 )アルコキシであり;
並びに/又は、式(I)において、Zが、次の構造:
並びに/又は、式(I)において、前記置換(C 1 ~C 12 )アルキルが、
並びに/又は、式(I)において、
[3] 式(I)において、前記(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、前記重水素化(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル、前記(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル又は前記重水素化(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル中の前記(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキルが、ヘテロ原子がN又はOでありヘテロ原子の数が1~2個である(C 2 ~C 6 )ヘテロシクロアルキルを指す場合、ヘテロ原子がN又はOでありヘテロ原子の数が1~2である前記(C 2 ~C 6 )ヘテロシクロアルキルが独立に、モルホリニルであり; 並びに/又は、式(I)において、前記置換又は無置換(C 1 ~C 12 )アルキル、前記(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル及び前記重水素化(C 1 ~C 12 )アルキルによって置換された(C 2 ~C 20 )ヘテロシクロアルキル中の前記(C 1 ~C 12 )アルキルが(C 1 ~C 4 )アルキルである場合、前記(C 1 ~C 4 )アルキルが独立に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又は第三級ブチルであり;
並びに/又は、式(I)において、前記(C 1 ~C 12 )アルコキシ及び前記置換又は無置換(C 1 ~C 12 )アルコキシ中で言及される前記「(C 1 ~C 12 )アルコキシ」が(C 1 ~C 4 )アルコキシである場合、前記(C 1 ~C 4 )アルコキシが独立に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ又はtert-ブトキシであり;
並びに/又は、Zが、次の構造:
[2]に記載の組み合わせ。
[4] 前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種が、次の化合物:
好ましくは、前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種が、次の化合物:B101、B102、B103、B104、B105、B106、C107、C108、C109、C110、C111、C112、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体のいずれか1つである、
[3]に記載の組み合わせ。
[5] 前記アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ARN-509、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、ガレテロン、ODM-201及びORM-15341の一種又は複数種から選択される、[1]~[4]のいずれか1項に記載の組み合わせ。
[6] 前記アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ARN-509、ガレテロン、ODM-201、ORM-15341、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びガレテロン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びアビラテロン、エンザルタミド及びODM-201、エンザルタミド及びORM-15341、ARN-509及びガレテロン、ARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、ARN-509及びアビラテロン、ARN-509及びODM-201、ARN-509及びORM-15341、ODM-201及びガレテロン、ODM-201及びアビラテロン酢酸エステル、ODM-201及びアビラテロン、ORM-15341及びガレテロン、ORM-15341及びアビラテロン酢酸エステル又はORM-15341及びアビラテロンである、[5]に記載の組み合わせ。
[7] 前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物及び前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、B101及びエンザルタミド、B102及びエンザルタミド、B103及びエンザルタミド、B104及びエンザルタミド、B105及びエンザルタミド、B106及びエンザルタミド、C111及びエンザルタミド、B101及びARN-509、B102及びARN-509、B103及びARN-509、B104及びARN-509、B105及びARN-509、B106及びARN-509、C111及びARN-509、B101及びアビラテロン、B102及びアビラテロン、B103及びアビラテロン、B104及びアビラテロン、B105及びアビラテロン、B106及びアビラテロン、C111及びアビラテロン、B101及びアビラテロン酢酸エステル、B102及びアビラテロン酢酸エステル、B103及びアビラテロン酢酸エステル、B104及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びアビラテロン酢酸エステル、B106及びアビラテロン酢酸エステル、C111及びアビラテロン酢酸エステル、B101及びガレテロン、B102及びガレテロン、B103及びガレテロン、B104及びガレテロン、B105及びガレテロン、B106及びガレテロン、C111及びガレテロン、B101及びODM-201、B102及びODM-201、B103及びODM-201、B104及びODM-201、B105及びODM-201、B106及びODM-201、C111及びODM-201、B101及びエンザルタミド及びガレテロン、B102及びエンザルタミド及びガレテロン、B103及びエンザルタミド及びガレテロン、B104及びエンザルタミド及びガレテロン、B105及びエンザルタミド及びガレテロン、B106及びエンザルタミド及びガレテロン、C111及びエンザルタミド及びガレテロン、B101及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B102及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B103及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B104及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B106及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、C111及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B101及びARN-509及びガレテロン、B102及びARN-509及びガレテロン、B103及びARN-509及びガレテロン、B104及びARN-509及びガレテロン、B105及びARN-509及びガレテロン、B106及びARN-509及びガレテロン、C111及びARN-509及びガレテロン、B101及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、B102及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、B103及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、B104及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、B106及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、C111及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、B101及びODM-201及びエンザルタミド、B102及びODM-201及びエンザルタミド、B103及びODM-201及びエンザルタミド、B104及びODM-201及びエンザルタミド、B105及びODM-201及びエンザルタミド、B106及びODM-201及びエンザルタミド、C111及びODM-201及びエンザルタミド、B101及びODM-201及びARN-509、B102及びODM-201及びARN-509、B103及びODM-201及びARN-509、B104及びODM-201及びARN-509、B105及びODM-201及びARN-509、B106及びODM-201及びARN-509、C111及びODM-201及びARN-509、B101及びODM-201及びガレテロン、B102及びODM-201及びガレテロン、B103及びODM-201及びガレテロン、B104及びODM-201及びガレテロン、B105及びODM-201及びガレテロン、B106及びODM-201及びガレテロン、C111及びODM-201及びガレテロン、B101及びODM-201及びアビラテロン、B102及びODM-201及びアビラテロン、B103及びODM-201及びアビラテロン、B104及びODM-201及びアビラテロン、B105及びODM-201及びアビラテロン、B106及びODM-201及びアビラテロン、C111及びODM-201及びアビラテロン、B101及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル、B102及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル、B103及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル、B104及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル、B106及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル又はC111及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステルである、[4]に記載の組み合わせ。
