JPH07309752A - 免疫抑制剤 - Google Patents
免疫抑制剤Info
- Publication number
- JPH07309752A JPH07309752A JP10697694A JP10697694A JPH07309752A JP H07309752 A JPH07309752 A JP H07309752A JP 10697694 A JP10697694 A JP 10697694A JP 10697694 A JP10697694 A JP 10697694A JP H07309752 A JPH07309752 A JP H07309752A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な免疫抑制剤を提供する。
【構成】 下記式（１）
【化１】
で表わされる６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）
フォルスコリン又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する免疫抑制剤。
フォルスコリン又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する免疫抑制剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫抑制剤に関する。更
に詳細には、臓器移植にともなう拒絶反応の抑制などに
適用できる、フォルスコリン誘導体を有効成分とする免
疫抑制剤に関するものである。
に詳細には、臓器移植にともなう拒絶反応の抑制などに
適用できる、フォルスコリン誘導体を有効成分とする免
疫抑制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】最近において、選択性の高い薬物として
開発された免疫抑制物質は特異的にある種の免疫細胞の
サブグループを調節する作用を有する。この種の薬物で
あるシクロスポリンＡ（Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．６，ｐｐ．４６８−４７５（１９７
６））は、ヘルパーＴ細胞クローンの増殖を選択的に阻
害するため、臓器移植の分野で著しい成果を収めたと同
時に、臨床的に広く用いられている。しかし、この薬物
を投与すると、場合により急性（又は慢性）腎中毒、軽
度の震動症、神経病変、歯肉肥厚および多毛などの副作
用が生じる欠点がある。最近発見されたＦＫ−５０６
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖ
ｏｌ． ４０，１２４９（１９８７）はマクロライド抗
生物質（Ｃ44Ｈ69ＮＯ22）であり、実験段階では免疫抑
制物質として好ましい結果が得られたが、生産プロセス
は複雑であるため、臨床での応用が制限される可能性が
ある。他方、本発明において有効成分として用いられる
化合物は、陽性変力作用、血圧降下作用及びアデニル酸
シクラーゼ活性化作用を有する後記一般式（１）で示さ
れるフォルスコリン誘導体で、公知の化合物である（特
開昭６３−１０７８３号）。本化合物が免疫抑制作用を
有することは知られていない。
開発された免疫抑制物質は特異的にある種の免疫細胞の
サブグループを調節する作用を有する。この種の薬物で
あるシクロスポリンＡ（Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．６，ｐｐ．４６８−４７５（１９７
６））は、ヘルパーＴ細胞クローンの増殖を選択的に阻
害するため、臓器移植の分野で著しい成果を収めたと同
時に、臨床的に広く用いられている。しかし、この薬物
を投与すると、場合により急性（又は慢性）腎中毒、軽
度の震動症、神経病変、歯肉肥厚および多毛などの副作
用が生じる欠点がある。最近発見されたＦＫ−５０６
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖ
ｏｌ． ４０，１２４９（１９８７）はマクロライド抗
生物質（Ｃ44Ｈ69ＮＯ22）であり、実験段階では免疫抑
制物質として好ましい結果が得られたが、生産プロセス
は複雑であるため、臨床での応用が制限される可能性が
ある。他方、本発明において有効成分として用いられる
化合物は、陽性変力作用、血圧降下作用及びアデニル酸
シクラーゼ活性化作用を有する後記一般式（１）で示さ
れるフォルスコリン誘導体で、公知の化合物である（特
開昭６３−１０７８３号）。本化合物が免疫抑制作用を
有することは知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
までの免疫抑制剤とは化学構造を異にする、新たな免疫
抑制剤を提供することである。
までの免疫抑制剤とは化学構造を異にする、新たな免疫
抑制剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新たな免
疫抑制剤を得ることを目的として鋭意検討した結果、前
記したフォルスコリン誘導体が免疫抑制作用を有するこ
とを見出し本発明を完成させた。
疫抑制剤を得ることを目的として鋭意検討した結果、前
記したフォルスコリン誘導体が免疫抑制作用を有するこ
とを見出し本発明を完成させた。
【０００５】すなわち、本発明は、下記式（１）
【化２】 で表わされる６−（３−ジメチル−アミノプロピオニ
ル）フォルスコリン（以下本化合物という。）もしくは
その薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する免
疫抑制剤である。本発明の免疫抑制剤はマウスでの試験
において移植片拒絶反応を有意に抑制するものであり、
臓器の移植に伴う拒絶反応の抑制に使用しうるととも
に、自己免疫疾患の治療にも使用できるものと考えられ
る。
ル）フォルスコリン（以下本化合物という。）もしくは
その薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する免
疫抑制剤である。本発明の免疫抑制剤はマウスでの試験
において移植片拒絶反応を有意に抑制するものであり、
臓器の移植に伴う拒絶反応の抑制に使用しうるととも
に、自己免疫疾患の治療にも使用できるものと考えられ
る。
【０００６】本化合物は特開昭６３−１０７８３号公報
に記載の方法で化学合成することができる。
に記載の方法で化学合成することができる。
【０００７】すなわち、６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）−７−デアセチルフォルスコリンとジクロロ
メタンの混合液にピリジン、塩化アセチルを加え、室温
で７時間攪拌し、反応させる。反応終了後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで
抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。ヘキサン−エーテル（１：３）で溶出し、６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを
得る。
ピオニル）−７−デアセチルフォルスコリンとジクロロ
メタンの混合液にピリジン、塩化アセチルを加え、室温
で７時間攪拌し、反応させる。反応終了後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで
抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。ヘキサン−エーテル（１：３）で溶出し、６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを
得る。
【０００８】上記６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−７−デアセチルフォルスコリンは、フォルスコリ
ン、ｔ−ブチルジメチルジクロロシラン、イミダゾー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させ、１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−デアセチルフォル
スコリンを得、次いで塩化３−クロロプロピオニル、過
剰のジメチルアミン、トリフルオロ酢酸を順に反応させ
得られた７−デアセチル−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フォルスコリンの７位の置換基を６位に転移さ
せることにより得られる。
ル）−７−デアセチルフォルスコリンは、フォルスコリ
ン、ｔ−ブチルジメチルジクロロシラン、イミダゾー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させ、１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−デアセチルフォル
スコリンを得、次いで塩化３−クロロプロピオニル、過
剰のジメチルアミン、トリフルオロ酢酸を順に反応させ
得られた７−デアセチル−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フォルスコリンの７位の置換基を６位に転移さ
せることにより得られる。
【０００９】本化合物は、薬理学的に許容し得る塩であ
ってもよい。これらの塩としては、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等の無機酸付加塩または
例えばギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩などの有機酸付加
塩があげられる
ってもよい。これらの塩としては、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等の無機酸付加塩または
例えばギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩などの有機酸付加
塩があげられる
【００１０】本化合物が免疫抑制剤として用いられる場
合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射
剤、経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤
及び担体としては薬剤学的に許容される通常使用される
ものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法
によって決まる。製剤中における本化合物の含量は製剤
の種類等により種々異なるが、通常０．１〜１００重量
％、好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の
場合には、通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１
０重量％の有効成分を含むようにするのがよい。経口投
与する場合には、通常使用される固体担体もしくは液状
担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
ドライシロップ剤等の形態で用いられ、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、粉剤等は、一般に５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜９８重量％の有効成分を含むようにするの
がよい。
合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射
剤、経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤
及び担体としては薬剤学的に許容される通常使用される
ものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法
によって決まる。製剤中における本化合物の含量は製剤
の種類等により種々異なるが、通常０．１〜１００重量
％、好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の
場合には、通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１
０重量％の有効成分を含むようにするのがよい。経口投
与する場合には、通常使用される固体担体もしくは液状
担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
ドライシロップ剤等の形態で用いられ、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、粉剤等は、一般に５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜９８重量％の有効成分を含むようにするの
がよい。
【００１１】本化合物の投与量は、患者の年令、体重、
症状、治療目的等により決定されるが治療に有効な量は
一般に、非経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口
投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ・日である。本化合物は比
較的低毒性であり、また、連続投与による毒性の蓄積性
が小さいことが特徴である。
症状、治療目的等により決定されるが治療に有効な量は
一般に、非経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口
投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ・日である。本化合物は比
較的低毒性であり、また、連続投与による毒性の蓄積性
が小さいことが特徴である。
【００１２】
【実施例】次に、本発明の化合物の薬理作用を試験例に
より具体的に説明する。また、本発明の製剤を実施例に
より具体的に説明する。
より具体的に説明する。また、本発明の製剤を実施例に
より具体的に説明する。
【００１３】試験例マウス異所性心移植モデルを用いた免疫抑制効果 〔方法〕Ｃｏｒｒｙの方法（Ｃｏｒｒｙ ＲＪ，Ｗｉｎ
ｎ ＨＪ，Ｒｕｓｓｅｌ ＰＳ：Ｐｒｉｍａｒｙ ｖａ
ｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ ａｌｌｏｇｒａｆｔｓ ｏｆｈ
ｅａｒｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ
ｔｉｏｎ １９７３；１６：３４４−３５０）に準じ
て、抱水クロラールとジエチルエーテルによる麻酔下に
ドナーである７〜１０週令のＤＢＡ／２マウスの心臓を
体外に摘出し、その肺動脈と上行大動脈とを各々レシピ
エントである７〜１０週令のＣ５７ＢＬ／６マウスの下
大動脈と腹部大動脈とに端側吻合し移植した。術後は触
診とＥＣＧとで移植心の生着を確認した。本化合物（１
塩酸塩）は０．５％カルボキシメチルセルロースに５ｍ
ｇ／ｍｌになるよう懸濁させたものを、移植手術当日よ
りレシピエントに一日一回、経口で投与を開始した。 〔結果〕移植心の生着期間に及ぼす本化合物の各投与量
の影響は以下の表１の通りであった。有意差検定はｌｏ
ｇ−ｒａｎｋ ｔｅｓｔで行なった。投与量の単位はｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ、生着期間の単位はｄａｙである。
ｎ ＨＪ，Ｒｕｓｓｅｌ ＰＳ：Ｐｒｉｍａｒｙ ｖａ
ｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ ａｌｌｏｇｒａｆｔｓ ｏｆｈ
ｅａｒｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ
ｔｉｏｎ １９７３；１６：３４４−３５０）に準じ
て、抱水クロラールとジエチルエーテルによる麻酔下に
ドナーである７〜１０週令のＤＢＡ／２マウスの心臓を
体外に摘出し、その肺動脈と上行大動脈とを各々レシピ
エントである７〜１０週令のＣ５７ＢＬ／６マウスの下
大動脈と腹部大動脈とに端側吻合し移植した。術後は触
診とＥＣＧとで移植心の生着を確認した。本化合物（１
塩酸塩）は０．５％カルボキシメチルセルロースに５ｍ
ｇ／ｍｌになるよう懸濁させたものを、移植手術当日よ
りレシピエントに一日一回、経口で投与を開始した。 〔結果〕移植心の生着期間に及ぼす本化合物の各投与量
の影響は以下の表１の通りであった。有意差検定はｌｏ
ｇ−ｒａｎｋ ｔｅｓｔで行なった。投与量の単位はｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ、生着期間の単位はｄａｙである。
【００１４】
【表１】 表１グループ 投与量 匹数 生着期間 生着中央値 有意差 １ ０ １３ 9,9,10,10,11,11,12, 10 12,10,10,10,10,10 ２ １ ７ 11,11,12,12,14,17,18 12 ｐ＜0.01 ３ ３ ７ 10,11,13,16,17,18,23 16 ｐ＜0.01 ──────────────────────────────────── 表１の結果から明らかなように、本化合物は１ｍｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙ及び３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量におい
て、無投与分に比較して有意に移植心の生着期間を延長
させた。
ｇ／ｄａｙ及び３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量におい
て、無投与分に比較して有意に移植心の生着期間を延長
させた。
【００１５】実施例錠剤の製造 本化合物３０重量部、結晶乳糖１２０重量部、結晶セル
ロース１４７重量部及びステアリン酸マグネシウム３重
量部をＶ型混合機で打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を得
た。
ロース１４７重量部及びステアリン酸マグネシウム３重
量部をＶ型混合機で打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を得
た。
【００１６】
【発明の効果】本化合物は１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び３
ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量において、無投与群に比較
して有意に移植心の生着期間を延長させており、免疫抑
制作用を有すると考えられた。従って本化合物は臓器移
植又は皮膚移植における拒絶反応の抑制に有用であり、
また自己免疫が主たる原因と考えられる自己免疫病の治
療に有用であると思われる。
ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量において、無投与群に比較
して有意に移植心の生着期間を延長させており、免疫抑
制作用を有すると考えられた。従って本化合物は臓器移
植又は皮膚移植における拒絶反応の抑制に有用であり、
また自己免疫が主たる原因と考えられる自己免疫病の治
療に有用であると思われる。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 で表わされる６−（３−ジメチル−アミノプロピオニ
ル）フォルスコリン又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する免疫抑制剤。 - 【請求項２】 臓器移植あるいは皮膚移植における拒絶
反応の抑制に用いる請求項１の免疫抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10697694A JPH07309752A (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | 免疫抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10697694A JPH07309752A (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | 免疫抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309752A true JPH07309752A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=14447324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10697694A Pending JPH07309752A (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | 免疫抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07309752A (ja) |
-
1994
- 1994-05-20 JP JP10697694A patent/JPH07309752A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040803 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041004 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20050104 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |