SK9199A3 - 2,6-dioxopiperidines, pharmaceutical composition them containing and their use - Google Patents

2,6-dioxopiperidines, pharmaceutical composition them containing and their use Download PDF

Info

Publication number
SK9199A3
SK9199A3 SK91-99A SK9199A SK9199A3 SK 9199 A3 SK9199 A3 SK 9199A3 SK 9199 A SK9199 A SK 9199A SK 9199 A3 SK9199 A3 SK 9199A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
aminoisoindoline
mixture
tnfα
Prior art date
Application number
SK91-99A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
David I Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK9199(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of SK9199A3 publication Critical patent/SK9199A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Sú opísané 2,6-dioxopiperidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo substituentov X a Y je C=O a druhý z X a Y je C=O alebo CH2, každý z R1, R2, R3 a R4, nezávisle od iných je halogén, alkyl, Cj-C4, C|-C4 alkoxy alebo jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NHR5 a zostávajúce R1, R2, R3 a R4 sú vodíkom, R5 je vodík alebo alkyl s C|.8, R6 je vodík, C]_8 alkyl, benzyl alebo halogén za podmienky, že R6 je iný ako vodík, ak X a Y sú C=O a každý z R1, R2, R3 je fluór alebo jeden z R1, R2, R3 alebo R4 je amino a ich adičné soli, ktoré obsahujú atóm dusíka, ktorý je schopný protonácie. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na zníženie hladiny TNFa u cicavcov.
7/ 0014 - ??
Μ -
2,6-dioxopiperidíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka substituovaných 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)ftalimidov a -1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínov, spôsobu zníženia hladín faktora tumorovej nekrózy a u cicavcov prostredníctvom podávania týchto látok a farmaceutických prípravkov s obsahom takýchto derivátov.
Doterajší stav techniky
Faktor tumorovej nekrózy a, alebo TNFa je cytokín, ktorý sa primárne uvoľňuje mononukleárnymi fagocytmi v odpovedi na množstvo imunostimulátorov. Pri podaní zvieratám alebo ľuďom spôsobuje zápal, horúčku, má účinok na kardiovaskulárny systém, spôsobuje krvácanie, koaguláciu a odpovede v akútnej fáze pripomínajúce stavy pri akútnych infekciách a šoku. Nadbytočná alebo nekontrolovaná produkcia TNFa sa preto podieľa na množstve chorobných stavov. Tieto zahŕňajú endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku [Tracey et al., Náture, 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw et al., Circ. Shock, 30, 279 až 292 (1990)]; kachexiu [Dezube et al., Lancet, 335, (8690), 662 (1990)] a syndróm respiračného zlyhania (ARDS) u dospelých, kde sa v pľúcnych aspirátoch od pacientov s ARDS zaznamenala koncentrácia TNFa presahujúca 12 000 pg/ml [Millar et al., Lancet, 2 (8665), 712 až 714 (1989)]. Systémová infúzia rekombinantného TNFa mala za následok zmeny typické pre ARDS [Ferrai-Baliviera et al., Árch. Surg., 124 (12), 1400 až 10405 (1989)].
Zdá sa, že TNFa sa zúčastňuje pri ochoreniach kostnej resorpcie, vrátane artritídy. Pri jeho aktivácii leukocyty spôsobia resorpciu kosti, čo je podložené dátami o účasti TNFa. [ Bertolini et al., náture, 319, 516 až 518 (1986) a Johnson et al., Endocrinology, 124 (3), 1424 až 1427 (1989)]. Ukázalo sa tiež, že TNFa stimuluje resorpciu kosti a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo prostredníctvom stimulácie tvorby osteoklastu a aktivácie spojenej s inhibíciou funkcie osteoblastu.
Hoci TNFa sa môže podieľať na rade ochorení súvisiacich s resorpciou kosti,
-2vrátane artritídy, s ochorením najviac súvisí vzťah medzi produkciou TNFa tumoróznymi tkanivani alebo tkanivami hostiteľa a malignitou súvisiacou s hyperkalciémiou [Calci. Tissue Int. (US), 46 (Supí.), S3-10 (1990)]. V reakcii štepu proti hostiteľovi zvýšené sérové hladiny TNFa súvisia s hlavnou komplikáciou po bezprostrednej alogénnej transplantácii kostnej drene [Holler et al., Blood, 75 (4), 1011 až 1016(1990)].
Cerebrálna malária je letálny hypeŕakútny neurologický syndróm súvisiaci s vysokými hladinami TNFa v krvi a je najvážnejšou komplikáciou vyskytujúcou sa u pacientov s maláriou. Hladiny sérového TNFa korelovali priamo so závažnosťou ochorenia a prognózou s akútnym vypuknutím malárie [ Grau et al., N. Engl. J. Med., 320 (24), 1586 až 1591 (1989)].
Makrofágmi indukovaná angiogenéza TNFa je známa tým, že je sprostredkovaná TNFa. Leibovich et al. [Náture, 329, 630 až 632 (1987)] poukázali na to, že TNFa indukuje in vivo tvorbu kapilárnych krvných vlásočníc v rohovke potkana vo vyvíjajúcich sa chorioalantoických membránach kurčaťa pri veľmi nízkych dávkach a to naznačuje, že TNFa je potenciálnym činiteľom navodzujúcim 1 angiogenézu pri zápale, hojení rán a pri tumoróznom raste. Produkcia TNFa súvisí aj s rakovinovými ochoreniami, najmä s indukovaním tumorov [Ching et al., Brit. J. Cancer, (1995), 72, 339 až 343 a Koch, Progress in Medical Chemistry, 22, 166 až 1 242 1985)].
TNFa tiež zohráva úlohu v oblasti zápalových pľúcnych ochorení. Ukladanie kremíkových častíc vedie k silikóze, ochoreniu s progresívnym respiračným zlyhávaním, spôsobeným fibrotickou reakciou. Protilátky proti TNFa úplne blokovali fibrózu pľúc u myší [Pignet et al., 344:245 až 247 (1990)]. Vysoké hladiny produkcie TNFa (v sére a v izolovaných makrofágoch) boli dokázané na zvieracích modeloch fibrózy indukovanej kremíkom a azbestom [ Bissonette et al., Inflammation, 13 (3), 329 až 339 (1989)]. Alveolárne makrofágy z pľúcnej sarkoidózy u pacientov sa tiež preukázali tým, že spontánne uvoľňujú obrovské množstvá TNFa v porovnaní s makrofágmi od normálnych donorov [baughman et al., J. Lab. Clin. Med., 115 (1), 36 až 42 (1990)].
TNFa sa podieľa aj na zápalovej odpovedi, ktorá nasleduje po reperfúzii, je označená ako reperfúzne poškodenie a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po
-3prerušení prietoku krvi [Vedder et al., PNAS, 87, 1643 až 2646 (1990)]. TNFa tiež mení vlastnosti endoteliálnych buniek a zvyšuje pro-koagulačné aktivity v tkanive a supresiu antikoagulačného proteínu C, ako aj znižuje expresiu trombomodulínu [Sherry et al., J. Celí Biol., 107, 1269 až 1277 (1988)]. TNFa má v spojitosti s jeho včasnou produkciou vlastnosti podporujúce zápal (počas iniciálneho štádia zápalového procesu), čo spôsobuje, že sa správa ako mediátor poškodenia tkaniva v prípade niekoľkých dôležitých porúch, zahŕňajúcich ale nie limitovaných na infarkt myokardu, mŕtvicu a cirkulačný šok. Zvlášť dôležitá môže byť expresia adhéznych molekúl indukovaná TNFa, ako intracelulárnych adhéznych molekúl (ICAM) alebo endoteliálnych leukocytárnych adhéznych molekúl (ELAM) na endoteliálnych bunkách [Munro et al., Am. J. Path., 135 (1), 121 až 132 (1989).
Blokáda TNFa monoklonovými anti-TNFa protilátkami sa ukázala ako prospešná pri reumatoidnej artritíde [Elliot et al., Int. J. Pharmac., 1995, 17 (2), 141 až 145 ] a pri Crohnovej chorobe [von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995, 109 (1), 129 až 135],
Okrem toho, už je známe, že TNFa je účinným aktivátorom replikácie retrovirusu, vrátane aktivácie HIV-1. [Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86, 5974 až 5978 (1989); Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782 až 785 (1990); Monto et al., Blood, 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol., 142, 431 až 438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191 až 197 (1992)]. AIDS je výsledkom infikovania T lymfocytov humánnym vírusom imunitnej nedostatočnosti (HIV). Identifikovali sa najmenej tri kmene HIV, t. j. HIV-1, HIV-12 a HIV-3 . Ako následok HIV infekcie je znížená imunita sprostredkovaná T-bunkami a u postihnutého jedinca manifestujú závažné oportúnne infekcie a/alebo nezvyčajné neoplastické ochorenia. Vstup HIV do T lymfocytu vyžaduje aktiváciu T lymfocytu. Iné vírusy, ako HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po aktivácii T buniek a takáto expresia vírusu a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná takouto aktiváciou T buniek. Ak dôjde k infikovaniu aktivovaného lymfocytu HIV, T lymfocyt musí byť naďalej udržiavaný v aktivovanom stave, aby umožnil expresiu HIV génu a/alebo jeho replikáciu. Cytokíny, špecificky TNFa, sú implikované do expresie HIV proteínu sprostredkovanej aktivovanými T bunkami a/alebo do replikácie vírusu tým, že zohrávajú úlohu pri uchovaní aktivácie T lymfocytu. Preto, interferencia s aktivitou
-4cytokínov, ako napríklad zabránením alebo inhibíciou ich produkcie, menovite TNFa, u HIV infikovaných jednotlivcov napomáha obmedzovať udržiavanie aktivácie lymfocytu spôsobené HIV infekciou.
Monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako sú Kepfferove a gliálne bunky, sa tiež podieľajú na zachovaní HIV infekcie. Tieto bunky, podobne ako T bunky, sú cieľmi replikácie vírusu a stupeň replikácie vírusu závisí od stavu aktivácie buniek. [Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Cytokíny, ako TNFa, sa prejavili aktivovaním HIV replikácie v monocytoch a/alebo makrofágoch [Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782 až 784 (1990)], preto prevencia alebo inhibícia produkcie cytokínov alebo ich aktivity napomáha obmedzeniu progresivity HIV v T bunkách. Doplňujúce štúdie identifikujú TNFa ako spoločný faktor pri aktivácii HIV in vitro a poskytuje sa jasný mechanizmus účinku prostredníctvom nukleárneho regulačného proteínu v cytoplazme buniek (Osborn et al., PNAS, 86, 2336 až 2340). Tento poznatok naznačuje, že redukcia syntézy TNFa môže mať pri HIV infekciách antivírusový účinok, redukciou transkripcie a teda produkcie vírusu.
Vírusová replikácia AIDS pri latentnej HIV infekcii v T bunkách a líniách makrofágov môže byť indukovaná TNFa [Folks et al., PNAS, 86, 2365 až 2368 (1989)]. Molekulárny mechanizmus pre aktivitu indukujúcu vírus predpokladá schopnosť TNFa aktivovať génový regulačný proteín (NFxB) zistený v cytoplazme buniek, ktorý je promótorom HIV replikácie prostredníctvom naviazania sa na sekvenciu vírusového regulačného génu (LTR) [Osborn et al., PNAS, 86, 2336 až 2340, (1989)]. TNFa pri kachexii súvisiacej s AIDS sa prejavuje zvýšenými hladinami sérového TNFa a vysokými hladinami spontánnej produkcie TNFa v monocytoch periférnej krvi pacientov [Wright et al., J. Immunol., 141 (í), 99 až 104 (1988)]. TNFa sa spolupodieľa s rôznymi inými vírusovými infekciami, ako napríklad cytomegalovírusom (CMV), vírusom chrípky, adenovirusom a herpes vírusmi.