[8] ホルモン系化合物をさらに含む、[1]~[7]のいずれか1項に記載の組み合わせであって、前記ホルモン系化合物が、プレドニゾン、デキサメタゾン、デヒドロエピアンドロステロン、イソアンドロステロン及び酢酸メゲストロールの一種又は複数種である、組み合わせ。
[9] 前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、ガレテロン及びプレドニゾン、プレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びプレドニゾン、ARN-509及びプレドニゾン、エンザルタミド及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びODM-201及びプレドニゾン、エンザルタミド及びODM-201及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びORM-15341及びプレドニゾン、エンザルタミド及びORM-15341及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、エンザルタミド及びアビラテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ARN-509及びデキサメタゾン、ARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、ARN-509及びガレテロン及びデキサメタゾン、ARN-509及びODM-201及びプレドニゾン、ARN-509及びODM-201及びデキサメタゾン、ARN-509及びORM-15341及びプレドニゾン、ARN-509及びORM-15341及びデキサメタゾン、ARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ARN-509及びアビラテロン及びプレドニゾン、ARN-509及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ODM-201及びプレドニゾン、ODM-201及びデキサメタゾン、ODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、ODM-201及びガレテロン及びデキサメタゾン、ODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、ODM-201及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ORM-15341及びプレドニゾン、ORM-15341及びデキサメタゾン、ORM-15341及びガレテロン及びプレドニゾン、ORM-15341及びガレテロン及びデキサメタゾン、ORM-15341及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ORM-15341及びアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾン、ORM-15341及びアビラテロン及びプレドニゾン、ORM-15341及びアビラテロン及びデキサメタゾン、ガレテロン及びデキサメタゾン又はアビラテロン酢酸エステル及びデキサメタゾンである、[8]に記載の組み合わせ。
[10] 前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の組み合わせが、B101及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B102及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B103及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B104及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B105及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B106及びエンザルタミド及びプレドニゾン、C111及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B101及びARN-509及びプレドニゾン、B102及びARN-509及びプレドニゾン、B103及びARN-509及びプレドニゾン、B104及びARN-509及びプレドニゾン、B105及びARN-509及びプレドニゾン、B106及びARN-509及びプレドニゾン、C111及びARN-509及びプレドニゾン、B101及びガレテロン及びプレドニゾン、B102及びガレテロン及びプレドニゾン、B103及びガレテロン及びプレドニゾン、B104及びガレテロン及びプレドニゾン、B105及びガレテロン及びプレドニゾン、B106及びガレテロン及びプレドニゾン、C111及びガレテロン及びプレドニゾン、B101及びODM-201及びプレドニゾン、B102及びODM-201及びプレドニゾン、B103及びODM-201及びプレドニゾン、B104及びODM-201及びプレドニゾン、B105及びODM-201及びプレドニゾン、B106及びODM-201及びプレドニゾン、C111及びODM-201及びプレドニゾン、B101及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B102及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B103及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B104及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B106及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、C111及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B101及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B102及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B103及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B104及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B105及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B106及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、C111及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B101及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B102及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B103及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B104及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B105及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B106及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、C111及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B101及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B102及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B103及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B104及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B105及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B106及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、C111及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B101及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B102及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B103及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B104及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B105及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B106及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、C111及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B101及びODM-201及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B102及びODM-201及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B103及びODM-201及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B104及びODM-201及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B105及びODM-201及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B106及びODM-201及びエンザルタミド及びプレドニゾン、C111及びODM-201及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B101及びODM-201及びARN-509及びプレドニゾン、B102及びODM-201及びARN-509及びプレドニゾン、B103及びODM-201及びARN-509及びプレドニゾン、B104及びODM-201及びARN-509及びプレドニゾン、B105及びODM-201及びARN-509及びプレドニゾン、B106及びODM-201及びARN-509及びプレドニゾン、C111及びODM-201及びARN-509及びプレドニゾン、B101及びODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、B102及びODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、B103及びODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、B104及びODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、B105及びODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、B106及びODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、C111及びODM-201及びガレテロン及びプレドニゾン、B101及びODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、B102及びODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、B103及びODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、B104及びODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、B105及びODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、B106及びODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、C111及びODM-201及びアビラテロン及びプレドニゾン、B101及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B102及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B103及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B104及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B105及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B106及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン又はC111及びODM-201及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンであり;
前記B101、B102、B103、B104、B105、B106、C107、C108、C109、C110、C111及びC112が、[4]に規定のとおりである、[8]に記載の組み合わせ。
[11] [1]~[10]のいずれか1項に記載の組み合わせ及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
[12] 前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、[1]、[5]及び[6]のいずれか1項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、[1]~[4]のいずれか1項に記載の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、[1]、[5]及び[6]のいずれか1項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤並びに[8]に記載のホルモン系化合物と併用する、[1]~[4]のいずれか1項に記載の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、[1]~[4]のいずれか1項に記載の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種と併用する、[1]、[5]及び[6]のいずれか1項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、[1]~[4]のいずれか1項に記載の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに[8]に記載のホルモン系化合物と併用する、[1]、[5]及び[6]のいずれか1項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、[1]~[4]のいずれか1項に記載の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに[1]、[5]及び[6]のいずれか1項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、[8]に記載のホルモン系化合物の使用。
[13] 前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、[7]に規定のとおりであり;
並びに/又は、前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、[9]に規定のとおりであり;
並びに/又は、前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種、前記アンドロゲン受容体経路調節剤並びに前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、[10]に規定のとおりであり;
並びに/又は、前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、
[12]に記載の使用。
[14] 治療又は予防有効量の[1]~[10]のいずれか1項に記載の前記組み合わせを、それを必要としている患者に投与することを含む、前立腺がんの予防及び/又は処置の方法。
[15] 前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種並びに前記アンドロゲン受容体経路調節剤が、同時に若しくは別々に投与され;
並びに/又は、前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種若しくは複数種、前記アンドロゲン受容体経路調節剤並びに前記ホルモン系化合物が、同時に若しくは別々に投与され;
並びに/又は、前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、
[14]に記載の方法。
[16] 医薬組成物A及び医薬組成物Bを含む、キットであって;
前記医薬組成物Aが、[1]~[4]のいずれか1項に記載の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み;
前記医薬組成物Bが、[1]、[5]及び[6]のいずれか1項に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤並びに一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み;
例えば、前記医薬組成物A中の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種並びに前記医薬組成物B中の前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、[7]に規定のとおりである、キット。
[17] [16]に記載のキットであって、[8]に記載のホルモン系化合物及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物Cをさらに含み;
並びに/又は、該キット中の前記医薬組成物が、同時に若しくは別々に投与され;
並びに/又は、該キットが、前立腺がん、好ましくは去勢抵抗性前立腺がんの予防及び/若しくは処置のために使用される、[16]に記載のキット。
[18] 医薬組成物A中の前記式(I)のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物及びプロドラッグの一種又は複数種、医薬組成物B中の前記アンドロゲン受容体経路調節剤並びに医薬組成物C中の前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、[10]に規定のとおりである、[17]に記載のキット。
Claims (14)
- 前記アンドロゲン受容体経路調節剤が、エンザルタミド、ARN-509、ガレテロン、ODM-201、アビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びガレテロン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、ARN-509及びガレテロン、又は、ARN-509及びアビラテロン酢酸エステルである、請求項1に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するための組成物。
- 前記ベンゾヘテロ環化合物及び前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、B101及びエンザルタミド、B102及びエンザルタミド、B103及びエンザルタミド、B104及びエンザルタミド、B105及びエンザルタミド、B106及びエンザルタミド、C111及びエンザルタミド、B101及びARN-509、B102及びARN-509、B103及びARN-509、B104及びARN-509、B105及びARN-509、B106及びARN-509、C111及びARN-509、B101及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びアビラテロン酢酸エステル、C111及びアビラテロン酢酸エステル、B101及びガレテロン、B105及びガレテロン、C111及びガレテロン、B101及びODM-201、B105及びODM-201、C111及びODM-201、B101及びエンザルタミド及びガレテロン、B105及びエンザルタミド及びガレテロン、C111及びエンザルタミド及びガレテロン、B101及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、C111及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル、B101及びARN-509及びガレテロン、B105及びARN-509及びガレテロン、C111及びARN-509及びガレテロン、B101及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル、又は、C111及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステルである、請求項1又は2に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するための組成物。
- 前記組み合わせがホルモン系化合物をさらに含み、前記ホルモン系化合物がプレドニゾンである、請求項1~3のいずれか1項に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するための組成物。
- 前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、ガレテロン及びプレドニゾン、プレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、エンザルタミド及びプレドニゾン、ARN-509及びプレドニゾン、エンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、エンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、ARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、ARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンである、請求項4に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するための組成物。
- 前記ベンゾヘテロ環化合物、前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の組み合わせが、B101及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B105及びエンザルタミド及びプレドニゾン、C111及びエンザルタミド及びプレドニゾン、B101及びARN-509及びプレドニゾン、B105及びARN-509及びプレドニゾン、C111及びARN-509及びプレドニゾン、B101及びガレテロン及びプレドニゾン、B105及びガレテロン及びプレドニゾン、C111及びガレテロン及びプレドニゾン、B101及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B105及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、C111及びプレドニゾン及びアビラテロン酢酸エステル、B101及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B105及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、C111及びエンザルタミド及びガレテロン及びプレドニゾン、B101及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B105及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、C111及びエンザルタミド及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B101及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B105及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、C111及びARN-509及びガレテロン及びプレドニゾン、B101及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、B105及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン、又は、C111及びARN-509及びアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンである、請求項4に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するための組成物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、前立腺がんの予防及び/又は処置のための医薬組成物。
- 前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、請求項1若しくは2に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、請求項1に記載のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体若しくは同位体化合物の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、請求項1若しくは2に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤及び請求項4に記載のホルモン系化合物と併用する、請求項1に記載のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体若しくは同位体化合物の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、請求項1に記載のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体若しくは同位体化合物と併用する、請求項1若しくは2に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、請求項1に記載のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体若しくは同位体化合物及び請求項4に記載のホルモン系化合物と併用する、請求項1若しくは2に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用;
又は、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のための医薬の製造における、請求項1に記載のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体若しくは同位体化合物及び請求項1若しくは2に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用する、請求項4に記載のホルモン系化合物の使用。 - 前記ベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体若しくは同位体化合物及び前記アンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、請求項3に規定のとおりであり;
並びに/又は、前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、請求項5に規定のとおりであり;
並びに/又は、前記ベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体若しくは同位体化合物、前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、請求項6に規定のとおりであり;
並びに/又は、前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、
請求項8に記載の使用。 - 医薬組成物A及び医薬組成物Bを含む、前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するためのキットであって;
前記医薬組成物Aが、請求項1に記載のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体又は同位体化合物及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み;
前記医薬組成物Bが、請求項1又は2に記載のアンドロゲン受容体経路調節剤及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、キット。 - 前記医薬組成物A中のベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体又は同位体化合物及び前記医薬組成物B中のアンドロゲン受容体経路調節剤の前記組み合わせが、請求項3に規定のとおりである、請求項10に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するためのキット。
- 請求項4に記載のホルモン系化合物及び一種若しくは複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物Cをさらに含み;
並びに/又は、該キット中の前記医薬組成物が、同時に若しくは別々に投与され;
並びに/又は、該キットが、前立腺がんの予防及び/若しくは処置のために使用される、
請求項10に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するためのキット。 - 前記前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、請求項12に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するためのキット。
- 医薬組成物A中の前記ベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体又は同位体化合物、医薬組成物B中の前記アンドロゲン受容体経路調節剤及び医薬組成物C中の前記ホルモン系化合物の前記組み合わせが、請求項6に規定のとおりである、請求項12又は13に記載の前立腺がんの予防及び/又は処置に使用するためのキット。
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