JP2015531590A - アンドロゲン受容体治療に対する抵抗性を判定する方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、EFS−ウェブを介してASCIIフォーマットのコンピュータ読み取り可能なテキストファイルで提出され、その全体が参照として本明細書に援用される配列表を含む。2013年7月16日付で作成されたテキストファイルは、ファイル名が38937−725−601_SEQ.txtであり、サイズは132KBである。
特に記載がない限り、本明細書に使用する全ての技術的及び科学的用語は、特許請求の範囲に記載の主題が属する当業者に一般的に理解される意味と同様の意味を有する。本明細書の開示全体において参照される全ての特許、特許出願、公開出願、及び出版物、GENBANKの配列、ウェブサイト、及びその他公表物は、特に記載がない限り、その全体を参照することにより組み込まれる。本明細書の用語において複数の定義がある場合には、本項の定義を優先する。URL又は他のそのような識別子、つまりアドレスが参照されるとき、かかる識別子は変更され、インターネット上の特定の情報は移り変わる場合があるが、同等の情報が既知であり、インターネット及び/又は適切なデータベースを検索することなどによって容易にアクセスできることが理解される。これらに対する参照が、かかる情報の存在及び公共への普及の証拠である。一般的に、細胞培養、細胞感染、抗体産生、及び分子生物学的法の手順は、当該技術分野において一般に使用される方法である。かかる標準的手法は、例えば、Sambrookら(2000)及びAusubelら(1994)などの、例えば参照マニュアルに記載されている場合がある。
アンドロゲン受容体(AR)は、ステロイド及び核内受容体スーパーファミリーの一員である。この大きいファミリーのタンパク質の中で、脊椎動物ステロイド受容体が5種類のみ知られており、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。ARは、細胞内転写因子として働く可溶性タンパク質である。ARの機能は、アンドロゲンの結合によって制御されており、この結合によって、受容体−タンパク質相互作用、及び受容体−DNA相互作用に影響を及ぼす、受容体の連続的な立体構造変化が起きる。
本明細書に記載するのは、薬物抵抗性細胞株の生成を示す実施例である。いくつかの実施形態では、第2世代ARアンタゴニスト、例えば非限定的にARN−509、エンザルタミド(MDV3100)又はRD162による阻害に対する抵抗性を有する細胞株の生成に、提供される方法が利用される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン産生を阻害し、AR受容体への結合を示すARアンタゴニストによる阻害に対する抵抗性を有する細胞株の生成に、提供される方法が利用される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン産生を阻害するARアンタゴニストは、CYP17A阻害薬であり、ARへの結合を示す。いくつかの実施形態では、アンドロゲン産生を阻害し、AR結合を示すARアンタゴニストは、ガレテロン(TOK001)又は酢酸アビラテロンである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン産生を阻害し、AR結合を示すARアンタゴニストは、TAK−700である。
本明細書に提供されるのは、変異体ARポリペプチドである。いくつかの実施形態では、その単離された変異体ARポリペプチドは、単離された変異体ARポリペプチドである。いくつかの実施形態では、その単離された変異体ARポリペプチドは、非天然変異体ARポリペプチドである。いくつかの実施形態では、その単離された変異体ARポリペプチドは、組換え変異体ARポリペプチドである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される変異体ARポリペプチドは、アンドロゲン受容体活性を示す。例えば、変異体ARポリペプチドは、アンドロゲン応答配列に結合し、AR応答遺伝子の発現を促進する。いくつかの実施形態では、変異体ARポリペプチドは、抗アンドロゲン薬による完全拮抗作用に対する抵抗性を付与する1つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ARポリペプチドは、ARN−509、エンザルタミド(MDV3100)又はRD162を非限定的に含む、第2世代AR阻害薬による完全拮抗作用に対する抵抗性を付与する1つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ARポリペプチドは、ARN−509による阻害に対する抵抗性を付与する1つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ARポリペプチドは、エンザルタミド(MDV3100)による阻害に対する抵抗性を付与する1つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ARポリペプチドは、RD162による阻害に対する抵抗性を付与する1つ以上のアミノ酸置換を含む。
本明細書に提供されるのは、変異体ARポリペプチドをコードする核酸である。本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の任意の変異体ARポリペプチドをコードする核酸である。特定のポリペプチドをコードする核酸を推定する方法は、当該技術分野において既知であり、標準的な分子生物学的手法を含む。本明細書に提供される変異体ARポリペプチドをコードする代表的な核酸が提供される。遺伝暗号の縮重によって、同じポリペプチドをコードする複数の変異核酸が存在することが理解される。本明細書に提供される変異体ARポリペプチドをコードする核酸は、かかる変異体を包含する。いくつかの実施形態では、変異体AR核酸は合成核酸である。いくつかの実施形態では、変異体AR核酸はcDNA分子である。いくつかの実施形態では、変異体AR核酸はゲノムDNAを含まない。いくつかの実施形態では、変異体AR核酸はメチル化されていない。いくつかの実施形態では、変異体AR核酸は、ARゲノムイントロン配列を含まない。いくつかの実施形態では、変異体AR核酸は、エクソン8、又は、ARポリペプチドの876番目をコードする核酸配列を含むその一部を含む、ARゲノム配列の2つ以上のエクソン由来のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、変異体AR核酸は、野生型ARポリペプチドの876番目に相当する位置にフェニルアラニンをコードするヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される変異体ARポリペプチドをコードする単離核酸分子は、標準的な組換え方法によって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される変異体ARポリペプチドをコードする単離核酸分子は、ゲノムDNAから変異体AR配列をすることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される変異体ARポリペプチドをコードする単離核酸分子は、AR配列特異的プライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される変異体ARポリペプチドをコードする単離核酸分子は、変異体ARポリペプチドをコードするmRNAの逆転写によって得られる。
いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に提供される変異体ARポリペプチドに結合し、野生型ARポリペプチドへの親和性が低いか、これに結合しない。いくつかの実施形態では、抗体は、第2世代阻害薬、例えば非限定的にARN−509、エンザルタミド(MDV3100)又はRD162の存在下で、変異体ARポリペプチドに結合する。
本明細書に提供されるのは、被験体中の変異体ARポリペプチド、又は、被験体中の変異体ARポリペプチドをコードする核酸の検出を含む、診断方法である。いくつかの実施形態では、被験体は、AR媒介性疾病又は状態を有する。いくつかの実施形態では、この診断方法は、抗アンドロゲン薬、例えば第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療に抵抗性を持つ癌を有する被検体をスクリーニングする工程、抗アンドロゲン薬、例えば第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療のために被験体を同定する工程、抗アンドロゲン薬療法、例えば第1世代又は第2世代ARアンタゴニストを投与される被験体の治療をモニタリングする工程、抗アンドロゲン薬療法、例えば第1世代又は第2世代ARアンタゴニストを投与される被験体の治療を最適化する工程、及びこれらの組み合わせのために利用される。いくつかの実施形態では、この方法は、第3世代ARアンタゴニストによる治療のために被験体を選択する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は更に、本明細書に記載される第3世代ARアンタゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、検出される変異体ARポリペプチドは、配列番号1に記載される野生型ARポリペプチドの876番目のアミノ酸に対応する位置に変異を含む。いくつかの実施形態では、検出される変異体ARポリペプチドは、配列番号1に記載される野生型ARポリペプチドの876番目のアミノ酸に対応する位置のアミノ酸、フェニルアラニンのロイシンへの置換を含む。いくつかの実施形態では、876番目のアミノ酸に変異を含む変異体ARポリペプチドを有する被験体は、第1世代又は第2世代アンタゴニストによる阻害に対して抵抗性を持つ。
本明細書に提供されるのは、変異体受容体を阻害する化合物(すなわち第3世代AR阻害化合物)をスクリーニングするために、変異体ARポリペプチドを使用する方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、癌治療用の第3世代AR阻害化合物の同定に利用される。いくつかの実施形態では、この方法は、ARN−509、エンザルタミド(MDV3100)又はRD162などの第2世代ARアンタゴニストによる治療に抵抗性を有する、前立腺癌などの抵抗性癌の治療用の第3世代AR阻害化合物の同定に利用される。
本明細書に提供されるスクリーニング法を用いて同定される第3世代AR阻害薬は、AR調節薬である。いくつかの実施形態では、第3世代AR阻害薬は、ARポリペプチドの少なくとも1つの活性を阻害する、つまり低下させる。代表的なAR活性として、活性化補助因子結合、DNA結合、リガンド結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第3世代AR阻害薬は、阻害薬の非存在下におけるARポリペプチドの活性と比較して、ARポリペプチドの活性を約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%、又は100%阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物は、ARインバースアゴニスト、ARアンタゴニスト、AR分解薬、AR輸送調節薬、及び/又はAR DNA結合阻害薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物は、ARインバースアゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物は、ARアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物は、AR分解薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物は、AR輸送調節薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物は、AR DNA結合阻害薬である。いくつかの実施形態では、AR阻害薬は、野生型ARポリペプチドの少なくとも1つの活性を阻害する。いくつかの実施形態では、AR阻害薬は、変異体ARポリペプチドの少なくとも1つの活性を阻害する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるスクリーニング法を用いて同定された治療的有効量の第3世代AR阻害薬を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるスクリーニング法を用いて同定された第3世代AR阻害薬の、薬剤の製剤への使用が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物は、疾病又は状態の治療のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるのは、治療的有効量の本明細書に提供される方法を用いて同定された第3世代AR阻害化合物、又はその製薬的に許容される塩を、哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類のAR依存性又はAR媒介性の疾病又は状態の治療方法である。
本明細書に記載される診断的及び治療的用途に使用するため、キット及び製品も本明細書に記載される。かかるキットは、区画化されたキャリア、パッケージ、又は容器を備えて、バイアル、チューブなどといった1つ以上の容器を収容することができ、容器はそれぞれ、本明細書に記載の方法で使用される別々の要素のうち1つを含む。好適な容器として、例えば、瓶、バイアル、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、例えば、ガラス又はプラスチックなどの任意の許容される材料から形成される。
本明細書に提供されるのは、ARアンタゴニスト処理抵抗性の前立腺癌細胞株を生成する方法である。いくつかの実施形態では、前立腺癌細胞株は、ARN−509処理に抵抗性である。いくつかの実施形態では、前立腺癌細胞株は、エンザルタミド(MDV3100)処理に抵抗性である。いくつかの実施形態では、提供される方法によって生成された抵抗性細胞株は、抵抗性細胞株の生成に用いた親細胞株と比較して、高レベルのARを発現する。いくつかの実施形態では、この方法によって生成された抵抗性細胞株は、親細胞株と比較して、約1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10倍以上の量のARを発現する。いくつかの実施形態では、抵抗性細胞株は変異体ARタンパク質を発現する。
性腺摘除抵抗性ヒト前立腺腺癌(LNCaP/AR(cs))異種移植腫瘍を有するマウスにおいて、抗AR化合物であるARN−509処理抵抗性細胞株を、in vivoで生成した。LNCaP/AR(cs)細胞株は、アンドロゲン受容体(AR)を親LNCaP細胞株より3〜5倍過剰発現しており、性腺摘除抵抗性前立腺癌を擬態する(Chen et al.(2004)Nature Medicine 10:33〜39)。
LNCaPヒト前立腺腺癌細胞株を用いて、抗AR化合物であるARN−509及びMDV3100処理抵抗性細胞株をin vitroで生成した。
細胞増殖アッセイを行い、細胞株のARN−509及びMDV3100処理に対する抵抗性を検証した。
レポーター遺伝子に機能的に連結されるARE応答配列を用いた転写レポーターアッセイを実施し、ARN−509、MDV3100、及びビカルタミド処理に対する細胞の抵抗性を検証した。
内因性遺伝子転写に対するR1881、MDV3100及びビカルタミド処理の効果を調べた。
アレイCGH、mRNA発現プロファイリング、並びに、患者由来前立腺癌腫瘍、並びに多くの動物及びin vitroモデルにおける配列解析は、性腺摘除抵抗性状態への進行において、多くの経路があることを示している。性腺摘除抵抗性前立腺癌において同定された3つの最も一般的な活性化経路は、PI3K、Raf及びAR経路である。この実施例では、Akt及びErkのリン酸化をウエスタンブロットによって調べ、それぞれPI3K及びRaf経路の活性化状態を評価した。
MDV3100及びARN−509は、クラス2抵抗性細胞株において転写かつ増殖アゴニストである一方で、ビカルタミドはアンタゴニストのままである。クラス2抵抗性細胞のAR発現は親細胞株と類似していた(実施例6)。そのため、クラス2抵抗性細胞におけるAR配列を決定し、ARリガンド結合ドメインの変異が機能活性の増加を促進するかについて確認した。
F876L変異がARN−509及びMDV3100にアゴニスト活性を付与することを確認するため、完全長野生型AR、及びLNCaP T877A変異体受容体中に点変異を発生させた。QuickChange II部位特異的突然変異誘発キット(Agilent Technologies(Santa Clara,CA))を製造業者による手順に従って用いて、プラスミドpcDNA3−AR中にF876L及びF876L/T877A変異体を発生させた。
この実施例では、AR F876L変異体を安定発現する細胞株を生成した。まず、pSRαF876L、pQCXIN−AR及びpQCXIN−F876Lレトロウイルスを、pVSV−G(Clontech)と共に、製造業者による手順に従ってGP2−293細胞に同時導入することによって作製した。
上記の野生型ヒトAR又はAR−F876Lを安定的に発現しているPC3細胞を用いて、Clegg et al.(2012)Cancer Research 72:1494〜503に記載されるように、野生型AR対F876L ARの競合的結合アッセイを実施した。Kiは、Ki=IC50/(1+([3H−R1881]/Kd))([3H−R1881]=0.6nM)で算出した。
一過性レポーター系アッセイでは、上記のように、AR−F876Lの発現は、エンザルタミド及びARN−509抵抗性を付与するのに十分であった。この実施例では、内因性AR標的遺伝子及び変異体を安定的に発現している前立腺癌細胞の増殖に対するF876Lの影響を調べた。実施例9に記載されるように、2つのLNCaP細胞株(LNCaP/SRαF876L及びLNCaP/pCDNAF876L)を操作し、LNCaP/AR(cs)モデルに相当するレベルでAR−F876Lを過剰発現させた。
ARアミノ末端のARカルボキシ末端との相互作用は、完全ARトランス活性化能に重要である。多くのAR完全及び部分アゴニストは、AF2依存性N−C相互作用を刺激する。N−Cツーハイブリッド相互作用アッセイを行い、ARN−509及びエンザルタミド存在下における、F87L変異体ARのN末端及びC末端の相互作用を評価した。
アンドロゲンが制御するAR標的遺伝子の転写活性化には、アゴニスト誘発性DNA結合と、それに続く転写コレギュレーターの動員を必要とする。ARN−509及びエンザルタミドがAR−F876LのDNA結合を刺激することを示したVP16−ARレポーター実験の結果を確認するため、R1881及び/又は各アンタゴニストで処理した細胞から、6つのAR標的遺伝子について、クロマチン免疫沈降(ChIP)で解析した。
F876Lの改変が、in vivoでエンザルタミド及びARN−509に対する抵抗性をもたらすかについて判定するため、F876L ARを安定的に発現しているLNCaP細胞株を性腺摘除した免疫不全マウスに投与(s.c.)し、腫瘍を確立させた。
この試験では、前立腺癌治療におけるARN−509の第I/II相臨床試験に参加した患者29例の血漿サンプルからDNAを単離した。エマルションPCRをベースとするBEAMing法(Dressman et al.(2003)PNAS USA100:8817〜22)を用いて、これらを分析した。BEAMingをうまく使用して、ヒト血漿由来のctDNA中のドライバー癌遺伝子、例えばPIKC3a及びK−rasにおける、様々な腫瘍由来の変異が検出されている(Diehl et al.(2008)Nature Medicine 14:985〜90)。検査した29例の患者サンプルのうち3例において、AR F876L変異が同定された。
1.非転移性CRPC治療未経験(化学療法及びアビラテロン治療を受けていない50例の非転移性CRPC患者)
2.転移性CRPC治療未経験(化学療法及びアビラテロン治療を受けていない20例のmCRPC患者化学療法)
3.転移性CRPCアビラテロン治療(10〜20例の患者)
全用量群にわたり患者の一部はPSA反応を示し、30例中14例の患者が、ベースラインと比較して12週間のPSA≧50%低下を示した。29例の患者について、スクリーニングしたPSA反応を図12に示す。治療前及び治療中の血漿サンプルを解析した。BEAMing解析は、PSA反応線の末端で示される。29例のうち18例の患者は、解析時においてベースラインを超えるPSAを有したが、これは、ARN−509に対して内因性抵抗性又は獲得抵抗性のいずれかであることを示す。
アンドロゲン受容体のF876L変異という状況でARアンタゴニスト活性を保持する化合物を同定するため、多くの上記in vitro及びin vivoアッセイが適合される。
Claims (114)
- 被験体が、第1世代又は第2世代アンドロゲン受容体(AR)アンタゴニストによる治療に反応するか、又は反応性が低くなるかを判定する方法であって、
(a)前記被験体のARポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたARポリペプチドが、配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異されているかを判定する工程と、
(b)前記被験体が前記変異を有している場合に、前記被験体を、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療に抵抗性である、又は抵抗性になると特徴付ける工程と、を含む、方法。 - 前記被験体が、癌治療のために第1世代又は第2世代ARアンタゴニストを投与されている、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項2に記載の方法。
- 癌治療のために第1世代又は第2世代ARアンタゴニストを投与されている被験体の治療を最適化する方法であって、
(a)前記被験体のARポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたARポリペプチドが、配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異されているかを判定する工程と、
(b)前記被験体が前記変異を有している場合に、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療を中止する、又は、前記被験体が前記変異を有していない場合に、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療を継続する工程と、を含む、方法。 - 第3世代ARアンタゴニストによる治療のために被験体を選択する方法であって、
(a)前記被験体のARポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたARポリペプチドが、配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異されているかを判定する工程と、
(b)前記被験体が前記変異を有している場合に、前記被験体を第3世代ARアンタゴニストによる治療の候補者として特徴付ける工程と、を含む、方法。 - 前記被験体が前記変異を有している場合に、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療を中止する、又は、前記被験体が前記変異を有していない場合に、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療を継続する工程、を更に含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記被験体が前記変異を有している場合に、変異受容体を阻害する第3世代ARアンタゴニストを投与する工程を更に含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のアミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、スレオニン、システイン、トリプトファン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されるアミノ酸への置換である、請求項8に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンの中から選択されるアミノ酸への置換である、請求項8に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシンへの置換である、請求項9に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸をコードする核酸の欠失を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異ARポリペプチドをコードする核酸は、(i)配列番号18に記載されるヌクレオチド配列中、2626番目の核酸位置に対応する核酸位置における、チミン(t)からシトシン(c)への変異、(ii)配列番号18に記載されるヌクレオチド配列中、2628番目の核酸位置に対応する核酸位置における、シトシン(c)からアデニン(a)への変異、又は、(ii)配列番号18に記載されるヌクレオチド配列中、2628番目の核酸位置に対応する核酸位置における、シトシン(c)からグアニン(g)への変異、を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置においてロイシンをコードする、請求項13に記載の方法。
- 前記核酸分子がRNA又はDNAである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNAがゲノムDNAである、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が、RNAサンプルからmRNAを単離する工程を更に含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検査工程が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸をコードする核酸を増幅する工程を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増幅がポリメラーゼ連鎖反応(PCR)による、請求項18に記載の方法。
- 前記PCR増幅が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸をコードする領域に隣接するオリゴヌクレオチドプライマー対を用いる工程を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記方法が、前記増幅した核酸の配列を決定する工程を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検査工程が、核酸を配列特異的核酸プローブと接触させる工程を含み、前記配列特異的核酸プローブが、
(a)876番目のアミノ酸において変異している変異受容体をコードする核酸に結合し、
(b)876番目のアミノ酸にフェニルアラニンを有する野生型受容体をコードする核酸に結合しない、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 前記サンプルが、前記被験体の腫瘍細胞サンプル由来である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、腫瘍生検サンプル、血液サンプル、血清サンプル、リンパ液サンプル、又は骨髄穿刺液由来である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、循環腫瘍細胞(CTC)又は播種性腫瘍細胞(DTC)を含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記第1世代又は第2世代ARアンタゴニストが、競合的拮抗によって野生型ARポリペプチドを阻害する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2世代ARアンタゴニストが、ARN−509、エンザルタミド(MDV3100)、及びRD162の中から選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、癌、炎症性疾患、又は増殖性疾患の中から選択される疾病や疾患を有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が癌を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、又は肝細胞性癌である、請求項29に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項30に記載の方法。
- 前記被験体が性腺摘除抵抗性前立腺癌を有する、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体が固形癌を有する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、前記サンプルを得る前に、前記第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによって治療される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、前記第1世代又は第2世代ARアンタゴニストの初回投与後、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、14ヶ月、16ヶ月、18ヶ月、20ヶ月、22ヶ月、又は24ヶ月の時点で得られたサンプルである、請求項34に記載の方法。
- 前記サンプルが、前記第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる一連の治療の間に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回得られる、請求項34又は35に記載の方法。
- 前記被験体が、最初に投与されるとき、前記第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる治療に反応する、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 変異ARを拮抗する化合物をスクリーニングする方法であって、
(a)細胞中で変異ARを発現する工程であって、前記変異ARが、配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異している、工程と、
(b)前記細胞を試験化合物と接触させる工程と、そして、
(c)前記細胞中のAR活性レベルを検出する工程であって、活性の低下により前記化合物が前記変異AR受容体を拮抗することが示される、工程と、を含む、方法。 - 前記試験化合物が、前記変異AR受容体に対する完全アンタゴニスト活性を示す、請求項38に記載の方法。
- 前記試験化合物が、前記変異AR受容体に対するアゴニスト活性を示さない、請求項38又は39に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の置換又は欠失である、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、スレオニン、システイン、トリプトファン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されるアミノ酸への置換である、請求項39に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンの中から選択されるアミノ酸への置換である、請求項42に記載の方法。
- 前記変異が、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシンへの置換である、請求項43に記載の方法。
- 前記細胞が、野生型ARの発現を欠く、低レベルの野生型ARを発現する、又は、変異AR受容体を発現する、請求項38〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、HeLa、CV1、COS7、HepG2、HEK−293、DU145、PC3、TSY−PR1、LNCaP、CWR、VCaP、及びLAPC4の中から選択される、請求項38〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、アンドロゲン応答性プロモーターに作動可能に連結する、レポーター遺伝子を含む、請求項38〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性が、レポーター遺伝子の発現を解析することによって決定される、請求項47に記載の方法。
- 前記プロモーターがアンドロゲン応答配列を含む、請求項47又は請求項48に記載の方法。
- 前記アンドロゲン応答配列が、4×ARE又はプロバシンエレメントである、請求項49に記載の方法。
- 前記プロモーターが、プロバシン、前立腺特異的抗原、MMTV LTR、FASN、STEAP4、TMPRSS2、ORM1、又はNKX3.1プロモーターである、請求項38〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、生物発光タンパク質、又は酵素の中から選択されるタンパク質をコードする、請求項38〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置における変異であって、変異ARポリペプチド又は変異体にARアンタゴニストに対する抵抗性を付与する変異を含む、AR活性を有する単離ARポリペプチド又はこれらの変異体。
- 前記変異が、配列番号1に記載される野生型ARに対して、876番目のアミノ酸の置換を含む、請求項53に記載の単離ARポリペプチド。
- 前記置換がF876Lである、請求項53又は請求項54に記載の単離ARポリペプチド。
- 配列番号5に記載されるアミノ酸配列を有する、請求項55に記載の単離ARポリペプチド。
- 前記変異が、876番目のアミノ酸の欠失を含む、請求項53に記載の単離ARポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1に記載される野生型ARに対して、876番目のアミノ酸の置換と、1つ以上の追加のアミノ酸の置換と、を含む、請求項53〜57のいずれか一項に記載の単離ARポリペプチド。
- 前記876番目のアミノ酸の置換がF876Lである、請求項58に記載の単離ARポリペプチド。
- 前記1つ以上の追加のアミノ酸置換が、性腺摘除抵抗性前立腺癌に関連する1つ以上のアミノ酸置換の中から選択される、請求項58又は59に記載の単離ARポリペプチド。
- 前記1つ以上の追加のアミノ酸置換が、T877A、W741C、W741L、W741R、L701H、及びH874Yの中から選択される、請求項58〜60のいずれか一項に記載の単離ARポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号5に記載されるアミノ酸、又は、配列番号5に記載される配列を有するポリペプチドと、少なくとも、若しくは少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列相同性を有し、876番目のアミノ酸がフェニルアラニンではない変異体、の配列を含む、請求項53〜61のいずれか一項に記載の単離ARポリペプチド。
- 組換えタンパク質である、請求項53〜62のいずれか一項に記載の単離ARポリペプチド。
- 請求項53〜62のいずれか一項に記載の変異ARポリペプチドをコードする単離核酸分子。
- 前記核酸が、DNA又はRNA分子である、請求項64に記載の単離核酸。
- 前記核酸が、cDNA分子である、請求項64に記載の単離核酸。
- 前記核酸が、配列番号19に記載される核酸、又は、配列番号19に記載される配列を有するポリペプチドと、少なくとも、若しくは少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列相同性を有し、876番目のアミノ酸をコードする核酸コドンがフェニルアラニンをコードしない変異体、の配列を含む、請求項64又は請求項65に記載の単離核酸。
- 前記核酸分子が、ARポリペプチドの876番目の位置においてロイシンをコードする、請求項67に記載の単離核酸。
- 請求項64〜68のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 前記ベクターが、ウイルスベクター又はプラスミドベクターである、請求項69に記載のベクター。
- 前記核酸がプロモーターに機能的に連結される、請求項69又は請求項70に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、請求項71に記載のベクター。
- 請求項69〜72のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 前記細胞が、原核細胞又は真核細胞である、請求項73に記載の宿主細胞。
- 前記細胞が、哺乳類細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞、又は両生類細胞である、請求項74に記載の宿主細胞。
- 請求項73〜75のいずれか一項に記載の宿主細胞により発現される、変異体ARポリペプチド。
- 請求項38〜52のいずれか一項に記載の方法によって同定される、第3世代ARアンタゴニスト。
- 請求項38〜52のいずれか一項に記載の方法によって同定される、第3世代ARアンタゴニストと、製薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 治療的有効量の、請求項77又は請求項78に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程であって、前記組成物が好適な医薬担体を含む工程を含む、治療方法。
- 前記被験体が癌を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、又は肝細胞性癌である、請求項80に記載の方法。
- 前記癌が性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項81に記載の方法。
- 前記被験体が変異体ARを発現する、請求項79〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異体ARが、ARポリペプチドの876番目のアミノ酸の位置のアミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項83に記載の方法。
- 前記置換がF876Lである、請求項84に記載の方法。
- 前記第3世代ARアンタゴニストが追加の治療薬と共に投与される、請求項71〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3世代ARアンタゴニスト及び追加の治療薬が、連続的に、同時に、又は断続的に投与される、請求項86に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が、ホルモン類、ホルモン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、コルチコステロイド類、制吐薬、鎮痛薬、抗癌薬、抗炎症薬、キナーゼ阻害薬、HSP90阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の中から選択される、請求項86又は請求項87に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト又はアンタゴニストである、請求項86又は請求項87に記載の方法。
- 前記GnRHアゴニストが、ロイプロリド、ブセレリン又はゴセレリンである、請求項89に記載の方法。
- 請求項53〜62のいずれか一項に記載の変異ARポリペプチド、又は請求項64〜68のいずれか一項に記載の核酸を含む、マイクロチップ。
- 前記変異ARポリペプチドが、F876Lであるアミノ酸置換を含むか、又は、前記核酸が、F876Lであるアミノ酸置換を有する変異ARポリペプチドをコードする、請求項91に記載のマイクロチップ。
- 876番目のアミノ酸における変異を含む変異ARポリペプチドをコードする核酸、又は、876番目のアミノ酸における変異を含む変異ARポリペプチドを検出するための1つ以上の試薬を含む、キット。
- 前記変異ARポリペプチドが、F876Lであるアミノ酸置換を含む、請求項93に記載のキット。
- ARポリペプチドの876番目のアミノ酸をコードする核酸領域に隣接する、オリゴヌクレオチドプライマー対を含む、請求項93又は94に記載のキット。
- (a)876番目のアミノ酸において変異している変異ARをコードする核酸に結合し、
(b)876番目のアミノ酸にフェニルアラニンを有する野生型ARをコードする核酸に結合しない、オリゴヌクレオチドプライマーを含む、請求項93又は94に記載のキット。 - (a)F876Sである変異を有する変異ARポリペプチド、若しくはF876Sである変異を含むその一部、又は
(b)F876Sである変異を有する変異体ARポリペプチドをコードする核酸分子、若しくは、F876Sである変異を含むその一部、を含む、マイクロチップを含む、請求項93又は94に記載のキット。 - 被験体において、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる阻害に対する抵抗性を示す変異ARを検出するシステムであって、
(a)前記被験体のARポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルと、
(b)配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異した、変異体ARポリペプチド又はその一部をコードする核酸を含むマイクロアレイと、を含む、システム。 - 前記マイクロアレイがマイクロチップ上に含まれる、請求項98に記載のシステム。
- 被験体において、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる阻害に対する抵抗性を示す変異ARを検出するシステムであって、
(a)前記被験体のARポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルと、
(b)配列特異的核酸プローブであって、
(i)876番目のアミノ酸において変異している変異ARをコードする核酸に結合し、
(ii)876番目のアミノ酸にフェニルアラニンを有する野生型ARをコードする核酸に結合しない、配列特異的核酸プローブと、を含む、システム。 - 被験体において、第1世代又は第2世代ARアンタゴニストによる阻害に対する抵抗性を示す変異ARを検出するシステムであって、
(a)前記被験体のARポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルと、
(b)ARポリペプチドの876番目のアミノ酸をコードする核酸領域に隣接する、オリゴヌクレオチドプライマー対と、を含む、システム。 - 請求項53〜62のいずれか一項に記載の変異ARポリペプチドに結合する単離抗体であって、配列番号1に記載されるアミノ酸配列を有する野生型ARポリペプチドに結合しない、又は低親和性で結合する、抗体。
- 前記変異ARポリペプチドが、F876Lであるアミノ酸置換を含む、請求項102に記載の抗体。
- 癌を有する患者の維持療法の方法であって、
(a)治療的有効量の第1世代又は第2世代ARアンタゴニストの投与を含む、維持療法レジメンを前記患者に投与する工程と、
(b)前記維持療法レジメンの期間中の所定の時間間隔において前記患者をモニタリングし、被験体が、配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置における変異をもたらす、ARをコードする内因性遺伝子中に変異を有するかどうかを判定する工程と、を含む、方法。 - 前記モニタリング工程が、
前記被験体のARポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたARポリペプチドが、配列番号1に記載されるアミノ酸配列の876番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において、変異しているかどうかを判定する工程を含む、請求項104に記載の方法。 - 前記方法が、前記被験体が変異を有している場合に維持療法レジメンを中止する工程、又は、前記被験体が変異を有していない場合に維持療法レジメン継続する工程を更に含む、請求項104又は105に記載の方法。
- 前記方法が、前記被験体が変異を有している場合に、前記変異ARを阻害する第3世代ARアンタゴニストを投与する工程を更に含む、請求項104又は105に記載の方法。
- 前記ARポリペプチド中の変異がF876Lである、請求項104〜107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1世代又は第2世代ARアンタゴニストが、競合的拮抗によって野生型ARポリペプチドを阻害する、請求項104〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2世代ARアンタゴニストが、ARN−509、エンザルタミド(MDV3100)、及びRD162の中から選択される、請求項104〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、又は肝細胞性癌である、請求項104〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項111に記載の方法。
- 前記癌が性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項112に記載の方法。
- 前記所定の時間間隔が、毎週、毎月、2ヶ月毎、3ヶ月毎、4ヶ月毎、5ヶ月毎、6ヶ月毎、7ヶ月毎、8ヶ月毎、9ヶ月毎、10ヶ月毎、11ヶ月毎、又は毎年である、請求項104〜113のいずれか一項に記載の方法。
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