Nukleárny faktor xB (NFxB) je pleiotropným transkripčným aktivátorom (Leonardo et äl., Celí, 1989, 58, 227-29). NFxB sa podieľa ako transkripčný aktivátor na množstve ochorení a zápalových stavov a považuje sa za regulátora hladín cytokínov, vrátane, ale nielen TNFa tiež za aktivátora HIV transkripcie (Dbaibo et al., J. Biol. Chem., 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci.,1989, 86,
-55974-78; Bachelerie et al., Náture, 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndróme, 1993, 6, 778 až 786; Suzuki et al., Biochem.and Biophys. Res. Comm., 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem.and Biophys. Res. Comm., 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int, 1993, 31(4), 693 až 700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 171, 35 až 47; a Staal et al., Proc. Acad. Natl. Sci. USA, 1990, 87, 9943-47). Preto inhibícia NFxB naviazania môže regulovať transkripciu génu (génov) cytokínu a prostredníctvom tejto modulácie a iných mechanizmov môže byť užitočná pri inhibícii množstva chorobných stavov. Tu opísané zlúčeniny môžu inhibovať účinok NFxB v jadre, a preto sú vhodné pri liečbe škály ochorení, zahŕňajúc ale bez ohraničenia na reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, ďalšie artritické stavy, septický šok, endotoxický šok, reakciu štepu proti hostiteľovi, chradnutie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, systémový lupus erythematosis, ENL pri lepre, HIV, AIDS a oportúnne infekcie pri AIDS. Hladiny TNFa a NFxB sú ovplyvnené recipročnou spätnou väzbou. Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny podľa vynálezu ovplyvňujú hladiny aj TNFa aj NFxB.
Mnoho celulárnych funkcii je sprostredkovaných hladinami 3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Takéto celulárne funkcie sa môžu podieľať na zápalových ochoreniach a ochoreniach, ako sú astma, zápal a iné stavy (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799 až 807, 1992). Ukázalo sa, že zvýšenie cAMP v zápalových leukocytoch inhibuje ich aktiváciu a následné uvoľňovanie mediátorov zápalu, vrátane TNFa a NFxB. Zvýšené hladiny cAMP tiež vedú k uvoľneniu hladkých svalov dýchacích ciest.
Zníženie hladín TNFa a/alebo zvýšenie hladín cAMP preto predstavuje cennú terapeutickú stratégiu pre liečbu množstva zápalových, infekčných, imunologických a malígnych ochorení. Medzi tieto patria, ale nie sú ohraničené na septický šok, sepsu, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, post ischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitídu, psoriázu, kongestívne zlyhanie srdca, fibrotické ochorenie, kachexiu, odmietanie transplantátu, onkogénne alebo rakovinové stavy, astmu, autoimunitné ochorenia, oportúnne infekcie pri AIDS, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, ďalšie artritické stavy, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, sklerózu multiplex, systémový lupus erythematosis, ENL pri lepre, radiačné poškodenie, onkogénne stavy a hyperoxívne alveolárne poškodenie. Snahy zamerané na supresiu účinkov TNFa v minulosti sa zamerali na použitie steroidov, ako je dexametazón a prednizolón až po použitie polyklonových a monoklonových protilátok [Beutler et al„ 234, 470 až 474, (1985); WO 92/11383],
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález je založený na zistení, že určité skupiny nepolypeptidových zlúčenín, tu opísané podrobnejšie, znižujú hladiny TNFa.
Vynález sa týka (a) najmä zlúčenín vzorca (I)
kde jedno z X a Y je C=O a druhé z X a Y je C=O alebo CH2;
(i) každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle od iných, je halogén, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NHR5 a zostávajúce R1, R2, R3 a R4 sú vodíkom;
R5 je vodík alebo alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami;
R6 je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami, benzyl alebo halogén;
za podmienky, že R6 je iný ako vodík, ak X a Y sú C=0 a (i) a každý z R1, R2, R3 je fluór alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 alebo R4 je amino; a
b) kyslé adičné soli spomenutých zlúčenín, ktoré obsahujú atóm dusíka, ktorý je schopný protonácie.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca I, v ktorých každý z R1,
R2, R3 a R4 sú nezávisle od iných, halogén, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami a R6 je vodík, metyl, etyl alebo propyl. Druhou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca I, v ktorých jeden z R1, R2, R3
-7a R4 je -NH2, zostávajúce R1, R2, R3 a R4 sú vodíkom a R6 je vodík, metyl, etyl alebo propyl.
Pokiaľ nie je definované inak, termín alkyl znamená univalentný nasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka. Predstaviteľmi takýchto alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Alkoxy sa týka alkylovej skupiny naviazanej na zvyšok molekuly prostredníctvom éterického atómu kyslíka. Predstaviteľmi takýchto alkoxy skupín sú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek.butoxy a terc.butoxy. Je výhodné, aby R1, R2, R3 a R4 boli chlór, fluór, metyl alebo metoxy.
Zlúčeniny vzorca I sa pod dohľadom kvalifikovaných odborníkov používajú za účelom inhibície nežiadúcich účinkov TNFa. Zlúčeniny možno podávať perorálne, rektálne alebo parenterálne, samostatne alebo v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, vrátane antibiotík, steroidov, atd’., cicavcovi s indikáciou takejto liečby.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno tiež použiť na lokálnu aplikáciu pri liečbe alebo prevencii stavov povrchového ochorenia sprostredkovaných alebo exacerbovaných prebytočnou produkciou TNFa, ako sú vírusové infekcie, napríklad tie, ktoré sú spôsobené herpes vírusmi, alebo vírusová konjunktivitída, psoriáza, atopická dermatitída, atd’.
Zlúčeniny možno použiť aj vo veterinárnej medicíne pri liečbe zvierat, ak je potrebné zabránenie alebo inhibícia produkcie TNFa. Ochorenia sprostredkované TNFa pre takúto liečbu alebo prevenciu u zvierat zahŕňajú chorobné stavy spomenuté vyššie, najmä však vírusové infekcie. Príkladmi sú vírus imunodeficiencie u mačiek, konský vírus infekčnej anémie, kozí vírus artritídy, visna vírus a maedi vírus, ako aj iné lentivírusy.
Zlúčeniny,' v ktorých jeden, z R1, R2, R3 a R4 je amino a R5 a R6, ako aj zvyšok R1, R2, R3 a R4 sú atómy vodíka, ako napríklad 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín alebo 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5aminoizoindolín sú známe. Viď napríklad Jonsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521 až 542 (1972).
Zlúčeniny možno vyrobiť vo všeobecnosti známymi spôsobmi. Najmä ich možno vyrobiť reakciou 2,6-dioxopiperidín-3-amónium chloridu a nižšieho alkyl-8esteru kyseliny 2-brómetylbenzoovej v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je napríklad dimetylaminopyridín alebo trietylamín.
Substituované medziprodukty benzoátu sú známe, alebo je možné ich získať bežnými postupmi. Napríklad nižší ester kyseliny orto-toluylovej je brómovaný Nbrómsukcínimidom vplyvom svetla, aby sa získal nižší alkyl 2-brómetylbenzoát.
Alternatívne sa nechá dialdehyd reagovať s 2,6-dioxopiperidín-3-amónium chloridom:
V ďalšom spôsobe sa nechá dialdehyd reagovať s glutamínom a výsledná kyselina 2-(1-oxoizoindolín-2-yl)glutárová potom cyklizuje, aby sa získal 1-oxo-2(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolín vzorca I:
CONH2
-9Nakoniec sa vhodne substituovaný medziprodukt ftalimidu selektívne redukuje:
(I)
Aminozlúčeniny možno vyrobiť prostredníctvom katalytickej hydrogenácie zodpovedajúcej nitrozlúčeniny:
CIA)
Nitromedziprodukty vzorca IA sú známe, alebo ich možno získať bežnými postupmi. Napríklad anhydrid kyseliny nitroftálovej. sa nechá reagovať s a aminoglutarimid hydrochloridom {alternatívne nazvaným ako 2,6-dioxopiperidín-3ylamónium chlorid} v prítomnosti acetátu sodného a ľadovej kyseliny octovej, aby sa získal medziprodukt vzorca IA, v ktorom X a Y sú obidva C=O.
V druhom spôsobe je nižší alkylester kyseliny nitro-orto-toluylovej brómovaný
M-brómsukcínimidom vplyvom svetla, aby sa získal nižší alkyl 2-(brómetyl)nitrobenzoát. Tento sa nechá reagovať s 2,6-dioxopiperidín-3-amónium chloridom, napríklad dimetylformamidom v prítomnosti trietylamínu, aby sa získal medziprodukt vzorca II, v ktorom jeden z X je C=O a druhý je CH2.
Alternatívne, ak jeden z R1, R2, R3 a R4 je chránená aminoskupina, ochrannú skupinu možno odštiepiť, aby sa získala zodpovedajúca zlúčenina, v ktorej jeden z R1, R2, R3 a R4 je amino. Ochranné skupiny tu použité, predstavujú skupiny, ktoré sú vo všeobecnosti nie prítomné vo finálnych terapeutických zlúčeninách, ale sú úmyselne zavedené v určitom štádiu syntézy, aby chránili skupiny, ktoré by inak mohli byť zmenené v priebehu chemického spracovania. Takéto ochranné skupiny sa neskôr počas syntézy odstránia a zlúčeniny s takýmito skupinami sú preto primárne dôležité ako chemické medziprodukty (hoci niektoré deriváty tiež vykazujú
-10biologickú aktivitu). Na základe toho, presná štruktúra ochrannej skupiny nie je striktná. Početné reakcie tvorby a odstraňovania takýchto ochranných skupín sú opísané v množstve štandardných prác, vrátane napríklad „Ochranné skupiny v organickej chémii“, Plénum Press, Londýn a New York, 1973; Greene, Th. W. “Ochranné skupiny v organickej syntéze“, Wiley, New York, 1981; „Peptidy“, vol. I, Schroder a Lubke, Academic Press, Londýn a New York, 1965; „Metódy v organickej chémii“, Houben-Weyl, 4. Vyd., vol.15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, objavy ktorých sú tu doložené citáciou. Aminoskupina môže byť chránená ako amid za použitia acylovej skupiny, ktorá je selektívne odstrániteľná za miernych podmienok, najmä benzyloxykarbonylu, formylu alebo nižšej alkanoylovej skupiny, ktorá je rozvetvená v 1- alebo a pozícii voči karbonylovej skupine, najmä terciárnemu alkanoylu, ako napríklad pivaloyl, nižšej alkanoylovej skupine, ktorá je substituovaná v pozícii a voči karbonylovej skupine, ako napríklad trifluóracetyl.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú chirálne centrum a môžu existovať ako optické izoméry. Oba racemáty týchto izomérov a jednotlivé izoméry samy o sebe, ako aj diastereoméry, v prípade existencie dvoch chirálnych centier, spadajú do predkladaného vynálezu. Racemáty možno použiť ako také, alebo môžu byť oddelené na svoje jednotlivé izoméry mechanicky, napríklad chromatografiou za použitia chirálneho adsorbenta. Alternatívne možno jednotlivé izoméry vyrobiť v chirálnej forme alebo môžu byť chemicky oddelené zo zmesi tvorbou solí s chirálnou kyselinou, ako napríklad jednotlivé enantioméry kyseliny 10gáforsulfónovej, kyseliny gáfrovej, kyseliny α-brómgáfrovej, kyseliny metoxyoctovej, kyseliny vínnej, kyseliny diacetyl vínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny pyrolidón-5karboxylovej, a podobne a potom, uvoľnením jednej alebo oboch rozlíšených báz, voliteľným opakovaním postupu, tak, aby sa získala jedna alebo obidve v podstate čisté formy, t. j. formy s optickou čistotou >95%.
Predkladaný vynález sa tiež týka fyziologicky prijateľných netoxických kyslých adičných solí zlúčenín vzorca I. Takéto soli zahŕňajú soli odvodené od organických a anorganických kyselín, ako sú, ale bez ohraničenia, kyselina chlorovodíková, bromovodiková, fosforečná, metánsulfónová, octová, vínna, mliečna, jantárová, citrónová, jablčná, sorbová, akonitínová, salicylová, ftálová, embonová, enantová, a podobne.
- 11 Perorálne formy zahŕňajú tablety, dražé a podobné tvarované, stlačené farmaceutické formy obsahujúce 1 až 100 mg liečiva v jednotlivej dávke. Izotonické roztoky solí obsahujúce 20 až 100 mg/ml možno použiť pre parenterálne použitie, ktoré zahŕňa intramuskulárne, intratekálne, intravenózne a intraarteriálne podávanie. Rektálne podávanie sa uskutočňuje podávaním čapíkov s bežnými nosičmi, ako je kakaový olej.
Farmaceutické prípravky preto obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, zrieďovadlom alebo pomocnou látkou. Pri výrobe takýchto prípravkov sa účinné zložky zvyčajne zmiešajú alebo zriedia s pomocnou látkou alebo nosičom, tak, že prípravok je v podobe kapsuly alebo sáčka s práškom. Ak pomocná látka slúži ako zried’ovadlo, môže byť v podobe tuhej, polotuhej alebo tekutej látky, ktorá slúži ako vehikulum, nosič alebo médium pre uvoľnenie účinnej látky. Preto, prípravky môžu byť v podobe tabliet, pilúl, práškov, nálevov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl, čapíkov, sterilných injekčných roztokov a sterilné zabalených práškov. Príkladmi vhodných pomocných látok sú laktóza, dextróza, cukróza, sorbitol, manitol, škrob, akáciová želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, celulóza, voda, sirup a metylcelulóza, prípravky môžu obsahovať aj lubrikačné činidlá, ako mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej, zvlhčovadlá, emulgátory a suspendačné činidlá, konzervačné činidlá, ako sú metyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidlá alebo ochucovacie činidlá.
Prípravky sú výhodne v jednodávkovej forme, t. j. vo fyzikálnej jednotke, ktorá túto dávku reprezentuje, alebo sú frakciou jednotnej dávky, ktorá sa má podať jednorazovo alebo vo viacerých dávkach človeku alebo iným cicavcom, pričom každá dávka obsahuje stanovené množstvo účinnej látky, ktorá je potrebná pre dosiahnutie želaného terapeutického účinku spolu s farmaceutický vhodnou pomocnou látkou. Prípravky možno upraviť tak, aby sa účinok po podaní pacientovi dostavil okamžite, postupne alebo protrahovane, čo sa zabezpečí známymi postupmi.
Perorálne dávkové formy zahŕňajú tablety, kapsuly, dražé a podobné tvarované, stlačené farmaceutické formy obsahujúce 1 až 100 mg liečiva v jednotlivej dávke. Izotonické roztoky solí obsahujúce 20 až 100 mg/ml možno
- 12použiť pre parenterálne použitie, ktoré zahŕňa intramuskulárne, intratekálne, intravenózne a intraarteriálne podávanie. Rektálne podávanie sa uskutočňuje podávaním čapikov s bežnými nosičmi, ako je kakaový olej.
Farmaceutické formy obsahujúce 1 až 100 mg liečiva v jednotlivej dávke. Izotonické roztoky solí obsahujúce 20 až 100 mg/ml možno použiť pre parenterálne použitie, ktoré zahŕňa intramuskulárne, intratekálne, intravenózne a intraarteriálne podávanie. Rektálne podávanie sa uskutočňuje podávaním čapikov s bežnými nosičmi, ako je kakaový olej.
Farmaceutické prípravky preto obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, zried’ovadlom alebo pomocnou látkou. Pri výrobe takýchto prípravkov sa účinné zložky zvyčajne zmiešajú alebo zriedia s pomocnou látkou alebo nosičom, tak, že prípravok je v podobe kapsuly alebo sáčku s práškom. Ak pomocná látka slúži ako zried’ovadlo, môže byť v podobe tuhej, polotuhej alebo tekutej látky, ktorá slúži ako vehikulum, nosič alebo médium pre uvoľnenie účinnej látky. Preto, prípravky môžu byť v podobe tabliet, pilúl, práškov, nálevov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl, čapikov, sterilných injekčných roztokov a sterilné zabalených práškov. Príkladmi vhodných pomocných látok sú laktóza, dextróza, cukróza, sorbitol, manitol, škrob, akáciová želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, celulóza, voda, sirup a metylcelulóza, prípravky môžu obsahovať aj lubrikačné činidlá, ako mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej, zvlhčovadlá, emulgátory a suspendačné činidlá, konzervačné činidlá, ako sú metyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidlá alebo ochucovacie činidlá.
Prípravky sú výhodne v jednodávkovej forme, t. j. vo fyzikálnej jednotke, ktorá túto dávku reprezentuje, alebo sú frakciou jednotnej dávky, ktorá sa má podať jednorazovo alebo vo viacerých dávkach človeku alebo iným cicavcom, pričom každá dávka obsahuje stanovené množstvo účinnej látky, ktorá je potrebná pre dosiahnutie želaného terapeutického účinku spolu s farmaceutický vhodnou pomocnou látkou.
Prípravky možno upraviť tak, aby sa účinok po podaní pacientovi dostavil okamžite, postupne alebo protrahovane, čo sa zabezpečí známymi postupmi.
-13Nasledovné príklady slúžia na ďalšie spresnenie povahy predkladaného vynálezu, ale neohraničujú predmet vynálezu, ktorý je samostatne definovaný v patentových nárokoch. Symbol „t. t.“ v nasledujúcich príkladoch znamená teplotu topenia.
I
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín
Zmes 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-nitroizoindolínu {alternatívne nazvaného N-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-nitroftalimid} (1 g, 3,3 mmolu) a 10% Pd/C (0,13 g) v 1,4-dioxáne (200 ml) sa hydrogenovalo pri 344,7 kPa (50 psi) 6,5 h. Katalyzátor sa prefiltroval cez Celit a filtrát bol vo vákuu skoncentrovaný. Zvyšok bol kryštalizovaný z etylacetátu (20 ml), aby sa získalo 0,62 g (69%) 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolínu {alternatívne nazvaného N-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-naminoftalimid} ako oranžová tuhá látka. Rekryštalizáciou zo zmesi dioxán/etylacetát sa získalo 0,32 g žltej tuhej látky: t. t. 318,5 až 320,5 °C; HPLC (Nová Pak C 18, 15/85 acetonitril/0,1 % H3PO4) 3,97 min (98,22%); 1H NMR (DMSO -d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,53 - 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 - 6,81 (d, J =
8,3 Hz, 1 H), 6,55 (s, 2H). 5,05 - 4,98 (m, 1 H), 2,87 - 1,99 (m, 4H); 13C NMR (DMSOd6) δ 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,17, 107,5, 48,58, 30,97, 22,22; Anál, prepoč. pre C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Zistené: C, 56,52; H 4,17; N, 14,60.
Podobným spôsobom sa z 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-nitroizoindolínu, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-nitroizoindolínu, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-6-nitroizoindolínu, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-7-nitroizoindolínu a 1,3-di-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-nítroizoindolínu pomocou hydrogenácie získal 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-6-aminoizo-indolín, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-7-aminoizoindolín a 1,3-di-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-
3-yl)-4-aminoizoindolín.
Príklad 2
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-nitroizoindolín
Zmes anhydridu kyseliny 4-nitroftálovej (1,7 g, 8,5 mmolu), a-aminoglutarimid hydrochloridu (1,4 g, 8,5 mmolu) a octanu sodného (0,7 g, 8,6 mmolu) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) sa zohrievala v refluxe 17 h. Zmes bola skoncentrovaná vo vákuu a zvyšok sa miešal s metylénchloridom (40 ml) a vodou (30 ml). Vodná vrstva sa odseparovala, bola extrahovaná metylénchloridom (2 x 40 ml). Spojené roztoky metylénchloridu sa vysušili nad síranom horečnatým a boli vo vákuu skoncentrované, aby sa získalo 1,4 g (54%) 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5nitroizoindolínu ako svetlohnedá tuhá látka. Analytická vzorka sa získala pomocou rekryštalizácie z metanolu: 1.1. 228,5 až 229, 5 °C; 1H NMR (DMSO -d6) δ 11,08 (s, 1 H), 8,69 - 8,65 (d,d J = 1,9 a 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, H = 8,2 Hz, 1H), 5,28 (d,d J = 5,3 a 12,8 Hz, 1H), 2,93 - 2,07 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,47, 165,50, 165,23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,34,
49,46, 30,85, 21,79; Anál, prepoč. pre CuHuNaOe: C, 51,49;, H, 2,99; N, 13,86. Zistené: C, 51,59; H 3,07; N, 13,73.
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-nitroizoindolin, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-4-nitroizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-6-nitroizoindolín a 1-oxo-
2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-7-nitroizoindolín možno získať reakciou 2,6-dioxopiperidín-3-amónium chloridu s metyl 2-brómmetyl-5-nitrobenzoátom, 2-brómmetyl-
4-nitrobenzoátom, 2-brómmetyl-6-nitrobenzoátom a 2-brómmetyl-7-nitrobenzoátom v dimetylformamide za prítomnosti trietylamínu. Metyl 2-(brómmetyl)nitrobenzoáty možno naopak získať zo zodpovedajúcich metylesterov nitro-ortotoluylových kyselín bežnou bromáciou N-brómsukcínimidom vplyvom svetla.
Príklad 3
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín
Zmes 16,25 g 2,6-dioxopiperidín-3-amóniumchloridu a 30,1 g metyl 2-brómmetyl-3,4,5,6-tetrafluórbenzoátu a 12,5 g trietylamínu v 100 ml dimetylformamidu sa mieša pri izbovej teplote 15 hodín. Zmes sa potom skoncentruje vo vákuu a zvyšok
-15sa zmieša s metylénchloridom a vodou. Vodná vrstva sa separuje a spätne extrahuje metylénchloridom. Spojené roztoky metylénchloridu sa vysušia nad síranom horečnatým a skoncentrujú sa vo vákuu, aby sa získal 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín.
Podobným spôsobom sa získa 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrachluórizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín a 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín substitúciou ekvivalentných množstiev 2-brómmetyl-3,4,5,6-tetrachluórbenzoátu, 2-brómmetyl-3,4,5,6tetrametylbenzoátu a 2-brómmetyl-3,4,5,6-tetrametoxybenzoátu na 2-brómmetyl-
3,4,5,6-tetrafluórbenzoát.
Príklad 4
Kyselina N-benzyloxykarbonyl-a-metylglutámová
K miešanému roztoku kyseliny a-metyl-D,L-glutámovej (10 g, 62 mmolov) v 2N hydroxide sodnom (62 ml) pri 0 až 5 °C sa pridal benzylchlórmravčan (12,7 g,
74,4 mmolu) počas 30 min. Keď bolo pridávanie ukončené, reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 h. Počas tejto doby sa pH udržiavalo na 11 pridaním 2N hydroxidu sodného (33 ml). Reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom (60 ml). Vodná vrstva sa ochladila v ľadovom kúpeli a potom sa okyslila 4N kyselinou chlorovodíkovou (34 ml) na pH = 1. Vzniknutá zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty etylacetátu sa premyli soľankou (60 ml) a vysušili sa (MgSC>4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, aby sa získalo 15,2 g (83%) kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-metylglutámovej ako olej: 1H NMR (CDCI3) δ 8,73 (m, 5H),
5,77 (b, 1 H), 5,09 (s, 2H), 2,45 - 2,27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
Podobným spôsobom možno z kyseliny a-etyl-D,L-glutámovej a a-propyl-D,Lglutámovej získať kyselinu N-benzyloxykarbonyl-a-etyl-glutámovú a kyselinu Nbenzyloxykarbonyl-a-propyl-glutámovú.
Príklad 5
Anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl- a-metyl-glutámovej
- 16Miešaná zmes kyseliny N-benzyloxykarbonyl- a-metyl-glutámovej (15 g, 51 mmolov) a anhydridu kyseliny octovej (65 ml) sa zohrievala v refluxe pod dusíkom 30 min. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom bola skoncentrovaná vo vákuu, aby sa získal anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl- a-metyl-glutámovej ako olej (15,7 g), ktorý možno v ďalšej reakcii použiť bez ďalšej purifikácie: 1H NMR (CDCIa) δ 7,44 - 7,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
Podobným spôsobom možno z kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-etylglutámovej a kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-propylglutámovej získať anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-etyl-glutámovej a anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-propylglutámovej.
Príklad 6
N-benzyloxykarbonyl-a-metylizoglutamín
Miešaný roztok anhydridu kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-metyl-glutámovej (14,2 g, 51,5 mmolu) v metylénchloride (100 ml) sa ochladil ná ľadovom kúpeli. Plynný amoniak bol prebublávaný do chladeného roztoku po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 17 h a potom bola extrahovaná vodou (2 x 50 ml). Spojené vodné extrakty sa ochladili na ľadovom kúpeli a boli 4N kyselinou chlorovodíkovou (32 ml) okyslené na pH 1.Vzniknutá zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 80 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa premyli soľankou (60 ml) a potom boli vysušené (MgSCU). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odstránilo, aby vzniklo 11,5 g N-benzyloxykarbonyl-a-metylizoglutamínu: 1H NMR (CDCI3/DMSO) δ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24 - 1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
Podobným spôsobom z anhydridu kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-etylglutámovej a anhydridu kyseliny N-benzyloxykarbonyl-a-propyl-glutámovej možno získať N-benzyloxykarbonyl-a-etylizoglutamín a N-benzyloxykarbonyl-a-propylizoglutamín.
- 17Príklad 7
N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-metylglutarimid
Miešaná zmes N-benzyloxykarbonyl-a-metylizoglutamínu (4,60 g, 15,6 mmolu), 1,1 '-karbonyldiizoimidazolu (2,80 g, 17,1 mmolu) a 4-dimetylaminopyridínu (0,05 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa zohrievala v refluxe pod dusíkom 17 h. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu na olej. Olej sa zmiešaval s vodou (50 ml) po dobu 1 h. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla vodou a vysušila na vzduchu, aby sa získalo 3,8 g surového produktu ako biela tuhá látka. Surový produkt bol purifikovaný flash chromatografiou (metylénchlorid:etylacetát 8:2), aby sa získalo 2,3 g (50%) N-benzyloxykarbonyl-aamino-a-metylglutarimidu ako biela tuhá látka: t. t. 150,5 až 152,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5h), 5,59 (s, 1 H),5,08 (s, 2H), 2,74 - 2,57 (m, 3H),
2,28 - 2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H);13C NMR (CDCI3) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79. 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Waters Nová Pak C18 stĺpec, 4 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 7,56 (100%); Anál, prepoč. pre C14H16N2O4; C, 60,86; H, 5,84; N,
10,14. Zistené C 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
Podobným spôsobom možno z N-benzyloxykarbonyl-a-etylizoglutamínu a Nbenzyloxykarbonyl-a-propylizoglutamínu získať N-benzyloxykarbonyl-a-amino-aetylglutarimid a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimid.
Príklad 8 α-amino-a-metylglutarimid hydrochlorid
N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-metylglutarimid (2,3 g, 8,3 mmolu) bol rozpustený v etanole (200 ml) za mierneho zohriatia a výsledný roztok sa nechal vychladnúť na izbovú teplotu. K tomuto roztoku sa pridala 4N kyselina chlorovodíková (3 ml) a následne 10% Pd/C (0,4g). Zmes hydrogenovala v Parrovom prístroji pri 344,7 kPa (50 psi) vodíka 3 hodiny. K zmesi sa pridala voda (50 ml), aby došlo k rozpusteniu produktu. Táto zmes bola prefiltrovaná cez vatu z Celitu, ktorá bola premytá vodou (50 ml). Filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu, aby sa získal tuhý zvyšok. Tuhá látka sa zmiešavala s etanolom (20 ml) 30 min. Suspenzia sa odfiltrovala, aby sa získalo 1,38 g (93%) a-amino-a-metylglutarimid hydrochloridu ako biela tuhá látka: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (s,1H), 8,92 (s,3H), 2,84 - 2,51 (m, 2H), 2,35 - 2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H); HPLC, Waters Nová Pak C18 stĺpec, 4 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 1,03 min (94,6%).
Podobným spôsobom možno z N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-etylglutarimidu a N-benzyloxykarbonyl-a-amino-a-propylglutarimidu získať a-amino-a-etylglutarimid hydrochlorid a α-amino-a-propylglutarimid hydrochlorid.
Príklad 9
3-(3-nitroftalimido)-3-metylpiperidín-2,6-dión
Miešaná zmes α-amino-a-metylglutarimid hydrochloridu (1,2 g. 6,7 mmolu), anhydridu kyseliny 3-nitroftálovej (1,3 g, 6,7 mmolu) a octanu sodného (0,6 g, 7,4 mmolu) v kyseline octovej (30 ml) sa zohrievala do refluxu pod dusíkom 6 hodín. Zmes sa potom ochladila a bola koncentrovaná vo vákuu. Vzniknutá tuhá látka bola zmiešavaná s vodou (30 ml) a metylénchloridom (30 ml) 30 min. Suspenzia sa sfiltrovala, tuhá látka sa premyla metylénchloridom a bola vysušená vo vákuu (60 °C, <1 mm), aby sa získalo 1,44 g (68%) 3-(3-nitroftalimido)-3-metylpiperidín-2,6diónu ako takmer biela tuhá látka: 1.1. 265 až 266,5 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 1,1 a 7,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,03 (m, 2H), 2,67 - 2,49 (m, 3H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Waters Nová Pak C18 stĺpec, 4 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/O, 1% H3PO4 (vod.), 7,38 min (98 %). Anál, prepoč. pre CuHnNsOe: C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24. Zistené: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
Podobným spôsobom možno z α-amino-a-etylglutarimid hydrochloridu a aamino-a-propylglutarimid hydrochloridu získať 3-(3-nitroftalimido)-3-etylpiperidín-
2,6-dión a 3-(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidín-2,6-dión.
Príklad 10
3-(3-aminoftalimido)-3-metylpiperidín-2,6-dión
3-(3-nitroftalimido)-3-metylpiperidín-2,6-dión (0,5 g, 1,57 mmolu) sa rozpustil v acetóne (250 ml) za mierneho ohrievania ,a potom bol ochladený na izbovú teplotu. K tomuto roztoku sa pod dusíkom pridalo 10% Pd/C (0,1 g). Zmes bola hydrogenovaná v Parrovom prístroji pri 344,7 kPa (50 psi) vodíka 4 hodiny. Potom sa zmes prefiltrovala cez Celit a vata sa premyla acetónom (50 ml). Filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu, aby sa získala žltá tuhá látka. Tuhá látka sa rozmiešavala v etylacetáte (10 ml) 30 min. Suspenzia sa potom sfiltrovala a vysušila (60 °C, <1 mm), aby sa získalo 0,37 g (82%) 3-(3-aminoftalimido)-3-metylpiperidín-
2,6-diónu ako žltá tuhá látka: t. t. 268 až 269 °C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 7,44 ), dd, J = 7,1 a 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,712,47 (m, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Water Nova-Pak/Cia stĺpec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 5,62 min (99,18%). Anál, prepoč. pre C14H13N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Zistené: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
Podobným spôsobom možno z 3-(3-nitroftalimido)-3-etylpiperidín-2,6-diónu a
3-(3-nitroftalimido)-3-propylpiperidín-2,6-diónu získať 3-(3-aminoftalimido)-3-etylpiperidín-2,6-dión a 3-(3-aminoftalimido)-3-propylpiperidín-2,6-dión.
Príklad 11 metyl 2-brómmetyl-3-nitrobenzoát
Miešaná zmes metyl-2-metyl-3-nitrobenzoátu (17,6 g, 87,1 mmolu) a Nbrómsukcínimidu (18,9 g, 105 mmolov) v chloride uhličitom (243 ml) sa zohrievala cez noc v miernom refluxe 100 W žiarovkou umiestnenou 2 cm od reakčnej zmesi. Po 18 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a bola sfiltrovaná. Filtrát sa premyl vodou (2 x 120 ml), soľankou (120 ml) a bol vysušený (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, aby vznikla žltá tuhá látka. Produkt bol purifikovaný „flash“ chromatografiou (hexán:etylacetát 8:2), aby sa získalo 22 g
-2Ô (93%) metyl 2-brómmetyl-3-nitrobenzoátu ako žltá tuhá látka: t. t. 69 až 72 °C; ’H NMR (CDCI3) 5 8,13-8,09 (dd, J = 1,36 a 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J = 1,32 a 8,13 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 65,84, 150,56,134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC, Water Nova-Pak/C18 stĺpec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 8,2 min 99%. Anál, prepoč. pre CgHsNdjBr: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br,
29,15. Zistené: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02, Br, 29,32.
Príklad 12
3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión
K miešanej zmesi α-amino-a-metylglutarimid hydrochloridu (2,5 g, 14,0 mmolu) a metyl brómmetyl-3-nitrobenzoátu (3,87 g, 14,0 mmolu) vdimetylformamide (40 ml) sa pridal trietylamín (3,14 g, 30,8 mmolu). Výsledná zmes sa zohrievala do refluxu pod dusíkom 6 hodín. Zmes sa ochladila a skoncentrovala vo vákuu. Výsledná tuhá látka sa rozmiešavala vo vode (50 ml) a CH2CI2 30 min. Suspenzia sa odfiltrovala, tuhá látka sa premyla metylénchloridom a vysušila sa vo vákuu (60 °C, <1 mm), aby sa získalo 2,68 g (63%) 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-
3-metylpiperidín-2,6-diónu ako takmer biela tuhá látka: 1.1. 233 až 235 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,49 - 8,46 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 5,22 - 5,0 (dd, J = 19,35 a 34,6 Hz, 2H),
2,77 - 2,49 (m, 3H), 2,0 - 1,94 (m, 1H), 1,74 (S, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,07, 172.27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57,
48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, Water Nova-Pak/C18 stĺpec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 4,54 min 99,6 %. Anál, prepoč. pre CuHuNaOs: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Zistené: C, 52,16; H, 4,59; N, 1247.
Substitúciou ekvivalentných množstiev α-amino-a-etylglutarimid hydrochloridu a ct-amino-a-propylglutarimid hydrochloridu za a-amino-a-metylglutarimid hydrochlorid možno získať 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-etylpiperidín-2,6-dión a
3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-propylpiperidín-2,6-dión.
-21 Príklad 13
3-(1-oxo-4-aminoizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión
3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión (1,0 g, 3,3 mmolu) sa rozpustil v metanole (500 ml) za mierneho zohriatia a roztok sa nechal ochladiť na izbovú teplotu. K tomuto roztoku sa pod dusíkom pridalo 10% Pd/C (0,3 g). Zmes bola hydrogenovaná v Parrovom prístroji pri 344,7 kPa (50 psi) vodíka 4 hodiny. Potom sa zmes prefiltrovala cez Celit a Celit sa premyl metanolom (50 ml). Filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu, aby sa získala takmer biela tuhá látka. Tuhá látka sa rozmiešavala v metylénchloride (20 ml) 30 min. Suspenzia sa potom sfiltrovala a vysušila (60 °C, <1 mm), aby sa získalo 0,54 g (60%) 3-(1-oxo-4-aminoizoindolín-1yl)-3-metylpiperidín-2,6-diónu ako biela tuhá látka: t. t. 268 až 270 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,19 - 7,13 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H),
5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de) δ 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82;, Waters Nova-Pak/C18 stĺpec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 1,5 min 99,6 %. Anál, prepoč. Pre C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Zistené: C, 5,48; N, 14,29.
Z 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-etylpiperidin-2,6-diónu a 3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-1-yl)-3-propylpiperidín-2,6-diónu možno podobným spôsobom získať 3(1-oxo-4-aminoizoindolín-1-yl)-3-etylpiperidín-2,6-dión a 3-(1-oxo-4-aminoizoindolín-1-yl)-3-propylpiperidín-2,6-dión.
Príklad 14
S-4-amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)izoindolín-1,3-dión
A. 4-nitro-N-etoxykarbonylftalimid
Etylchlórmravčan (1,89 g, 19,7 mmolu) sa po kvapkách dlhšie ako 10 min pridával k miešanému roztoku 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 mmolu) a trietylamínu (1,78 g, 17,6 mmolu) v dimetylformamide (20 ml) pri 0 až 5 °C pod dusíkom.
-22Reakčnej zmesi sa nechala dosiahnuť izbová teplota a táto zmes sa miešala 4 hodiny. Potom sa zmes pomaly pridávala k pretrepávanej zmesi ľadu a vody (60 ml). Vzniknutá suspenzia sa sfiltrovala a tuhá látka kryštalizovala z chloroformu (15 ml) a petroléteru (15 ml), aby sa získalo 3,1 g (75%) produktu ako takmer biela tuhá látka: 1.1. 100 až 100,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 5,17 min (98,11%); Anál, prepoč. pre CnHsNzOe: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Zistené: C, 50,13; H, 2,96; N, 10, 54.
B. t-butyl N-(4-nitroftaloyl)-L-glutamín
Miešaná zmes 4-nitro-N-etoxykarbonylftalimidu (1,0 g, 3,8 mmolu), L-glutamín t-butylester hydrochloridu (0,90 g, 3,8 mmolu) a trietylamínu (0,54 g, 5,3 mmolu) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa zohrievala do refluxu 24 hodín. Tetrahydrofurán sa vo vákuu odstránil a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride (50 ml). Metyléhchloridový roztok sa premyl vodou (2 x 15 ml), soľankou (15 ml) a potom bol vysušený (síranom sodným). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný „flash“ chromatografiou (7:3 metylénchlorid/etylacetát), aby vzniklo 0,9 g (63%) sklovitej látky: 1H NMR (CDCI3) δ 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
5,57 (b, 2H), 4,84 (dd, J = 5,1 a 9,7 Hz, 1H), 2,53 - 2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 6,48 min (99,68%); Chirálna analýza, Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/min 240 nm, 5,32 min (99,39%); Anál, prepoč. pre C17HigN3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Zistené: C, 54,21; H, 5,08; N, 10, 85.
C. N-(4-nitroftaloyl)-L-glutamín
Plynný chlorovodík prebublával do 5 °C roztoku t-butyl N-(4-nitroftaloyl)-Lglutamínu (5,7 g, 15,1 mmolu) v metylénchloride (100 ml) 25 min. Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Pridal sa éter (50 m) a vzniknutá zmes sa
-23miešala 30 min. Vzniknutá suspenzia sa prefiltrovala, aby sa získalo 4,5 g surového produktu ako tuhá látka, ktorá bola priamo použitá v nasledujúcej reakcii:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J = 0,8 a 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8 a 7,5 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,80 (dd, J = 3,5 a 8,8 Hz, 1H), 2,30 - 2,10 (m, 4H). ' r
D. (S)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)-4-nitroizoindolín-1,3-dión
Miešaná suspenzia N-(4-nitroftaloyl)-L-glutamínu (4,3 g, 13,4 mmolu) v bezvodom metylénchloride (170 ml) sa ochladila na -40 °C (IPA/kúpeľ so suchým ľadom). Po kvapkách sa k zmesi pridal tionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmolu) a potom sa pridal pyridín (1,17 ml, 14,5 mmolu). Po 30 min sa pridal trietylamín (2,06 ml,
14,8 mmolu) a zmes sa miešala pri -30 až -40 °C 3 hodiny. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, bola sfiltrovaná a premytá metylénchloridom, aby sa získalo 2,3 g (57%) surového produktu. Rekryštalizáciou z acetónu (300 ml) sa získali 2 g produktu ako biela tuhá látka: 1.1. 259,0 až 284,0 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,19 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25 - 5,17 (dd, J = 5,2 a 12,7 Hz, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 2,64 - 2,44 (m, 2H), 2,08 - 2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.),
4,27 min (99,63%); Anál, prepoč. pre Οι3Η9Ν3Ο6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Zistené: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
E. S-4-amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)izoindolín-1,3-dión .
Zmes (S)-3-(4'-nitroftalimido)-piperidín-2,6-diónu (0,76 g., 2,5 mmolu) a 10% Pd/C (0,3 g) v acetóne (200 ml) sa hydrogenovala.v Parr- Shakerovom prístroji pri 3447 kPa (50 psi) 24 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Celit a filtrát sa vo vákuu skoncentroval. Tuhý zvyšok sa rozmiešaval v horúcom etylacetáte 30 min a bol prefiltrovaný, aby sa získalo 0,47 g (69%) produktu ako žltá tuhá látka: 1.1. 309 až
-24310 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2 a 8,3 Hz, 1H), 7,04 6,99 (dd, J = 6,9 a 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09 - 5,02 (dd, J = 5,3 a 12,4 Hz, 1 H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 1H): 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 μιτι, 240 nm, 1 30/70 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 4,99 min (98,77%); Chirálna analýza, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min 240 nm, 30/70 hexán/IPA 9,55 min (1,32%); 12,55 min (97,66%); Anál, prepoč. pre C13HHN3O4 : C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Zistené. C, 57,15; H, 4,15; N, 14, 99.
Príklad 15
R- 4-amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)izoindolín-1,3-dión
A. t-butyl N-(4-nitroftaloyl)-D-glutamín • Miešaná zmes 4-nitro-N-etoxykarbonyl-ftalimidu (5,9 g, 22,3 mmolu), Dglutamín t-butylesteru (4,5 g, 22,3 mmolu) a trietylamínu (0,9 g, 8,9 mmolu) v tetrahydrofuráne (100 ml) refluktovala 24 hodín. Zmes sa zriedila metylénchloridom (100 ml) a premyla sa vodou (2 x 50 ml), soľankou (50 ml) a potom sa vysušila. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný „flash“ stĺpcovou chromatografiou (2% CH3OH v metylénchloride), aby sa získalo 6,25 g (75%) produktu ako sklovitá látka: 1H NMR (CDCI3) δ 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,9 a 9,1 Hz, 1H), 5,41 (b, 1 H), 4,85 (dd, J = 5,1 a 9,8 Hz, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3) δ 173,77, 167,06, 165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,29, 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 240 nm, 25/75 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 4,32 min (99,74%); Chirálna analýza, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min 240 nm, 55/45 hexán/IPA 5,88 min (99,68%); Anál, prepoč. pre C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Zistené: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
B. N-(4-nitroftaloyl)-D-glutamín
Plynný chlorovodík prebublával do 5 °C roztoku t-butyl N-(4-nitroftaloyl)-Dglutamínu (5,9 g, 15,6 mmolu) v metylénchloride (100 ml) 1 hodinu a potom sa zmes miešala pri izbovej teplote ďalšiu hodinu. Pridal sa éter (100 m) a zmes sa miešala 30 min. Zmes sa odfiltrovala, tuhá látka sa premyla éterom (60 ml) a bola vysušená (40 °C, <133,3 Pa (1 mm Hg)), aby sa získalo 4,7 g produktu: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,33, (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,81 (dd, J = 4,6 a 9,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,12 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98,
128,80,127,23,122,52,51,87,31,31,23,87.
C. (R)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)-4-nitroizoindolín-1,3-dión
Miešaná suspenzia N-(4’-nitroftaloyl)-D-glutamínu (4,3 g, 13,4 mmolu) v bezvodom metylénchloride (170 ml) sa ochladila na -40 °C na kúpeli izopropanol/suchý ľad. Po kvapkách sa pridal tionylchlorid (1,7 g, 14,5 mmolu) a potom pyridín (1,2 g, 14,5 mmolu). Po 30 min sa pridal trietylamín (1,5 g, 14,8 mmolu) a zmes sa miešala pri -30 až -40 °C 3 hodiny. Zmes sa sfiltrovala, tuhá látka sa premyla metylénchloridom (50 ml) a bola vysušená (60 °C, <133,3 Pa (1 mm Hg)), aby sa získalo 2,93 g produktu. Ďalších 0,6 g produktu sa získalo z filtrátu metylénchloridu. Obidve frakcie sa spojili (3,53 g) rekryštalizovali z acetónu (450 ml), aby sa získalo 2,89 g (71%) produktu ako biela tuhá látka. T. t. 256,5 až 257,5 °C, 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,18 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 0,8 a 7,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 0,8 a 7,5 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,3 a 12,8 Hz, 1 H), 2,97 -
2,82 (m, 1H), 2,64 - 2,47 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 μηι, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 3,35 min (100%); Anál, prepoč. pre C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Zistené C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
D. (R)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)izoindolín-1,3-dión
Zmes R-3-(4'-nitroftalimido)-piperidín-2,6-diónu (1,0 g, 3,3 mmolu) a 10% Pd/C (0,2 g) v acetóne (250 ml) sa hydrogenovala v Parr-Shakerovom prístroji pri
344,7 kPa (50 psi) vodíka 4 hodiny. Zmes sa sfiltrovala cez celit a filtrát bol vo vákuu skoncentrovaný. Vzniknutá tuhá látka sa rozmiešavala v horúcom etylacetáte (20 ml) 30 min, aby po filtrácii a vysušení vzniklo 0,53 g (59%) produktu ako žltá tuhá látka: t. t. 307 až 309,5 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,0 a 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,6 a 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,07 (dd, J = 5,4 a
12,5 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 170,08, 168,65, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98,121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3PO4 (vod.), 3,67 min (99,68%); Chirálna analýza, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min 240 nm, 30/70 hexán/IPA
7,88 min (97,48%); Anál, prepoč. pre C13H11N3O4: C, 57,14, H, 4,06, N, 15,38. Zistené: C, 57,34, H, 3,91, N, 15,14.
Príklad 16
3-(4-amino-1-oxoizoindolín-2-yl)piperidín-2,6-dión
A. metyl 2-brometyl-3-nitrobenzoát
Miešaná zmes metyl 2-metyl-3-nitrobenzoátu (14,0 g, 71,7 mmolu) a Nbrómsukcínimidu (15,3 g, 86,1 mmolu) chloride uhličitom (200 ml) sa zohrievala v miernom refluxe 15 hodín pomocou 100 W žiarovky umiestnenej 2 cm od nádoby. Zmes sa sfiltrovala a tuhá látka sa premyla metylénchloridom (50 ml). Filtrát sa premyl vodou (2 x 100 ml), soľankou (100 ml) a bol vysušený. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný „flash“ chromatografiou (hexán/etylacetát, 8/2), aby sa získalo 19 g (96%) produktu ako biela tuhá látka: 1.1. 70,0 až 71,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,12 - 8,09 (dd, J = 1,3 a 7,8 Hz, 1H), 7,97 7,94 (dd, J = 1,3 a 8,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 165,85, 150,58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69;
-27HPLC, Water Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min 240 nm, 40/60 CH3CN/0,1%H3PO4 (vod.) 7,27 min (98,92%); Anál, prepoč. pre CgHsNC^Br: C, 39,44, H, 2,94, N, 5,11, Br, 29,15. Zistené: C, 39,46, H, 3,00, N, 5,00, Br, 29,11.
B. t-butyl N-(1-oxo-4-nitroizoindolín-2-yl)-L-glutamín
Trietylamín (2,9 g, 28,6 mmolu) sa po kvapkách pridával k miešanej zmesi 2brómmetyl-3-nitrobenzoátu (3,5 g, 13,0 mmolu) a L-glutamin t-butylester hydrochloridu (3,1 g, 13,0 mmolu) v tetrahydrofuráne (90 ml). Zmes sa zohrievala do refluxu 24 hodín. K ochladenej zmesi sa pridal metylénchlorid (150 ml) a zmes sa premyla vodou (2 x 40 ml), soľankou (40 ml) a bola vysušená. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný „flash“ chromatografiou (3% CH3OH v metylénchloride), aby sa získalo 2,84 g (60%) surového produktu, ktorý bol priamo použitý v nasledovnej reakcii: 1H NMR (CDCI3) δ 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,12 (d, J = 19,4 Hz, 1 H), 5,04 - 4,98 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 19,4 Hz, 1 H), 2,49 -,2,22 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); HPLC, Water Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min 240 nm, 25/75 CH3CN/0,1%H3PO4 (vod.) 6,75 min (99,94%).
C. N-(1-oxo-4-nitroizoindolín-2-yl)-L-glutamin
Plynný chlorovodík prebublával do miešaného 5 °C roztoku t-butyl N-(1-oxo-4nitro-izoindolín-2-yl)-L-glutamínu (3,6 g, 9,9 mmolu) v metylénchloride (60 ml) 1 hodinu. Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote ďalšiu hodinu. Suspenzia sa odfiltrovala, premyla sa éterom a vysušila sa, aby sa získali 3,3 g produktu: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,93 (s, 2H), 4,84 - 4,78 (dd, J = 4,8 a 10,4 Hz, 1 H),
2,34 - 2,10 (m, 4H); 13C NMR (CDCI3) δ 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69; Anál, prepoč. pre C13H13N3O6: C, 50,82, H, 4,26, N, 13,68. Zistené: C, 50,53, H, 4,37, N, 13,22.
D. (S)-3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-2-yl)-piperidín-2,6-dión
Miešaná suspenzná zmes N-(1-oxo-4-nitroizoindolín-2.yl)-L-glutamínu (3,2 g,
10,5 mmolu) v bezvodom metylénchloride (150 ml ) sa ochladila na -40 °C pomocou kúpeľa izopropanol/suchý ľad. Po kvapkách sa pridal tionylchlorid (0,82 ml, 11,3 mmolu) k ochladenej zmesi a potom sa pridal pyridín (0,9 g, 11,3 mmolu). Po 30 min sa pridal trietylamín (1,2 g, 11,5 mmolu) a zmes sa miešala pri -30 až 40 °C 3 hodiny. Zmes sa vliala do ľadovej vody (200 ml) a vodná vrstva bola extrahovaná metylénchloridom (40 ml). Roztok metylénchloridu sa premyl vodou (2 x 60 ml), soľankou (60 ml) a bol vysušený. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a tuhý zvyšok sa rozmiešaval s etylacetátom (20 ml), aby sa získalo 2,2 g (75%) produktu ako biela tuhá látka: 1.1. 285 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1 H), 8,49 - 8,45 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21-8,17 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
5,23 5,15 (dd, J = 4,9 a 13,0 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 19,3 a 32,4 Hz, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,49 (m, 2H), 2,08 -1,98 (m,1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79,
170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43,
31,16, 22,23; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min 240 nm, 20/80 CH3CN/ 0,1%H3PO4 (vod.) 3,67 min (100%); Anál, prepoč. pre Ci3HiiN3O5: C, 53,98, H, 3,83, N, 14,53. Zistené: C, 53,92, H, 3,70, N, 14,10.
E. (S)-3-(1-oxo-4-aminoizoindolín-2-yl)piperidín-2,6-dión
Zmes (S)-3-(1-oxo-4-nitroizoindolín-2-yl)piperidín-2,6-diónu (1,0 g, 3,5 mmolu) a 10% Pd/C (0,3 g) v metanole (600 ml) sa hydrogenovala v ParrShakerovom prístroji pri 344,7 kPa (50 psi) vodíka 5 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Celit a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu. Tuhá látka sa rozmiešavala v horúcom etylacetáte 30 min, bola odfiltrovaná a vysušená, aby sa získalo 0,46 g (51%) produktu ako biela tuhá látka: t. t. 235,5 až 239 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,01 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 5,1 a 13,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 17,0 a 28,8 Hz, 2H), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,49 (m, 1H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,85, 171,19, 168,84, 145,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37,
-29110,39, 51,48, 45,49, 31,20, 22,74; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 μιτι, 1 ml/min 240 nm, 10/90 CH3CN/ 0,1%H3PO4 (vod.) 0,96 min (100%); chirálna analýza, Daicel Chiral pak AD, 40/60 hexán/IPA, 6,60 min (99,42%); Anál, prepoč. pre C13H13N3O3: C, 60,23, H, 5,05, N, 16,21. Zistené: C, 59,96, H, 4,98, N, 15,84.
Príklad 17
3-(4-amino-1-izoindolín-2-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión
A. N-benzoyloxykarbonyl-3-amino-3-metylpiperidín-.2,6-dión
Miešaná zmes N-benzoylkarbonyl-a-metylizoglutamínu (11,3 g, 38,5 mmolu), 1,1'karbonyldiimidazolu (6,84 g, 42,2 mmolu) a 4-dimetylaminopyridínu (0,05 g) v tetrahydrofuráne (125 ml) sa pod dusíkom zohrievala do refluxu 19 hodín. Reakčná zmes bola vo vákuu skoncentrovaná na olej. Olej bol zmiešavaný s vodou (50 ml) 1 hodinu, potom bol prefiltrovaný, premytý vodou a vysušený, aby sa získalo
7,15 g bielej tuhej látky. Surový produkt bol purifikovaný „flash“ chromatografiou (2:8 acetát:metylénchlorid), aby sa získalo 6,7 g (63%)roduktu ako biela tuhá látka: t. t. 151 až 152 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,6 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,82 - 2,53 (m, 3H), 2,33 2,26 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ
174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0, 22,18; HPLC: Waters Nova-Pak/C1s stĺpec, 4 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 (vod.), 6,6 min, 100 %). Anál, prepoč. pre Ci4Hi6N2O4: teor. C, 60,86, H, 5,84, N, 10,14. Zistené: C, 60,94, H, 5,76, N, 10,10.
B. 3-amino-metylpiperidín-2,6-dión
N-benzoyloxykarbonyl-3-amino-3-metylpiperidín-.2,6-dión (3,0 g, 10,9 mmolu) sa rozpustil v etanole (270 ml) miernym zohriatím a potom bol ochladený na izbovú teplotu. K tomuto roztoku sa pridala 4N HCI (7 ml) a potom 10% Pd/C (0,52
g). Zmes bola hydrogenovaná pri 344,7 kPa (50 psi) vodíka 3 hodiny. K zmesi sa pridala voda (65 ml) kvôli rozpusteniu produktu. Zmes sa prefiltrovala cez celitovú buničinu a táto buničina sa premyla vodou (100 ml). Filtrát bol vo vákuu skoncentrovaný na tuhý zvyšok. Tento sa rozmiešaval v etanole (50 ml) po dobu 30 min. Suspenzia sa odfiltrovala, aby sa získalo 3,65 g (94%) produktu ako biela tuhá látka: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,9 (s, 3H), 2,87 - 2,57 (m, 2H), 2,35 2,08 (m, 2H), 1,54 (s, 3H); HPLC (Waters Nova-Pak/C18 stĺpec, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/H3PO4 (vod.), 1,07 min, 100 %).
C. 3-metyl-3-(4-nitro-1-oxoizoindolín-2-yl)-3-metylpiperidín-2,6-dión
K miešanej zmesi α-amino-a-metyl-glutarimid hydrochloridu (2,5 g, 14,mmolov) a metyl 2-brómmetyl-3-nitrobenzoátu (3,87 g, 14 mmolov) v dimetylformamide (40 ml) sa pridal trietylamín (3,14 g, 30,8 mmolu) pod dusíkom Zmes sa zohrievala do refluxu 6 hodín. Zmes sa ochladila a skoncentrovala sa vo vákuu. Tuhý zvyšok sa rozmiešaval s vodou (50 ml) a metylénchloridom 30 min. Suspenzia sa odfiltrovala a tuhá látka sa premyla metylénchloridom a bola vysušená (60 °C, <1 mm). Rekryštalizáciou z metanolu (80 ml) sa získalo 0,63 g (15%) produktu ako takmer biela tuhá látka: 1.1. 195 až 197 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,49 / 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
5,22 - 5,0 (dd, J = 19,4 a 34,6 Hz, 2H), 2,77 - 2,49 (m, 3H), 2,0 - 1,94 (m, 1H),
1,74 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1,
129,3, 126,9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min 240 nm, 20/80 CH3CN/ 0,1%H3PO4 (vod.) 4,54 min (99,6%); Anál, prepoč. pre C14H13N3O5; C, 55,45, H, 4,32, N, 13,86. Zistené: C, 55,30, H, 4,48, N, 13,54.
D. 3-metyl-3-(4-amino-1-oxoizoindolín-2-yl)-3-piperidín-2,6-dión
3-metyl-3-(4-nitro-1-oxoizoindolín-2-yl)-3-piperidín-2,6-dión (1,0 g, 3,3 mmolu) sa rozpustil v metanole (500 ml) sa mierneho zohriatia a potom bol ochladený na izbovú teplotu. K tomuto roztoku sa pridal 10% Pd/C (0,3 g) pod dusíkom. Zmes bola hydrogenovaná v Parr-Shakerovom prístroji pri 344,7 kPa (50 psi) vodíka 4 hodiny. Zmes bola prefiltrovaná cez Celit a celitová buničina bola premytá metanolom (50 ml). Filtrát bol vo vákuu skoncentrovaný na takmer bielu tuhú látku. Tuhá látka sa rozmiešavala v metylénchloride (20 ml) 30 min. Suspenzia sa odfiltrovala a tuhá látka bola vysušená (60 °C, <1 mm). Tuhá látka bola rekryštalizovaná z metanolu (3x, 100 ml/čas), aby sa získalo 0,12g (13,3%) produktu ako takmer biela látka: 1.1. 289 až 292 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,19 - 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71 - 2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7,
172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0 46,2, 29,0, 27,8, 20,8; HPLC ( Waters Nova-Pak/C18 stĺpec, 4 pm, 1 ml/min 240 nm, 20/80 CH3CN/ 0,1%H3PO4 (vod.) 1,5 min (99,6%); Anál, prepoč. pre C14H15N3O3: C, 61,53, H, 5,53, N, 15,38. Zistené: c, 61,22, H, 5,63, N, 15,25.
Príklad 18
Tablety, každá obsahujúca 50 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5aminoizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
-5-aminoizoindolín...........................................50,0g laktóza.............................................................50,7g pšeničný škrob..................................................7,5g polyetylénglykol 6000........................................5,0g mastenec...........................................................5,0g stearan horečnatý..............................................1,8g demineralizovaná vodaq.s.
Tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,6 mesh šírky. Účinná látka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmixujú. Druhá polovica škrobu sa nechá suspendovať v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovitým časticiam a zmes sa granuluje, ak je to potrebné, za pridania vody. Granulát sa
-32vysuší cez noc pri 35 °C, pretlačí cez sito 1,2 mm mesh šírky a stlačí sa do tabliet s priemerom približne 6 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé.
Príklad 19
Tablety, každá obsahujúca 100 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5aminoizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
-5-aminoizoindolín..........................................100,0g laktóza............................................................100,0g pšeničný škrob..................................................47,0g stearan horečnatý............................................. 3,0g
Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,6 mesh šírky. Účinná látka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmixujú. Druhá polovica škrobu sa nechá suspendovať v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do 100 ml vriacej vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovitým časticiam a zmes sa granuluje, ak je to potrebné, za pridania vody. Granulát sa vysuší cez noc pri 35°C, pretlačí cez sito 1,2 mm mesh šírky a stlačí sa do tabliet s priemerom približne 6 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé.
Príklad 20
Žuvacie tablety, každá s obsahom 75 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4aminoizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
4-aminoizoindolín.............................................75,0 g manitol............................................................230,0 g.
-33laktóza............................................................150,0g mastenec..........................................................21,0g glycín................................................................12,5 g kyselina stearová.............................................10,0g sacharín....:.................................. .1,5g
5% roztok želatínyq.s.
Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,25 mm mesh šírky. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú s pridaním roztoku želatíny, pretlačia sa cez sito s otvormi 2 mm mesh šírky, vysušia sa pri 50 °C a opäť sa pretlačia cez sito 1,7 mm mesh šírky. 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín, glycín a sacharín sa pozorne zmiešajú, pridá sa manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastenec a všetko sa spolu zmieša a stlačí do podoby tabliet s priemerom približne 10 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé a majú ryhu na rozpolenie na vrchnej strane.
Príklad 21
Tablety, každá obsahujúca 10 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5aminoizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín............................................10,0g laktóza..............................................,..............328,5g pšeničný škrob.................................................17,5g polyetylénglykol 6000........................................5,0g mastenec..........................................................25,0 g stearan horečnatý...............................................4,0g demineralizovaná vodaq.s.
-34Tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,6 mesh šírky. Potom sa účinná imidová zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu dôkladne zmixujú. Druhá polovica škrobu sa nechá suspendovať v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovitým časticiam a zmes sa zmixuje a granuluje, ak je to potrebné, za pridania vody. Granulát sa vysuší cez noc pri 35°C, pretlačí cez sito
1,2 mm mesh šírky a stlačí sa do tabliet s priemerom približne 10 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé a na vrchnej strane majú rozdeľovaciu ryhu.
Príklad 22
Želatínové sucho-plnené kapsuly, každá obsahujúca 100 mg 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)-6-aminoizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
6-aminoizoindolín.............................................100,0g mikrokryštalická celulóza.............................. 30,0g laury Isulfát sodný.................................................2,0g stearan horečnatý............................. 8,0g
Laurylsulfát sodný sa preoseje do 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-6aminoizoindolinu cez sito 0,2 mm mesh šírky a tieto dve zložky sa dokonale zmiešavajú 10 min. Potom sa cez sito 0,9 mm mesh šírky pridá mikrokryštalická celulóza a všetko sa opäť dokonale zmiešava 10 min: Nakoniec sa cez sito 0,8 mm šírky pridá stearan horečnatý a po ďalšom zmiešavaní po dobu 3 min sa zmes v jednotlivých dávkach 140 mg zavedie do podlhovastých kapsúl veľkosti 0 pre suché plnenie.
-35Príklad 23
0,2% injekčný alebo infúzny roztok možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
7-aminoizoindolín................................................5,0g chlorid sodný.....................................................22,5g fosfátový pufer pH 7,4.....................................300,0g demineralizovaná voda.............................do 2500,0 ml
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-7-aminoizoindolín sa rozpustí v 1000 ml vody a prefiltruje sa cez mikrofilter. Pridá sa pufrový roztok celý obsah sa doplní do 25000 ml vodou. Na výrobu jednodávkových foriem sa množstvá 1,0 alebo 2,5 ml zavedú do sklenených ampúl (každá obsahuje 2,0 alebo 5,0 mg imidu).
Príklad 24
Tablety, každá s obsahom 50 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrafluórizoindolínu sa vyrobia nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
4,5,6,7-tetrafluórizoindolín...............................50,0g laktóza.............................................. 50,7g pšeničný škrob................................... 7,5g polyetylénglykol 6000........................................5,0g mastenec...........................................................5,0g stearan horečnatý..............................................1,8g demineralizovaná vodaq.s.
Tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,6 mesh šírky. Účinná látka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmixujú. Druhá polovica
-36škrobu sa nechá suspendovať v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovitým časticiam a zmes sa granuluje, ak je to potrebné, za pridania vody. Granulát sa vysuší cez noc pri 35 °C, pretlačí cez sito 1,2 mm mesh šírky a stlačí sa do tabliet s priemerom približne 6.mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé.
Príklad 25
Tablety, každá obsahujúca 100 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrachlórizoindolínu, možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín............................100,0g laktóza............................................................100,0g pšeničný škrob..................................................47,0g stearán horečnatý....................................... 3,0g
Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,6 mesh šírky. Účinná látka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmixujú. Druhá polovica škrobu sa nechá suspendovať v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do 100 ml vriacej vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovitým Časticiam a zmes sa granuluje, ak je to potrebné, za pridania vody. Granulát sa vysuší cez noc pri 35 °C, pretlačí cez sito 1,2 mm mesh šírky a stlačí sa do tabliet s priemerom približne 6 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé.
Príklad 26
Tablety na žuvanie, každá obsahujúca 75 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
-37Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín...............................75,0g manitol............................................................230,0g.
laktóza.......................................... 150,0g mastenec..........................................................21,0g glycín................................................................12,5 g t
kyselina stearová.............................................10,0g . sacharín..............................................................1,5g
5% roztok želatínyq.s.
Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,25 mm mesh šírky. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú s pridaním roztoku želatíny, pretlačia sa cez sito s otvormi 2 mm mesh šírky, vysušia sa pri 50 °C a opäť sa pretlačia cez sito 1,7 mm mesh šírky. 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín, glycín a sacharín sa pozorne zmiešajú, pridá sa manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastenec a všetko sa spolu zmieša a stlačí do podoby tabliet s priemerom približne 10 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé a majú ryhu na rozpolenie na vrchnej strane.
Príklad 27
Tablety, každá obsahujúca 10 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrametylizoindolín možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
4,5,6,7-tetrametylizoindolín................................10,0g laktóza............................................................. 328,5g pšeničný škrob..................................................17,5g polyetylénglykol 6000..........................................5,0g mastenec...................................... 25,0g
-38stearan horečnatý................................................4,0 g demineralizovaná voda.......................................q.s.
Tuhé zložky sa najprv pretlačia cez sito 0,6 mm mesh šírky. Potom sa účinná imidová zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu dokonale zmiešajú. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovitým substanciám a celá zmes sa granuluje.v prípade potreby za pridania vody. Granulát sa cez noc vysuší pri 35 °C, pretlačí sa cez sito 1,2 mm mesh šírky a komprimuje sa do tabliet s priemerom približne 10 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé a majú ryhu na rozpolenie na vrchnej strane.
Príklad 28
Želatínové sucho-plnené kapsuly, každá obsahujúca 100 mg 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxylizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín...............................100,0g mikrokryštalická celulóza.........................................30,0g laurylsulfát sodný.......................................................2,0g stearan horečnatý.......................................................8,0g
Laurylsulfát sodný sa preoseje do 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrametoxyizoindolínu cez sito 0,2 mm mesh šírky a tieto dve zložky sa dokonale zmiešavajú 10 min. Potom sa cez sito 0,9 mm mesh šírky pridá mikrokryštalická celulóza a všetko sa opäť dokonale zmiešava 10 min. Nakoniec sa cez sito 0,8 mm šírky pridá stearan horečnatý a po ďalšom zmiešavaní po dobu 3 min sa zmes v jednotlivých dávkach 140 mg zavedie do podlhovastých kapsúl veľkosti 0 pre suché plnenie.
-39Príklad 30
0,2% injekčný alebo infúzny roztok možno vyrobiť napríklad nasledovným spôsobom:
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín.................................5,0 g chlorid sodný.....................................................22,5 g *· fosfátový pufer pH 7,4......................................300,0 g demineralizovaná voda.............................do 2500,0 ml
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórízoindolín sa rozpustí v 1000 ml vody a prefiltruje sa cez mikrofilter. Pridá sa pufrový roztok celý obsah sa doplní do 2500 ml vodou. Na výrobu jednodávkových foriem sa množstvá 1,0 alebo
2,5 ml zavedú do sklenených ampúl (každá obsahuje 2,0 alebo 5,0 mg imidu).
Príklad 31
Tablety, každá obsahujúca 50 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-
4,5,6,7-tetrafluórizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-
4,5,6,7-tetrafluórizoindolín...................... 50,0g laktóza.............................................................50,7g pšeničný škrob...................................................7,5g polyetylénglykol 6000........................................5,0g mastenec...........................................................5,0g stearan horečnatý..............................................1,8g demineralizovaná vodaq.s.
-40Tuhé zložky sa najprv pretlačia cez sito 0,6 mm mesh šírky. Potom sa účinná imidová zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu dokonale zmiešajú. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovitým substanciám a celá zmes sa granuluje, v prípade potreby za pridania vody. Granulát sa cez noc vysuší pri 35 °C, pretlačí sa cez sito 1,2 mm mesh šírky a komprimuje sa do tabliet s priemerom približne 6 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé a majú ryhu na rozpolenie na vrchnej strane.
Príklad 32
Tablety, každá s obsahom 100 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4aminoizoindolínu sa vyrobia nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
4-aminoizoindolín..........................................100,0g laktóza...........................................................100,7g pšeničný škrob.................................................47,0g stearan horečnatý..............................................3,0g
Tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,6 mesh šírky. Účinná látka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmixujú. Druhá polovica škrobu sa nechá suspendovať v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovitým časticiam a zmes sa granuluje, ak je to potrebné, za pridania vody. Granulát sa vysuší cez noc pri 35 °C, pretlačí cez sito 1,2 mm mesh šírky a stlačí sa do tabliet s priemerom približne 6 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé.
-41 Príklad 33
Tablety na žuvanie, každá obsahujúca 75 mg 2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3yl)-aminoftalimidu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
- Zložky (pre 1000 tabliet)
2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-
-4-aminoftalimid................................................75,0g manitol............................................................230,0g.
laktóza............................................................150,0g mastenec..........................................................21,0g glycín................................................................12,5g kyselina stearová.............................................10,0g sacharín..............................................................1,5g
5% roztok želatínyq.s.
Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú cez sito 0,25 mm mesh šírky. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú s pridaním roztoku želatíny, pretlačia sa cez sito s otvormi 2 mm mesh šírky, vysušia sa pri 50 °C a opäť sa pretlačia cez sito 1,7 mm mesh šírky. 2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4aminoftalimid, glycín a sacharín sa pozorne zmiešajú, pridá sa manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastenec a všetko sa spolu zmieša a stlačí do podoby tabliet s priemerom približne 10 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé a majú ryhu na rozpolenie na vrchnej strane.
Príklad 34
Tablety, každá obsahujúca 10 mg 2-(2,6-dioxetylopiperidín-3-yl)-4aminoftalimid možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
-42Zložky (pre 1000 tabliet)
2-(2,6-dioxoetylpiperidín-3-yl)-
4-aminoftalimid.................................................10,0g laktóza............................................................. 328,5g kukuričný škrob..................................................17,5 g polyetylénglykol 6000..........................................5,0g mastenec...........................................................25,0g e
stearan horečnatý...............................................4,0g * demineralizovaná vodaq.s.
Tuhé zložky sa najprv pretlačia cez sito 0,6 mm mesh šírky. Potom sa účinná imidová zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu dokonale zmiešajú. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovitým substanciám a celá zmes sa granuluje.v prípade potreby za pridania vody. Granulát sa cez noc vysuší pri 35 °C, pretlačí sa cez sito 1,2 mm mesh šírky a komprimuje sa do tabliet s priemerom približne 10 mm, ktoré sú na obidvoch stranách vypuklé a majú ryhu na rozpolenie na vrchnej strane.
Príklad 35
Želatínové sucho-plnené kapsuly, každá obsahujúca 100 mg 1-oxo-2-(2,6dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolínu možno vyrobiť nasledovným spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-
-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín....................................100,0g mikrokryštalická celulóza.........................................30,0g laurylsulfát sodný.......................................................2,0g stearan horečnatý......................................................8,0g
-43Laurylsulfát sodný sa preoseje do 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrafluórizoindolínu cez sito 0,2 mm mesh šírky a tieto dve zložky sa dokonale zmiešavajú 10 min. Potom sa cez sito 0,9 mm mesh šírky pridá mikrokryštalická celulóza a všetko sa opäť dokonale zmiešava 10 min. Nakoniec sa cez sito 0,8 mm šírky pridá stearan horečnatý a po ďalšom zmiešavaní po dobu 3 min sa zmes v jednotlivých dávkach 140 mg zavedie do podlhovastých kapsúl veľkosti 0 pre suché plnenie.
Príklad 36
0,2% injekčný alebo infúzny roztok možno vyrobiť napríklad nasledovným spôsobom:
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-
-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín..................................5,0g chlorid sodný......................................................22,5g fosfátový pufer pH 7,4............ .300,0g demineralizovaná voda.............................do 2500,0 ml t
-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín sa rozpustí v 1000 ml vody a prefiltruje sa cez mikrofilter. Pridá sa pufrový roztok celý obsah sa doplní do 25000 ml vodou. Na výrobu jednodávkových foriem sa množstvá 1,0 alebo 2,5 ml zavedú do sklenených ampúl (každá obsahuje 2,0 alebo 5,0 mg imidu).
ΟΟ Ί 1 - f?

Claims (8)

1. 2,6-dioxopiperidín vybraný zo skupiny pozostávajúcej (a) zo zlúčeniny vzorca (I):
R1 (I) kde jedno z X a Y je C=O a druhé z X a Y je C=O alebo CH2;
(i) každý z R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle od iných, je halogén, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NHR5 a zostávajúce R1, R2, R3 a R4 sú vodíkom;
R5 je vodík alebo alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami;
R6 je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami, benzyl alebo halogén;
za podmienky, že R6 je iný ako vodík, ak X a Y sú C=0 a (i) a každý z R1, R2, R3 je fluór alebo (ii) jeden z R1, R2, R3 alebo R4 je amino; a
b) kyslé adičné soli spomenutých zlúčenín, ktoré obsahujú atóm dusíka, ktorý je schopný protonácie.
2. 2,6-dioxopiperidín podľa nároku 1, kde každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle od iných, je halogén, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami a R6 je metyl, etyl alebo propyl.
3. 2,6-dioxopiperidín podľa nároku 1, kde jeden z R1, R2, R3 a R4 je -NH2 a zostávajúce R1, R2, R3 a R4 sú vodík a R6 je metyl, etyl alebo propyl.
4. 2,6-dioxopiperidíny podľa nároku 1, ktorými sú 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-6-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-45piperidín-3-yl)-7-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín, 1-oxo-2(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,516,7-tetrametylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín, 3-(1-oxo-4-aminoizoindolín-1-yl)-3-metylpiperidin-
2.6- dión, 3-(1-oxo-4-aminoizoindolín-1-yl)-3-etylpiperidín-2,6-dión, 3-(1-oxo-4aminoizoindolín-1-yl)-3-propylpiperidín-2,6-dión alebo 3-(3-aminoftalimido)-3metylpiperidín-2,6-dión.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje
2.6- dioxopiperidín podľa nároku 1, v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby v režime jednotlivých alebo opakovaných dávok znižovalo hladiny TNFa u cicavcov v spojení s nosičom.
6. Spôsob zníženia nežiadúcich hladín TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa podávanie účinného množstva 2,6-dioxopiperidínu podľa nároku 1.
7. Spôsob zníženia nežiadúcich hladín TNFa u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa podávanie účinného množstva 2,6-dioxopiperidínu vzorca:
kde v uvedenej zlúčenine jeden z X a Y je C=O a druhý z X a Y je C=O alebo CH2.
8. Spôsob podľa nároku 7, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zlúčeninou je 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
4-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-6-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)-7-aminoizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4aminoizoindolín alebo 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín.
SK91-99A 1996-07-24 1997-07-24 2,6-dioxopiperidines, pharmaceutical composition them containing and their use SK9199A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
PCT/US1997/013375 WO1998003502A1 (en) 1996-07-24 1997-07-24 Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9199A3 true SK9199A3 (en) 1999-07-12

Family

ID=27367302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK91-99A SK9199A3 (en) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-dioxopiperidines, pharmaceutical composition them containing and their use

Country Status (22)

Country Link
EP (4) EP2305663B1 (sk)
JP (1) JP4065567B2 (sk)
KR (2) KR20050032629A (sk)
CN (1) CN1117089C (sk)
AT (4) ATE229521T3 (sk)
CA (3) CA2560523C (sk)
CZ (3) CZ295762B6 (sk)
DE (4) DE122007000079I2 (sk)
DK (2) DK0925294T6 (sk)
ES (4) ES2339425T3 (sk)
FI (1) FI120687B (sk)
FR (1) FR07C0056I2 (sk)
HK (5) HK1143360A1 (sk)
HU (1) HUS1300056I1 (sk)
LU (1) LU91359I2 (sk)
NL (1) NL300291I2 (sk)
NZ (1) NZ333903A (sk)
PL (2) PL191566B1 (sk)
PT (4) PT1285916E (sk)
SK (1) SK9199A3 (sk)
UA (1) UA60308C2 (sk)
WO (1) WO1998003502A1 (sk)

Families Citing this family (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
CZ295762B6 (cs) * 1996-07-24 2005-10-12 Celgene Corporation 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
SK7382000A3 (en) * 1997-11-18 2000-12-11 Celgene Corp Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines, pharmaceutical composition containing the same and their use
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
DK1064277T3 (da) * 1998-03-16 2005-10-17 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af inflammatoriske cytokiner
ES2250121T3 (es) 1999-03-18 2006-04-16 Celgene Corporation 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias.
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
ATE374609T1 (de) * 2000-11-30 2007-10-15 Childrens Medical Center Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
EP1350792A1 (en) * 2000-12-11 2003-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions improved in solublity in water
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7320991B2 (en) 2001-02-27 2008-01-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
DE60231989D1 (de) * 2001-08-06 2009-05-28 Childrens Medical Center Antiangiogenese wirkung von stickstoffsubstituierten thalidomid-analoga
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
NZ572388A (en) 2002-05-17 2010-05-28 Celgene Corp Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20050057672A (ko) * 2002-10-24 2005-06-16 셀진 코포레이션 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 면역조절 화합물을포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
NZ540186A (en) * 2002-10-31 2008-03-28 Celgene Corp Composition for the treatment of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EP1663223B1 (en) 2003-09-17 2014-01-01 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN1956718A (zh) 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
AU2004319816A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
BRPI0514865A (pt) 2004-09-03 2008-06-24 Celgene Corp processo para preparar um composto
ES2402204T3 (es) 2005-06-30 2013-04-29 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
EP1919500A2 (en) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
UA91560C2 (ru) 2005-08-31 2010-08-10 Селджин Корпорэйшн Соединения ряда изоиндолимидов, их композиция и применение
RS51840B (en) 2005-09-01 2012-02-29 Celgene Corporation IMMUNOLOGICAL APPLICATIONS OF IMMUNOMODULATORY UNITS FOR VACCINE AND FOR INFECTIOUS DISEASE THERAPY
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
US9598669B2 (en) 2005-12-29 2017-03-21 Anthrogenesis Corporation Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition
CA2646316C (en) 2006-03-15 2016-05-24 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CL2007002513A1 (es) * 2006-08-30 2008-04-04 Celgene Corp Soc Organizada Ba Compuestos derivados de isoindolina sustituidos, compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades tales como cancer, dolor, degeneracion macular, entre otras.
PL2420497T3 (pl) * 2006-09-26 2016-06-30 Celgene Corp 5-Podstawione pochodne chinazolinonu jako środki przeciwnowotworowe
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
KR20230146124A (ko) 2006-10-06 2023-10-18 셀룰래리티 인코포레이티드 천연(텔로펩티드) 태반 콜라겐 조성물
CA2704710C (en) 2007-09-26 2016-02-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising the same
KR20210127819A (ko) 2007-09-28 2021-10-22 안트로제네시스 코포레이션 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
JP2011503062A (ja) * 2007-11-08 2011-01-27 セルジーン コーポレイション 内皮機能障害に伴う障害の治療のための免疫調節化合物の使用
US7964354B2 (en) 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
AU2009223014A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
KR101696938B1 (ko) 2008-10-29 2017-01-16 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
ES2444433T3 (es) * 2008-11-14 2014-02-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
RU2642988C2 (ru) 2009-03-25 2018-01-29 Антродженезис Корпорейшн Супрессия опухолей с использованием полученных из плаценты человека промежуточных естественных киллерных клеток и иммуномодулирующих соединений
CN105640918A (zh) 2009-05-19 2016-06-08 细胞基因公司 4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制剂
US20120134969A1 (en) 2009-05-25 2012-05-31 Hiroshi Handa Pharmaceutical composition containing nuclear factor involved in proliferation and differentiation of central neuronal cells
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
US20120184746A1 (en) 2009-09-03 2012-07-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
SG181891A1 (en) 2009-12-22 2012-07-30 Celgene Corp (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
LT3202460T (lt) 2010-02-11 2019-10-10 Celgene Corporation Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
EP2663549B1 (en) 2011-01-10 2018-03-14 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines
PE20140983A1 (es) 2011-03-11 2014-08-25 Celgene Corp Formas solidas de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona, y sus composiciones farmaceuticas y sus usos
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US20140106390A1 (en) 2011-04-18 2014-04-17 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
EP2702410A2 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
AU2012308663B2 (en) 2011-09-14 2017-06-08 Amgen (Europe) GmbH Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}-amide
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
KR20210033073A (ko) 2011-12-27 2021-03-25 암젠 (유럽) 게엠베하 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 제제
JP6185490B2 (ja) * 2012-02-21 2017-08-23 セルジーン コーポレイション ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
AU2013273481B2 (en) 2012-06-06 2018-04-05 Bionor Immuno As HIV vaccine
CA2877736C (en) 2012-06-29 2021-12-07 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
ES2885769T3 (es) 2012-08-09 2021-12-15 Celgene Corp Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9643950B2 (en) 2012-10-22 2017-05-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP3622960A1 (en) 2013-02-05 2020-03-18 Celularity, Inc. Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CN105518018B (zh) 2013-03-15 2020-04-03 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
KR102223060B1 (ko) 2013-04-17 2021-03-05 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CA2932411A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
KR102320082B1 (ko) * 2014-04-14 2021-10-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
PL3214081T3 (pl) * 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
WO2016097025A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
WO2016097030A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US11352351B2 (en) 2015-01-20 2022-06-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
RU2694895C2 (ru) * 2015-05-22 2019-07-18 Биотерикс, Инк. Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
SI3313818T1 (sl) 2015-06-26 2024-03-29 Celgene Corporation Postopki zdravljenja Kaposijevega sarkoma ali s KSHV povzročenega limfoma, z uporabo imunomodulatornih spojin in uporabe biomarkerjev
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN
MX2018007704A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende lenalidomida amorfa y un antioxidante.
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
AU2017367872B2 (en) 2016-11-01 2022-03-31 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
LT3689868T (lt) 2016-12-01 2023-12-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahidronaftaleno ir tetrahidroizochinolino dariniai kaip estrogenų receptorių destruktoriai
BR112019011025A2 (pt) 2016-12-03 2019-10-08 Juno Therapeutics Inc métodos para modulação de células t car
ES2884064T3 (es) 2016-12-16 2021-12-10 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Composición combinada que comprende un compuesto benzoheterocíclico y un modulador de la vía de los receptores androgénicos y usos de la misma
BR112019012878A2 (pt) 2016-12-23 2019-11-26 Arvinas Operations Inc compostos e métodos para a degradação alvo de polipeptídos de fibrossarcoma rapidamente acelerados
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US10994015B2 (en) 2016-12-23 2021-05-04 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
CN110248662B (zh) 2017-02-13 2022-08-16 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法
EP3618842B1 (en) 2017-05-01 2023-10-18 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
AU2018275894A1 (en) 2017-06-02 2019-12-12 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
MX2020004243A (es) 2017-11-01 2020-09-25 Juno Therapeutics Inc Receptores de anticuerpos y de antigenos quimericos especificos para el antigeno de maduracion de celulas b.
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
CN112204048A (zh) 2017-12-15 2021-01-08 朱诺治疗学股份有限公司 抗cct5结合分子及其使用方法
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
AU2019223076A1 (en) 2018-02-21 2020-10-08 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
AU2019249231B2 (en) 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
JP2021518423A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
JP2021518422A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レナリドミドを含む医薬組成物
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP2021518424A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
JP2022512971A (ja) 2018-11-08 2022-02-07 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 処置およびｔ細胞調節のための方法および併用
AU2019381827A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies
MX2021006238A (es) 2018-11-30 2021-10-01 Juno Therapeutics Inc Metodos para tratamiento que usan terapia celular adoptiva.
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
MA54863A (fr) 2019-01-29 2021-12-08 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du récepteur orphelin-1 de type récepteur à tyrosine kinase (ror1)
US20230248696A1 (en) * 2019-05-03 2023-08-10 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
WO2021061642A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel ureas having androgen receptor degradation activity and uses thereof
AU2020387392A1 (en) 2019-11-19 2022-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of Helios protein
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR112022020897A2 (pt) 2020-04-15 2022-11-29 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Forma de dosagem oral sólida compreendendo pomalidomida.
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
TW202304881A (zh) 2021-04-06 2023-02-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經吡啶基取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4323352A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
CZ295762B6 (cs) * 1996-07-24 2005-10-12 Celgene Corporation 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
PT925294E (pt) 2003-04-30
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
CA2261762C (en) 2008-06-17
PT1285916E (pt) 2010-04-05
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
AU3899897A (en) 1998-02-10
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
PT2177517E (pt) 2011-11-10
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
CN1239959A (zh) 1999-12-29
AU715779B2 (en) 2000-02-10
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
LU91359I9 (sk) 2018-12-31
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
CN1117089C (zh) 2003-08-06
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
CA2560523C (en) 2011-09-20
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
FR07C0056I1 (sk) 2007-12-14
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
FI120687B (fi) 2010-01-29
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
FR07C0056I2 (sk) 2008-05-09
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
FI990101A (fi) 1999-03-19
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
PT2070920E (pt) 2011-03-31
PL332867A1 (en) 1999-10-25
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
CA2624949C (en) 2011-02-15
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
NZ333903A (en) 2000-02-28
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
HK1050893A1 (en) 2003-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4065567B2 (ja) 置換２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）フタルイミド類及び―１―オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
US6476052B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US8288415B2 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)-piperidine-2,6-dione
EP1486496B1 (en) Substituted 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-Phthalimides and method fo reducing TNF alpha levels
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa